粒状医薬組成物及びその製造方法
【課題】
本発明は、水難溶性非ステロイド抗炎症薬物を含有する粒状剤、錠剤の薬物溶出性を向上させ、速効性、有効性に優れた医薬製剤を提供することを目的とする。
【解決手段】
アスピリン、イブプロフェンなどの水難溶性非ステロイド抗炎症薬物を、デンプン、セルロース等の賦形剤と混合し、共粉砕した後に、水溶性または水膨潤性高分子を含有する水性液を用いて湿式造粒を行って粒状物を得る。さらに、前記造粒物を用いて成形し、錠剤とする。
本発明は、水難溶性非ステロイド抗炎症薬物を含有する粒状剤、錠剤の薬物溶出性を向上させ、速効性、有効性に優れた医薬製剤を提供することを目的とする。
【解決手段】
アスピリン、イブプロフェンなどの水難溶性非ステロイド抗炎症薬物を、デンプン、セルロース等の賦形剤と混合し、共粉砕した後に、水溶性または水膨潤性高分子を含有する水性液を用いて湿式造粒を行って粒状物を得る。さらに、前記造粒物を用いて成形し、錠剤とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水難溶性薬物を含有する医薬組成物に関し、前記薬物の溶出性が向上された、速効性、有効性に優れた医薬粒状剤及びその製造方法、該粒状剤を含有する錠剤などの固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
固形薬品組成物を調製する場合、一般的には、体内での吸収性を向上させるための手段や服用性の向上を狙いとした製剤上の工夫を行うことが多い。これらの固形薬品組成物は、その使用目的に応じて、錠剤、カプセル剤又は顆粒剤等として使用する。例えば顆粒剤とする場合、活性成分と共に適当な賦形剤を添加し、ロール圧縮機による乾式造粒法、押し出し造粒機による湿式造粒法及び、流動造粒装置を用いて活性成分を水溶性高分子化合物で処理して顆粒状とする方法等が採用されている。このようにして得られた顆粒ないしは顆粒様の組成物に、更に添加剤を添加し打錠して錠剤として使用したり、顆粒の一定量を充填した硬カプセル剤や分包としたりして使用している。
【０００３】
ところが、対象とする薬物が水に対して溶解性が低い場合、体内で吸収されにくい。中でも特に、結晶性の薬物や薬物の粒子径が大きい場合は、体内での良好な溶解性や溶出性を確保するために更なる工夫が必要となる。
【０００４】
この場合の対策として、例えば水に難溶性の薬物を、粉砕して表面積を増加させる方法（特許文献１：特表2004-530558）、適当な界面活性剤、例えばショ糖脂肪酸エステルやポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の添加により水との親和性を向上させる等の方法（特許文献２：特開2000-95682）が用いられている。
【特許文献１】特表2004-530558
【特許文献２】特開2000-95682
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、活性剤を用いた場合、薬物によっては溶解性・溶出性の向上が芳しくなかったり、生体への安全性や製剤の安定性が損なわれることがあった。また、粉砕は薬物によっては粉砕機などに薬物が付着し粉砕性が著しく低いものがあったり、粉砕後の取り扱いに課題が生じ製造性が低下する場合があり、特にアスピリンやイブプロフェンなどの水に難溶性の非ステロイド抗炎症薬物にこのような傾向が多く認められた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは検討の結果、前記の水難溶性の非ステロイド抗炎症薬物（以下NSAIDｓ）を、薬物以外の粉体（賦形剤）と混合して共粉砕した後に、水溶性または水膨潤性高分子を含有する水性液を用いて造粒することにより、製造性を損なうことなく難溶性薬物の溶出性を向上する粒状物を得ることができ、さらにこれを用いた錠剤も同様の効果が得られることが可能であることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、
（１） 水難溶性非ステロイド抗炎症薬物と賦形剤との共粉砕物が湿式造粒されてなることを特徴とする粒状医薬組成物。
（２） 賦形剤が、セルロース類、糖類、デンプン類から選ばれる１種又は２種以上の粉体である（１）記載の粒状医薬組成物。
（３） 水溶性または水膨潤性高分子を用いて湿式造粒されてなる（１）または（２）記載の粒状医薬組成物。
（４） 粘度が50mPa・s以下（2％水溶液、20℃）及び／またはけん化度が96mol％以下の高分子を用いて造粒する、（３）記載の粒状医薬組成物。
（５）共粉砕物／水溶性または水膨潤性高分子水膨潤性高分子＝１００／０．５〜１００／１０である、（３）〜（４）に記載の粒状医薬組成物。
（６） 水に難溶性の非ステロイド抗炎症薬物が、アスピリンまたはイブプロフェンである（１）〜（５）記載の粒状医薬組成物。
（７）（１）〜（６）の粒状医薬組成物を含有する、錠剤。
（８）水難溶性非ステロイド抗炎症薬物と賦形剤とを混合し共粉砕した後、得られた共粉砕物に水溶性または水膨潤性高分子を含有する水性液を噴霧しながら造粒することを特徴とする、水難溶性非ステロイド抗炎症薬物含有粒状医薬組成物の製造方法。
を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は難溶性のNSAIDｓを含有する粒状剤、錠剤の薬物溶出性を、界面活性剤を用いなくても高めることができ、速効性、有効性に優れた医薬製剤を得ることが出来る。また、粉砕することで薬物の表面積を高め、その際薬物以外の粉体と共粉砕することで粉砕に適さない薬物も粉砕を良好に行うことが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に使用される水難溶性薬物としては、以下のものがあげられる。
＜水難溶性薬物＞
イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブフェキサマック、アスピリン、ジクロフェナック、アルクロフェナック、フェンクロフェナック、エトドラック、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メフェナミック、メクロフェナミック、ピロキシカムなどの薬物を挙げることができ、これらを１種または２種以上組み合わせて配合する。好ましくはアスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、カフェインである。特に好ましくは、アスピリン、イブプロフェンである。
これらの薬物は、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて使用することもできる。
【００１０】
上記薬物と混合し共粉砕するための粉体（賦形剤）としては、以下のものがあげられる。
＜賦形剤＞
デンプン類、セルロース類、糖類、を使用することが好ましい。デンプン類としては、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプン（ポテトスターチ）、コムギデンプン、コメデンプン等のデンプン、或いはヒドロキシプロピルスターチ，部分α化デンプン等のデンプン誘導体、セルロース類 としては、結晶セルロース、粉末セルロース、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等、糖類としては、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット，ソルビトール，ラクチトール，エリスリトール，キシリトール，還元澱粉糖化物，マルチトール，マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）等が挙げられる。好ましい粉体は、デンプン類、セルロース類である。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１１】
上記難溶性薬物と賦形剤は、1：0.01〜1：10、好ましくは1：0.05〜1：5、より好ましくは1：0.2〜1：2とすることが好ましい。この範囲で両者を混合し、共粉砕を行う。
【００１２】
本発明の共粉砕に用いる粉砕機の機種は特に限定はしないが、ハンマーミル、サンプルミル、ディスクミル、ピンミル等の衝撃式粉砕機や、ジェット粉砕機等の乾式微粉砕機、シリンダー粉砕機、ローラー粉砕機などが挙げられる。共粉砕は、粉砕後の粒子の大きさが、好ましくは平均1〜２００μｍ、より好ましくは平均2〜１００μｍ、さらに好ましくは平均5〜50μｍとなるように行うことが望ましい。
【００１３】
本発明の粒状医薬組成物は、上記の共粉砕された薬物・賦形剤混合物を、水溶性または水膨潤性高分子含有水性液を用いて湿式造粒し、製造される。
【００１４】
湿式造粒に用いる水溶性または水膨潤性高分子としては、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、（低置換度）ヒドロキシプロピルセルロース，（低置換度）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。本発明の場合、これらの中で粘度が50ｍPa・s以下（2％水溶液、20℃）、及び／または、けん化度が96mol％以下の高分子の水性液を用いて造粒することが好ましい。
【００１５】
造粒に用いる高分子の質量割合は、好ましくは、共粉砕物／高分子（固形分）＝１００／０．１〜１００／５０好ましくは１００／０．５〜１００／１０である。
【００１６】
湿式造粒方法としては、例えば、マルチプレックス（(株)パウレック社製）やスパイラフロー（フロンイント産業(株)社製）のような攪拌型流動造粒装置を用いて、水溶性または水膨潤性高分子の溶液を噴霧しながら造粒する流動層造粒や、ハイスピードミキサー（深江パウテック(株)社製）や高速攪拌造粒機（(株)ダルトン社製）のような攪拌造粒機を用いて、水溶性または水膨潤性高分子の溶液を噴霧または滴下しながら攪拌錬合した後に、ドームグラン（(株)ダルトン社製）のような押出し造粒機を用いて造粒する攪拌造粒が挙げられる。
【００１７】
造粒した粒子の粒径としては造粒後に錠剤とする場合は平均粒子径が100〜1000μｍ好ましくは150〜700μｍが良い。また、造粒後顆粒剤とする場合には平均粒子径が400〜1000μｍ好ましくは500〜850μｍが良い。
【００１８】
造粒した粒子はその後、安定性の向上などを目的として、必要に応じてコーティングを行うことができる。その際、本発明の効果である薬物の溶出性を著しく損なわないコーティング剤を選択することが好ましい。そのようなコーティング剤としては、水溶性高分子や糖類などが好ましく、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース類や、アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット，ソルビトール，ラクチトール，エリスリトール，キシリトール，還元澱粉糖化物，マルチトール，マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１９】
前記で得られた造粒粒子を用いて錠剤とする場合、上記造粒粒子以外に、必要に応じて、結合剤、崩壊剤等の賦形剤、滑沢剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料など）を使用することができる。
【００２０】
以下に、各成分を例示するが、これに限られない。
・ 結合剤：澱粉、アルファー化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど
・ 崩壊剤：カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど
・ 滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステルなど
・ その他の賦形剤：乳糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース（アビセルなど）、粉糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなど
・ 香料：メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油、など）など
・ 甘味料：サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロースなど
・ 酸味料：クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、及びそれらの塩など
【実施例】
【００２１】
＜実施例１＞
（錠剤１−１）
アスピリン2000ｇ（Rhodine2312、ローディア社製、平均粒子径約500μｍ）をとり、コーンスターチ2000ｇ（日本薬局方トウモロコシデンプン、松谷化学工業(株)社製、平均粒子径約30μｍ）とともにサンプルミル（(株)ダルトン社製）で16分間共粉砕した。共粉砕した粉体の平均粒径は約40μｍであった。共粉砕した粉体をスパイラフロー（フロイント産業(株)社製）を用いて7％ポリビニルアルコール（けん化度約87mol%）溶液を粉体に噴霧しながら造粒し、平均粒子径500μｍの顆粒（１−１）を得た。
顆粒（１−１）から1400ｇをとり、結晶セルロース600ｇを加え、Ｖ型混合機V5型（特寿製作所社製）で混合し、更にステアリン酸マグネシウム40ｇを加えて混合した。この混合粉体をロータリー式の打錠機L-41型（畑鐵工所社製）で打錠（打錠圧1500ｋｇ）し、直径9ｍｍ、重さ270ｍｇ錠の錠剤（１−１）を得た。
【００２２】
（錠剤１−２〜１−１２）
顆粒（１−１）の製造方法に準じて、表１および表２に記載した配合組成の顆粒（１−２）〜（１−１２）を製造した。 次に、これらの顆粒を用いた他は錠剤（１−１）と同様にして、錠剤（１−２）〜（１−１２）を得た。
得られた錠剤（１−１）〜（１−１２）について、製造直後及び４０℃６ヶ月保存後の錠剤の薬物溶出性を、日局溶出試験のパドル法に準じて測定した。結果を、表１、２に示した。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【表２】
【００２５】
＜実施例２＞
（顆粒２−１）
イブプロフェン2000ｇ（日本薬局方イブプロフェン、日清ファルマ(株)社製、平均粒子径約60μｍ）をとり、結晶セルロース2000ｇ（セオラスＰＨ102、旭化成ケミカルズ(株)社製、平均粒子径約90μｍ）とともにピンミル（ミルシステム(株)社製）で共粉砕した。共粉砕した粉体の平均粒径は約20μｍであった。共粉砕した粉体をハイスピードミキサー（深江パウテック(株)社製）を用いて6％ヒドロキシプロピルセルロース（2％水溶液20℃における粘度が約9mPa・s）溶液で練合し、ドームグラン（(株)ダルトン社製）にて押出し造粒した後に振動ふるい機（(株)ダルトン社製）よって整粒し、平均粒子径700μｍの顆粒（２−１）を得た。
【００２６】
顆粒２−１と同様の方法で、表３に示した配合組成にて顆粒（２−２）〜（２−５）を製造した。
【００２７】
得られた顆粒（２−１）〜（２−５）について、製造直後及び４０℃６ヶ月保存後の顆粒の薬物溶出性を、日局溶出試験のパドル法に準じて測定した。結果を、表３に示した。
【００２８】
【表３】
【００２９】
＜実施例３＞
イブプロフェン錠剤
実施例２で製造した顆粒（２−１：イブプロフェン造粒物）900ｇ、乳糖350ｇ、コーンスターチ150ｇ、結晶セルロース500ｇ、カルメロース100ｇを混合し、更にステアリン酸マグネシウム20ｇを加えて混合した。この混合粉体をロータリー式の打錠 機L-41型（畑鐵工所社製）で打錠（打錠圧1500ｋｇ）し、直径9ｍｍ、重さ270ｍｇ錠の錠剤を得た。
製造直後の薬物溶出性：溶出時間１５分
４０℃６ヶ月保存後の薬物溶出性：溶出時間１５分
（評価方法：日局溶出試験パドル法、溶出液ｐH４．５、パドル回転数５０rpm、溶出９０％までの時間を溶出時間とした）
【００３０】
＜実施例４＞
アスピリン／アセトアミノフェン複合錠
実施例１で製造した顆粒（１−１：アスピリン造粒物）450ｇ、顆粒（１−３：アセトアミノフェン造粒物）450ｇ、合成ヒドロタルサイト（アルカマックSN、協和化学工業(株)）100ｇ、乳糖350ｇ、コーンスターチ150ｇ、結晶セルロース500ｇ、カルメロース100ｇを混合し、更にステアリン酸マグネシウム20ｇを加えて混合した。この混合粉体をロータリー式の打錠 機L-41型（畑鐵工所社製）で打錠（打錠圧1500ｋｇ）し、直径9ｍｍ、重さ270ｍｇ錠の錠剤を得た。
製造直後の薬物溶出性：溶出時間１４分（アスピリン）、１２分（アセトアミノフェン）
４０℃６ヶ月保存後の薬物溶出性：溶出時間１６分（アスピリン）、１３分（アセトアミノフェン）
（評価方法：日局溶出試験パドル法、溶出液ｐH４．５、パドル回転数５０rpm、溶出９０％までの時間を溶出時間とした）
【００３１】
＜実施例５＞
イブプロフェン／カフェイン複合錠
実施例２で製造した顆粒（２−１：イブプロフェン造粒物）750ｇ、実施例１で製造した顆粒（１−４：カフェイン造粒物）150ｇ、乳糖350ｇ、コーンスターチ150ｇ、結晶セルロース500ｇ、カルメロース100ｇを混合し、更にステアリン酸マグネシウム20ｇを加えて混合した。この混合粉体をロータリー式の打錠 機L-41型（畑鐵工所社製）で打錠（打錠圧1500ｋｇ）し、直径9ｍｍ、重さ270ｍｇ錠の錠剤を得た。
製造直後の薬物溶出性：溶出時間１５分（イブプロフェン）、１３分（カフェイン）
４０℃６ヶ月保存後の薬物溶出性：溶出時間１６分（イブプロフェン）、１４分（カフェイン）
（評価方法：日局溶出試験パドル法、溶出液ｐH４．５、パドル回転数５０rpm、溶出９０％までの時間を溶出時間とした）
【００３２】
＜比較例１＞
（比較錠剤１−Ａ）
アスピリン4000ｇをとりサンプルミル（(株)ダルトン社製）で粉砕した。粉砕した粉体の平均粒径は約70μｍであった。粉砕した粉体をスパイラフロー（フロイント産業（株）社製）を用いて7％ポリビニルアルコール（けん化度約87mol%）溶液で造粒し、平均粒子径500μｍの顆粒（１−Ａ）を得た。
得られた顆粒（１−Ａ）から1400ｇをとり結晶セルロース600ｇを加えＶ型混合機V5型（特寿製作所社製）で混合し、更にステアリン酸マグネシウム60ｇを加えて混合した。この混合粉体をロータリー式の打錠 機L-41型（畑鐵工所社製）で打錠（打錠圧1500ｋｇ）し、直径9ｍｍ、重さ270ｍｇ錠の比較錠剤（１−Ａ）を得た。
【００３３】
（比較錠剤１−Ｂ）
アセトアミノフェン2000ｇをとり、乳糖2000ｇとともにサンプルミル（(株)ダルトン社製）で16分間共粉砕した。共粉砕物とヒドロキシプロピルメチルセルロース（粉体）を、Ｖ型混合機 Vー5型（特寿製作所社製）で10分間混合し、次にALEXANDER WERK EINSPEIS型でロール圧縮し、次いで多段式整粒装置GRN-T-54-S型（日本グラニュレーター社製）で整粒して乾式造粒し、顆粒（１−Ｂ）を製造した。
顆粒（１−Ｂ）を用いた以外は比較錠剤（１−Ａ）と同様にして、比較錠剤（１−Ｂ）を得た。
比較錠剤１−Ａ、Ｂの溶出試験結果を、表４に示した。
【００３４】
【表４】
【００３５】
＜比較例２＞
（比較顆粒２−Ａ）
イブプロフェン2000ｇをとり、ピンミル（ミルシステム(株)社製）で共粉砕した。粉砕した粉体の平均粒径は約40μｍであった。粉砕した粉体と結晶セルロース2000ｇを混合し、ハイスピードミキサー（深江パウテック(株)社製）を用いて6％ヒドロキシプロピルセルロース（2％水溶液20度における粘度が約9ｍPa・s）溶液で練合し、ドームグラン（(株)ダルトン社製）にて押出し造粒し、平均粒子径700μｍの顆粒を得た。
【００３６】
（比較顆粒２−Ｂ）
アセトアミノフェン2000ｇをとり、乳糖2000ｇとともにサンプルミル（(株)ダルトン社製）で16分間共粉砕した。共粉砕物とヒドロキシプロピルメチルセルロース（粉体）を、Ｖ型混合機 Vー5型（特寿製作所社製）で10分間混合し、次にALEXANDER WERK EINSPEIS型でロール圧縮し、次いで多段式整粒装置GRN-T-54-S型（日本グラニュレーター社製）で整粒し、乾式造粒し、顆粒（１−Ｂ）を製造した。
比較顆粒２−Ａ、Ｂの溶出試験結果を、表５に示した。
【００３７】
【表５】
【００３８】
＜実施例に使用した原料＞
アスピリン：Rhodine2312、ローディア社製、平均粒子径約500μｍ
イブプロフェン：日本薬局方イブプロフェン、日清ファルマ（株）社製、平均粒子径約60μｍ
アセトアミノフェン：日本薬局方アセトアミノフェン、岩城製薬（株）社製
カフェイン：日本薬局方無水カフェイン、（株）静岡カフェイン工業所社製
コーンスターチ：日本薬局方トウモロコシデンプン、松谷化学工業（株）社製、平均粒子径約30μｍ
結晶セルロース：セオラスＰＨ102、旭化成ケミカルズ（株）社製、平均粒子径約90μｍ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：ＬＨ-31、信越化学工業（株）社製
乳糖：日本薬局方トウモロコシデンプン、松谷化学工業（株）社製、平均粒子径約30μｍ
マンニトール：PERLITOL 50C、ロケット社製
ＰＶＡ：ゴーセノール、日本合成化学工業社製
ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）：ＨＰＣ-Ｌ、日本曹達（株）社製
ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）：TC-5、信越化学工業（株）社製
ＭＣ（メチルセルロース）：SM-4、信越化学工業（株）社製
ＣＶＰ（カルボキシビニルポリマー）：ジュンロン、日本純薬社製
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水難溶性薬物を含有する医薬組成物に関し、前記薬物の溶出性が向上された、速効性、有効性に優れた医薬粒状剤及びその製造方法、該粒状剤を含有する錠剤などの固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
固形薬品組成物を調製する場合、一般的には、体内での吸収性を向上させるための手段や服用性の向上を狙いとした製剤上の工夫を行うことが多い。これらの固形薬品組成物は、その使用目的に応じて、錠剤、カプセル剤又は顆粒剤等として使用する。例えば顆粒剤とする場合、活性成分と共に適当な賦形剤を添加し、ロール圧縮機による乾式造粒法、押し出し造粒機による湿式造粒法及び、流動造粒装置を用いて活性成分を水溶性高分子化合物で処理して顆粒状とする方法等が採用されている。このようにして得られた顆粒ないしは顆粒様の組成物に、更に添加剤を添加し打錠して錠剤として使用したり、顆粒の一定量を充填した硬カプセル剤や分包としたりして使用している。
【０００３】
ところが、対象とする薬物が水に対して溶解性が低い場合、体内で吸収されにくい。中でも特に、結晶性の薬物や薬物の粒子径が大きい場合は、体内での良好な溶解性や溶出性を確保するために更なる工夫が必要となる。
【０００４】
この場合の対策として、例えば水に難溶性の薬物を、粉砕して表面積を増加させる方法（特許文献１：特表2004-530558）、適当な界面活性剤、例えばショ糖脂肪酸エステルやポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の添加により水との親和性を向上させる等の方法（特許文献２：特開2000-95682）が用いられている。
【特許文献１】特表2004-530558
【特許文献２】特開2000-95682
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、活性剤を用いた場合、薬物によっては溶解性・溶出性の向上が芳しくなかったり、生体への安全性や製剤の安定性が損なわれることがあった。また、粉砕は薬物によっては粉砕機などに薬物が付着し粉砕性が著しく低いものがあったり、粉砕後の取り扱いに課題が生じ製造性が低下する場合があり、特にアスピリンやイブプロフェンなどの水に難溶性の非ステロイド抗炎症薬物にこのような傾向が多く認められた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは検討の結果、前記の水難溶性の非ステロイド抗炎症薬物（以下NSAIDｓ）を、薬物以外の粉体（賦形剤）と混合して共粉砕した後に、水溶性または水膨潤性高分子を含有する水性液を用いて造粒することにより、製造性を損なうことなく難溶性薬物の溶出性を向上する粒状物を得ることができ、さらにこれを用いた錠剤も同様の効果が得られることが可能であることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、
（１） 水難溶性非ステロイド抗炎症薬物と賦形剤との共粉砕物が湿式造粒されてなることを特徴とする粒状医薬組成物。
（２） 賦形剤が、セルロース類、糖類、デンプン類から選ばれる１種又は２種以上の粉体である（１）記載の粒状医薬組成物。
（３） 水溶性または水膨潤性高分子を用いて湿式造粒されてなる（１）または（２）記載の粒状医薬組成物。
（４） 粘度が50mPa・s以下（2％水溶液、20℃）及び／またはけん化度が96mol％以下の高分子を用いて造粒する、（３）記載の粒状医薬組成物。
（５）共粉砕物／水溶性または水膨潤性高分子水膨潤性高分子＝１００／０．５〜１００／１０である、（３）〜（４）に記載の粒状医薬組成物。
（６） 水に難溶性の非ステロイド抗炎症薬物が、アスピリンまたはイブプロフェンである（１）〜（５）記載の粒状医薬組成物。
（７）（１）〜（６）の粒状医薬組成物を含有する、錠剤。
（８）水難溶性非ステロイド抗炎症薬物と賦形剤とを混合し共粉砕した後、得られた共粉砕物に水溶性または水膨潤性高分子を含有する水性液を噴霧しながら造粒することを特徴とする、水難溶性非ステロイド抗炎症薬物含有粒状医薬組成物の製造方法。
を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は難溶性のNSAIDｓを含有する粒状剤、錠剤の薬物溶出性を、界面活性剤を用いなくても高めることができ、速効性、有効性に優れた医薬製剤を得ることが出来る。また、粉砕することで薬物の表面積を高め、その際薬物以外の粉体と共粉砕することで粉砕に適さない薬物も粉砕を良好に行うことが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に使用される水難溶性薬物としては、以下のものがあげられる。
＜水難溶性薬物＞
イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブフェキサマック、アスピリン、ジクロフェナック、アルクロフェナック、フェンクロフェナック、エトドラック、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メフェナミック、メクロフェナミック、ピロキシカムなどの薬物を挙げることができ、これらを１種または２種以上組み合わせて配合する。好ましくはアスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、カフェインである。特に好ましくは、アスピリン、イブプロフェンである。
これらの薬物は、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて使用することもできる。
【００１０】
上記薬物と混合し共粉砕するための粉体（賦形剤）としては、以下のものがあげられる。
＜賦形剤＞
デンプン類、セルロース類、糖類、を使用することが好ましい。デンプン類としては、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプン（ポテトスターチ）、コムギデンプン、コメデンプン等のデンプン、或いはヒドロキシプロピルスターチ，部分α化デンプン等のデンプン誘導体、セルロース類 としては、結晶セルロース、粉末セルロース、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等、糖類としては、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット，ソルビトール，ラクチトール，エリスリトール，キシリトール，還元澱粉糖化物，マルチトール，マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）等が挙げられる。好ましい粉体は、デンプン類、セルロース類である。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１１】
上記難溶性薬物と賦形剤は、1：0.01〜1：10、好ましくは1：0.05〜1：5、より好ましくは1：0.2〜1：2とすることが好ましい。この範囲で両者を混合し、共粉砕を行う。
【００１２】
本発明の共粉砕に用いる粉砕機の機種は特に限定はしないが、ハンマーミル、サンプルミル、ディスクミル、ピンミル等の衝撃式粉砕機や、ジェット粉砕機等の乾式微粉砕機、シリンダー粉砕機、ローラー粉砕機などが挙げられる。共粉砕は、粉砕後の粒子の大きさが、好ましくは平均1〜２００μｍ、より好ましくは平均2〜１００μｍ、さらに好ましくは平均5〜50μｍとなるように行うことが望ましい。
【００１３】
本発明の粒状医薬組成物は、上記の共粉砕された薬物・賦形剤混合物を、水溶性または水膨潤性高分子含有水性液を用いて湿式造粒し、製造される。
【００１４】
湿式造粒に用いる水溶性または水膨潤性高分子としては、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、（低置換度）ヒドロキシプロピルセルロース，（低置換度）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。本発明の場合、これらの中で粘度が50ｍPa・s以下（2％水溶液、20℃）、及び／または、けん化度が96mol％以下の高分子の水性液を用いて造粒することが好ましい。
【００１５】
造粒に用いる高分子の質量割合は、好ましくは、共粉砕物／高分子（固形分）＝１００／０．１〜１００／５０好ましくは１００／０．５〜１００／１０である。
【００１６】
湿式造粒方法としては、例えば、マルチプレックス（(株)パウレック社製）やスパイラフロー（フロンイント産業(株)社製）のような攪拌型流動造粒装置を用いて、水溶性または水膨潤性高分子の溶液を噴霧しながら造粒する流動層造粒や、ハイスピードミキサー（深江パウテック(株)社製）や高速攪拌造粒機（(株)ダルトン社製）のような攪拌造粒機を用いて、水溶性または水膨潤性高分子の溶液を噴霧または滴下しながら攪拌錬合した後に、ドームグラン（(株)ダルトン社製）のような押出し造粒機を用いて造粒する攪拌造粒が挙げられる。
【００１７】
造粒した粒子の粒径としては造粒後に錠剤とする場合は平均粒子径が100〜1000μｍ好ましくは150〜700μｍが良い。また、造粒後顆粒剤とする場合には平均粒子径が400〜1000μｍ好ましくは500〜850μｍが良い。
【００１８】
造粒した粒子はその後、安定性の向上などを目的として、必要に応じてコーティングを行うことができる。その際、本発明の効果である薬物の溶出性を著しく損なわないコーティング剤を選択することが好ましい。そのようなコーティング剤としては、水溶性高分子や糖類などが好ましく、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース類や、アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット，ソルビトール，ラクチトール，エリスリトール，キシリトール，還元澱粉糖化物，マルチトール，マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１９】
前記で得られた造粒粒子を用いて錠剤とする場合、上記造粒粒子以外に、必要に応じて、結合剤、崩壊剤等の賦形剤、滑沢剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料など）を使用することができる。
【００２０】
以下に、各成分を例示するが、これに限られない。
・ 結合剤：澱粉、アルファー化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど
・ 崩壊剤：カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど
・ 滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステルなど
・ その他の賦形剤：乳糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース（アビセルなど）、粉糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなど
・ 香料：メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油、など）など
・ 甘味料：サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロースなど
・ 酸味料：クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、及びそれらの塩など
【実施例】
【００２１】
＜実施例１＞
（錠剤１−１）
アスピリン2000ｇ（Rhodine2312、ローディア社製、平均粒子径約500μｍ）をとり、コーンスターチ2000ｇ（日本薬局方トウモロコシデンプン、松谷化学工業(株)社製、平均粒子径約30μｍ）とともにサンプルミル（(株)ダルトン社製）で16分間共粉砕した。共粉砕した粉体の平均粒径は約40μｍであった。共粉砕した粉体をスパイラフロー（フロイント産業(株)社製）を用いて7％ポリビニルアルコール（けん化度約87mol%）溶液を粉体に噴霧しながら造粒し、平均粒子径500μｍの顆粒（１−１）を得た。
顆粒（１−１）から1400ｇをとり、結晶セルロース600ｇを加え、Ｖ型混合機V5型（特寿製作所社製）で混合し、更にステアリン酸マグネシウム40ｇを加えて混合した。この混合粉体をロータリー式の打錠機L-41型（畑鐵工所社製）で打錠（打錠圧1500ｋｇ）し、直径9ｍｍ、重さ270ｍｇ錠の錠剤（１−１）を得た。
【００２２】
（錠剤１−２〜１−１２）
顆粒（１−１）の製造方法に準じて、表１および表２に記載した配合組成の顆粒（１−２）〜（１−１２）を製造した。 次に、これらの顆粒を用いた他は錠剤（１−１）と同様にして、錠剤（１−２）〜（１−１２）を得た。
得られた錠剤（１−１）〜（１−１２）について、製造直後及び４０℃６ヶ月保存後の錠剤の薬物溶出性を、日局溶出試験のパドル法に準じて測定した。結果を、表１、２に示した。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【表２】
【００２５】
＜実施例２＞
（顆粒２−１）
イブプロフェン2000ｇ（日本薬局方イブプロフェン、日清ファルマ(株)社製、平均粒子径約60μｍ）をとり、結晶セルロース2000ｇ（セオラスＰＨ102、旭化成ケミカルズ(株)社製、平均粒子径約90μｍ）とともにピンミル（ミルシステム(株)社製）で共粉砕した。共粉砕した粉体の平均粒径は約20μｍであった。共粉砕した粉体をハイスピードミキサー（深江パウテック(株)社製）を用いて6％ヒドロキシプロピルセルロース（2％水溶液20℃における粘度が約9mPa・s）溶液で練合し、ドームグラン（(株)ダルトン社製）にて押出し造粒した後に振動ふるい機（(株)ダルトン社製）よって整粒し、平均粒子径700μｍの顆粒（２−１）を得た。
【００２６】
顆粒２−１と同様の方法で、表３に示した配合組成にて顆粒（２−２）〜（２−５）を製造した。
【００２７】
得られた顆粒（２−１）〜（２−５）について、製造直後及び４０℃６ヶ月保存後の顆粒の薬物溶出性を、日局溶出試験のパドル法に準じて測定した。結果を、表３に示した。
【００２８】
【表３】
【００２９】
＜実施例３＞
イブプロフェン錠剤
実施例２で製造した顆粒（２−１：イブプロフェン造粒物）900ｇ、乳糖350ｇ、コーンスターチ150ｇ、結晶セルロース500ｇ、カルメロース100ｇを混合し、更にステアリン酸マグネシウム20ｇを加えて混合した。この混合粉体をロータリー式の打錠 機L-41型（畑鐵工所社製）で打錠（打錠圧1500ｋｇ）し、直径9ｍｍ、重さ270ｍｇ錠の錠剤を得た。
製造直後の薬物溶出性：溶出時間１５分
４０℃６ヶ月保存後の薬物溶出性：溶出時間１５分
（評価方法：日局溶出試験パドル法、溶出液ｐH４．５、パドル回転数５０rpm、溶出９０％までの時間を溶出時間とした）
【００３０】
＜実施例４＞
アスピリン／アセトアミノフェン複合錠
実施例１で製造した顆粒（１−１：アスピリン造粒物）450ｇ、顆粒（１−３：アセトアミノフェン造粒物）450ｇ、合成ヒドロタルサイト（アルカマックSN、協和化学工業(株)）100ｇ、乳糖350ｇ、コーンスターチ150ｇ、結晶セルロース500ｇ、カルメロース100ｇを混合し、更にステアリン酸マグネシウム20ｇを加えて混合した。この混合粉体をロータリー式の打錠 機L-41型（畑鐵工所社製）で打錠（打錠圧1500ｋｇ）し、直径9ｍｍ、重さ270ｍｇ錠の錠剤を得た。
製造直後の薬物溶出性：溶出時間１４分（アスピリン）、１２分（アセトアミノフェン）
４０℃６ヶ月保存後の薬物溶出性：溶出時間１６分（アスピリン）、１３分（アセトアミノフェン）
（評価方法：日局溶出試験パドル法、溶出液ｐH４．５、パドル回転数５０rpm、溶出９０％までの時間を溶出時間とした）
【００３１】
＜実施例５＞
イブプロフェン／カフェイン複合錠
実施例２で製造した顆粒（２−１：イブプロフェン造粒物）750ｇ、実施例１で製造した顆粒（１−４：カフェイン造粒物）150ｇ、乳糖350ｇ、コーンスターチ150ｇ、結晶セルロース500ｇ、カルメロース100ｇを混合し、更にステアリン酸マグネシウム20ｇを加えて混合した。この混合粉体をロータリー式の打錠 機L-41型（畑鐵工所社製）で打錠（打錠圧1500ｋｇ）し、直径9ｍｍ、重さ270ｍｇ錠の錠剤を得た。
製造直後の薬物溶出性：溶出時間１５分（イブプロフェン）、１３分（カフェイン）
４０℃６ヶ月保存後の薬物溶出性：溶出時間１６分（イブプロフェン）、１４分（カフェイン）
（評価方法：日局溶出試験パドル法、溶出液ｐH４．５、パドル回転数５０rpm、溶出９０％までの時間を溶出時間とした）
【００３２】
＜比較例１＞
（比較錠剤１−Ａ）
アスピリン4000ｇをとりサンプルミル（(株)ダルトン社製）で粉砕した。粉砕した粉体の平均粒径は約70μｍであった。粉砕した粉体をスパイラフロー（フロイント産業（株）社製）を用いて7％ポリビニルアルコール（けん化度約87mol%）溶液で造粒し、平均粒子径500μｍの顆粒（１−Ａ）を得た。
得られた顆粒（１−Ａ）から1400ｇをとり結晶セルロース600ｇを加えＶ型混合機V5型（特寿製作所社製）で混合し、更にステアリン酸マグネシウム60ｇを加えて混合した。この混合粉体をロータリー式の打錠 機L-41型（畑鐵工所社製）で打錠（打錠圧1500ｋｇ）し、直径9ｍｍ、重さ270ｍｇ錠の比較錠剤（１−Ａ）を得た。
【００３３】
（比較錠剤１−Ｂ）
アセトアミノフェン2000ｇをとり、乳糖2000ｇとともにサンプルミル（(株)ダルトン社製）で16分間共粉砕した。共粉砕物とヒドロキシプロピルメチルセルロース（粉体）を、Ｖ型混合機 Vー5型（特寿製作所社製）で10分間混合し、次にALEXANDER WERK EINSPEIS型でロール圧縮し、次いで多段式整粒装置GRN-T-54-S型（日本グラニュレーター社製）で整粒して乾式造粒し、顆粒（１−Ｂ）を製造した。
顆粒（１−Ｂ）を用いた以外は比較錠剤（１−Ａ）と同様にして、比較錠剤（１−Ｂ）を得た。
比較錠剤１−Ａ、Ｂの溶出試験結果を、表４に示した。
【００３４】
【表４】
【００３５】
＜比較例２＞
（比較顆粒２−Ａ）
イブプロフェン2000ｇをとり、ピンミル（ミルシステム(株)社製）で共粉砕した。粉砕した粉体の平均粒径は約40μｍであった。粉砕した粉体と結晶セルロース2000ｇを混合し、ハイスピードミキサー（深江パウテック(株)社製）を用いて6％ヒドロキシプロピルセルロース（2％水溶液20度における粘度が約9ｍPa・s）溶液で練合し、ドームグラン（(株)ダルトン社製）にて押出し造粒し、平均粒子径700μｍの顆粒を得た。
【００３６】
（比較顆粒２−Ｂ）
アセトアミノフェン2000ｇをとり、乳糖2000ｇとともにサンプルミル（(株)ダルトン社製）で16分間共粉砕した。共粉砕物とヒドロキシプロピルメチルセルロース（粉体）を、Ｖ型混合機 Vー5型（特寿製作所社製）で10分間混合し、次にALEXANDER WERK EINSPEIS型でロール圧縮し、次いで多段式整粒装置GRN-T-54-S型（日本グラニュレーター社製）で整粒し、乾式造粒し、顆粒（１−Ｂ）を製造した。
比較顆粒２−Ａ、Ｂの溶出試験結果を、表５に示した。
【００３７】
【表５】
【００３８】
＜実施例に使用した原料＞
アスピリン：Rhodine2312、ローディア社製、平均粒子径約500μｍ
イブプロフェン：日本薬局方イブプロフェン、日清ファルマ（株）社製、平均粒子径約60μｍ
アセトアミノフェン：日本薬局方アセトアミノフェン、岩城製薬（株）社製
カフェイン：日本薬局方無水カフェイン、（株）静岡カフェイン工業所社製
コーンスターチ：日本薬局方トウモロコシデンプン、松谷化学工業（株）社製、平均粒子径約30μｍ
結晶セルロース：セオラスＰＨ102、旭化成ケミカルズ（株）社製、平均粒子径約90μｍ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：ＬＨ-31、信越化学工業（株）社製
乳糖：日本薬局方トウモロコシデンプン、松谷化学工業（株）社製、平均粒子径約30μｍ
マンニトール：PERLITOL 50C、ロケット社製
ＰＶＡ：ゴーセノール、日本合成化学工業社製
ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）：ＨＰＣ-Ｌ、日本曹達（株）社製
ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）：TC-5、信越化学工業（株）社製
ＭＣ（メチルセルロース）：SM-4、信越化学工業（株）社製
ＣＶＰ（カルボキシビニルポリマー）：ジュンロン、日本純薬社製
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水難溶性非ステロイド抗炎症薬物と賦形剤との共粉砕物が湿式造粒されてなることを特徴とする粒状医薬組成物。
【請求項２】
賦形剤が、セルロース類、糖類、デンプン類から選ばれる１種又は２種以上の粉体である請求項１記載の粒状医薬組成物。
【請求項３】
水溶性または水膨潤性高分子を用いて湿式造粒されてなる請求項１または２記載の粒状医薬組成物。
【請求項４】
粘度が50mPa・s以下（2％水溶液、20℃）及び／またはけん化度が96mol％以下の高分子を用いて造粒する、請求項３記載の粒状医薬組成物。
【請求項５】
共粉砕物／水溶性または水膨潤性高分子水膨潤性高分子＝１００／０．５〜１００／１０である、請求項３〜４に記載の粒状医薬組成物。
【請求項６】
水に難溶性の非ステロイド抗炎症薬物が、アスピリンまたはイブプロフェンである請求項１〜５記載の粒状医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜６の粒状医薬組成物を含有する、錠剤。
【請求項８】
水難溶性非ステロイド抗炎症薬物と賦形剤とを混合し共粉砕した後、得られた共粉砕物に水溶性または水膨潤性高分子を含有する水性液を噴霧しながら造粒することを特徴とする、水難溶性非ステロイド抗炎症薬物含有粒状医薬組成物の製造方法。
【請求項１】
水難溶性非ステロイド抗炎症薬物と賦形剤との共粉砕物が湿式造粒されてなることを特徴とする粒状医薬組成物。
【請求項２】
賦形剤が、セルロース類、糖類、デンプン類から選ばれる１種又は２種以上の粉体である請求項１記載の粒状医薬組成物。
【請求項３】
水溶性または水膨潤性高分子を用いて湿式造粒されてなる請求項１または２記載の粒状医薬組成物。
【請求項４】
粘度が50mPa・s以下（2％水溶液、20℃）及び／またはけん化度が96mol％以下の高分子を用いて造粒する、請求項３記載の粒状医薬組成物。
【請求項５】
共粉砕物／水溶性または水膨潤性高分子水膨潤性高分子＝１００／０．５〜１００／１０である、請求項３〜４に記載の粒状医薬組成物。
【請求項６】
水に難溶性の非ステロイド抗炎症薬物が、アスピリンまたはイブプロフェンである請求項１〜５記載の粒状医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜６の粒状医薬組成物を含有する、錠剤。
【請求項８】
水難溶性非ステロイド抗炎症薬物と賦形剤とを混合し共粉砕した後、得られた共粉砕物に水溶性または水膨潤性高分子を含有する水性液を噴霧しながら造粒することを特徴とする、水難溶性非ステロイド抗炎症薬物含有粒状医薬組成物の製造方法。
【公開番号】特開２００６−１８２７２６（Ｐ２００６−１８２７２６Ａ）
【公開日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３７９８７８（Ｐ２００４−３７９８７８）
【出願日】平成１６年１２月２８日（２００４．１２．２８）
【出願人】（０００００６７６９）ライオン株式会社 (1,816)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月２８日（２００４．１２．２８）
【出願人】（０００００６７６９）ライオン株式会社 (1,816)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]