経口用グリチルリチン可溶化製剤及びその製造方法
【課題】グリセリン脂肪酸エステルとグリチルリチンが溶解した状態で存在し、高い腸管吸収性を示す経口用グリチルリチン可溶化製剤、及び、該経口用グリチルリチン可溶化製剤の製造方法の提供。
【解決手段】グリチルリチン及び／又はその薬学的に許容される塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、前記グリチルリチン及び／又はその薬学的に許容される塩が２質量％以上溶解し得る溶媒と、を含有することを特徴とする経口用グリチルリチン可溶化製剤、及び、該経口用グリチルリチン可溶化製剤の製造方法。
【解決手段】グリチルリチン及び／又はその薬学的に許容される塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、前記グリチルリチン及び／又はその薬学的に許容される塩が２質量％以上溶解し得る溶媒と、を含有することを特徴とする経口用グリチルリチン可溶化製剤、及び、該経口用グリチルリチン可溶化製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリチルリチンが溶解した状態で存在する経口用グリチルリチン可溶化製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリチルリチン（以下、ＧＬと略記する）及びその塩は、抗アレルギー作用、抗炎症作用、免疫調節作用、肝細胞障害抑制作用、肝細胞増殖促進作用、ウィルス増殖抑制作用等の幅広い生理活性作用を有することが知られており、古くから臨床薬として用いられている。現在では、単独で、もしくはアミノ酸との配合剤として、肝臓疾患や皮膚疾患、各種アレルギー、炎症等に幅広く使用されている。
【０００３】
既存のＧＬ製剤には、一般的に静脈注射剤と経口剤があり、臨床現場においては主に静脈注射剤が用いられている。しかし、静脈注射は患者への侵襲性が高く、また、慢性肝疾患の治療では、長期にわたる静脈注射により血管硬化が引き起こされ、投薬が困難になる場合も多い。さらに、投与のため頻繁に通院しなければならない現状が、特に高齢の患者におけるＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）を著しく低下させている。このため、特に慢性肝疾患治療においては、患者への侵襲性が低い経口剤の方が望ましい。
【０００４】
しかしながら、ＧＬを経口投与した場合、腸内ではそのほとんどがアニオン性の解離型で存在するため腸管吸収性に乏しく、十分な治療効果が得られない場合が多い。そこで、ＧＬの腸管吸収性を改善するため、多くの製剤的工夫がなされてきた。
【０００５】
例えば、ＧＬにグリセリン脂肪酸エステルを配合し、腸溶性被膜で被覆したものが提案されている（例えば、特許文献１参照。）。界面活性作用を有するグリセリン脂肪酸エステルはＧＬの腸管吸収性を高める効果を有する。
【特許文献１】特開平３−２５５０３７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、グリセリン脂肪酸エステルはＧＬの溶解性に乏しいため、上記の経口製剤は、グリセリン脂肪酸エステルにＧＬを分散したのみであって、媒体にＧＬが溶解していない。このため、カプセルに充填しても、分散していたＧＬがカプセル内で沈降する結果、再現性のある安定した高吸収性は望むことができない。
【０００７】
高濃度のＧＬを可溶化させるには、通常、アンモニア水や希エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の水性溶媒を使用する。しかし、水性溶媒に溶解させたＧＬは腸管吸収性に乏しい。再現性のある安定した吸収性を有するためには、ＧＬが製剤中で可溶化状態を保つ必要がある。一方、高吸収性を有するためには、優れた腸管吸収促進効果を有するグリセリン脂肪酸エステルとＧＬを同一製剤中に含むことが望ましい。
【０００８】
そこで、本発明は、グリセリン脂肪酸エステルとＧＬが溶解した状態で存在し、高い腸管吸収性を示す経口用ＧＬ可溶化製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、ＧＬが２質量％以上溶解しうる溶媒を少量用いることにより、ＧＬとグリセリン脂肪酸エステルが溶解した状態で存在する経口用ＧＬ可溶化製剤が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は、ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、前記ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩が２質量％以上溶解し得る溶媒と、を含有することを特徴とする経口用ＧＬ可溶化製剤を提供するものである。
また、本発明は、前記グリセリン脂肪酸エステルがモノグリセリン脂肪酸エステルである経口用ＧＬ可溶化製剤を提供するものである。
また、本発明は、前記溶媒が、水、アンモニア水、アンモニウム塩水溶液、アルカリ水溶液、アルカリ塩溶液、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンからなる群より選ばれる１以上である経口用ＧＬ可溶化製剤を提供するものである。
また、本発明は、前記溶媒が、アンモニア水及び／又はアンモニウム塩水溶液である経口用ＧＬ可溶化製剤を提供するものである。
また、本発明は、前記グリセリン脂肪酸エステルがモノグリセリン脂肪酸エステルであり、前記溶媒がアンモニア水及び／又はアンモニウム塩水溶液であり、さらに油脂及び／又は脂肪酸を含有するものである経口用ＧＬ可溶化製剤を提供するものである。
また、本発明は、ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量が１〜４０質量％であり、前記グリセリン脂肪酸エステルの含有量が３０〜９０質量％であり、前記溶媒の含有量が、前記ＧＬとその薬学的に許容される塩のＧＬとしての合計含有量に対して０．１〜１００質量％である経口用ＧＬ可溶化製剤を提供するものである。
また、本発明は、剤型がカプセルである経口用ＧＬ可溶化製剤を提供するものである。
また、本発明は、ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、前記ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩が２質量％以上溶解し得る溶媒を混合、撹拌し、前記ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩を溶解させることを特徴とする経口用ＧＬ可溶化製剤の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、溶解性と腸管吸収性の両方に優れており、再現性のある安定した高吸収性を示す新規経口用ＧＬ可溶化製剤である。本発明のＧＬ製剤、すなわち、既存のＧＬ静脈注射剤と同様に十分な治療効果を有する経口製剤が提供されることにより、患者のＱＯＬの改善、医療従事者側の負担軽減が期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、前記ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩が２質量％以上溶解し得る溶媒と、を含有することを特徴とする経口用ＧＬ可溶化製剤である。ＧＬ又はその塩が２質量％以上溶解し得る溶媒を用いることにより、グリセリン脂肪酸エステル存在下において、ＧＬ又はその塩を溶解させるための溶媒量を少量に抑えることができる一方、腸管吸収性向上のためのグリセリン脂肪酸エステル含有量を高くすることができる。
つまり、本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤の投与により、可溶化状態の高濃度のＧＬが、充分量のグリセリン脂肪酸エステルによって、非常に効果的に腸管へ吸収されることが期待できる。
【００１３】
本発明において用いられるＧＬ及びその薬学的に許容される塩は、生体内において、ＧＬと同様の薬理効果を有する塩であれば、特に限定されるものではない。例えば、現在、臨床現場で使用されているＧＬアンモニウム塩等のアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等がある。
【００１４】
本発明において用いられるグリセリン脂肪酸エステルは、特に限定されるものではない。好ましくはモノグリセリン脂肪酸エステルであり、より好ましくはＣ６〜Ｃ１８のモノグリセリン脂肪酸エステルである。ＧＬの腸管吸収促進効果が、より大きいためである。モノグリセリン脂肪酸エステルには、グリセロールと、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、ステアリン酸、オレイン酸等とのエステルが挙げられる。１種類のモノグリセリン脂肪酸エステルを単独で用いてもよいし、複数種類のモノグリセリン脂肪酸エステルの混合物として用いてもよい。その他、モノグリセリン脂肪酸エステル、ジグリセリン脂肪酸エステル、及びトリグリセリン脂肪酸エステルの混合物として用いてもよい。このような市販品としては、例えば、Ｓａｓｏｌ社製の「インバイター７４２」、「インバイター９８８」、理研ビタミン株式会社製の「ポエムＭ１００」、「ポエムＭ２００」、「ポエムＭ３００」、花王株式会社製の「ホモテックスＰＴ」等が挙げられる。
【００１５】
本発明において用いられる溶媒は、ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩を２質量％以上溶解し得るものであり、かつ、経口用ＧＬ可溶化製剤の他の構成成分の析出・沈降を起こさないものであれば、すなわち、可溶化状態を維持し続け得るものであれば、特に限定されるものではない。
なお、本発明において溶解するとは、溶液を入れた透明な試験管を通して、紙に書いた字が読める程度に透明な溶液となることをいう。
【００１６】
該溶媒は、水性溶媒、無機塩溶液等でもよい。水性溶媒には、例えば、水、エタノール、希エタノール、アンモニア水等のアルカリ水溶液、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等がある。無機塩溶液には、例えば、アンモニウム塩水溶液や、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の水溶液がある。アンモニウム塩水溶液には、例えば、炭酸アンモニウム塩、塩化アンモニウム塩、酢酸アンモニウム塩等の水溶液がある。また、グリシン、メチオニン、システイン、アルギニン等のアミノ酸、セルロース誘導体、デカン酸ナトリウム、大豆レシチン、卵黄レシチン等の有機物、その他の界面活性剤の溶液でもよい。
【００１７】
また、アルカリ水溶液又はアルカリ塩溶液を用いることにより、製剤中に含有されるＧＬと他成分との化学反応を抑制し、ＧＬの化学的安定性を向上させることができる。該アルカリ水溶液又はアルカリ塩溶液として、例えば、アンモニア水やアンモニウム塩水溶液、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸水素ジナトリウム、リン酸水素ジカリウム、炭酸水素ジナトリウム、炭酸水素ジカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリポリリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の水溶液等がある。
【００１８】
該溶媒は、上記溶液のうち、一種類の溶液であってもよいし、複数種類からなる混合溶液であってもよい。多種多様な溶液を適宜溶媒として用いることにより、様々な保存条件下において、経口用ＧＬ可溶化製剤中のＧＬあるいは他の構成成分の析出・沈降を防止することができるとともに、ＧＬ濃度及び経口用ＧＬ可溶化製剤の粘度を自在に調節することができる。
【００１９】
該溶媒は、水、アンモニア水、アンモニウム塩水溶液、アルカリ水溶液、アルカリ塩溶液、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンからなる群より選ばれる１以上であることが好ましい。ＧＬの溶解度が高いためである。アンモニア水及び／又はアンモニウム塩水溶液であることがより好ましい。ＧＬのアンモニウム塩を用いた場合に、ＧＬの化学的安定性を向上させることができる上に、ＧＬのアンモニウム塩を維持することができるためである。
【００２０】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤に、アルカリ水溶液又はアルカリ塩を添加することにより、ＧＬの化学的安定性を向上させることができる。
【００２１】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤に、さらに油脂及び／又は脂肪酸を含有することも好ましい。油脂等により、経口用ＧＬ可溶化製剤の粘度を自在に調整することができるためである。経口製剤の粘度は、製剤上、重要な因子であり、経口剤として適当な粘度を有することが望まれる。通常、高濃度のＧＬ溶液は粘度も高くなる傾向があるが、油脂等を添加することにより、カプセル等における充填を可能とする程度まで経口用ＧＬ可溶化製剤の粘度を低下させることができる。該油脂又は脂肪酸として、例えば、大豆油、ゴマ油、ヤシ油、パーム核油、オリーブ油、ヒマワリ油、サフラワー油、シソ油、トリグリセリン中鎖脂肪酸エステル、オレイン酸、サフラワー油脂肪酸等がある。
【００２２】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤の、それぞれの構成成分の含有比率は、経口用ＧＬ可溶化製剤中のＧＬあるいは他の構成成分が、析出・沈降を起こさず、可溶化状態を維持できる限り、特に限定されるものではないが、ＧＬ及び／又はその塩の含有量が１〜４０質量％であり、グリセリン脂肪酸エステルの含有量が３０〜９０質量％であり、溶媒の含有量が、ＧＬとその塩のＧＬとしての合計含有量に対して０．１〜１００質量％であることが好ましい。
ＧＬ及び／又はその塩の含有量が１質量％未満では、充分なＧＬの薬効が期待できず、一方、４０質量％超では、経口用ＧＬ可溶化製剤の粘度が高くなりすぎ、製剤上好ましくない。グリセリン脂肪酸エステルの含有量が３０質量％未満では、充分な腸管吸収促進効果が期待できず、一方、９０質量％超では、ＧＬの可溶化を保つことが困難である。溶媒の含有量が、ＧＬとその塩のＧＬとしての合計含有量に対して０．１質量％未満では、ＧＬの可溶化を保つことが困難であり、かつ、粘度が高くなりすぎ、一方、１００質量％超では、経口用ＧＬ可溶化製剤全体に占める溶媒の含有量が高くなりすぎ、本発明の効果が充分に発揮されないおそれがある。
【００２３】
該溶媒がアンモニウム塩水溶液等である場合には、ＧＬが製剤中で可溶化を維持する限り、アンモニウム塩あるいは水の含有量は任意に変更できる。例えば、ゼラチンカプセル等では、充填物の水分あるいは水性基剤の含量がカプセル化の成否を左右することが知られている。本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤により、カプセル化を前提にした処方設計が可能となり、カプセル製剤としてより完成度の高い製品を提供できる。
【００２４】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤の剤型は、経口剤として医療上許容される服用剤型であれば、特に限定されるものではないが、カプセルであることが好ましい。カプセルには、例えば、ゼラチン等を用いたソフトカプセル、ハードカプセルあるいはシームレスカプセル等がある。
【００２５】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、胃内部において、胃酸による分解や、低ｐＨ下におけるゲル化等の影響を受けると、ＧＬの吸収が著しく妨げられるおそれがある。このため、胃を通過し小腸で崩壊する特性を有するカプセル、すなわち、予め腸溶性あるいは耐酸性を付与したソフトカプセル、ハードカプセルあるいはシームレスカプセルがより好ましい。
また、カプセル剤である本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤に、さらに腸溶性コートを施すこともできる。医薬上許容される腸溶性コーティング剤として、例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー等がある。
【００２６】
また、本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、本発明の製造方法、すなわち、ＧＬ及び／又はその塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、前記ＧＬ及び／又はその塩が２質量％以上溶解し得る溶媒を混合、撹拌し、前記ＧＬ及び／又はその塩を溶解させることを特徴とする経口用ＧＬ可溶化製剤の製造方法によって、製造できる。混合の順番、撹拌条件等は、常法による。
【００２７】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、前記必須成分の他、本発明による効果を妨げない範囲で、薬学的に許容される任意成分を含有してもよい。該任意成分として、例えば、安定化剤、保存剤等がある。
【００２８】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、薬物あるいはウィルス感染による急性及び慢性肝機能障害、湿疹、皮膚炎、蕁麻疹、薬疹、中毒疹、皮膚そう痒症、褥瘡等の各種皮膚疾患、肺炎、膵炎、腎炎、口内炎、乳腺炎等の各種炎症、各種アレルギー疾患、各種免疫疾患、各種ウィルス性疾患、敗血症、虚血再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の治療薬として提供できる。既存の注射製剤と比べ、患者への負担が小さく、かつ、簡便に使用できるため、慢性肝疾患等の、長期にわたる投薬を必要とする慢性疾患の治療薬として、特に有効である。
【００２９】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、投薬される患者の症状、体重、年齢等に応じて、適宜、臨床医により処方される。本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤におけるＧＬ含量は、薬効が発現する量であれば、特に限定されるものではない。容量として、例えば、１日あたり、ＧＬとして５００ｍｇを上限として、１日１〜数回経口投与することができる。
【００３０】
次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００３１】
表１に示す成分と含有量（質量／質量％）で、経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。ポエムＭ１００（理研ビタミン株式会社製）の主成分は、グリセリンモノカプリレートである。具体的には、各成分を表示されている含有量となるようにそれぞれを量り取り、これらを混合、非加熱下で撹拌し、ＧＬモノアンモニウム塩を溶解させた。調製された経口用ＧＬ可溶化製剤は、表に示すような性状であった。
【００３２】
【表１】
【実施例２】
【００３３】
表２に示す成分と含有量で、実施例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。日局（日本局方）アンモニア水は、アンモニア含有量が９．５〜１０．５質量／体積％である。
【００３４】
【表２】
【実施例３】
【００３５】
表３に示す成分と含有量で、実施例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。
【００３６】
【表３】
【実施例４】
【００３７】
表４に示す成分と含有量で、実施例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。
【００３８】
【表４】
【実施例５】
【００３９】
表５に示す成分と含有量で、実施例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。
【００４０】
【表５】
【実施例６】
【００４１】
表６に示す成分と含有量で、実施例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。
【００４２】
【表６】
【実施例７】
【００４３】
表７に示す成分と含有量で、実施例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。なお、表中のＳＤＳは、ドデシル硫酸ナトリウムである。
【００４４】
【表７】
【実施例８】
【００４５】
表８に示す成分と含有量で、実施例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。なお、ミグリオール８１２（Ｓａｓｏｌ社製）の主成分は、脂肪酸組成がオクタン酸５０〜６５％、デカン酸３０〜４５％であるトリグリセリン脂肪酸エステルである。
【００４６】
【表８】
【００４７】
（比較例１）
表９に示す成分と含有量で、実施例１と同様に、各成分を表示されている含有量となるようにそれぞれを量り取り、これらを混合、撹拌して、経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。
【００４８】
【表９】
【００４９】
（比較例２）
表１０に示す成分と含有量で、比較例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。なお、インバイター７４２（Ｓａｓｏｌ社製）の主成分は、オクタン酸とデカン酸の、モノグリセリン脂肪酸エステル、ジグリセリン脂肪酸エステル、及びトリグリセリン脂肪酸エステルの混合物である。
【００５０】
【表１０】
【００５１】
（参考例１）
表１１に示す成分と含有量で、実施例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。
【００５２】
【表１１】
【００５３】
（参考例２）
表１２に示す成分と含有量で、実施例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。
【００５４】
【表１２】
【００５５】
実施例１〜８の結果から、４０質量％以下のＧＬ又はその塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、溶媒とを、混合、撹拌することにより、ＧＬが可溶化した澄明な溶液である経口用ＧＬ可溶化製剤を製造できることが明らかである。
特に、溶媒としてアンモニア水を用いることにより、ＧＬの可溶化が容易になり、可溶化における溶媒の含有量を低減できることが、実施例１及び２の結果から明らかである。
【００５６】
また、実施例２及び４の結果から、本発明において用いられるグリセリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸は、飽和脂肪酸でもよく、不飽和脂肪酸でもよいこと、及び、中鎖脂肪酸でもよく、長鎖脂肪酸でもよいことが明らかである。
さらに、実施例５及び６の結果から、本発明において用いられる溶媒は、アンモニア水に限られず、アンモニウム塩水溶液でもよいこと、実施例７の結果から、本発明において用いられる溶媒は、アンモニア水等に限られず、エタノールや有機物、界面活性剤を組み合わせたものでもよいこと、及び、実施例８の結果から、本発明において用いられる溶媒として、さらに、トリグリセリン中鎖脂肪酸エステルの混合物を含有させることもできることが、それぞれ明らかである。
【００５７】
一方、実施例２及び比較例１の結果から明らかなように、溶媒、すなわち、ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩が２質量％以上溶解し得る溶媒がないと、ＧＬは可溶化されず、白色沈殿を形成する。グリセリン脂肪酸エステルをモノグリセリン脂肪酸エステル、ジグリセリン脂肪酸エステル、及びトリグリセリン脂肪酸エステルの混合物とした場合であっても、ＧＬを可溶化することはできなかった。
【実施例９】
【００５８】
実施例１及び実施例２で調製した経口用ＧＬ可溶化製剤を用いて、室温及び６０℃で１２日間保存した後のＧＬの残存量を測定することにより、ＧＬの化学的安定性を評価した。具体的には、室温で１２日間保存後の経口用ＧＬ可溶化製剤中に含まれているＧＬの残存量を１００％とした場合の、６０℃で１２日間保存後のＧＬの残存量を算出した。ＧＬはＨＰＬＣ（ＣＬＡＳＳ−ＶＰ、島津製作所製）を用いて検出した。表１３は、検出結果を示したものである。該検出結果から、溶媒としてアンモニア水を用いることにより、ＧＬの化学的安定性が向上することが明らかである。
【００５９】
【表１３】
【実施例１０】
【００６０】
実施例１、２、３、及び８で調製した経口用ＧＬ可溶化製剤の粘度を、ブルックフィールドデジタル粘度計を用いて測定した。表１４は、測定結果を示したものである。実施例１、２及び３の経口用ＧＬ可溶化製剤の粘度値から、溶媒量の低減や、ＧＬ含量の増加により、経口用ＧＬ可溶化製剤の粘度が上昇することが分かった。一方、経口用ＧＬ可溶化製剤に、ミグリオール８１２を添加することにより、経口用ＧＬ可溶化製剤の粘度が低下した。つまり、該測定結果から、油脂を添加することにより、経口用ＧＬ可溶化製剤の粘度を低下させることができること、つまり、カプセル化に適した粘度に任意に調節することが可能であることが明らかである。
【００６１】
【表１４】
【実施例１１】
【００６２】
実施例２で調製した経口用ＧＬ可溶化製剤を、ゼラチン製皮膜のソフトカプセルに充填し、製剤化を試みた。一般的なロータリーダイ法にて、４号オーバル型で成型した。成型時の形態は良好で、皮膜の接着不良、液漏れ、変形等は確認されず、製品として十分な収率を得た。また、デシケーター内室温保存下で１２ヶ月以上形状を維持し、皮膜の白濁、軟化、変形、固着等はいずれのカプセルにおいても観察されなかった。さらに、充填物の白濁やＧＬの析出も確認されず、該経口用ＧＬ可溶化製剤は、カプセル化しても長期間可溶化状態を維持していた。一方、溶出試験を行ったところ、該経口用ＧＬ可溶化製剤は、良好な崩壊性、溶出性を有し、通常のソフトカプセルの性能を保持していた。したがって、本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、既存のカプセル化技術に十分対応できることが明らかである。
【実施例１２】
【００６３】
実施例２で調製した経口用ＧＬ可溶化製剤を、ゼラチン製のハードカプセルに充填し、製剤化を試みた。市販されている１号の硬カプセルを用いて、嵌合部をゼラチンで接着し、乾燥させた。密閉容器内室温保存下で５ヶ月間形状を維持し、液漏れ、変形、充填物の白濁、ＧＬの析出等は観察されなかった。したがって、本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、通常の硬カプセルに対し液充填も可能であることが明らかである。
【００６４】
（試験例１）
ＧＬの含有量を１４％とし、グリセリン脂肪酸エステルをポエムＭ１００とし、溶媒を精製水若しくは精製水と炭酸アンモニウムとして調製した経口用ＧＬ可溶化製剤を用いて、ＧＬの可溶化におけるアンモニア塩と水の含有比率を検討した。図１に示すように、総量を適量のポエムＭ１００で調製しつつ、含有される炭酸アンモニウムと精製水の比率を変化させた経口用ＧＬ可溶化製剤を調製し、それぞれのＧＬの溶解性を調べた。図１は、縦軸を炭酸アンモニウム含量（％）、横軸を精製水含量（％）として、調製した経口用ＧＬ可溶化製剤をプロットしたものである。図中の○は可溶化した処方を、■は不溶であった処方を、それぞれ示している。図中の曲線は、プロットされた可溶化した処方（○）の近似曲線を示している。該曲線の上部の比率で調製した製剤中では、ＧＬは可溶化するものと推察される。溶媒として精製水のみを用いた場合には、多量の溶媒が必要であったが、炭酸アンモニウムを２％含有する場合には、精製水含有量はおよそ１％程度であっても十分にＧＬが可溶化した。すなわち、炭酸アンモニウム含有量が多いほど、水分含有量を低減することができることがわかった。したがって、溶媒としてアンモニウム塩と水を用いる場合には、本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、アンモニウム塩と水の含有比率を適宜選択することにより、製剤中の水分含有量をカプセル化に適するように任意に調整することができることが明らかである。
【００６５】
以上の結果から明らかなように、ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、前記ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩が２質量％以上溶解し得る溶媒と、を混合、撹拌することにより、高濃度のＧＬ及びその塩を溶解させた澄明な液状形態である経口用ＧＬ可溶化製剤を得ることができる。
【００６６】
なお、参考例１及び２の結果から明らかなように、ＧＬのトリアルカリ塩であれば、溶媒を用いなくても、モノグリセリン脂肪酸エステルに溶解することができる。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
既存のＧＬ製剤は、６０年間以上も日本の臨床現場で使用され、高い評価を得てきた。しかしながら、現在の高度先端医療や高齢化社会において、より良い医療を提供するためには、既存のＧＬ製剤のさらなる改良が必要とされる。
本発明は、現在使用されている静脈注射ＧＬ製剤と同等の治療効果を有する新規経口用ＧＬ可溶化製剤として提供される。治療効果の高い経口剤を処方できれば、注射及び通院が必要最小限に抑えられることから、患者のＱＯＬの改善が期待できる。また、患者に注射を行ってきた医療従事者側の負担も軽減され、医療上有効である。さらに、現在ウィルス性慢性肝疾患の治療において用いられている、生物由来製品であるインターフェロン（ＩＦＮ）を用いた治療に比べて、本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は製造が容易なため安価と考えられ、国及び個人が負担する医療費を削減でき、経済上も有益である。したがって、本発明は多くの社会的ニーズを満たし得る技術と判断される。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】試験例１において、ＧＬの溶解性を調べた経口用ＧＬ可溶化製剤を、可溶化した処方を○、不溶であった処方を■としてそれぞれプロットしたものである。縦軸は炭酸アンモニウム含量（％）、横軸は精製水含量（％）である。図中の曲線は、プロットされた可溶化した処方（○）の近似曲線を示している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリチルリチンが溶解した状態で存在する経口用グリチルリチン可溶化製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリチルリチン（以下、ＧＬと略記する）及びその塩は、抗アレルギー作用、抗炎症作用、免疫調節作用、肝細胞障害抑制作用、肝細胞増殖促進作用、ウィルス増殖抑制作用等の幅広い生理活性作用を有することが知られており、古くから臨床薬として用いられている。現在では、単独で、もしくはアミノ酸との配合剤として、肝臓疾患や皮膚疾患、各種アレルギー、炎症等に幅広く使用されている。
【０００３】
既存のＧＬ製剤には、一般的に静脈注射剤と経口剤があり、臨床現場においては主に静脈注射剤が用いられている。しかし、静脈注射は患者への侵襲性が高く、また、慢性肝疾患の治療では、長期にわたる静脈注射により血管硬化が引き起こされ、投薬が困難になる場合も多い。さらに、投与のため頻繁に通院しなければならない現状が、特に高齢の患者におけるＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）を著しく低下させている。このため、特に慢性肝疾患治療においては、患者への侵襲性が低い経口剤の方が望ましい。
【０００４】
しかしながら、ＧＬを経口投与した場合、腸内ではそのほとんどがアニオン性の解離型で存在するため腸管吸収性に乏しく、十分な治療効果が得られない場合が多い。そこで、ＧＬの腸管吸収性を改善するため、多くの製剤的工夫がなされてきた。
【０００５】
例えば、ＧＬにグリセリン脂肪酸エステルを配合し、腸溶性被膜で被覆したものが提案されている（例えば、特許文献１参照。）。界面活性作用を有するグリセリン脂肪酸エステルはＧＬの腸管吸収性を高める効果を有する。
【特許文献１】特開平３−２５５０３７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、グリセリン脂肪酸エステルはＧＬの溶解性に乏しいため、上記の経口製剤は、グリセリン脂肪酸エステルにＧＬを分散したのみであって、媒体にＧＬが溶解していない。このため、カプセルに充填しても、分散していたＧＬがカプセル内で沈降する結果、再現性のある安定した高吸収性は望むことができない。
【０００７】
高濃度のＧＬを可溶化させるには、通常、アンモニア水や希エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の水性溶媒を使用する。しかし、水性溶媒に溶解させたＧＬは腸管吸収性に乏しい。再現性のある安定した吸収性を有するためには、ＧＬが製剤中で可溶化状態を保つ必要がある。一方、高吸収性を有するためには、優れた腸管吸収促進効果を有するグリセリン脂肪酸エステルとＧＬを同一製剤中に含むことが望ましい。
【０００８】
そこで、本発明は、グリセリン脂肪酸エステルとＧＬが溶解した状態で存在し、高い腸管吸収性を示す経口用ＧＬ可溶化製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、ＧＬが２質量％以上溶解しうる溶媒を少量用いることにより、ＧＬとグリセリン脂肪酸エステルが溶解した状態で存在する経口用ＧＬ可溶化製剤が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は、ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、前記ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩が２質量％以上溶解し得る溶媒と、を含有することを特徴とする経口用ＧＬ可溶化製剤を提供するものである。
また、本発明は、前記グリセリン脂肪酸エステルがモノグリセリン脂肪酸エステルである経口用ＧＬ可溶化製剤を提供するものである。
また、本発明は、前記溶媒が、水、アンモニア水、アンモニウム塩水溶液、アルカリ水溶液、アルカリ塩溶液、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンからなる群より選ばれる１以上である経口用ＧＬ可溶化製剤を提供するものである。
また、本発明は、前記溶媒が、アンモニア水及び／又はアンモニウム塩水溶液である経口用ＧＬ可溶化製剤を提供するものである。
また、本発明は、前記グリセリン脂肪酸エステルがモノグリセリン脂肪酸エステルであり、前記溶媒がアンモニア水及び／又はアンモニウム塩水溶液であり、さらに油脂及び／又は脂肪酸を含有するものである経口用ＧＬ可溶化製剤を提供するものである。
また、本発明は、ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量が１〜４０質量％であり、前記グリセリン脂肪酸エステルの含有量が３０〜９０質量％であり、前記溶媒の含有量が、前記ＧＬとその薬学的に許容される塩のＧＬとしての合計含有量に対して０．１〜１００質量％である経口用ＧＬ可溶化製剤を提供するものである。
また、本発明は、剤型がカプセルである経口用ＧＬ可溶化製剤を提供するものである。
また、本発明は、ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、前記ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩が２質量％以上溶解し得る溶媒を混合、撹拌し、前記ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩を溶解させることを特徴とする経口用ＧＬ可溶化製剤の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、溶解性と腸管吸収性の両方に優れており、再現性のある安定した高吸収性を示す新規経口用ＧＬ可溶化製剤である。本発明のＧＬ製剤、すなわち、既存のＧＬ静脈注射剤と同様に十分な治療効果を有する経口製剤が提供されることにより、患者のＱＯＬの改善、医療従事者側の負担軽減が期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、前記ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩が２質量％以上溶解し得る溶媒と、を含有することを特徴とする経口用ＧＬ可溶化製剤である。ＧＬ又はその塩が２質量％以上溶解し得る溶媒を用いることにより、グリセリン脂肪酸エステル存在下において、ＧＬ又はその塩を溶解させるための溶媒量を少量に抑えることができる一方、腸管吸収性向上のためのグリセリン脂肪酸エステル含有量を高くすることができる。
つまり、本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤の投与により、可溶化状態の高濃度のＧＬが、充分量のグリセリン脂肪酸エステルによって、非常に効果的に腸管へ吸収されることが期待できる。
【００１３】
本発明において用いられるＧＬ及びその薬学的に許容される塩は、生体内において、ＧＬと同様の薬理効果を有する塩であれば、特に限定されるものではない。例えば、現在、臨床現場で使用されているＧＬアンモニウム塩等のアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等がある。
【００１４】
本発明において用いられるグリセリン脂肪酸エステルは、特に限定されるものではない。好ましくはモノグリセリン脂肪酸エステルであり、より好ましくはＣ６〜Ｃ１８のモノグリセリン脂肪酸エステルである。ＧＬの腸管吸収促進効果が、より大きいためである。モノグリセリン脂肪酸エステルには、グリセロールと、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、ステアリン酸、オレイン酸等とのエステルが挙げられる。１種類のモノグリセリン脂肪酸エステルを単独で用いてもよいし、複数種類のモノグリセリン脂肪酸エステルの混合物として用いてもよい。その他、モノグリセリン脂肪酸エステル、ジグリセリン脂肪酸エステル、及びトリグリセリン脂肪酸エステルの混合物として用いてもよい。このような市販品としては、例えば、Ｓａｓｏｌ社製の「インバイター７４２」、「インバイター９８８」、理研ビタミン株式会社製の「ポエムＭ１００」、「ポエムＭ２００」、「ポエムＭ３００」、花王株式会社製の「ホモテックスＰＴ」等が挙げられる。
【００１５】
本発明において用いられる溶媒は、ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩を２質量％以上溶解し得るものであり、かつ、経口用ＧＬ可溶化製剤の他の構成成分の析出・沈降を起こさないものであれば、すなわち、可溶化状態を維持し続け得るものであれば、特に限定されるものではない。
なお、本発明において溶解するとは、溶液を入れた透明な試験管を通して、紙に書いた字が読める程度に透明な溶液となることをいう。
【００１６】
該溶媒は、水性溶媒、無機塩溶液等でもよい。水性溶媒には、例えば、水、エタノール、希エタノール、アンモニア水等のアルカリ水溶液、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等がある。無機塩溶液には、例えば、アンモニウム塩水溶液や、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の水溶液がある。アンモニウム塩水溶液には、例えば、炭酸アンモニウム塩、塩化アンモニウム塩、酢酸アンモニウム塩等の水溶液がある。また、グリシン、メチオニン、システイン、アルギニン等のアミノ酸、セルロース誘導体、デカン酸ナトリウム、大豆レシチン、卵黄レシチン等の有機物、その他の界面活性剤の溶液でもよい。
【００１７】
また、アルカリ水溶液又はアルカリ塩溶液を用いることにより、製剤中に含有されるＧＬと他成分との化学反応を抑制し、ＧＬの化学的安定性を向上させることができる。該アルカリ水溶液又はアルカリ塩溶液として、例えば、アンモニア水やアンモニウム塩水溶液、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸水素ジナトリウム、リン酸水素ジカリウム、炭酸水素ジナトリウム、炭酸水素ジカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリポリリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の水溶液等がある。
【００１８】
該溶媒は、上記溶液のうち、一種類の溶液であってもよいし、複数種類からなる混合溶液であってもよい。多種多様な溶液を適宜溶媒として用いることにより、様々な保存条件下において、経口用ＧＬ可溶化製剤中のＧＬあるいは他の構成成分の析出・沈降を防止することができるとともに、ＧＬ濃度及び経口用ＧＬ可溶化製剤の粘度を自在に調節することができる。
【００１９】
該溶媒は、水、アンモニア水、アンモニウム塩水溶液、アルカリ水溶液、アルカリ塩溶液、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンからなる群より選ばれる１以上であることが好ましい。ＧＬの溶解度が高いためである。アンモニア水及び／又はアンモニウム塩水溶液であることがより好ましい。ＧＬのアンモニウム塩を用いた場合に、ＧＬの化学的安定性を向上させることができる上に、ＧＬのアンモニウム塩を維持することができるためである。
【００２０】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤に、アルカリ水溶液又はアルカリ塩を添加することにより、ＧＬの化学的安定性を向上させることができる。
【００２１】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤に、さらに油脂及び／又は脂肪酸を含有することも好ましい。油脂等により、経口用ＧＬ可溶化製剤の粘度を自在に調整することができるためである。経口製剤の粘度は、製剤上、重要な因子であり、経口剤として適当な粘度を有することが望まれる。通常、高濃度のＧＬ溶液は粘度も高くなる傾向があるが、油脂等を添加することにより、カプセル等における充填を可能とする程度まで経口用ＧＬ可溶化製剤の粘度を低下させることができる。該油脂又は脂肪酸として、例えば、大豆油、ゴマ油、ヤシ油、パーム核油、オリーブ油、ヒマワリ油、サフラワー油、シソ油、トリグリセリン中鎖脂肪酸エステル、オレイン酸、サフラワー油脂肪酸等がある。
【００２２】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤の、それぞれの構成成分の含有比率は、経口用ＧＬ可溶化製剤中のＧＬあるいは他の構成成分が、析出・沈降を起こさず、可溶化状態を維持できる限り、特に限定されるものではないが、ＧＬ及び／又はその塩の含有量が１〜４０質量％であり、グリセリン脂肪酸エステルの含有量が３０〜９０質量％であり、溶媒の含有量が、ＧＬとその塩のＧＬとしての合計含有量に対して０．１〜１００質量％であることが好ましい。
ＧＬ及び／又はその塩の含有量が１質量％未満では、充分なＧＬの薬効が期待できず、一方、４０質量％超では、経口用ＧＬ可溶化製剤の粘度が高くなりすぎ、製剤上好ましくない。グリセリン脂肪酸エステルの含有量が３０質量％未満では、充分な腸管吸収促進効果が期待できず、一方、９０質量％超では、ＧＬの可溶化を保つことが困難である。溶媒の含有量が、ＧＬとその塩のＧＬとしての合計含有量に対して０．１質量％未満では、ＧＬの可溶化を保つことが困難であり、かつ、粘度が高くなりすぎ、一方、１００質量％超では、経口用ＧＬ可溶化製剤全体に占める溶媒の含有量が高くなりすぎ、本発明の効果が充分に発揮されないおそれがある。
【００２３】
該溶媒がアンモニウム塩水溶液等である場合には、ＧＬが製剤中で可溶化を維持する限り、アンモニウム塩あるいは水の含有量は任意に変更できる。例えば、ゼラチンカプセル等では、充填物の水分あるいは水性基剤の含量がカプセル化の成否を左右することが知られている。本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤により、カプセル化を前提にした処方設計が可能となり、カプセル製剤としてより完成度の高い製品を提供できる。
【００２４】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤の剤型は、経口剤として医療上許容される服用剤型であれば、特に限定されるものではないが、カプセルであることが好ましい。カプセルには、例えば、ゼラチン等を用いたソフトカプセル、ハードカプセルあるいはシームレスカプセル等がある。
【００２５】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、胃内部において、胃酸による分解や、低ｐＨ下におけるゲル化等の影響を受けると、ＧＬの吸収が著しく妨げられるおそれがある。このため、胃を通過し小腸で崩壊する特性を有するカプセル、すなわち、予め腸溶性あるいは耐酸性を付与したソフトカプセル、ハードカプセルあるいはシームレスカプセルがより好ましい。
また、カプセル剤である本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤に、さらに腸溶性コートを施すこともできる。医薬上許容される腸溶性コーティング剤として、例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー等がある。
【００２６】
また、本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、本発明の製造方法、すなわち、ＧＬ及び／又はその塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、前記ＧＬ及び／又はその塩が２質量％以上溶解し得る溶媒を混合、撹拌し、前記ＧＬ及び／又はその塩を溶解させることを特徴とする経口用ＧＬ可溶化製剤の製造方法によって、製造できる。混合の順番、撹拌条件等は、常法による。
【００２７】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、前記必須成分の他、本発明による効果を妨げない範囲で、薬学的に許容される任意成分を含有してもよい。該任意成分として、例えば、安定化剤、保存剤等がある。
【００２８】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、薬物あるいはウィルス感染による急性及び慢性肝機能障害、湿疹、皮膚炎、蕁麻疹、薬疹、中毒疹、皮膚そう痒症、褥瘡等の各種皮膚疾患、肺炎、膵炎、腎炎、口内炎、乳腺炎等の各種炎症、各種アレルギー疾患、各種免疫疾患、各種ウィルス性疾患、敗血症、虚血再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の治療薬として提供できる。既存の注射製剤と比べ、患者への負担が小さく、かつ、簡便に使用できるため、慢性肝疾患等の、長期にわたる投薬を必要とする慢性疾患の治療薬として、特に有効である。
【００２９】
本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、投薬される患者の症状、体重、年齢等に応じて、適宜、臨床医により処方される。本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤におけるＧＬ含量は、薬効が発現する量であれば、特に限定されるものではない。容量として、例えば、１日あたり、ＧＬとして５００ｍｇを上限として、１日１〜数回経口投与することができる。
【００３０】
次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００３１】
表１に示す成分と含有量（質量／質量％）で、経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。ポエムＭ１００（理研ビタミン株式会社製）の主成分は、グリセリンモノカプリレートである。具体的には、各成分を表示されている含有量となるようにそれぞれを量り取り、これらを混合、非加熱下で撹拌し、ＧＬモノアンモニウム塩を溶解させた。調製された経口用ＧＬ可溶化製剤は、表に示すような性状であった。
【００３２】
【表１】
【実施例２】
【００３３】
表２に示す成分と含有量で、実施例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。日局（日本局方）アンモニア水は、アンモニア含有量が９．５〜１０．５質量／体積％である。
【００３４】
【表２】
【実施例３】
【００３５】
表３に示す成分と含有量で、実施例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。
【００３６】
【表３】
【実施例４】
【００３７】
表４に示す成分と含有量で、実施例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。
【００３８】
【表４】
【実施例５】
【００３９】
表５に示す成分と含有量で、実施例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。
【００４０】
【表５】
【実施例６】
【００４１】
表６に示す成分と含有量で、実施例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。
【００４２】
【表６】
【実施例７】
【００４３】
表７に示す成分と含有量で、実施例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。なお、表中のＳＤＳは、ドデシル硫酸ナトリウムである。
【００４４】
【表７】
【実施例８】
【００４５】
表８に示す成分と含有量で、実施例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。なお、ミグリオール８１２（Ｓａｓｏｌ社製）の主成分は、脂肪酸組成がオクタン酸５０〜６５％、デカン酸３０〜４５％であるトリグリセリン脂肪酸エステルである。
【００４６】
【表８】
【００４７】
（比較例１）
表９に示す成分と含有量で、実施例１と同様に、各成分を表示されている含有量となるようにそれぞれを量り取り、これらを混合、撹拌して、経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。
【００４８】
【表９】
【００４９】
（比較例２）
表１０に示す成分と含有量で、比較例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。なお、インバイター７４２（Ｓａｓｏｌ社製）の主成分は、オクタン酸とデカン酸の、モノグリセリン脂肪酸エステル、ジグリセリン脂肪酸エステル、及びトリグリセリン脂肪酸エステルの混合物である。
【００５０】
【表１０】
【００５１】
（参考例１）
表１１に示す成分と含有量で、実施例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。
【００５２】
【表１１】
【００５３】
（参考例２）
表１２に示す成分と含有量で、実施例１と同様にして経口用ＧＬ可溶化製剤を調製した。
【００５４】
【表１２】
【００５５】
実施例１〜８の結果から、４０質量％以下のＧＬ又はその塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、溶媒とを、混合、撹拌することにより、ＧＬが可溶化した澄明な溶液である経口用ＧＬ可溶化製剤を製造できることが明らかである。
特に、溶媒としてアンモニア水を用いることにより、ＧＬの可溶化が容易になり、可溶化における溶媒の含有量を低減できることが、実施例１及び２の結果から明らかである。
【００５６】
また、実施例２及び４の結果から、本発明において用いられるグリセリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸は、飽和脂肪酸でもよく、不飽和脂肪酸でもよいこと、及び、中鎖脂肪酸でもよく、長鎖脂肪酸でもよいことが明らかである。
さらに、実施例５及び６の結果から、本発明において用いられる溶媒は、アンモニア水に限られず、アンモニウム塩水溶液でもよいこと、実施例７の結果から、本発明において用いられる溶媒は、アンモニア水等に限られず、エタノールや有機物、界面活性剤を組み合わせたものでもよいこと、及び、実施例８の結果から、本発明において用いられる溶媒として、さらに、トリグリセリン中鎖脂肪酸エステルの混合物を含有させることもできることが、それぞれ明らかである。
【００５７】
一方、実施例２及び比較例１の結果から明らかなように、溶媒、すなわち、ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩が２質量％以上溶解し得る溶媒がないと、ＧＬは可溶化されず、白色沈殿を形成する。グリセリン脂肪酸エステルをモノグリセリン脂肪酸エステル、ジグリセリン脂肪酸エステル、及びトリグリセリン脂肪酸エステルの混合物とした場合であっても、ＧＬを可溶化することはできなかった。
【実施例９】
【００５８】
実施例１及び実施例２で調製した経口用ＧＬ可溶化製剤を用いて、室温及び６０℃で１２日間保存した後のＧＬの残存量を測定することにより、ＧＬの化学的安定性を評価した。具体的には、室温で１２日間保存後の経口用ＧＬ可溶化製剤中に含まれているＧＬの残存量を１００％とした場合の、６０℃で１２日間保存後のＧＬの残存量を算出した。ＧＬはＨＰＬＣ（ＣＬＡＳＳ−ＶＰ、島津製作所製）を用いて検出した。表１３は、検出結果を示したものである。該検出結果から、溶媒としてアンモニア水を用いることにより、ＧＬの化学的安定性が向上することが明らかである。
【００５９】
【表１３】
【実施例１０】
【００６０】
実施例１、２、３、及び８で調製した経口用ＧＬ可溶化製剤の粘度を、ブルックフィールドデジタル粘度計を用いて測定した。表１４は、測定結果を示したものである。実施例１、２及び３の経口用ＧＬ可溶化製剤の粘度値から、溶媒量の低減や、ＧＬ含量の増加により、経口用ＧＬ可溶化製剤の粘度が上昇することが分かった。一方、経口用ＧＬ可溶化製剤に、ミグリオール８１２を添加することにより、経口用ＧＬ可溶化製剤の粘度が低下した。つまり、該測定結果から、油脂を添加することにより、経口用ＧＬ可溶化製剤の粘度を低下させることができること、つまり、カプセル化に適した粘度に任意に調節することが可能であることが明らかである。
【００６１】
【表１４】
【実施例１１】
【００６２】
実施例２で調製した経口用ＧＬ可溶化製剤を、ゼラチン製皮膜のソフトカプセルに充填し、製剤化を試みた。一般的なロータリーダイ法にて、４号オーバル型で成型した。成型時の形態は良好で、皮膜の接着不良、液漏れ、変形等は確認されず、製品として十分な収率を得た。また、デシケーター内室温保存下で１２ヶ月以上形状を維持し、皮膜の白濁、軟化、変形、固着等はいずれのカプセルにおいても観察されなかった。さらに、充填物の白濁やＧＬの析出も確認されず、該経口用ＧＬ可溶化製剤は、カプセル化しても長期間可溶化状態を維持していた。一方、溶出試験を行ったところ、該経口用ＧＬ可溶化製剤は、良好な崩壊性、溶出性を有し、通常のソフトカプセルの性能を保持していた。したがって、本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、既存のカプセル化技術に十分対応できることが明らかである。
【実施例１２】
【００６３】
実施例２で調製した経口用ＧＬ可溶化製剤を、ゼラチン製のハードカプセルに充填し、製剤化を試みた。市販されている１号の硬カプセルを用いて、嵌合部をゼラチンで接着し、乾燥させた。密閉容器内室温保存下で５ヶ月間形状を維持し、液漏れ、変形、充填物の白濁、ＧＬの析出等は観察されなかった。したがって、本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、通常の硬カプセルに対し液充填も可能であることが明らかである。
【００６４】
（試験例１）
ＧＬの含有量を１４％とし、グリセリン脂肪酸エステルをポエムＭ１００とし、溶媒を精製水若しくは精製水と炭酸アンモニウムとして調製した経口用ＧＬ可溶化製剤を用いて、ＧＬの可溶化におけるアンモニア塩と水の含有比率を検討した。図１に示すように、総量を適量のポエムＭ１００で調製しつつ、含有される炭酸アンモニウムと精製水の比率を変化させた経口用ＧＬ可溶化製剤を調製し、それぞれのＧＬの溶解性を調べた。図１は、縦軸を炭酸アンモニウム含量（％）、横軸を精製水含量（％）として、調製した経口用ＧＬ可溶化製剤をプロットしたものである。図中の○は可溶化した処方を、■は不溶であった処方を、それぞれ示している。図中の曲線は、プロットされた可溶化した処方（○）の近似曲線を示している。該曲線の上部の比率で調製した製剤中では、ＧＬは可溶化するものと推察される。溶媒として精製水のみを用いた場合には、多量の溶媒が必要であったが、炭酸アンモニウムを２％含有する場合には、精製水含有量はおよそ１％程度であっても十分にＧＬが可溶化した。すなわち、炭酸アンモニウム含有量が多いほど、水分含有量を低減することができることがわかった。したがって、溶媒としてアンモニウム塩と水を用いる場合には、本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は、アンモニウム塩と水の含有比率を適宜選択することにより、製剤中の水分含有量をカプセル化に適するように任意に調整することができることが明らかである。
【００６５】
以上の結果から明らかなように、ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、前記ＧＬ及び／又はその薬学的に許容される塩が２質量％以上溶解し得る溶媒と、を混合、撹拌することにより、高濃度のＧＬ及びその塩を溶解させた澄明な液状形態である経口用ＧＬ可溶化製剤を得ることができる。
【００６６】
なお、参考例１及び２の結果から明らかなように、ＧＬのトリアルカリ塩であれば、溶媒を用いなくても、モノグリセリン脂肪酸エステルに溶解することができる。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
既存のＧＬ製剤は、６０年間以上も日本の臨床現場で使用され、高い評価を得てきた。しかしながら、現在の高度先端医療や高齢化社会において、より良い医療を提供するためには、既存のＧＬ製剤のさらなる改良が必要とされる。
本発明は、現在使用されている静脈注射ＧＬ製剤と同等の治療効果を有する新規経口用ＧＬ可溶化製剤として提供される。治療効果の高い経口剤を処方できれば、注射及び通院が必要最小限に抑えられることから、患者のＱＯＬの改善が期待できる。また、患者に注射を行ってきた医療従事者側の負担も軽減され、医療上有効である。さらに、現在ウィルス性慢性肝疾患の治療において用いられている、生物由来製品であるインターフェロン（ＩＦＮ）を用いた治療に比べて、本発明の経口用ＧＬ可溶化製剤は製造が容易なため安価と考えられ、国及び個人が負担する医療費を削減でき、経済上も有益である。したがって、本発明は多くの社会的ニーズを満たし得る技術と判断される。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】試験例１において、ＧＬの溶解性を調べた経口用ＧＬ可溶化製剤を、可溶化した処方を○、不溶であった処方を■としてそれぞれプロットしたものである。縦軸は炭酸アンモニウム含量（％）、横軸は精製水含量（％）である。図中の曲線は、プロットされた可溶化した処方（○）の近似曲線を示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリチルリチン及び／又はその薬学的に許容される塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、前記グリチルリチン及び／又はその薬学的に許容される塩が２質量％以上溶解し得る溶媒と、を含有することを特徴とする経口用グリチルリチン可溶化製剤。
【請求項２】
前記グリセリン脂肪酸エステルがモノグリセリン脂肪酸エステルである請求項１に記載の経口用グリチルリチン可溶化製剤。
【請求項３】
前記溶媒が、水、アンモニア水、アンモニウム塩水溶液、アルカリ水溶液、アルカリ塩溶液、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンからなる群より選ばれる１以上である請求項１又は２に記載の経口用グリチルリチン可溶化製剤。
【請求項４】
前記溶媒が、アンモニア水及び／又はアンモニウム塩水溶液である請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口用グリチルリチン可溶化製剤。
【請求項５】
前記グリセリン脂肪酸エステルがモノグリセリン脂肪酸エステルであり、前記溶媒がアンモニア水及び／又はアンモニウム塩水溶液であり、さらに油脂及び／又は脂肪酸を含有するものである請求項１に記載の経口用グリチルリチン可溶化製剤。
【請求項６】
前記グリチルリチン及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量が１〜４０質量％であり、前記グリセリン脂肪酸エステルの含有量が３０〜９０質量％であり、前記溶媒の含有量が、前記グリチルリチンとその薬学的に許容される塩のグリチルリチンとしての合計含有量に対して０．１〜１００質量％である請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口用グリチルリチン可溶化製剤。
【請求項７】
剤型がカプセルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口用グリチルリチン可溶化製剤。
【請求項８】
グリチルリチン及び／又はその薬学的に許容される塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、前記グリチルリチン及び／又はその薬学的に許容される塩が２質量％以上溶解し得る溶媒を混合、撹拌し、前記グリチルリチン及び／又はその薬学的に許容される塩を溶解させることを特徴とする経口用グリチルリチン可溶化製剤の製造方法。
【請求項１】
グリチルリチン及び／又はその薬学的に許容される塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、前記グリチルリチン及び／又はその薬学的に許容される塩が２質量％以上溶解し得る溶媒と、を含有することを特徴とする経口用グリチルリチン可溶化製剤。
【請求項２】
前記グリセリン脂肪酸エステルがモノグリセリン脂肪酸エステルである請求項１に記載の経口用グリチルリチン可溶化製剤。
【請求項３】
前記溶媒が、水、アンモニア水、アンモニウム塩水溶液、アルカリ水溶液、アルカリ塩溶液、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンからなる群より選ばれる１以上である請求項１又は２に記載の経口用グリチルリチン可溶化製剤。
【請求項４】
前記溶媒が、アンモニア水及び／又はアンモニウム塩水溶液である請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口用グリチルリチン可溶化製剤。
【請求項５】
前記グリセリン脂肪酸エステルがモノグリセリン脂肪酸エステルであり、前記溶媒がアンモニア水及び／又はアンモニウム塩水溶液であり、さらに油脂及び／又は脂肪酸を含有するものである請求項１に記載の経口用グリチルリチン可溶化製剤。
【請求項６】
前記グリチルリチン及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量が１〜４０質量％であり、前記グリセリン脂肪酸エステルの含有量が３０〜９０質量％であり、前記溶媒の含有量が、前記グリチルリチンとその薬学的に許容される塩のグリチルリチンとしての合計含有量に対して０．１〜１００質量％である請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口用グリチルリチン可溶化製剤。
【請求項７】
剤型がカプセルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口用グリチルリチン可溶化製剤。
【請求項８】
グリチルリチン及び／又はその薬学的に許容される塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、前記グリチルリチン及び／又はその薬学的に許容される塩が２質量％以上溶解し得る溶媒を混合、撹拌し、前記グリチルリチン及び／又はその薬学的に許容される塩を溶解させることを特徴とする経口用グリチルリチン可溶化製剤の製造方法。
【図１】
【公開番号】特開２００８−１８９６２６（Ｐ２００８−１８９６２６Ａ）
【公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２８３１３（Ｐ２００７−２８３１３）
【出願日】平成１９年２月７日（２００７．２．７）
【出願人】（０００１７０３５８）株式会社ミノファーゲン製薬 (16)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月７日（２００７．２．７）
【出願人】（０００１７０３５８）株式会社ミノファーゲン製薬 (16)
【Ｆターム（参考）】
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