眼科用組成物及びジフェンヒドラミンの安定化方法
【課題】ジフェンヒドラミンを含有する眼科用組成物において、ｐＨが３．５〜４．１といった低いｐＨにおいてもジフェンヒドラミンの安定性及び組成物の外観安定性が良好な眼科用組成物、ならびに低ｐＨ下におけるジフェンヒドラミンの安定化方法を提供する。
【解決手段】（Ａ）ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）ジフェンヒドラミンとを含有し、ｐＨが３．５〜４．１であることを特徴とする眼科用組成物。
【解決手段】（Ａ）ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）ジフェンヒドラミンとを含有し、ｐＨが３．５〜４．１であることを特徴とする眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジフェンヒドラミンを含有する眼科用組成物、及び低ｐＨ下におけるジフェンヒドラミンの安定化方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ジフェンヒドラミンは数々の医薬品等に配合されている。主に、クロルフェニラミンと同様、抗ヒスタミン作用を有し、アレルギー疾患治療薬として使用されている。また、最近では睡眠導入薬としても注目されている成分である。しかしながら、低ｐＨ下においてはエーテル結合部分の加水分解が加速されやすくなるため、ジフェンヒドラミンの安定性が低下するという課題があった。なお、低ｐＨ下におけるジフェンヒドラミンの安定性を向上させる方法として、ポリビニルピロリドンを必須成分とし、グリセリン、ソルビット、グリシン、アスパラギン酸、水溶性ポリペプタイド等を配合する技術（特許文献１：特開平１−２０３３２０号公報参照）が提案されている。しかしながら、必須成分のポリビニルピロリドンを配合すると、外観安定性が悪く、着色してしまう場合があるといった問題があった。
【０００３】
【特許文献１】特開平１−２０３３２０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、ジフェンヒドラミンを含有する眼科用組成物において、ジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズへの吸着を抑制すること、ｐＨが４．１以下といった低いｐＨにおいても、ジフェンヒドラミンの安定性及び組成物の外観安定性が良好な眼科用組成物、ならびに低ｐＨ下におけるジフェンヒドラミンの安定化方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、ｐＨが４．８以下、好ましくは４．５以下、より好ましくは４．０以下の低いｐＨにおいて、ジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズへの吸着が抑制されることを知見した。しかしながら、ｐＨが４．１以下の低い範囲においては、吸着抑制に対しては特に優れるものの、ジフェンヒドラミンの安定性が低下する。これを解決するためにさらに鋭意検討した結果、ジフェンヒドラミンを含有する眼科用組成物に、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸又はその塩、さらにはヒドロキシエチルセルロースを配合することにより、ｐＨが４．１以下の低いｐＨにおいて、ジフェンヒドラミンの安定性が向上し、かつ組成物の外観安定性が向上することを知見し、本発明をなすに至ったものである。なお、本発明が眼科用組成物であることから、眼に対する刺激を考慮し、本発明のｐＨの下限を３．５とする。
【０００６】
従って、本発明は
［１］．（Ａ）ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）ジフェンヒドラミンとを含有し、ｐＨが３．５〜４．１であることを特徴とする眼科用組成物、
［２］．さらに、（Ｃ）ヒドロキシエチルセルロースを含有する［１］記載の眼科用組成物、
［３］．ソフトコンタクトレンズ使用者用である［１］又は［２］記載の眼科用組成物、
［４］．ジフェンヒドラミンを含有し、ｐＨが３．５〜４．１である眼科用組成物に、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上を配合することを特徴とする、前記眼科用組成物中におけるジフェンヒドラミンの安定化方法を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、ジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズへの吸着抑制、ｐＨが３．５〜４．１であるジフェンヒドラミンを含有する眼科用組成物の外観安定性、及び前記眼科用組成物中におけるジフェンヒドラミンの安定性の向上を図ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の眼科用組成物は、（Ａ）ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）ジフェンヒドラミンとを含有し、ｐＨが３．５〜４．１である眼科用組成物である。
【０００９】
本発明の（Ａ）成分は、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上である。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。
【００１０】
ブドウ糖、マンニトール、キシリトールの配合量は、眼科用組成物中０．０１〜２．５Ｗ／Ｖ％（質量／容量％（ｇ／１００ｍＬ）、以下同様）が好ましく、より好ましくは０．１〜２．０Ｗ／Ｖ％である。配合量が少なすぎるとジフェンヒドラミンの安定性が不十分となるおそれがあり、２．５Ｗ／Ｖ％を超えるとべたつきを感じ、使用感がよくない場合がある。なお、本発明において、各成分を２種以上組み合わせる場合の量はその合計量である。
【００１１】
ヒアルロン酸又はその塩の配合量は、眼科用組成物中０．００２〜２Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０２〜０．５Ｗ／Ｖ％である。配合量が少なすぎるとジフェンヒドラミンの安定性が不十分となるおそれがあり、２Ｗ／Ｖ％を超えると粘度が高くなり、使用感がよくない場合がある。なお、ヒアルロン酸又はその塩はジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズに対する吸着抑制作用を有する。吸着抑制に必要な配合量は、眼科用組成物中０．０１〜１Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０２５〜０．５Ｗ／Ｖ％である。
【００１２】
本発明の（Ｂ）成分はジフェンヒドラミンであり、塩酸塩等の塩で配合されてもよい。その配合量は単独で用いる場合、薬効を十分に発揮する点から、０．００２〜１．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．００５〜１Ｗ／Ｖ％である。
【００１３】
本発明の眼科用組成物のｐＨ（２０℃）はｐＨ３．５〜４．１であり、好ましくは３．６〜４．０、より好ましくは３．７〜３．９である。ｐＨが３．５未満だと刺激を感じる場合があり、４．１を超える範囲では、そもそもジフェンヒドラミンが安定なので、本発明の効果が顕著ではなくなるだけでなく、ソフトコンタクトレンズ使用者用眼科用組成物として、ソフトコンタクトレンズ使用者が適用可能な製剤にした場合に、ジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズ、特にイオン性のソフトコンタクトレンズへの吸着が増加しやすくなるおそれがある。
【００１４】
ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。なお、ｐＨの測定は２０℃でｐＨ浸透圧計（ＨＯＳＭ−１，東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。
【００１５】
本発明の眼科用組成物には、（Ｃ）ヒドロキシエチルセルロースを配合することが好ましく、外観安定性の点から、ポリビニルピロリドン無配合とすることが好ましい。ヒドロキシエチルセルロースの配合量は、眼科用組成物中０．０１〜２Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．１〜１Ｗ／Ｖ％である。配合量が少なすぎるとジフェンヒドラミンの安定性向上効果が不十分となるおそれがあり、２Ｗ／Ｖ％を超えると粘度が高くなり使用感が良くない場合がある。ヒドロキシエチルセルロースの重量平均分子量は、通常５万〜２５０万であり、好ましくは１０万〜２００万である。ヒドロキシエチルセルロースとしては、ＣＦ−Ｗ、ＣＦ−Ｈ（住友精化（株）製）等を用いることができる（重量平均分子量ＣＦ−Ｗ：１５０万、ＣＦ−Ｈ：５０万）。なお、重量平均分子量はゲルろ過カラムを用いた水系ＧＰＣ法により測定する。
【００１６】
なお、（Ｃ）ヒドロキシエチルセルロースを併用する場合、（Ａ）成分のブドウ糖、マンニトール、キシリトールの配合量は、眼科用組成物中０．０１〜２．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．１〜２．０Ｗ／Ｖ％であり、ヒアルロン酸又はその塩の配合量は、眼科用組成物中０．００２〜２Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０２〜０．５Ｗ／Ｖ％である。
【００１７】
本発明のジフェンヒドラミン含有眼科用組成物は、眼科用組成物に用いられる各種成分を、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。好ましい配合成分としては、（Ｂ）成分以外の薬物、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠化剤等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１８】
（Ｂ）成分以外の薬物としては、下記のものが挙げられる。
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、例えば、イミダゾリン誘導体（ナファゾリン、テトラヒドロゾリン等）、β−フェニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン等）、及びそれらの薬学上又は生理的に許容される塩（例えば、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等の無機酸塩；酒石酸水素エピネフリン等の有機酸塩等）等。
【００１９】
眼筋調節薬成分：アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、メチル硫酸ネオスチグミン等の第４級アンモニウム化合物及びそれらの塩等。
【００２０】
抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、プラノプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、インドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ピロキシカム、メロキシカム、アスピリン、メフェナム酸、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、イブプロフェン、チアプロフェン酸、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸チアラミド、ベルベリン及び薬理学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン等）、アズレンスルホン酸及び薬理学的に許容される塩（例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム等）、亜鉛塩（例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛等）、リゾチーム、塩化リゾチーム、サリチル酸メチル、アラントイン、グリチルリチン酸及び薬理学的に許容される塩（例えば、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム等）等。
【００２１】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、ケトチフェン、アシタザノラスト、クロルフェニラミン、レボカバスチン、クロモグリク酸、トラニラスト、イブジラスト、アンレキサノクス、ペミロラスト及びそれらの薬学上又は生理的に許容される塩等。
【００２２】
ビタミン類：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム（活性型ビタミンＢ2）、シアノコバラミン（ビタミンＢ12）、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ6）、ビタミンＥアセテート、トコフェロール、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール（ビタミンＡパルミテート）等。
【００２３】
アミノ酸類：例えば、ロイシン、イソイロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、セリン、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ―アスパラギン酸、イプシロンアミノカプロン酸又はその塩（例えば、塩酸システイン等）等。
【００２４】
抗菌薬成分又は殺菌薬成分：例えば、スルホンアミド類（例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及び薬理学的に許容される塩（例えば、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム等）、アクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン等）、ベルベリン又はその塩（例えば、硫酸ベルベリン等）、βラクタム系抗菌薬（スルベニシリン、セフメノキシム等）、アミノグリコシド系抗菌薬（カナマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、シソマイシン、ジベカシン、ベカナマイシン、ミクロノマイシン等）、テトラサイクリン系抗菌薬（オキシテトラサイクリン等）、マクロライド系抗菌薬（エリスロマイシン等）、クロラムフェニコール系抗菌薬（クロラムフェニコール等）、ポリペプチド系抗菌薬（コリスチン等）等。また、抗ウイルス薬（ドクスウリジン、アシクロビル、アデニンアラビノシド、ガンシクロビル、ホスカルネット、バラシクロビル、トリフルオロチミジン、シドフォビア、カルボサイクリック・オキセタノシンＧ等）、抗真菌薬（ピマリシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、フルシトシン、アムホテリシンＢ等）等。
【００２５】
オリゴ糖類：例えば、ラクツロース、ラフィノース、プルラン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等。
多糖類又はその誘導体：例えば、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸（アルギン酸）、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、コンドロイチン硫酸又はその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）等。
【００２６】
局所麻酔薬成分：例えば、リドカイン、オキシブプロカイン、ジブカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、メピバカイン、ブピバカイン、コカイン及びそれらの塩（例えば、塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカイン等）等。
【００２７】
ステロイド成分：例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾン及びそれらの塩等。
【００２８】
緑内障治療成分：例えば、臭化ジスチグミン、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベタキソロール、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、塩酸ジピベフリン、塩酸アプラクロニジン、塩酸ピロカルピン、カルバコール、塩酸ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド及びそれらの塩等。
【００２９】
白内障治療成分：例えば、ピレノキシン、グルタチオン、唾液腺ホルモン、チオプロニン、ジヒドロアザペンタセンスルホン酸（Ｄｉｈｙｄｒｏ ａｚａｐｅｎｔａｃｅｎｅ ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ）及びそれらの塩（例えば、５，１２−ジヒドロアザペンタセンスルホン酸ナトリウム、Ｓｏｄｉｕｍ５，１２−ｄｉｈｙｄｒｏ ａｚａｐｅｎｔａｃｅｎｅ ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ等）等。
散瞳成分：例えば、塩酸シクロペントラート、トロピカミド等。
【００３０】
（Ｂ）成分以外の薬物の配合量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが、眼への刺激性、組成物の外観安定性等の点から、眼科用組成物中０．００１〜５Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３１】
特に、ジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズに対する吸着抑制の点から、アミノ酸類であるＬ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、イプシロンアミノカプロン酸及びその塩、ムコ多糖類であるコンドロイチン硫酸及びその塩、ならびにオリゴ糖類であるα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びその塩から選ばれる薬物を１種又は２種以上配合することが好ましい。吸着抑制に必要な配合量は、アミノ酸類の場合は０．０１〜３Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０２５〜１Ｗ／Ｖ％、多糖類又はその誘導体の場合は０．０１〜１Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０２５〜０．５％、オリゴ糖類の場合は０．０１〜３Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０２５〜１Ｗ／Ｖ％である。
【００３２】
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウムを使用することが好ましい。このなかでも、クエン酸、ホウ酸、ホウ砂、トロメタモールが好ましい。緩衝剤の配合量は、眼科用組成物中０．００３〜４．０Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。特に好ましい下限値は、ｐＨ安定性の点から、０．００１Ｗ／Ｖ％であり、さらに０．０５Ｗ／Ｖ％である。特に好ましい上限値は、眼刺激の点から、２．０Ｗ／Ｖ％であり、さらに１．０Ｗ／Ｖ％、特に０．５Ｗ／Ｖ％である。
【００３３】
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸等が挙げられる。エデト酸ナトリウム、エデト酸等のエデト酸類は系の安定性を維持する効果を有する。安定化剤の配合量は、眼科用組成物中０．００３〜２Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３４】
等張化剤としては、例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン等が挙げられる。等張化剤の配合量は、眼科用組成物中０．０７〜３Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３５】
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール、ポリソルベート８０、プロクサマー類、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油等のＰＯＥ硬化ヒマシ油等の界面活性剤が挙げられる。溶解補助剤の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜３Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３６】
抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。抗酸化剤の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜１Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３７】
防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、クロロブタノール、パラオキシ安香酸エステル等のパラベン類が挙げられる。防腐剤の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３８】
清涼化剤としては、例えば、カンフル、クールミントＮｏ．７１２１２、ゲラニオール、ハッカ水、メントール、ボルネオール、ユーカリ油、ウイキョウ油、ベルガモット油、リナロール、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−カルボキシアミド（例えば、ＷＳ−３、高砂香料工業（株））、エタノール等が挙げられる。清涼化剤の配合量は、眼科用組成物中０．０００１〜０．１Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３９】
本発明の眼科用組成物は、残部を水とした水性液体組成物とすることが好ましく、該組成物は公知の製造方法で製造することができる。例えば、上記各成分を、滅菌精製水、イオン交換水等の水、あるいは水とエタノール等のアルコールとの混合溶媒に溶解させた後、ｐＨを３．５〜４．１に調整し、さらに必要に応じて浸透圧等をｐＨ調整剤、等張化剤により適宜調整することによって得ることができる。
【００４０】
本発明の眼科用組成物は、公知の容器（紫外線防止剤あるいは色素を含有するものが内容物の安定性上好ましい）に充填し、フィルム包装等の包装を施して、製品とすることができる。
【００４１】
本発明の眼科用組成物の具体的な用途としては、点眼剤、洗眼剤等が挙げられる。特に、ソフトコンタクトレンズ使用者用として好適である。より具体的には、ソフトコンタクトレンズを装着した状態で点眼するソフトコンタクトレンズ用点眼剤、ソフトコンタクトレンズをはずした後に洗眼するソフトコンタクトレンズ用洗眼剤、ソフトコンタクトレンズの装着時に使用するソフトコンタクトレンズ装着液、ソフトコンタクトレンズをはずす際に使用するソフトコンタクトレンズ取り外し液、又はコンタクトレンズケア剤（洗浄剤、すすぎ剤、消毒剤又は保存剤）等に使用できる。ソフトコンタクトレンズの種類としては、繰り返し使用されるソフトコンタクトレンズの他、使い捨てソフトコンタクトレンズ（１日使い捨てソフトコンタクトレンズ、１週間使い捨てソフトコンタクトレンズ、２週間使い捨てソフトコンタクトレンズ等）のいずれのレンズにも使用することができる。
【００４２】
本発明は、ｐＨが３．５〜４．１であるジフェンヒドラミン含有眼科用組成物に、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上を配合し、さらにはヒドロキシエチルセルロースを配合することを特徴とする、前記眼科用組成物中におけるジフェンヒドラミンの安定化方法を提供し、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上からなり、さらにはヒドロキシエチルセルロースからなる上記眼科用組成物配合用のジフェンヒドラミンの安定化剤を提供することができる。好適な成分、配合量等は上記眼科用組成物と同様である。
【実施例】
【００４３】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００４４】
［実施例１〜１３、比較例１〜５］
表１，２になるように（配合単位Ｗ／Ｖ％）表中の各配合成分を定法に準じて滅菌精製水に溶解した後、各溶液を無菌ろ過して、眼科用組成物を調製した。なお、製剤のｐＨは、ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム又は希塩酸）を用いて所定のｐＨとした。同様に表３，４のソフトコンタクトレンズ使用者用の眼科用組成物を得た。得られた各製剤について、下記試験及び評価を実施した。結果を表中に併記する。
【００４５】
<外観安定性試験−１（７０℃・２週間）>
眼科用組成物をアンプルに充填し、７０℃・２週間の苛酷保存試験を実施した。室温（２０℃）保存品をコントロールとし、その着色度合いを４０００ルクスの蛍光灯下、以下の評価基準にて目視を行った。結果を評価者３名の平均値で示す。
評価基準
５：コントロールと変わらない
４：コントロールとほとんど変わらない
３：コントロールに比べやや着色している
２：コントロールに比べ着色している
１：コントロールに比べ非常に着色している
【００４６】
<ジフェンヒドラミン安定性試験−１（７０℃・２週間）>
眼科用組成物をアンプルに充填し、７０℃・２週間の苛酷保存試験を実施した。保存後のジフェンヒドラミン含有量をＨＰＬＣ法にて測定して、保存前のジフェンヒドラミン含有量に対する残存率（％）を求めた。
【００４７】
<ソフトコンタクトレンズに対するジフェンヒドラミン吸着試験>
ソフトコンタクトレンズとしてアキュビュー（ジョンソンエンドジョンソンメディカル（株）製）を用いて試験した。組成物５ｍＬに１枚のレンズを浸漬させ、３７℃、７日間後の残液のジフェンヒドラミン（薬物）量を定量した。レンズを浸漬させずに同様の処理をした場合のジフェンヒドラミン（薬物）量（コントロール）と、前記残液のジフェンヒドラミン（薬物）量との差を吸着量とし、コントロールに対する吸着量の比率から、ソフトコンタクトレンズに対する吸着率（％）を計算した。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【表２】
【００５０】
【表３】
【００５１】
【表４】
【００５２】
表１〜４に示すように、本発明の眼科用組成物は、ジフェンヒドラミンの安定性、外観安定性が良好であった。なお、実施例１のｐＨのみを３．６又は４．０に変えて調整した眼科用組成物の場合もジフェンヒドラミンの安定性、外観安定性が良好であった。
【００５３】
なお、ソフトコンタクトレンズに対するジフェンヒドラミンの吸着率は、本発明より高いｐＨである場合に比べて低かった。例えば実施例１の眼科用組成物のソフトコンタクトレンズに対するジフェンヒドラミンの吸着率（％）は６．３％であったが、実施例１のｐＨのみを５．０又は６．０に変えて調整した眼科用組成物の場合は、各々１０．５％，１１％の吸着率であり、本発明の眼科用組成物と比較して著しく高くなった。また、実施例の中でも、コンドロイチン硫酸ナトリウム又はヒアルロン酸ナトリウムを配合した組成物は、特に低い吸着率であった。
【００５４】
［実施例１４〜２９、比較例６，７］
表５〜８になるように（配合単位Ｗ／Ｖ％）表中の各配合成分を定法に準じて滅菌精製水に溶解した後、各溶液を無菌ろ過して、ソフトコンタクトレンズ使用者用の眼科用組成物を調製した。なお、製剤のｐＨは、ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム又は希塩酸）を用いて所定のｐＨとした。得られた各製剤について、下記外観安定性試験−２とジフェンヒドラミン安定性試験−２、上記ソフトコンタクトレンズに対するジフェンヒドラミンの吸着試験を実施した。結果を表中に併記する。
【００５５】
<外観安定性試験−２（８０℃・５日間）>
眼科用組成物をアンプルに充填し、８０℃・５日間の苛酷保存試験を実施した。室温（２０℃）保存品をコントロールとし、その着色度合いを４０００ルクスの蛍光灯下、以下の評価基準にて目視を行った。結果を評価者３名の平均値で示す。
評価基準
５：コントロールと変わらない
４：コントロールとほとんど変わらない
３：コントロールに比べやや着色している
２：コントロールに比べ着色している
１：コントロールに比べ非常に着色している
【００５６】
<ジフェンヒドラミン安定性試験−２（８０℃・５日間）>
眼科用組成物をアンプルに充填し、８０℃・５日間の苛酷保存試験を実施した。保存後のジフェンヒドラミン含有量をＨＰＬＣ法にて測定して、保存前のジフェンヒドラミン含有量に対する残存率（％）を求めた。
【００５７】
【表５】
【００５８】
【表６】
【００５９】
【表７】
【００６０】
【表８】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジフェンヒドラミンを含有する眼科用組成物、及び低ｐＨ下におけるジフェンヒドラミンの安定化方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ジフェンヒドラミンは数々の医薬品等に配合されている。主に、クロルフェニラミンと同様、抗ヒスタミン作用を有し、アレルギー疾患治療薬として使用されている。また、最近では睡眠導入薬としても注目されている成分である。しかしながら、低ｐＨ下においてはエーテル結合部分の加水分解が加速されやすくなるため、ジフェンヒドラミンの安定性が低下するという課題があった。なお、低ｐＨ下におけるジフェンヒドラミンの安定性を向上させる方法として、ポリビニルピロリドンを必須成分とし、グリセリン、ソルビット、グリシン、アスパラギン酸、水溶性ポリペプタイド等を配合する技術（特許文献１：特開平１−２０３３２０号公報参照）が提案されている。しかしながら、必須成分のポリビニルピロリドンを配合すると、外観安定性が悪く、着色してしまう場合があるといった問題があった。
【０００３】
【特許文献１】特開平１−２０３３２０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、ジフェンヒドラミンを含有する眼科用組成物において、ジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズへの吸着を抑制すること、ｐＨが４．１以下といった低いｐＨにおいても、ジフェンヒドラミンの安定性及び組成物の外観安定性が良好な眼科用組成物、ならびに低ｐＨ下におけるジフェンヒドラミンの安定化方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、ｐＨが４．８以下、好ましくは４．５以下、より好ましくは４．０以下の低いｐＨにおいて、ジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズへの吸着が抑制されることを知見した。しかしながら、ｐＨが４．１以下の低い範囲においては、吸着抑制に対しては特に優れるものの、ジフェンヒドラミンの安定性が低下する。これを解決するためにさらに鋭意検討した結果、ジフェンヒドラミンを含有する眼科用組成物に、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸又はその塩、さらにはヒドロキシエチルセルロースを配合することにより、ｐＨが４．１以下の低いｐＨにおいて、ジフェンヒドラミンの安定性が向上し、かつ組成物の外観安定性が向上することを知見し、本発明をなすに至ったものである。なお、本発明が眼科用組成物であることから、眼に対する刺激を考慮し、本発明のｐＨの下限を３．５とする。
【０００６】
従って、本発明は
［１］．（Ａ）ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）ジフェンヒドラミンとを含有し、ｐＨが３．５〜４．１であることを特徴とする眼科用組成物、
［２］．さらに、（Ｃ）ヒドロキシエチルセルロースを含有する［１］記載の眼科用組成物、
［３］．ソフトコンタクトレンズ使用者用である［１］又は［２］記載の眼科用組成物、
［４］．ジフェンヒドラミンを含有し、ｐＨが３．５〜４．１である眼科用組成物に、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上を配合することを特徴とする、前記眼科用組成物中におけるジフェンヒドラミンの安定化方法を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、ジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズへの吸着抑制、ｐＨが３．５〜４．１であるジフェンヒドラミンを含有する眼科用組成物の外観安定性、及び前記眼科用組成物中におけるジフェンヒドラミンの安定性の向上を図ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の眼科用組成物は、（Ａ）ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）ジフェンヒドラミンとを含有し、ｐＨが３．５〜４．１である眼科用組成物である。
【０００９】
本発明の（Ａ）成分は、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上である。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。
【００１０】
ブドウ糖、マンニトール、キシリトールの配合量は、眼科用組成物中０．０１〜２．５Ｗ／Ｖ％（質量／容量％（ｇ／１００ｍＬ）、以下同様）が好ましく、より好ましくは０．１〜２．０Ｗ／Ｖ％である。配合量が少なすぎるとジフェンヒドラミンの安定性が不十分となるおそれがあり、２．５Ｗ／Ｖ％を超えるとべたつきを感じ、使用感がよくない場合がある。なお、本発明において、各成分を２種以上組み合わせる場合の量はその合計量である。
【００１１】
ヒアルロン酸又はその塩の配合量は、眼科用組成物中０．００２〜２Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０２〜０．５Ｗ／Ｖ％である。配合量が少なすぎるとジフェンヒドラミンの安定性が不十分となるおそれがあり、２Ｗ／Ｖ％を超えると粘度が高くなり、使用感がよくない場合がある。なお、ヒアルロン酸又はその塩はジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズに対する吸着抑制作用を有する。吸着抑制に必要な配合量は、眼科用組成物中０．０１〜１Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０２５〜０．５Ｗ／Ｖ％である。
【００１２】
本発明の（Ｂ）成分はジフェンヒドラミンであり、塩酸塩等の塩で配合されてもよい。その配合量は単独で用いる場合、薬効を十分に発揮する点から、０．００２〜１．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．００５〜１Ｗ／Ｖ％である。
【００１３】
本発明の眼科用組成物のｐＨ（２０℃）はｐＨ３．５〜４．１であり、好ましくは３．６〜４．０、より好ましくは３．７〜３．９である。ｐＨが３．５未満だと刺激を感じる場合があり、４．１を超える範囲では、そもそもジフェンヒドラミンが安定なので、本発明の効果が顕著ではなくなるだけでなく、ソフトコンタクトレンズ使用者用眼科用組成物として、ソフトコンタクトレンズ使用者が適用可能な製剤にした場合に、ジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズ、特にイオン性のソフトコンタクトレンズへの吸着が増加しやすくなるおそれがある。
【００１４】
ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。なお、ｐＨの測定は２０℃でｐＨ浸透圧計（ＨＯＳＭ−１，東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。
【００１５】
本発明の眼科用組成物には、（Ｃ）ヒドロキシエチルセルロースを配合することが好ましく、外観安定性の点から、ポリビニルピロリドン無配合とすることが好ましい。ヒドロキシエチルセルロースの配合量は、眼科用組成物中０．０１〜２Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．１〜１Ｗ／Ｖ％である。配合量が少なすぎるとジフェンヒドラミンの安定性向上効果が不十分となるおそれがあり、２Ｗ／Ｖ％を超えると粘度が高くなり使用感が良くない場合がある。ヒドロキシエチルセルロースの重量平均分子量は、通常５万〜２５０万であり、好ましくは１０万〜２００万である。ヒドロキシエチルセルロースとしては、ＣＦ−Ｗ、ＣＦ−Ｈ（住友精化（株）製）等を用いることができる（重量平均分子量ＣＦ−Ｗ：１５０万、ＣＦ−Ｈ：５０万）。なお、重量平均分子量はゲルろ過カラムを用いた水系ＧＰＣ法により測定する。
【００１６】
なお、（Ｃ）ヒドロキシエチルセルロースを併用する場合、（Ａ）成分のブドウ糖、マンニトール、キシリトールの配合量は、眼科用組成物中０．０１〜２．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．１〜２．０Ｗ／Ｖ％であり、ヒアルロン酸又はその塩の配合量は、眼科用組成物中０．００２〜２Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０２〜０．５Ｗ／Ｖ％である。
【００１７】
本発明のジフェンヒドラミン含有眼科用組成物は、眼科用組成物に用いられる各種成分を、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。好ましい配合成分としては、（Ｂ）成分以外の薬物、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠化剤等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１８】
（Ｂ）成分以外の薬物としては、下記のものが挙げられる。
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、例えば、イミダゾリン誘導体（ナファゾリン、テトラヒドロゾリン等）、β−フェニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン等）、及びそれらの薬学上又は生理的に許容される塩（例えば、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等の無機酸塩；酒石酸水素エピネフリン等の有機酸塩等）等。
【００１９】
眼筋調節薬成分：アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、メチル硫酸ネオスチグミン等の第４級アンモニウム化合物及びそれらの塩等。
【００２０】
抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、プラノプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、インドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ピロキシカム、メロキシカム、アスピリン、メフェナム酸、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、イブプロフェン、チアプロフェン酸、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸チアラミド、ベルベリン及び薬理学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン等）、アズレンスルホン酸及び薬理学的に許容される塩（例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム等）、亜鉛塩（例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛等）、リゾチーム、塩化リゾチーム、サリチル酸メチル、アラントイン、グリチルリチン酸及び薬理学的に許容される塩（例えば、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム等）等。
【００２１】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、ケトチフェン、アシタザノラスト、クロルフェニラミン、レボカバスチン、クロモグリク酸、トラニラスト、イブジラスト、アンレキサノクス、ペミロラスト及びそれらの薬学上又は生理的に許容される塩等。
【００２２】
ビタミン類：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム（活性型ビタミンＢ2）、シアノコバラミン（ビタミンＢ12）、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ6）、ビタミンＥアセテート、トコフェロール、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール（ビタミンＡパルミテート）等。
【００２３】
アミノ酸類：例えば、ロイシン、イソイロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、セリン、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ―アスパラギン酸、イプシロンアミノカプロン酸又はその塩（例えば、塩酸システイン等）等。
【００２４】
抗菌薬成分又は殺菌薬成分：例えば、スルホンアミド類（例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及び薬理学的に許容される塩（例えば、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム等）、アクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン等）、ベルベリン又はその塩（例えば、硫酸ベルベリン等）、βラクタム系抗菌薬（スルベニシリン、セフメノキシム等）、アミノグリコシド系抗菌薬（カナマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、シソマイシン、ジベカシン、ベカナマイシン、ミクロノマイシン等）、テトラサイクリン系抗菌薬（オキシテトラサイクリン等）、マクロライド系抗菌薬（エリスロマイシン等）、クロラムフェニコール系抗菌薬（クロラムフェニコール等）、ポリペプチド系抗菌薬（コリスチン等）等。また、抗ウイルス薬（ドクスウリジン、アシクロビル、アデニンアラビノシド、ガンシクロビル、ホスカルネット、バラシクロビル、トリフルオロチミジン、シドフォビア、カルボサイクリック・オキセタノシンＧ等）、抗真菌薬（ピマリシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、フルシトシン、アムホテリシンＢ等）等。
【００２５】
オリゴ糖類：例えば、ラクツロース、ラフィノース、プルラン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等。
多糖類又はその誘導体：例えば、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸（アルギン酸）、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、コンドロイチン硫酸又はその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）等。
【００２６】
局所麻酔薬成分：例えば、リドカイン、オキシブプロカイン、ジブカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、メピバカイン、ブピバカイン、コカイン及びそれらの塩（例えば、塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカイン等）等。
【００２７】
ステロイド成分：例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾン及びそれらの塩等。
【００２８】
緑内障治療成分：例えば、臭化ジスチグミン、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベタキソロール、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、塩酸ジピベフリン、塩酸アプラクロニジン、塩酸ピロカルピン、カルバコール、塩酸ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド及びそれらの塩等。
【００２９】
白内障治療成分：例えば、ピレノキシン、グルタチオン、唾液腺ホルモン、チオプロニン、ジヒドロアザペンタセンスルホン酸（Ｄｉｈｙｄｒｏ ａｚａｐｅｎｔａｃｅｎｅ ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ）及びそれらの塩（例えば、５，１２−ジヒドロアザペンタセンスルホン酸ナトリウム、Ｓｏｄｉｕｍ５，１２−ｄｉｈｙｄｒｏ ａｚａｐｅｎｔａｃｅｎｅ ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ等）等。
散瞳成分：例えば、塩酸シクロペントラート、トロピカミド等。
【００３０】
（Ｂ）成分以外の薬物の配合量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが、眼への刺激性、組成物の外観安定性等の点から、眼科用組成物中０．００１〜５Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３１】
特に、ジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズに対する吸着抑制の点から、アミノ酸類であるＬ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、イプシロンアミノカプロン酸及びその塩、ムコ多糖類であるコンドロイチン硫酸及びその塩、ならびにオリゴ糖類であるα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びその塩から選ばれる薬物を１種又は２種以上配合することが好ましい。吸着抑制に必要な配合量は、アミノ酸類の場合は０．０１〜３Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０２５〜１Ｗ／Ｖ％、多糖類又はその誘導体の場合は０．０１〜１Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０２５〜０．５％、オリゴ糖類の場合は０．０１〜３Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０２５〜１Ｗ／Ｖ％である。
【００３２】
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウムを使用することが好ましい。このなかでも、クエン酸、ホウ酸、ホウ砂、トロメタモールが好ましい。緩衝剤の配合量は、眼科用組成物中０．００３〜４．０Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。特に好ましい下限値は、ｐＨ安定性の点から、０．００１Ｗ／Ｖ％であり、さらに０．０５Ｗ／Ｖ％である。特に好ましい上限値は、眼刺激の点から、２．０Ｗ／Ｖ％であり、さらに１．０Ｗ／Ｖ％、特に０．５Ｗ／Ｖ％である。
【００３３】
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸等が挙げられる。エデト酸ナトリウム、エデト酸等のエデト酸類は系の安定性を維持する効果を有する。安定化剤の配合量は、眼科用組成物中０．００３〜２Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３４】
等張化剤としては、例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン等が挙げられる。等張化剤の配合量は、眼科用組成物中０．０７〜３Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３５】
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール、ポリソルベート８０、プロクサマー類、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油等のＰＯＥ硬化ヒマシ油等の界面活性剤が挙げられる。溶解補助剤の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜３Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３６】
抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。抗酸化剤の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜１Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３７】
防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、クロロブタノール、パラオキシ安香酸エステル等のパラベン類が挙げられる。防腐剤の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３８】
清涼化剤としては、例えば、カンフル、クールミントＮｏ．７１２１２、ゲラニオール、ハッカ水、メントール、ボルネオール、ユーカリ油、ウイキョウ油、ベルガモット油、リナロール、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−カルボキシアミド（例えば、ＷＳ−３、高砂香料工業（株））、エタノール等が挙げられる。清涼化剤の配合量は、眼科用組成物中０．０００１〜０．１Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３９】
本発明の眼科用組成物は、残部を水とした水性液体組成物とすることが好ましく、該組成物は公知の製造方法で製造することができる。例えば、上記各成分を、滅菌精製水、イオン交換水等の水、あるいは水とエタノール等のアルコールとの混合溶媒に溶解させた後、ｐＨを３．５〜４．１に調整し、さらに必要に応じて浸透圧等をｐＨ調整剤、等張化剤により適宜調整することによって得ることができる。
【００４０】
本発明の眼科用組成物は、公知の容器（紫外線防止剤あるいは色素を含有するものが内容物の安定性上好ましい）に充填し、フィルム包装等の包装を施して、製品とすることができる。
【００４１】
本発明の眼科用組成物の具体的な用途としては、点眼剤、洗眼剤等が挙げられる。特に、ソフトコンタクトレンズ使用者用として好適である。より具体的には、ソフトコンタクトレンズを装着した状態で点眼するソフトコンタクトレンズ用点眼剤、ソフトコンタクトレンズをはずした後に洗眼するソフトコンタクトレンズ用洗眼剤、ソフトコンタクトレンズの装着時に使用するソフトコンタクトレンズ装着液、ソフトコンタクトレンズをはずす際に使用するソフトコンタクトレンズ取り外し液、又はコンタクトレンズケア剤（洗浄剤、すすぎ剤、消毒剤又は保存剤）等に使用できる。ソフトコンタクトレンズの種類としては、繰り返し使用されるソフトコンタクトレンズの他、使い捨てソフトコンタクトレンズ（１日使い捨てソフトコンタクトレンズ、１週間使い捨てソフトコンタクトレンズ、２週間使い捨てソフトコンタクトレンズ等）のいずれのレンズにも使用することができる。
【００４２】
本発明は、ｐＨが３．５〜４．１であるジフェンヒドラミン含有眼科用組成物に、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上を配合し、さらにはヒドロキシエチルセルロースを配合することを特徴とする、前記眼科用組成物中におけるジフェンヒドラミンの安定化方法を提供し、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上からなり、さらにはヒドロキシエチルセルロースからなる上記眼科用組成物配合用のジフェンヒドラミンの安定化剤を提供することができる。好適な成分、配合量等は上記眼科用組成物と同様である。
【実施例】
【００４３】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００４４】
［実施例１〜１３、比較例１〜５］
表１，２になるように（配合単位Ｗ／Ｖ％）表中の各配合成分を定法に準じて滅菌精製水に溶解した後、各溶液を無菌ろ過して、眼科用組成物を調製した。なお、製剤のｐＨは、ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム又は希塩酸）を用いて所定のｐＨとした。同様に表３，４のソフトコンタクトレンズ使用者用の眼科用組成物を得た。得られた各製剤について、下記試験及び評価を実施した。結果を表中に併記する。
【００４５】
<外観安定性試験−１（７０℃・２週間）>
眼科用組成物をアンプルに充填し、７０℃・２週間の苛酷保存試験を実施した。室温（２０℃）保存品をコントロールとし、その着色度合いを４０００ルクスの蛍光灯下、以下の評価基準にて目視を行った。結果を評価者３名の平均値で示す。
評価基準
５：コントロールと変わらない
４：コントロールとほとんど変わらない
３：コントロールに比べやや着色している
２：コントロールに比べ着色している
１：コントロールに比べ非常に着色している
【００４６】
<ジフェンヒドラミン安定性試験−１（７０℃・２週間）>
眼科用組成物をアンプルに充填し、７０℃・２週間の苛酷保存試験を実施した。保存後のジフェンヒドラミン含有量をＨＰＬＣ法にて測定して、保存前のジフェンヒドラミン含有量に対する残存率（％）を求めた。
【００４７】
<ソフトコンタクトレンズに対するジフェンヒドラミン吸着試験>
ソフトコンタクトレンズとしてアキュビュー（ジョンソンエンドジョンソンメディカル（株）製）を用いて試験した。組成物５ｍＬに１枚のレンズを浸漬させ、３７℃、７日間後の残液のジフェンヒドラミン（薬物）量を定量した。レンズを浸漬させずに同様の処理をした場合のジフェンヒドラミン（薬物）量（コントロール）と、前記残液のジフェンヒドラミン（薬物）量との差を吸着量とし、コントロールに対する吸着量の比率から、ソフトコンタクトレンズに対する吸着率（％）を計算した。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【表２】
【００５０】
【表３】
【００５１】
【表４】
【００５２】
表１〜４に示すように、本発明の眼科用組成物は、ジフェンヒドラミンの安定性、外観安定性が良好であった。なお、実施例１のｐＨのみを３．６又は４．０に変えて調整した眼科用組成物の場合もジフェンヒドラミンの安定性、外観安定性が良好であった。
【００５３】
なお、ソフトコンタクトレンズに対するジフェンヒドラミンの吸着率は、本発明より高いｐＨである場合に比べて低かった。例えば実施例１の眼科用組成物のソフトコンタクトレンズに対するジフェンヒドラミンの吸着率（％）は６．３％であったが、実施例１のｐＨのみを５．０又は６．０に変えて調整した眼科用組成物の場合は、各々１０．５％，１１％の吸着率であり、本発明の眼科用組成物と比較して著しく高くなった。また、実施例の中でも、コンドロイチン硫酸ナトリウム又はヒアルロン酸ナトリウムを配合した組成物は、特に低い吸着率であった。
【００５４】
［実施例１４〜２９、比較例６，７］
表５〜８になるように（配合単位Ｗ／Ｖ％）表中の各配合成分を定法に準じて滅菌精製水に溶解した後、各溶液を無菌ろ過して、ソフトコンタクトレンズ使用者用の眼科用組成物を調製した。なお、製剤のｐＨは、ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム又は希塩酸）を用いて所定のｐＨとした。得られた各製剤について、下記外観安定性試験−２とジフェンヒドラミン安定性試験−２、上記ソフトコンタクトレンズに対するジフェンヒドラミンの吸着試験を実施した。結果を表中に併記する。
【００５５】
<外観安定性試験−２（８０℃・５日間）>
眼科用組成物をアンプルに充填し、８０℃・５日間の苛酷保存試験を実施した。室温（２０℃）保存品をコントロールとし、その着色度合いを４０００ルクスの蛍光灯下、以下の評価基準にて目視を行った。結果を評価者３名の平均値で示す。
評価基準
５：コントロールと変わらない
４：コントロールとほとんど変わらない
３：コントロールに比べやや着色している
２：コントロールに比べ着色している
１：コントロールに比べ非常に着色している
【００５６】
<ジフェンヒドラミン安定性試験−２（８０℃・５日間）>
眼科用組成物をアンプルに充填し、８０℃・５日間の苛酷保存試験を実施した。保存後のジフェンヒドラミン含有量をＨＰＬＣ法にて測定して、保存前のジフェンヒドラミン含有量に対する残存率（％）を求めた。
【００５７】
【表５】
【００５８】
【表６】
【００５９】
【表７】
【００６０】
【表８】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）ジフェンヒドラミンとを含有し、ｐＨが３．５〜４．１であることを特徴とする眼科用組成物。
【請求項２】
さらに、（Ｃ）ヒドロキシエチルセルロースを含有する請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
ソフトコンタクトレンズ使用者用である請求項１又は２記載の眼科用組成物。
【請求項４】
ジフェンヒドラミンを含有し、ｐＨが３．５〜４．１である眼科用組成物に、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上を配合することを特徴とする、前記眼科用組成物中におけるジフェンヒドラミンの安定化方法。
【請求項１】
（Ａ）ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）ジフェンヒドラミンとを含有し、ｐＨが３．５〜４．１であることを特徴とする眼科用組成物。
【請求項２】
さらに、（Ｃ）ヒドロキシエチルセルロースを含有する請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
ソフトコンタクトレンズ使用者用である請求項１又は２記載の眼科用組成物。
【請求項４】
ジフェンヒドラミンを含有し、ｐＨが３．５〜４．１である眼科用組成物に、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上を配合することを特徴とする、前記眼科用組成物中におけるジフェンヒドラミンの安定化方法。
【公開番号】特開２００９−７９０３２（Ｐ２００９−７９０３２Ａ）
【公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−８７０１０（Ｐ２００８−８７０１０）
【出願日】平成２０年３月２８日（２００８．３．２８）
【出願人】（０００００６７６９）ライオン株式会社 (1,816)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２８日（２００８．３．２８）
【出願人】（０００００６７６９）ライオン株式会社 (1,816)
【Ｆターム（参考）】
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