本発明は、V、A、X、Z、W、U、およびR⁵が置換基である、一般式：（1）または（2）を有するキノベンゾキサジン類似体、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関する。本発明はまた、スクリーニングおよびアポトーシスを誘導するためのような、そのような化合物を用いるための方法にも関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（1）を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを含む、薬学的組成物であって、
緩衝液においてポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールをさらに含み、かつ化学療法剤を含んでもよい該薬学的組成物：

式中、
VがH、ハロ、またはNR¹R²であり；
Aが、H、フルオロ、またはNR¹₂であり；
Zが、O、S、NR¹、またはCH₂であり；
Uが、OR²、NR¹R²、またはNR¹-(CR¹₂)_n-NR³R⁴であり；
Xが、OR²、NR¹R²、NR¹-(CR¹₂)_n-NR³R⁴、ハロ、アジド、またはSR²であり；
mが1〜3であり；
nが1〜6であり；
R¹およびR³が独立してHまたはC_1-6アルキルであり；
R²が、Hであるか、またはN、O、およびSから選択される一つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子を含んでもよく、および炭素環もしくは複素環によって置換されてもよいC_1-10アルキルもしくはC_2-10アルケニルであり；またはR²が、置換されてもよい複素環、アリールもしくはヘテロアリールであり；
R⁴が、Hであるか、またはN、O、およびSから選択される一つもしくは複数の非隣接ヘテロ原子を含んでもよく、および炭素環もしくは複素環によって置換されてもよいC_1-10アルキルもしくはC_2-10アルケニルであり；
式中、NR¹R²において、R¹およびR²が、Nと共にイミンまたは置換されてもよい環を形成してもよく；
式中、NR³R⁴において、R³およびR⁴が、Nと共にグアニジニルまたは置換されてもよい環を形成してもよく；
R⁵が、W上の任意の位置の置換基であり；およびそれぞれがハロ、=O、または一つもしくは複数のヘテロ原子によって置換されてもよいH、OR²、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニルであり；またはR⁵が、無機置換基であり；または二つの隣接するR⁵がWと共に連結して環を形成し；および
Wが、単環であってもよく、または単環もしくは多環と縮合してもよく、およびヘテロ原子を含んでもよい、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
または式（2）を有する化合物であり；

式中、V、A、X、ZおよびUが先に定義したとおりであり、Wが以下からなる群より選択され：

式中、
Q、Q¹、Q²、およびQ³が独立してCHまたはNであり；
Yが独立してO、CH、=O、またはNR¹であり；ならびに
R⁵が式（1）において定義されたとおりである。
【請求項２】

である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
ポリエチレングリコールがPEG300を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項４】
ポリエチレングリコールの濃度が5％（w/w）〜10％（w/w）である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項５】
プロピレングリコールの濃度が6％（w/w）〜12％（w/w）である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項６】
緩衝液がリン酸緩衝液を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項７】
糖、糖アルコール、またはその双方をさらに含み、および化学療法剤を含んでもよい、請求項1において定義された式（1）もしくは式（2）を有する化合物、または以下の式（1A）を有する化合物を含む薬学的組成物：

。
【請求項８】
式（1）、式（2）、または式（1A）の2％w/w化合物を含む、請求項7記載の薬学的組成物。
【請求項９】
マンニトールである4％w/w糖アルコールを含む、請求項7記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
蔗糖である0.5％糖を含む、請求項7記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
製剤が水溶性である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
製剤がpH約3.5を有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
製剤が注射、経口、非経口、静脈内、筋肉内、局所、または局所下投与に適している、請求項1〜10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
それぞれのAがフルオロであり、それぞれのXがハロである、式（1）または式（2）を有する化合物を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
AおよびXのそれぞれがフルオロである、式（1）または（2）を有する化合物を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
それぞれのVがHである、式（1）または（2）を有する化合物を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
UおよびXが独立してNR¹R²である、式（1）または（2）を有する化合物を含む、請求項1記載の薬学的組成物：
式中、R¹がHであり；
R²が、一つもしくは複数のヘテロ原子を含んでもよく、C_3-6シクロアルキル、アリール、または一つもしくは複数のN、O、もしくはSを含む5〜14員環の複素環によって置換されてもよいC_1-10アルキルであり；または
R²が、それぞれがアミノもしくはもう一つの複素環によって置換されてもよい、アリールまたは一つもしくは複数のN、O、もしくはSを含む5〜14員環の複素環であり；
R¹およびR²がNと共に、一つまたは複数のN、O、またはSを含む置換されてもよい5〜14員環を形成してもよい。
【請求項１８】
5〜14員環複素環が、独立してテトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、2,3-ジヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン、イソキサゾール、4,5-ジヒドロイソキサゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、オクタヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン、ピペラジン、ピラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリジン-2,4-ジオン、ベンズイミダゾール、1,3-ジヒドロベンズイミダゾル-2-オン、インドール、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾール、チオフェン、テトラヒドロ-チオフェン1,1-ジオキシド、ジアゼピン、トリアゾール、グアニジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-βカルボリンである、請求項17記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
R¹およびR²がNと共にモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、またはジアゼピンを形成する、請求項17記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
UおよびXが独立して、R³およびR⁴がNと共に置換されてもよい環を形成してもよい式NR¹-(CR¹₂)_n-NR³R⁴を有する、式（1）または（2）を有する化合物を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
nが2〜3である、請求項20記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
NR³R⁴が、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペラジン、ピリジン、またはピペリジンである、請求項20記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
XがNR¹R²であり；およびUがNR¹-(CR¹₂)_n-NR³R⁴である、式（1）または（2）を有する化合物を含む、請求項1記載の薬学的組成物：
式中、
NR¹R²において、R¹およびR²がNと共に、置換されてもよい環を形成してもよく；
NR³R⁴において、R³およびR⁴がNと共に、置換されてもよい環を形成してもよく；ならびに
Xがアミノ、カルバメート、一つもしくは複数の非隣接N、O、もしくはSを含むC_1-10アルキルによって置換されてもよく、および複素環によって置換されてもよく；そのそれぞれが置換されてもよいアリールまたは飽和もしくは不飽和複素環によって置換されてもよい。
【請求項２４】
Xが、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、2,3-ジヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン、イソキサゾール、4,5-ジヒドロイソキサゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、オクタヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン、ピペラジン、ピラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリジン-2,4-ジオン、ベンズイミダゾール、1,3-ジヒドロベンズイミダゾル-2-オン、インドール、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾール、チオフェン、テトラヒドロ-チオフェン1,1-ジオキシド、ジアゼピン、トリアゾール、グアニジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、および2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-βカルボリンからなる群より選択される複素環によって置換される、請求項23記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
NR¹R²およびNR³R⁴が独立して、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペラジン、ピリジン、またはピペリジンである、請求項23記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
Wが、ベンゼン、ピリジン、ビフェニル、ナフタレン、フェナントレン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、シノリン、フタラジン、キノキサリン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾフラン、アントロン、キサントン、アクリドン、フルオレノン、カルバゾイル、ピリミド[4,3-b]フラン、ピリド[4,3-b]インドール、ピリド[2,3-b]インドール、ジベンゾフラン、アクリジン、またはアクリジジンである、式（1）または（2）を有する化合物を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
UがOR²であり、およびR²が炭素環または複素環によって置換されてもよいC_1-6アルキルである、式（1）または（2）を有する化合物を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
それぞれの置換されてもよい部分が、それぞれハロ、=O、アリール、または一つもしくは複数のヘテロ原子によって置換されてもよい、一つまたは複数のハロ、OR²、NR¹R²、カルバメート、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニルによって置換され；無機置換基、アリール、炭素環、または複素環によって置換されえる、式（1）または（2）を有する化合物を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
それを必要とする被験者または系において、細胞増殖障害を処置もしくは改善するために用いられる、または細胞死を誘導するための、請求項1〜28のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
細胞増殖障害が癌である、請求項29記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
被験者がヒトまたは動物であり、系が細胞または組織である、請求項29記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
それを必要とする被験者または系において、アポトーシスを誘導するために用いられる、請求項1〜28のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
被験者がヒトまたは動物であり、系が細胞または組織である、請求項32記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
式（1A）を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ：

。
【請求項３５】
それを必要とする被験者または系において、細胞増殖障害を処置もしくは改善するための、または細胞死を誘導するための、任意で化学療法剤と共に請求項34記載の化合物またはその薬学的組成物の使用。
【請求項３６】
細胞増殖障害が癌である、請求項35記載の使用。
【請求項３７】
それを必要とする被験者または系において、アポトーシスを誘導するための、任意で化学療法剤と共に請求項34記載の化合物またはその薬学的組成物の使用。
【請求項３８】
それを必要とする系または被験者において、微生物力価を低減させるため、および／または微生物感染症を改善するための、請求項34記載の化合物またはその薬学的組成物の使用。
【請求項３９】
微生物力価または微生物感染症が、ウイルス、細菌、または真菌の力価または感染症である、請求項38記載の化合物の使用。
【請求項４０】
それを必要とする系または被験者において、c-Myc過剰発現によって媒介される障害を処置または改善するための、任意で化学療法剤と共に請求項38記載の化合物またはその薬学的組成物の使用。

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図３】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１５】

【図１６】

【公表番号】特表２００８−５０８３１１（Ｐ２００８−５０８３１１Ａ）
【公表日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２３８４６（Ｐ２００７−５２３８４６）
【出願日】平成１７年７月２９日（２００５．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２６９７７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７８３１７
【国際公開日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【出願人】（５０５３７７１１９）サイリーン　ファーマシューティカルズ　インコーポレーティッド (17)
【Ｆターム（参考）】