経鼻吸収用睡眠導入剤
【課題】睡眠導入剤或いは入眠剤としての早期薬効の発現が可能であり、かつバイオアベイラビリティの向上により投与量の減量化が期待される、経鼻吸収用睡眠導入、又は入眠剤を提供することを課題とする。
【解決手段】流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液に有効量の睡眠導入作用物質、又は入眠作用物質を添加して得られる懸濁液を噴霧しながら流動層造粒することにより、若しくは、流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類及び有効量の睡眠導入作用物質又は入眠作用物質に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液を噴霧しながら流動層造粒することにより調製されたことを特徴とする経鼻吸収用睡眠導入、又は入眠剤であり、好ましくは糖類が乳糖であり、セルロースエーテルがヒドロキシプロピルセルロースである経鼻吸収用睡眠導入、又は入眠剤である。
【解決手段】流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液に有効量の睡眠導入作用物質、又は入眠作用物質を添加して得られる懸濁液を噴霧しながら流動層造粒することにより、若しくは、流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類及び有効量の睡眠導入作用物質又は入眠作用物質に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液を噴霧しながら流動層造粒することにより調製されたことを特徴とする経鼻吸収用睡眠導入、又は入眠剤であり、好ましくは糖類が乳糖であり、セルロースエーテルがヒドロキシプロピルセルロースである経鼻吸収用睡眠導入、又は入眠剤である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物含有の微粉末からなる経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤に関する。更に詳しくは、薬物と、ヒドロキシプロピルセルロースを用いることにより簡易に調製することができると共に、経鼻投与により速やかに高い最高血中濃度を示す経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
睡眠導入薬として用いられている薬物、例えばチエノトリアゾロジアゼピン系睡眠導入剤であるブロチゾラムは、錠剤又は口腔内崩壊錠として服用されている。睡眠導入薬は、その使用目的からして速やかな作用発現が合目的であるが、経口投与された場合には、胃腸管内での分解等により、生体内への吸収がされない場合があり、効果の発現にバラツキがあることが指摘されている。
したがって、生体内への吸収が確実に行われ、作用効果の発現が速やかであり、その発現にバラツキのない睡眠導入薬の製剤設計の開発が望まれている。
【０００３】
ところで、経鼻投与方法は、薬物を鼻粘膜経由生体内吸収させ、循環血流に移行させる投与方法である。経鼻投与は薬物の投与が簡単であり、また、鼻粘膜には血管系が発達しているので、薬物の吸収性が、皮膚、眼粘膜、直腸粘膜等と比して優れている。さらに経鼻投与では薬物の血中への移行が速いため、注射投与と同等の即効性を期待することもできる。
【０００４】
これまでの研究によれば、薬物の鼻粘膜からの吸収性は、薬物の物理的性質及び分子量等に依存し、一般的に水溶性の高い薬物、脂溶性の高い薬物は、吸収性が低いことが報告されている。
かかる点から、経鼻投与手段であって、鼻粘膜における薬物の吸収性を向上させる方法が種々提案されており、例えば、特許文献１には、セルロースエステルと薬物とからなる持続性鼻腔内投与製剤が報告されている（特許文献１）。
【０００５】
この製剤は、鼻腔内投与された場合に、鼻粘膜に粘着し、その場で徐々に薬物を放出する製剤であり、薬物を鼻粘膜から吸収させてその有効量を持続的に放出させることが可能とされている。しかしながら、薬物の吸収を促進させるという機能が、必ずしも十分に備わっていないものであると考えられていた。また、投与し得る好ましい薬物としては、消炎ステロイド薬、鎮痛消炎薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー作用を有する薬物等であり、全身血への吸収性よりもむしろ、局所での薬物濃度の維持が重要な薬物であった。
【０００６】
睡眠導入剤であるブロチゾラムを含む種々の薬物について、上記以外にも、いくつかの経鼻投与の検討が行われている。例えば、（１）薬物と、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水吸収性でかつゲル形成性の基剤と、結晶セルロース、α−セルロース等の水吸収性でかつ水難溶性の基剤を含み、（２）水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量が、水吸収性でかつゲル形成性の基剤と水吸収性でかつ水難溶性の基剤の量の和の約５〜４０重量％で、（３）薬物が水吸収性でかつゲル形成性の基剤よりも水吸収性でかつ水難溶性の基剤に偏在して分散している粉末状経鼻投与組成物が提案されている（特許文献２）。
【０００７】
また、薬物と、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水吸収性でかつゲル形成性の基剤と、結晶セルロース、αーセルロース等の水吸収性でかつ水難溶性の基剤を含む粉末状経鼻投与組成物（特許文献３）、或いは、薬物と、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水吸収性でかつゲル形成性の基剤と、結晶セルロース、αーセルロース等の水吸収性でかつ水難溶性の基剤を含んでなる粉末状経鼻投与組成物（特許文献４）等が提案されている。
【０００８】
さらに、薬物と、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水吸収性でかつゲル形成性の基剤と、結晶セルロース、α−セルロース等の水吸収性でかつ水難溶性の基剤を含んでなる粉末状経鼻投与組成物であって、該水吸収性でかつ水難溶性の基剤の量が、該水吸収性でかつ水難溶性の基剤と該水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量の和の約５〜４０重量％である粉末状経鼻投与組成物（特許文献５）、薬物及びコロイド性セルロースを含んでなる粉末状経鼻組成物（特許文献６）、粒子径が１０μｍ未満である薬物又は凍結乾燥した薬物、水吸収性でかつ水難溶性の基剤、及び水吸収性でかつゲル形成性の基剤を含んでなる粉末状経鼻投与用組成物（特許文献７）、薬物およびヒドロゲル形成性の基剤からなる粉末状経鼻投与用組成物（特許文献８）、水溶性高分子に薬物を含む液を噴霧し付着させる粉末状組成物の製造方法（特許文献９）等が報告されている。
【０００９】
しかしながら、これらの組成物の構成及びその製造方法は、煩雑なものであり、また、薬物として睡眠導入剤は例示されているものの、具体的な経鼻投与用組成物、及びその組成物の経鼻睡眠導入薬としての投与方法、投与量、有効血中濃度、薬理作用・効果については何ら開示されていない。
【００１０】
【特許文献１】特公昭６０−３４９２５号公報
【特許文献２】再公表９７−３１６２６号公報
【特許文献３】特開平１０−５９８４１号公報
【特許文献４】特開平９−２９１０１５号公報
【特許文献５】特開平９−２９１０２６号公報
【特許文献６】再公表００−１２１３６６号公報
【特許文献７】再公表００−１２０６３号公報
【特許文献８】特開２００１−２５８９号公報
【特許文献９】特開２００２−３４８２５２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、睡眠導入剤或いは入眠剤としての早期薬効の発現が可能であり、かつバイオアベイラビリティの向上により投与量の減量化が期待される、経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記目的を解決するために鋭意検討を重ねた結果、流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液に有効量の睡眠導入剤又は入眠剤を添加して得られる懸濁液を噴霧しながら流動層造粒することにより得られた粉末製剤が、若しくは、流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類及び有効量の睡眠導入作用物質又は入眠作用物質に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液を噴霧しながら流動層造粒することにより調製された粉末製剤が、前記した問題を解決するものであることを確認し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、具体的には以下の構成からなる。
（１）流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液に有効量の睡眠導入作用物質又は入眠作用物質を添加して得られる懸濁液を噴霧しながら流動層造粒すること、若しくは、流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類及び有効量の睡眠導入作用物質又は入眠作用物質に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液を噴霧しながら流動層造粒することにより調製されたことを特徴とする経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤；
（２）糖類が乳糖である上記１記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤；
（３）セルロースエーテルがヒドロキシプロピルセルロースである上記１又は２記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤；
（４）下記条件下で流動層造粒を行うことにより得られた上記１〜３のいずれかに記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤：
給気温度６０〜８０℃、
給気風量４０〜５０ｍ３／ｈｒ、
スプレーエア圧０．１１〜０．１３ＭＰａ、
スプレーエア流量２７〜３３Ｌ／分、
送液速度９〜１１ｇ／分、ノズル孔径１．０〜１．４ｍｍ；
（５）平均粒子径が８０〜１００μｍである上記１〜４に記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤；
（６）粉末の比容積（Ｌｏｏｓｅ値）が２．１〜３．６（ｍＬ／ｇ）である上記１〜５に記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤；
（７）睡眠導入作用物質がブロチゾラムであり、入眠剤が酒石酸ゾルピデムである上記１〜６記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤；
である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により提供される経鼻吸収用睡眠導入剤又は入眠剤（以下、本明細書において「経鼻吸収用睡眠導入剤」とは、睡眠導入剤及び入眠剤を含めたものと解釈する）は、有効成分である睡眠導入剤又は入眠剤（以下、本明細書においては、特記しない限り、入眠剤を含め「睡眠導入剤」と解釈する）が鼻粘膜を経由して生体内へ良好に吸収され、したがって効果の発現が速く、睡眠導入剤として合目的な効果を発揮しうる製剤である。
また、種々の疾患が原因で経口投与が困難な患者に対しても投与することが可能な製剤である。
【００１５】
さらに、本発明により提供される経鼻吸収用睡眠導入剤は、製剤的にも有効成分である睡眠導入剤の含量均一性がよく、経鼻吸入時に薬物含有粒子が肺まで到達しない経鼻吸収用睡眠導入剤であり、かつ、鼻粘膜に対する刺激性が低く、不快臭がほとんどなく、鼻腔内投与に極めて好適な製剤である。また、鼻腔内粘膜に粘着後は、鼻腔内分泌物を吸収しながら膨潤して有効成分を放出することができることから、治療効果を得る濃度で薬物を効率的に供給することができる利点を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、上記したように、基本的な一つの態様として、流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液に有効量の睡眠導入作用物質を添加して得られる懸濁液を噴霧しながら流動層造粒することにより調製されたことを特徴とする経鼻吸収用睡眠導入剤である。
また、本発明は、別な基本的な態様として、流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類及び有効量の睡眠導入作用物質又は入眠作用物質に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液を噴霧しながら流動層造粒することにより調製されたことを特徴とする経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤である。
【００１７】
本発明で使用する有効成分としての催眠導入剤は、例えば、ベンゾジアゼピン系の超短時間作用型の睡眠導入剤、例えば、トリアゾラム、ミタゾラム等、短時間作用型の睡眠導入剤、例えば、ブロチゾラム、ロルメタゼパム等、中間作用型の睡眠導入剤、例えば、ニメタゼパム、フルニトラゼパムエスタゾラム、ニトラゼパム等、長時間作用型の睡眠導入剤、例えば、クアゼパム、フルラゼパム、ハロキサゾラム等を挙げることができる。
なかでも、本発明にあっては、短時間作用型の睡眠導入剤であるブロチゾラムが特に好ましい。
入眠剤としては、酒石酸ゾルピデム、ハロペリドール、ゾピクロン等を挙げることができる。
【００１８】
一方、本発明で使用する糖類としては、乳糖、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができ、なかでも乳糖が好ましく使用される。
【００１９】
本発明で使用するセルロースエーテルとしては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム等を挙げることができ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
【００２０】
以下に、本発明の経鼻吸収用睡眠導入剤の調製について、睡眠導入剤としてブロチゾラムを例に挙げ、説明していく。
【００２１】
上記したように、本発明の経鼻吸収用睡眠導入剤の調製は、睡眠導入剤を含むセルロースエーテルの懸濁液を、流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類に噴霧することにより、糖類の表面に導入剤を付着させることにより行われる。噴霧は、薬物の溶解液又は薬物の懸濁液を用いても行うことができる。
使用する溶媒としては、水、エタノール、アセトン、イソプロピルアルコール等を挙げることができ、好ましくは水である。
【００２２】
使用する流動層造粒装置としては、例えば、流動層、攪拌流動層あるいは真空転動等の造粒装置を用いることができる。造粒に際して、粉末の粒子径が大きくなることを回避するために、噴霧量を少なく設定するか、又は間欠的に液を噴霧する方法が好ましい。
【００２３】
流動層造粒機中に粉末仕込みする粉末製剤の粉末とは、粉末又は微粒状の組成物を意味する。この粉末状組成物には、糖類に加えて、一般的に用いられている添化剤、例えば、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等のデンプン類；結晶セルロース；ゼラチン；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；香料；着色剤；流動化剤を薬物の含量均一性に支障を与えない範囲で配合しても良い。
【００２４】
噴霧する懸濁液を構成するセルロースエーテルの使用量は、例えば、後記実施例のヒドロキシプロピルセルロースの場合には、使用する固形分の重量（ヒドロキシプロピルセルロース、ブロチゾラム、乳糖の合計重量）１００重量部に対し、０．１〜５重量％であり、好ましくは０．１〜３重量％、より好ましくは約２重量％である。
使用する溶媒の量は、例えば、水の場合には、用いるヒドロキシプロピルセルロース、ブロチゾラムの量により異なり特に限定はできないが、通常、ヒドロキシプロピルセルロースの濃度が1〜５重量％、好ましくは２〜４％の範囲となる量を使用するのがよい。
【００２５】
有効成分であるブロチゾラムの配合量は、特に制限はないが、通常、ヒドロキシプロピルセルロースとブロチゾラムの合計重量１００重量部に対し、２０〜７０重量％、好ましくは２０〜６０重量％の範囲である。
例えば、鼻腔内への噴霧に当たって１回に略１２ｍｇの粉末組成物が噴霧されることから、投与製剤として１２ｍｇの粉末組成物中に０．２５ｍｇ含有するものを挙げることができる。
【００２６】
流動層造粒の条件は、例えば、ブロチゾラムを用いた場合を以下に示す。
給気温度、給気風量、スプレーエア圧、スプレーエア流量、送液速度、ノズル孔径等は、造粒に使用するヒドロキシプルピルセルロース、水、ブロチゾラム等の量により異なるが、通常、給気温度６０〜８０℃、好ましくは７０℃、給気風量４０〜５０ｍ３／ｈｒ好ましくは４５ｍ３／ｈｒ、スプレーエア圧０．１１〜０．１３ＭＰａ、好ましくは０．１２ＭＰａ、スプレーエア流量２７〜３３Ｌ／分、好ましくは３０Ｌ／分、送液速度９〜１１ｇ／分、好ましくは１０ｇ／分、ノズル孔径１．０〜１．４ｍｍ、好ましくは１．２ｍｍである。
【００２７】
本発明の製造方法で得られる経鼻吸収用睡眠導入剤である粉末の比容積（Ｌｏｏｓｅ値）は、用いる薬物の種類、使用量などにより異なり特に限定されないが、２〜３．６（ｍＬ／ｇ）であり、例えばブロチゾラムの場合、好ましくは２．１〜２．４（ｍＬ／ｇ）であり、酒石酸ゾルピデムの場合、好ましくは２．９〜２．５であり、比容積（Ｐａｔ値）は１．６〜２．５（ｍＬ／ｇ）、例えばブロチゾラムの場合、好ましくは１．６〜１．８（ｍＬ／ｇ）であり、酒石酸ゾルピデムの場合、好ましくは２．２〜２．４（ｍＬ／ｇ）である。
また、安息角は３１〜３９（°）、好ましくは３４〜３７（°）の範囲である。
さらに、水分値は０．２％以下が好ましい。
【実施例】
【００２８】
以下に、ブロチゾラム含有経鼻吸収用睡眠導入剤の製造方法、試験例、実施例に挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は他の睡眠導入剤、又は入眠剤についても同様であり、これに限定されるものではない。
【００２９】
実施例１：ブロチゾラム０．２５ｍｇ／１２ｍｇ製剤含有の経鼻吸収用睡眠導入剤
ヒドロキシプルピルセルロース（日本曹達社製）７．２ｇを水２２３．８ｇに溶解し、これにブロチゾラム（三洋化学研究所社製）７．５ｇを添加して懸濁した液を、スプレー液とする。
粉末仕込みとして乳糖（渡辺ケミカル社製）３４５．３ｇを用い、流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ０１型、パウレック社製）を用いて、スプレー液を噴霧し、流動層造粒条件；給気温度７０℃、給気風量４５ｍ３／ｈｒ、スプレーエア圧０．１２ＭＰａ、スプレーエア流量３０Ｌ／分、送液速度１０ｇ／分、ノズル孔径１．２ｍｍで流動層造粒し、ブロチゾラム含有の経鼻吸収用睡眠導入剤３６０ｇを得た。
【００３０】
実施例２：ブロチゾラム０．１５ｍｇ／１２ｍｇ製剤含有含量の経鼻吸収用睡眠導入剤
前記ヒドロキシプルピルセルロース７．２ｇを水２２３．８ｇに溶解し、前記ブロチゾラム４．５ｇを添加して懸濁した液をスプレー液とする。粉末仕込みとして前記乳糖３４５．３ｇを用い、以下、実施例１と同様にして処理することによりブロチゾラム含有の経鼻吸収用睡眠導入剤３６０ｇを得た。
【００３１】
実施例３：ブロチゾラム０．１ｍｇ／１２ｍｇ製剤含有含量の経鼻吸収用睡眠導入剤
前記ヒドロキシプルピルセルロース７．２ｇを水２２３．８ｇに溶解し、前記ブロチゾラム３．０ｇを添加して懸濁した液をスプレー液とする。粉末仕込みとして前記乳糖３４５．３ｇを用い、以下、実施例１と同様にして処理することによりブロチゾラム含有の経鼻吸収用睡眠導入剤３６０ｇを得た。
【００３２】
上記実施例１〜３の製法で得られた経鼻吸収用睡眠導入剤の物性を下記表１に示した。
【００３３】
【表１】
【００３４】
実施例４：酒石酸ゾルピデム５ｍｇ／３０ｍｇ製剤含有の経鼻吸収用入眠剤
ヒドロキシプルピルセルロース（日本曹達社製）７．２ｇを水２３２．８ｇに溶解した液を、スプレー液とする。粉末仕込みとして酒石酸ゾルピデム（三洋化学研究所社製）６０．０ｇ、乳糖（渡辺ケミカル社製）２９２．８ｇを用い、流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ０１型、パウレック社製）を用いて、スプレー液を噴霧し、流動層造粒条件；給気温度７０℃、給気風量４０ｍ３／ｈｒ、スプレーエア圧０．１２ＭＰａ、スプレーエア流量３０Ｌ／分、送液速度１０ｇ／分、ノズル孔径１．２ｍｍで流動層造粒し、酒石酸ゾルピデム含有の経鼻吸収用入眠剤３６０ｇを得た。
【００３５】
実施例５：酒石酸ゾルピデム３ｍｇ／３０ｍｇ製剤含有の経鼻吸収用入眠剤
前記ヒドロキシプルピルセルロース７．２ｇを水２３２．８ｇに溶解した液をスプレー液とする。粉末仕込みとして前記酒石酸ゾルピデム３６．０ｇ、前記乳糖３１６．８ｇを用い、以下、実施例１と同様にして処理することにより酒石酸ゾルピデム含有の経鼻吸収用入眠剤３６０ｇを得た。
【００３６】
実施例６：酒石酸ゾルピデム２ｍｇ／３０ｍｇ製剤含量の経鼻吸収用入眠剤
前記ヒドロキシプルピルセルロース７．２ｇを水２３２．８ｇに溶解した液をスプレー液とする。粉末仕込みとして前記酒石酸ゾルピデム２４．０ｇ、前記乳糖３２８．８ｇを用い、以下、実施例１と同様にして処理することにより酒石酸ゾルピデム含有の経鼻吸収用入眠剤３６０ｇを得た。
有効成分である酒石酸ゾルピデムの配合量は、特に制限はないが、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと酒石酸ゾルピデムの合計重量１００重量部に対し、２０〜９５重量％、好ましくは７０〜９５重量％の範囲である。
【００３７】
比較例として、以下に記載する粉砕粒子製剤を調製した。
粉砕製剤として、有効成分であるブロチゾラムを、担体としての乳糖、並びに他の添加剤として滑沢剤と共に粉砕した粉砕粒子製剤を調製した。
【００３８】
比較例１：ブロチゾラム０．２５ｍｇ／１７ｍｇ製剤含有含量の粉砕粒子製剤の調製
Ａ：各粉砕物の調製
Ａ−１：ブロチゾラムの粉砕物（粒子）の調製
ブロチゾラム（平均粒子径：０．８８μｍ）を、卓上型ラボジェットミル（ＡＯ−ＪＥＴ−ＭＩＬＬ、セイシン社製）を用い、ノズルエア圧力：０．５〜０．６ＭＰａ、粉体フィード速度：５〜１０ｇ／時間の条件で粉砕し、分級装置付着サンプル（平均粒子径：２．１７μｍ、収率：６４．７％）、最終捕集瓶捕集サンプル（平均粒子径：０．８８μｍ；収率：１６．５％）の両粒子を得た。
Ａ−２：乳糖の粉砕物（粒子）の調製
担体粒子として、ダイラクトーズＲ（フロイント産業社製）を目開き１５０μｍ及び７５μｍの篩を用い、ふるい振とう機（ＥＳ−６５、飯田製作所社製］で１５分間振とうした後、７５μｍ篩上に残ったもの（７５〜１５０μｍに整粒）を用いた。
【００３９】
Ｂ：ブロチゾラム０．２５ｍｇ含量の粉砕粒子製剤の調製
未粉砕のブロチゾラム（平均粒子径：０．８８μｍ）、及び上記で調製したブロチゾラム［粉砕品１（平均粒子径：２．１７μｍ）；粉砕品２（平均粒子径：０．８８μｍ）］の３種を用い、その各０．０５ｇに対して、上記で粉砕調製した担体粒子３．３３ｇ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．０１７ｇを、１０ｍＬの共栓つき遠沈管に量り、試験管ミキサー（ＮＳ−８０、井内盛栄堂社製）で３分間混合して、それぞれ３種の粉砕粒子製剤３．４ｇを得た。
【００４０】
比較例２：ブロチゾラム０．１５ｍｇ／１７ｍｇ製剤含有、及び０．１ｍｇ／１２ｍｇ製剤含有の粉砕粒子製剤の調製
比較例１の製法に準拠して、未粉砕のブロチゾラム（平均粒子径：１０．３μｍ）、上記で調製したブロチゾラムの粉砕品１（平均粒子径：２．１７μｍ）、及び粉砕品２（平均粒子径：０．８８μｍ）の３種を用い、上記で粉砕調製した担体粒子、及び滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムと混合し、それぞれ３種のブロチゾラム０．１５ｍｇ含量粉砕製剤、及びブロチゾラム０．１ｍｇ含量の３粉砕製剤を各３．４ｇ得た。
【００４１】
試験例１：含量試験
前記の実施例１〜３で得られた経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤、及び比較例１で得られた粉砕粒子製剤を用いた含量試験を検討した。
【００４２】
［方法］
実施例１で得られた経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤１２ｍｇ、又は比較例１で得られた３種の粉砕粒子製剤１７ｍｇ（ブロチゾラムとして、それぞれ０．２５ｍｇ、０．１５ｍｇ及び０．１ｍｇに対応する量）を量り、有効成分であるブロチゾラムを抽出し、得られた抽出物を、ＨＰＬＣシステム［インターフェース；Ｄ−７０００形、オートサンプラー；Ｄ−７２００形、ポンプ；Ｄ−７１００形、カラムオーブン；Ｄ−７３００形、検出器；Ｄ−７４００形、ＰＣ；ＦＬＯＲＡ ３７０（日立製作所社製）］により分析を行い、ブロチゾラムの含量値を求めた。１０回の測定を行い、平均値、相対標準偏差を算出した。
【００４３】
［ＨＰＬＣ操作条件］
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ、粒子径５μｍ（ワイエムシイ社製）、
カラム温度：４０℃、
移動相：水／アセトニトリル（ＬＣ用、和光純薬工業社製）（５７：４３）混液、
流速：０．８ｍＬ／分
測定波長：２４０ｎｍ
【００４４】
その結果、含有量につては、特に問題は認められなかった。
【００４５】
試験例２：経鼻吸入用マルチドーズデバイスからの１回噴射重量、及び１回噴射中含量試験例
前記実施例１で調製した本発明の経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤、及び比較例１で調製して得られた粉砕粒子製剤を用い、経鼻吸入用マルチドーズデバイスからの１回噴射重量及び１回噴射中含量試験を実施した。
【００４６】
［方法］
経鼻吸入用マルチドーズデバイスに、実施例１で調製した本発明の経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤約０．９６ｇ、又は比較例１で調製した粉砕粒子製剤約１．３６ｇ（それぞれ約８０回噴射分の粒子に相当）を充填し、各デバイスの重量を測定した。
１回の噴射毎にデバイスの重量を測定し、その差を求め１回噴射重量とした。
また、噴射した製剤を１００ｍＬの三角フラスコ［内面にメタノール（特級、和光純薬工業社製）／グリセリン（特級、和光純薬工業社製）／水混液（１６：２：１）を塗布しておいたもの］で捕集し、抽出、ＨＰＬＣシステム（前記と同じ条件）により分析を行い、１回噴射中のブロチゾラムの含量値を求めた。
１０回操作を繰り返し、１回噴射重量及び１回噴射中のブロチゾラム含量の平均値、相対標準偏差を算出した。
【００４７】
［結果］
その結果を、下記表２に示した。なお、表中、Ａはブロチゾラム０．２５ｍｇ含有製剤を、Ｂは０．１５ｍｇ含有製剤を、Ｃは０．１ｍｇ含有製剤を表す。
【００４８】
【表２】
【００４９】
表中に示した結果から判明するように、実施例１の粉末製剤である本発明の経鼻吸収用睡眠導入剤は、デバイスからの噴射重量、噴射物中の薬物含量が安定しており、ばらつきも少ないものであった。
これに対して比較例１の粉砕粒子製剤では、デバイスからの噴射重量が安定せず、大きくばらつくものであり、噴射重量も処方量の約８０％しか噴射されない結果となった。また、噴射物中の薬物含量のばらつきが大きい結果となっていた。
【００５０】
試験例３：in vitro吸入試験例
前記実施例１で調製した本発明の経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤、及び比較例１で調製して得られた粉砕粒子製剤を用い、以下のin vitro吸入試験を実施した。
【００５１】
［方法］
カスケードインパクター（アンダーセンタイプ、ＣＯＰＬＥＹ社製）の０次〜７次フィルター上にヒト鼻腔モデル（日立製作所社製）［ヒト鼻腔モデル内部に１％ハイビスワコー１０５（和光純薬工業社製）水溶液を塗布しておく］をセットした。
吸引ポンプ（GASTマニュファクチャリング コーポレーション社製）により、エア流量２８．３Ｌ／分で８．５秒間吸引しながらヒト鼻腔モデルの鼻腔内に、実施例１で調製した本発明の経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤、又は比較例１で調製した粉砕粒子製剤を充填した経鼻吸入用マルチドーズデバイスのノズル部を差込み、製剤を噴射した。
製剤の噴射後、（１）ヒト鼻腔モデル、（２）スロート、（３）０次フィルター、（４）１次フィルター、（５）２〜５次フィルター、（６）６〜７次フィルターの各部に付着した製剤よりブロチゾラムを抽出し、前記ＨＰＬＣシステムにより分析（前記条件下）を行い、ブロチゾラムの（１）〜（６）の各部への粘着（沈着）比率を求めた。
【００５２】
［結果］
実施例１の製剤及び比較例１の製剤共に、ブロチゾラムの含有量として０．２５ｍｇ含有の製剤を用いて行った。
その結果を、表３に示した。
【００５３】
【表３】
【００５４】
表中に示した結果から判明するように、実施例１の経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤は、１次フィルターから７次フィルターまでの沈着が無く、製剤の肺へ到達を回避することができていた。また、含量の均一性についても良好な結果が得られていた。
実施例１の経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤は、滑沢剤を配合しないものであるが、良好な流動性を有しており、滑沢剤の配合しない場合でも安定した噴射量を出すことが可能であった。粒子径を制御することにより可能となったものと思われた。
【００５５】
一方、比較例１の粉砕粒子製剤は、いずれも肺へ製剤粒子が到達するといわれている２〜７次フィルター（空気力学粒子径約０．４〜６μｍ相当）まで、製剤粒子の沈着が確認された。
【００５６】
なお、同様にブロチゾラム０．１５ｍｇ含量製剤、及び０．１ｍｇ含量製剤の場合についてもin vitro吸入試験を行ったが、本発明の実施例１による製剤、比較例１の製剤とも同様の結果であった。
【００５７】
試験例４：経鼻吸入用シングルドーズデバイスを用いたin vitro吸入試験
［方法］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）硬カプセル（カプセルサイズ２号）に、一回投与量（１２ｍｇ）の試験製剤を充填したのち、経鼻吸入用シングルドーズデバイスにセットした。デバイスの操作によりカプセルに穴をあけ、圧縮空気により鼻腔モデルの鼻孔に噴霧した。
吸入評価試験装置は、試験例３と同様のマルチタンクタイプの評価と同じ条件で用い、左右の鼻腔に１回ずつ噴霧した（すなわち、１回の試験につき、２回の噴霧となる）。
１回の噴霧ごとにカプセルを回収し、カプセル内に残存する製剤中のブロチゾラムの量を測定した。また、両鼻腔に噴霧した後、デバイス中に残存する製剤中のブロチゾラムの量を測定した。鼻腔モデル、スロート、及び各ステージへの沈着評価は、前記と同様に行った。
試験対象製剤として、本発明の実施例１、２及び３で調製した経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤を用いた。
【００５８】
［結果］
その結果を下記表４に示した。
【００５９】
【表４】
【００６０】
表中に示した結果からも判明するように、本発明の経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤は、単回投与においても、１次フィルターから７次フィルターまでの沈着が無く、製剤の肺へ到達を回避することができていた。
【００６１】
試験例５：薬物動態試験
ペントバルビタール麻酔下のラットに、ブロチゾラムを経鼻投与又は経口投与し、血漿中薬物濃度の変化を比較した。
［方法］
一夜絶食した９週齢の雄性ＳＤラットに、ブロチゾラム約０．４２ｍｇ／ｋｇを経鼻又は経口投与した。経鼻投与は実施例１に準じて調製した本発明の経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤を用いた。
各投与後１５、３０、６０、１２０分後に大腿動脈より採血し、血液中のブロチゾラム濃度を樽井らの方法（薬理と臨床 １０巻１１号 ５１３〜５２４頁）に従ってＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により測定した。
【００６２】
［結果］
その結果を図１に示した。
図中に示した結果からも判明するように、両投与経路において最も血中濃度が高かった投与１５分後の時点では、経鼻投与による血中濃度は、経口投与の場合に比較して４．６倍の高い血中濃度を示し、この濃度比は測定期間を通して認められており、経口投与に比べ経鼻投与製剤の高い生物学的利用率が確認された。
【００６３】
試験例６：ヒトへの経鼻投与による試験
インフォームドコンセントのもとに、粉末の一定量を噴霧することができる市販のスプレー器具に、本発明の前記各実施例で得られた睡眠導入薬として作用を示す有効量を含む粉末製剤を充填し、被験者（成人男子）１名の鼻腔内に噴霧した。
その結果、例えば、ブロチゾラムの場合、刺激性は低く、不快な匂いがほとんどなかった。また、入眠作用は速やかに発現した。
ブロチゾラムの睡眠導入の有効量は特に限定されないが０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ／成人／１回、好ましくは０．０１ｍｇ〜１ｍｇ／成人／１回であるといわれており、投与量が多くなれば睡眠導入時間が短く、睡眠持続時間が長くなるものであった。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
以上記載したように、本発明により、経鼻投与により速やかに高い最高血中濃度を示す経鼻吸収用睡眠導入剤が提供される。
本発明が提供する経鼻吸収用睡眠導入剤は、有効成分である睡眠導入剤が鼻粘膜を経由して生体内へ良好に吸収され、したがって効果の発現が速く、睡眠導入剤として合目的な効果を発揮しうる製剤であり、種々の疾患が原因で経口投与が困難な患者に対しても投与することが可能な製剤であることから、その医療上の貢献度は多大なものである。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】実施例１の製剤を経鼻投与した時と、経口投与したときの血中濃度の対比を示すずである。 図中、●は経鼻投与、×は経口投与後の血中濃度の変化を表す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物含有の微粉末からなる経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤に関する。更に詳しくは、薬物と、ヒドロキシプロピルセルロースを用いることにより簡易に調製することができると共に、経鼻投与により速やかに高い最高血中濃度を示す経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
睡眠導入薬として用いられている薬物、例えばチエノトリアゾロジアゼピン系睡眠導入剤であるブロチゾラムは、錠剤又は口腔内崩壊錠として服用されている。睡眠導入薬は、その使用目的からして速やかな作用発現が合目的であるが、経口投与された場合には、胃腸管内での分解等により、生体内への吸収がされない場合があり、効果の発現にバラツキがあることが指摘されている。
したがって、生体内への吸収が確実に行われ、作用効果の発現が速やかであり、その発現にバラツキのない睡眠導入薬の製剤設計の開発が望まれている。
【０００３】
ところで、経鼻投与方法は、薬物を鼻粘膜経由生体内吸収させ、循環血流に移行させる投与方法である。経鼻投与は薬物の投与が簡単であり、また、鼻粘膜には血管系が発達しているので、薬物の吸収性が、皮膚、眼粘膜、直腸粘膜等と比して優れている。さらに経鼻投与では薬物の血中への移行が速いため、注射投与と同等の即効性を期待することもできる。
【０００４】
これまでの研究によれば、薬物の鼻粘膜からの吸収性は、薬物の物理的性質及び分子量等に依存し、一般的に水溶性の高い薬物、脂溶性の高い薬物は、吸収性が低いことが報告されている。
かかる点から、経鼻投与手段であって、鼻粘膜における薬物の吸収性を向上させる方法が種々提案されており、例えば、特許文献１には、セルロースエステルと薬物とからなる持続性鼻腔内投与製剤が報告されている（特許文献１）。
【０００５】
この製剤は、鼻腔内投与された場合に、鼻粘膜に粘着し、その場で徐々に薬物を放出する製剤であり、薬物を鼻粘膜から吸収させてその有効量を持続的に放出させることが可能とされている。しかしながら、薬物の吸収を促進させるという機能が、必ずしも十分に備わっていないものであると考えられていた。また、投与し得る好ましい薬物としては、消炎ステロイド薬、鎮痛消炎薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー作用を有する薬物等であり、全身血への吸収性よりもむしろ、局所での薬物濃度の維持が重要な薬物であった。
【０００６】
睡眠導入剤であるブロチゾラムを含む種々の薬物について、上記以外にも、いくつかの経鼻投与の検討が行われている。例えば、（１）薬物と、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水吸収性でかつゲル形成性の基剤と、結晶セルロース、α−セルロース等の水吸収性でかつ水難溶性の基剤を含み、（２）水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量が、水吸収性でかつゲル形成性の基剤と水吸収性でかつ水難溶性の基剤の量の和の約５〜４０重量％で、（３）薬物が水吸収性でかつゲル形成性の基剤よりも水吸収性でかつ水難溶性の基剤に偏在して分散している粉末状経鼻投与組成物が提案されている（特許文献２）。
【０００７】
また、薬物と、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水吸収性でかつゲル形成性の基剤と、結晶セルロース、αーセルロース等の水吸収性でかつ水難溶性の基剤を含む粉末状経鼻投与組成物（特許文献３）、或いは、薬物と、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水吸収性でかつゲル形成性の基剤と、結晶セルロース、αーセルロース等の水吸収性でかつ水難溶性の基剤を含んでなる粉末状経鼻投与組成物（特許文献４）等が提案されている。
【０００８】
さらに、薬物と、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水吸収性でかつゲル形成性の基剤と、結晶セルロース、α−セルロース等の水吸収性でかつ水難溶性の基剤を含んでなる粉末状経鼻投与組成物であって、該水吸収性でかつ水難溶性の基剤の量が、該水吸収性でかつ水難溶性の基剤と該水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量の和の約５〜４０重量％である粉末状経鼻投与組成物（特許文献５）、薬物及びコロイド性セルロースを含んでなる粉末状経鼻組成物（特許文献６）、粒子径が１０μｍ未満である薬物又は凍結乾燥した薬物、水吸収性でかつ水難溶性の基剤、及び水吸収性でかつゲル形成性の基剤を含んでなる粉末状経鼻投与用組成物（特許文献７）、薬物およびヒドロゲル形成性の基剤からなる粉末状経鼻投与用組成物（特許文献８）、水溶性高分子に薬物を含む液を噴霧し付着させる粉末状組成物の製造方法（特許文献９）等が報告されている。
【０００９】
しかしながら、これらの組成物の構成及びその製造方法は、煩雑なものであり、また、薬物として睡眠導入剤は例示されているものの、具体的な経鼻投与用組成物、及びその組成物の経鼻睡眠導入薬としての投与方法、投与量、有効血中濃度、薬理作用・効果については何ら開示されていない。
【００１０】
【特許文献１】特公昭６０−３４９２５号公報
【特許文献２】再公表９７−３１６２６号公報
【特許文献３】特開平１０−５９８４１号公報
【特許文献４】特開平９−２９１０１５号公報
【特許文献５】特開平９−２９１０２６号公報
【特許文献６】再公表００−１２１３６６号公報
【特許文献７】再公表００−１２０６３号公報
【特許文献８】特開２００１−２５８９号公報
【特許文献９】特開２００２−３４８２５２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、睡眠導入剤或いは入眠剤としての早期薬効の発現が可能であり、かつバイオアベイラビリティの向上により投与量の減量化が期待される、経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記目的を解決するために鋭意検討を重ねた結果、流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液に有効量の睡眠導入剤又は入眠剤を添加して得られる懸濁液を噴霧しながら流動層造粒することにより得られた粉末製剤が、若しくは、流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類及び有効量の睡眠導入作用物質又は入眠作用物質に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液を噴霧しながら流動層造粒することにより調製された粉末製剤が、前記した問題を解決するものであることを確認し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、具体的には以下の構成からなる。
（１）流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液に有効量の睡眠導入作用物質又は入眠作用物質を添加して得られる懸濁液を噴霧しながら流動層造粒すること、若しくは、流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類及び有効量の睡眠導入作用物質又は入眠作用物質に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液を噴霧しながら流動層造粒することにより調製されたことを特徴とする経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤；
（２）糖類が乳糖である上記１記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤；
（３）セルロースエーテルがヒドロキシプロピルセルロースである上記１又は２記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤；
（４）下記条件下で流動層造粒を行うことにより得られた上記１〜３のいずれかに記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤：
給気温度６０〜８０℃、
給気風量４０〜５０ｍ３／ｈｒ、
スプレーエア圧０．１１〜０．１３ＭＰａ、
スプレーエア流量２７〜３３Ｌ／分、
送液速度９〜１１ｇ／分、ノズル孔径１．０〜１．４ｍｍ；
（５）平均粒子径が８０〜１００μｍである上記１〜４に記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤；
（６）粉末の比容積（Ｌｏｏｓｅ値）が２．１〜３．６（ｍＬ／ｇ）である上記１〜５に記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤；
（７）睡眠導入作用物質がブロチゾラムであり、入眠剤が酒石酸ゾルピデムである上記１〜６記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤；
である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により提供される経鼻吸収用睡眠導入剤又は入眠剤（以下、本明細書において「経鼻吸収用睡眠導入剤」とは、睡眠導入剤及び入眠剤を含めたものと解釈する）は、有効成分である睡眠導入剤又は入眠剤（以下、本明細書においては、特記しない限り、入眠剤を含め「睡眠導入剤」と解釈する）が鼻粘膜を経由して生体内へ良好に吸収され、したがって効果の発現が速く、睡眠導入剤として合目的な効果を発揮しうる製剤である。
また、種々の疾患が原因で経口投与が困難な患者に対しても投与することが可能な製剤である。
【００１５】
さらに、本発明により提供される経鼻吸収用睡眠導入剤は、製剤的にも有効成分である睡眠導入剤の含量均一性がよく、経鼻吸入時に薬物含有粒子が肺まで到達しない経鼻吸収用睡眠導入剤であり、かつ、鼻粘膜に対する刺激性が低く、不快臭がほとんどなく、鼻腔内投与に極めて好適な製剤である。また、鼻腔内粘膜に粘着後は、鼻腔内分泌物を吸収しながら膨潤して有効成分を放出することができることから、治療効果を得る濃度で薬物を効率的に供給することができる利点を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、上記したように、基本的な一つの態様として、流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液に有効量の睡眠導入作用物質を添加して得られる懸濁液を噴霧しながら流動層造粒することにより調製されたことを特徴とする経鼻吸収用睡眠導入剤である。
また、本発明は、別な基本的な態様として、流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類及び有効量の睡眠導入作用物質又は入眠作用物質に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液を噴霧しながら流動層造粒することにより調製されたことを特徴とする経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤である。
【００１７】
本発明で使用する有効成分としての催眠導入剤は、例えば、ベンゾジアゼピン系の超短時間作用型の睡眠導入剤、例えば、トリアゾラム、ミタゾラム等、短時間作用型の睡眠導入剤、例えば、ブロチゾラム、ロルメタゼパム等、中間作用型の睡眠導入剤、例えば、ニメタゼパム、フルニトラゼパムエスタゾラム、ニトラゼパム等、長時間作用型の睡眠導入剤、例えば、クアゼパム、フルラゼパム、ハロキサゾラム等を挙げることができる。
なかでも、本発明にあっては、短時間作用型の睡眠導入剤であるブロチゾラムが特に好ましい。
入眠剤としては、酒石酸ゾルピデム、ハロペリドール、ゾピクロン等を挙げることができる。
【００１８】
一方、本発明で使用する糖類としては、乳糖、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができ、なかでも乳糖が好ましく使用される。
【００１９】
本発明で使用するセルロースエーテルとしては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム等を挙げることができ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
【００２０】
以下に、本発明の経鼻吸収用睡眠導入剤の調製について、睡眠導入剤としてブロチゾラムを例に挙げ、説明していく。
【００２１】
上記したように、本発明の経鼻吸収用睡眠導入剤の調製は、睡眠導入剤を含むセルロースエーテルの懸濁液を、流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類に噴霧することにより、糖類の表面に導入剤を付着させることにより行われる。噴霧は、薬物の溶解液又は薬物の懸濁液を用いても行うことができる。
使用する溶媒としては、水、エタノール、アセトン、イソプロピルアルコール等を挙げることができ、好ましくは水である。
【００２２】
使用する流動層造粒装置としては、例えば、流動層、攪拌流動層あるいは真空転動等の造粒装置を用いることができる。造粒に際して、粉末の粒子径が大きくなることを回避するために、噴霧量を少なく設定するか、又は間欠的に液を噴霧する方法が好ましい。
【００２３】
流動層造粒機中に粉末仕込みする粉末製剤の粉末とは、粉末又は微粒状の組成物を意味する。この粉末状組成物には、糖類に加えて、一般的に用いられている添化剤、例えば、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等のデンプン類；結晶セルロース；ゼラチン；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；香料；着色剤；流動化剤を薬物の含量均一性に支障を与えない範囲で配合しても良い。
【００２４】
噴霧する懸濁液を構成するセルロースエーテルの使用量は、例えば、後記実施例のヒドロキシプロピルセルロースの場合には、使用する固形分の重量（ヒドロキシプロピルセルロース、ブロチゾラム、乳糖の合計重量）１００重量部に対し、０．１〜５重量％であり、好ましくは０．１〜３重量％、より好ましくは約２重量％である。
使用する溶媒の量は、例えば、水の場合には、用いるヒドロキシプロピルセルロース、ブロチゾラムの量により異なり特に限定はできないが、通常、ヒドロキシプロピルセルロースの濃度が1〜５重量％、好ましくは２〜４％の範囲となる量を使用するのがよい。
【００２５】
有効成分であるブロチゾラムの配合量は、特に制限はないが、通常、ヒドロキシプロピルセルロースとブロチゾラムの合計重量１００重量部に対し、２０〜７０重量％、好ましくは２０〜６０重量％の範囲である。
例えば、鼻腔内への噴霧に当たって１回に略１２ｍｇの粉末組成物が噴霧されることから、投与製剤として１２ｍｇの粉末組成物中に０．２５ｍｇ含有するものを挙げることができる。
【００２６】
流動層造粒の条件は、例えば、ブロチゾラムを用いた場合を以下に示す。
給気温度、給気風量、スプレーエア圧、スプレーエア流量、送液速度、ノズル孔径等は、造粒に使用するヒドロキシプルピルセルロース、水、ブロチゾラム等の量により異なるが、通常、給気温度６０〜８０℃、好ましくは７０℃、給気風量４０〜５０ｍ３／ｈｒ好ましくは４５ｍ３／ｈｒ、スプレーエア圧０．１１〜０．１３ＭＰａ、好ましくは０．１２ＭＰａ、スプレーエア流量２７〜３３Ｌ／分、好ましくは３０Ｌ／分、送液速度９〜１１ｇ／分、好ましくは１０ｇ／分、ノズル孔径１．０〜１．４ｍｍ、好ましくは１．２ｍｍである。
【００２７】
本発明の製造方法で得られる経鼻吸収用睡眠導入剤である粉末の比容積（Ｌｏｏｓｅ値）は、用いる薬物の種類、使用量などにより異なり特に限定されないが、２〜３．６（ｍＬ／ｇ）であり、例えばブロチゾラムの場合、好ましくは２．１〜２．４（ｍＬ／ｇ）であり、酒石酸ゾルピデムの場合、好ましくは２．９〜２．５であり、比容積（Ｐａｔ値）は１．６〜２．５（ｍＬ／ｇ）、例えばブロチゾラムの場合、好ましくは１．６〜１．８（ｍＬ／ｇ）であり、酒石酸ゾルピデムの場合、好ましくは２．２〜２．４（ｍＬ／ｇ）である。
また、安息角は３１〜３９（°）、好ましくは３４〜３７（°）の範囲である。
さらに、水分値は０．２％以下が好ましい。
【実施例】
【００２８】
以下に、ブロチゾラム含有経鼻吸収用睡眠導入剤の製造方法、試験例、実施例に挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は他の睡眠導入剤、又は入眠剤についても同様であり、これに限定されるものではない。
【００２９】
実施例１：ブロチゾラム０．２５ｍｇ／１２ｍｇ製剤含有の経鼻吸収用睡眠導入剤
ヒドロキシプルピルセルロース（日本曹達社製）７．２ｇを水２２３．８ｇに溶解し、これにブロチゾラム（三洋化学研究所社製）７．５ｇを添加して懸濁した液を、スプレー液とする。
粉末仕込みとして乳糖（渡辺ケミカル社製）３４５．３ｇを用い、流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ０１型、パウレック社製）を用いて、スプレー液を噴霧し、流動層造粒条件；給気温度７０℃、給気風量４５ｍ３／ｈｒ、スプレーエア圧０．１２ＭＰａ、スプレーエア流量３０Ｌ／分、送液速度１０ｇ／分、ノズル孔径１．２ｍｍで流動層造粒し、ブロチゾラム含有の経鼻吸収用睡眠導入剤３６０ｇを得た。
【００３０】
実施例２：ブロチゾラム０．１５ｍｇ／１２ｍｇ製剤含有含量の経鼻吸収用睡眠導入剤
前記ヒドロキシプルピルセルロース７．２ｇを水２２３．８ｇに溶解し、前記ブロチゾラム４．５ｇを添加して懸濁した液をスプレー液とする。粉末仕込みとして前記乳糖３４５．３ｇを用い、以下、実施例１と同様にして処理することによりブロチゾラム含有の経鼻吸収用睡眠導入剤３６０ｇを得た。
【００３１】
実施例３：ブロチゾラム０．１ｍｇ／１２ｍｇ製剤含有含量の経鼻吸収用睡眠導入剤
前記ヒドロキシプルピルセルロース７．２ｇを水２２３．８ｇに溶解し、前記ブロチゾラム３．０ｇを添加して懸濁した液をスプレー液とする。粉末仕込みとして前記乳糖３４５．３ｇを用い、以下、実施例１と同様にして処理することによりブロチゾラム含有の経鼻吸収用睡眠導入剤３６０ｇを得た。
【００３２】
上記実施例１〜３の製法で得られた経鼻吸収用睡眠導入剤の物性を下記表１に示した。
【００３３】
【表１】
【００３４】
実施例４：酒石酸ゾルピデム５ｍｇ／３０ｍｇ製剤含有の経鼻吸収用入眠剤
ヒドロキシプルピルセルロース（日本曹達社製）７．２ｇを水２３２．８ｇに溶解した液を、スプレー液とする。粉末仕込みとして酒石酸ゾルピデム（三洋化学研究所社製）６０．０ｇ、乳糖（渡辺ケミカル社製）２９２．８ｇを用い、流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ０１型、パウレック社製）を用いて、スプレー液を噴霧し、流動層造粒条件；給気温度７０℃、給気風量４０ｍ３／ｈｒ、スプレーエア圧０．１２ＭＰａ、スプレーエア流量３０Ｌ／分、送液速度１０ｇ／分、ノズル孔径１．２ｍｍで流動層造粒し、酒石酸ゾルピデム含有の経鼻吸収用入眠剤３６０ｇを得た。
【００３５】
実施例５：酒石酸ゾルピデム３ｍｇ／３０ｍｇ製剤含有の経鼻吸収用入眠剤
前記ヒドロキシプルピルセルロース７．２ｇを水２３２．８ｇに溶解した液をスプレー液とする。粉末仕込みとして前記酒石酸ゾルピデム３６．０ｇ、前記乳糖３１６．８ｇを用い、以下、実施例１と同様にして処理することにより酒石酸ゾルピデム含有の経鼻吸収用入眠剤３６０ｇを得た。
【００３６】
実施例６：酒石酸ゾルピデム２ｍｇ／３０ｍｇ製剤含量の経鼻吸収用入眠剤
前記ヒドロキシプルピルセルロース７．２ｇを水２３２．８ｇに溶解した液をスプレー液とする。粉末仕込みとして前記酒石酸ゾルピデム２４．０ｇ、前記乳糖３２８．８ｇを用い、以下、実施例１と同様にして処理することにより酒石酸ゾルピデム含有の経鼻吸収用入眠剤３６０ｇを得た。
有効成分である酒石酸ゾルピデムの配合量は、特に制限はないが、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースと酒石酸ゾルピデムの合計重量１００重量部に対し、２０〜９５重量％、好ましくは７０〜９５重量％の範囲である。
【００３７】
比較例として、以下に記載する粉砕粒子製剤を調製した。
粉砕製剤として、有効成分であるブロチゾラムを、担体としての乳糖、並びに他の添加剤として滑沢剤と共に粉砕した粉砕粒子製剤を調製した。
【００３８】
比較例１：ブロチゾラム０．２５ｍｇ／１７ｍｇ製剤含有含量の粉砕粒子製剤の調製
Ａ：各粉砕物の調製
Ａ−１：ブロチゾラムの粉砕物（粒子）の調製
ブロチゾラム（平均粒子径：０．８８μｍ）を、卓上型ラボジェットミル（ＡＯ−ＪＥＴ−ＭＩＬＬ、セイシン社製）を用い、ノズルエア圧力：０．５〜０．６ＭＰａ、粉体フィード速度：５〜１０ｇ／時間の条件で粉砕し、分級装置付着サンプル（平均粒子径：２．１７μｍ、収率：６４．７％）、最終捕集瓶捕集サンプル（平均粒子径：０．８８μｍ；収率：１６．５％）の両粒子を得た。
Ａ−２：乳糖の粉砕物（粒子）の調製
担体粒子として、ダイラクトーズＲ（フロイント産業社製）を目開き１５０μｍ及び７５μｍの篩を用い、ふるい振とう機（ＥＳ−６５、飯田製作所社製］で１５分間振とうした後、７５μｍ篩上に残ったもの（７５〜１５０μｍに整粒）を用いた。
【００３９】
Ｂ：ブロチゾラム０．２５ｍｇ含量の粉砕粒子製剤の調製
未粉砕のブロチゾラム（平均粒子径：０．８８μｍ）、及び上記で調製したブロチゾラム［粉砕品１（平均粒子径：２．１７μｍ）；粉砕品２（平均粒子径：０．８８μｍ）］の３種を用い、その各０．０５ｇに対して、上記で粉砕調製した担体粒子３．３３ｇ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．０１７ｇを、１０ｍＬの共栓つき遠沈管に量り、試験管ミキサー（ＮＳ−８０、井内盛栄堂社製）で３分間混合して、それぞれ３種の粉砕粒子製剤３．４ｇを得た。
【００４０】
比較例２：ブロチゾラム０．１５ｍｇ／１７ｍｇ製剤含有、及び０．１ｍｇ／１２ｍｇ製剤含有の粉砕粒子製剤の調製
比較例１の製法に準拠して、未粉砕のブロチゾラム（平均粒子径：１０．３μｍ）、上記で調製したブロチゾラムの粉砕品１（平均粒子径：２．１７μｍ）、及び粉砕品２（平均粒子径：０．８８μｍ）の３種を用い、上記で粉砕調製した担体粒子、及び滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムと混合し、それぞれ３種のブロチゾラム０．１５ｍｇ含量粉砕製剤、及びブロチゾラム０．１ｍｇ含量の３粉砕製剤を各３．４ｇ得た。
【００４１】
試験例１：含量試験
前記の実施例１〜３で得られた経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤、及び比較例１で得られた粉砕粒子製剤を用いた含量試験を検討した。
【００４２】
［方法］
実施例１で得られた経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤１２ｍｇ、又は比較例１で得られた３種の粉砕粒子製剤１７ｍｇ（ブロチゾラムとして、それぞれ０．２５ｍｇ、０．１５ｍｇ及び０．１ｍｇに対応する量）を量り、有効成分であるブロチゾラムを抽出し、得られた抽出物を、ＨＰＬＣシステム［インターフェース；Ｄ−７０００形、オートサンプラー；Ｄ−７２００形、ポンプ；Ｄ−７１００形、カラムオーブン；Ｄ−７３００形、検出器；Ｄ−７４００形、ＰＣ；ＦＬＯＲＡ ３７０（日立製作所社製）］により分析を行い、ブロチゾラムの含量値を求めた。１０回の測定を行い、平均値、相対標準偏差を算出した。
【００４３】
［ＨＰＬＣ操作条件］
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ、粒子径５μｍ（ワイエムシイ社製）、
カラム温度：４０℃、
移動相：水／アセトニトリル（ＬＣ用、和光純薬工業社製）（５７：４３）混液、
流速：０．８ｍＬ／分
測定波長：２４０ｎｍ
【００４４】
その結果、含有量につては、特に問題は認められなかった。
【００４５】
試験例２：経鼻吸入用マルチドーズデバイスからの１回噴射重量、及び１回噴射中含量試験例
前記実施例１で調製した本発明の経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤、及び比較例１で調製して得られた粉砕粒子製剤を用い、経鼻吸入用マルチドーズデバイスからの１回噴射重量及び１回噴射中含量試験を実施した。
【００４６】
［方法］
経鼻吸入用マルチドーズデバイスに、実施例１で調製した本発明の経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤約０．９６ｇ、又は比較例１で調製した粉砕粒子製剤約１．３６ｇ（それぞれ約８０回噴射分の粒子に相当）を充填し、各デバイスの重量を測定した。
１回の噴射毎にデバイスの重量を測定し、その差を求め１回噴射重量とした。
また、噴射した製剤を１００ｍＬの三角フラスコ［内面にメタノール（特級、和光純薬工業社製）／グリセリン（特級、和光純薬工業社製）／水混液（１６：２：１）を塗布しておいたもの］で捕集し、抽出、ＨＰＬＣシステム（前記と同じ条件）により分析を行い、１回噴射中のブロチゾラムの含量値を求めた。
１０回操作を繰り返し、１回噴射重量及び１回噴射中のブロチゾラム含量の平均値、相対標準偏差を算出した。
【００４７】
［結果］
その結果を、下記表２に示した。なお、表中、Ａはブロチゾラム０．２５ｍｇ含有製剤を、Ｂは０．１５ｍｇ含有製剤を、Ｃは０．１ｍｇ含有製剤を表す。
【００４８】
【表２】
【００４９】
表中に示した結果から判明するように、実施例１の粉末製剤である本発明の経鼻吸収用睡眠導入剤は、デバイスからの噴射重量、噴射物中の薬物含量が安定しており、ばらつきも少ないものであった。
これに対して比較例１の粉砕粒子製剤では、デバイスからの噴射重量が安定せず、大きくばらつくものであり、噴射重量も処方量の約８０％しか噴射されない結果となった。また、噴射物中の薬物含量のばらつきが大きい結果となっていた。
【００５０】
試験例３：in vitro吸入試験例
前記実施例１で調製した本発明の経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤、及び比較例１で調製して得られた粉砕粒子製剤を用い、以下のin vitro吸入試験を実施した。
【００５１】
［方法］
カスケードインパクター（アンダーセンタイプ、ＣＯＰＬＥＹ社製）の０次〜７次フィルター上にヒト鼻腔モデル（日立製作所社製）［ヒト鼻腔モデル内部に１％ハイビスワコー１０５（和光純薬工業社製）水溶液を塗布しておく］をセットした。
吸引ポンプ（GASTマニュファクチャリング コーポレーション社製）により、エア流量２８．３Ｌ／分で８．５秒間吸引しながらヒト鼻腔モデルの鼻腔内に、実施例１で調製した本発明の経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤、又は比較例１で調製した粉砕粒子製剤を充填した経鼻吸入用マルチドーズデバイスのノズル部を差込み、製剤を噴射した。
製剤の噴射後、（１）ヒト鼻腔モデル、（２）スロート、（３）０次フィルター、（４）１次フィルター、（５）２〜５次フィルター、（６）６〜７次フィルターの各部に付着した製剤よりブロチゾラムを抽出し、前記ＨＰＬＣシステムにより分析（前記条件下）を行い、ブロチゾラムの（１）〜（６）の各部への粘着（沈着）比率を求めた。
【００５２】
［結果］
実施例１の製剤及び比較例１の製剤共に、ブロチゾラムの含有量として０．２５ｍｇ含有の製剤を用いて行った。
その結果を、表３に示した。
【００５３】
【表３】
【００５４】
表中に示した結果から判明するように、実施例１の経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤は、１次フィルターから７次フィルターまでの沈着が無く、製剤の肺へ到達を回避することができていた。また、含量の均一性についても良好な結果が得られていた。
実施例１の経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤は、滑沢剤を配合しないものであるが、良好な流動性を有しており、滑沢剤の配合しない場合でも安定した噴射量を出すことが可能であった。粒子径を制御することにより可能となったものと思われた。
【００５５】
一方、比較例１の粉砕粒子製剤は、いずれも肺へ製剤粒子が到達するといわれている２〜７次フィルター（空気力学粒子径約０．４〜６μｍ相当）まで、製剤粒子の沈着が確認された。
【００５６】
なお、同様にブロチゾラム０．１５ｍｇ含量製剤、及び０．１ｍｇ含量製剤の場合についてもin vitro吸入試験を行ったが、本発明の実施例１による製剤、比較例１の製剤とも同様の結果であった。
【００５７】
試験例４：経鼻吸入用シングルドーズデバイスを用いたin vitro吸入試験
［方法］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）硬カプセル（カプセルサイズ２号）に、一回投与量（１２ｍｇ）の試験製剤を充填したのち、経鼻吸入用シングルドーズデバイスにセットした。デバイスの操作によりカプセルに穴をあけ、圧縮空気により鼻腔モデルの鼻孔に噴霧した。
吸入評価試験装置は、試験例３と同様のマルチタンクタイプの評価と同じ条件で用い、左右の鼻腔に１回ずつ噴霧した（すなわち、１回の試験につき、２回の噴霧となる）。
１回の噴霧ごとにカプセルを回収し、カプセル内に残存する製剤中のブロチゾラムの量を測定した。また、両鼻腔に噴霧した後、デバイス中に残存する製剤中のブロチゾラムの量を測定した。鼻腔モデル、スロート、及び各ステージへの沈着評価は、前記と同様に行った。
試験対象製剤として、本発明の実施例１、２及び３で調製した経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤を用いた。
【００５８】
［結果］
その結果を下記表４に示した。
【００５９】
【表４】
【００６０】
表中に示した結果からも判明するように、本発明の経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤は、単回投与においても、１次フィルターから７次フィルターまでの沈着が無く、製剤の肺へ到達を回避することができていた。
【００６１】
試験例５：薬物動態試験
ペントバルビタール麻酔下のラットに、ブロチゾラムを経鼻投与又は経口投与し、血漿中薬物濃度の変化を比較した。
［方法］
一夜絶食した９週齢の雄性ＳＤラットに、ブロチゾラム約０．４２ｍｇ／ｋｇを経鼻又は経口投与した。経鼻投与は実施例１に準じて調製した本発明の経鼻吸収用睡眠導入剤の粉末製剤を用いた。
各投与後１５、３０、６０、１２０分後に大腿動脈より採血し、血液中のブロチゾラム濃度を樽井らの方法（薬理と臨床 １０巻１１号 ５１３〜５２４頁）に従ってＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により測定した。
【００６２】
［結果］
その結果を図１に示した。
図中に示した結果からも判明するように、両投与経路において最も血中濃度が高かった投与１５分後の時点では、経鼻投与による血中濃度は、経口投与の場合に比較して４．６倍の高い血中濃度を示し、この濃度比は測定期間を通して認められており、経口投与に比べ経鼻投与製剤の高い生物学的利用率が確認された。
【００６３】
試験例６：ヒトへの経鼻投与による試験
インフォームドコンセントのもとに、粉末の一定量を噴霧することができる市販のスプレー器具に、本発明の前記各実施例で得られた睡眠導入薬として作用を示す有効量を含む粉末製剤を充填し、被験者（成人男子）１名の鼻腔内に噴霧した。
その結果、例えば、ブロチゾラムの場合、刺激性は低く、不快な匂いがほとんどなかった。また、入眠作用は速やかに発現した。
ブロチゾラムの睡眠導入の有効量は特に限定されないが０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ／成人／１回、好ましくは０．０１ｍｇ〜１ｍｇ／成人／１回であるといわれており、投与量が多くなれば睡眠導入時間が短く、睡眠持続時間が長くなるものであった。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
以上記載したように、本発明により、経鼻投与により速やかに高い最高血中濃度を示す経鼻吸収用睡眠導入剤が提供される。
本発明が提供する経鼻吸収用睡眠導入剤は、有効成分である睡眠導入剤が鼻粘膜を経由して生体内へ良好に吸収され、したがって効果の発現が速く、睡眠導入剤として合目的な効果を発揮しうる製剤であり、種々の疾患が原因で経口投与が困難な患者に対しても投与することが可能な製剤であることから、その医療上の貢献度は多大なものである。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】実施例１の製剤を経鼻投与した時と、経口投与したときの血中濃度の対比を示すずである。 図中、●は経鼻投与、×は経口投与後の血中濃度の変化を表す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液に有効量の睡眠導入作用物質又は入眠作用物質を添加して得られる懸濁液を噴霧しながら流動層造粒すること、若しくは、流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類及び有効量の睡眠導入作用物質又は入眠作用物質に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液を噴霧しながら流動層造粒することにより調製されたことを特徴とする経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤。
【請求項２】
糖類が乳糖である請求項１記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤。
【請求項３】
セルロースエーテルがヒドロキシプロピルセルロースである請求項１又は２記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤。
【請求項４】
下記条件下で流動層造粒を行うことにより得られた請求項１〜３のいずれかに記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤。
給気温度６０〜８０℃、
給気風量４０〜５０ｍ３／ｈｒ、
スプレーエア圧０．１１〜０．１３ＭＰａ、
スプレーエア流量２７〜３３Ｌ／分、
送液速度９〜１１ｇ／分、ノズル孔径１．０〜１．４ｍｍ
【請求項５】
平均粒子径が８０〜１００μｍである請求項１〜４に記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤。
【請求項６】
粉末の比容積（Ｌｏｏｓｅ値）が２．１〜３．６（ｍＬ／ｇ）である請求項１〜５に記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤。
【請求項７】
睡眠導入作用物質がブロチゾラムであり、入眠剤が酒石酸ゾルピデムである請求項１〜６記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤。
【請求項１】
流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液に有効量の睡眠導入作用物質又は入眠作用物質を添加して得られる懸濁液を噴霧しながら流動層造粒すること、若しくは、流動層造粒機中に粉末仕込みした糖類及び有効量の睡眠導入作用物質又は入眠作用物質に、１種又は２種以上のセルロースエーテルの水溶液を噴霧しながら流動層造粒することにより調製されたことを特徴とする経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤。
【請求項２】
糖類が乳糖である請求項１記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤。
【請求項３】
セルロースエーテルがヒドロキシプロピルセルロースである請求項１又は２記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤。
【請求項４】
下記条件下で流動層造粒を行うことにより得られた請求項１〜３のいずれかに記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤。
給気温度６０〜８０℃、
給気風量４０〜５０ｍ３／ｈｒ、
スプレーエア圧０．１１〜０．１３ＭＰａ、
スプレーエア流量２７〜３３Ｌ／分、
送液速度９〜１１ｇ／分、ノズル孔径１．０〜１．４ｍｍ
【請求項５】
平均粒子径が８０〜１００μｍである請求項１〜４に記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤。
【請求項６】
粉末の比容積（Ｌｏｏｓｅ値）が２．１〜３．６（ｍＬ／ｇ）である請求項１〜５に記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤。
【請求項７】
睡眠導入作用物質がブロチゾラムであり、入眠剤が酒石酸ゾルピデムである請求項１〜６記載の経鼻吸収用睡眠導入又は入眠剤。
【図１】
【公開番号】特開２００８−２７３８９９（Ｐ２００８−２７３８９９Ａ）
【公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１２１４７９（Ｐ２００７−１２１４７９）
【出願日】平成１９年５月２日（２００７．５．２）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１９年３月２９日 社団法人 日本薬学会主催の「日本薬学会第１２７年会」に文書をもって発表
【出願人】（５９４１０５２２４）東亜薬品株式会社 (15)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月２日（２００７．５．２）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１９年３月２９日 社団法人 日本薬学会主催の「日本薬学会第１２７年会」に文書をもって発表
【出願人】（５９４１０５２２４）東亜薬品株式会社 (15)
【Ｆターム（参考）】
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