経皮制吐送達系、そのための方法および組成物
好ましくは薬物含有接着剤マトリックスパッチの形態にある経皮制吐系が開示され、この系は有効制吐量の選択的セロトニン（５−ＨＴ３）受容体アンタゴニストを皮膚接着剤組成物に組み込まれる制吐薬として含み、皮膚接着剤組成物は、この組成物からの薬物の実質的に均一な放出をもたらすのに有効な量の少なくとも１種類の浸透増強剤および水不溶性感圧性接着剤を含む。好ましい制吐薬はグラニセトロン塩基である。本発明の経皮制吐系は経皮パッチの皮膚接触接着剤配合物からの活性制吐性成分の制御された放出をもたらし、および制吐薬の実質的に均一な持続経皮送達を維持する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般には、薬物送達系に関し、特には、制吐剤の経皮送達、経皮制吐組成物およびこれらの方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌化学療法および放射線療法に伴う悪心および嘔吐は制御が困難である。これらの治療はドーパミンアンタゴニスト、例えば、高用量メトクロプラミドおよび、現在、選択的５−ヒドロキシトリプタミン３（５−ＨＴ３）受容体アンタゴニストの使用を含む。従来の制吐性医薬、例えば、ビタミンＢ６もしくはデキサメタゾンと比較して、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストはより強力である。
【０００３】
５−ＨＴ３型のセロトニン受容体は、末梢的には迷走神経末端に、および中枢的には最後野の化学受容器トリガー帯に位置する。化学療法誘導嘔吐の間、粘膜膜クロム親和性細胞がセロトニンを放出し、これが５−ＨＴ３受容体を刺激する。これは迷走神経求心性放電を誘起し、これが嘔吐を誘導する。５−ＨＴ３アンタゴニストはセロトニン刺激嘔吐反射を末梢および中枢機構の両者によってブロックするものと信じられる。制吐薬として適切な５−ＨＴ３受容体アンタゴニストにはグラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン等が含まれ、一般には静脈内もしくは経口投与される。
【０００４】
塩酸オンダンセトロン（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）溶液は静脈内もしくは緩徐静脈内注射（ｉ．ｖ．）により、または溶液もしくは錠剤投薬形態で経口投与される。オンダンセトロン塩基（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標）ＯＤＴ）は舌の上で迅速に崩壊する錠剤処方で経口投与される。約３から約５時間の塩酸オンダンセトロンの限られた半減期のため、５６％の絶対バイオアベイラビリティでｉ．ｖ．注射によって連続的に、もしくは毎日数回経口的に投与しなければならない。
【０００５】
塩酸グラニセトロン（ＫＹＴＲＩＬ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．が販売）は静脈内輸液によって投与することができ、または錠剤もしくは経口溶液投薬形態で口から投与することができる。塩酸グラニセトロン注射は、高用量シスプラチンを含めて、初回もしくは反復化学療法に伴う悪心および嘔吐を防止しようと望む数百万の人々に重大な利益をもたらす。塩酸グラニセトロンの経口投薬形態としての薬物動態プロフィールは広範に研究されている。塩酸グラニセトロンの半減期は健常成人において約３から約４時間、肝障害を伴う癌患者においては約９から約１２時間である。比較の上では、塩酸グラニセトロンは塩酸オンダンセトロンよりも約５から約１１倍強力である。
【０００６】
静脈内投与は医学的監視の下で行わなければならないが、患者にとって非常に不快である。経口投与はこの日のうちに頻繁に投与する必要に関連する不都合があり、および既に重篤の悪心および嘔吐を患う者への薬物送達の手段として用いるのは困難である。同様に、経口投与は嚥下が困難な患者、例えば、非常に若年および老齢の患者に加えて、首、口もしくは頭部の癌の患者には望ましくない。座剤形態での直腸投与は、ある程度は、経口投与の不都合を回避するが、薬物送達に対する好都合の、もしくは広範に受け入れられるアプローチではない。
【０００７】
したがって、現行の治療の不都合および低バイオアベイラビリティのため、選択的５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト性薬物の有効な経皮制吐送達系は、特には化学療法、放射線療法もしくは術後悪心および嘔吐の患者にとって、用いるのに非常に好都合である。
【０００８】
医薬を含有するパッチもしくはテープの形態の経皮薬物送達系が開発されており、急速に大衆性を獲得し、および使用が増加している。経皮薬物送達パッチ系、皮膚浸透の測定、および従来の経皮パッチ装置の製造方法の一般的な考察は、Ｃｌｅａｒｙ、Ｃｈａｐｔｅｒ １１、ｅｎｔｉｔｌｅｄ「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、」ｉｎ Ｚａｔｚ Ｐｈ．Ｄ．（ｅｄ．）、Ｓｋｉｎ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、ｐｐ ２０７−２３７、ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ａｌｌｕｒｅｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｏｌ Ｓｔｒｅａｍ、ＩＬ（１９９３）に見出すことができ、この関連開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００９】
経皮組成物、例えば、薬物を含有する感圧性接着剤の、皮膚を通しての薬物送達を本質的に一定の速度に制御する手段としての使用は周知である。マトリックスパッチ技術を用いるこのような公知の送達系は、一般には、医薬を坦体、例えば、ポリマーマトリックスおよび／または感圧性接着剤配合物中に組み込む。感圧性接着剤は皮膚に有効に接着し、および治療期間を通して、医薬を坦体から皮膚を通して患者の血流中に移動させることを許容しなければならない。
【００１０】
治療上有効な量のオンダンセトロンを経皮送達する従来の試みは皮膚を通る比較的多い薬物の流れを必要とした。多流量を維持するため、多量の薬物積載が必要とされ、これは、一般には、いわゆる「リザーバーパッチ」の使用によってのみ達成することができた。リザーバーパッチは、マトリックスパッチ技術で通常達成されるものよりも多量の薬物積載を可能にする薬物の溶液を有利に含むことができるが、多くの不都合を有し得る。
【００１１】
リザーバーパッチは、リザーバー内容物の体積および構造のため、通常、物理的および視覚的にかさ高く、貼付時にパッチが皮膚表面と同一面をなさないため、多くの患者にとって美容上受け入れられるものではない。他の不都合は、接着領域がパッチの有効薬物領域の周辺に限定され、一般には、皮膚に十分に接着しないことである。
【００１２】
対照的に、マトリックスパッチは皮膚に十分に接着し、皮膚の外観に馴染むことができる。その上、パッチの有効領域は接着剤と完全に一致する。したがって、マトリックスパッチはリザーバーパッチよりも望ましいが、比較的多量の薬物積載が必要とされる場合、現在までは、マトリックスパッチは望ましくないほど大きく、および扱いにくい。
【００１３】
ＷＯ０３／０１３４８２ Ａ１は塩酸オンダンセトロンもしくは塩酸グラニセトロンを送達するための接着性包帯を開示し、これは、報告によると、架橋ブロック共重合体接着剤マトリックス中に含まれる薬物の量が増量されているが、この接着剤は、高分子量の油性エステル可塑剤がこの架橋ブロック共重合体の少なくとも１０重量％の量で存在することを必要とする。加えて、薬物、特にはオンダンセトロンの塩が、報告によると、これらの化合物の遊離塩基よりも有意に良好に送達された。
【００１４】
ＷＯ９８／５３８１５はトロピセトロンもしくはグラニセトロン用の経皮薬物送達装置を開示し、これは、接着剤層が薬物の可溶化に必要な求核性基のない親水性コモノマーを含むアクリレートもしくはメタクリレート共重合体を有することを必要とする。
【００１５】
ＷＯ２００４／０６９１４１ Ａ２は、接着剤が非酸性ヒドロキシル基を有することを必要とする、４％を上回るレベルのグラニセトロンもしくはラモセトロンの経皮投与のための接着性パッチを開示し、および増加する経皮流量を回避するため浸透増強剤の使用から離れることを教示する。これらのパッチは、報告によると、約２時間の遅延時間を有し、グラニセトロンを実質的に不均一な形態で分配し、および流量は、報告によると、僅か２４時間後にグラニセトロンの装置を枯渇させるのに十分な多さであり、したがって、連続する高レベルの薬物を提供するのに１日に１枚より多いのパッチを必要とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、制吐性５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト性薬物および、特には、グラニセトロンの、従来技術の装置によって提供されるものよりも比較的低い薬物濃度および高い浸透速度での制御および持続経皮放出をもたらすことができる都合のよい制吐薬物送達装置に対する必要性および要求が継続中である。本発明はこのような経皮薬物系を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は経皮制吐系、経皮皮膚接着性制吐組成物、および有効制吐量の選択的セロトニン（５−ＨＴ３）受容体アンタゴニストを経皮送達するための方法を提供する。好ましい経皮制吐系は、有効量の制吐性５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト薬をパッチの皮膚接触接着剤配合物から制御放出し、およびこの治療計画の間、制吐薬の持続経皮送達を維持する、単層薬物含有接着剤マトリックスパッチ系（ｓｉｎｇｌｅ−ｌａｙｅｒ，ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ ｍａｔｒｉｘ ｐａｔｃｈ ｓｙｓｔｅｍ）である。好ましい制吐性５−ＨＴ３受容体アンタゴニストはグラニセトロンである。
【００１８】
薬物含有接着剤マトリックスとして用いるのに好ましい経皮皮膚接着性制吐組成物は、総組成物重量基準で、治療上有効な制吐量のグラニセトロン塩基；生理学的に皮膚寛容性で、実質的に水不溶性の感圧性接着剤；および、組成物からの薬物の実質的に均一な持続放出をもたらすのに有効な、所定量の少なくとも１種類の浸透増強剤を含む。好ましくは、グラニセトロン塩基は、浸透増強剤中、約２０から約２５℃の範囲の周囲室温で、ミリリットルあたり少なくとも約１０から少なくとも２００マイクログラム（μｇ／ｍｌ）の範囲の溶解度を有する。
【００１９】
好ましい経皮制吐パッチは、実質的に不活性の薬物不浸透性バッキングフィルムおよび、この上にコートされて単層薬物含有接着剤皮膚接触接着性表面をもたらす、治療上有効な制吐量の本発明の皮膚接着性制吐組成物を含む。好ましくは、この経皮パッチは、皮膚接触接着性表面に積層され、これにも関わらず制吐薬が浸透性ではない、保護剥離ライナーを含む。使用するには、剥離ライナーを除去し、経皮パッチの皮膚接触接着性表面を皮膚、好ましくは、実質的に無毛の領域、例えば、胸、背中、胴回り、もしくは上腕の皮膚に貼付する。
【００２０】
現在好ましい密封バッキングは、好ましくは、約２００ｇ／ｍ２／２４時間以下、より好ましくは、約７５ｇ／ｍ２／２４時間以下、最も好ましくは、約２０ｇ／ｍ２／２４時間以下の水蒸気透過率（ＭＶＴＲ）を有する。好ましい経皮パッチは約１０から約２０ｃｍ２の範囲のサイズの実用活性表面積を有し、および治療の時間あたり少なくとも約４から約１５マイクログラム／平方センチメートルの範囲の速度で制吐薬を送達する。
【００２１】
本発明のマトリックス経皮送達パッチにおける使用に好ましい経皮皮膚接着性制吐組成物は、薬物含有接着剤マトリックス組成物の総重量基準で；
約１から約１０重量パーセントの範囲、より好ましくは、約２から約６重量パーセントの範囲、最も好ましくは、約３から約５重量パーセントの範囲のグラニセトロン塩基；
総量で約０．１から約９５重量パーセントの範囲、より好ましくは、約１から約５０重量パーセントの範囲、最も好ましくは、約２から約２０重量パーセントの範囲の、少なくとも１種類の皮膚浸透増強剤；
有効皮膚接着量の、実質的に水不溶性のポリマー感圧性接着剤を含む残部、
を含む。
【００２２】
好ましい接着剤は、アクリル酸系、ゴム系、もしくはシリコーン系であり得る。最も好ましいものは、水不溶性のアクリル酸系接着剤である。
【００２３】
経皮制吐組成物および送達系は活性制吐性成分の制御放出をもたらし、および薬物含有接着剤マトリックスの調製において公知の様々な方法によって製造することができ、これには、薬物、少なくとも１種類の浸透増強剤、接着剤、溶媒処理助剤、およびさらなる任意の賦形剤成分の溶液中での混合とこれに続く処理溶媒の除去が含まれる。
【００２４】
有利なことには、本発明の経皮制吐パッチは制吐薬を毎日約１から約２ミリグラムの範囲の有効制吐量で送達するように調整して１日１回もしくは週２回もしくは週間治療処置計画を好ましく提供することができる。この経皮制吐系は、好ましくは、全身照射および分割腹部照射を含む放射線並びに化学療法誘導嘔吐に伴う悪心および嘔吐を緩和する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
当分野において制吐薬として有用であることが公知である選択的セロトニン（５−ＨＴ３）受容体アンタゴニストには以下が含まれる：グラニセトロン、トロピセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、アザセトロン、ポロノセトロン、ラモセトロン等。ここではグラニセトロンを好ましい制吐薬として用いて経皮制吐送達系を説明するが、これらに限定しようとするものではない。
【００２６】
グラニセトロンは、悪心および嘔吐の治療並びに化学療法誘導嘔吐の予防に用いられる特に好ましい選択的セロトニン（５−ＨＴ３）受容体アンタゴニストである。グラニセトロンは化学的に１−メチル−Ｎ−［（３−エンド）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−３−カルボキサミドと命名され、３１２．４の分子量および分子式：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏを有する。グラニセトロンの調製は米国特許第４，８８６，８０８号に記載され、これは参照により本明細書に組み込まれる。グラニセトロンは、遊離塩形態に加えてこれらの医薬的に許容し得る酸付加塩で治療上活性である。一般にはグラニセトロンの遊離塩形態が塩形態よりも活性であるが、通常の治療用ビヒクルにおける可溶性は劣る。例えば、塩酸グラニセトロンは、３４８．９の分子量、約２９０から約２９２℃の報告融点を有する白色からオフホワイトの固体であり、水および標準生理食塩水に２０℃で可溶である。
【００２７】
「グラニセトロン」という用語は、ここで用いられる場合、この化合物の遊離塩基形態に加えてこれらの医薬的に許容し得る酸付加塩を含む。本発明の制吐実施形態にはグラニセトロン塩基が特に好ましい。
【００２８】
慣習的に、グラニセトロンは１日２回、約１から約２ｍｇの典型的な経口用量で投与されて、約５０から約６０％の範囲のグラニセトロンの経口バイオアベイラビリティおよび約７時間の排泄半減期をもたらす。
【００２９】
本発明の経皮制吐パッチが、約３重量％から約５重量％の典型的な薬物積載に基づいて、約８ｍｇのグラニセトロンの均一な持続総量送達を約４日の期間にわたって約８０％の効率でもたらし得ることが見出された。
【００３０】
「経皮パッチ」という用語は、ここで用いられる場合、哺乳動物の皮膚に貼付することができる、テープ、細片、シート、包帯もしくは当業者に公知の他の類似の形態にある構造を、具体的に指示される場合を除いて寸法サイズもしくは構成に関する制限なしに含む。好ましい経皮制吐系の実施形態は、これらに限定されることなしに、単層薬物含有接着剤（ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ：ＤＩＡ）パッチ構造を有し、これは別の層としてではなく皮膚接触性接着剤内への薬物の直接の包含を特徴とする。このタイプの経皮パッチの実施形態においては、接着性媒体は制吐系を皮膚に固定し、および薬物およびすべての賦形剤を含有する配合物基剤としての両者の役割を果たし、バッキング支持フィルムもしくは層上で実質的に重なり合うコーティングとして塗布される。「皮膚接着剤組成物」、「薬物含有接着剤マトリックス」、もしくは「ＤＩＡマトリックス」という用語は、ここでは、経皮パッチの薬物含有接着性媒体を指すものとして交換可能に用いられる。ポリマー感圧性皮膚接着性媒体が好ましい。
【００３１】
本発明の経皮グラニセトロン送達系の実施形態は、生理学的に寛容で水不溶性の感圧性接着剤配合物中に組み込まれ、およびこの中に実質的に溶解した（すなわち、非結晶）形態で維持された、有効制吐量のグラニセトロンを提供する。「有効制吐量」という用語は、皮膚接着剤中の薬物の濃度が、この投薬形態を用いようとする期間にわたって送達される薬物の治療制吐レベルを生じるようなものであること；例えば、薬物の治療上有効な血液レベルが達成されるか、もしくは維持されることを意味する。皮膚接着剤組成物の接着性媒体に組み込まれるグラニセトロンの量は、望ましい治療上の投薬効果および経皮薬物送達系がこの系からの薬物の流動速度で治療をもたらす期間に従って変化し得る。
【００３２】
本発明の経皮グラニセトロン皮膚接着剤組成物で調製される経皮パッチはいかなる望ましい活性寸法表面積をも提供するように調製することができる。有用な面積は、約１から約３０平方センチメートル（ｃｍ２）の範囲、好ましくは、約２から約２５ｃｍ２の範囲、最も好ましくは、約１０から約２０ｃｍ２の範囲であり得る。好ましくは、これらの経皮パッチは約０．０１から約１０ｍｇ／ｃｍ２の範囲、より好ましくは、約０．１から約５ｍｇ／ｃｍ２の範囲、最も好ましくは、約０．２から約２ｍｇ／ｃｍ２の範囲の薬物積載量を有する。
【００３３】
好ましい経皮薬物送達パッチは、好ましくは、約１０から約２０平方センチメートル（ｃｍ２）の範囲の活性皮膚接触面積、約５から約２５ｍｇ／パッチの範囲、好ましくは、約１０から約２０ｍｇ／パッチの範囲の薬物積載量を有し、および少なくとも約４から少なくとも約１５マイクログラム／ｃｍ２／時間（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）の範囲、より好ましくは、少なくとも約６から少なくとも約１２μｇ／ｃｍ２／ｈｒの範囲の薬物流量を少なくとも１日間、好ましくは、少なくとも３日から約１週間送達する。必要とされる薬物の実際の量は実験的に決定することができ、活性皮膚接触面積のサイズおよび経皮パッチの構造は薬物浸透増強剤およびバッキング材料の適切な選択に従って調整することができる。
【００３４】
皮膚を通しての薬物の送達を促進する薬剤は、当分野において、皮膚浸透増強剤、浸透増強剤、促進剤、補助剤、および吸着促進剤と様々に呼ばれ、ここでは集合的に「浸透増強剤」と呼ぶ。薬物送達系の好ましい皮膚接着剤組成物は少なくとも１種類の浸透増強剤、より好ましくは、少なくとも２種類の浸透増強剤を含み、少なくとも１種類の浸透増強剤はグラニセトロン塩基を少なくとも約１０μｇ／ｍｌ、より好ましくは、少なくとも約２０μｇ／ｍｌの量で溶解することができる。
【００３５】
経皮パッチ薬物送達系、皮膚浸透の測定、および通常の経皮パッチ装置の製造方法の一般的な考察は「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」と題するＣｌｅａｒｙのＣｈａｐｔｅｒ １１に、様々な皮膚浸透増強剤の一般的な考察は「Ｆａｃｔｏｒｓ Ａｆｆｅｃｔｉｎｇ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｏｐｉｃａｌｌｙ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」と題するＲｉｅｇｅｒのＣｈａｐｔｅｒ ２（これらは共にＺａｔｚ Ｐｈ．Ｄ．（ｅｄ．）、Ｓｋｉｎ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、ｐｐ． ３３−７２、ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ａｌｌｕｒｅｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｏｌ Ｓｔｒｅａｍ、ＩＬ（１９９３）に見出される）に見出され、これらの関連開示は参照により本明細書に組み込まれる。経皮薬物送達系、皮膚浸透増強剤および接着剤の詳細な記述も米国特許第６，２３５，３０６ Ｂ１に示され、この開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００３６】
ここで考察される組成物において用いられる非薬物成分はこれらの通常用いられる化学もしくは商品名によって、または、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｉｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（ＩＮＣＩ辞典）のいずれかの版に示される、例えば、第７版（１９７７）もしくは英語版（２０００）もしくは第８版（２００２）の第１−３巻（すべてＣｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ．による出版）に見出される、通常ＩＮＣＩ名と呼ばれる国際的学名によって参照される。
【００３７】
浸透増強剤はグラニセトロンの皮膚浸透を増強するのに十分な量で存在する。浸透増強剤の具体的な量は望ましい放出速度に従って必然的に変化する。皮膚接着剤組成物中の全浸透増強剤の量は、皮膚接着剤組成物の総量基準で、約０．１から約９５重量％の範囲、より好ましくは、約１から約５０重量％の範囲、最も好ましくは、約２から約２０重量％の範囲であり得る。少なくとも２種類の浸透増強剤の組み合わせが特に好ましい。組み合わせが用いられるとき、各々の浸透増強剤は、皮膚接着剤組成物の総量を基準にして、約１から約２０重量％の範囲、より好ましくは、約２から約１０重量％の範囲であり得る。浸透増強剤の実際の量およびタイプは、この浸透増強剤がＤＩＡマトリックスと適合し、および経皮パッチの物理的一体性に否定的な影響を及ぼさない限り、制限されない。
【００３８】
一般には、適切な浸透増強剤はアルコール、カルボン酸、カルボン酸エステル、グリコール、ポリオール、アミド、表面活性剤、テルペン、アルカノン、溶媒、およびこれらの混合物から選択することができる。一般には、Ｃｈａｔｔａｒａｊら、「Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ」、ｐｐ． ５−２０ ｉｎ Ｍａｉｂａｃｈら（ｅｄｓ．）、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ（１９９５）、Ｂｕｅｙｕｅｋｔｉｍｋｉｎ，Ｎ．ら、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅａｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ、」ｉｎ Ｇｈｏｓｈ、Ｔ．Ｋ．ら、（ｅｄｓ．） Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｕｆｆａｌｏ Ｇｒｏｖｅ、ＩＬ（１９９７）（これらの関連開示は参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
【００３９】
適切なアルコールの非限定的な例には、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、ベンジル アルコール、カプリルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、２−ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノリルアルコール、リノレニルアルコールおよびこれらの混合液が含まれる。
【００４０】
適切なカルボン酸の非限定的な例には、脂肪酸、例えば、カプロン酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレン酸等；および他の直鎖もしくは分岐有機酸、例えば、吉草酸、ヘプタノン酸、ペラルゴン酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、トリメチルヘキサン酸、ネオデカン酸およびこれらの混合物が含まれる。
【００４１】
適切なカルボン酸エステルの非限定的な例には、ソルビタン誘導体、例えば、モノラウリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）２０、ＣＲＩＬＬ（商標）１ ＮＦ）、モノオレイン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）８０、ＣＲＩＬＬ（商標）４ＮＦ）等；Ｃ６−Ｃ２２カルボン酸のエステル、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、ｎ−ヘキサン酸イソプロピル、ｎ−デカン酸イソプロピル、ｎ−酪酸イソプロピル、吉草酸メチル、プロピオン酸メチル、セバシン酸ジエチル等；および酢酸エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル等、およびこれらの混合物が含まれる。モノラウリン酸ソルビタンおよびモノオレイン酸ソルビタンが好ましい。
【００４２】
適切なグリコールおよびポリオールの非限定的な例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、ジプロピレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ソルビトール、イソソルビトール、デキストラン、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサントリオールおよびこれらの混合物が含まれる。プロピレングリコール、およびＰＥＧ、特には、平均で約８エチレンオキシド単位を有するＰＥＧ（ＰＥＧ−４００）が好ましい。
【００４３】
適切な表面活性剤の非限定的な例には、アニオン性表面活性剤、カチオン性表面活性剤、非イオン性表面活性剤、両性表面活性剤、胆汁塩およびレシチンが含まれる。適切なアニオン性表面活性剤には、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物が含まれる。適切なカチオン性表面活性剤には、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、およびこれらの混合物が含まれる。適切な非イオン性界面活性剤には、α−ヒドロ−ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体、ポリオキシエチレン脂肪エーテル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、脂肪アルコールのポリエチレングリコールエステル、およびこれらの混合物が含まれる。適切なα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体には、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ １８２、１８４、２３１、およびこれらの混合物が含まれる。適切なポリオキシエチレン脂肪エーテルには、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル（ＢＲＩＪ（登録商標）３０）、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル（ＢＲＩＪ（登録商標）９３）、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル（ＢＲＩＪ（登録商標）９６）、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル（ＢＲＩＪ（登録商標）９９）、およびこれらの混合物が含まれる。適切なポリオキシエチレンソルビタンエステルには、モノラウレート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、モノパルミテート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）４０）、モノステアレート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）、モノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびこれらの混合物が含まれる。適切な脂肪酸のポリエチレングリコールエステルには、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（８）（ＭＹＲＪ（登録商標）４５）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（３０）（ＭＹＲＪ（登録商標）５１）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（４０）（ＭＹＲＪ（登録商標）５２）、およびこれらの混合物が含まれる。非イオン性表面活性剤、特には、ポリオキシエチレン脂肪族エーテルが好ましい。
【００４４】
適切な両性表面活性剤には、これらに限定されることなしに、ラウラミドプロピルベタイン、コカミドプロピルベタイン、ラウリルベタイン、ココベタイン、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン、アミノプロピルラウリルグルタミド、ココアンホ酢酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、ラウロアンホ二酢酸二ナトリウム、ココアンホ二酢酸二ナトリウム、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ラウロアンホジプロピオン酸二ナトリウム、ココアンホジプロピオン酸二ナトリウム、ラウリミノジプロピオン酸ナトリウム、ココアンホカルボキシメチルヒドロキシプロピル硫酸二ナトリウム等が含まれる。
【００４５】
好ましい浸透増強剤にはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルもしくはこれらの医薬的に許容し得る酸付加塩が含まれる。ここで用いられる場合、「（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル」という用語は（Ｃ４−Ｃ１８）アルコールおよび（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸のエステルを意味する。（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルへの参照における「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換」という用語は、このエステルが形成されるアルコール部分もしくはカルボン酸部分のいずれかがアミノ置換基ＮＲｘＲｙを坦持することを意味し、式中、ＲｘおよびＲｙは各々独立して（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基である。好ましくは、ＲｘおよびＲｙは両者ともメチル基である。
【００４６】
ドデシル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）；ドデシル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アセテート（ＤＤＡＡ）；１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロピルドデカノエート（ＤＡＩＰＤ）；１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロピルミリステート（ＤＡＩＰＭ）；１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロピルオレエート（ＤＡＩＰＯ）；およびこれらの医薬的に許容し得る酸付加塩が好ましい。単独の、もしくは補助浸透増強剤との組み合わせにあるＤＤＡＩＰが特に好ましい。ＤＤＡＩＰはＳｔｅｒｏｉｄｓ，Ｌｔｄ．（Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）から入手可能である。ＤＤＡＩＰおよびこれらの結晶性酸付加塩の調製はＢｕｅｙｕｅｋｔｉｍｋｉｎらの米国特許第６，１１８，０２０号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。長鎖類似アミノ置換アルキルカルボン酸エステルは容易に入手可能な化合物からＷｏｎｇらの米国特許第４，９８０，３７８号（これは参照によりにここで矛盾しない程度まで本明細書に組み込まれる）記載されるように合成することができる。
【００４７】
溶媒の非限定的な例には、脂肪族エステル、例えば、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、およびトリアセチン；芳香族エステル、例えば、フタル酸ジエチル（ＤＥＰ）；両性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ、トランスクトール）、イソソルバイドジメチルエーテル（ＤＭＩ）、ジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、およびジメチルホルムアミド；油、例えば、鉱油、シリコーン油、スクアラン、およびオクタノール等が含まれ、これらはケラチン浸透性に影響を及ぼす。
【００４８】
驚くべきことに、１−ビニル−２−ピロリジオンのポリマー、例えば、ホモポリマー（ポビドン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、およびこれらの酢酸ビニル共重合体が皮膚浸透増強剤として有用であることが見出された。ＰＶＰが好ましい。ＰＶＰは様々な溶解度等級でＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙにより商品名ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）で販売されている。
【００４９】
特に好ましい皮膚浸透増強剤は両性非プロトン性溶媒、特には、ＮＭＰ、ＤＧＭＥ、およびＤＭＩ；脂肪族エステル、特には、ＴＥＣ、およびトリアセチン；ソルビタン誘導体であるカルボン酸エステル、特には、モノラウリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）２０、ＣＲＩＬＬ（商標）１ ＮＦ）、およびモノオレイン酸ソルビタン、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル、特には、ＤＤＡＩＰ、非イオン性表面活性剤、特にはＰＥＧ−４ラウリルエーテル（ｌａｕｒｅｔｈ−４、ＢＲＩＪ（登録商標）３０）、油、特には、鉱油、ＰＶＰ、特には、約２５から約３５の範囲のＫ値を有するＰＶＰ、並びにこれらの組み合わせである。
【００５０】
感圧性接着剤（ＰＳＡ）は周知の材料であり、好ましくは、比較的弱い力の適用によって基体に接着させることができ、および、除去するときには、実質的に残滓を残さない。ＰＳＡの主要なクラスはポリマー、例えば、アクリル、シリコーン、およびイソブチレンで構成される。本発明の経皮送達系において、ＰＳＡ成分は、薬物の制御および持続経皮放出を維持するための薬物含有皮膚接着剤と皮膚表面との緊密な接触をまかなう。
【００５１】
感圧性接着剤成分は、これがヒトの皮膚に対して生理学的に寛容であり、およびそこに組み込まれるグラニセトロン塩基を実質的に無結晶形態に維持することができ、すなわち、接着剤配合物中に視覚的もしくは顕微鏡的に観察できる結晶がない限り、限定されることはない。経皮パッチの実施形態において、感圧性接着剤は皮膚接着剤組成物の総重量の約３０％から約９９％、好ましくは、約４０％から約９７％、より好ましくは、約５０％から約９５％の範囲の量を構成することができる；接着剤の量は薬物および他の配合物成分の量に依存する。
【００５２】
好ましい感圧性接着剤は、アクリル系ポリマー、例えば、感圧性接着剤の技術分野において公知の様々なアクリレートポリマーのホモポリマー、共重合体、ターポリマー等のいずれかである。例示的なアクリレートポリマーには、これらに限定されるものではないが、アクリル酸の１種類以上のモノマーと他の共重合性モノマーとのポリマーが含まれる。アクリレートポリマーには、アルキルアクリレートおよび／またはメタクリレートおよび／または共重合性第２モノマーもしくは官能基を有するモノマーの共重合体も含まれる。当分野において公知のように、添加される各々のタイプのモノマーの量を変化させることにより、生じるアクリレートポリマーの粘着特性を変化させることができる。
【００５３】
一般に用いられるアクリレートモノマーには、アクリル酸、メタクリル酸、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルブチルアクリレート、２−エチルブチルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレート、およびトリデシルメタクリレートが含まれる。一般に用いられる、上記アルキルアクリレートもしくはメタクリレートと重合可能な官能性モノマーには、酢酸ビニル、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、ジアセトンアクリルアミド、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート、メトキシエチルメタクリレート等、およびこれらの混合物が含まれる。本発明の実施において適切なアクリル接着剤の詳細な例は、Ｓａｔａｓ（ｅｄ．）、「Ａｃｒｙｌｉｃ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ、」Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２ｎｄ ｅｄ．、ｐｐ． ３９６−４５６、Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）に記載されている。
【００５４】
皮膚接着剤層に適する他の接着性物質には、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリウレタン、可塑化エチレン酢酸ビニル共重合体、低分子量ポリエーテルアミドブロックポリマー（例えば、ＰＥＢＡＸ）、粘性ゴム、例えば、ポリイソブテン、ポリスチレン−イソプレン共重合体、ポリスチレン−ブタジエン共重合体、およびこれらの混合物が含まれる。
【００５５】
薬物含有接着剤マトリックスにおける使用に好ましい感圧性接着性物質は、ポリアクリレート、ポリスチレン−イソプレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、シリコーン、およびポリウレタンであり、アクリル−酢酸ビニル、ポリアクリレートおよび粘性ゴムが特に好ましい。例示的なアクリル接着剤は商業的に入手可能であり、これらに限定されることなしに、ＵＣＢ ＧｒｏｕｐによってＧＭＳ等級７３７、７８８、２８７３、３０６７、３０７１、３０８３、３２３５、９０７３、および９０８３として商品名ＧＥＬＶＡ（登録商標） Ｍｕｌｔｉｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎで販売される一連のポリアクリレート接着剤、並びにＮａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって誘起溶液シリーズ８７−２１００、８７−２１９４、８７−２１９６、８７−２３５３、８７−２５１６、８７−２９７９、８７−９３０１等として商品名ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）で販売される感圧性接着剤が含まれる。例示的なゴム接着剤はスチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）ブロック共重合体であり、これはＮｉｐｐｏｎ Ｚｅｏｎ（日本）からＱＵＩＮＴＡＣ（登録商標）３４３３の商品名で、およびＳｈｅｌｌ Ｋｏｇａｋｕ Ｋ． Ｋ．からＣＡＲＩＦＬＥＸ（商標）ＴＲ−１１０７の商品名で入手可能である。
【００５６】
場合により、皮膚接着剤組成物は配合物中に可塑剤もしくは粘着剤を含んでこの組成物の接着特性を改善もしくは改変することができる。適切な粘着剤は当分野において公知であり、一般には、脂肪族炭化水素；混合脂肪族および芳香族炭化水素；芳香族炭化水素；置換芳香族炭化水素；水素化エステル；ポリテルペン；ロジンエステル、水素化ウッドロジン等が含まれる。用いられる粘着剤は、好ましくは、接着剤と適合性である。例示的な粘着剤は、シリコーン液（例えば、３６０ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈ．から入手可能）、鉱油、もしくはロジンエステル（例えば、Ａｒａｋａｗａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、大阪、日本から入手可能なＫＥ−３１１）である。
【００５７】
本発明の経皮制吐皮膚接着剤組成物は薬物含有接着剤マトリックスの調製において公知の様々な方法によって製造することができ、これは、ポリマー接着剤、薬物、揮発性処理溶媒、追加の共溶媒、存在するのであれば、浸透増強剤、および賦形剤成分を「湿潤基材（ｗｅｔ−ｂａｓｅ）」溶液中で混合した後、揮発性処理溶媒を除去することを含む。本発明の薬物含有接着剤経皮送達系は治療上有効な量の制吐薬を、この制吐薬の許容可能な経皮送達並びに送達装置の許容可能な粘性および接着剤剥離特性を維持しながら、経皮パッチの皮膚接触接着剤配合物内に直接組み込むことを可能にする。
【００５８】
本発明の経皮パッチ装置の態様において、皮膚接着剤組成物は図１に示されるような単層薬物含有接着剤モノリス装置含むことができる。図１は本発明の単層薬物含有接着剤パッチの実施形態の模式図である。この送達系は定義された幾何形状のモノリス体１０を含み、これは保護剥離ライナー１４をモノリス体１０の一方の側に、およびバッキング層１６を他方の側に備える。剥離ライナー１４の除去で感圧性薬物含有接着剤マトリックス１２が露出し、これが薬物坦体マトリックスおよびこの薬物送達系を患者の皮膚に貼付する手段の両者として機能する。バッキング１６は薬物含有接着剤マトリックス１２と実質的に重なり合う。ライナー１４は薬物含有接着剤マトリックス１２と実質的に重なり合い、およびこれらからのライナーの除去において掴んで補助するためのフィンガーホールドを含むように構成もしくは適応させることができる。
【００５９】
バッキングは装置の基礎的な構造要素として機能し、好ましくは、柔軟性、ドレープおよび制御された閉鎖性を備えるパッチを提供する。バッキング層に用いられる物質は薬物、浸透性増強剤もしくは皮膚接着剤マトリックスの他の望ましい成分に対して不活性、および不透性でなければならない。バッキングは、装置の上面を通した透過による薬物もしくはビヒクルもしくはこの両者の損失を防止する保護被覆としての役割を果たす、柔軟性物質の１つ以上の積層シートもしくはフィルムで製造することができる。好ましくは、バッキングはパッチが貼付される皮膚領域と一致するのに十分な柔軟性であり、皮膚および装置の柔軟性もしくは弾性の相異のためにパッチが皮膚からはずれる可能性はほとんど、もしくはまったくなしに快適に装着できる。
【００６０】
バッキング材料は実質的に不活性、すなわち、配合物の成分と非反応性でなければならない。バッキングは、望ましい水蒸気透過率（ＭＶＴＲ）に依存して、閉鎖性であっても、半閉鎖性であっても、非閉鎖性（通気性）であってもよい。ＭＶＴＲの測定方法は当分野において周知であり、例えば、Ｅｆｆｉｎｇらの米国特許第５，７０２，７２０号（この関連開示は参照により本明細書に組み込まれる）に説明が見出される。生きている皮膚からの水の損失を表す皮膚無感覚発汗の標準値は、Ｋｕｎｏ，Ｙａｓ，Ｈｕｍａｎ Ｐｅｒｓｐｉｒａｔｉｏｎ、Ｃｈ． １、ｐｐ． ２６−２７、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｃ． Ｔｈｏｍａｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、（Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ、ＩＬ、１９５６）に報告されるように、約１６ｇ／ｍ２／ｈｒとみなされている。この水分損失値に基づいて、Ｅｆｆｉｎｇらは、米国特許第５，７０２，７２０号において、生きている皮膚の１日のＭＶＴＲを約４００ｇ／ｍ２／２４時間（時間）と見積もった。したがって、この値を実質的に下回るＭＶＴＲを有する装置は一般に閉鎖性と記述され、４００ｇ／ｍ２／２４時間を実質的に上回るＭＶＴＲ値を有するものは非閉鎖性と記述される。好ましい閉鎖異性バッキングは約２００ｇ／ｍ２／２４時間以下；より好ましくは、約７５ｇ／ｍ２／２４時間以下、最も好ましくは、約２０ｇ／ｍ２／２４時間以下のＭＶＴＲ値を有する。好ましい実質的に半閉鎖性のバッキングは約４００ｇ／ｍ２／２４時間から約１，０００ｇ／ｍ２／２４時間以下の範囲のＭＶＴＲ値を有する。好ましい実質的に非閉鎖性のバッキングは約１，０００ｇ／ｍ２／２４時間から約１，５００ｇ／ｍ２／２４時間以下の範囲のＭＶＴＲ値を有する。
【００６１】
バッキング材料は当分野において周知であり、ポリエステル；例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）；ポリオレフィン、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびこれらの共重合体；酢酸ビニル樹脂、例えば、エチレン／酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、エチレン−エチルアクリレート共重合体（ＥＥＡ）、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体；ポリアミド、塩化ポリビニル、塩化ポリビニリデン、ポリウレタン、例えば、スパンデクス（ＳＰＤＸ）；セルロース、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、木綿等；金属ホイル、例えば、アルミニウム；並びにこれらの積層体組み合わせのフィルムもしくはシートが含まれ得る。バッキング材料は織布、不織布、弾性布、ニット織物、スパンボンド布、およびこれらの組み合わせであり得る。
【００６２】
有用なバッキング材料は、一般には、約２マイクロメートルから約１００マイクロメートルの範囲、好ましくは、約１５マイクロメートルから約７０マイクロメートルの範囲、より好ましくは、約３０マイクロメートルから約６０マイクロメートルの範囲のキャリパ厚を有し得る。
【００６３】
好ましい閉鎖性バッキング材料はポリエステル／ＥＶＡ積層体（３Ｍ（商標）ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２）である。好ましい実質的に半閉鎖性の通気性バッキングはＰＥＴ裏打ち不織布であり、好ましい実質的に非閉鎖性のバッキング材料にはポリウレタンおよび不織布が含まれる。
【００６４】
剥離ライナーは貼付の前に装置を保護する使い捨て要素である。典型的には、剥離ライナーは薬物、ビヒクルおよび接着剤に対して不透性の物質から形成され、皮膚接触接着剤マトリックスから容易にはがされる。剥離ライナーは閉鎖性であり、製造、保管、および輸送の間、薬物含有接着剤層の表面を保護するように機能する。
【００６５】
適切な剥離ライナーは当分野において周知であり、商業的に入手可能である。剥離ライナー材料は、一般には、閉鎖性シート材料、例えば、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、エチレン／酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、ポリスチレン等の織物もしくはフィルム、紙（例えば、上質紙およびグラシン紙）、紙およびポリオレフィンの積層フィルム、金属ホイル等である。剥離ライナーは、好ましくは、経皮パッチの皮膚接着剤ＤＩＡマトリックスと直接接触するライナーの表面上に剥離処理、例えば、シリコーンもしくはフルオロポリマー処理が施される。シリコーンコートポリエステル、フルオロポリマーコートポリエステル、およびシリコーンコートアルミニウムが典型的に好ましい。ポリシロキサンが接着剤系の一部である場合、剥離ライナーはこのシリコーン接着剤に適合しなければならない。
【００６６】
例示的な剥離ライナーには、Ｍｙｌａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃによって商品名ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）で販売されるシリコーンコートポリエステル（ＰＥＴ）フィルム、様々な等級でＬｏｐａｒｅｘ Ｉｎｃ、によって販売されるライナーフィルムおよび商品名ＢＩＯ−ＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）およびＳＹＬ−ＯＦＦ（登録商標）７６１０でＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって販売されるライナーフィルムが含まれる。好ましい剥離ライナーは、シリコーンコートＰＥＴ、例えば、様々な厚みでＭｙｌａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２００シリーズ、特には、ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９であり、これは、報告によると、３ミル（７６．２μｍ）の公称キャリパ厚および１４ｇ／ｉｎ．（５．６ｇ／ｃｍ）のライナー剥離力値を有する。他の好ましい剥離ライナーはＬｏｐａｒｅｘ Ｉｎｃ．から入手可能なＬｉｎｅｒ Ｇｒａｄｅ ２４９５０であり、これは２ミル（５０．８μｍ）の公称キャリパ厚および２５ｇ／ｉｎ（１０ｇ／ｃｍ）の公称ライナー剥離力値を有する。
【００６７】
他の例示的な剥離ライナーには、限定されることなしに、３Ｍによって商品名ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）１０２２ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ（報告によると、３ミル（７６．２μｍ）の公称キャリパ厚および＜１００ｇ／ｉｎ（＜１．０ニュートン／２５．４ミリメートル（ｍｍ））のライナー剥離力を有する）およびＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７４２（報告によると、４．６ミル（１１７μｍ）の公称キャリパ厚および＜１００ｇ／ｉｎ（＜１．０ニュートン／２５．４ミリメートル（ｍｍ））のライナー剥離力を有する）；およびＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７４４（報告によると、３ミル（７６．２μｍ）の公称キャリパ厚および＜１００ｇ／ｉｎ（＜１．０ニュートン／２５．４ミリメートル（ｍｍ））のライナー剥離力を有する）で販売されるフルオロポリマーコートポリエステルフィルムが含まれる。
【００６８】
有用な剥離ライナーは、一般には、約１２から約５００マイクロメートルの範囲、好ましくは、約２５から約４００マイクロメートルの範囲、より好ましくは、約５０から約１５０マイクロメートルの範囲の厚みを有する。
【００６９】
本発明の経皮送達系の形態は、必要性、望ましさ、もしくは実用性に応じて、いかなる形状もしくはサイズであってもよい。例示的に、単一の投薬単位は約１から約３０ｃｍ２の範囲の活性投薬表面積を有することができる。好ましい活性投薬表面積は約２から約２５ｃｍ２の範囲であり、より好ましくは、約１０から約２０ｃｍ２の範囲である。
【００７０】
本発明の経皮パッチもしくは個々の投薬単位は当業者に公知のいかなる方法であっても製造することができる。まず、皮膚接着剤組成物を、ここで「湿潤基材」溶液と呼ばれる、水不溶性溶液として配合する。この湿潤基材溶液を配合した後、当業者に公知のいずれの方法であっても、これを支持体、例えば、剥離ライナー上に流延し、実質的に乾燥させて望ましくない揮発性処理溶媒を除去して薬物含有接着剤（ＤＩＡ）マトリックスを得、次にこれを第２支持体、例えば、バッキング層と接触させる。このような技術にはカレンダーコーティング、ホットメルトコーティング、溶液コーティング等が含まれる。
【００７１】
単層薬物含有接着剤経皮パッチを調製する例示的な一般法は以下の通りである：
１．適切な溶媒に溶解されている、適切な量の水不溶性感圧性接着剤を混合容器に入れる；
２．次に、生の、もしくは揮発性処理溶媒中に予備可溶化されている薬物を接着剤−溶媒混合物に添加し、薬物がそこに均一に組み込まれるまで混合攪拌を行って薬物含有接着剤（ＤＩＡ）混合物を得る。
３．次に、存在するのであれば、浸透増強剤（１種類以上）、あらゆる任意の共溶媒、および賦形剤をＤＩＡ混合物に添加し、完全に混合して実質的に水不溶性の湿潤基材配合物を得る。
４．必要に応じて湿潤基材配合物を脱気した後、コーティング操作に移し、そこで剥離ライナー上に制御された指定厚で均一に流延もしくはコートしてＤＩＡコーティングを得る。湿潤基材配合物は、湿潤基材配合物を剥離ライナー（もしくは他の支持体）上に、好ましくは、約４００から約１０００μｍの範囲、より好ましくは、約５００から約９００μｍの範囲、最も好ましくは、約６００から約８００μｍの範囲の湿式コーティング厚まで注ぐことによって流延することができる。
５．次に、ＤＩＡコーティングを、例えばコートされた製品をオーブンに通すことにより、乾燥させてすべての望ましくない揮発性処理溶媒を追い出し、実質的に乾燥したＤＩＡマトリックスを得る。
６．次に、剥離ライナー上の実質的に乾燥したＤＩＡマトリックスを通常の積層技術、例えば、均一圧力下でのロール処理によってバッキング材料に積層し、保管もしくはパッチのさらなる製造のため、ロールに巻き取るか、もしくはシートに折り畳む。
７．適切な大きさおよび形状の個々の投薬形態をロールもしくはシート材からダイ切断した後、例えば加熱密封ポーチもしくはパケット内に、包装することができる。
【００７２】
このライナーを経皮制吐送達系の投薬単位から除去し、皮膚表面を皮膚接着剤ＤＩＡマトリックスと接触させ、およびこの接触を有効な制吐治療を維持すのに十分な期間維持することにより、制吐薬の治療用量を哺乳動物、好ましくは、ヒトに送達することができる。前述の治療方法は、好ましくは、皮膚接触を少なくとも１日１回行うことによって実施する。４日もしくは週２回の投薬計画が好ましい。
【００７３】
４日もしくは週２回の投薬間隔に現時点で好ましい経皮パッチの実施形態は、約１０から約２０ｃｍ２の範囲の活性投薬面積サイズを有し、約１０から約１５ｍｇ／パッチの範囲の薬物積載量を有し；約６００から約８００μｍの範囲の湿潤基材皮膚接着剤組成物湿式コーティング厚で調製され；約１００から約４００ｍｇ／パッチの範囲、好ましくは、約１５０から約３００ｍｇ／パッチの範囲の乾燥コーティング重量を有し；少なくとも約６から約１２μｇ／ｃｍ２／時間の範囲の薬物流動を維持し；約２５℃の周囲温度および約２０％から約６０％以下の範囲の相対湿度での少なくとも４日の保管もしくは約４０℃の周囲温度および約７５％の相対湿度での少なくとも１４日の保管の期間にわたって皮膚接着剤コーティングに視覚的に観察可能な薬物結晶がなく；約２００ｇ／ｍ２／２４時間以下、好ましくは、約２０ｇ／ｍ２／２４時間以下のＭＶＴＲ値を有するバッキングフィルム材料を有し；および剥離ライナーを有する。特に好ましい剥離ライナーはシリコーンコートＰＥＴもしくはフルオロポリマーコートポリエステルである。特に好ましいバッキングフィルム材料はポリエステル／ＥＶＡ積層体（例えば、ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２）である。好ましくは、経皮パッチは少なくとも平方センチメートル（ｃｍ２）あたり約３ニュートン（Ｎ）の粘着ピーク力を有する。
【００７４】
経皮制吐送達系は使用説明指示が含まれるキット形態で制吐治療に提供することができる。
【００７５】
説明指示には、限定されることなしに、使用者に情報を与えて指導する印刷媒体、聴覚媒体、視覚的補助物、電子媒体もしくはこれらの組み合わせが含まれる。印刷媒体には、これらに限定されるものではないが、ラベル、パンフレット、本、小冊子等が含まれる。聴覚媒体には、これらに限定されるものではないが、テープ記録、オーディオコンパクトディスク、レコード等が含まれる。視覚的補助物には、これらに限定されるものではないが、写真、スライド、動画、ビデオ、ＤＶＤ等が含まれる。電子媒体にはすべての形態の電子データ保存媒体、例えば、これらに限定されるものではないが、ディスケット、対話型ＣＤ−ＲＯＭ、対話型ＤＶＤ等が含まれる。
【００７６】
以下の例は好ましい実施形態の調製および使用をさらに説明するが、限定しようとするものではない。
【００７７】
方法：
実施例において他に指示されない限り、以下の方法を用いた。
Ｉ．皮膚浸透
皮膚浸透は、イン・ビトロにおいて、浸透セルが横に並ぶ静止拡散セル（Ｆｒａｎｚセル型）（ＰｅｒｍｅＧｅａｒ Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｅｌｌ、ＰｅｒｍｅＧｅａｒ，Ｉｎｃ．）上に搭載されたヒト死体皮膚を用いて行った。供与体セルおよび受容体セルの各々の最大収容体積は約５．２ｍｌであり、浸透面積は約０．６４ｃｍ２であった。
【００７８】
ヒト死体皮膚はディープフリーザー内に約−７０℃の温度で保存した後、使用のために解凍し、０．９％塩化ナトリウム水溶液に浸漬した。試験のため、解凍した皮膚を約２ｃｍ×２ｃｍの寸法の方形に切断し、試験パッチも約２ｃｍ×２ｃｍの寸法の方形に切断した。剥離ライナーを試験パッチから除去し、パッチの皮膚接着剤側の表面を皮膚の方形の表皮側に貼付してパッチ／皮膚複合体を得た。このパッチ／皮膚複合体を拡散セルの各々のハーフセル上に浸透性膜として搭載した。ＰＥＴ／ＥＶＡ積層体のフィルムを各々のパッチ／皮膚複合体の間に配置した後、ハーフセルを共に配置した。
【００７９】
供与体セルおよび受容体セル内で用いられる媒体は７０ｍＭのｐＨ７．４リン酸緩衝生理食塩水（０．８５％塩酸ナトリウム）であった。約３から約５ミリリットル（ｍｌ）の媒体を各々のセルに加えた。磁気式攪拌ロッドを各々のセルに配置して媒体を毎分約６００回転で攪拌し、媒体の温度を試験期間を通して約３２℃の温度に維持した。約０．１５から約０．２ｍｌ浸透の試料を約２４から約９６時間にわたって各々のサンプリング時に手で収集し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）技術を用いてグラニセトロンについて分析した。もちろん、自動サンプリングシステムを備えるＦｒａｎｚセルを用いることもできる。
【００８０】
ＨＰＬＣアッセイは、４．６ｍｍ×１５０ｍｍの寸法を有し、およびフェニル５ミクロン充填を有するＨＰＬＣカラム（ＸＴｅｒｒａ ＲＰ１８、Ｗａｔｅｒｓ）で行った。フォトダイオードアレー検出器を用いて薬物ピークを検出し、これは約５から約６分で溶出された。流速（ｍｌ／分）、バッファｐＨ、移動相の組成、およびアッセイ解析用のデータを検出した波長（ｎｍ）を、下記実施例において参照されるＨＰＬＣ法Ａ−Ｅについて表Ａに示す。
【００８１】
【表１】
【００８２】
ＩＩ．薬物放出
毎時平方センチメートルあたりのマイクログラム（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ．もしくはμｇ／ｃｍ２／ｈｒ．１／２として報告される）もしくは約２４時間にわたる％でのパッチからの薬物放出を、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ＸＸＩＩＩ、（ＵＳＰ），Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｔｅｓｔｓ、Ｃｈａｐｔｅｒ ７２４、Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＶ、ｐ． ２０１８に一般的に記載されるＵＳＰ回転パドル装置−ＩＶ（もしくは、指示される場合には、Ｖ）を用いる溶解技術によって決定した。薬物放出試験において用いるため、パッチを約９から約１０ｃｍ２のサイズとし、剥離ライナーを除去してパッチを装置に搭載した。試験媒体は約５００ミリリットルの７０ｍＭリン酸緩衝生理食塩溶液であった。パドル速度を毎分約５０回転（ＲＰＭ）に設定し、操作温度は約３２度に設定した。各々の試料時間で、約１ミリリットル（ｍｌ）の試料を抜き、グラニセトロン含量を前で説明されたＨＰＬＣ技術によってアッセイした。パッチあたり３回の実施の平均値を決定した。
【００８３】
ＩＩＩ．粘着試験
粘着は標準接着ＡＳＴＭ Ｐｒｏｂｅ Ｔａｃｋ Ｔｅｓｔｅｒ技術を用いて決定した。剥離ライナーをパッチから除去してパッチをテスター上に乗せ、０．５ｍｍ２プローブを用いてピーク除去力をニュートン（Ｎ）で測定した。パッチの寸法は２ｃｍ×２ｃｍ平方であった。少なくとも約０．５Ｎ／ｃｍ２、より好ましくは、約３Ｎ／ｃｍ２を上回るものから約１５Ｎ／ｃｍ２を上回るものまでの粘着ピーク力値を許容可能と判定する。
【００８４】
ＩＶ．組成物およびパッチの調製
他に指示されない限り、組成物は、グラニセトロン塩基を浸透増強剤、共溶媒および接着剤中に可溶化し、すべての成分が溶解するまで数時間、もしくは均一になるまで、ゆっくりと攪拌することによって混合して薬物含有接着剤湿潤基材溶液を得ることにより調製した。湿潤基材溶液は静置することで脱気した。
【００８５】
パッチは、湿潤基材溶液を、実施例において示されるように、シリコーンコートポリエステル剥離ライナー（ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９、Ｍｙｌａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、もしくはシリコーンコートＰＥＴ Ｌｉｎｅｒ Ｇｒａｄｅ ２４９５０、Ｌｏｐａｒｅｘ，Ｉｎｃ．）、もしくはフルオロポリマーコート剥離ライナー（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）１０２２、３Ｍ）上に注いで、約４００から約１，０００マイクロメートル（μｍ）の範囲もしくは下記実施例において具体的に指示されるような厚みを有する流延（湿潤基材）フィルムを得ることによって調製した。「湿潤基材」もしくは「注ぎ厚」という用語は便宜上用いられる。次に、流延フィルムを実験用乾燥機ユニット内で実質的に乾燥させて実質的にすべての望ましくない溶媒を除去した。
【００８６】
この後、バッキング材料を実質的に乾燥したＤＩＡマトリックスに、実質的に均一な圧力を用いてバッキング材料をＤＩＡマトリックス上に広げることにより積層した。使用するため、パッチを所望の寸法にダイ切断した。「閉鎖」型経皮系については、次に、ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２、３Ｍ、ポリエステル／ＥＶＡ積層体のバッキングフィルムを実質的に乾燥した薬物含有接着剤（ＤＩＡ）コート表面に積層した。
【００８７】
他に指示されない限り、経皮制吐パッチは、下記実施例において示される試験において用いるため、約１０から約２０ｃｍ２の寸法とした。
【実施例１】
【００８８】
この例は、様々な量のグラニセトロン、様々な量の浸透増強剤および水不溶性感圧性接着剤を薬物含有接着剤（ＤＩＡ）マトリックス中に、表１に示される量で、含む経皮皮膚接着剤組成物およびパッチを示す。
【００８９】
これらの組成物およびパッチは、表１に示されるように皮膚接着剤組成物中の薬物積載量および浸透増強剤含量の両者を変化させたことを除いて、一般には方法ＩＶの手順によって調製した。経皮パッチの乾燥ＤＩＡマトリックスの重量を基準にした総グラニセトロン塩基含有率は約４．５から約９重量％の範囲で変化させた。皮膚接着剤組成物中の浸透増強剤の総量は、経皮パッチの乾燥ＤＩＡマトリックスの重量を基準にして、ゼロから約４０重量％で変化させ、ＤＩＡマトリックス組成物の残部は市販のポリアクリレート接着剤（ＧＥＬＶＡ（登録商標）３０８３）で構成した。
【００９０】
【表２】
【００９１】
表１における組成物の各々（Ａ−Ｌ）で、フルオロポリマーコートポリエステル剥離ライナー（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）１０２２）および約１００から約４００マイクロメートル（μｍ）の範囲の湿潤基材コート膜厚を用いて経皮パッチを調製した。実質乾燥ＤＩＡマトリックスの薬物積載含有率％を全浸透増強剤の見積もり％量と共に表１に示す。閉鎖性バッキングフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２、３Ｍ、ポリエステル／ＥＶＡ積層体）を実質的に乾燥した薬物含有皮膚接着剤マトリックス上に積層した。
【００９２】
当初は、いずれの経皮パッチのＤＩＡマトリックス中にも、顕微鏡検査に基づいて、結晶は観察されなかったが、約１２時間の保存期間の後、実施例１−Ａの経皮パッチにおいて幾らかのグラニセトロン結晶が観察された。
【実施例２】
【００９３】
この例は、実施例１の各々のパッチ（Ａ−Ｌ）からの、イン・ビトロでの、ヒト死体皮膚を通してのグラニセトロンの皮膚浸透を示す。
【００９４】
皮膚浸透は、イン・ビトロで、横並びの皮膚浸透セルを有するＦｒａｎｚセルに搭載されたヒト死体皮膚を用い、受容体セルにおいて用いられる媒体が５０ｍＭ ｐＨ７．４リン酸緩衝生理食塩水（０．８５％塩化ナトリウム）であったことを除いて皮膚浸透法Ｉにおいて説明される通りに行った。試験のため、皮膚を約２ｃｍ×２ｃｍの寸法サイズの方形に切断し、実施例１の各々の経皮パッチ（Ａ−Ｌ）を約２ｃｍ×２ｃｍ角の寸法サイズに切断した。マイクログラム／平方センチメートル／時間（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ．）での皮膚浸透速度を、方法Ｉにより、ＨＰＬＣ法Ｅ（表Ａ）を用いて決定した。皮膚浸透速度、時間表示の遅延時間および実施例１−Ａの経皮パッチの皮膚浸透に対する皮膚浸透％を３つの研究（研究１、研究２および研究３）について表２に示す。
【００９５】
【表３】
【００９６】
これらのデータは、ヒト死体皮膚を通しての経皮パッチからのグラニセトロン塩基の皮膚浸透速度が約３から約２０μｇ／ｃｍ２／ｈｒであり、遅延時間が約２から約６．５時間の範囲であったことを示した。
【実施例３】
【００９７】
様々な浸透増強剤および溶媒におけるグラニセトロン塩基の組み込みを、少量の薬物を約１００ｍｌの液体浸透増強剤に漸増添加し、薬物がもはや組み込まれずに（すなわち、飽和）明らかに飽和した液体混合物が得られるまで、約２０から約２５℃の範囲の周囲室温でこの液体混合物を攪拌することによって決定した。飽和液体混合物の各々を反転することにより周囲室温で約２４時間攪拌し、この溶液を遠心分離し、この上清をＨＰＬＣ移動相で希釈して実施例２において説明されるようにＨＰＬＣ法によってアッセイした。
【００９８】
マイクログラム／浸透増強剤のｍｌで決定されたグラニセトロン塩基の溶解度を表３に示す。
【００９９】
【表４】
【実施例４】
【０１００】
この例は、グラニセトロン塩基を単独の皮膚浸透増強剤として用いられるＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（実施例４−Ａ）との組み合わせで、または以下の皮膚浸透増強剤、すなわち、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＤＡＩＰ）（実施例４−Ｂ）、トリアセチン（実施例４−Ｃ）、イソソルバイドジメチルエーテル（ＤＭＩ）（実施例４−Ｄ）、モノラウリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）（実施例４−Ｅ）、もしくはクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）（実施例４−Ｆ）のうちの１つとのさらなる組み合わせで含有する液体媒体からのグラニセトロン塩基の皮膚浸透を示す。これらの組み合わせは、一般には、方法ＩＶの手順により、表４に示される算出％量で調製した。
【０１０１】
【表５】
【０１０２】
皮膚浸透は、イン・ビトロで、膜としてのヒト死体皮膚およびフロー・スルーＦｒａｎｚセルを用いて評価した。約５００μｌの量の試験溶液を浸透セルに搭載されたヒト死体皮膚の表皮側に直接乗せ、および浸透試料を４時間毎に約２４時間にわたって採取したことを除いて、皮膚浸透法Ｉの手順を用いた。実施例４の試験溶液の各々（Ａ−Ｆ）からの、方法Ｉ、ＨＰＬＣ法Ｅ（表Ａ）において説明される通りに決定された皮膚浸透速度および遅延時間のデータを表４Ａに示す。
【０１０３】
【表６】
【０１０４】
これらのデータは、最高皮膚浸透速度がＮＭＰおよびＤＤＡＩＰの組み合わせ（実施例４−Ｂ）並びにＮＭＰおよびＳＰＡＮ（登録商標）２０の組み合わせ（実施例４−Ｅ）から達成されたことを示す。
【実施例５】
【０１０５】
この例は、グラニセトロン塩基、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を単独の浸透増強剤として（実施例５−（Ａ−Ｆ）、および５−Ｎ）含み、もしくは以下の浸透増強剤：モノラウリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）（実施例５−Ｇ、５−Ｉ、５−Ｋ、５−Ｍ、５−Ｏおよび５−Ｑ）、モノオレイン酸ソルビタン（ＣＲＩＬＬ（商標）４ＮＦ）（実施例５−Ｈ、および５−Ｊ）およびジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）（実施例５−Ｌ、５−Ｍ、５−Ｐおよび５−Ｑ）の１種類以上とのさらなる組み合わせで含み、同定される様々なアクリル系接着剤および、経皮パッチの実質乾燥薬物含有接着剤（ＤＩＡ）マトリックスの重量を基準にして、指示される量で調製された、表５に示される経皮薬物含有接着剤マトリックスパッチの実施形態を示す。
【０１０６】
【表７】
【０１０７】
薬物含有接着剤組成物は一般法ＩＶによって調製した。経皮パッチ実施例５−（Ａ−Ｅ）は表５における組成物の各々で約４００マイクロメートル（μｍ）の膜厚を有する湿潤基材コートを用いて調製し、パッチ実施例５−（Ｆ−Ｑ）は約６００μｍの湿潤基材流延物から調製した。接着剤Ｅ（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６）で調製されたパッチ組成物に用いるのに好ましい剥離ライナーはシリコーンコートポリエステル（Ｌｏｐａｒｅｘ ＰＥＴ Ｌｉｎｅｒ Ｇｒａｄｅ ２４９５０）であり、接着剤Ａ、Ｂ、ＣおよびＤで調製されたパッチ組成物に用いるのに好ましい剥離ライナーはフルオロポリマーコートポリエステル（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）１０２２）であった。
【０１０８】
実質的に乾燥したＤＩＡマトリックスの薬物積載含有％を全浸透増強剤の見積もり％量と共に表５に示す。次に、閉鎖性バッキングフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２、３Ｍ、ポリエステル／ＥＶＡ積層体）を実質乾燥ＤＩＡマトリックス上に積層した。次に、この積層体を保存した後、約１０から約２０ｃｍ２の寸法サイズを有するパッチにダイ切断した。
【０１０９】
２０℃から約２５℃の範囲の周囲室温および約４０％から約６０％の周囲相対湿度で約１２時間にわたって保存された経皮パッチのＤＩＡマトリックス中において、結晶を視覚的に観察することはできなかった。
【０１１０】
前述の周囲雰囲気条件で約３日間の保存の後、幾らかの比較的小さな散在する結晶針がパッチ例５−Ｂ、５−Ｆ、５−Ｇおよび５−Ｈの表面上に認められ、広範な結晶化がパッチ例５−Ｏにおいて認められたが、これらすべて接着剤Ｂ（ＧＥＬＶＡ（登録商標）３０８３）で調製されたものであった。前述の周囲雰囲気条件の下で約３日間の保存の後、幾らかの比較的小さな散在する結晶針が接着剤Ｅ（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６）で調製されたパッチ例５−Ｅ、５−Ｉ、５−Ｋおよび５−Ｎの表面上に認められた。同じ前述の保存条件下で、接着剤Ａ（実施例５−Ａ）、接着剤Ｃ（実施例５−Ｃ）、接着剤Ｄ（実施例５−Ｄ）で調製されたパッチ例、もしくは接着剤Ｅで調製されたパッチ例５−Ｊにおいては結晶は認められなかった。接着剤Ｂを用いるかＥを用いるかに関わりなく、ＤＧＭＥ浸透増強剤を含むパッチ、すなわち、パッチ例５−Ｌ、５−Ｍ、５−Ｐおよび５−Ｑにおいて広範な結晶化が認められた。
【実施例６】
【０１１１】
この例は、イン・ビトロでヒト死体皮膚を通しての、実施例５において説明される通りに調製された実施例５（Ａ−Ｅ、およびＫ−Ｍ）の経皮パッチからグラニセトロンの皮膚浸透およびイン・ビトロでの実施例５−Ｂ、５−Ｃ、５−Ｄおよび５−Ｅの経皮パッチからの薬物放出％を示す。経皮パッチ例５（Ａ−Ｅ）は約４００μｍの湿潤基材コーティング厚から流延し、経皮パッチ例５（Ｋ−Ｍ）は約６００μｍの湿潤基材コーティング厚から流延した。
【０１１２】
皮膚浸透は、皮膚浸透法Ｉにおいて説明されるように、イン・ビトロで、横並びの浸透セルを有するＦｒａｎｚセル上に搭載されたヒト死体皮膚を用いて行った。試験のため、皮膚は約２ｃｍ×２ｃｍの寸法サイズの方形に切断し、実施例５−（Ａ−Ｅ、およびＫ−Ｍ）の各経皮パッチは約２ｃｍ×２ｃｍ角の寸法サイズに切断した。μｇ／ｃｍ２／時間での皮膚浸透速度を、時間での遅延時間およびｍｇ／１０ｃｍ２パッチでのグラニセトロンアッセイと共に表６に示す。
【０１１３】
【表８】
【０１１４】
薬物放出％は、薬物放出法ＩＩにおいて説明されるように、約２４時間にわたり、実施例５−Ｂ、５−Ｃ、５−Ｄ、および５−Ｅの経皮パッチの各々から決定した。パッチ例５−Ｂ、５−Ｃ、５−Ｄ、および５−Ｅの薬物放出％の結果は、２４時間にわたって放出されたグラニセトロンのマイクログラムとして図２にもグラフ表示される。
【０１１５】
これらのデータは、接着剤Ｄ（ＧＥＬＶＡ（登録商標）２８７３）で調製された実施例５−Ｄの経皮パッチと比較して、接着剤Ｅ（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６）で調製された実施例５−Ｅの経皮パッチ、次いで接着剤Ｂ（ＧＥＬＶＡ（登録商標）３０８３）で調製された実施例５−Ｂからの経皮パッチからの薬物放出が最適であってことを示す。接着剤Ｃ（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２１９４）で調製された実施例５−Ｃの経皮パッチからの薬物放出％は、一般には、経皮パッチ例５−Ｄのものに匹敵した。
【０１１６】
製造者によって、報告によるとヒドロキシ官能基を有する、高剪断低粘着性ポリアクリレート接着剤として特徴付けられるＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６接着剤が好ましく、複数日用量経皮パッチにおける使用に適すると判定された。ＧＥＬＶＡ（登録商標）３０８３接着剤も適すると判定され、これは、製造者により、報告によると官能性モノマー基を有していない、低剪断高粘着性ポリアクリレート接着剤として特徴付けられる。ＧＥＬＶＡ（登録商標）３０８３は単独で、もしくは高剪断ポリアクリレート接着剤等級、例えば、ＧＥＬＶＡ（登録商標）３２３５と組み合わせて用いることができる。
【実施例７】
【０１１７】
この例は、イン・ビトロでヒト死体皮膚を通しての、皮膚浸透法Ｉにおいて説明される通りに決定される、実施例５において説明される通りに調製され、および約６００μｍの湿潤基材厚から流延される経皮パッチ例５−Ｆ、５−Ｇ、５−Ｈ、５−Ｉ、５−Ｊ、および５−Ｎからのグラニセトロンの皮膚浸透％を示す。薬物アッセイは方法Ｉ、ＨＰＬＣ法Ａ（実施例５−（Ｆ−Ｊ）、および５−Ｎ）；ＨＰＬＣ法Ｂ（実施例５−Ｇ）；およびＨＰＬＣ法Ｄ（２５４ｎｍ）（実施例５−（Ｆ−Ｊ）および５−Ｎ）において説明される通りに行った。
【０１１８】
これらのデータは、浸透増強剤がモノラウリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）を含む場合（実施例５−Ｇおよび５−Ｉ）に約１０時間後に達成される皮膚浸透％が、浸透増強剤がモノオレイン酸ソルビタン（ＣＲＩＬＬ（商標）４）を含む場合（実施例５−Ｈおよび５−Ｊ）に、もしくはＮＭＰ単独（実施例５−Ｎ）で達成されるものと比較して、少なくとも２倍高かったことを示す。例えば、実施例５−Ｇおよび５−Ｉの経皮パッチからの皮膚浸透速度％は、約１５時間で約２０μｇ／ｃｍ２、約２４時間で４０μｇ／ｃｍ２超であり、これに対して、実施例５−Ｈ、５−Ｊ、および５−Ｎの経皮パッチからのものは、約１５時間で約１０μｇ／ｃｍ２、約２４時間で約２０μｇ／ｃｍ２以下であった。実施例５−Ｌおよび５−Ｍの経皮パッチで行った類似の試験において達成される皮膚浸透速度％は互いに実質的に匹敵するものと判定された。接着剤「Ｂ」（ＧＥＬＶＡ（登録商標）３０８３）中にＮＭＰを含有する経皮パッチ例５−Ｆからの皮膚浸透速度％は２４時間にわたって５μｇ／ｃｍ２未満であり、したがって、許容できないほど遅いと判定された。経皮パッチ例５−Ｆを除いて、試験したパッチのすべてが許容し得る皮膚浸透速度を有するものと判定された。
【０１１９】
好ましい経皮パッチの実施形態は約１０から約２０ｃｍ２の範囲の活性投薬面積、約１０から約１５ｍｇ／パッチの範囲の薬物積載を有し、約６００から約８００μｍの範囲の湿潤基材厚コーティングで調製される。
【実施例８】
【０１２０】
この例は、様々な量のグラニセトロン塩基および、浸透増強剤として、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびモノラウリン酸ソルビタンの組み合わせを含み（パッチ例８−（Ａ−Ｎ）、表７において同定される様々なアクリル系接着剤およびこれらの配合物、並びに、経皮パッチの実質乾燥薬物含有接着剤（ＤＩＡ）マトリックスの重量を基準にして、指示される量で調製される、経皮薬物含有接着剤マトリックスの実施形態を示す。接着剤ＢはＧＥＬＶＡ（登録商標）３０８３であり；接着剤ＥはＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６であり；接着剤ＦはＧＥＬＶＡ（登録商標）３０６７であり、および接着剤ＧはＧＥＬＶＡ（登録商標）３２３５である。
【０１２１】
【表９】
【０１２２】
薬物含有接着剤組成物は、一般には、方法ＩＶによって調製した。経皮パッチは、表７における組成物の各々で、約６００μｍの湿潤基材流延フィルム厚を用いて調製した。接着剤Ｂ、ＦおよびＧで調製されるパッチに用いた剥離ライナーはシリコーンコートポリエステル（Ｌｏｐａｒｅｘ ＰＥＴ Ｌｉｎｅｒ Ｇｒａｄｅ ２４９５０）であり、接着剤Ｅで調製されるパッチにはフルオロポリマーコートポリエステル（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）１０２２、３Ｍ）であった。
【０１２３】
次に、この流延フィルムを、方法ＩＶにおいて説明されるように、実験用乾燥機を用いて実質的に乾燥させて実質乾燥ＤＩＡマトリックスを得る。この実質的に乾燥したＤＩＡマトリックスの薬物積載含有％も全浸透増強剤の見積もり％量と共に表７に示す。閉鎖性バッキングフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２、３Ｍ、ポリエステル／ＥＶＡ積層体）を実質乾燥ＤＩＡマトリックス上に積層した。
【０１２４】
約６００μｍの湿潤基材コーティングは、約１０から約２０ｃｍ２のパッチサイズで、実質乾燥ＤＩＡマトリックスの重量を基準にして、約８から約１５ｍｇ／２０ｃｍ２の有効薬物積載をもたらした。経皮パッチのＤＩＡマトリックス中に、約２０℃から約２５℃の範囲の周囲室温および約４０％から約６０％の範囲の周囲室内湿度での約１２時間の保存期間にわたって、結晶を視覚的に観察することはできなかった。
【０１２５】
前述の雰囲気条件の下での約３日間の保存の後、パッチ例８−Ｊおよび８−Ｋには結晶は観察されず；パッチ例８−Ａ、８−Ｂ（端部のみ）、８−（Ｃ−Ｆ）、および８−（Ｈ−ＩおよびＬ−Ｎ）の表面には幾らかの比較的小さい散在性の結晶針が認められ；パッチ例８−Ｄには広範な結晶化が認められた。
【０１２６】
これらの結果は、薬物含有量、浸透増強剤および接着剤を適切に調整することにより、パッチの安定性（すなわち、結晶化の欠如）を制御もしくは最小化できることを示した。
【０１２７】
加えて、実施例８−Ｎのパッチを制御湿度チャンバー内でゼロ、約２０％、約４０％、約６０％、および約１００％からの範囲の周囲相対湿度に約２５℃の周囲温度で約８日間処することによって示されるように、周囲相対湿度を完璧に制御することによって結晶化が最小化された。これらの結果を第１−４、７および８日について表７Ａに示す。
【０１２８】
【表１０】
【０１２９】
これらの結果は、比較的低い湿度を維持することによってＤＩＡにおける結晶形成が有益に排除もしくは最小化されたことを示す。
【実施例９】
【０１３０】
この例は、実施例８−（Ａ−Ｆ）の経皮パッチからのグラニセトロンの皮膚浸透速度および相対薬物放出速度を、（実施例５において説明される通りに調製され、および約６００μｍの湿潤基材コーティング厚から流延された）実施例５−Ｇおよび５−Ｋの経皮パッチと比較して示す。
【０１３１】
皮膚浸透は、イン・ビトロで、皮膚浸透法Ｉにおいて説明される浸透セルと横並びのＦｒａｎｚセルに搭載されたヒト死体皮膚を用い、ＨＰＬＣ法Ｄを用いて行った。μｇ／ｃｍ２／時間での皮膚浸透速度を相対皮膚浸透速度（これらは２つの別の研究に基づく）と共に各々表８に示す。
【０１３２】
約２４時間にわたる実施例５−Ｇおよび８−（Ａ−Ｆ）の経皮パッチからの薬物放出を、パッチ例５−Ｋのものに対して、薬物放出法ＩＩにおいて説明される標準溶解技術によって決定した。薬物放出はμｇ／ｃｍ２時間の二乗根（時間１／２）で表し、パッチ例５−Ｋに対する薬物放出％を各々表８に示す。
【０１３３】
【表１１】
【０１３４】
薬物放出速度および皮膚浸透速度のプロットされたデータの傾きに基づいて、皮膚浸透速度は薬物放出の速度によって制御され、遅延時間の相異は皮膚浸透中に皮膚を飽和するのに要する時間に帰するものと判定された。経皮パッチ８−Ｊと比較した皮膚パッチ例５−Ｋの皮膚浸透速度を、マイクログラム／ｃｍ２で、約２４時間にわたって図３にグラフ表示する。
【実施例１０】
【０１３５】
この例は、実施例８、パッチ例８−（Ａ−Ｆ）、並びに実施例５、パッチ例５−Ｇおよび５−Ｋの経皮パッチの粘着特性を示す。粘着試験は粘着試験法ＩＩＩにおいて説明される通りに行った。５つの試料／パッチ実施形態の結果を表９に示す。
【０１３６】
【表１２】
【０１３７】
全体的に、パッチ例５−Ｋの粘着は好ましいものであった。
【実施例１１】
【０１３８】
この例は、浸透増強剤として、モノラウリン酸ソルビタンもしくは鉱油もしくはこれらの組み合わせを含み、一般法ＩＶによって調製された薬物含有接着剤（ＤＩＡ）組成物およびこれらから調製された経皮パッチの実施形態を示す。経皮パッチはシリコーンコート（ＰＥＴ）剥離ライナー（ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９）および閉鎖性バッキングフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２）を用いて調製した。
【０１３９】
ＤＩＡ組成物を、実質的に乾燥したＤＩＡマトリックスの薬物積載重量％および浸透増強剤含有重量％と共に表１０に示す。
【０１４０】
【表１３】
【０１４１】
調製されたパッチの各々からの、方法ＩＩ（ＵＳＰ回転パドル、装置Ｖを用いる）およびＨＰＬＣ法Ｃ（表Ａ）において説明される通りに決定された、μｇ／ｃｍ２／時間での薬物放出速度、および遅延時間を表１０Ａに示す。
【０１４２】
【表１４】
【０１４３】
パッチ例１１−Ａからの薬物放出速度およびこの物理的安定性はパッチ例１１−（Ｂ−Ｃ）よりも高いと判定された。
【実施例１２】
【０１４４】
この例は、様々な量の薬物、およびモノラウリン酸ソルビタンを単独で、またはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）もしくは鉱油との組み合わせで、表１１に示される量で含む薬物含有接着剤（ＤＩＡ）組成物の実施形態並びにこれらから調製される経皮マトリックスパッチを示す。実質的に乾燥したＤＩＡマトリックスの薬物積載重量％および浸透増強剤重量％を表１１に示す。
【０１４５】
【表１５】
【０１４６】
薬物含有接着剤組成物は一般には方法ＩＶによって調製し、経皮パッチは表１１の組成物の各々でシリコーンコートＰＥＴ剥離ライナー（ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９）および閉鎖性バッキング・ポリエステル／ＥＶＡ積層フィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２）を用いて調製した。
【０１４７】
マイクログラム／ｃｍ２／時間１／２での薬物放出データを、方法ＩＩ、ＨＰＬＣ法Ｃ（表Ａ）により、実施例１２−Ｂ、１２−Ｃ、１２−Ｄ、および１２−Ｅで調製したパッチについて決定した。これらのデータは、パッチ例１２−Ｄおよび１２−Ｅからの薬物放出速度がパッチ例１２−Ｂおよび１２−Ｃからのものよりも速く、マトリックス中の薬物結晶の形成もより早く観察されたことを示した。これらのパッチは、約２５℃の周囲温度および６０％相対湿度で約７日の保存について物理的に安定であると判定された。驚くべきことに、同じ組成物を調製し、異なる供給者（Ｌｏｐａｒｅｘ）からのシリコーンコートＰＥＴ剥離ライナーを用いてパッチを製造したとき、前記保存条件下で約３日以内にマトリックス中に薬物結晶が観察された。
【０１４８】
イン・ビトロでヒト死体皮膚を通しての皮膚浸透速度を、方法Ｉにより、バッチ例１２−Ｃ、１２−Ｇおよび１２−Ｈについて９６時間にわたって決定したところ、表１１Ａに示されるように、各々８マイクログラム／ｃｍ２／時間１／２を上回るグラニセトロン皮膚浸透速度を持続した。
【０１４９】
【表１６】
【０１５０】
パッチ例１２−Ｃ、１２−Ｇおよび１２−Ｈを、未包装のまま、約４０℃の周囲温度および約７５％の相対湿度を有する安定性試験チャンバー内で別々に保存したところ、これらの実施形態のうちの各々１つで約２４時間の保存期間内にＤＩＡマトリックス中に結晶形成があった。これらの組成物の安定性は、保存で観察されるＤＩＡマトリックス中の薬物結晶形成の程度もしくは開始時間に基づいて、モノラウリン酸ソルビタンの源による影響を受けないものと判定された。例えば、実施例１２−Ｆの組成物およびパッチも商業的供給者（Ａｌｄｒｉｃｈ）から得たモノラウリン酸ソルビタンで上手く調製された。
【実施例１３】
【０１５１】
この例は、様々な浸透増強剤および量を含む薬物含有接着剤（ＤＩＡ）組成物の実施形態およびこれらから調製された経皮パッチを示す。経皮パッチは、シリコーンコート（ＰＥＴ）剥離ライナー（ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９）および閉鎖性バッキングフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２）を用いて調製した。浸透増強剤は、実質的に乾燥したＤＩＡマトリックス中の薬物積載重量％とともに表１２に示される量の、モノラウリン酸ソルビタン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）、およびジメチコンであった。
【０１５２】
【表１７】
【実施例１４】
【０１５３】
実施例１２−Ｉ、１３−Ｅ、１３−Ｆおよび１３−Ｇについて説明されたＤＩＡ組成物で調製されたパッチからの薬物放出速度を、方法ＩＩ、ＨＰＬＣ法Ｃ（表Ａ）によって決定した。このデータを表１３に示す。
【０１５４】
【表１８】
【０１５５】
経皮パッチ例１２−Ｉおよび１３−Ｆが好ましい。経皮パッチ例１３−Ｅおよび１３−Ｇは最も早い薬物放出速度を有していたが、経皮パッチ例１３−ＥはＤＩＡマトリックスからのジメチコン浸出の証拠を示し、経皮パッチ例１３−Ｇは、ヒト被験者の上腕に貼付されたプラセボパッチを用いるイン・ビボ装着試験に基づいて、比較的低い皮膚への接着性を有していた。プラセボパッチの類似の試験において、鉱油を含むパッチ例１２−Ｉの接着性はパッチ例１３−Ｆを上回って好ましいものであった。
【０１５６】
研究の１つ（研究Ｉ）においては、皮膚浸透速度を方法Ｉ、ＨＰＬＣ法Ｃ（表Ａ）によりパッチ例１２−１について決定し、実施例１１−Ａにおいて説明される通りに調製されたパッチと比較した。第２の研究（研究ＩＩ）においては、パッチ例１３−Ｅ、１３−Ｆおよび１３−Ｇの皮膚浸透速度を決定し、これもパッチ例１１−Ａの皮膚浸透速度と比較した。両者の研究からの結果を、パッチ例１１−Ａに対する算出皮膚浸透％と共に表１３Ａに示す。
【０１５７】
【表１９】
【０１５８】
研究１において、経皮パッチ例１１−Ａよりも少ない量のグラニセトロン塩基および浸透増強剤の組み合わせを有する経皮パッチ例１２−１はより長い遅延時間およびより低い皮膚浸透速度を有していた。研究ＩＩにおいて、パッチ例１１−Ａと同じ量のグラニセトロン塩基を有する経皮パッチ例１３−Ｅ、１３−Ｆおよび１３−Ｇは、各々、経皮パッチ例１１−Ａより高い皮膚浸透速度を有していた。経皮パッチ例１３−Ｆが好ましいものであった。
【０１５９】
ＰＶＰおよびモノラウリン酸ソルビタン浸透増強剤の組み合わせを含むＤＩＡ組成物で調製された経皮パッチ例１３−（Ａ−Ｄ）については薬物放出速度も決定した。これらのデータは、驚くべきことに、薬物放出速度が１から１０重量％に増加するＤＩＡマトリックス中に存在するＰＶＰの量に従って増加することを示した。
【０１６０】
イン・ビトロ皮膚浸透速度を方法Ｉ、ＨＰＬＣ法Ｃ（表Ａ）により経皮パッチ例１３−Ｃおよび１３−Ｄについて決定し、経皮パッチ例１１−Ａの皮膚浸透速度と比較した。これらの結果を、経皮パッチ例１１−Ａに対する算出皮膚浸透速度と共に表１３Ｂに示す。
【０１６１】
【表２０】
【０１６２】
約５重量％のＰＶＰを含む経皮パッチ例１３−Ｃが薬物放出および皮膚浸透の増加のため最適と判定された。
【実施例１５】
【０１６３】
この例は、様々な量の薬物および様々な量の浸透増強剤の組み合わせを含む薬物含有接着剤（ＤＩＡ）組成物の実施形態並びにこれらから調製された経皮パッチを示す。経皮パッチはシリコーンコート（ＰＥＴ）剥離ライナー（ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９）および閉鎖性バッキングフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＸ（商標）９７３２）を用いて調製した。浸透増強剤は、実質的に乾燥したＤＩＡマトリックス中の薬物積載重量％と共に表１４に示される量の、ＰＶＰ、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル（Ｌａｕｒｅｔｈ−４）、プロピレングリコール、および鉱油であった。
【０１６４】
【表２１】
【０１６５】
実施例１５（Ａ−Ｊ）のＤＩＡ組成物で調製されたパッチからの薬物放出速度を方法ＩＩ、ＨＰＬＣ法Ｃ（表Ａ）によって決定した。これらのデータを表１４Ａに示す。
【０１６６】
【表２２】
【０１６７】
皮膚浸透速度を選択されたパッチについて方法Ｉ、ＨＰＬＣ法Ｃ（表Ａ）により５つの別々の試験（研究Ｉ−Ｖ）において決定し、実施例１１−Ａのパッチと比較した。研究Ｉにおいては、実施例１３−Ｈのパッチも比較のために含めた。各研究からの結果を表１４Ｂに示す。
【０１６８】
【表２３】
【０１６９】
これらのデータは、薬物の皮膚浸透速度が約６から１３．５μｇ／ｃｍ２／ｈｒ．の範囲で維持されたことを示す。約６から約１２μｇ／ｃｍ２／ｈｒ．の範囲で維持された皮膚浸透速度は４日パッチ方式に有用であると判定され、これらのパッチ処方のすべてによってもたらされた。
【０１７０】
パッチ例１５−Ｊが一般に好ましいものであった。安定性試験において、未包装形態でチャンバー内に約４０℃の周囲温度および約７５％の相対湿度（４０／７５保存条件と呼ぶ）で保存されたパッチ例１５−Ｊは、２１日を上回って薬物種結晶を含まないままであった。同じ４０／７５保存条件の下で、パッチ例１１−Ａは２４時間以内に薬物種結晶の証拠を示し、パッチ例１５（Ａ−Ｅ）は１４日の保存まで結晶非含有のままであった。
【実施例１６】
【０１７１】
この例は、グラニセトロン塩基、浸透増強剤の組み合わせ、ｌａｕｒｅｔｈ−４、鉱油、ＰＶＰ、様々な接着剤を含む薬物含有接着剤の実施形態、およびこれらから調製される経皮パッチを示す。経皮パッチは一般法ＩＶによりシリコーンコートＰＥＴ剥離ライナー（ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９）および閉鎖性バッキングフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２）を用いて調製した。実質的に乾燥したＤＩＡマトリックス中の薬物および浸透増強剤の重量％を表１５に示す。
【０１７２】
【表２４】
【実施例１７】
【０１７３】
この例は、様々な量および組み合わせの浸透増強剤、ｌａｕｒｅｔｈ−４、鉱油、ＰＶＰを含む薬物含有接着剤組成物、およびこれらから調製される経皮パッチを示す。経皮パッチは一般法ＩＶによりシリコーンコートＰＥＴ剥離ライナー（ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９）および閉鎖性バッキングフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２）を用いて調製した。実質的に乾燥したＤＩＡマトリックス中の薬物および浸透増強剤の重量％をパッチ例１５−Ｊと比較して表１６に示す。
【０１７４】
【表２５】
【０１７５】
イン・ビトロ皮膚浸透速度を方法ＩＩ、ＨＰＬＣ法Ｃ（表Ａ）により実施例１７−（Ｂ−Ｅ）の組成物で調製された経皮パッチについて得、実施例１５−Ｊの経皮パッチの皮膚浸透速度と比較した。図４は約９６時間にわたる平均μｇ／ｃｍ２／ｈｒ．イン・ビトロ皮膚浸透のグラフ表示である。マイクログラム／ｃｍ２／時間での皮膚浸透速度を遅延時間（時間）と共に表１６Ａに示す。
【０１７６】
【表２６】
【０１７７】
これらのイン・ビトロ皮膚浸透速度データは、浸透増強剤を含む経皮パッチ例１７−Ｃ、１７−Ｄおよび１５−Ｊが浸透増強剤を含まない経皮パッチ例１７−Ｂを上回って実質的に増加した薬物放出を均一に制御することを示す。時間に伴う経皮パッチ例１５−Ｊからのグラニセトロンのイン・ビトロ皮膚浸透速度は、約７２時間まで８マイクログラム／ｃｍ２／時間を上回る速度を維持した後、約９６時間で約４マイクログラム／ｃｍ２の速度まで徐々に低下した。
【０１７８】
組成物例１７（Ａ−Ｄ）で調製された経皮パッチについて方法Ｉ、ＨＰＬＣ法Ｃ（表Ａ）によって得られた薬物放出速度を、実施例１５−Ｊの経皮パッチ（２重量％のｌａｕｒｅｔｈ−４を含み、他の点では経皮パッチ例１７−Ａに組成的に類似する）からの薬物放出速度と比較した。２通りの試料からの２４時間にわたる結果を表１６Ｂに示し、平均薬物放出を図５においてマイクログラム毎平方センチメートル対時間（時間の平方根（時間１／２））のプロットとしてグラフ表示する。
【０１７９】
【表２７】
【０１８０】
これらの結果は浸透増強剤が薬物放出を促進することを示した。最高薬物放出速度は経皮パッチ例１５−Ｊで達成され、最低放出速度は経皮パッチ例１７−Ｂ（浸透増強剤を含まない）で達成された。
【０１８１】
経皮パッチ例１５−Ｊの６つの試料および経皮パッチ例１７（Ａ−Ｄ）の各々の４つの試料の粘着を方法ＩＩＩによって決定し、これらの結果を表１６Ｃに示す。
【０１８２】
【表２８】
【０１８３】
これらの平均粘着値は、経皮パッチ例１７−Ｂが最高粘着を有し、浸透増強剤を含むパッチが３Ｎ／０．２ｃｍ２を上回るピーク粘着値を有して許容可能と判定されたことを示す。
【０１８４】
各々の実施例から２枚の経皮パッチを、未包装で、約２５℃の周囲室温および約６０％の相対湿度で、並びに、これとは別に、約４５℃室内保存の高温および７５％相対湿度（加速エイジング）で、１０日間保存した。次に、これらのパッチのＤＩＡマトリックスを顕微鏡の下で薬物結晶について観察した。室内保存条件下では、薬物結晶を有するパッチはなかった。しかしながら、加速エイジング条件下では、経皮パッチ例１７−Ａ、１７−Ｂおよび１７−Ｄにおいて薬物結晶が観察され、浸透増強剤を含まない経皮パッチ例１７−Ｂにおけるものは経皮パッチ例１７−Ａおよび１７−Ｄにおいて観察されるものよりもサイズが大きかった。全体として、３種類の浸透増強剤の組み合わせを用いる経皮パッチ例１５−Ｊの処方が好ましいものであった。
【実施例１８】
【０１８５】
この例は、本発明の経皮パッチの実施形態の長期周囲室内保存条件（約２５℃および約６０％相対湿度（ＲＨ））および加速エイジング保存条件（約４５℃および約７５％ＲＨ）の下での約３ヶ月の保存期間にわたる安定性を示す。これらの保存条件は、一般には、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎが容認し得るものに合致する。
【０１８６】
実施例１５−Ｊの組成物の４００ｇバッチを調製し、約１２．５ｃｍ２の活性領域を有する経皮パッチの実施形態を、シリコーンコートＰＥＴ剥離ライナー（ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９）および閉鎖性バッキングフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２）を用いて調製した。これらのパッチをアルミホイルパウチ内に個別に包装した。
【０１８７】
これらの経皮パッチの安定性を、視覚的外見、方法ＩＩＩによる粘着、並びに２週間、１ヶ月および３ヶ月の保存期間の後にアッセイしたラベル表示薬物含量の重量％に基づいて評価した。これらの結果を表１７にまとめる。
【０１８８】
【表２９】
【０１８９】
これらのデータは、すべての保存したパッチの粘着および薬物含有％が指定された限度内に留まっていたことを示す。保存したパッチのすべてがこれらの方形形状および寸法を保持していた。接着剤マトリックス中に薬物結晶は観察されず、パッチの表面上に常温流れの徴候もしくは残滓はなかった。包装からの漏出は認められなかった。
【０１９０】
本発明を一般的に、および好ましい実施形態に関して説明した。開示された組成物および方法の変更および変形を本発明の新規概念の精神および範囲から逸脱することなしになし得ることは理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１９１】
【図１】単層薬物含有接着剤送達系として表される、本発明の経皮制吐パッチの模式図。
【図２】約２４時間にわたる、実施例５−Ｂ、５−Ｃ、５−Ｄおよび５−Ｅの経皮皮膚接着性制吐系からのグラニセトロンの放出のグラフ。
【図３】約２４時間にわたる、実施例５−Ｋおよび８−Ｊの経皮皮膚接着性制吐系からのグラニセトロンの平方センチメートルあたりのマイクログラムでのイン・ビトロ皮膚浸透（ヒト死体）のグラフ。
【図４】実施例１５−Ｊ、１７−Ｂ、１７−Ｃ、１７−Ｄ、および１７−Ｅの経皮皮膚接着性制吐系からの平方センチメートルあたりの平均マイクログラムでのグラニセトロンのイン・ビトロ皮膚浸透（ヒト死体）のグラフ。
【図５】時間の平方根（時間）としてプロットされた、平方センチメートルあたりの平均マイクログラムでの、実施例１５−Ｊ、１７−Ａ、１７−Ｂ、１７−Ｃ、および１７−Ｄの経皮制吐系からの約２４時間にわたる薬物放出プロフィールのグラフ。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般には、薬物送達系に関し、特には、制吐剤の経皮送達、経皮制吐組成物およびこれらの方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌化学療法および放射線療法に伴う悪心および嘔吐は制御が困難である。これらの治療はドーパミンアンタゴニスト、例えば、高用量メトクロプラミドおよび、現在、選択的５−ヒドロキシトリプタミン３（５−ＨＴ３）受容体アンタゴニストの使用を含む。従来の制吐性医薬、例えば、ビタミンＢ６もしくはデキサメタゾンと比較して、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストはより強力である。
【０００３】
５−ＨＴ３型のセロトニン受容体は、末梢的には迷走神経末端に、および中枢的には最後野の化学受容器トリガー帯に位置する。化学療法誘導嘔吐の間、粘膜膜クロム親和性細胞がセロトニンを放出し、これが５−ＨＴ３受容体を刺激する。これは迷走神経求心性放電を誘起し、これが嘔吐を誘導する。５−ＨＴ３アンタゴニストはセロトニン刺激嘔吐反射を末梢および中枢機構の両者によってブロックするものと信じられる。制吐薬として適切な５−ＨＴ３受容体アンタゴニストにはグラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン等が含まれ、一般には静脈内もしくは経口投与される。
【０００４】
塩酸オンダンセトロン（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）溶液は静脈内もしくは緩徐静脈内注射（ｉ．ｖ．）により、または溶液もしくは錠剤投薬形態で経口投与される。オンダンセトロン塩基（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標）ＯＤＴ）は舌の上で迅速に崩壊する錠剤処方で経口投与される。約３から約５時間の塩酸オンダンセトロンの限られた半減期のため、５６％の絶対バイオアベイラビリティでｉ．ｖ．注射によって連続的に、もしくは毎日数回経口的に投与しなければならない。
【０００５】
塩酸グラニセトロン（ＫＹＴＲＩＬ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．が販売）は静脈内輸液によって投与することができ、または錠剤もしくは経口溶液投薬形態で口から投与することができる。塩酸グラニセトロン注射は、高用量シスプラチンを含めて、初回もしくは反復化学療法に伴う悪心および嘔吐を防止しようと望む数百万の人々に重大な利益をもたらす。塩酸グラニセトロンの経口投薬形態としての薬物動態プロフィールは広範に研究されている。塩酸グラニセトロンの半減期は健常成人において約３から約４時間、肝障害を伴う癌患者においては約９から約１２時間である。比較の上では、塩酸グラニセトロンは塩酸オンダンセトロンよりも約５から約１１倍強力である。
【０００６】
静脈内投与は医学的監視の下で行わなければならないが、患者にとって非常に不快である。経口投与はこの日のうちに頻繁に投与する必要に関連する不都合があり、および既に重篤の悪心および嘔吐を患う者への薬物送達の手段として用いるのは困難である。同様に、経口投与は嚥下が困難な患者、例えば、非常に若年および老齢の患者に加えて、首、口もしくは頭部の癌の患者には望ましくない。座剤形態での直腸投与は、ある程度は、経口投与の不都合を回避するが、薬物送達に対する好都合の、もしくは広範に受け入れられるアプローチではない。
【０００７】
したがって、現行の治療の不都合および低バイオアベイラビリティのため、選択的５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト性薬物の有効な経皮制吐送達系は、特には化学療法、放射線療法もしくは術後悪心および嘔吐の患者にとって、用いるのに非常に好都合である。
【０００８】
医薬を含有するパッチもしくはテープの形態の経皮薬物送達系が開発されており、急速に大衆性を獲得し、および使用が増加している。経皮薬物送達パッチ系、皮膚浸透の測定、および従来の経皮パッチ装置の製造方法の一般的な考察は、Ｃｌｅａｒｙ、Ｃｈａｐｔｅｒ １１、ｅｎｔｉｔｌｅｄ「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、」ｉｎ Ｚａｔｚ Ｐｈ．Ｄ．（ｅｄ．）、Ｓｋｉｎ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、ｐｐ ２０７−２３７、ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ａｌｌｕｒｅｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｏｌ Ｓｔｒｅａｍ、ＩＬ（１９９３）に見出すことができ、この関連開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００９】
経皮組成物、例えば、薬物を含有する感圧性接着剤の、皮膚を通しての薬物送達を本質的に一定の速度に制御する手段としての使用は周知である。マトリックスパッチ技術を用いるこのような公知の送達系は、一般には、医薬を坦体、例えば、ポリマーマトリックスおよび／または感圧性接着剤配合物中に組み込む。感圧性接着剤は皮膚に有効に接着し、および治療期間を通して、医薬を坦体から皮膚を通して患者の血流中に移動させることを許容しなければならない。
【００１０】
治療上有効な量のオンダンセトロンを経皮送達する従来の試みは皮膚を通る比較的多い薬物の流れを必要とした。多流量を維持するため、多量の薬物積載が必要とされ、これは、一般には、いわゆる「リザーバーパッチ」の使用によってのみ達成することができた。リザーバーパッチは、マトリックスパッチ技術で通常達成されるものよりも多量の薬物積載を可能にする薬物の溶液を有利に含むことができるが、多くの不都合を有し得る。
【００１１】
リザーバーパッチは、リザーバー内容物の体積および構造のため、通常、物理的および視覚的にかさ高く、貼付時にパッチが皮膚表面と同一面をなさないため、多くの患者にとって美容上受け入れられるものではない。他の不都合は、接着領域がパッチの有効薬物領域の周辺に限定され、一般には、皮膚に十分に接着しないことである。
【００１２】
対照的に、マトリックスパッチは皮膚に十分に接着し、皮膚の外観に馴染むことができる。その上、パッチの有効領域は接着剤と完全に一致する。したがって、マトリックスパッチはリザーバーパッチよりも望ましいが、比較的多量の薬物積載が必要とされる場合、現在までは、マトリックスパッチは望ましくないほど大きく、および扱いにくい。
【００１３】
ＷＯ０３／０１３４８２ Ａ１は塩酸オンダンセトロンもしくは塩酸グラニセトロンを送達するための接着性包帯を開示し、これは、報告によると、架橋ブロック共重合体接着剤マトリックス中に含まれる薬物の量が増量されているが、この接着剤は、高分子量の油性エステル可塑剤がこの架橋ブロック共重合体の少なくとも１０重量％の量で存在することを必要とする。加えて、薬物、特にはオンダンセトロンの塩が、報告によると、これらの化合物の遊離塩基よりも有意に良好に送達された。
【００１４】
ＷＯ９８／５３８１５はトロピセトロンもしくはグラニセトロン用の経皮薬物送達装置を開示し、これは、接着剤層が薬物の可溶化に必要な求核性基のない親水性コモノマーを含むアクリレートもしくはメタクリレート共重合体を有することを必要とする。
【００１５】
ＷＯ２００４／０６９１４１ Ａ２は、接着剤が非酸性ヒドロキシル基を有することを必要とする、４％を上回るレベルのグラニセトロンもしくはラモセトロンの経皮投与のための接着性パッチを開示し、および増加する経皮流量を回避するため浸透増強剤の使用から離れることを教示する。これらのパッチは、報告によると、約２時間の遅延時間を有し、グラニセトロンを実質的に不均一な形態で分配し、および流量は、報告によると、僅か２４時間後にグラニセトロンの装置を枯渇させるのに十分な多さであり、したがって、連続する高レベルの薬物を提供するのに１日に１枚より多いのパッチを必要とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、制吐性５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト性薬物および、特には、グラニセトロンの、従来技術の装置によって提供されるものよりも比較的低い薬物濃度および高い浸透速度での制御および持続経皮放出をもたらすことができる都合のよい制吐薬物送達装置に対する必要性および要求が継続中である。本発明はこのような経皮薬物系を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は経皮制吐系、経皮皮膚接着性制吐組成物、および有効制吐量の選択的セロトニン（５−ＨＴ３）受容体アンタゴニストを経皮送達するための方法を提供する。好ましい経皮制吐系は、有効量の制吐性５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト薬をパッチの皮膚接触接着剤配合物から制御放出し、およびこの治療計画の間、制吐薬の持続経皮送達を維持する、単層薬物含有接着剤マトリックスパッチ系（ｓｉｎｇｌｅ−ｌａｙｅｒ，ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ ｍａｔｒｉｘ ｐａｔｃｈ ｓｙｓｔｅｍ）である。好ましい制吐性５−ＨＴ３受容体アンタゴニストはグラニセトロンである。
【００１８】
薬物含有接着剤マトリックスとして用いるのに好ましい経皮皮膚接着性制吐組成物は、総組成物重量基準で、治療上有効な制吐量のグラニセトロン塩基；生理学的に皮膚寛容性で、実質的に水不溶性の感圧性接着剤；および、組成物からの薬物の実質的に均一な持続放出をもたらすのに有効な、所定量の少なくとも１種類の浸透増強剤を含む。好ましくは、グラニセトロン塩基は、浸透増強剤中、約２０から約２５℃の範囲の周囲室温で、ミリリットルあたり少なくとも約１０から少なくとも２００マイクログラム（μｇ／ｍｌ）の範囲の溶解度を有する。
【００１９】
好ましい経皮制吐パッチは、実質的に不活性の薬物不浸透性バッキングフィルムおよび、この上にコートされて単層薬物含有接着剤皮膚接触接着性表面をもたらす、治療上有効な制吐量の本発明の皮膚接着性制吐組成物を含む。好ましくは、この経皮パッチは、皮膚接触接着性表面に積層され、これにも関わらず制吐薬が浸透性ではない、保護剥離ライナーを含む。使用するには、剥離ライナーを除去し、経皮パッチの皮膚接触接着性表面を皮膚、好ましくは、実質的に無毛の領域、例えば、胸、背中、胴回り、もしくは上腕の皮膚に貼付する。
【００２０】
現在好ましい密封バッキングは、好ましくは、約２００ｇ／ｍ２／２４時間以下、より好ましくは、約７５ｇ／ｍ２／２４時間以下、最も好ましくは、約２０ｇ／ｍ２／２４時間以下の水蒸気透過率（ＭＶＴＲ）を有する。好ましい経皮パッチは約１０から約２０ｃｍ２の範囲のサイズの実用活性表面積を有し、および治療の時間あたり少なくとも約４から約１５マイクログラム／平方センチメートルの範囲の速度で制吐薬を送達する。
【００２１】
本発明のマトリックス経皮送達パッチにおける使用に好ましい経皮皮膚接着性制吐組成物は、薬物含有接着剤マトリックス組成物の総重量基準で；
約１から約１０重量パーセントの範囲、より好ましくは、約２から約６重量パーセントの範囲、最も好ましくは、約３から約５重量パーセントの範囲のグラニセトロン塩基；
総量で約０．１から約９５重量パーセントの範囲、より好ましくは、約１から約５０重量パーセントの範囲、最も好ましくは、約２から約２０重量パーセントの範囲の、少なくとも１種類の皮膚浸透増強剤；
有効皮膚接着量の、実質的に水不溶性のポリマー感圧性接着剤を含む残部、
を含む。
【００２２】
好ましい接着剤は、アクリル酸系、ゴム系、もしくはシリコーン系であり得る。最も好ましいものは、水不溶性のアクリル酸系接着剤である。
【００２３】
経皮制吐組成物および送達系は活性制吐性成分の制御放出をもたらし、および薬物含有接着剤マトリックスの調製において公知の様々な方法によって製造することができ、これには、薬物、少なくとも１種類の浸透増強剤、接着剤、溶媒処理助剤、およびさらなる任意の賦形剤成分の溶液中での混合とこれに続く処理溶媒の除去が含まれる。
【００２４】
有利なことには、本発明の経皮制吐パッチは制吐薬を毎日約１から約２ミリグラムの範囲の有効制吐量で送達するように調整して１日１回もしくは週２回もしくは週間治療処置計画を好ましく提供することができる。この経皮制吐系は、好ましくは、全身照射および分割腹部照射を含む放射線並びに化学療法誘導嘔吐に伴う悪心および嘔吐を緩和する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
当分野において制吐薬として有用であることが公知である選択的セロトニン（５−ＨＴ３）受容体アンタゴニストには以下が含まれる：グラニセトロン、トロピセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、アザセトロン、ポロノセトロン、ラモセトロン等。ここではグラニセトロンを好ましい制吐薬として用いて経皮制吐送達系を説明するが、これらに限定しようとするものではない。
【００２６】
グラニセトロンは、悪心および嘔吐の治療並びに化学療法誘導嘔吐の予防に用いられる特に好ましい選択的セロトニン（５−ＨＴ３）受容体アンタゴニストである。グラニセトロンは化学的に１−メチル−Ｎ−［（３−エンド）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−３−カルボキサミドと命名され、３１２．４の分子量および分子式：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏを有する。グラニセトロンの調製は米国特許第４，８８６，８０８号に記載され、これは参照により本明細書に組み込まれる。グラニセトロンは、遊離塩形態に加えてこれらの医薬的に許容し得る酸付加塩で治療上活性である。一般にはグラニセトロンの遊離塩形態が塩形態よりも活性であるが、通常の治療用ビヒクルにおける可溶性は劣る。例えば、塩酸グラニセトロンは、３４８．９の分子量、約２９０から約２９２℃の報告融点を有する白色からオフホワイトの固体であり、水および標準生理食塩水に２０℃で可溶である。
【００２７】
「グラニセトロン」という用語は、ここで用いられる場合、この化合物の遊離塩基形態に加えてこれらの医薬的に許容し得る酸付加塩を含む。本発明の制吐実施形態にはグラニセトロン塩基が特に好ましい。
【００２８】
慣習的に、グラニセトロンは１日２回、約１から約２ｍｇの典型的な経口用量で投与されて、約５０から約６０％の範囲のグラニセトロンの経口バイオアベイラビリティおよび約７時間の排泄半減期をもたらす。
【００２９】
本発明の経皮制吐パッチが、約３重量％から約５重量％の典型的な薬物積載に基づいて、約８ｍｇのグラニセトロンの均一な持続総量送達を約４日の期間にわたって約８０％の効率でもたらし得ることが見出された。
【００３０】
「経皮パッチ」という用語は、ここで用いられる場合、哺乳動物の皮膚に貼付することができる、テープ、細片、シート、包帯もしくは当業者に公知の他の類似の形態にある構造を、具体的に指示される場合を除いて寸法サイズもしくは構成に関する制限なしに含む。好ましい経皮制吐系の実施形態は、これらに限定されることなしに、単層薬物含有接着剤（ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ：ＤＩＡ）パッチ構造を有し、これは別の層としてではなく皮膚接触性接着剤内への薬物の直接の包含を特徴とする。このタイプの経皮パッチの実施形態においては、接着性媒体は制吐系を皮膚に固定し、および薬物およびすべての賦形剤を含有する配合物基剤としての両者の役割を果たし、バッキング支持フィルムもしくは層上で実質的に重なり合うコーティングとして塗布される。「皮膚接着剤組成物」、「薬物含有接着剤マトリックス」、もしくは「ＤＩＡマトリックス」という用語は、ここでは、経皮パッチの薬物含有接着性媒体を指すものとして交換可能に用いられる。ポリマー感圧性皮膚接着性媒体が好ましい。
【００３１】
本発明の経皮グラニセトロン送達系の実施形態は、生理学的に寛容で水不溶性の感圧性接着剤配合物中に組み込まれ、およびこの中に実質的に溶解した（すなわち、非結晶）形態で維持された、有効制吐量のグラニセトロンを提供する。「有効制吐量」という用語は、皮膚接着剤中の薬物の濃度が、この投薬形態を用いようとする期間にわたって送達される薬物の治療制吐レベルを生じるようなものであること；例えば、薬物の治療上有効な血液レベルが達成されるか、もしくは維持されることを意味する。皮膚接着剤組成物の接着性媒体に組み込まれるグラニセトロンの量は、望ましい治療上の投薬効果および経皮薬物送達系がこの系からの薬物の流動速度で治療をもたらす期間に従って変化し得る。
【００３２】
本発明の経皮グラニセトロン皮膚接着剤組成物で調製される経皮パッチはいかなる望ましい活性寸法表面積をも提供するように調製することができる。有用な面積は、約１から約３０平方センチメートル（ｃｍ２）の範囲、好ましくは、約２から約２５ｃｍ２の範囲、最も好ましくは、約１０から約２０ｃｍ２の範囲であり得る。好ましくは、これらの経皮パッチは約０．０１から約１０ｍｇ／ｃｍ２の範囲、より好ましくは、約０．１から約５ｍｇ／ｃｍ２の範囲、最も好ましくは、約０．２から約２ｍｇ／ｃｍ２の範囲の薬物積載量を有する。
【００３３】
好ましい経皮薬物送達パッチは、好ましくは、約１０から約２０平方センチメートル（ｃｍ２）の範囲の活性皮膚接触面積、約５から約２５ｍｇ／パッチの範囲、好ましくは、約１０から約２０ｍｇ／パッチの範囲の薬物積載量を有し、および少なくとも約４から少なくとも約１５マイクログラム／ｃｍ２／時間（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）の範囲、より好ましくは、少なくとも約６から少なくとも約１２μｇ／ｃｍ２／ｈｒの範囲の薬物流量を少なくとも１日間、好ましくは、少なくとも３日から約１週間送達する。必要とされる薬物の実際の量は実験的に決定することができ、活性皮膚接触面積のサイズおよび経皮パッチの構造は薬物浸透増強剤およびバッキング材料の適切な選択に従って調整することができる。
【００３４】
皮膚を通しての薬物の送達を促進する薬剤は、当分野において、皮膚浸透増強剤、浸透増強剤、促進剤、補助剤、および吸着促進剤と様々に呼ばれ、ここでは集合的に「浸透増強剤」と呼ぶ。薬物送達系の好ましい皮膚接着剤組成物は少なくとも１種類の浸透増強剤、より好ましくは、少なくとも２種類の浸透増強剤を含み、少なくとも１種類の浸透増強剤はグラニセトロン塩基を少なくとも約１０μｇ／ｍｌ、より好ましくは、少なくとも約２０μｇ／ｍｌの量で溶解することができる。
【００３５】
経皮パッチ薬物送達系、皮膚浸透の測定、および通常の経皮パッチ装置の製造方法の一般的な考察は「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」と題するＣｌｅａｒｙのＣｈａｐｔｅｒ １１に、様々な皮膚浸透増強剤の一般的な考察は「Ｆａｃｔｏｒｓ Ａｆｆｅｃｔｉｎｇ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｏｐｉｃａｌｌｙ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」と題するＲｉｅｇｅｒのＣｈａｐｔｅｒ ２（これらは共にＺａｔｚ Ｐｈ．Ｄ．（ｅｄ．）、Ｓｋｉｎ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、ｐｐ． ３３−７２、ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ａｌｌｕｒｅｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｏｌ Ｓｔｒｅａｍ、ＩＬ（１９９３）に見出される）に見出され、これらの関連開示は参照により本明細書に組み込まれる。経皮薬物送達系、皮膚浸透増強剤および接着剤の詳細な記述も米国特許第６，２３５，３０６ Ｂ１に示され、この開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００３６】
ここで考察される組成物において用いられる非薬物成分はこれらの通常用いられる化学もしくは商品名によって、または、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｉｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（ＩＮＣＩ辞典）のいずれかの版に示される、例えば、第７版（１９７７）もしくは英語版（２０００）もしくは第８版（２００２）の第１−３巻（すべてＣｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ．による出版）に見出される、通常ＩＮＣＩ名と呼ばれる国際的学名によって参照される。
【００３７】
浸透増強剤はグラニセトロンの皮膚浸透を増強するのに十分な量で存在する。浸透増強剤の具体的な量は望ましい放出速度に従って必然的に変化する。皮膚接着剤組成物中の全浸透増強剤の量は、皮膚接着剤組成物の総量基準で、約０．１から約９５重量％の範囲、より好ましくは、約１から約５０重量％の範囲、最も好ましくは、約２から約２０重量％の範囲であり得る。少なくとも２種類の浸透増強剤の組み合わせが特に好ましい。組み合わせが用いられるとき、各々の浸透増強剤は、皮膚接着剤組成物の総量を基準にして、約１から約２０重量％の範囲、より好ましくは、約２から約１０重量％の範囲であり得る。浸透増強剤の実際の量およびタイプは、この浸透増強剤がＤＩＡマトリックスと適合し、および経皮パッチの物理的一体性に否定的な影響を及ぼさない限り、制限されない。
【００３８】
一般には、適切な浸透増強剤はアルコール、カルボン酸、カルボン酸エステル、グリコール、ポリオール、アミド、表面活性剤、テルペン、アルカノン、溶媒、およびこれらの混合物から選択することができる。一般には、Ｃｈａｔｔａｒａｊら、「Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ」、ｐｐ． ５−２０ ｉｎ Ｍａｉｂａｃｈら（ｅｄｓ．）、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ（１９９５）、Ｂｕｅｙｕｅｋｔｉｍｋｉｎ，Ｎ．ら、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅａｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ、」ｉｎ Ｇｈｏｓｈ、Ｔ．Ｋ．ら、（ｅｄｓ．） Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｕｆｆａｌｏ Ｇｒｏｖｅ、ＩＬ（１９９７）（これらの関連開示は参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
【００３９】
適切なアルコールの非限定的な例には、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、ベンジル アルコール、カプリルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、２−ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノリルアルコール、リノレニルアルコールおよびこれらの混合液が含まれる。
【００４０】
適切なカルボン酸の非限定的な例には、脂肪酸、例えば、カプロン酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレン酸等；および他の直鎖もしくは分岐有機酸、例えば、吉草酸、ヘプタノン酸、ペラルゴン酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、トリメチルヘキサン酸、ネオデカン酸およびこれらの混合物が含まれる。
【００４１】
適切なカルボン酸エステルの非限定的な例には、ソルビタン誘導体、例えば、モノラウリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）２０、ＣＲＩＬＬ（商標）１ ＮＦ）、モノオレイン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）８０、ＣＲＩＬＬ（商標）４ＮＦ）等；Ｃ６−Ｃ２２カルボン酸のエステル、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、ｎ−ヘキサン酸イソプロピル、ｎ−デカン酸イソプロピル、ｎ−酪酸イソプロピル、吉草酸メチル、プロピオン酸メチル、セバシン酸ジエチル等；および酢酸エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル等、およびこれらの混合物が含まれる。モノラウリン酸ソルビタンおよびモノオレイン酸ソルビタンが好ましい。
【００４２】
適切なグリコールおよびポリオールの非限定的な例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）、ジプロピレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ソルビトール、イソソルビトール、デキストラン、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサントリオールおよびこれらの混合物が含まれる。プロピレングリコール、およびＰＥＧ、特には、平均で約８エチレンオキシド単位を有するＰＥＧ（ＰＥＧ−４００）が好ましい。
【００４３】
適切な表面活性剤の非限定的な例には、アニオン性表面活性剤、カチオン性表面活性剤、非イオン性表面活性剤、両性表面活性剤、胆汁塩およびレシチンが含まれる。適切なアニオン性表面活性剤には、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物が含まれる。適切なカチオン性表面活性剤には、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、およびこれらの混合物が含まれる。適切な非イオン性界面活性剤には、α−ヒドロ−ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体、ポリオキシエチレン脂肪エーテル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、脂肪アルコールのポリエチレングリコールエステル、およびこれらの混合物が含まれる。適切なα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体には、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ １８２、１８４、２３１、およびこれらの混合物が含まれる。適切なポリオキシエチレン脂肪エーテルには、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル（ＢＲＩＪ（登録商標）３０）、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル（ＢＲＩＪ（登録商標）９３）、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル（ＢＲＩＪ（登録商標）９６）、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル（ＢＲＩＪ（登録商標）９９）、およびこれらの混合物が含まれる。適切なポリオキシエチレンソルビタンエステルには、モノラウレート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、モノパルミテート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）４０）、モノステアレート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）、モノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびこれらの混合物が含まれる。適切な脂肪酸のポリエチレングリコールエステルには、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（８）（ＭＹＲＪ（登録商標）４５）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（３０）（ＭＹＲＪ（登録商標）５１）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（４０）（ＭＹＲＪ（登録商標）５２）、およびこれらの混合物が含まれる。非イオン性表面活性剤、特には、ポリオキシエチレン脂肪族エーテルが好ましい。
【００４４】
適切な両性表面活性剤には、これらに限定されることなしに、ラウラミドプロピルベタイン、コカミドプロピルベタイン、ラウリルベタイン、ココベタイン、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン、アミノプロピルラウリルグルタミド、ココアンホ酢酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、ラウロアンホ二酢酸二ナトリウム、ココアンホ二酢酸二ナトリウム、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ラウロアンホジプロピオン酸二ナトリウム、ココアンホジプロピオン酸二ナトリウム、ラウリミノジプロピオン酸ナトリウム、ココアンホカルボキシメチルヒドロキシプロピル硫酸二ナトリウム等が含まれる。
【００４５】
好ましい浸透増強剤にはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルもしくはこれらの医薬的に許容し得る酸付加塩が含まれる。ここで用いられる場合、「（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル」という用語は（Ｃ４−Ｃ１８）アルコールおよび（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸のエステルを意味する。（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステルへの参照における「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換」という用語は、このエステルが形成されるアルコール部分もしくはカルボン酸部分のいずれかがアミノ置換基ＮＲｘＲｙを坦持することを意味し、式中、ＲｘおよびＲｙは各々独立して（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基である。好ましくは、ＲｘおよびＲｙは両者ともメチル基である。
【００４６】
ドデシル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）；ドデシル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アセテート（ＤＤＡＡ）；１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロピルドデカノエート（ＤＡＩＰＤ）；１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロピルミリステート（ＤＡＩＰＭ）；１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロピルオレエート（ＤＡＩＰＯ）；およびこれらの医薬的に許容し得る酸付加塩が好ましい。単独の、もしくは補助浸透増強剤との組み合わせにあるＤＤＡＩＰが特に好ましい。ＤＤＡＩＰはＳｔｅｒｏｉｄｓ，Ｌｔｄ．（Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）から入手可能である。ＤＤＡＩＰおよびこれらの結晶性酸付加塩の調製はＢｕｅｙｕｅｋｔｉｍｋｉｎらの米国特許第６，１１８，０２０号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。長鎖類似アミノ置換アルキルカルボン酸エステルは容易に入手可能な化合物からＷｏｎｇらの米国特許第４，９８０，３７８号（これは参照によりにここで矛盾しない程度まで本明細書に組み込まれる）記載されるように合成することができる。
【００４７】
溶媒の非限定的な例には、脂肪族エステル、例えば、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、およびトリアセチン；芳香族エステル、例えば、フタル酸ジエチル（ＤＥＰ）；両性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ、トランスクトール）、イソソルバイドジメチルエーテル（ＤＭＩ）、ジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、およびジメチルホルムアミド；油、例えば、鉱油、シリコーン油、スクアラン、およびオクタノール等が含まれ、これらはケラチン浸透性に影響を及ぼす。
【００４８】
驚くべきことに、１−ビニル−２−ピロリジオンのポリマー、例えば、ホモポリマー（ポビドン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、およびこれらの酢酸ビニル共重合体が皮膚浸透増強剤として有用であることが見出された。ＰＶＰが好ましい。ＰＶＰは様々な溶解度等級でＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙにより商品名ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）で販売されている。
【００４９】
特に好ましい皮膚浸透増強剤は両性非プロトン性溶媒、特には、ＮＭＰ、ＤＧＭＥ、およびＤＭＩ；脂肪族エステル、特には、ＴＥＣ、およびトリアセチン；ソルビタン誘導体であるカルボン酸エステル、特には、モノラウリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）２０、ＣＲＩＬＬ（商標）１ ＮＦ）、およびモノオレイン酸ソルビタン、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル、特には、ＤＤＡＩＰ、非イオン性表面活性剤、特にはＰＥＧ−４ラウリルエーテル（ｌａｕｒｅｔｈ−４、ＢＲＩＪ（登録商標）３０）、油、特には、鉱油、ＰＶＰ、特には、約２５から約３５の範囲のＫ値を有するＰＶＰ、並びにこれらの組み合わせである。
【００５０】
感圧性接着剤（ＰＳＡ）は周知の材料であり、好ましくは、比較的弱い力の適用によって基体に接着させることができ、および、除去するときには、実質的に残滓を残さない。ＰＳＡの主要なクラスはポリマー、例えば、アクリル、シリコーン、およびイソブチレンで構成される。本発明の経皮送達系において、ＰＳＡ成分は、薬物の制御および持続経皮放出を維持するための薬物含有皮膚接着剤と皮膚表面との緊密な接触をまかなう。
【００５１】
感圧性接着剤成分は、これがヒトの皮膚に対して生理学的に寛容であり、およびそこに組み込まれるグラニセトロン塩基を実質的に無結晶形態に維持することができ、すなわち、接着剤配合物中に視覚的もしくは顕微鏡的に観察できる結晶がない限り、限定されることはない。経皮パッチの実施形態において、感圧性接着剤は皮膚接着剤組成物の総重量の約３０％から約９９％、好ましくは、約４０％から約９７％、より好ましくは、約５０％から約９５％の範囲の量を構成することができる；接着剤の量は薬物および他の配合物成分の量に依存する。
【００５２】
好ましい感圧性接着剤は、アクリル系ポリマー、例えば、感圧性接着剤の技術分野において公知の様々なアクリレートポリマーのホモポリマー、共重合体、ターポリマー等のいずれかである。例示的なアクリレートポリマーには、これらに限定されるものではないが、アクリル酸の１種類以上のモノマーと他の共重合性モノマーとのポリマーが含まれる。アクリレートポリマーには、アルキルアクリレートおよび／またはメタクリレートおよび／または共重合性第２モノマーもしくは官能基を有するモノマーの共重合体も含まれる。当分野において公知のように、添加される各々のタイプのモノマーの量を変化させることにより、生じるアクリレートポリマーの粘着特性を変化させることができる。
【００５３】
一般に用いられるアクリレートモノマーには、アクリル酸、メタクリル酸、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルブチルアクリレート、２−エチルブチルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレート、およびトリデシルメタクリレートが含まれる。一般に用いられる、上記アルキルアクリレートもしくはメタクリレートと重合可能な官能性モノマーには、酢酸ビニル、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、ジアセトンアクリルアミド、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート、メトキシエチルメタクリレート等、およびこれらの混合物が含まれる。本発明の実施において適切なアクリル接着剤の詳細な例は、Ｓａｔａｓ（ｅｄ．）、「Ａｃｒｙｌｉｃ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ、」Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２ｎｄ ｅｄ．、ｐｐ． ３９６−４５６、Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）に記載されている。
【００５４】
皮膚接着剤層に適する他の接着性物質には、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリウレタン、可塑化エチレン酢酸ビニル共重合体、低分子量ポリエーテルアミドブロックポリマー（例えば、ＰＥＢＡＸ）、粘性ゴム、例えば、ポリイソブテン、ポリスチレン−イソプレン共重合体、ポリスチレン−ブタジエン共重合体、およびこれらの混合物が含まれる。
【００５５】
薬物含有接着剤マトリックスにおける使用に好ましい感圧性接着性物質は、ポリアクリレート、ポリスチレン−イソプレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、シリコーン、およびポリウレタンであり、アクリル−酢酸ビニル、ポリアクリレートおよび粘性ゴムが特に好ましい。例示的なアクリル接着剤は商業的に入手可能であり、これらに限定されることなしに、ＵＣＢ ＧｒｏｕｐによってＧＭＳ等級７３７、７８８、２８７３、３０６７、３０７１、３０８３、３２３５、９０７３、および９０８３として商品名ＧＥＬＶＡ（登録商標） Ｍｕｌｔｉｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎで販売される一連のポリアクリレート接着剤、並びにＮａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって誘起溶液シリーズ８７−２１００、８７−２１９４、８７−２１９６、８７−２３５３、８７−２５１６、８７−２９７９、８７−９３０１等として商品名ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）で販売される感圧性接着剤が含まれる。例示的なゴム接着剤はスチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）ブロック共重合体であり、これはＮｉｐｐｏｎ Ｚｅｏｎ（日本）からＱＵＩＮＴＡＣ（登録商標）３４３３の商品名で、およびＳｈｅｌｌ Ｋｏｇａｋｕ Ｋ． Ｋ．からＣＡＲＩＦＬＥＸ（商標）ＴＲ−１１０７の商品名で入手可能である。
【００５６】
場合により、皮膚接着剤組成物は配合物中に可塑剤もしくは粘着剤を含んでこの組成物の接着特性を改善もしくは改変することができる。適切な粘着剤は当分野において公知であり、一般には、脂肪族炭化水素；混合脂肪族および芳香族炭化水素；芳香族炭化水素；置換芳香族炭化水素；水素化エステル；ポリテルペン；ロジンエステル、水素化ウッドロジン等が含まれる。用いられる粘着剤は、好ましくは、接着剤と適合性である。例示的な粘着剤は、シリコーン液（例えば、３６０ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈ．から入手可能）、鉱油、もしくはロジンエステル（例えば、Ａｒａｋａｗａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、大阪、日本から入手可能なＫＥ−３１１）である。
【００５７】
本発明の経皮制吐皮膚接着剤組成物は薬物含有接着剤マトリックスの調製において公知の様々な方法によって製造することができ、これは、ポリマー接着剤、薬物、揮発性処理溶媒、追加の共溶媒、存在するのであれば、浸透増強剤、および賦形剤成分を「湿潤基材（ｗｅｔ−ｂａｓｅ）」溶液中で混合した後、揮発性処理溶媒を除去することを含む。本発明の薬物含有接着剤経皮送達系は治療上有効な量の制吐薬を、この制吐薬の許容可能な経皮送達並びに送達装置の許容可能な粘性および接着剤剥離特性を維持しながら、経皮パッチの皮膚接触接着剤配合物内に直接組み込むことを可能にする。
【００５８】
本発明の経皮パッチ装置の態様において、皮膚接着剤組成物は図１に示されるような単層薬物含有接着剤モノリス装置含むことができる。図１は本発明の単層薬物含有接着剤パッチの実施形態の模式図である。この送達系は定義された幾何形状のモノリス体１０を含み、これは保護剥離ライナー１４をモノリス体１０の一方の側に、およびバッキング層１６を他方の側に備える。剥離ライナー１４の除去で感圧性薬物含有接着剤マトリックス１２が露出し、これが薬物坦体マトリックスおよびこの薬物送達系を患者の皮膚に貼付する手段の両者として機能する。バッキング１６は薬物含有接着剤マトリックス１２と実質的に重なり合う。ライナー１４は薬物含有接着剤マトリックス１２と実質的に重なり合い、およびこれらからのライナーの除去において掴んで補助するためのフィンガーホールドを含むように構成もしくは適応させることができる。
【００５９】
バッキングは装置の基礎的な構造要素として機能し、好ましくは、柔軟性、ドレープおよび制御された閉鎖性を備えるパッチを提供する。バッキング層に用いられる物質は薬物、浸透性増強剤もしくは皮膚接着剤マトリックスの他の望ましい成分に対して不活性、および不透性でなければならない。バッキングは、装置の上面を通した透過による薬物もしくはビヒクルもしくはこの両者の損失を防止する保護被覆としての役割を果たす、柔軟性物質の１つ以上の積層シートもしくはフィルムで製造することができる。好ましくは、バッキングはパッチが貼付される皮膚領域と一致するのに十分な柔軟性であり、皮膚および装置の柔軟性もしくは弾性の相異のためにパッチが皮膚からはずれる可能性はほとんど、もしくはまったくなしに快適に装着できる。
【００６０】
バッキング材料は実質的に不活性、すなわち、配合物の成分と非反応性でなければならない。バッキングは、望ましい水蒸気透過率（ＭＶＴＲ）に依存して、閉鎖性であっても、半閉鎖性であっても、非閉鎖性（通気性）であってもよい。ＭＶＴＲの測定方法は当分野において周知であり、例えば、Ｅｆｆｉｎｇらの米国特許第５，７０２，７２０号（この関連開示は参照により本明細書に組み込まれる）に説明が見出される。生きている皮膚からの水の損失を表す皮膚無感覚発汗の標準値は、Ｋｕｎｏ，Ｙａｓ，Ｈｕｍａｎ Ｐｅｒｓｐｉｒａｔｉｏｎ、Ｃｈ． １、ｐｐ． ２６−２７、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｃ． Ｔｈｏｍａｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、（Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ、ＩＬ、１９５６）に報告されるように、約１６ｇ／ｍ２／ｈｒとみなされている。この水分損失値に基づいて、Ｅｆｆｉｎｇらは、米国特許第５，７０２，７２０号において、生きている皮膚の１日のＭＶＴＲを約４００ｇ／ｍ２／２４時間（時間）と見積もった。したがって、この値を実質的に下回るＭＶＴＲを有する装置は一般に閉鎖性と記述され、４００ｇ／ｍ２／２４時間を実質的に上回るＭＶＴＲ値を有するものは非閉鎖性と記述される。好ましい閉鎖異性バッキングは約２００ｇ／ｍ２／２４時間以下；より好ましくは、約７５ｇ／ｍ２／２４時間以下、最も好ましくは、約２０ｇ／ｍ２／２４時間以下のＭＶＴＲ値を有する。好ましい実質的に半閉鎖性のバッキングは約４００ｇ／ｍ２／２４時間から約１，０００ｇ／ｍ２／２４時間以下の範囲のＭＶＴＲ値を有する。好ましい実質的に非閉鎖性のバッキングは約１，０００ｇ／ｍ２／２４時間から約１，５００ｇ／ｍ２／２４時間以下の範囲のＭＶＴＲ値を有する。
【００６１】
バッキング材料は当分野において周知であり、ポリエステル；例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）；ポリオレフィン、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびこれらの共重合体；酢酸ビニル樹脂、例えば、エチレン／酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、エチレン−エチルアクリレート共重合体（ＥＥＡ）、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体；ポリアミド、塩化ポリビニル、塩化ポリビニリデン、ポリウレタン、例えば、スパンデクス（ＳＰＤＸ）；セルロース、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、木綿等；金属ホイル、例えば、アルミニウム；並びにこれらの積層体組み合わせのフィルムもしくはシートが含まれ得る。バッキング材料は織布、不織布、弾性布、ニット織物、スパンボンド布、およびこれらの組み合わせであり得る。
【００６２】
有用なバッキング材料は、一般には、約２マイクロメートルから約１００マイクロメートルの範囲、好ましくは、約１５マイクロメートルから約７０マイクロメートルの範囲、より好ましくは、約３０マイクロメートルから約６０マイクロメートルの範囲のキャリパ厚を有し得る。
【００６３】
好ましい閉鎖性バッキング材料はポリエステル／ＥＶＡ積層体（３Ｍ（商標）ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２）である。好ましい実質的に半閉鎖性の通気性バッキングはＰＥＴ裏打ち不織布であり、好ましい実質的に非閉鎖性のバッキング材料にはポリウレタンおよび不織布が含まれる。
【００６４】
剥離ライナーは貼付の前に装置を保護する使い捨て要素である。典型的には、剥離ライナーは薬物、ビヒクルおよび接着剤に対して不透性の物質から形成され、皮膚接触接着剤マトリックスから容易にはがされる。剥離ライナーは閉鎖性であり、製造、保管、および輸送の間、薬物含有接着剤層の表面を保護するように機能する。
【００６５】
適切な剥離ライナーは当分野において周知であり、商業的に入手可能である。剥離ライナー材料は、一般には、閉鎖性シート材料、例えば、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、エチレン／酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、ポリスチレン等の織物もしくはフィルム、紙（例えば、上質紙およびグラシン紙）、紙およびポリオレフィンの積層フィルム、金属ホイル等である。剥離ライナーは、好ましくは、経皮パッチの皮膚接着剤ＤＩＡマトリックスと直接接触するライナーの表面上に剥離処理、例えば、シリコーンもしくはフルオロポリマー処理が施される。シリコーンコートポリエステル、フルオロポリマーコートポリエステル、およびシリコーンコートアルミニウムが典型的に好ましい。ポリシロキサンが接着剤系の一部である場合、剥離ライナーはこのシリコーン接着剤に適合しなければならない。
【００６６】
例示的な剥離ライナーには、Ｍｙｌａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃによって商品名ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）で販売されるシリコーンコートポリエステル（ＰＥＴ）フィルム、様々な等級でＬｏｐａｒｅｘ Ｉｎｃ、によって販売されるライナーフィルムおよび商品名ＢＩＯ−ＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）およびＳＹＬ−ＯＦＦ（登録商標）７６１０でＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって販売されるライナーフィルムが含まれる。好ましい剥離ライナーは、シリコーンコートＰＥＴ、例えば、様々な厚みでＭｙｌａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２００シリーズ、特には、ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９であり、これは、報告によると、３ミル（７６．２μｍ）の公称キャリパ厚および１４ｇ／ｉｎ．（５．６ｇ／ｃｍ）のライナー剥離力値を有する。他の好ましい剥離ライナーはＬｏｐａｒｅｘ Ｉｎｃ．から入手可能なＬｉｎｅｒ Ｇｒａｄｅ ２４９５０であり、これは２ミル（５０．８μｍ）の公称キャリパ厚および２５ｇ／ｉｎ（１０ｇ／ｃｍ）の公称ライナー剥離力値を有する。
【００６７】
他の例示的な剥離ライナーには、限定されることなしに、３Ｍによって商品名ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）１０２２ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ（報告によると、３ミル（７６．２μｍ）の公称キャリパ厚および＜１００ｇ／ｉｎ（＜１．０ニュートン／２５．４ミリメートル（ｍｍ））のライナー剥離力を有する）およびＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７４２（報告によると、４．６ミル（１１７μｍ）の公称キャリパ厚および＜１００ｇ／ｉｎ（＜１．０ニュートン／２５．４ミリメートル（ｍｍ））のライナー剥離力を有する）；およびＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７４４（報告によると、３ミル（７６．２μｍ）の公称キャリパ厚および＜１００ｇ／ｉｎ（＜１．０ニュートン／２５．４ミリメートル（ｍｍ））のライナー剥離力を有する）で販売されるフルオロポリマーコートポリエステルフィルムが含まれる。
【００６８】
有用な剥離ライナーは、一般には、約１２から約５００マイクロメートルの範囲、好ましくは、約２５から約４００マイクロメートルの範囲、より好ましくは、約５０から約１５０マイクロメートルの範囲の厚みを有する。
【００６９】
本発明の経皮送達系の形態は、必要性、望ましさ、もしくは実用性に応じて、いかなる形状もしくはサイズであってもよい。例示的に、単一の投薬単位は約１から約３０ｃｍ２の範囲の活性投薬表面積を有することができる。好ましい活性投薬表面積は約２から約２５ｃｍ２の範囲であり、より好ましくは、約１０から約２０ｃｍ２の範囲である。
【００７０】
本発明の経皮パッチもしくは個々の投薬単位は当業者に公知のいかなる方法であっても製造することができる。まず、皮膚接着剤組成物を、ここで「湿潤基材」溶液と呼ばれる、水不溶性溶液として配合する。この湿潤基材溶液を配合した後、当業者に公知のいずれの方法であっても、これを支持体、例えば、剥離ライナー上に流延し、実質的に乾燥させて望ましくない揮発性処理溶媒を除去して薬物含有接着剤（ＤＩＡ）マトリックスを得、次にこれを第２支持体、例えば、バッキング層と接触させる。このような技術にはカレンダーコーティング、ホットメルトコーティング、溶液コーティング等が含まれる。
【００７１】
単層薬物含有接着剤経皮パッチを調製する例示的な一般法は以下の通りである：
１．適切な溶媒に溶解されている、適切な量の水不溶性感圧性接着剤を混合容器に入れる；
２．次に、生の、もしくは揮発性処理溶媒中に予備可溶化されている薬物を接着剤−溶媒混合物に添加し、薬物がそこに均一に組み込まれるまで混合攪拌を行って薬物含有接着剤（ＤＩＡ）混合物を得る。
３．次に、存在するのであれば、浸透増強剤（１種類以上）、あらゆる任意の共溶媒、および賦形剤をＤＩＡ混合物に添加し、完全に混合して実質的に水不溶性の湿潤基材配合物を得る。
４．必要に応じて湿潤基材配合物を脱気した後、コーティング操作に移し、そこで剥離ライナー上に制御された指定厚で均一に流延もしくはコートしてＤＩＡコーティングを得る。湿潤基材配合物は、湿潤基材配合物を剥離ライナー（もしくは他の支持体）上に、好ましくは、約４００から約１０００μｍの範囲、より好ましくは、約５００から約９００μｍの範囲、最も好ましくは、約６００から約８００μｍの範囲の湿式コーティング厚まで注ぐことによって流延することができる。
５．次に、ＤＩＡコーティングを、例えばコートされた製品をオーブンに通すことにより、乾燥させてすべての望ましくない揮発性処理溶媒を追い出し、実質的に乾燥したＤＩＡマトリックスを得る。
６．次に、剥離ライナー上の実質的に乾燥したＤＩＡマトリックスを通常の積層技術、例えば、均一圧力下でのロール処理によってバッキング材料に積層し、保管もしくはパッチのさらなる製造のため、ロールに巻き取るか、もしくはシートに折り畳む。
７．適切な大きさおよび形状の個々の投薬形態をロールもしくはシート材からダイ切断した後、例えば加熱密封ポーチもしくはパケット内に、包装することができる。
【００７２】
このライナーを経皮制吐送達系の投薬単位から除去し、皮膚表面を皮膚接着剤ＤＩＡマトリックスと接触させ、およびこの接触を有効な制吐治療を維持すのに十分な期間維持することにより、制吐薬の治療用量を哺乳動物、好ましくは、ヒトに送達することができる。前述の治療方法は、好ましくは、皮膚接触を少なくとも１日１回行うことによって実施する。４日もしくは週２回の投薬計画が好ましい。
【００７３】
４日もしくは週２回の投薬間隔に現時点で好ましい経皮パッチの実施形態は、約１０から約２０ｃｍ２の範囲の活性投薬面積サイズを有し、約１０から約１５ｍｇ／パッチの範囲の薬物積載量を有し；約６００から約８００μｍの範囲の湿潤基材皮膚接着剤組成物湿式コーティング厚で調製され；約１００から約４００ｍｇ／パッチの範囲、好ましくは、約１５０から約３００ｍｇ／パッチの範囲の乾燥コーティング重量を有し；少なくとも約６から約１２μｇ／ｃｍ２／時間の範囲の薬物流動を維持し；約２５℃の周囲温度および約２０％から約６０％以下の範囲の相対湿度での少なくとも４日の保管もしくは約４０℃の周囲温度および約７５％の相対湿度での少なくとも１４日の保管の期間にわたって皮膚接着剤コーティングに視覚的に観察可能な薬物結晶がなく；約２００ｇ／ｍ２／２４時間以下、好ましくは、約２０ｇ／ｍ２／２４時間以下のＭＶＴＲ値を有するバッキングフィルム材料を有し；および剥離ライナーを有する。特に好ましい剥離ライナーはシリコーンコートＰＥＴもしくはフルオロポリマーコートポリエステルである。特に好ましいバッキングフィルム材料はポリエステル／ＥＶＡ積層体（例えば、ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２）である。好ましくは、経皮パッチは少なくとも平方センチメートル（ｃｍ２）あたり約３ニュートン（Ｎ）の粘着ピーク力を有する。
【００７４】
経皮制吐送達系は使用説明指示が含まれるキット形態で制吐治療に提供することができる。
【００７５】
説明指示には、限定されることなしに、使用者に情報を与えて指導する印刷媒体、聴覚媒体、視覚的補助物、電子媒体もしくはこれらの組み合わせが含まれる。印刷媒体には、これらに限定されるものではないが、ラベル、パンフレット、本、小冊子等が含まれる。聴覚媒体には、これらに限定されるものではないが、テープ記録、オーディオコンパクトディスク、レコード等が含まれる。視覚的補助物には、これらに限定されるものではないが、写真、スライド、動画、ビデオ、ＤＶＤ等が含まれる。電子媒体にはすべての形態の電子データ保存媒体、例えば、これらに限定されるものではないが、ディスケット、対話型ＣＤ−ＲＯＭ、対話型ＤＶＤ等が含まれる。
【００７６】
以下の例は好ましい実施形態の調製および使用をさらに説明するが、限定しようとするものではない。
【００７７】
方法：
実施例において他に指示されない限り、以下の方法を用いた。
Ｉ．皮膚浸透
皮膚浸透は、イン・ビトロにおいて、浸透セルが横に並ぶ静止拡散セル（Ｆｒａｎｚセル型）（ＰｅｒｍｅＧｅａｒ Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｅｌｌ、ＰｅｒｍｅＧｅａｒ，Ｉｎｃ．）上に搭載されたヒト死体皮膚を用いて行った。供与体セルおよび受容体セルの各々の最大収容体積は約５．２ｍｌであり、浸透面積は約０．６４ｃｍ２であった。
【００７８】
ヒト死体皮膚はディープフリーザー内に約−７０℃の温度で保存した後、使用のために解凍し、０．９％塩化ナトリウム水溶液に浸漬した。試験のため、解凍した皮膚を約２ｃｍ×２ｃｍの寸法の方形に切断し、試験パッチも約２ｃｍ×２ｃｍの寸法の方形に切断した。剥離ライナーを試験パッチから除去し、パッチの皮膚接着剤側の表面を皮膚の方形の表皮側に貼付してパッチ／皮膚複合体を得た。このパッチ／皮膚複合体を拡散セルの各々のハーフセル上に浸透性膜として搭載した。ＰＥＴ／ＥＶＡ積層体のフィルムを各々のパッチ／皮膚複合体の間に配置した後、ハーフセルを共に配置した。
【００７９】
供与体セルおよび受容体セル内で用いられる媒体は７０ｍＭのｐＨ７．４リン酸緩衝生理食塩水（０．８５％塩酸ナトリウム）であった。約３から約５ミリリットル（ｍｌ）の媒体を各々のセルに加えた。磁気式攪拌ロッドを各々のセルに配置して媒体を毎分約６００回転で攪拌し、媒体の温度を試験期間を通して約３２℃の温度に維持した。約０．１５から約０．２ｍｌ浸透の試料を約２４から約９６時間にわたって各々のサンプリング時に手で収集し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）技術を用いてグラニセトロンについて分析した。もちろん、自動サンプリングシステムを備えるＦｒａｎｚセルを用いることもできる。
【００８０】
ＨＰＬＣアッセイは、４．６ｍｍ×１５０ｍｍの寸法を有し、およびフェニル５ミクロン充填を有するＨＰＬＣカラム（ＸＴｅｒｒａ ＲＰ１８、Ｗａｔｅｒｓ）で行った。フォトダイオードアレー検出器を用いて薬物ピークを検出し、これは約５から約６分で溶出された。流速（ｍｌ／分）、バッファｐＨ、移動相の組成、およびアッセイ解析用のデータを検出した波長（ｎｍ）を、下記実施例において参照されるＨＰＬＣ法Ａ−Ｅについて表Ａに示す。
【００８１】
【表１】
【００８２】
ＩＩ．薬物放出
毎時平方センチメートルあたりのマイクログラム（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ．もしくはμｇ／ｃｍ２／ｈｒ．１／２として報告される）もしくは約２４時間にわたる％でのパッチからの薬物放出を、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ＸＸＩＩＩ、（ＵＳＰ），Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｔｅｓｔｓ、Ｃｈａｐｔｅｒ ７２４、Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＶ、ｐ． ２０１８に一般的に記載されるＵＳＰ回転パドル装置−ＩＶ（もしくは、指示される場合には、Ｖ）を用いる溶解技術によって決定した。薬物放出試験において用いるため、パッチを約９から約１０ｃｍ２のサイズとし、剥離ライナーを除去してパッチを装置に搭載した。試験媒体は約５００ミリリットルの７０ｍＭリン酸緩衝生理食塩溶液であった。パドル速度を毎分約５０回転（ＲＰＭ）に設定し、操作温度は約３２度に設定した。各々の試料時間で、約１ミリリットル（ｍｌ）の試料を抜き、グラニセトロン含量を前で説明されたＨＰＬＣ技術によってアッセイした。パッチあたり３回の実施の平均値を決定した。
【００８３】
ＩＩＩ．粘着試験
粘着は標準接着ＡＳＴＭ Ｐｒｏｂｅ Ｔａｃｋ Ｔｅｓｔｅｒ技術を用いて決定した。剥離ライナーをパッチから除去してパッチをテスター上に乗せ、０．５ｍｍ２プローブを用いてピーク除去力をニュートン（Ｎ）で測定した。パッチの寸法は２ｃｍ×２ｃｍ平方であった。少なくとも約０．５Ｎ／ｃｍ２、より好ましくは、約３Ｎ／ｃｍ２を上回るものから約１５Ｎ／ｃｍ２を上回るものまでの粘着ピーク力値を許容可能と判定する。
【００８４】
ＩＶ．組成物およびパッチの調製
他に指示されない限り、組成物は、グラニセトロン塩基を浸透増強剤、共溶媒および接着剤中に可溶化し、すべての成分が溶解するまで数時間、もしくは均一になるまで、ゆっくりと攪拌することによって混合して薬物含有接着剤湿潤基材溶液を得ることにより調製した。湿潤基材溶液は静置することで脱気した。
【００８５】
パッチは、湿潤基材溶液を、実施例において示されるように、シリコーンコートポリエステル剥離ライナー（ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９、Ｍｙｌａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、もしくはシリコーンコートＰＥＴ Ｌｉｎｅｒ Ｇｒａｄｅ ２４９５０、Ｌｏｐａｒｅｘ，Ｉｎｃ．）、もしくはフルオロポリマーコート剥離ライナー（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）１０２２、３Ｍ）上に注いで、約４００から約１，０００マイクロメートル（μｍ）の範囲もしくは下記実施例において具体的に指示されるような厚みを有する流延（湿潤基材）フィルムを得ることによって調製した。「湿潤基材」もしくは「注ぎ厚」という用語は便宜上用いられる。次に、流延フィルムを実験用乾燥機ユニット内で実質的に乾燥させて実質的にすべての望ましくない溶媒を除去した。
【００８６】
この後、バッキング材料を実質的に乾燥したＤＩＡマトリックスに、実質的に均一な圧力を用いてバッキング材料をＤＩＡマトリックス上に広げることにより積層した。使用するため、パッチを所望の寸法にダイ切断した。「閉鎖」型経皮系については、次に、ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２、３Ｍ、ポリエステル／ＥＶＡ積層体のバッキングフィルムを実質的に乾燥した薬物含有接着剤（ＤＩＡ）コート表面に積層した。
【００８７】
他に指示されない限り、経皮制吐パッチは、下記実施例において示される試験において用いるため、約１０から約２０ｃｍ２の寸法とした。
【実施例１】
【００８８】
この例は、様々な量のグラニセトロン、様々な量の浸透増強剤および水不溶性感圧性接着剤を薬物含有接着剤（ＤＩＡ）マトリックス中に、表１に示される量で、含む経皮皮膚接着剤組成物およびパッチを示す。
【００８９】
これらの組成物およびパッチは、表１に示されるように皮膚接着剤組成物中の薬物積載量および浸透増強剤含量の両者を変化させたことを除いて、一般には方法ＩＶの手順によって調製した。経皮パッチの乾燥ＤＩＡマトリックスの重量を基準にした総グラニセトロン塩基含有率は約４．５から約９重量％の範囲で変化させた。皮膚接着剤組成物中の浸透増強剤の総量は、経皮パッチの乾燥ＤＩＡマトリックスの重量を基準にして、ゼロから約４０重量％で変化させ、ＤＩＡマトリックス組成物の残部は市販のポリアクリレート接着剤（ＧＥＬＶＡ（登録商標）３０８３）で構成した。
【００９０】
【表２】
【００９１】
表１における組成物の各々（Ａ−Ｌ）で、フルオロポリマーコートポリエステル剥離ライナー（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）１０２２）および約１００から約４００マイクロメートル（μｍ）の範囲の湿潤基材コート膜厚を用いて経皮パッチを調製した。実質乾燥ＤＩＡマトリックスの薬物積載含有率％を全浸透増強剤の見積もり％量と共に表１に示す。閉鎖性バッキングフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２、３Ｍ、ポリエステル／ＥＶＡ積層体）を実質的に乾燥した薬物含有皮膚接着剤マトリックス上に積層した。
【００９２】
当初は、いずれの経皮パッチのＤＩＡマトリックス中にも、顕微鏡検査に基づいて、結晶は観察されなかったが、約１２時間の保存期間の後、実施例１−Ａの経皮パッチにおいて幾らかのグラニセトロン結晶が観察された。
【実施例２】
【００９３】
この例は、実施例１の各々のパッチ（Ａ−Ｌ）からの、イン・ビトロでの、ヒト死体皮膚を通してのグラニセトロンの皮膚浸透を示す。
【００９４】
皮膚浸透は、イン・ビトロで、横並びの皮膚浸透セルを有するＦｒａｎｚセルに搭載されたヒト死体皮膚を用い、受容体セルにおいて用いられる媒体が５０ｍＭ ｐＨ７．４リン酸緩衝生理食塩水（０．８５％塩化ナトリウム）であったことを除いて皮膚浸透法Ｉにおいて説明される通りに行った。試験のため、皮膚を約２ｃｍ×２ｃｍの寸法サイズの方形に切断し、実施例１の各々の経皮パッチ（Ａ−Ｌ）を約２ｃｍ×２ｃｍ角の寸法サイズに切断した。マイクログラム／平方センチメートル／時間（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ．）での皮膚浸透速度を、方法Ｉにより、ＨＰＬＣ法Ｅ（表Ａ）を用いて決定した。皮膚浸透速度、時間表示の遅延時間および実施例１−Ａの経皮パッチの皮膚浸透に対する皮膚浸透％を３つの研究（研究１、研究２および研究３）について表２に示す。
【００９５】
【表３】
【００９６】
これらのデータは、ヒト死体皮膚を通しての経皮パッチからのグラニセトロン塩基の皮膚浸透速度が約３から約２０μｇ／ｃｍ２／ｈｒであり、遅延時間が約２から約６．５時間の範囲であったことを示した。
【実施例３】
【００９７】
様々な浸透増強剤および溶媒におけるグラニセトロン塩基の組み込みを、少量の薬物を約１００ｍｌの液体浸透増強剤に漸増添加し、薬物がもはや組み込まれずに（すなわち、飽和）明らかに飽和した液体混合物が得られるまで、約２０から約２５℃の範囲の周囲室温でこの液体混合物を攪拌することによって決定した。飽和液体混合物の各々を反転することにより周囲室温で約２４時間攪拌し、この溶液を遠心分離し、この上清をＨＰＬＣ移動相で希釈して実施例２において説明されるようにＨＰＬＣ法によってアッセイした。
【００９８】
マイクログラム／浸透増強剤のｍｌで決定されたグラニセトロン塩基の溶解度を表３に示す。
【００９９】
【表４】
【実施例４】
【０１００】
この例は、グラニセトロン塩基を単独の皮膚浸透増強剤として用いられるＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（実施例４−Ａ）との組み合わせで、または以下の皮膚浸透増強剤、すなわち、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＤＡＩＰ）（実施例４−Ｂ）、トリアセチン（実施例４−Ｃ）、イソソルバイドジメチルエーテル（ＤＭＩ）（実施例４−Ｄ）、モノラウリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）（実施例４−Ｅ）、もしくはクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）（実施例４−Ｆ）のうちの１つとのさらなる組み合わせで含有する液体媒体からのグラニセトロン塩基の皮膚浸透を示す。これらの組み合わせは、一般には、方法ＩＶの手順により、表４に示される算出％量で調製した。
【０１０１】
【表５】
【０１０２】
皮膚浸透は、イン・ビトロで、膜としてのヒト死体皮膚およびフロー・スルーＦｒａｎｚセルを用いて評価した。約５００μｌの量の試験溶液を浸透セルに搭載されたヒト死体皮膚の表皮側に直接乗せ、および浸透試料を４時間毎に約２４時間にわたって採取したことを除いて、皮膚浸透法Ｉの手順を用いた。実施例４の試験溶液の各々（Ａ−Ｆ）からの、方法Ｉ、ＨＰＬＣ法Ｅ（表Ａ）において説明される通りに決定された皮膚浸透速度および遅延時間のデータを表４Ａに示す。
【０１０３】
【表６】
【０１０４】
これらのデータは、最高皮膚浸透速度がＮＭＰおよびＤＤＡＩＰの組み合わせ（実施例４−Ｂ）並びにＮＭＰおよびＳＰＡＮ（登録商標）２０の組み合わせ（実施例４−Ｅ）から達成されたことを示す。
【実施例５】
【０１０５】
この例は、グラニセトロン塩基、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を単独の浸透増強剤として（実施例５−（Ａ−Ｆ）、および５−Ｎ）含み、もしくは以下の浸透増強剤：モノラウリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）（実施例５−Ｇ、５−Ｉ、５−Ｋ、５−Ｍ、５−Ｏおよび５−Ｑ）、モノオレイン酸ソルビタン（ＣＲＩＬＬ（商標）４ＮＦ）（実施例５−Ｈ、および５−Ｊ）およびジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）（実施例５−Ｌ、５−Ｍ、５−Ｐおよび５−Ｑ）の１種類以上とのさらなる組み合わせで含み、同定される様々なアクリル系接着剤および、経皮パッチの実質乾燥薬物含有接着剤（ＤＩＡ）マトリックスの重量を基準にして、指示される量で調製された、表５に示される経皮薬物含有接着剤マトリックスパッチの実施形態を示す。
【０１０６】
【表７】
【０１０７】
薬物含有接着剤組成物は一般法ＩＶによって調製した。経皮パッチ実施例５−（Ａ−Ｅ）は表５における組成物の各々で約４００マイクロメートル（μｍ）の膜厚を有する湿潤基材コートを用いて調製し、パッチ実施例５−（Ｆ−Ｑ）は約６００μｍの湿潤基材流延物から調製した。接着剤Ｅ（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６）で調製されたパッチ組成物に用いるのに好ましい剥離ライナーはシリコーンコートポリエステル（Ｌｏｐａｒｅｘ ＰＥＴ Ｌｉｎｅｒ Ｇｒａｄｅ ２４９５０）であり、接着剤Ａ、Ｂ、ＣおよびＤで調製されたパッチ組成物に用いるのに好ましい剥離ライナーはフルオロポリマーコートポリエステル（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）１０２２）であった。
【０１０８】
実質的に乾燥したＤＩＡマトリックスの薬物積載含有％を全浸透増強剤の見積もり％量と共に表５に示す。次に、閉鎖性バッキングフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２、３Ｍ、ポリエステル／ＥＶＡ積層体）を実質乾燥ＤＩＡマトリックス上に積層した。次に、この積層体を保存した後、約１０から約２０ｃｍ２の寸法サイズを有するパッチにダイ切断した。
【０１０９】
２０℃から約２５℃の範囲の周囲室温および約４０％から約６０％の周囲相対湿度で約１２時間にわたって保存された経皮パッチのＤＩＡマトリックス中において、結晶を視覚的に観察することはできなかった。
【０１１０】
前述の周囲雰囲気条件で約３日間の保存の後、幾らかの比較的小さな散在する結晶針がパッチ例５−Ｂ、５−Ｆ、５−Ｇおよび５−Ｈの表面上に認められ、広範な結晶化がパッチ例５−Ｏにおいて認められたが、これらすべて接着剤Ｂ（ＧＥＬＶＡ（登録商標）３０８３）で調製されたものであった。前述の周囲雰囲気条件の下で約３日間の保存の後、幾らかの比較的小さな散在する結晶針が接着剤Ｅ（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６）で調製されたパッチ例５−Ｅ、５−Ｉ、５−Ｋおよび５−Ｎの表面上に認められた。同じ前述の保存条件下で、接着剤Ａ（実施例５−Ａ）、接着剤Ｃ（実施例５−Ｃ）、接着剤Ｄ（実施例５−Ｄ）で調製されたパッチ例、もしくは接着剤Ｅで調製されたパッチ例５−Ｊにおいては結晶は認められなかった。接着剤Ｂを用いるかＥを用いるかに関わりなく、ＤＧＭＥ浸透増強剤を含むパッチ、すなわち、パッチ例５−Ｌ、５−Ｍ、５−Ｐおよび５−Ｑにおいて広範な結晶化が認められた。
【実施例６】
【０１１１】
この例は、イン・ビトロでヒト死体皮膚を通しての、実施例５において説明される通りに調製された実施例５（Ａ−Ｅ、およびＫ−Ｍ）の経皮パッチからグラニセトロンの皮膚浸透およびイン・ビトロでの実施例５−Ｂ、５−Ｃ、５−Ｄおよび５−Ｅの経皮パッチからの薬物放出％を示す。経皮パッチ例５（Ａ−Ｅ）は約４００μｍの湿潤基材コーティング厚から流延し、経皮パッチ例５（Ｋ−Ｍ）は約６００μｍの湿潤基材コーティング厚から流延した。
【０１１２】
皮膚浸透は、皮膚浸透法Ｉにおいて説明されるように、イン・ビトロで、横並びの浸透セルを有するＦｒａｎｚセル上に搭載されたヒト死体皮膚を用いて行った。試験のため、皮膚は約２ｃｍ×２ｃｍの寸法サイズの方形に切断し、実施例５−（Ａ−Ｅ、およびＫ−Ｍ）の各経皮パッチは約２ｃｍ×２ｃｍ角の寸法サイズに切断した。μｇ／ｃｍ２／時間での皮膚浸透速度を、時間での遅延時間およびｍｇ／１０ｃｍ２パッチでのグラニセトロンアッセイと共に表６に示す。
【０１１３】
【表８】
【０１１４】
薬物放出％は、薬物放出法ＩＩにおいて説明されるように、約２４時間にわたり、実施例５−Ｂ、５−Ｃ、５−Ｄ、および５−Ｅの経皮パッチの各々から決定した。パッチ例５−Ｂ、５−Ｃ、５−Ｄ、および５−Ｅの薬物放出％の結果は、２４時間にわたって放出されたグラニセトロンのマイクログラムとして図２にもグラフ表示される。
【０１１５】
これらのデータは、接着剤Ｄ（ＧＥＬＶＡ（登録商標）２８７３）で調製された実施例５−Ｄの経皮パッチと比較して、接着剤Ｅ（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６）で調製された実施例５−Ｅの経皮パッチ、次いで接着剤Ｂ（ＧＥＬＶＡ（登録商標）３０８３）で調製された実施例５−Ｂからの経皮パッチからの薬物放出が最適であってことを示す。接着剤Ｃ（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２１９４）で調製された実施例５−Ｃの経皮パッチからの薬物放出％は、一般には、経皮パッチ例５−Ｄのものに匹敵した。
【０１１６】
製造者によって、報告によるとヒドロキシ官能基を有する、高剪断低粘着性ポリアクリレート接着剤として特徴付けられるＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６接着剤が好ましく、複数日用量経皮パッチにおける使用に適すると判定された。ＧＥＬＶＡ（登録商標）３０８３接着剤も適すると判定され、これは、製造者により、報告によると官能性モノマー基を有していない、低剪断高粘着性ポリアクリレート接着剤として特徴付けられる。ＧＥＬＶＡ（登録商標）３０８３は単独で、もしくは高剪断ポリアクリレート接着剤等級、例えば、ＧＥＬＶＡ（登録商標）３２３５と組み合わせて用いることができる。
【実施例７】
【０１１７】
この例は、イン・ビトロでヒト死体皮膚を通しての、皮膚浸透法Ｉにおいて説明される通りに決定される、実施例５において説明される通りに調製され、および約６００μｍの湿潤基材厚から流延される経皮パッチ例５−Ｆ、５−Ｇ、５−Ｈ、５−Ｉ、５−Ｊ、および５−Ｎからのグラニセトロンの皮膚浸透％を示す。薬物アッセイは方法Ｉ、ＨＰＬＣ法Ａ（実施例５−（Ｆ−Ｊ）、および５−Ｎ）；ＨＰＬＣ法Ｂ（実施例５−Ｇ）；およびＨＰＬＣ法Ｄ（２５４ｎｍ）（実施例５−（Ｆ−Ｊ）および５−Ｎ）において説明される通りに行った。
【０１１８】
これらのデータは、浸透増強剤がモノラウリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）を含む場合（実施例５−Ｇおよび５−Ｉ）に約１０時間後に達成される皮膚浸透％が、浸透増強剤がモノオレイン酸ソルビタン（ＣＲＩＬＬ（商標）４）を含む場合（実施例５−Ｈおよび５−Ｊ）に、もしくはＮＭＰ単独（実施例５−Ｎ）で達成されるものと比較して、少なくとも２倍高かったことを示す。例えば、実施例５−Ｇおよび５−Ｉの経皮パッチからの皮膚浸透速度％は、約１５時間で約２０μｇ／ｃｍ２、約２４時間で４０μｇ／ｃｍ２超であり、これに対して、実施例５−Ｈ、５−Ｊ、および５−Ｎの経皮パッチからのものは、約１５時間で約１０μｇ／ｃｍ２、約２４時間で約２０μｇ／ｃｍ２以下であった。実施例５−Ｌおよび５−Ｍの経皮パッチで行った類似の試験において達成される皮膚浸透速度％は互いに実質的に匹敵するものと判定された。接着剤「Ｂ」（ＧＥＬＶＡ（登録商標）３０８３）中にＮＭＰを含有する経皮パッチ例５−Ｆからの皮膚浸透速度％は２４時間にわたって５μｇ／ｃｍ２未満であり、したがって、許容できないほど遅いと判定された。経皮パッチ例５−Ｆを除いて、試験したパッチのすべてが許容し得る皮膚浸透速度を有するものと判定された。
【０１１９】
好ましい経皮パッチの実施形態は約１０から約２０ｃｍ２の範囲の活性投薬面積、約１０から約１５ｍｇ／パッチの範囲の薬物積載を有し、約６００から約８００μｍの範囲の湿潤基材厚コーティングで調製される。
【実施例８】
【０１２０】
この例は、様々な量のグラニセトロン塩基および、浸透増強剤として、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびモノラウリン酸ソルビタンの組み合わせを含み（パッチ例８−（Ａ−Ｎ）、表７において同定される様々なアクリル系接着剤およびこれらの配合物、並びに、経皮パッチの実質乾燥薬物含有接着剤（ＤＩＡ）マトリックスの重量を基準にして、指示される量で調製される、経皮薬物含有接着剤マトリックスの実施形態を示す。接着剤ＢはＧＥＬＶＡ（登録商標）３０８３であり；接着剤ＥはＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６であり；接着剤ＦはＧＥＬＶＡ（登録商標）３０６７であり、および接着剤ＧはＧＥＬＶＡ（登録商標）３２３５である。
【０１２１】
【表９】
【０１２２】
薬物含有接着剤組成物は、一般には、方法ＩＶによって調製した。経皮パッチは、表７における組成物の各々で、約６００μｍの湿潤基材流延フィルム厚を用いて調製した。接着剤Ｂ、ＦおよびＧで調製されるパッチに用いた剥離ライナーはシリコーンコートポリエステル（Ｌｏｐａｒｅｘ ＰＥＴ Ｌｉｎｅｒ Ｇｒａｄｅ ２４９５０）であり、接着剤Ｅで調製されるパッチにはフルオロポリマーコートポリエステル（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）１０２２、３Ｍ）であった。
【０１２３】
次に、この流延フィルムを、方法ＩＶにおいて説明されるように、実験用乾燥機を用いて実質的に乾燥させて実質乾燥ＤＩＡマトリックスを得る。この実質的に乾燥したＤＩＡマトリックスの薬物積載含有％も全浸透増強剤の見積もり％量と共に表７に示す。閉鎖性バッキングフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２、３Ｍ、ポリエステル／ＥＶＡ積層体）を実質乾燥ＤＩＡマトリックス上に積層した。
【０１２４】
約６００μｍの湿潤基材コーティングは、約１０から約２０ｃｍ２のパッチサイズで、実質乾燥ＤＩＡマトリックスの重量を基準にして、約８から約１５ｍｇ／２０ｃｍ２の有効薬物積載をもたらした。経皮パッチのＤＩＡマトリックス中に、約２０℃から約２５℃の範囲の周囲室温および約４０％から約６０％の範囲の周囲室内湿度での約１２時間の保存期間にわたって、結晶を視覚的に観察することはできなかった。
【０１２５】
前述の雰囲気条件の下での約３日間の保存の後、パッチ例８−Ｊおよび８−Ｋには結晶は観察されず；パッチ例８−Ａ、８−Ｂ（端部のみ）、８−（Ｃ−Ｆ）、および８−（Ｈ−ＩおよびＬ−Ｎ）の表面には幾らかの比較的小さい散在性の結晶針が認められ；パッチ例８−Ｄには広範な結晶化が認められた。
【０１２６】
これらの結果は、薬物含有量、浸透増強剤および接着剤を適切に調整することにより、パッチの安定性（すなわち、結晶化の欠如）を制御もしくは最小化できることを示した。
【０１２７】
加えて、実施例８−Ｎのパッチを制御湿度チャンバー内でゼロ、約２０％、約４０％、約６０％、および約１００％からの範囲の周囲相対湿度に約２５℃の周囲温度で約８日間処することによって示されるように、周囲相対湿度を完璧に制御することによって結晶化が最小化された。これらの結果を第１−４、７および８日について表７Ａに示す。
【０１２８】
【表１０】
【０１２９】
これらの結果は、比較的低い湿度を維持することによってＤＩＡにおける結晶形成が有益に排除もしくは最小化されたことを示す。
【実施例９】
【０１３０】
この例は、実施例８−（Ａ−Ｆ）の経皮パッチからのグラニセトロンの皮膚浸透速度および相対薬物放出速度を、（実施例５において説明される通りに調製され、および約６００μｍの湿潤基材コーティング厚から流延された）実施例５−Ｇおよび５−Ｋの経皮パッチと比較して示す。
【０１３１】
皮膚浸透は、イン・ビトロで、皮膚浸透法Ｉにおいて説明される浸透セルと横並びのＦｒａｎｚセルに搭載されたヒト死体皮膚を用い、ＨＰＬＣ法Ｄを用いて行った。μｇ／ｃｍ２／時間での皮膚浸透速度を相対皮膚浸透速度（これらは２つの別の研究に基づく）と共に各々表８に示す。
【０１３２】
約２４時間にわたる実施例５−Ｇおよび８−（Ａ−Ｆ）の経皮パッチからの薬物放出を、パッチ例５−Ｋのものに対して、薬物放出法ＩＩにおいて説明される標準溶解技術によって決定した。薬物放出はμｇ／ｃｍ２時間の二乗根（時間１／２）で表し、パッチ例５−Ｋに対する薬物放出％を各々表８に示す。
【０１３３】
【表１１】
【０１３４】
薬物放出速度および皮膚浸透速度のプロットされたデータの傾きに基づいて、皮膚浸透速度は薬物放出の速度によって制御され、遅延時間の相異は皮膚浸透中に皮膚を飽和するのに要する時間に帰するものと判定された。経皮パッチ８−Ｊと比較した皮膚パッチ例５−Ｋの皮膚浸透速度を、マイクログラム／ｃｍ２で、約２４時間にわたって図３にグラフ表示する。
【実施例１０】
【０１３５】
この例は、実施例８、パッチ例８−（Ａ−Ｆ）、並びに実施例５、パッチ例５−Ｇおよび５−Ｋの経皮パッチの粘着特性を示す。粘着試験は粘着試験法ＩＩＩにおいて説明される通りに行った。５つの試料／パッチ実施形態の結果を表９に示す。
【０１３６】
【表１２】
【０１３７】
全体的に、パッチ例５−Ｋの粘着は好ましいものであった。
【実施例１１】
【０１３８】
この例は、浸透増強剤として、モノラウリン酸ソルビタンもしくは鉱油もしくはこれらの組み合わせを含み、一般法ＩＶによって調製された薬物含有接着剤（ＤＩＡ）組成物およびこれらから調製された経皮パッチの実施形態を示す。経皮パッチはシリコーンコート（ＰＥＴ）剥離ライナー（ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９）および閉鎖性バッキングフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２）を用いて調製した。
【０１３９】
ＤＩＡ組成物を、実質的に乾燥したＤＩＡマトリックスの薬物積載重量％および浸透増強剤含有重量％と共に表１０に示す。
【０１４０】
【表１３】
【０１４１】
調製されたパッチの各々からの、方法ＩＩ（ＵＳＰ回転パドル、装置Ｖを用いる）およびＨＰＬＣ法Ｃ（表Ａ）において説明される通りに決定された、μｇ／ｃｍ２／時間での薬物放出速度、および遅延時間を表１０Ａに示す。
【０１４２】
【表１４】
【０１４３】
パッチ例１１−Ａからの薬物放出速度およびこの物理的安定性はパッチ例１１−（Ｂ−Ｃ）よりも高いと判定された。
【実施例１２】
【０１４４】
この例は、様々な量の薬物、およびモノラウリン酸ソルビタンを単独で、またはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）もしくは鉱油との組み合わせで、表１１に示される量で含む薬物含有接着剤（ＤＩＡ）組成物の実施形態並びにこれらから調製される経皮マトリックスパッチを示す。実質的に乾燥したＤＩＡマトリックスの薬物積載重量％および浸透増強剤重量％を表１１に示す。
【０１４５】
【表１５】
【０１４６】
薬物含有接着剤組成物は一般には方法ＩＶによって調製し、経皮パッチは表１１の組成物の各々でシリコーンコートＰＥＴ剥離ライナー（ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９）および閉鎖性バッキング・ポリエステル／ＥＶＡ積層フィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２）を用いて調製した。
【０１４７】
マイクログラム／ｃｍ２／時間１／２での薬物放出データを、方法ＩＩ、ＨＰＬＣ法Ｃ（表Ａ）により、実施例１２−Ｂ、１２−Ｃ、１２−Ｄ、および１２−Ｅで調製したパッチについて決定した。これらのデータは、パッチ例１２−Ｄおよび１２−Ｅからの薬物放出速度がパッチ例１２−Ｂおよび１２−Ｃからのものよりも速く、マトリックス中の薬物結晶の形成もより早く観察されたことを示した。これらのパッチは、約２５℃の周囲温度および６０％相対湿度で約７日の保存について物理的に安定であると判定された。驚くべきことに、同じ組成物を調製し、異なる供給者（Ｌｏｐａｒｅｘ）からのシリコーンコートＰＥＴ剥離ライナーを用いてパッチを製造したとき、前記保存条件下で約３日以内にマトリックス中に薬物結晶が観察された。
【０１４８】
イン・ビトロでヒト死体皮膚を通しての皮膚浸透速度を、方法Ｉにより、バッチ例１２−Ｃ、１２−Ｇおよび１２−Ｈについて９６時間にわたって決定したところ、表１１Ａに示されるように、各々８マイクログラム／ｃｍ２／時間１／２を上回るグラニセトロン皮膚浸透速度を持続した。
【０１４９】
【表１６】
【０１５０】
パッチ例１２−Ｃ、１２−Ｇおよび１２−Ｈを、未包装のまま、約４０℃の周囲温度および約７５％の相対湿度を有する安定性試験チャンバー内で別々に保存したところ、これらの実施形態のうちの各々１つで約２４時間の保存期間内にＤＩＡマトリックス中に結晶形成があった。これらの組成物の安定性は、保存で観察されるＤＩＡマトリックス中の薬物結晶形成の程度もしくは開始時間に基づいて、モノラウリン酸ソルビタンの源による影響を受けないものと判定された。例えば、実施例１２−Ｆの組成物およびパッチも商業的供給者（Ａｌｄｒｉｃｈ）から得たモノラウリン酸ソルビタンで上手く調製された。
【実施例１３】
【０１５１】
この例は、様々な浸透増強剤および量を含む薬物含有接着剤（ＤＩＡ）組成物の実施形態およびこれらから調製された経皮パッチを示す。経皮パッチは、シリコーンコート（ＰＥＴ）剥離ライナー（ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９）および閉鎖性バッキングフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２）を用いて調製した。浸透増強剤は、実質的に乾燥したＤＩＡマトリックス中の薬物積載重量％とともに表１２に示される量の、モノラウリン酸ソルビタン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）、およびジメチコンであった。
【０１５２】
【表１７】
【実施例１４】
【０１５３】
実施例１２−Ｉ、１３−Ｅ、１３−Ｆおよび１３−Ｇについて説明されたＤＩＡ組成物で調製されたパッチからの薬物放出速度を、方法ＩＩ、ＨＰＬＣ法Ｃ（表Ａ）によって決定した。このデータを表１３に示す。
【０１５４】
【表１８】
【０１５５】
経皮パッチ例１２−Ｉおよび１３−Ｆが好ましい。経皮パッチ例１３−Ｅおよび１３−Ｇは最も早い薬物放出速度を有していたが、経皮パッチ例１３−ＥはＤＩＡマトリックスからのジメチコン浸出の証拠を示し、経皮パッチ例１３−Ｇは、ヒト被験者の上腕に貼付されたプラセボパッチを用いるイン・ビボ装着試験に基づいて、比較的低い皮膚への接着性を有していた。プラセボパッチの類似の試験において、鉱油を含むパッチ例１２−Ｉの接着性はパッチ例１３−Ｆを上回って好ましいものであった。
【０１５６】
研究の１つ（研究Ｉ）においては、皮膚浸透速度を方法Ｉ、ＨＰＬＣ法Ｃ（表Ａ）によりパッチ例１２−１について決定し、実施例１１−Ａにおいて説明される通りに調製されたパッチと比較した。第２の研究（研究ＩＩ）においては、パッチ例１３−Ｅ、１３−Ｆおよび１３−Ｇの皮膚浸透速度を決定し、これもパッチ例１１−Ａの皮膚浸透速度と比較した。両者の研究からの結果を、パッチ例１１−Ａに対する算出皮膚浸透％と共に表１３Ａに示す。
【０１５７】
【表１９】
【０１５８】
研究１において、経皮パッチ例１１−Ａよりも少ない量のグラニセトロン塩基および浸透増強剤の組み合わせを有する経皮パッチ例１２−１はより長い遅延時間およびより低い皮膚浸透速度を有していた。研究ＩＩにおいて、パッチ例１１−Ａと同じ量のグラニセトロン塩基を有する経皮パッチ例１３−Ｅ、１３−Ｆおよび１３−Ｇは、各々、経皮パッチ例１１−Ａより高い皮膚浸透速度を有していた。経皮パッチ例１３−Ｆが好ましいものであった。
【０１５９】
ＰＶＰおよびモノラウリン酸ソルビタン浸透増強剤の組み合わせを含むＤＩＡ組成物で調製された経皮パッチ例１３−（Ａ−Ｄ）については薬物放出速度も決定した。これらのデータは、驚くべきことに、薬物放出速度が１から１０重量％に増加するＤＩＡマトリックス中に存在するＰＶＰの量に従って増加することを示した。
【０１６０】
イン・ビトロ皮膚浸透速度を方法Ｉ、ＨＰＬＣ法Ｃ（表Ａ）により経皮パッチ例１３−Ｃおよび１３−Ｄについて決定し、経皮パッチ例１１−Ａの皮膚浸透速度と比較した。これらの結果を、経皮パッチ例１１−Ａに対する算出皮膚浸透速度と共に表１３Ｂに示す。
【０１６１】
【表２０】
【０１６２】
約５重量％のＰＶＰを含む経皮パッチ例１３−Ｃが薬物放出および皮膚浸透の増加のため最適と判定された。
【実施例１５】
【０１６３】
この例は、様々な量の薬物および様々な量の浸透増強剤の組み合わせを含む薬物含有接着剤（ＤＩＡ）組成物の実施形態並びにこれらから調製された経皮パッチを示す。経皮パッチはシリコーンコート（ＰＥＴ）剥離ライナー（ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９）および閉鎖性バッキングフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＸ（商標）９７３２）を用いて調製した。浸透増強剤は、実質的に乾燥したＤＩＡマトリックス中の薬物積載重量％と共に表１４に示される量の、ＰＶＰ、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル（Ｌａｕｒｅｔｈ−４）、プロピレングリコール、および鉱油であった。
【０１６４】
【表２１】
【０１６５】
実施例１５（Ａ−Ｊ）のＤＩＡ組成物で調製されたパッチからの薬物放出速度を方法ＩＩ、ＨＰＬＣ法Ｃ（表Ａ）によって決定した。これらのデータを表１４Ａに示す。
【０１６６】
【表２２】
【０１６７】
皮膚浸透速度を選択されたパッチについて方法Ｉ、ＨＰＬＣ法Ｃ（表Ａ）により５つの別々の試験（研究Ｉ−Ｖ）において決定し、実施例１１−Ａのパッチと比較した。研究Ｉにおいては、実施例１３−Ｈのパッチも比較のために含めた。各研究からの結果を表１４Ｂに示す。
【０１６８】
【表２３】
【０１６９】
これらのデータは、薬物の皮膚浸透速度が約６から１３．５μｇ／ｃｍ２／ｈｒ．の範囲で維持されたことを示す。約６から約１２μｇ／ｃｍ２／ｈｒ．の範囲で維持された皮膚浸透速度は４日パッチ方式に有用であると判定され、これらのパッチ処方のすべてによってもたらされた。
【０１７０】
パッチ例１５−Ｊが一般に好ましいものであった。安定性試験において、未包装形態でチャンバー内に約４０℃の周囲温度および約７５％の相対湿度（４０／７５保存条件と呼ぶ）で保存されたパッチ例１５−Ｊは、２１日を上回って薬物種結晶を含まないままであった。同じ４０／７５保存条件の下で、パッチ例１１−Ａは２４時間以内に薬物種結晶の証拠を示し、パッチ例１５（Ａ−Ｅ）は１４日の保存まで結晶非含有のままであった。
【実施例１６】
【０１７１】
この例は、グラニセトロン塩基、浸透増強剤の組み合わせ、ｌａｕｒｅｔｈ−４、鉱油、ＰＶＰ、様々な接着剤を含む薬物含有接着剤の実施形態、およびこれらから調製される経皮パッチを示す。経皮パッチは一般法ＩＶによりシリコーンコートＰＥＴ剥離ライナー（ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９）および閉鎖性バッキングフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２）を用いて調製した。実質的に乾燥したＤＩＡマトリックス中の薬物および浸透増強剤の重量％を表１５に示す。
【０１７２】
【表２４】
【実施例１７】
【０１７３】
この例は、様々な量および組み合わせの浸透増強剤、ｌａｕｒｅｔｈ−４、鉱油、ＰＶＰを含む薬物含有接着剤組成物、およびこれらから調製される経皮パッチを示す。経皮パッチは一般法ＩＶによりシリコーンコートＰＥＴ剥離ライナー（ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９）および閉鎖性バッキングフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２）を用いて調製した。実質的に乾燥したＤＩＡマトリックス中の薬物および浸透増強剤の重量％をパッチ例１５−Ｊと比較して表１６に示す。
【０１７４】
【表２５】
【０１７５】
イン・ビトロ皮膚浸透速度を方法ＩＩ、ＨＰＬＣ法Ｃ（表Ａ）により実施例１７−（Ｂ−Ｅ）の組成物で調製された経皮パッチについて得、実施例１５−Ｊの経皮パッチの皮膚浸透速度と比較した。図４は約９６時間にわたる平均μｇ／ｃｍ２／ｈｒ．イン・ビトロ皮膚浸透のグラフ表示である。マイクログラム／ｃｍ２／時間での皮膚浸透速度を遅延時間（時間）と共に表１６Ａに示す。
【０１７６】
【表２６】
【０１７７】
これらのイン・ビトロ皮膚浸透速度データは、浸透増強剤を含む経皮パッチ例１７−Ｃ、１７−Ｄおよび１５−Ｊが浸透増強剤を含まない経皮パッチ例１７−Ｂを上回って実質的に増加した薬物放出を均一に制御することを示す。時間に伴う経皮パッチ例１５−Ｊからのグラニセトロンのイン・ビトロ皮膚浸透速度は、約７２時間まで８マイクログラム／ｃｍ２／時間を上回る速度を維持した後、約９６時間で約４マイクログラム／ｃｍ２の速度まで徐々に低下した。
【０１７８】
組成物例１７（Ａ−Ｄ）で調製された経皮パッチについて方法Ｉ、ＨＰＬＣ法Ｃ（表Ａ）によって得られた薬物放出速度を、実施例１５−Ｊの経皮パッチ（２重量％のｌａｕｒｅｔｈ−４を含み、他の点では経皮パッチ例１７−Ａに組成的に類似する）からの薬物放出速度と比較した。２通りの試料からの２４時間にわたる結果を表１６Ｂに示し、平均薬物放出を図５においてマイクログラム毎平方センチメートル対時間（時間の平方根（時間１／２））のプロットとしてグラフ表示する。
【０１７９】
【表２７】
【０１８０】
これらの結果は浸透増強剤が薬物放出を促進することを示した。最高薬物放出速度は経皮パッチ例１５−Ｊで達成され、最低放出速度は経皮パッチ例１７−Ｂ（浸透増強剤を含まない）で達成された。
【０１８１】
経皮パッチ例１５−Ｊの６つの試料および経皮パッチ例１７（Ａ−Ｄ）の各々の４つの試料の粘着を方法ＩＩＩによって決定し、これらの結果を表１６Ｃに示す。
【０１８２】
【表２８】
【０１８３】
これらの平均粘着値は、経皮パッチ例１７−Ｂが最高粘着を有し、浸透増強剤を含むパッチが３Ｎ／０．２ｃｍ２を上回るピーク粘着値を有して許容可能と判定されたことを示す。
【０１８４】
各々の実施例から２枚の経皮パッチを、未包装で、約２５℃の周囲室温および約６０％の相対湿度で、並びに、これとは別に、約４５℃室内保存の高温および７５％相対湿度（加速エイジング）で、１０日間保存した。次に、これらのパッチのＤＩＡマトリックスを顕微鏡の下で薬物結晶について観察した。室内保存条件下では、薬物結晶を有するパッチはなかった。しかしながら、加速エイジング条件下では、経皮パッチ例１７−Ａ、１７−Ｂおよび１７−Ｄにおいて薬物結晶が観察され、浸透増強剤を含まない経皮パッチ例１７−Ｂにおけるものは経皮パッチ例１７−Ａおよび１７−Ｄにおいて観察されるものよりもサイズが大きかった。全体として、３種類の浸透増強剤の組み合わせを用いる経皮パッチ例１５−Ｊの処方が好ましいものであった。
【実施例１８】
【０１８５】
この例は、本発明の経皮パッチの実施形態の長期周囲室内保存条件（約２５℃および約６０％相対湿度（ＲＨ））および加速エイジング保存条件（約４５℃および約７５％ＲＨ）の下での約３ヶ月の保存期間にわたる安定性を示す。これらの保存条件は、一般には、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎが容認し得るものに合致する。
【０１８６】
実施例１５−Ｊの組成物の４００ｇバッチを調製し、約１２．５ｃｍ２の活性領域を有する経皮パッチの実施形態を、シリコーンコートＰＥＴ剥離ライナー（ＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２２４９）および閉鎖性バッキングフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）９７３２）を用いて調製した。これらのパッチをアルミホイルパウチ内に個別に包装した。
【０１８７】
これらの経皮パッチの安定性を、視覚的外見、方法ＩＩＩによる粘着、並びに２週間、１ヶ月および３ヶ月の保存期間の後にアッセイしたラベル表示薬物含量の重量％に基づいて評価した。これらの結果を表１７にまとめる。
【０１８８】
【表２９】
【０１８９】
これらのデータは、すべての保存したパッチの粘着および薬物含有％が指定された限度内に留まっていたことを示す。保存したパッチのすべてがこれらの方形形状および寸法を保持していた。接着剤マトリックス中に薬物結晶は観察されず、パッチの表面上に常温流れの徴候もしくは残滓はなかった。包装からの漏出は認められなかった。
【０１９０】
本発明を一般的に、および好ましい実施形態に関して説明した。開示された組成物および方法の変更および変形を本発明の新規概念の精神および範囲から逸脱することなしになし得ることは理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１９１】
【図１】単層薬物含有接着剤送達系として表される、本発明の経皮制吐パッチの模式図。
【図２】約２４時間にわたる、実施例５−Ｂ、５−Ｃ、５−Ｄおよび５−Ｅの経皮皮膚接着性制吐系からのグラニセトロンの放出のグラフ。
【図３】約２４時間にわたる、実施例５−Ｋおよび８−Ｊの経皮皮膚接着性制吐系からのグラニセトロンの平方センチメートルあたりのマイクログラムでのイン・ビトロ皮膚浸透（ヒト死体）のグラフ。
【図４】実施例１５−Ｊ、１７−Ｂ、１７−Ｃ、１７−Ｄ、および１７−Ｅの経皮皮膚接着性制吐系からの平方センチメートルあたりの平均マイクログラムでのグラニセトロンのイン・ビトロ皮膚浸透（ヒト死体）のグラフ。
【図５】時間の平方根（時間）としてプロットされた、平方センチメートルあたりの平均マイクログラムでの、実施例１５−Ｊ、１７−Ａ、１７−Ｂ、１７−Ｃ、および１７−Ｄの経皮制吐系からの約２４時間にわたる薬物放出プロフィールのグラフ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物含有接着剤マトリックスを有し、および、全組成物重量基準で、
有効制吐量の、選択的５−ＨＴ３受容体アンタゴニストである制吐薬；
組成物からの薬物の実質的に均一な徐放をもたらすのに有効な量の皮膚浸透増強剤；および
有効皮膚接着量の、生理学的に寛容性の水不溶性感圧性接着剤；
を含み、
前記制吐薬および浸透増強剤は前記接着剤に組み込まれて薬物含有接着剤マトリックスをもたらす、
経皮皮膚接着剤制吐組成物。
【請求項２】
制吐薬がグラニセトロン塩基もしくはこれらの医薬的に許容し得る塩である、請求項１の組成物。
【請求項３】
制吐薬がグラニセトロン塩基であり、前記浸透増強剤がグラニセトロン塩基を約２０から約２５℃の範囲の周囲室温でミリリットルあたり少なくとも１０から少なくとも約２００ミリグラムの範囲の量で組み込むことが可能である、請求項１の組成物。
【請求項４】
少なくとも１種類の浸透増強剤が両性非プロトン性溶媒、脂肪族エステル、ソルビタン誘導体であるカルボン酸エステル、グリコール、ポリオール、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル、油、表面活性剤、および１−ビニル−２−ピロリドンのポリマーからなる群より選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
浸透増強剤が１−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマーもしくは酢酸ビニル共重合体を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ホモポリマーがポリビニルピロリドンである、請求項５の組成物。
【請求項７】
浸透増強剤が表面活性剤を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
表面活性剤がｌａｕｒｅｔｈ−４である、請求項７の組成物。
【請求項９】
浸透増強剤が両性非プロトン性溶媒を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
両性非プロトン性溶媒がＮ−メチル−２−ピロリドンである、請求項９の組成物。
【請求項１１】
少なくとも２種類の浸透増強剤を含み、少なくとも一方の浸透増強剤が両性非プロトン性溶媒であり、および他方がソルビタン誘導体であるカルボン酸エステルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
両性非プロトン性溶媒がＮ−メチル−２−ピロリドンであり、カルボン酸エステルがモノラウリン酸ソルビタンである、請求項１１の組成物。
【請求項１３】
少なくとも２種類の浸透増強剤を含み、少なくとも一方の浸透増強剤がポリビニルピロリドンであり、および他方がポリエチレングリコールであるポリオールである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
ポリオールがポリエチレングリコール４００である、請求項１３の組成物。
【請求項１５】
少なくとも２種類の浸透増強剤を含み、少なくとも一方の浸透増強剤がポリビニルピロリドンであり、および他方がグリコールである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとも２種類の浸透増強剤を含み、少なくとも一方の浸透増強剤がポリビニルピロリドンであり、および他方が非イオン性表面活性剤である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
表面活性剤がポリオキシエチレン脂肪族エーテルである、請求項１６の組成物。
【請求項１８】
表面活性剤がｌａｕｒｅｔｈ−４である、請求項１７の組成物。
【請求項１９】
ポリビニルピロリドンが約２９から約３２の範囲のＫ値を有する請求項１８の組成物。
【請求項２０】
少なくとも２種類の浸透増強剤を含み、少なくとも一方の浸透増強剤が鉱油であり、および他方が非イオン性表面活性剤である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも２種類の浸透増強剤を含み、少なくとも一方の浸透増強剤がグリコールであり、および他方が非イオン性表面活性剤である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
グラニセトロン塩基、ポリビニルピロリドン、非イオン性表面活性剤および鉱油を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
非イオン性表面活性剤がｌａｕｒｅｔｈ−４である、請求項２２の組成物。
【請求項２４】
接着剤がアクリル接着剤、ゴム接着剤、シリコーン接着剤、もしくはこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
接着剤が結晶性制吐薬を実質的に含まない、請求項１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
不活性バッキングを含み、および有効制吐量の、請求項１から２５のいずれか一項に記載の皮膚接着剤組成物をこの表面上に含み、前記皮膚接着剤組成物が皮膚接触表面を提供する経皮制吐系。
【請求項２７】
バッキングが閉鎖性であり、および約２００ｇ／ｍ２／２４時間以下の水蒸気透過率を有する、請求項２６の経皮制吐系。
【請求項２８】
バッキングがポリエステルおよびエチレン酢酸ビニル積層体を含む、請求項２６の経皮制吐系。
【請求項２９】
制吐薬がグラニセトロン塩基であり、浸透増強剤がＮ−メチル−２−ピロリドンおよびモノラウリン酸ソルビタンを含み、および接着剤がアクリル接着剤である、請求項２６の経皮制吐系。
【請求項３０】
制吐薬がグラニセトロン塩基であり、浸透増強剤がポリビニルピロリドンおよびｌａｕｒｅｔｈ−４を含み、および接着剤がアクリル接着剤である、請求項２６の経皮制吐系。
【請求項３１】
制吐薬がグラニセトロン塩基であり、浸透増強剤がポリビニルピロリドン、ｌａｕｒｅｔｈ−４、および鉱油を含み、および接着剤がアクリル接着剤である、請求項２６の経皮制吐系。
【請求項３２】
皮膚接触表面上に剥離ライナーを含む、請求項２６から３１のいずれか一項に記載の経皮制吐系。
【請求項３３】
剥離ライナーがシリコーンコートポリエステルである、請求項３２の経皮制吐系。
【請求項３４】
治療用量の制吐薬を哺乳動物に送達する方法であって、皮膚表面を請求項２６から３１のいずれか一項に記載の経皮制吐系の皮膚接着剤組成物と接触させ、および前記接触を有効治療の維持に十分な期間維持することを含む方法。
【請求項３５】
接触を少なくとも１日１回達成する、請求項３３の方法。
【請求項３６】
制吐薬がグラニセトロン塩基であり、および治療用量が、約１週間の皮膚接触期間にわたって毎日放出される、約１から約２ｍｇグラニセトロンの範囲である、請求項３４および３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
包装形態にある、請求項２６から３３のいずれか一項に記載の経皮制吐系。
【請求項３８】
制吐組成物として請求項３７の包装された組成物を収容する、制吐治療用キットを含む製造物品。
【請求項３９】
使用説明指示をさらに含む、請求項３８の製造物品。
【請求項１】
薬物含有接着剤マトリックスを有し、および、全組成物重量基準で、
有効制吐量の、選択的５−ＨＴ３受容体アンタゴニストである制吐薬；
組成物からの薬物の実質的に均一な徐放をもたらすのに有効な量の皮膚浸透増強剤；および
有効皮膚接着量の、生理学的に寛容性の水不溶性感圧性接着剤；
を含み、
前記制吐薬および浸透増強剤は前記接着剤に組み込まれて薬物含有接着剤マトリックスをもたらす、
経皮皮膚接着剤制吐組成物。
【請求項２】
制吐薬がグラニセトロン塩基もしくはこれらの医薬的に許容し得る塩である、請求項１の組成物。
【請求項３】
制吐薬がグラニセトロン塩基であり、前記浸透増強剤がグラニセトロン塩基を約２０から約２５℃の範囲の周囲室温でミリリットルあたり少なくとも１０から少なくとも約２００ミリグラムの範囲の量で組み込むことが可能である、請求項１の組成物。
【請求項４】
少なくとも１種類の浸透増強剤が両性非プロトン性溶媒、脂肪族エステル、ソルビタン誘導体であるカルボン酸エステル、グリコール、ポリオール、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ置換（Ｃ４−Ｃ１８）アルキル（Ｃ２−Ｃ１８）カルボン酸エステル、油、表面活性剤、および１−ビニル−２−ピロリドンのポリマーからなる群より選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
浸透増強剤が１−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマーもしくは酢酸ビニル共重合体を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ホモポリマーがポリビニルピロリドンである、請求項５の組成物。
【請求項７】
浸透増強剤が表面活性剤を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
表面活性剤がｌａｕｒｅｔｈ−４である、請求項７の組成物。
【請求項９】
浸透増強剤が両性非プロトン性溶媒を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
両性非プロトン性溶媒がＮ−メチル−２−ピロリドンである、請求項９の組成物。
【請求項１１】
少なくとも２種類の浸透増強剤を含み、少なくとも一方の浸透増強剤が両性非プロトン性溶媒であり、および他方がソルビタン誘導体であるカルボン酸エステルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
両性非プロトン性溶媒がＮ−メチル−２−ピロリドンであり、カルボン酸エステルがモノラウリン酸ソルビタンである、請求項１１の組成物。
【請求項１３】
少なくとも２種類の浸透増強剤を含み、少なくとも一方の浸透増強剤がポリビニルピロリドンであり、および他方がポリエチレングリコールであるポリオールである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
ポリオールがポリエチレングリコール４００である、請求項１３の組成物。
【請求項１５】
少なくとも２種類の浸透増強剤を含み、少なくとも一方の浸透増強剤がポリビニルピロリドンであり、および他方がグリコールである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとも２種類の浸透増強剤を含み、少なくとも一方の浸透増強剤がポリビニルピロリドンであり、および他方が非イオン性表面活性剤である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
表面活性剤がポリオキシエチレン脂肪族エーテルである、請求項１６の組成物。
【請求項１８】
表面活性剤がｌａｕｒｅｔｈ−４である、請求項１７の組成物。
【請求項１９】
ポリビニルピロリドンが約２９から約３２の範囲のＫ値を有する請求項１８の組成物。
【請求項２０】
少なくとも２種類の浸透増強剤を含み、少なくとも一方の浸透増強剤が鉱油であり、および他方が非イオン性表面活性剤である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも２種類の浸透増強剤を含み、少なくとも一方の浸透増強剤がグリコールであり、および他方が非イオン性表面活性剤である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
グラニセトロン塩基、ポリビニルピロリドン、非イオン性表面活性剤および鉱油を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
非イオン性表面活性剤がｌａｕｒｅｔｈ−４である、請求項２２の組成物。
【請求項２４】
接着剤がアクリル接着剤、ゴム接着剤、シリコーン接着剤、もしくはこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
接着剤が結晶性制吐薬を実質的に含まない、請求項１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
不活性バッキングを含み、および有効制吐量の、請求項１から２５のいずれか一項に記載の皮膚接着剤組成物をこの表面上に含み、前記皮膚接着剤組成物が皮膚接触表面を提供する経皮制吐系。
【請求項２７】
バッキングが閉鎖性であり、および約２００ｇ／ｍ２／２４時間以下の水蒸気透過率を有する、請求項２６の経皮制吐系。
【請求項２８】
バッキングがポリエステルおよびエチレン酢酸ビニル積層体を含む、請求項２６の経皮制吐系。
【請求項２９】
制吐薬がグラニセトロン塩基であり、浸透増強剤がＮ−メチル−２−ピロリドンおよびモノラウリン酸ソルビタンを含み、および接着剤がアクリル接着剤である、請求項２６の経皮制吐系。
【請求項３０】
制吐薬がグラニセトロン塩基であり、浸透増強剤がポリビニルピロリドンおよびｌａｕｒｅｔｈ−４を含み、および接着剤がアクリル接着剤である、請求項２６の経皮制吐系。
【請求項３１】
制吐薬がグラニセトロン塩基であり、浸透増強剤がポリビニルピロリドン、ｌａｕｒｅｔｈ−４、および鉱油を含み、および接着剤がアクリル接着剤である、請求項２６の経皮制吐系。
【請求項３２】
皮膚接触表面上に剥離ライナーを含む、請求項２６から３１のいずれか一項に記載の経皮制吐系。
【請求項３３】
剥離ライナーがシリコーンコートポリエステルである、請求項３２の経皮制吐系。
【請求項３４】
治療用量の制吐薬を哺乳動物に送達する方法であって、皮膚表面を請求項２６から３１のいずれか一項に記載の経皮制吐系の皮膚接着剤組成物と接触させ、および前記接触を有効治療の維持に十分な期間維持することを含む方法。
【請求項３５】
接触を少なくとも１日１回達成する、請求項３３の方法。
【請求項３６】
制吐薬がグラニセトロン塩基であり、および治療用量が、約１週間の皮膚接触期間にわたって毎日放出される、約１から約２ｍｇグラニセトロンの範囲である、請求項３４および３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
包装形態にある、請求項２６から３３のいずれか一項に記載の経皮制吐系。
【請求項３８】
制吐組成物として請求項３７の包装された組成物を収容する、制吐治療用キットを含む製造物品。
【請求項３９】
使用説明指示をさらに含む、請求項３８の製造物品。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００８−５１１６６３（Ｐ２００８−５１１６６３Ａ）
【公表日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３０３２４（Ｐ２００７−５３０３２４）
【出願日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３１０２３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２８８６３
【国際公開日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【出願人】（５００２１０６６０）ネクスメツド・ホールデイングス・インコーポレイテツド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３１０２３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２８８６３
【国際公開日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【出願人】（５００２１０６６０）ネクスメツド・ホールデイングス・インコーポレイテツド (4)
【Ｆターム（参考）】
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