筋萎縮および関連疾患処置用のタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤およびヒト成長ホルモンの組み合わせ
本発明は、筋骨格疾患の処置、特に筋萎縮の処置を目的とするタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤およびヒト成長ホルモンの組み合わせの使用に関するものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
筋骨格疾患の処置方法であって、
筋骨格疾患を呈するか、または筋骨格疾患発症の危険がある個体を識別し、
筋骨格疾患を軽減するのに十分なヒト成長ホルモンと組み合わせたＰＴＰ阻害剤の治療有効量を個体に投与することを含む方法。
【請求項２】
筋骨格疾患の処置または予防を目的とする医薬の製造におけるヒト成長ホルモンと組み合わせたＰＴＰ阻害剤の使用。
【請求項３】
筋骨格疾患が筋萎縮である、請求項１または２に記載の方法または使用。
【請求項４】
筋萎縮がグルココルチコイドによる処置の結果である、請求項３記載の方法または使用。
【請求項５】
グルココルチコイドが、コルチゾール、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾロンである、請求項４記載の方法または使用。
【請求項６】
筋萎縮が神経外傷に起因する脱神経の結果である、請求項３記載の方法または使用。
【請求項７】
筋萎縮が、変性、代謝性または炎症性ニューロパシーの結果である、請求項３記載の方法または使用。
【請求項８】
ニューロパシーが、ギラン−バレー症候群、末梢ニューロパシーまたは環境的毒素または薬物への暴露により誘発される、請求項７記載の方法または使用。
【請求項９】
筋萎縮が、成人運動ニューロン疾患、幼児脊髄性筋萎縮、若年型脊髄性筋萎縮、多巣性伝導ブロックを伴う自己免疫運動ニューロパシー、卒中または脊髄損傷に起因する麻痺、外傷、長期臥床、随意無活動、不随意無活動、代謝性ストレスまたは栄養失調、癌、エイズ、絶食、横紋筋融解症、甲状腺障害、糖尿病、良性先天性緊張低下、セントラルコア病、ネマリンミオパシー、筋細管(中心核)ミオパシー、火傷、慢性閉塞性肺疾患、肝臓病、敗血症、腎不全、うっ血性心不全または加齢の結果である、請求項３記載の方法または使用。
【請求項１０】
筋骨格疾患が、筋ジストロフィー症候群である、請求項１または２記載の方法または使用。
【請求項１１】
筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型、ベッカー型、筋強直性、顔面肩甲上腕型、エメリー-ドレフュス型、眼咽頭型、肩甲上腕型、肢帯型、先天性筋ジストロフィーまたは遺伝性遠位型ミオパシーである、請求項１０記載の方法または使用。
【請求項１２】
筋骨格疾患が、オステオポローシス、骨折、低身長または小人症である、請求項１または２記載の方法または使用。
【請求項１３】
ＰＴＰ阻害剤が、式
【化１】
[式中、
Ｑは、それが結合している炭素原子と一緒になって、芳香族、または部分または完全飽和非芳香族５〜８員炭素環または複素環を形成し、
Ｒ１は、水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９であって、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであるものとし、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい(Ｃ１−８)アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって、それらが結合している環原子と一緒になって３〜７員縮合環を形成するアルキレンであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員スピロ環を形成するアルキレンである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項１４】
ＰＴＰ阻害剤が、式
【化２】
[式中、
Ｒ１は、水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５であって、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであるものとし、
Ｕ、ＶおよびＷは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイルオキシ、アルケニル、アルキニルまたは所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい(Ｃ１−８)アルキルであるか、または
ＵおよびＷは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい芳香族、または部分または完全飽和非芳香族５〜８員炭素環または複素環を形成するか、または
ＷおよびＶは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい芳香族、または部分または完全飽和非芳香族５〜８員炭素環または複素環を形成する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項１５】
ＰＴＰ阻害剤が、式
【化３】
[式中、
Ｒ１は、水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８であって、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであるものとし、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい(Ｃ１−８)アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３が互いに隣接した炭素原子に結合しているとすれば、Ｒ２およびＲ３は一体となって、それらが結合している環原子と一緒になって５〜７員縮合環を形成するアルキレンであるか、または
Ｒ２およびＲ３が互いに隣接した炭素原子に結合しているとすれば、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合５〜６員芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、
Ｘは、水素、フルオロ、シアノまたは遊離またはエステル化カルボキシであるか、または
Ｘは、−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、−ＮＲ９Ｓ(Ｏ)２Ｒ12、−(ＣＨ２)ｍＳ(Ｏ)２Ｒ13、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ14または−ＯｎＣ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16であって、
Ｒ９は、水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい(Ｃ１−８)アルキルであるか、または
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して、−ＮＲ１７Ｒ１８であり、
このＲ１７およびＲ１８は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか、または
Ｒ１７およびＲ１８は組み合わされて、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員環を形成するアルキレンであるものとし、
Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか、または
Ｒ１５およびＲ１６は組み合わされて、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員環を形成するアルキレンであり、
ｍおよびｎは、互いに独立して、０または整数１であるものとし、または
Ｃ−Ｘは、窒素により置換されており、
Ｙは、ＣＨ２、ＯまたはＳである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項１６】
ＰＴＰ阻害剤が、式
【化４】
[式中、
Ｑは、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい(Ｃ１−８)アルキルであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７であって、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであるものとし、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１−３)アルキルまたは(Ｃ１−３)アルコキシである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項１７】
ＰＴＰ阻害剤が、式
【化５】
[式中、
Ｑは、
ｉ)−Ｘ、または
ii)−Ｙ−(ＣＨ2)n−Ｃ(Ｒ８Ｒ９)ｐ−(ＣＨ2)m−Ｚ−Ｘであって、上式中、
Ｙは、酸素またはＳ(Ｏ)ｑ(式中、ｑは０または１または２の整数である)であるか、または
Ｙは、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−であるか、または
Ｙはシクロプロピルであるか、または
Ｙは存在せず、
ｎおよびｍは、互いに独立して、０または１〜８の整数であり、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、カルバモイル、アリールまたはアルキルであるか、または
Ｒ８およびＲ９は一体となって、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成するアルキレンであり、
ｐは、０または１または２から選択される整数であり、
Ｚは存在しないか、
Ｚは−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であるか、または
Ｚは−Ｃ(Ｏ)−であるか、または
Ｚは、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲα−アルキレン−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲα−アルキレン−Ｏ−(式中、ＲαはＨまたは低級アルキルである)であるか、または
Ｚは、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲα−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ８'Ｒ９')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲα−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ８'Ｒ９')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−Ｏ−(式中、ｐ'は０または整数１であり、ｎ'およびｍ'は、互いに独立して、０または１〜８の整数であり、Ｒ８'およびＲ９'は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、ＲαはＨまたは低級アルキルである)であるか、または
Ｚは、−ＮＲα'−Ｃ(Ｏ)−または−ＮＲα'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(式中、Ｒα'はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲα'およびＲ９は組み合わされて、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成するアルキレンである)であるか、または
Ｚは、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であるか、または
Ｚは、−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｓ(Ｏ)−であるか、または
Ｚは、−ＮＲβ−Ｓ(Ｏ)２−(式中、Ｒβは、Ｈ、低級アルキルであるか、またはＲβおよびＲ９は組み合わされて、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成するアルキレンである)であるか、または
Ｚは、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であるか、または
Ｚは、−ＮＲγ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲγ'−(式中、Ｒγ'は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは低級アルコキシであり、Ｒγは、Ｈ、低級アルキルであるか、またはＲγおよびＲ９は組み合わされて、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成するアルキレンであるか、またはＲγ'およびＸは組み合わされて、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成するアルキレンである)であるか、または
Ｚは、−ＮＲＴ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−(式中、ＲＴはＨまたは低級アルキルである)であり、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、ＮＨ２、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、−Ｓ(Ｏ)−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離またはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオ、アリールチオであるものとし、
Ｒ１は、水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７であって、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであるものとし、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１−３)アルキルまたは(Ｃ１−３)アルコキシである]
で示され、
さらに、Ｘがアリールであり、ＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは１より大であるか、または０であり、
Ｘが−Ｏ−アリールであり、ＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではないものとし、または
Ｘが−Ｓ−アリールであり、ＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではないものとし、または
Ｘが−ＣＨ２−アリールであり、ＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではないものとし、または
Ｘがアリールであり、Ｚが存在せず、Ｙが−Ｏ−であるか、またはＹが−Ｓ−であるとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではないものとし、または
Ｑは、−ＣＨ２−アリール、−Ｓ−アリールまたは−Ｏ−アリールではあり得ないものとする、化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項１８】
さらに、ＩＧＦ１分子を個体に投与することを含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項１９】
筋骨格疾患処置用医薬の製造におけるＩＧＦ１およびＰＴＰ阻害剤の使用。
【請求項２０】
個体において筋肉または骨量を増加させる方法であって、
筋肉または骨量の増加が望ましい個体を識別し、
個体において筋肉または骨量を増加させるのに十分な量のＰＴＰ阻害剤を個体に投与する
ことを含む方法。
【請求項２１】
個体において筋肉または骨量を増加させる医薬の製造におけるヒト成長ホルモンと組み合わせたＰＴＰ阻害剤の使用。
【請求項２２】
タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤化合物、ヒト成長ホルモンおよび１種またはそれ以上の医薬賦形剤を含む、医薬組み合わせ組成物。
【請求項２３】
タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤化合物およびヒト成長ホルモンが、一定の単用量組成物である、請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤化合物およびヒト成長ホルモンが逐次的または同時に投与される、請求項２２記載の組成物。
【請求項１】
筋骨格疾患の処置方法であって、
筋骨格疾患を呈するか、または筋骨格疾患発症の危険がある個体を識別し、
筋骨格疾患を軽減するのに十分なヒト成長ホルモンと組み合わせたＰＴＰ阻害剤の治療有効量を個体に投与することを含む方法。
【請求項２】
筋骨格疾患の処置または予防を目的とする医薬の製造におけるヒト成長ホルモンと組み合わせたＰＴＰ阻害剤の使用。
【請求項３】
筋骨格疾患が筋萎縮である、請求項１または２に記載の方法または使用。
【請求項４】
筋萎縮がグルココルチコイドによる処置の結果である、請求項３記載の方法または使用。
【請求項５】
グルココルチコイドが、コルチゾール、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾロンである、請求項４記載の方法または使用。
【請求項６】
筋萎縮が神経外傷に起因する脱神経の結果である、請求項３記載の方法または使用。
【請求項７】
筋萎縮が、変性、代謝性または炎症性ニューロパシーの結果である、請求項３記載の方法または使用。
【請求項８】
ニューロパシーが、ギラン−バレー症候群、末梢ニューロパシーまたは環境的毒素または薬物への暴露により誘発される、請求項７記載の方法または使用。
【請求項９】
筋萎縮が、成人運動ニューロン疾患、幼児脊髄性筋萎縮、若年型脊髄性筋萎縮、多巣性伝導ブロックを伴う自己免疫運動ニューロパシー、卒中または脊髄損傷に起因する麻痺、外傷、長期臥床、随意無活動、不随意無活動、代謝性ストレスまたは栄養失調、癌、エイズ、絶食、横紋筋融解症、甲状腺障害、糖尿病、良性先天性緊張低下、セントラルコア病、ネマリンミオパシー、筋細管(中心核)ミオパシー、火傷、慢性閉塞性肺疾患、肝臓病、敗血症、腎不全、うっ血性心不全または加齢の結果である、請求項３記載の方法または使用。
【請求項１０】
筋骨格疾患が、筋ジストロフィー症候群である、請求項１または２記載の方法または使用。
【請求項１１】
筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型、ベッカー型、筋強直性、顔面肩甲上腕型、エメリー-ドレフュス型、眼咽頭型、肩甲上腕型、肢帯型、先天性筋ジストロフィーまたは遺伝性遠位型ミオパシーである、請求項１０記載の方法または使用。
【請求項１２】
筋骨格疾患が、オステオポローシス、骨折、低身長または小人症である、請求項１または２記載の方法または使用。
【請求項１３】
ＰＴＰ阻害剤が、式
【化１】
[式中、
Ｑは、それが結合している炭素原子と一緒になって、芳香族、または部分または完全飽和非芳香族５〜８員炭素環または複素環を形成し、
Ｒ１は、水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９であって、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであるものとし、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい(Ｃ１−８)アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって、それらが結合している環原子と一緒になって３〜７員縮合環を形成するアルキレンであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員スピロ環を形成するアルキレンである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項１４】
ＰＴＰ阻害剤が、式
【化２】
[式中、
Ｒ１は、水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５であって、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであるものとし、
Ｕ、ＶおよびＷは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイルオキシ、アルケニル、アルキニルまたは所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい(Ｃ１−８)アルキルであるか、または
ＵおよびＷは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい芳香族、または部分または完全飽和非芳香族５〜８員炭素環または複素環を形成するか、または
ＷおよびＶは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい芳香族、または部分または完全飽和非芳香族５〜８員炭素環または複素環を形成する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項１５】
ＰＴＰ阻害剤が、式
【化３】
[式中、
Ｒ１は、水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８であって、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであるものとし、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい(Ｃ１−８)アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３が互いに隣接した炭素原子に結合しているとすれば、Ｒ２およびＲ３は一体となって、それらが結合している環原子と一緒になって５〜７員縮合環を形成するアルキレンであるか、または
Ｒ２およびＲ３が互いに隣接した炭素原子に結合しているとすれば、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合５〜６員芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、
Ｘは、水素、フルオロ、シアノまたは遊離またはエステル化カルボキシであるか、または
Ｘは、−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ10、−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、−ＮＲ９Ｓ(Ｏ)２Ｒ12、−(ＣＨ２)ｍＳ(Ｏ)２Ｒ13、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ14または−ＯｎＣ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16であって、
Ｒ９は、水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい(Ｃ１−８)アルキルであるか、または
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して、−ＮＲ１７Ｒ１８であり、
このＲ１７およびＲ１８は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか、または
Ｒ１７およびＲ１８は組み合わされて、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員環を形成するアルキレンであるものとし、
Ｒ１５およびＲ１６は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか、または
Ｒ１５およびＲ１６は組み合わされて、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員環を形成するアルキレンであり、
ｍおよびｎは、互いに独立して、０または整数１であるものとし、または
Ｃ−Ｘは、窒素により置換されており、
Ｙは、ＣＨ２、ＯまたはＳである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項１６】
ＰＴＰ阻害剤が、式
【化４】
[式中、
Ｑは、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい(Ｃ１−８)アルキルであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７であって、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであるものとし、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１−３)アルキルまたは(Ｃ１−３)アルコキシである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項１７】
ＰＴＰ阻害剤が、式
【化５】
[式中、
Ｑは、
ｉ)−Ｘ、または
ii)−Ｙ−(ＣＨ2)n−Ｃ(Ｒ８Ｒ９)ｐ−(ＣＨ2)m−Ｚ−Ｘであって、上式中、
Ｙは、酸素またはＳ(Ｏ)ｑ(式中、ｑは０または１または２の整数である)であるか、または
Ｙは、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−であるか、または
Ｙはシクロプロピルであるか、または
Ｙは存在せず、
ｎおよびｍは、互いに独立して、０または１〜８の整数であり、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、カルバモイル、アリールまたはアルキルであるか、または
Ｒ８およびＲ９は一体となって、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成するアルキレンであり、
ｐは、０または１または２から選択される整数であり、
Ｚは存在しないか、
Ｚは−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であるか、または
Ｚは−Ｃ(Ｏ)−であるか、または
Ｚは、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲα−アルキレン−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲα−アルキレン−Ｏ−(式中、ＲαはＨまたは低級アルキルである)であるか、または
Ｚは、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲα−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ８'Ｒ９')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲα−(ＣＨ２)ｎ'−(ＣＲ８'Ｒ９')ｐ'−(ＣＨ２)ｍ'−Ｏ−(式中、ｐ'は０または整数１であり、ｎ'およびｍ'は、互いに独立して、０または１〜８の整数であり、Ｒ８'およびＲ９'は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、ＲαはＨまたは低級アルキルである)であるか、または
Ｚは、−ＮＲα'−Ｃ(Ｏ)−または−ＮＲα'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(式中、Ｒα'はＨまたは低級アルキルであるか、またはＲα'およびＲ９は組み合わされて、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成するアルキレンである)であるか、または
Ｚは、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であるか、または
Ｚは、−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｓ(Ｏ)−であるか、または
Ｚは、−ＮＲβ−Ｓ(Ｏ)２−(式中、Ｒβは、Ｈ、低級アルキルであるか、またはＲβおよびＲ９は組み合わされて、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成するアルキレンである)であるか、または
Ｚは、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−であるか、または
Ｚは、−ＮＲγ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲγ'−(式中、Ｒγ'は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは低級アルコキシであり、Ｒγは、Ｈ、低級アルキルであるか、またはＲγおよびＲ９は組み合わされて、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成するアルキレンであるか、またはＲγ'およびＸは組み合わされて、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成するアルキレンである)であるか、または
Ｚは、−ＮＲＴ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−(式中、ＲＴはＨまたは低級アルキルである)であり、
Ｘは、水素、ヒドロキシ、ＮＨ２、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、−Ｓ(Ｏ)−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離またはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオ、アリールチオであるものとし、
Ｒ１は、水素、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７であって、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは所望によりハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよいアルキルであるものとし、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１−３)アルキルまたは(Ｃ１−３)アルコキシである]
で示され、
さらに、Ｘがアリールであり、ＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは１より大であるか、または０であり、
Ｘが−Ｏ−アリールであり、ＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではないものとし、または
Ｘが−Ｓ−アリールであり、ＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではないものとし、または
Ｘが−ＣＨ２−アリールであり、ＹおよびＺが存在しないとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではないものとし、または
Ｘがアリールであり、Ｚが存在せず、Ｙが−Ｏ−であるか、またはＹが−Ｓ−であるとき、ｎ＋ｍ＋ｐは０ではないものとし、または
Ｑは、−ＣＨ２−アリール、−Ｓ−アリールまたは−Ｏ−アリールではあり得ないものとする、化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項１８】
さらに、ＩＧＦ１分子を個体に投与することを含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項１９】
筋骨格疾患処置用医薬の製造におけるＩＧＦ１およびＰＴＰ阻害剤の使用。
【請求項２０】
個体において筋肉または骨量を増加させる方法であって、
筋肉または骨量の増加が望ましい個体を識別し、
個体において筋肉または骨量を増加させるのに十分な量のＰＴＰ阻害剤を個体に投与する
ことを含む方法。
【請求項２１】
個体において筋肉または骨量を増加させる医薬の製造におけるヒト成長ホルモンと組み合わせたＰＴＰ阻害剤の使用。
【請求項２２】
タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤化合物、ヒト成長ホルモンおよび１種またはそれ以上の医薬賦形剤を含む、医薬組み合わせ組成物。
【請求項２３】
タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤化合物およびヒト成長ホルモンが、一定の単用量組成物である、請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤化合物およびヒト成長ホルモンが逐次的または同時に投与される、請求項２２記載の組成物。
【図１】
【公表番号】特表２０１１−５０４９１８（Ｐ２０１１−５０４９１８Ａ）
【公表日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３５４０５（Ｐ２０１０−５３５４０５）
【出願日】平成２０年１２月１日（２００８．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６５５４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６８６８９
【国際公開日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１日（２００８．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６５５４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６８６８９
【国際公開日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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