置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド類及び−１−オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法
【課題】本発明は、置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド類 及び−１−オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法に関する。
【解決手段】置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンは、哺乳動物におけるＴＮＦαレベルを減少する。具体的な実施態様としては、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンがある。
【解決手段】置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンは、哺乳動物におけるＴＮＦαレベルを減少する。具体的な実施態様としては、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンがある。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド類[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides)及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン類[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines]、この投与による哺乳動物における腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)のレベルを減少させる方法、ならびにこのような誘導体の薬剤組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factorα)またはＴＮＦαは、数多くの免疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血および急性感染ならびにショック状態の間にみられるのと同様な急性期の応答(acute phase response)を引き起こす。過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患を引き起こす。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群［トレーシー(Tracey)ら、ネーチャー(Nature)、３３０、頁６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャウ(Hinshaw)ら、サーク ショック(Circ.Shock)、３０、頁２７９〜２９２（１９９０年）］；悪液質［デズベ(Dezube)ら、ランセット(Lancet)、３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）］；および成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)（ＡＲＤＳ）患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍｌを超えるＴＮＦα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)［ミラー(Miller)ら、ランセット(Lancet)、２（８６６５）、頁７１２〜７１４（１９８９年）］が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた［フェラーリーバリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)ら、アーク サージ（Arch．Surg.）、１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（１９８９年）］。
【０００３】
ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられる。活性化すると、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している［ベルトリニ(Bertolini)ら、ネーチャー(Nature)、３１９、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン(Johnson)ら、エンドクリノロジー(Endocrinology)、１２４（３）、頁１４２４〜１４２７（１９８９年）］。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ(in vitro)およびイン ビボ(in vivo)で骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。
【０００４】
ＴＮＦαは関節炎等の数多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連である［カルシ ティッシュー イント（ユーエス）(Calci.Tissue Int.(US))、４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）］。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する［ホラー(Holler)ら、ブラッド(Blood)、７５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）］。
【０００５】
大脳マラリアは、ＴＮＦαの血中レベルが高いことに関連して起こる致命的な超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の余後と直接相関があった［グラウ(Grau)ら、エヌ イングル ジェー メド(N．Engl．J．Med.)、３２０（２４）、頁１５８６〜１５９１（１９８９年）］。
【０００６】
マクロファージ誘導血管形成ＴＮＦα(macrophage-induced angiogenesis TNFalpha)は、ＴＮＦαによって仲介されることが知られている。ライホヴィッチ(Leibovich)ら（ネーチャー(Nature)、３２９、頁６３０〜６３２（１９８７年））は、ＴＮＦαが非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボの(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを示し、さらに、ＴＮＦαが炎症、創傷治癒、及び腫瘍成長において血管形成を誘導する候補であると示唆する。ＴＮＦαの産生はまた、癌性条件、特に誘発性腫瘍と関連があった（チン(Ching)ら、ブリット ジェー キャンサー(Brit．J．Cancer)、（１９５５年）７２、３３９〜３４３、およびコック(Koch)、プロクルス イン メディシナル ケミストリー(Progress in Medicinal Chemistry)、２２、１６６〜２４２（1985年））。
【０００７】
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した［ピグネット(Pignet)ら、ネーチャー(Nature)、３４４：頁２４５〜２４７（１８９０年）］。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された［ビッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflammation)、１３（３）、３２９〜３３９（１９８９年）］。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出していることが見出された［バウマン(Baughman)ら、ジェー ラボ クリン メド(J．Lab．Clin.Med.)、１１５（１）、頁３６〜４２（１９９０年）］。
【０００８】
ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である［ヴェッター(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、８７、頁２６４３〜２６４６（１９９０年）］。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるＣタンパク質経路の抑制ならびにトロンホモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している［シェリー(Sherry)ら、ジェー セル バイオル(J．Cell Biol.)、１０７、頁１２６９〜１２７７（１９８８年）］。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、脈搏ショック(stroke shock)及び循環ショック(circulatory shock)などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子(intercellular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelialleukocytea dhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である［ムンロ(Munro)ら、アム ジェー パス(Am．J．Path.)、１３５（１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）］。
【０００９】
モノクローナル抗ＴＮＦα抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎（エリオット(Elliot)ら、イント ジェー ファーマク(Int．J.Pharmac.)、１９９５年、１７（２）、１４１〜１４５）及びクローン病（フォン デュレメン(von Dullemen)ら、ガストロエンテロロジー(Gastroenterology)、１９９５年、１０９（１）、１２９〜１３５）で有効であることが示された。
【００１０】
さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが現在知られている［デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Nat1．Acad．Sci.)、８６、頁５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、８７、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント(Monto)ら、ブラッド(Blood)、７９、頁２６７０（１９９０年）；クラウス(Clouse)ら、ジェー イムノル(J．Immunol.）、１４２、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、エイズ レス ヒュム レトロウィルス(AIDS Res．Hum．Retrovirus)頁１９１〜１９７（１９９２年）］。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶの少なくとも三つのタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
【００１１】
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する［ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザ イムノパソジエネシス オブ エッチアイブイ インフェクション，アドバンセス イン イムノロジー(The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology)、５７（１９８９年）］。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおけるＨＩＶの複製を活性化することが示されている［ポリ(Poli)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、８７、頁７８２〜７８４（１９９０年）］ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関するＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イン ビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた［オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０］。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
【００１２】
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる［フォルクス(Folks)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）］。活性を誘導するウィルスに関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることにより示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する［オズホーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）］。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意のＴＮＦαの産生により示唆される［ウライト(Wright)ら、ジェー イムノル(J．Immunol.)、１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）］。ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染に種々の役割を果たしている。
【００１３】
核因子κＫＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleiotropic transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo）ら、セル(Cell)、１９８９年、５８、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではないがＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている［ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェー バイオル ケム(J．Biol．Chem.)、１９９３年、頁１７７６２〜６６；デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、１９８９年、８６、頁５９７４〜７８：バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、１９９１年、３５０、頁７０９〜１２：ボスワズ(Boswas)ら、ジェー アクワイアード イミュン デフィシエンシー シンドローム(J．Acquired Immune Deficiency Syndrome)、１９９３年、６、頁７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem．And Biophys．Res．Comm.)、１９９３年、１９３、頁２７７〜８３；スズキ(Suzuki)ら，バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem．And Biophys．Res．Comm.)、１９９２年、１８９、頁１７０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム モル バイオ イント(Biochem．Mol．Bio．Int.)、１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シャコフ(Shakhov)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)、１９９０年、１７１、頁３５〜４７；およびスタール(Staal)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)、１９９０年、８７、頁９９４３〜４７］。したがって、ＮＦκＢ結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機構を介して、多くの病気の状態を有効に阻害できる。本明細書中に記載される化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の治療に使用できる。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feed back loop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。
【００１４】
多くの細胞機能は、アデノシン３'，５'−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の状態及び病気、並びに他の状態の原因となりうる（ロウ(Lowe)及びチェン(Cheng)、ドラッグス オブ ザ フューチャー(Drugsof the Future)、１７（９）、７９９〜８０７、１９９２年）。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇は炎症性白血球の活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦＫＢ等の炎症メディエイターの放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルが増加することにより、気道の平滑筋が弛緩する。
【００１５】
したがって、ＴＮＦαレベルの減少および／またはｃＡＭＰレベルの増加は、多くの炎症性、感染性、免疫、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ストラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再灌流障害(post ischemic reperfusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うつ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection)、腫瘍または癌性状態(oncogenic or cancerous conditions)、喘息、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による損傷(radiation damage)、腫瘍性状態(oncogenic conditions)および高酸素による肺胞の損傷が挙げられる。従来、ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体の使用までの範囲であった［ビュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)、２３４、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ ９２／１１３８３号］。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、本明細書中でより詳細に記載されるある分類の非ポリペプチド化合物がＴＮＦαのレベルを減少するという発見に基づくものである。
【００１７】
特に、本発明は、（ｉ）下記式の化合物：
【００１８】
【化１】
ただし、Ｘ及びＹの一方はＣ＝ＯでありかつＸ及びＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ2であり；
（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、ハロ、１〜４炭素原子のアルキル、または１〜４炭素原子のアルコキシでありまたは（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一は−ＮＨＲ5でありかつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りは水素であり；
Ｒ5は水素または１〜８炭素原子のアルキルであり；
Ｒ6は水素、１〜８炭素原子のアルキル、ベンジル、またはハロであり；
Ｘ及びＹがＣ＝Ｏでありかつ（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれがフルオロであるまたは（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がアミノである際にはＲ6は水素以外であり；および（ｂ）プロトン化されうる(protonate)窒素原子を含む該化合物の酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。
【００１９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれが、相互に独立して、ハロ、１〜４炭素原子のアルキル、または１〜４炭素原子のアルコキシであり、Ｒ6が水素、メチル、エチル、またはプロピルである式Ｉの化合物が好ましい一化合物群である。第二の好ましい化合物群としては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が−ＮＨ2であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りが水素であり、およびＲ6が水素、メチル、エチル、またはプロピルである式Ｉの化合物がある。
【００２０】
特記しない限り、アルキルということばは、１〜８炭素原子を含む１価の飽和分岐鎖または直鎖の炭化水素鎖を意味する。このようなアルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシは、エーテル性酸素原子を介して分子の残りに結合するアルキル基を意味する。このようなアルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである。
【００２１】
式Ｉの化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦαの望ましくない作用を阻害するのに用いられる。本化合物は、治療を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイドなどの他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または腸管外に投与できる。
【００２２】
本発明の化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎などの、過剰なＴＮＦαの産生が仲介するまたはにより悪化される極在的な病気の状態の治療または予防に局所的に使用されてもよい。
【００２３】
本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な治療にも使用できる。動物の治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全ウイルス(feline immunodeficiency virus)、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus)、ヤギ関節炎ウィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウイルス(visna virus)、及びレトロウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられる。
【００２４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がアミノであり、さらにＲ5及びＲ6、ならびに残りのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が水素である化合物、例えば、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline]または１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline]は既知である。ジェンソン（Jonsson）、アクタ ファーマ スッシカ（Acta. Phama. Succic）、９、５２１〜５４２（１９７２年）を参照。
【００２５】
本化合物は、通常既知の方法を用いて調製できる。特に、本化合物は、ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンなどの酸アクセプターの存在下での２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウムクロリド(2,6-dioxopiperidin-3-ammonium chloride)、及び２−ブロモメチル安息香酸(2-bromomethylbenzoic acid)の低級アルキルエステルの反応を介して調製できる。
【００２６】
【化２】
置換ベンゾエート中間体は既知であるあるいは公知のプロセスにより得られる。例えば、オルト−トルイル酸の低級アルキルエステルを光の影響を受けてＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化することによって、低級アルキル２−ブロモメチルベンゾエートが得られる。
【００２７】
または、ジアルデヒドを２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウムクロリド(2,6-dioxopiperidin-3-ammonium chloride)と反応させてもよい：
【００２８】
【化３】
さらなる方法においては、ジアルデヒドをグルタミンと反応させて、得られた２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）グルタル酸[2-(1-oxoisoindolin-2-yl)glutaric acid]を環化させることにより、式Ｉの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindolin]が得られる：
【００２９】
【化４】
最終的には、適当に置換されたフタルイミド中間体を選択的に還元する：
【００３０】
【化５】
アミノ化合物は、相当するニトロ化合物の接触水素化(catalytic hydrogenation)を介して調製されうる：
【００３１】
【化６】
式ＩＡのニトロ中間体は、既知であるまたは公知のプロセスにより得られる。
【００３２】
例えば、ニトロフタル酸無水物を、酢酸ナトリウム及び氷酢酸の存在下でα−アミノグルタルイミド塩酸塩(alpha-aminoglutarimidehydrochloride)（または、２，６−ジオキソピペリジン−３−イル アンモニウム クロライド(2,6-dioxopiperidin-3-yl ammonium chloride)と称する）と反応させて、Ｘ及びＹが双方ともＣ＝Ｏである式ＩＡの中間体を得る。
【００３３】
第二のルートとしては、ニトロ−オルト−トルイル酸の低級アルキルエステルを光の影響を受けてＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化することによって、低級アルキル２−（ブロモメチル）ニトロベンゾエートを得る。これをトリエチルアミンの存在下で例えばジメチルホルムアミド中で２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウム クロライド(2,6-dioxopiperidin-3-ammonium chloride)と反応させることにより、Ｘの一方がＣ＝Ｏであり他方がＣＨ2である式ＩＩの中間体が得られる。
【００３４】
または、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が保護アミノである際には、保護基を切断して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がアミノである相当する化合物を得てもよい。本明細書中で使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見付からないが化学操作中に変換されるかもしれない基を保護するためにある合成段階で故意に導入される基を示す。このような保護基は、合成の最終段階で除去されるため、このような保護基を有する化合物は（誘導体によっては生物学的活性を発揮するものもあるものの）化学中間体として初期に重要である。したがって、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の数多くの形成及び除去反応が、例えば、「プロテクティブ グループス イン オルガニック ケミストリー(Protective Groups in Organic Chemistry)」、プレナム プレス(Plenum Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９７３年；グリーン、ティエッチ．ダブリュー(Greene，Th.W.)「プロテクティブ グループス イン オルガニック シンテシス(Protective Groups in 0rganic Synthesis)」、ウィレイ(Wiley)、ニューヨーク、１９８１年；「ザ ペプチズ(The Peptides)」、Ｉ巻、シュレーダー (Schroder) 及びルブケLubke)、アカデミック プレス（Academic Press）、ロンドン及びニューヨーク、１９６５年；「メソデン デル オルガニシェン ケミー(Methoden der organischen Chemie)」、ホウベン−ウェイル(Houben-Weyl)、第４版、１５／Ｉ巻、ケオルグ ティーメ ファーラグ(Georg Thieme Verlag)、ステュットガルト(stuttgart)、１９７４年などの、数多くの標準的な研究に記載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れられる。アミノ基は、緩やかな条件下で選択的に除去可能なアシル基、特に、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、または１−若しくはα位でカルボニル基に分岐する低級アルカノイル基、特にビバロイルなどの第３級アルカノイル、α位でカルボニル基に置換される低級アルカノイル基、例えば、トリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護されてもよい。
【００３５】
本発明の化合物は複数のキラル中心を有し、光学異性体として存在してもよい。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は、双方とも、さらには、２つのキラル中心が存在する際のジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物はそのまま使用されてもまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)で調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoricacid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の各鏡像異性体などの、キラル酸(chiral acid)と塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他を含まない、すなわち、９５％超の光学純度(optical purity)を有する形態で、一方または両方を得てもよい。
【００３６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の生理学的に許容できる無毒な酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。このような塩としては、有機及び無機酸から誘導されるものがあり、例えば、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント酸などが挙げられる。
【００３７】
経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)が挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。
【００３８】
したがって、薬剤組成物は、一以上の本発明の化合物および少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スタロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート(propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００３９】
本組成物は、好ましくは単位服用量形態(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を産するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の咄乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００４０】
経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)が挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路なとの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。
【００４１】
したがって、薬剤組成物は、一以上の本発明の化合物および少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロツプ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート(propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００４２】
本組成物は、好ましくは単位服用量形態(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を産するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００４３】
本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００４４】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は以下の請求の範囲にのみ定義されると考えるべきである。
【実施例】
【００４５】
実施例１
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリン (1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline）
１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）における１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリン［または、Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロフタルイミド(N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitrophthalimide)と称する］（１ｇ、３．３ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ）の混合物を６．５時間、５０ｐｓｉで水素化した。触媒をセライトで濾過し、濾液を真空中で(in vacuo)濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）で結晶化することにより、０．６２ｇ（６９％）の１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン［または、Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノフタルイミド(N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminophthalimide)と称する］をオレンジ色の固体として得た。ジオキサン／酢酸エチルによる再結晶化により、０．３２ｇの黄色固体を得た：融点 ３１８．５〜３２０．５℃；ＨＰＬＣ（ノバパック(novaPak)Ｃ１８，１５／８５ アセトニトリル／０．１％Ｈ3ＰＯ4）３．９７分，９８．２２％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．５３-７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８４-６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ）．５．０５-４．９８（ｍ，１Ｈ），２．８７-１．９９（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．７９，１７０．１６，１６７．６５，１６７．１４，１５５．２３，１３４．２１，１２５．２２，１１６．９２，１１６．１７，１０７．０５，４８．５８，３０．９７，２２．２２；Ｃ13Ｈ11Ｎ3Ｏ4に関する分析計算 理論値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．０６；Ｎ，１５．３８。実測値：Ｃ，５６．５２-Ｈ，４．１７；Ｎ，１４．６０。
【００４６】
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolinel]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-nitroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindoline]、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindoline]から同様にして、それぞれ水素化の際に、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-aminoisoindoline]、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline]がそれぞれ得られる。
【００４７】
実施例２
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ニトロイソインドリン (1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindoline）
氷酢酸（３０ｍｌ）における４−ニトロフタル酸無水物（１．７ｇ、８．５ミリモル）、α−アミノグルタルイミド塩酸塩(alpha-aminoglutarimide hydrochloride)（１．４ｇ、８．５ミリモル）及び酢酸ナトリウム（０．７ｇ、８．６ミリモル）の混合物を環流させながら１７時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン（４０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）と共に撹拌した。水相を分離し、塩化メチレンで抽出した（２×４０ｍｌ）。混合塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮することにより、１．４ｇ（５４％）の１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリンが明るい茶色の固体として得られた。分析用サンプルをメタノールによる再結晶化によって得た。融点 ２２８．５〜２２９．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．６９-８．６５（ｄ，ｄＪ＝１．９及び８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｈ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，ｄＪ＝５．３及び１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３-２．０７（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．６６，１６９．４７，１６５．５０，１６５．２３，１５１．６９，１３５．７０，１３２．５０，１３０．０５，１２４．９７，１１８．３４，４９．４６，３０．８５，２１．７９；Ｃ13Ｈ9Ｎ3Ｏ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５１．４９；Ｈ，２．９９；Ｎ，１３．８６。
【００４８】
実測値：Ｃ，５１．５９；Ｈ，３．０７；Ｎ，１３．７３。
【００４９】
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-nitroisoindoline]、及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindoline]は、トリエチルアミンの存在下でジメチルホルムアミド中で、２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウム クロライド(2,6-dioxopiperidin-3-ammonium chloride)を、それぞれ、メチル２−ブロモメチル−５−ニトロベンゾエート(methyl 2-bromomethyl-5-nitrobenzoate)、メチル２−ブロモメチル−４−ニトロベンゾエート(methyl 2-bromomethyl-4-nitrobenzoate)、メチル２−ブロモメチル−６−ニトロベンゾエート（methyl 2-bromomethyl-6-nitrobenzoate)、及びメチル２−ブロモメチル−７−ニトロベンゾエート(methyl 2-bromomethyl-7-nitrobenzoate)と反応させることによって得られる。この際、メチル２−（ブロモメチル）ニトロベンゾエート類[methyl 2-(bromomethyl)nitrobenzoates]は、光の影響を受けてＮ−ブロモスクシンイミドによる公知の臭素化によってニトロ−オルト−トルイル酸の相当するメチルエステルから得られる。
【００５０】
実施例３
1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリン (1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindoline）
１００ｍｌのジメチルホルムアミドにおける１６．２５ｇの２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウム クロライド、及び３０．１ｇのメチル２−ブロモメチル−３，４，５，６−テトラフルオロベンゾエート、及び１２．５ｇのトリエチルアミンの混合物を室温で１５時間撹拌する。次に、この混合物を真空中で濃縮して、残渣を塩化メチレン及び水と混合する。水相を分離し、塩化メチレンで逆抽出する。混合塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮することによって、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンが得られる。
【００５１】
同様にして、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachloroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindoline]、及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindoline]が、２−ブロモメチル−３，４，５，６−テトラフルオロベンゾエートの代わりに、それぞれ、等量の２−ブロモメチル−３，４，５，６−テトラクロロベンゾエート２−ブロモメチル−３，４，５，６−テトラメチルベンゾエート、及び２−ブロモメチル−３，４，５，６−テトラメトキシベンゾエートを使用することによって得られる。
【００５２】
実施例４
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−グルタミン酸 (N-Benzyloxycarbonyl-α-methyl-glutamic Acid）
０〜５℃の２Ｎ水酸化ナトリウム（６２ｍｌ）におけるα−メチル−Ｄ，Ｌ−グルタミン酸（１０ｇ、６２ミリモル）の撹拌溶液に、ベンジルクロロホルメート(benzyl chloroformate)（１２．７ｇ、７４．４ミリモル）を３０分かけて添加した。添加終了後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この間、ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム（３３ｍｌ）の添加により１１に維持した。次に、この反応混合物をエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。水相を氷浴で冷却した後、４Ｎ塩酸（３４ｍｌ）でｐＨ＝１まで酸性にした。このようにして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。混合酢酸エチル抽出物をブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で除去することによって、１５．２ｇ（８３％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルグルタミン酸を油として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．７３（ｍ，５Ｈ），５．７７（ｂ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．４５-２．２７（ｍ，４Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ）。
【００５３】
α−エチル−Ｄ，Ｌ−グルタミン酸及びα−プロピル−Ｄ，Ｌ−グルタミン酸から同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エチルグルタミン酸及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−プロピルグルタミン酸がそれぞれ得られる。
【００５４】
実施例５
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−グルタミン酸無水物 (N-Benzyloxycarbonyl-α-methyl-glutamic Anhydride）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルグルタミン酸（１５ｇ、５１ミリモル）及び無水酢酸（６５ｍｌ）の撹拌混合物を３０分間窒素下で環流させながら加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、真空中で濃縮することにより、Ｎ−ベンジルカルボニル−α−メチルグルタミン酸無水物を油として得（１５．７ｇ）、これはさらに精製することなく次の反応に使用できる：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４４-７．２６（ｍ，５Ｈ），５．３２-５．３０（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），２．６９-２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４０-２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。
【００５５】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エチルグルタミン酸及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−プロピルグルタミン酸から同様にして、Ｎ−ベンジルカルボニル−α−エチルグルタミン酸無水物(N-benzylcarbonyl-α-ethylglutamic anhydride)及びＮ−ベンジルカルボニル−α−プロピルグルタミン酸無水物(N-benzylcarbonyl-α-propylglutamic anhydride)が、それぞれ、得られる。
【００５６】
実施例６
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルイソグルタミン (N-Benzyloxycarbonyl-α-methylisoglutamine）
塩化メチレン（１００ｍｌ）におけるＮ−ベンジルカルボニル−α−メチルグルタミン酸無水物（１４．２ｇ、５１．５ミリモル）の撹拌溶液を氷浴中で冷却した。アンモニアガスを２時間、冷却した溶液中でバブリングした。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、水で抽出した（２×５０ｍｌ）。混合水抽出物を氷浴中で冷却し、４Ｎ塩酸（３２ｍｌ）でｐＨ１まで酸性化した。このようにして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×８０ｍｌ）。混合酢酸エチル抽出物をブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で除去することによって、１１．５ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルイソグルタミンを得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ）δ７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），２．２４-１．８８（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。
【００５７】
Ｎ−ベンジルカルボニル−α−エチルグルタミン酸無水物及びＮ−ベンジルカルボニル−α−プロピルグルタミン酸無水物から同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylisoglutamine)及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylisoglutamine)が、それぞれ、得られる。
【００５８】
実施例７
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルグルタルイミド (N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-methylglutarimide）
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）におけるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルイソグルタミン（４．６０ｇ、１５．６ミリモル）、１，１'−カルボニルジイミダゾール(1,1'-carbonyldiimidazole)（２．８０ｇ、１７．１ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）の撹拌混合物を１７時間、窒素下で環流させながら加熱した。次に、この反応混合物を真空中で油状になるまで濃縮した。油を、１時間、水（５０ｍｌ）中でスラリー化した。このようにして得られた懸濁液を瀘過し、固体を水で洗浄し、風乾することによって、３．８ｇの未精製物を白色固体として得た。この未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル ８：２）によって精製することによって、２．３ｇ（５０％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルグルタルイミドを白色固体として得た：融点 １５０．５-１５２．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，５Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．７４-２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２８-２．２５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７４．０６，１７１．５６，１５４．６８，１３５．８８，１２８．０６，１２７．６９，１２７．６５，６６．１５，５４．７９，２９．１４，２８．７０，２１．９８；ＨＰＬＣ：ウォーターズ ノバ−パック Ｃ１８(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，３．９×１５０ｍｍ，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），７．５６分（１００％）；Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ4に関する分析計算 理論値；Ｃ，６０．８６；Ｈ，５．８４；Ｎ，１０．１４。実測値：Ｃ，６０．８８；Ｈ，５．７２；Ｎ，１０．０７。
【００５９】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylisoglutamine)及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylisoglutamine)から同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルグルタルイミド(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylglutarimide)及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルグルタルイミド(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylglutarimide)が、それぞれ、得られる。
【００６０】
実施例８
α−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩 (α-Amino-α-methylglutarimide hydrochloride）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルグルタルイミド（２．３ｇ、８．３ミリモル）を緩やかに加熱しながらエタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を室温まで冷却した。この溶液に、４Ｎ塩酸（３ｍｌ）、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を添加した。この混合物を、３時間、５０ｐｓｉの水素下でパール装置(Parr apparatus)で水素化した。この混合物に、水（５０ｍｌ）を加えて、生成物を溶かした。この混合物をセライトパッドで濾過し、これを水（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、固体残渣を得た。この固体をエタノール（２０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。このスラリーを瀘過することにより、１．３８ｇ（９３％）のα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩を白色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，３Ｈ），２．８４-２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３５-２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック Ｃ18(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），１．０３分（９４．６％）。
【００６１】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルグルタルイミド及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルグルタルイミドから同様にして、α−アミノ−α−エチルグルタルイミド塩酸塩[α-amino-α-ethylglutarimide hydrochloride]及びα−アミノ−α−プロピルグルタルイミド塩酸塩[α-amino-α-propylglutarimide hydrochloride]が、それぞれ、得られる。
【００６２】
実施例９
３−（３−ニトロフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン (3-(3-Nitrophthalimido)-3-methylpiperidine-2,6-dione）
酢酸（３０ｍｌ）におけるα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩（１．２ｇ、６．７ミリモル）、３−ニトロフタル酸無水物（１．３ｇ、６．７ミリモル）、及び酢酸ナトリウム（０．６ｇ、７．４ミリモル）の撹拌混合物を６時間、窒素下で環流させながら加熱した。次に、この混合物を冷却し、真空中で濃縮した。このようにして得られた固体を、３０分間、水（３０ｍｌ）及び塩化メチレン（３０ｍｌ）中でスラリー化した。この懸濁液を濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、真空中で乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することにより、１．４４ｇ（６８％）の３−（３−ニトロフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンをわずかに灰色がかった白色の固体として得た：融点 ２６５〜２６６．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．１及び７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６-８．０３（ｍ，２Ｈ），２．６７-２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０８-２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．２０，１７１．７１，１６５．８９，１６３．３０，１４４．１９，１３６．４３，１３３．０４，１２８．４９，１２６．７７，１２２．２５，５９．２２，２８．８７，２８．４９，２１．０４；ＨＰＬＣ，ウォーター ノバ−パック／Ｃ18(Water Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），７．３８分（９８％）。Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｏ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５３．００；Ｈ，３．４９；Ｎ，１３．２４。実測値：Ｃ，５２．７７；Ｈ，３．２９；Ｎ，１３．００。
【００６３】
α−アミノ−α−エチルグルタルイミド塩酸塩及びα−アミノ−α−プロピルグルタルイミド塩酸塩から同様にして、３−（３−ニトロフタルイミド）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-nitrophthalimido)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（３−ニトロフタルイミド）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-nitrophthalimido)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が、それぞれ、得られる。
【００６４】
実施例１０
３−（３−アミノフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン (3-(3-Aminophthalimido)-3-methylpiperidine-2,6-dione）
３−（３−ニトロフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン（０．５ｇ、１．５７ミリモル）を緩やかに加熱しながらアセトン（２５０ｍｌ）中に溶解した後、室温まで冷却した。この溶液に、窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。この混合物を、４時間、５０ｐｓｉの水素下でパール装置(Parr apparatus)で水素化した。次に、この混合物をセライトで濾過し、パッドをアセトン（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、黄色固体を得た。この固体を酢酸エチル（１０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。さらに、このスラリーを瀘過し、乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することにより、０．３７ｇ（８２％）の３−（３−アミノフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンを黄色固体として得た：融点 ２６８〜２６９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），２．７１-２．４７（ｍ，３Ｈ），２．０８-１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．４８，１７２．１８，１６９．５１，１６８．０６，１４６．５５，１３５．３８，１３１．８０，１２１．５１，１１０．５６，１０８．３０，５８．２９，２９．２５，２８．６３，２１．００；ＨＰＬＣ，ウォーターノバ−パック／Ｃ18(Water Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），５．６２分（９９．１８％）。Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ4に関する分析計算 理論値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，４．５６；Ｎ，１４．６３。実測値：Ｃ，５８．６０；Ｈ，４．４１；Ｎ，１４．３６。
【００６５】
３−（３−ニトロフタルイミド）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン及び３−（３−ニトロフタルイミド）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオンから同様にして、３−（３−アミノフタルイミド）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-aminophthalimido)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（３−アミノフタルイミド）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-aminophthalimido)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が、それぞれ、得られる。
【００６６】
実施例１１
メチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート (Methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoate）
四塩化炭素（２４３ｍｌ）におけるメチル２−メチル−３−ニトロベンゾエート（１７．６ｇ、８７．１ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１８．９ｇ、１０５ミリモル）の撹拌混合物を、２ｃｍ離れて位置した１００ｗの白熱電球(light bulb)を反応混合物に一晩あて、緩やかに環流しながら加熱した。１８時間後、この反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水（２×１２０ｍｌ）、ブライン（１２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で除去することによって、黄色固体を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ８：２）によって精製して、２２ｇ（９３％）のメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエートを黄色固体として得た：融点 ６９〜７２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１３-８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．３６及び７．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８-７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．３２及び８．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７-７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６５．８４，１５０．５６，１３４．６８，１３２．６４，１３２．３６，１２９．０９，５３．０５，２２．７０；ＨＰＬＣ：ウォーターズ ノバ−パック Ｃ18(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，４０／６０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），８．２分（９９％）。Ｃ9Ｈ8ＮＯ4Ｂｒに関する分析計算 理論値：Ｃ，３９．４４；Ｈ，２．９４；Ｎ，５．１１，Ｂｒ，２９．１５。実測値：Ｃ，３９．５１；Ｈ，２．７９；Ｎ，５．０２；Ｂｒ，２９．３２。
【００６７】
実施例１２
3−（1-オキソ−4−ニトロイソインドリン−1−イル）−3−メチルピペリジン−2，6−ジオン[3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione]
ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）におけるα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩（２．５ｇ、１４．０ミリモル）及びメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート（３．８７ｇ、１４．０ミリモル）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（３．１４ｇ、３０．８ミリモル）を添加した。このようにして得られた混合物を６時間、窒素下で環流させながら加熱した。次に、この混合物を冷却して、真空中で濃縮した。このようにして得られた固体を、３０分間、水（５０ｍｌ）及びＣＨ2ＣＨ2中でスラリー化した。このスラリーを濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、真空中で乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することにより、２．６８ｇ（６３％）の３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンをわずかに灰色がかった白色の固体として得た：融点 ２３３〜２３５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．４９-８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３-８．０９（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６-７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２-５．０（ｄｄ，Ｊ＝１９．３５及び３４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７-２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０-１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７４（Ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．０７，１７２．２７，１６４．９５，１４３．１５，１３７．３６，１３５．１９，１３０．１１，１２９．３２，１２６．９３，５７．５７，４８．６９，２８．９，２７．６６，２０．６；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パックＣ18(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），４．５４分（９９．６％）。Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ5に関する分析計算 理論値：Ｃ，５５．４５；Ｈ，４．３２；Ｎ，１３．８６。実測値：Ｃ，５２．１６；Ｈ，４．５９；Ｎ，１２．４７。
【００６８】
α−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩の代わりに等量のα−アミノ−α−エチルグルタルイミド塩酸塩及びα−アミノ−α−プロピルグルタルイミド塩酸塩を使用することによって、それぞれ、３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が得られる。
【００６９】
実施例１３
３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペ リジン−２，６−ジオン [3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione]
３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン（１．０ｇ、３．３ミリモル）を緩やかに加熱しながらメタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、室温まで冷却した。この溶液に、窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加した。この混合物を、４時間、５０ｐｓｉの水素でパール装置(Parr apparatus)で水素化した。この混合物をセライトで濾過し、セライトをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中でわずかに灰色がかった白色の固体になるまで濃縮した。この固体を塩化メチレン（２０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。次に、このスラリーを瀘過し、固体を乾燥（６０℃＜１ｍｍ）することにより、０．５４ｇ（６０％）の３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンを白色固体として得た：融点 ２６８〜２７０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），７．１９-７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３-６．７６（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．７１-２．４９（ｍ，３Ｈ），１．９-１．８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．７，１７２．４９，１６８．０，１４３．５，１３２．８８，１２８．７８，１２５．６２，１１６．１２，１０９．９２，５６．９８，４６．２２，２９．０４，２７．７７，２０．８２；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），１．５分（９９．６％）；Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ3に関する分析計算 理論値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，５．５３；Ｎ，１５．３８。実測値：Ｃ，５８．９９；Ｈ，５．４８；Ｎ，１４．２９。
【００７０】
３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン及び３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオンから、同様にして、３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が、それぞれ、得られる。
【００７１】
実施例１４
Ｓ−４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリ ン−１，３−ジオン [S-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindoline-1,3-dione]
Ａ．４−ニトロ−Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド(4-Nitro-N-ethoxycarbonylphthalimide）
エチルクロロホルメート(ethyl chloroformate)（１．８９ｇ、１９．７ミリモル）を、窒素下で０〜５℃でジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）における３−ニトロフタルイミド（３．０ｇ、１５．６ミリモル）及びトリエチルアミン（１．７８ｇ、１７．６ミリモル）の撹拌溶液に１０分かけて滴下した。この反応混合物を室温まで加温して、４時間撹拌した。次に、この混合物を氷及び水の撹拌混合液（６０ｍｌ）にゆっくり添加した。このようにして得られたスラリーを濾過し、固体をクロロホルム（１５ｍ１）及びペットエーテル(pet ether)（１５ｍｌ）で結晶化することによって、３．１ｇ（７５％）の生成物をわずかに灰色がかった白色の固体を得た：融点 １００〜１００．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６１．４５，１５８．４０，１４７．５２，１４５．６５，１３６．６０，１３２．９３，１２９．６５，１２８．０１，１２２．５４，６４．６４，１３．９２；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，３０／７０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），５．１７分（９８．１１％）；Ｃ11Ｈ8Ｎ2Ｏ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５０．００；Ｈ，３．０５；Ｎ，１０．６０。実測値：Ｃ，５０．１３；Ｈ，２．９６；Ｎ，１０．５４。
【００７２】
Ｂ．ｔ−ブチル Ｎ−（４−ニトロフタロイル）−Ｌ−グルタミン[t-Butyl N-(4-nitrophthaloyl)-L-glutamine]
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）における４−ニトロ−Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド（１．０ｇ、３．８ミリモル）、Ｌ−グルタミンｔ−ブチルエステル塩酸塩(L-glutamine t-butyl ester hydrochloride)（０．９０ｇ、３．８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５４ｇ、５．３ミリモル）の撹拌混合物を２４時間、環流させながら加熱した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かした。塩化メチレン溶液を水（２×１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄した後、乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶剤を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７：３ 塩化メチレン：酢酸エチル）によって精製して、０．９ｇ（６３％）のガラス質材料を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂ，２Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．１及び９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３-２．３０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，３０／７０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），６．４８分（９９．６８％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセル キラル パック エーディー(Daicel Chiral Pak AD)，０．４×２５ｃｍ，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，５．３２分（９９．３９％）；Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ7に関する分析計算 理論値：Ｃ，５４．１１；Ｈ，５．０８；Ｎ，１１．１４。実測値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，５．０８；Ｎ，１０．８５。
【００７３】
Ｃ．Ｎ−（４−ニトロフタロイル）Ｌ−グルタミン[N-(4-Nitrophthaloyl)-L-glutamine]
塩化水素ガスを、塩化メチレン（１００ｍｌ）におけるｔ−ブチルＮ−（４−ニトロフタロイル）−Ｌ−グルタミン（５．７ｇ、１５．１ミリモル）の撹拌された５℃の溶液中で２５分間バブリングした。次に、この混合物を室温で１６時間撹拌した。エーテル（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。このようにして得られたスラリーを濾過して、４．５ｇの未精製物を固体として得、これを直接次の反応に使用した：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂ，１Ｈ），６．７２（ｂ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．５及び８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０-２．１０（ｍ，４Ｈ）。
【００７４】
Ｄ．（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン[(S)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-4-nitroisoindoline-1,3-dione]
無水塩化メチレン（１７０ｍｌ）におけるＮ−（４−ニトロフタロイル）−Ｌ−グルタミン（４．３ｇ、１３．４ミリモル）の撹拌懸濁液を−４０℃（ＩＰＡ／乾燥氷浴）まで冷却した。塩化チオニル(１．０３ｍｌ、１４．５ミリモル)を、さらにピリジン（１．１７ｍｌ、１４．５ミリモル）を、上記混合物に滴下した。３０分後、トリエチルアミン（２．０６ｍｌ、１４．８ミリモル）を添加し、混合物を−３０〜−４０℃で３時間撹拌した。この混合物を室温まで加温し、濾過し、さらに塩化メチレンで洗浄することによって、２．３ｇ（５７％）の未精製物を得た。アセトン（３００ｍｌ）による再結晶化により、２ｇの生成物を白色固体として得た：融点 ２５９．０〜２８４℃（ｄｅｃ．）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５-５．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２及び１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７-２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６４-２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０８-２．０５（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．６７，１６９．４６，１６５．１５，１６２．５０，１４４．４２，１３６．７８，１３２．９９，１２８．８４，１２７．２７，１２２．５３，４９．４１，３０．８４，２１．７１；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１０／９０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），４．２７分（９９．６３％）；Ｃ13Ｈ9Ｎ3Ｏ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５１．４９；Ｈ，２．９９；Ｎ，１３．８６。実測値：Ｃ，５１．６７；Ｈ，２．９３；Ｎ，１３．５７。
【００７５】
Ｅ．Ｓ−４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン[S-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindoline-1,3-dione]
アセトン（２００ｍｌ）における（Ｓ）−３'−（４'−ニトロフタルイミド）−ピペリジン−２，６−ジオン[(S)-3'-(4'-nitrophthalimido)-piperidine-2,6-dione]（０．７６ｇ、２．５ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）の混合物を、２４時間、５０ｐｓｉの水素でパール−シェーカー装置(Parr-Shaker apparatus)で水素化した。この混合物をセライトで瀘過し、濾液を真空中で濃縮した。この固体残渣を３０分間、熱酢酸エチル中でスラリー化し、濾過して、０．４７ｇ（６９％）の生成物を黄色固体として得た：融点 ３０９〜３１０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．２及び８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４-６．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．９及び８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．０９-５．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．３及び１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６-２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６２-２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０９-１．９９（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．８０，１７０．１０，１６８．５７，１６７．３６，１４６．７１，１３５．４４，１３１．９８，１２１．６９，１１０．９８，１０８．５４，４８．４８，３０．９７，２２．１５；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１５／８５ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），４．９９分（９８．７７％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセル キラル パック エーディー(Daicel Chiral Pak AD)，０．４６×２５ｃｍ，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，３０／７０ ヘキサン／ＩＰＡ，９．５５分（１．３２％），１２．５５分（９７．６６％）；Ｃ13Ｈ11Ｎ3Ｏ4に関する分析計算 理論値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．０６；Ｎ，１５．３８。実測値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，４．１５；Ｎ，１４．９９。
【００７６】
実施例１５
Ｒ−４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリ ン−１，３−ジオン [R-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl))isoindoline-1,3-dione]
Ａ．ｔ−ブチルＮ−（４−ニトロフタロイル）−Ｄ−グルタミン[t-Butyl N-(4-nitrophthaloyl)-D-glutamine]
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）における４−ニトロ−Ｎ−エトキシカルボニル−フタルイミド（５．９ｇ、２２．３ミリモル）、Ｄ−グルタミンｔ−ブチルエステル(D-glutamine t-butyl ester)（４．５ｇ、２２．３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．９ｇ、８．９ミリモル）の撹拌混合物を２４時間環流した。この混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレンにおける２％ＣＨ3ＯＨ）によって精製することによって、６．２６ｇ（７５％）の生成物をガラス質材料として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９及び９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｂ，１Ｈ），５．４１（ｂ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．１及び９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１-２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５-２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７３．７７，１６７．０６，１６５．２５，１６２．５１，１４５．０７，１３５．５６，１３３．７８，１２８．７２，１２７．２７，１２３．４５，８３．２３，５３．１８，３２．２７，２７．７９，２４．４２，；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２５／７５ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），４．３２分（９９．７４％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセルキラル パック エーディー(Daicel Chiral Pak AD)，０．４６×２５ｃｍ，１ｍＬ／分，２４０ｎｍ，５５／４５ ヘキサン／ＩＰＡ，５．８８分（９９．６８％）；Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ7に関する分析計算 理論値：Ｃ，５４．１１；Ｈ，５．０８；Ｎ，１１．１４。実測値：Ｃ，５４．２５；Ｈ，５．１２；Ｎ，１０．８５。
【００７７】
Ｂ．Ｎ−（４−ニトロフタロイル）−Ｄ−グルタミン[N-(4-Nitrophthaloyl)-D-glutamine]
塩化水素ガスを、塩化メチレン（１００ｍｌ）におけるｔ−ブチルＮ−（４−ニトロフタロイル）−Ｄ−グルタミン（５．９ｇ、１５．６ミリモル）の撹拌された５℃の溶液中で１時間バブリングした後、室温でさらに１時間撹拌した。エーテル（１００ｍｌ）を添加し、さらに３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、固体をエーテル（６０ｍｌ）で洗浄し、さらに乾燥（４０℃、＜１ｍｍＨｇ）することによって、４．７ｇ（９４％）の生成物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂ，１Ｈ），６．７２（ｂ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３９-２．１２（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．２１，１６９．９９，１６５．４１，１６２．７３，１４４．４５，１３６．６８，１３２．９８，１２８．８０，１２７．２３，１２２．５２，５１．８７，３１．３１，２３．８７。
【００７８】
Ｃ．（Ｒ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン[(R)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-4-nitroisoindoline-1,3-dione]
無水塩化メチレン（１７０ｍｌ）におけるＮ−（４'−ニトロフタロイル）−Ｄ−グルタミン[N-(4'-nitrophthaloyl)-D-glutamine]（４．３ｇ、１３．４ミリモル）の撹拌懸濁液を、イソプロパノール／乾燥氷浴で−４０℃まで冷却した。塩化チオニル(１．７ｇ、１４．５ミリモル)を、さらにピリジン（１．２ｇ、１４．５ミリモル）を滴下した。３０分後、トリエチルアミン（１．５ｇ、１４．８ミリモル）を添加し、混合物を−３０〜−４０℃で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、固体を塩化メチレン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（６０℃、＜１ｍｍＨｇ）することによって、２．９３ｇの生成物を得た。さらに０．６ｇの生成物を塩化メチレン濾液から得た。双方のフラクションを合わせて（３．５３ｇ）、アセトン（４５０ｍｌ）で再結晶化することにより、２．８９ｇ（７１％）の生成物を白色固体として得た：融点 ２５６．５〜２５７．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．３及び１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７-２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６４-２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１３-２．０４（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．６６，１６９．４４，１６５．１４，１６２．４８，１４４．４１，１３６．７６，１３２．９８，１２８．８３，１２７．２５，１２２．５２，４９．４１，３０．８３，２１．７０；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１０／９０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），３．３５分（１００％）；Ｃ13Ｈ9Ｎ3Ｏ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５１．４９；Ｈ，２．９９；Ｎ，１３．８６。実測値：Ｃ，５１．５５；Ｈ，２．８２；Ｎ，１３．４８。
【００７９】
Ｄ．（Ｒ）−４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン[(R)-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindoline-1,3-dione]
アセトン（２５０ｍｌ）におけるＲ−３−（４'−ニトロフタルイミド）−ピペリジン−２，６−ジオン[R-3-(4'-nitrophthalimido)-piperidine-2,6-dione]（１．０ｇ、３．３ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）の混合物を、４時間、５０ｐｓｉの水素でパール−シェーカー装置(Parr-Shaker apparatus)で水素化した。この混合物をセライトで瀘過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた黄色固体を３０分間、熱酢酸エチル（２０ｍｌ）中でスラリー化し、濾過及び乾燥後、０．５３ｇ（５９％）の生成物を黄色固体として得た：融点 ３０７．５〜３０９．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．０及び８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．４及び１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５-２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６２-２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０９-１．９９（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．７８，１７０．０８，１６８．５６，１６７．３５，１４６．７０，１３５．４３，１３１．９８，１２１．６８，１１０．９５，１０８．５３，４８．４７，３０．９６，２２．１４；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１０／９０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），３．６７分（９９．６８％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセル キラル パック エーディー(Daicel Chiral Pak AD)，０．４６×２５ｃｍ，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，３０／７０ ヘキサン／ＩＰＡ，７．８８分（９７．４８％）；Ｃ13Ｈ11Ｎ3Ｏ4に関する分析計算 理論値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．０６；Ｎ，１５．３８。
実測値：Ｃ，５７．３４；Ｈ，３．９１；Ｎ，１５．１４。
【００８０】
実施例１６
３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン [3-(4-Amino-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione]
Ａ．メチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート(Methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoate）
四塩化炭素（２００ｍｌ）におけるメチル２−メチル−３−ニトロベンゾエート（１４．０ｇ、７１．７ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１５．３ｇ、８６．１ミリモル）の撹拌混合物を、２ｃｍ離れて位置した１００ｗの白熱電球(light bulb)をフラスコにあてながら、緩やかに環流させながら１５時間加熱した。この混合物を濾過し、固体を塩化メチレン（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル，８：２）によって精製して、１９ｇ（９６％）の生成物を黄色固体として得た：融点 ７０．０〜７１．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１２-８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．３及び７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７-７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．３及び８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６５．８５，１５０．５８，１３４．６８，１３２．３８，１２９．０８，１２７．８０，５３．０６，２２．６９；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，４０／６０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），７．２７分（９８．９２％）；Ｃ9Ｈ8ＮＯ4Ｂｒに関する分析計算 理論値：Ｃ，３９．４４；Ｈ，２．９４；Ｎ，５．１１；Ｂｒ，２９．１５。実測値：Ｃ，３９．４６；Ｈ，３．００；Ｎ，５．００；Ｂｒ，２９．１１。
【００８１】
Ｂ．ｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン[t-Butyl N-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L-glutamine]
トリエチルアミン（２．９ｇ、２８．６ミリモル）を、テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）におけるメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート（３．５ｇ、１３．０ミリモル）及びＬ−グルタミンｔ−ブチルエステル塩酸塩(L-glutamine t-butyl ester hydrochloride)（３．１ｇ、１３．０ミリモル）の撹拌混合物に滴下した。この混合物を２４時間環流させながら加熱した。この冷却した混合物に、塩化メチレン（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を水（２×４０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレンにおける３％ＣＨ3ＯＨ）によって精製することによって、２．８４ｇ（６０％）の未精製物を得、これを直接次の反応に使用した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４-４．９８（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９-２．２２（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２５／７５ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），６．７５分（９９．９４％）。
【００８２】
Ｃ．Ｎ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン[N-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L-glutamine]
塩化水素ガスを、塩化メチレン（６０ｍｌ）におけるｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４−ニトロ−イソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン（３．６ｇ、９．９ミリモル）の撹拌された５℃の溶液中で１時間バブリングした。次に、この混合物を室温でさらに１時間撹拌した。エーテル（４０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。このスラリーを濾過し、エーテルで洗浄し、さらに乾燥することによって、３．３ｇの生成物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．８４-４．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．８ａｍｄ１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４-２．１０（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．０３，１７１．８８，１６５．９６，１４３．３５，１３７．４９，１３４．７７，１３０．１０，１２９．６１，１２６．９５，５３．６５，４８．１３，３１．５０，２４．６９；Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５０．８２；Ｈ，４．２６；Ｎ，１３．６８。実測値：Ｃ，５０．５３；Ｈ，４．３７；Ｎ，１３．２２。
【００８３】
Ｄ．（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン[(S)-3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione]
無水塩化メチレン（１５０ｍｌ）におけるＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン（３．２ｇ、１０．５ミリモル）の撹拌懸濁混合液を、イソプロパノール／乾燥氷浴で−４０℃まで冷却した。塩化チオニル(０．８２ｍｌ、１１．３ミリモル)を、さらにピリジン（０．９ｇ、１１．３ミリモル）を、冷却された混合液に滴下した。３０分後、トリエチルアミン（１．１２、１１．５ミリモル）を添加し、混合物を−３０〜−４０℃で３時間撹拌した。この混合物を氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、水層を塩化メチレン（４０ｍｌ）で抽出した。塩化メチレン溶液を水（２×６０ｍｌ）、ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶剤を真空中で除去し、固体残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）でスラリー化することによって、２．２ｇ（７５％）の生成物を白色固体として得た：融点 ２８５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．４９-８．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１-８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３-５．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．９及び１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１９．３及び３２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００-２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４-２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０８-１．９８（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．７９，１７０．６９，１６５．９３，１４３．３３，１３７．４０，１３４．６８，１３０．１５，１２９．６０，１２７．０２，５１．８２，４８．４３，３１．１６，２２．２３；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），３．６７分（１００％）；Ｃ13Ｈ11Ｎ3Ｏ5に関する分析計算 理論値：Ｃ，５３．９８；Ｈ，３．８３；Ｎ，１４．５３。実測値：Ｃ，５３．９２；Ｈ，３．７０；Ｎ，１４．１０。
【００８４】
Ｅ．（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン[(S)-3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6 dione]
メタノール（６００ｍｌ）における（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１．０ｇ、３．５リモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）の混合物を、５時間、５０ｐｓｉの水素でパール−シェーカー装置(Parr-Shaker apparatus)で水素化した。この混合物をセライトで瀘過し、濾液を真空中で濃縮した。この固体を３０分間、熱酢酸エチル中でスラリー化し、濾過し、乾燥することによって、０．４６ｇ（５１％）の生成物を白色固体として得た：融点 ２３５．５〜２３９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０及び２８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２-２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４-２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３４-２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０６-１．９９（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．８５，１７１．１９，１６８．８４，１４３．５８，１３２．２２，１２８．７９，１２５．５６，１１６．３７，１１０．３９，５１．４８，４５．４９，３１．２０，２２．７４；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１０／９０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），０．９６分（１００％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセル キラル パック エーディー(Daicel Chiral Pak AD)，４０／６０ ヘキサン／ＩＰＡ，６．６０分（９９．４２％）；Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ3に関する分析計算 理論値：Ｃ，６０．２３；Ｈ，５．０５；Ｎ，１６．２１。実測値：Ｃ，５９．９６；Ｈ，４．９８；Ｎ，１５．８４。
【００８５】
実施例１７
３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン [3-(4-Amino-1-oxoisoindolin-2yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione]
Ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン(N-Benzyloxycarbonyl-3-amino-3-methylpiperidine-2,6-dione）
テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）におけるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−イソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-methyl-isoglutamine)（１１．３ｇ、３８．５ミリモル）、１，１'−カルボニルジイミダゾール(1,1'-carbonyldiimidazole)（６．８４ｇ、４２．２ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）の撹拌混合物を１９時間、窒素下で環流させながら加熱した。この反応混合物を真空中で油状になるまで濃縮した。油を、１時間、水（５０ｍｌ）中でスラリー化した後、瀘過し、水で洗浄し、風乾することによって、７．１５ｇの白色固体を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：８ 酢酸エチル：塩化メチレン）によって精製することによって、６．７ｇ（６３％）の生成物を白色固体として得た：融点 １５１〜１５２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．８２-２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３３-２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７４．４，１７２．４，１５４．８，１３６．９，１２８．３，１２７．８，１２７．７，６５．３，５４．６，２９．２，２９．０，２２．１８；ＨＰＬＣ：ウォーターズノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，３．９×１５０ｍｍ，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），６．６分（１００％）。Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ4に関する分析計算 理論値：Ｃ，６０．８６；Ｈ，５．８４；Ｎ，１０．１４。
実測値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，５．７６；Ｎ，１０．１０。
【００８６】
Ｂ．３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン(3-Amino-3-methylpiperidine-2,6-dione）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン（３．０ｇ、１０．９ミリモル）を緩やかに加熱しながらエタノール（２７０ｍｌ）中に溶解した後、室温まで冷却した。この溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（７ｍｌ）、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５２ｇ）を添加した。この混合物を、３時間、５０ｐｓｉの水素下で中で水素化した。次に、この混合物に水（６５ｍｌ）を添加して、生成物を溶解した。この混合物をセライトパッドで濾過し、このセライトパッドを水（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、固体残渣を得た。この固体をエタノール（５０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。このスラリーを瀘過することにより、３．６５ｇ（９４％）の生成物を白色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，３Ｈ），２．８７-２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３５-２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ（ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１５／８５ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），１．０７分，１００％）。
【００８７】
Ｃ．３−メチル−３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン[3-Methyl-3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione]
ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）におけるα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩（２．５ｇ、１４．０ミリモル）及びメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート(methyl 2-bromomethyl-3-nitro benzoate)（３．８７ｇ、１４ミリモル）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（３．１４ｇ、３０．８ミリモル）を窒素下で添加した。この混合物を、６時間、窒素下で環流させながら加熱した。この混合物を冷却した後、真空中で濃縮した。固体残渣を、３０分間、水（５０ｍｌ）及び塩化メチレン中でスラリー化した。このスラリーを濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）した。メタノール（８０ｍｌ）による再結晶化により、０．６３ｇ（１５％）の生成物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た：融点 １９５〜１９７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．４９-８．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３-８．０９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６-７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２-５．０（ｄｄ，Ｊ＝１９．４及び３４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７-２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０-１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７４（Ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．１，１７２．３，１６５．０，１４３．２，１３７．４，１３５．２，１３０．１，１２９．３，１２６．９，５７．６，４８．７，２８．９，２７．７，２０．６；ＨＰＬＣ（ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ18(Waters Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），４．５４分，９９．６％）；Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ5に関する分析計算 理論値；Ｃ，５５．４５；Ｈ，４．３２；Ｎ，１３．８６。実測値：Ｃ，５５．３０；Ｈ，４．４８；Ｎ，１３．５４。
【００８８】
Ｄ．３−メチル−３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン[3-Methyl-3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2yl)piperidine-2,6-dione]
３−メチル−３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１．０ｇ、３．３ミリモル）を緩やかにかしながらメタノール（５００ｍｌ）中に溶解した後、室温まで冷却した。この溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を窒素下で添加した。この混合物を４時間、５０ｐｓｉの水素でパール−シェーカー装置(Parr-Shaker apparatus)で水素化した。この混合物をセライトパッドで瀘過し、このセライトパッドメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液をわずかに灰色がかった白色の固体になるまで真空中で濃縮した。この固体を３０分間、塩化メチレン（２０ｍｌ）中でスラリー化した。このスラリーを瀘過し、固体を乾燥した（６０℃、＜１ｍｍ）。この固体をメタノールで再結晶化する（３回、１００ｍｌ／回）ことによって、０．１２ｇ（１３．３％）の生成物を白色固体として得た：融点 ２８９〜２９２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），７．１９-７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３-６．７６（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．７１-２．４９（ｍ，３Ｈ），１．９-１．８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３H）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．７，１７２．５，１６８．０，１４３．５，１３２．９，１２８．８，１２５．６，１１６．１，１０９．９，５７．０，４６．２，２９．０，２７．８，２０．８；ＨＰＬＣ（ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ18(Waters Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），１．５分，９９．６％）；Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ3に関する分析計算 理論値；Ｃ，６１．５３；Ｈ，５．５３；Ｎ，１５．３８。実測値：Ｃ，６１．２２；Ｈ，５．６３；Ｎ，１５．２５。
【００８９】
実施例１８
各々５０ｍｇの１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００９０】
【表１】
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９１】
実施例１９
各々１００ｍｇの１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００９２】
【表２】
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。
【００９３】
次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９４】
実施例２０
各々７５ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンを含む咀嚼用錠剤は以下のようにして調製できる：
【００９５】
【表３】
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す（force）。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９６】
実施例２１
各々１０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００９７】
【表４】
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、造粒する。
【００９８】
造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９９】
実施例２２
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【０１００】
【表５】
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。
【０１０１】
最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル[size 0（elongated）gelatin dry-fill capsule]中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【０１０２】
実施例２３
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる:
【０１０３】
【表６】
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−アミノイソインドリンを１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれ、２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
【０１０４】
実施例２４
各々５０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１０５】
【表７】
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１０６】
実施例２５
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１０７】
【表８】
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。
【０１０８】
次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１０９】
実施例２６
各々７５ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含む咀嚼用錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１１０】
【表９】
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す（force）。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。活性成分１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１１１】
実施例２７
各々１０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１１２】
【表１０】
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、造粒する。
【０１１３】
造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１１４】
実施例２８
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【０１１５】
【表１１】
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル[size 0（elongated）gelatin dry-fill capsule]中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【０１１６】
実施例３０
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
【０１１７】
【表１２】
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれ、２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
【０１１８】
実施例３１
各々５０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１１９】
【表１３】
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１２０】
実施例３２
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１２１】
【表１４】
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。
【０１２２】
次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１２３】
実施例３３
各々７５ｍｇの２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−アミノフタルイミドを含む咀嚼用錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１２４】
【表１５】
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す（force）。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−アミノフタルイミド、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１２５】
実施例３４
各々１０ｍｇの２−（２，６−ジオキソエチルピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンフタルイミドを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１２６】
【表１６】
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、造粒する。
【０１２７】
造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１２８】
実施例３５
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【０１２９】
【表１７】
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル[size 0（elongated）gelatin dry-fill capsule]中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【０１３０】
実施例３６
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
【０１３１】
【表１８】
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれ、２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド類[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides)及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン類[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines]、この投与による哺乳動物における腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)のレベルを減少させる方法、ならびにこのような誘導体の薬剤組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factorα)またはＴＮＦαは、数多くの免疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血および急性感染ならびにショック状態の間にみられるのと同様な急性期の応答(acute phase response)を引き起こす。過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患を引き起こす。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群［トレーシー(Tracey)ら、ネーチャー(Nature)、３３０、頁６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャウ(Hinshaw)ら、サーク ショック(Circ.Shock)、３０、頁２７９〜２９２（１９９０年）］；悪液質［デズベ(Dezube)ら、ランセット(Lancet)、３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）］；および成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)（ＡＲＤＳ）患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍｌを超えるＴＮＦα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)［ミラー(Miller)ら、ランセット(Lancet)、２（８６６５）、頁７１２〜７１４（１９８９年）］が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた［フェラーリーバリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)ら、アーク サージ（Arch．Surg.）、１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（１９８９年）］。
【０００３】
ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられる。活性化すると、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している［ベルトリニ(Bertolini)ら、ネーチャー(Nature)、３１９、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン(Johnson)ら、エンドクリノロジー(Endocrinology)、１２４（３）、頁１４２４〜１４２７（１９８９年）］。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ(in vitro)およびイン ビボ(in vivo)で骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。
【０００４】
ＴＮＦαは関節炎等の数多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連である［カルシ ティッシュー イント（ユーエス）(Calci.Tissue Int.(US))、４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）］。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する［ホラー(Holler)ら、ブラッド(Blood)、７５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）］。
【０００５】
大脳マラリアは、ＴＮＦαの血中レベルが高いことに関連して起こる致命的な超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の余後と直接相関があった［グラウ(Grau)ら、エヌ イングル ジェー メド(N．Engl．J．Med.)、３２０（２４）、頁１５８６〜１５９１（１９８９年）］。
【０００６】
マクロファージ誘導血管形成ＴＮＦα(macrophage-induced angiogenesis TNFalpha)は、ＴＮＦαによって仲介されることが知られている。ライホヴィッチ(Leibovich)ら（ネーチャー(Nature)、３２９、頁６３０〜６３２（１９８７年））は、ＴＮＦαが非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボの(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを示し、さらに、ＴＮＦαが炎症、創傷治癒、及び腫瘍成長において血管形成を誘導する候補であると示唆する。ＴＮＦαの産生はまた、癌性条件、特に誘発性腫瘍と関連があった（チン(Ching)ら、ブリット ジェー キャンサー(Brit．J．Cancer)、（１９５５年）７２、３３９〜３４３、およびコック(Koch)、プロクルス イン メディシナル ケミストリー(Progress in Medicinal Chemistry)、２２、１６６〜２４２（1985年））。
【０００７】
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した［ピグネット(Pignet)ら、ネーチャー(Nature)、３４４：頁２４５〜２４７（１８９０年）］。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された［ビッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflammation)、１３（３）、３２９〜３３９（１９８９年）］。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出していることが見出された［バウマン(Baughman)ら、ジェー ラボ クリン メド(J．Lab．Clin.Med.)、１１５（１）、頁３６〜４２（１９９０年）］。
【０００８】
ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である［ヴェッター(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、８７、頁２６４３〜２６４６（１９９０年）］。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるＣタンパク質経路の抑制ならびにトロンホモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している［シェリー(Sherry)ら、ジェー セル バイオル(J．Cell Biol.)、１０７、頁１２６９〜１２７７（１９８８年）］。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、脈搏ショック(stroke shock)及び循環ショック(circulatory shock)などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子(intercellular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelialleukocytea dhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である［ムンロ(Munro)ら、アム ジェー パス(Am．J．Path.)、１３５（１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）］。
【０００９】
モノクローナル抗ＴＮＦα抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎（エリオット(Elliot)ら、イント ジェー ファーマク(Int．J.Pharmac.)、１９９５年、１７（２）、１４１〜１４５）及びクローン病（フォン デュレメン(von Dullemen)ら、ガストロエンテロロジー(Gastroenterology)、１９９５年、１０９（１）、１２９〜１３５）で有効であることが示された。
【００１０】
さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが現在知られている［デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Nat1．Acad．Sci.)、８６、頁５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、８７、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント(Monto)ら、ブラッド(Blood)、７９、頁２６７０（１９９０年）；クラウス(Clouse)ら、ジェー イムノル(J．Immunol.）、１４２、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、エイズ レス ヒュム レトロウィルス(AIDS Res．Hum．Retrovirus)頁１９１〜１９７（１９９２年）］。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶの少なくとも三つのタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
【００１１】
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する［ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザ イムノパソジエネシス オブ エッチアイブイ インフェクション，アドバンセス イン イムノロジー(The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology)、５７（１９８９年）］。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおけるＨＩＶの複製を活性化することが示されている［ポリ(Poli)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、８７、頁７８２〜７８４（１９９０年）］ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関するＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イン ビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた［オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０］。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
【００１２】
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる［フォルクス(Folks)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）］。活性を誘導するウィルスに関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることにより示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する［オズホーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）］。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意のＴＮＦαの産生により示唆される［ウライト(Wright)ら、ジェー イムノル(J．Immunol.)、１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）］。ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染に種々の役割を果たしている。
【００１３】
核因子κＫＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleiotropic transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo）ら、セル(Cell)、１９８９年、５８、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではないがＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている［ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェー バイオル ケム(J．Biol．Chem.)、１９９３年、頁１７７６２〜６６；デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、１９８９年、８６、頁５９７４〜７８：バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、１９９１年、３５０、頁７０９〜１２：ボスワズ(Boswas)ら、ジェー アクワイアード イミュン デフィシエンシー シンドローム(J．Acquired Immune Deficiency Syndrome)、１９９３年、６、頁７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem．And Biophys．Res．Comm.)、１９９３年、１９３、頁２７７〜８３；スズキ(Suzuki)ら，バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem．And Biophys．Res．Comm.)、１９９２年、１８９、頁１７０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム モル バイオ イント(Biochem．Mol．Bio．Int.)、１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シャコフ(Shakhov)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)、１９９０年、１７１、頁３５〜４７；およびスタール(Staal)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)、１９９０年、８７、頁９９４３〜４７］。したがって、ＮＦκＢ結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機構を介して、多くの病気の状態を有効に阻害できる。本明細書中に記載される化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の治療に使用できる。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feed back loop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。
【００１４】
多くの細胞機能は、アデノシン３'，５'−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の状態及び病気、並びに他の状態の原因となりうる（ロウ(Lowe)及びチェン(Cheng)、ドラッグス オブ ザ フューチャー(Drugsof the Future)、１７（９）、７９９〜８０７、１９９２年）。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇は炎症性白血球の活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦＫＢ等の炎症メディエイターの放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルが増加することにより、気道の平滑筋が弛緩する。
【００１５】
したがって、ＴＮＦαレベルの減少および／またはｃＡＭＰレベルの増加は、多くの炎症性、感染性、免疫、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ストラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再灌流障害(post ischemic reperfusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うつ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection)、腫瘍または癌性状態(oncogenic or cancerous conditions)、喘息、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による損傷(radiation damage)、腫瘍性状態(oncogenic conditions)および高酸素による肺胞の損傷が挙げられる。従来、ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体の使用までの範囲であった［ビュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)、２３４、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ ９２／１１３８３号］。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、本明細書中でより詳細に記載されるある分類の非ポリペプチド化合物がＴＮＦαのレベルを減少するという発見に基づくものである。
【００１７】
特に、本発明は、（ｉ）下記式の化合物：
【００１８】
【化１】
ただし、Ｘ及びＹの一方はＣ＝ＯでありかつＸ及びＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ2であり；
（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、ハロ、１〜４炭素原子のアルキル、または１〜４炭素原子のアルコキシでありまたは（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一は−ＮＨＲ5でありかつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りは水素であり；
Ｒ5は水素または１〜８炭素原子のアルキルであり；
Ｒ6は水素、１〜８炭素原子のアルキル、ベンジル、またはハロであり；
Ｘ及びＹがＣ＝Ｏでありかつ（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれがフルオロであるまたは（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がアミノである際にはＲ6は水素以外であり；および（ｂ）プロトン化されうる(protonate)窒素原子を含む該化合物の酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。
【００１９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれが、相互に独立して、ハロ、１〜４炭素原子のアルキル、または１〜４炭素原子のアルコキシであり、Ｒ6が水素、メチル、エチル、またはプロピルである式Ｉの化合物が好ましい一化合物群である。第二の好ましい化合物群としては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が−ＮＨ2であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りが水素であり、およびＲ6が水素、メチル、エチル、またはプロピルである式Ｉの化合物がある。
【００２０】
特記しない限り、アルキルということばは、１〜８炭素原子を含む１価の飽和分岐鎖または直鎖の炭化水素鎖を意味する。このようなアルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシは、エーテル性酸素原子を介して分子の残りに結合するアルキル基を意味する。このようなアルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである。
【００２１】
式Ｉの化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦαの望ましくない作用を阻害するのに用いられる。本化合物は、治療を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイドなどの他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または腸管外に投与できる。
【００２２】
本発明の化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎などの、過剰なＴＮＦαの産生が仲介するまたはにより悪化される極在的な病気の状態の治療または予防に局所的に使用されてもよい。
【００２３】
本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な治療にも使用できる。動物の治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全ウイルス(feline immunodeficiency virus)、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus)、ヤギ関節炎ウィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウイルス(visna virus)、及びレトロウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられる。
【００２４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がアミノであり、さらにＲ5及びＲ6、ならびに残りのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が水素である化合物、例えば、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline]または１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline]は既知である。ジェンソン（Jonsson）、アクタ ファーマ スッシカ（Acta. Phama. Succic）、９、５２１〜５４２（１９７２年）を参照。
【００２５】
本化合物は、通常既知の方法を用いて調製できる。特に、本化合物は、ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンなどの酸アクセプターの存在下での２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウムクロリド(2,6-dioxopiperidin-3-ammonium chloride)、及び２−ブロモメチル安息香酸(2-bromomethylbenzoic acid)の低級アルキルエステルの反応を介して調製できる。
【００２６】
【化２】
置換ベンゾエート中間体は既知であるあるいは公知のプロセスにより得られる。例えば、オルト−トルイル酸の低級アルキルエステルを光の影響を受けてＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化することによって、低級アルキル２−ブロモメチルベンゾエートが得られる。
【００２７】
または、ジアルデヒドを２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウムクロリド(2,6-dioxopiperidin-3-ammonium chloride)と反応させてもよい：
【００２８】
【化３】
さらなる方法においては、ジアルデヒドをグルタミンと反応させて、得られた２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）グルタル酸[2-(1-oxoisoindolin-2-yl)glutaric acid]を環化させることにより、式Ｉの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindolin]が得られる：
【００２９】
【化４】
最終的には、適当に置換されたフタルイミド中間体を選択的に還元する：
【００３０】
【化５】
アミノ化合物は、相当するニトロ化合物の接触水素化(catalytic hydrogenation)を介して調製されうる：
【００３１】
【化６】
式ＩＡのニトロ中間体は、既知であるまたは公知のプロセスにより得られる。
【００３２】
例えば、ニトロフタル酸無水物を、酢酸ナトリウム及び氷酢酸の存在下でα−アミノグルタルイミド塩酸塩(alpha-aminoglutarimidehydrochloride)（または、２，６−ジオキソピペリジン−３−イル アンモニウム クロライド(2,6-dioxopiperidin-3-yl ammonium chloride)と称する）と反応させて、Ｘ及びＹが双方ともＣ＝Ｏである式ＩＡの中間体を得る。
【００３３】
第二のルートとしては、ニトロ−オルト−トルイル酸の低級アルキルエステルを光の影響を受けてＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化することによって、低級アルキル２−（ブロモメチル）ニトロベンゾエートを得る。これをトリエチルアミンの存在下で例えばジメチルホルムアミド中で２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウム クロライド(2,6-dioxopiperidin-3-ammonium chloride)と反応させることにより、Ｘの一方がＣ＝Ｏであり他方がＣＨ2である式ＩＩの中間体が得られる。
【００３４】
または、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が保護アミノである際には、保護基を切断して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がアミノである相当する化合物を得てもよい。本明細書中で使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見付からないが化学操作中に変換されるかもしれない基を保護するためにある合成段階で故意に導入される基を示す。このような保護基は、合成の最終段階で除去されるため、このような保護基を有する化合物は（誘導体によっては生物学的活性を発揮するものもあるものの）化学中間体として初期に重要である。したがって、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の数多くの形成及び除去反応が、例えば、「プロテクティブ グループス イン オルガニック ケミストリー(Protective Groups in Organic Chemistry)」、プレナム プレス(Plenum Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９７３年；グリーン、ティエッチ．ダブリュー(Greene，Th.W.)「プロテクティブ グループス イン オルガニック シンテシス(Protective Groups in 0rganic Synthesis)」、ウィレイ(Wiley)、ニューヨーク、１９８１年；「ザ ペプチズ(The Peptides)」、Ｉ巻、シュレーダー (Schroder) 及びルブケLubke)、アカデミック プレス（Academic Press）、ロンドン及びニューヨーク、１９６５年；「メソデン デル オルガニシェン ケミー(Methoden der organischen Chemie)」、ホウベン−ウェイル(Houben-Weyl)、第４版、１５／Ｉ巻、ケオルグ ティーメ ファーラグ(Georg Thieme Verlag)、ステュットガルト(stuttgart)、１９７４年などの、数多くの標準的な研究に記載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れられる。アミノ基は、緩やかな条件下で選択的に除去可能なアシル基、特に、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、または１−若しくはα位でカルボニル基に分岐する低級アルカノイル基、特にビバロイルなどの第３級アルカノイル、α位でカルボニル基に置換される低級アルカノイル基、例えば、トリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護されてもよい。
【００３５】
本発明の化合物は複数のキラル中心を有し、光学異性体として存在してもよい。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は、双方とも、さらには、２つのキラル中心が存在する際のジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物はそのまま使用されてもまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)で調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoricacid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の各鏡像異性体などの、キラル酸(chiral acid)と塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他を含まない、すなわち、９５％超の光学純度(optical purity)を有する形態で、一方または両方を得てもよい。
【００３６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の生理学的に許容できる無毒な酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。このような塩としては、有機及び無機酸から誘導されるものがあり、例えば、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント酸などが挙げられる。
【００３７】
経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)が挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。
【００３８】
したがって、薬剤組成物は、一以上の本発明の化合物および少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スタロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート(propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００３９】
本組成物は、好ましくは単位服用量形態(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を産するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の咄乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００４０】
経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)が挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路なとの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。
【００４１】
したがって、薬剤組成物は、一以上の本発明の化合物および少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロツプ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート(propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００４２】
本組成物は、好ましくは単位服用量形態(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を産するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００４３】
本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００４４】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は以下の請求の範囲にのみ定義されると考えるべきである。
【実施例】
【００４５】
実施例１
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリン (1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline）
１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）における１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリン［または、Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロフタルイミド(N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitrophthalimide)と称する］（１ｇ、３．３ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ）の混合物を６．５時間、５０ｐｓｉで水素化した。触媒をセライトで濾過し、濾液を真空中で(in vacuo)濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）で結晶化することにより、０．６２ｇ（６９％）の１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン［または、Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノフタルイミド(N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminophthalimide)と称する］をオレンジ色の固体として得た。ジオキサン／酢酸エチルによる再結晶化により、０．３２ｇの黄色固体を得た：融点 ３１８．５〜３２０．５℃；ＨＰＬＣ（ノバパック(novaPak)Ｃ１８，１５／８５ アセトニトリル／０．１％Ｈ3ＰＯ4）３．９７分，９８．２２％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．５３-７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８４-６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ）．５．０５-４．９８（ｍ，１Ｈ），２．８７-１．９９（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．７９，１７０．１６，１６７．６５，１６７．１４，１５５．２３，１３４．２１，１２５．２２，１１６．９２，１１６．１７，１０７．０５，４８．５８，３０．９７，２２．２２；Ｃ13Ｈ11Ｎ3Ｏ4に関する分析計算 理論値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．０６；Ｎ，１５．３８。実測値：Ｃ，５６．５２-Ｈ，４．１７；Ｎ，１４．６０。
【００４６】
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolinel]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-nitroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindoline]、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindoline]から同様にして、それぞれ水素化の際に、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-aminoisoindoline]、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline]がそれぞれ得られる。
【００４７】
実施例２
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ニトロイソインドリン (1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindoline）
氷酢酸（３０ｍｌ）における４−ニトロフタル酸無水物（１．７ｇ、８．５ミリモル）、α−アミノグルタルイミド塩酸塩(alpha-aminoglutarimide hydrochloride)（１．４ｇ、８．５ミリモル）及び酢酸ナトリウム（０．７ｇ、８．６ミリモル）の混合物を環流させながら１７時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン（４０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）と共に撹拌した。水相を分離し、塩化メチレンで抽出した（２×４０ｍｌ）。混合塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮することにより、１．４ｇ（５４％）の１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリンが明るい茶色の固体として得られた。分析用サンプルをメタノールによる再結晶化によって得た。融点 ２２８．５〜２２９．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．６９-８．６５（ｄ，ｄＪ＝１．９及び８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｈ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，ｄＪ＝５．３及び１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３-２．０７（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．６６，１６９．４７，１６５．５０，１６５．２３，１５１．６９，１３５．７０，１３２．５０，１３０．０５，１２４．９７，１１８．３４，４９．４６，３０．８５，２１．７９；Ｃ13Ｈ9Ｎ3Ｏ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５１．４９；Ｈ，２．９９；Ｎ，１３．８６。
【００４８】
実測値：Ｃ，５１．５９；Ｈ，３．０７；Ｎ，１３．７３。
【００４９】
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-nitroisoindoline]、及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindoline]は、トリエチルアミンの存在下でジメチルホルムアミド中で、２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウム クロライド(2,6-dioxopiperidin-3-ammonium chloride)を、それぞれ、メチル２−ブロモメチル−５−ニトロベンゾエート(methyl 2-bromomethyl-5-nitrobenzoate)、メチル２−ブロモメチル−４−ニトロベンゾエート(methyl 2-bromomethyl-4-nitrobenzoate)、メチル２−ブロモメチル−６−ニトロベンゾエート（methyl 2-bromomethyl-6-nitrobenzoate)、及びメチル２−ブロモメチル−７−ニトロベンゾエート(methyl 2-bromomethyl-7-nitrobenzoate)と反応させることによって得られる。この際、メチル２−（ブロモメチル）ニトロベンゾエート類[methyl 2-(bromomethyl)nitrobenzoates]は、光の影響を受けてＮ−ブロモスクシンイミドによる公知の臭素化によってニトロ−オルト−トルイル酸の相当するメチルエステルから得られる。
【００５０】
実施例３
1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリン (1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindoline）
１００ｍｌのジメチルホルムアミドにおける１６．２５ｇの２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウム クロライド、及び３０．１ｇのメチル２−ブロモメチル−３，４，５，６−テトラフルオロベンゾエート、及び１２．５ｇのトリエチルアミンの混合物を室温で１５時間撹拌する。次に、この混合物を真空中で濃縮して、残渣を塩化メチレン及び水と混合する。水相を分離し、塩化メチレンで逆抽出する。混合塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮することによって、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンが得られる。
【００５１】
同様にして、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachloroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindoline]、及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindoline]が、２−ブロモメチル−３，４，５，６−テトラフルオロベンゾエートの代わりに、それぞれ、等量の２−ブロモメチル−３，４，５，６−テトラクロロベンゾエート２−ブロモメチル−３，４，５，６−テトラメチルベンゾエート、及び２−ブロモメチル−３，４，５，６−テトラメトキシベンゾエートを使用することによって得られる。
【００５２】
実施例４
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−グルタミン酸 (N-Benzyloxycarbonyl-α-methyl-glutamic Acid）
０〜５℃の２Ｎ水酸化ナトリウム（６２ｍｌ）におけるα−メチル−Ｄ，Ｌ−グルタミン酸（１０ｇ、６２ミリモル）の撹拌溶液に、ベンジルクロロホルメート(benzyl chloroformate)（１２．７ｇ、７４．４ミリモル）を３０分かけて添加した。添加終了後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この間、ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム（３３ｍｌ）の添加により１１に維持した。次に、この反応混合物をエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。水相を氷浴で冷却した後、４Ｎ塩酸（３４ｍｌ）でｐＨ＝１まで酸性にした。このようにして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。混合酢酸エチル抽出物をブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で除去することによって、１５．２ｇ（８３％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルグルタミン酸を油として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．７３（ｍ，５Ｈ），５．７７（ｂ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．４５-２．２７（ｍ，４Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ）。
【００５３】
α−エチル−Ｄ，Ｌ−グルタミン酸及びα−プロピル−Ｄ，Ｌ−グルタミン酸から同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エチルグルタミン酸及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−プロピルグルタミン酸がそれぞれ得られる。
【００５４】
実施例５
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−グルタミン酸無水物 (N-Benzyloxycarbonyl-α-methyl-glutamic Anhydride）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルグルタミン酸（１５ｇ、５１ミリモル）及び無水酢酸（６５ｍｌ）の撹拌混合物を３０分間窒素下で環流させながら加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、真空中で濃縮することにより、Ｎ−ベンジルカルボニル−α−メチルグルタミン酸無水物を油として得（１５．７ｇ）、これはさらに精製することなく次の反応に使用できる：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４４-７．２６（ｍ，５Ｈ），５．３２-５．３０（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），２．６９-２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４０-２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。
【００５５】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エチルグルタミン酸及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−プロピルグルタミン酸から同様にして、Ｎ−ベンジルカルボニル−α−エチルグルタミン酸無水物(N-benzylcarbonyl-α-ethylglutamic anhydride)及びＮ−ベンジルカルボニル−α−プロピルグルタミン酸無水物(N-benzylcarbonyl-α-propylglutamic anhydride)が、それぞれ、得られる。
【００５６】
実施例６
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルイソグルタミン (N-Benzyloxycarbonyl-α-methylisoglutamine）
塩化メチレン（１００ｍｌ）におけるＮ−ベンジルカルボニル−α−メチルグルタミン酸無水物（１４．２ｇ、５１．５ミリモル）の撹拌溶液を氷浴中で冷却した。アンモニアガスを２時間、冷却した溶液中でバブリングした。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、水で抽出した（２×５０ｍｌ）。混合水抽出物を氷浴中で冷却し、４Ｎ塩酸（３２ｍｌ）でｐＨ１まで酸性化した。このようにして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×８０ｍｌ）。混合酢酸エチル抽出物をブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で除去することによって、１１．５ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルイソグルタミンを得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ）δ７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），２．２４-１．８８（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。
【００５７】
Ｎ−ベンジルカルボニル−α−エチルグルタミン酸無水物及びＮ−ベンジルカルボニル−α−プロピルグルタミン酸無水物から同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylisoglutamine)及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylisoglutamine)が、それぞれ、得られる。
【００５８】
実施例７
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルグルタルイミド (N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-methylglutarimide）
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）におけるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルイソグルタミン（４．６０ｇ、１５．６ミリモル）、１，１'−カルボニルジイミダゾール(1,1'-carbonyldiimidazole)（２．８０ｇ、１７．１ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）の撹拌混合物を１７時間、窒素下で環流させながら加熱した。次に、この反応混合物を真空中で油状になるまで濃縮した。油を、１時間、水（５０ｍｌ）中でスラリー化した。このようにして得られた懸濁液を瀘過し、固体を水で洗浄し、風乾することによって、３．８ｇの未精製物を白色固体として得た。この未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル ８：２）によって精製することによって、２．３ｇ（５０％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルグルタルイミドを白色固体として得た：融点 １５０．５-１５２．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，５Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．７４-２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２８-２．２５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７４．０６，１７１．５６，１５４．６８，１３５．８８，１２８．０６，１２７．６９，１２７．６５，６６．１５，５４．７９，２９．１４，２８．７０，２１．９８；ＨＰＬＣ：ウォーターズ ノバ−パック Ｃ１８(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，３．９×１５０ｍｍ，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），７．５６分（１００％）；Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ4に関する分析計算 理論値；Ｃ，６０．８６；Ｈ，５．８４；Ｎ，１０．１４。実測値：Ｃ，６０．８８；Ｈ，５．７２；Ｎ，１０．０７。
【００５９】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylisoglutamine)及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylisoglutamine)から同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルグルタルイミド(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylglutarimide)及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルグルタルイミド(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylglutarimide)が、それぞれ、得られる。
【００６０】
実施例８
α−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩 (α-Amino-α-methylglutarimide hydrochloride）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルグルタルイミド（２．３ｇ、８．３ミリモル）を緩やかに加熱しながらエタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を室温まで冷却した。この溶液に、４Ｎ塩酸（３ｍｌ）、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を添加した。この混合物を、３時間、５０ｐｓｉの水素下でパール装置(Parr apparatus)で水素化した。この混合物に、水（５０ｍｌ）を加えて、生成物を溶かした。この混合物をセライトパッドで濾過し、これを水（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、固体残渣を得た。この固体をエタノール（２０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。このスラリーを瀘過することにより、１．３８ｇ（９３％）のα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩を白色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，３Ｈ），２．８４-２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３５-２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック Ｃ18(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），１．０３分（９４．６％）。
【００６１】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルグルタルイミド及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルグルタルイミドから同様にして、α−アミノ−α−エチルグルタルイミド塩酸塩[α-amino-α-ethylglutarimide hydrochloride]及びα−アミノ−α−プロピルグルタルイミド塩酸塩[α-amino-α-propylglutarimide hydrochloride]が、それぞれ、得られる。
【００６２】
実施例９
３−（３−ニトロフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン (3-(3-Nitrophthalimido)-3-methylpiperidine-2,6-dione）
酢酸（３０ｍｌ）におけるα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩（１．２ｇ、６．７ミリモル）、３−ニトロフタル酸無水物（１．３ｇ、６．７ミリモル）、及び酢酸ナトリウム（０．６ｇ、７．４ミリモル）の撹拌混合物を６時間、窒素下で環流させながら加熱した。次に、この混合物を冷却し、真空中で濃縮した。このようにして得られた固体を、３０分間、水（３０ｍｌ）及び塩化メチレン（３０ｍｌ）中でスラリー化した。この懸濁液を濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、真空中で乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することにより、１．４４ｇ（６８％）の３−（３−ニトロフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンをわずかに灰色がかった白色の固体として得た：融点 ２６５〜２６６．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．１及び７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６-８．０３（ｍ，２Ｈ），２．６７-２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０８-２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．２０，１７１．７１，１６５．８９，１６３．３０，１４４．１９，１３６．４３，１３３．０４，１２８．４９，１２６．７７，１２２．２５，５９．２２，２８．８７，２８．４９，２１．０４；ＨＰＬＣ，ウォーター ノバ−パック／Ｃ18(Water Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），７．３８分（９８％）。Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｏ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５３．００；Ｈ，３．４９；Ｎ，１３．２４。実測値：Ｃ，５２．７７；Ｈ，３．２９；Ｎ，１３．００。
【００６３】
α−アミノ−α−エチルグルタルイミド塩酸塩及びα−アミノ−α−プロピルグルタルイミド塩酸塩から同様にして、３−（３−ニトロフタルイミド）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-nitrophthalimido)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（３−ニトロフタルイミド）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-nitrophthalimido)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が、それぞれ、得られる。
【００６４】
実施例１０
３−（３−アミノフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン (3-(3-Aminophthalimido)-3-methylpiperidine-2,6-dione）
３−（３−ニトロフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン（０．５ｇ、１．５７ミリモル）を緩やかに加熱しながらアセトン（２５０ｍｌ）中に溶解した後、室温まで冷却した。この溶液に、窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。この混合物を、４時間、５０ｐｓｉの水素下でパール装置(Parr apparatus)で水素化した。次に、この混合物をセライトで濾過し、パッドをアセトン（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、黄色固体を得た。この固体を酢酸エチル（１０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。さらに、このスラリーを瀘過し、乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することにより、０．３７ｇ（８２％）の３−（３−アミノフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンを黄色固体として得た：融点 ２６８〜２６９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），２．７１-２．４７（ｍ，３Ｈ），２．０８-１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．４８，１７２．１８，１６９．５１，１６８．０６，１４６．５５，１３５．３８，１３１．８０，１２１．５１，１１０．５６，１０８．３０，５８．２９，２９．２５，２８．６３，２１．００；ＨＰＬＣ，ウォーターノバ−パック／Ｃ18(Water Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），５．６２分（９９．１８％）。Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ4に関する分析計算 理論値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，４．５６；Ｎ，１４．６３。実測値：Ｃ，５８．６０；Ｈ，４．４１；Ｎ，１４．３６。
【００６５】
３−（３−ニトロフタルイミド）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン及び３−（３−ニトロフタルイミド）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオンから同様にして、３−（３−アミノフタルイミド）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-aminophthalimido)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（３−アミノフタルイミド）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-aminophthalimido)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が、それぞれ、得られる。
【００６６】
実施例１１
メチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート (Methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoate）
四塩化炭素（２４３ｍｌ）におけるメチル２−メチル−３−ニトロベンゾエート（１７．６ｇ、８７．１ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１８．９ｇ、１０５ミリモル）の撹拌混合物を、２ｃｍ離れて位置した１００ｗの白熱電球(light bulb)を反応混合物に一晩あて、緩やかに環流しながら加熱した。１８時間後、この反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水（２×１２０ｍｌ）、ブライン（１２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で除去することによって、黄色固体を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ８：２）によって精製して、２２ｇ（９３％）のメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエートを黄色固体として得た：融点 ６９〜７２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１３-８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．３６及び７．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８-７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．３２及び８．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７-７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６５．８４，１５０．５６，１３４．６８，１３２．６４，１３２．３６，１２９．０９，５３．０５，２２．７０；ＨＰＬＣ：ウォーターズ ノバ−パック Ｃ18(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，４０／６０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），８．２分（９９％）。Ｃ9Ｈ8ＮＯ4Ｂｒに関する分析計算 理論値：Ｃ，３９．４４；Ｈ，２．９４；Ｎ，５．１１，Ｂｒ，２９．１５。実測値：Ｃ，３９．５１；Ｈ，２．７９；Ｎ，５．０２；Ｂｒ，２９．３２。
【００６７】
実施例１２
3−（1-オキソ−4−ニトロイソインドリン−1−イル）−3−メチルピペリジン−2，6−ジオン[3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione]
ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）におけるα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩（２．５ｇ、１４．０ミリモル）及びメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート（３．８７ｇ、１４．０ミリモル）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（３．１４ｇ、３０．８ミリモル）を添加した。このようにして得られた混合物を６時間、窒素下で環流させながら加熱した。次に、この混合物を冷却して、真空中で濃縮した。このようにして得られた固体を、３０分間、水（５０ｍｌ）及びＣＨ2ＣＨ2中でスラリー化した。このスラリーを濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、真空中で乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することにより、２．６８ｇ（６３％）の３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンをわずかに灰色がかった白色の固体として得た：融点 ２３３〜２３５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．４９-８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３-８．０９（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６-７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２-５．０（ｄｄ，Ｊ＝１９．３５及び３４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７-２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０-１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７４（Ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．０７，１７２．２７，１６４．９５，１４３．１５，１３７．３６，１３５．１９，１３０．１１，１２９．３２，１２６．９３，５７．５７，４８．６９，２８．９，２７．６６，２０．６；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パックＣ18(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），４．５４分（９９．６％）。Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ5に関する分析計算 理論値：Ｃ，５５．４５；Ｈ，４．３２；Ｎ，１３．８６。実測値：Ｃ，５２．１６；Ｈ，４．５９；Ｎ，１２．４７。
【００６８】
α−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩の代わりに等量のα−アミノ−α−エチルグルタルイミド塩酸塩及びα−アミノ−α−プロピルグルタルイミド塩酸塩を使用することによって、それぞれ、３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が得られる。
【００６９】
実施例１３
３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペ リジン−２，６−ジオン [3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione]
３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン（１．０ｇ、３．３ミリモル）を緩やかに加熱しながらメタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、室温まで冷却した。この溶液に、窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加した。この混合物を、４時間、５０ｐｓｉの水素でパール装置(Parr apparatus)で水素化した。この混合物をセライトで濾過し、セライトをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中でわずかに灰色がかった白色の固体になるまで濃縮した。この固体を塩化メチレン（２０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。次に、このスラリーを瀘過し、固体を乾燥（６０℃＜１ｍｍ）することにより、０．５４ｇ（６０％）の３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンを白色固体として得た：融点 ２６８〜２７０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），７．１９-７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３-６．７６（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．７１-２．４９（ｍ，３Ｈ），１．９-１．８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．７，１７２．４９，１６８．０，１４３．５，１３２．８８，１２８．７８，１２５．６２，１１６．１２，１０９．９２，５６．９８，４６．２２，２９．０４，２７．７７，２０．８２；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），１．５分（９９．６％）；Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ3に関する分析計算 理論値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，５．５３；Ｎ，１５．３８。実測値：Ｃ，５８．９９；Ｈ，５．４８；Ｎ，１４．２９。
【００７０】
３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン及び３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオンから、同様にして、３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が、それぞれ、得られる。
【００７１】
実施例１４
Ｓ−４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリ ン−１，３−ジオン [S-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindoline-1,3-dione]
Ａ．４−ニトロ−Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド(4-Nitro-N-ethoxycarbonylphthalimide）
エチルクロロホルメート(ethyl chloroformate)（１．８９ｇ、１９．７ミリモル）を、窒素下で０〜５℃でジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）における３−ニトロフタルイミド（３．０ｇ、１５．６ミリモル）及びトリエチルアミン（１．７８ｇ、１７．６ミリモル）の撹拌溶液に１０分かけて滴下した。この反応混合物を室温まで加温して、４時間撹拌した。次に、この混合物を氷及び水の撹拌混合液（６０ｍｌ）にゆっくり添加した。このようにして得られたスラリーを濾過し、固体をクロロホルム（１５ｍ１）及びペットエーテル(pet ether)（１５ｍｌ）で結晶化することによって、３．１ｇ（７５％）の生成物をわずかに灰色がかった白色の固体を得た：融点 １００〜１００．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６１．４５，１５８．４０，１４７．５２，１４５．６５，１３６．６０，１３２．９３，１２９．６５，１２８．０１，１２２．５４，６４．６４，１３．９２；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，３０／７０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），５．１７分（９８．１１％）；Ｃ11Ｈ8Ｎ2Ｏ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５０．００；Ｈ，３．０５；Ｎ，１０．６０。実測値：Ｃ，５０．１３；Ｈ，２．９６；Ｎ，１０．５４。
【００７２】
Ｂ．ｔ−ブチル Ｎ−（４−ニトロフタロイル）−Ｌ−グルタミン[t-Butyl N-(4-nitrophthaloyl)-L-glutamine]
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）における４−ニトロ−Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド（１．０ｇ、３．８ミリモル）、Ｌ−グルタミンｔ−ブチルエステル塩酸塩(L-glutamine t-butyl ester hydrochloride)（０．９０ｇ、３．８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５４ｇ、５．３ミリモル）の撹拌混合物を２４時間、環流させながら加熱した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かした。塩化メチレン溶液を水（２×１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄した後、乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶剤を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７：３ 塩化メチレン：酢酸エチル）によって精製して、０．９ｇ（６３％）のガラス質材料を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂ，２Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．１及び９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３-２．３０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，３０／７０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），６．４８分（９９．６８％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセル キラル パック エーディー(Daicel Chiral Pak AD)，０．４×２５ｃｍ，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，５．３２分（９９．３９％）；Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ7に関する分析計算 理論値：Ｃ，５４．１１；Ｈ，５．０８；Ｎ，１１．１４。実測値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，５．０８；Ｎ，１０．８５。
【００７３】
Ｃ．Ｎ−（４−ニトロフタロイル）Ｌ−グルタミン[N-(4-Nitrophthaloyl)-L-glutamine]
塩化水素ガスを、塩化メチレン（１００ｍｌ）におけるｔ−ブチルＮ−（４−ニトロフタロイル）−Ｌ−グルタミン（５．７ｇ、１５．１ミリモル）の撹拌された５℃の溶液中で２５分間バブリングした。次に、この混合物を室温で１６時間撹拌した。エーテル（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。このようにして得られたスラリーを濾過して、４．５ｇの未精製物を固体として得、これを直接次の反応に使用した：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂ，１Ｈ），６．７２（ｂ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．５及び８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０-２．１０（ｍ，４Ｈ）。
【００７４】
Ｄ．（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン[(S)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-4-nitroisoindoline-1,3-dione]
無水塩化メチレン（１７０ｍｌ）におけるＮ−（４−ニトロフタロイル）−Ｌ−グルタミン（４．３ｇ、１３．４ミリモル）の撹拌懸濁液を−４０℃（ＩＰＡ／乾燥氷浴）まで冷却した。塩化チオニル(１．０３ｍｌ、１４．５ミリモル)を、さらにピリジン（１．１７ｍｌ、１４．５ミリモル）を、上記混合物に滴下した。３０分後、トリエチルアミン（２．０６ｍｌ、１４．８ミリモル）を添加し、混合物を−３０〜−４０℃で３時間撹拌した。この混合物を室温まで加温し、濾過し、さらに塩化メチレンで洗浄することによって、２．３ｇ（５７％）の未精製物を得た。アセトン（３００ｍｌ）による再結晶化により、２ｇの生成物を白色固体として得た：融点 ２５９．０〜２８４℃（ｄｅｃ．）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５-５．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２及び１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７-２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６４-２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０８-２．０５（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．６７，１６９．４６，１６５．１５，１６２．５０，１４４．４２，１３６．７８，１３２．９９，１２８．８４，１２７．２７，１２２．５３，４９．４１，３０．８４，２１．７１；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１０／９０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），４．２７分（９９．６３％）；Ｃ13Ｈ9Ｎ3Ｏ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５１．４９；Ｈ，２．９９；Ｎ，１３．８６。実測値：Ｃ，５１．６７；Ｈ，２．９３；Ｎ，１３．５７。
【００７５】
Ｅ．Ｓ−４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン[S-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindoline-1,3-dione]
アセトン（２００ｍｌ）における（Ｓ）−３'−（４'−ニトロフタルイミド）−ピペリジン−２，６−ジオン[(S)-3'-(4'-nitrophthalimido)-piperidine-2,6-dione]（０．７６ｇ、２．５ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）の混合物を、２４時間、５０ｐｓｉの水素でパール−シェーカー装置(Parr-Shaker apparatus)で水素化した。この混合物をセライトで瀘過し、濾液を真空中で濃縮した。この固体残渣を３０分間、熱酢酸エチル中でスラリー化し、濾過して、０．４７ｇ（６９％）の生成物を黄色固体として得た：融点 ３０９〜３１０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．２及び８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４-６．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．９及び８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．０９-５．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．３及び１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６-２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６２-２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０９-１．９９（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．８０，１７０．１０，１６８．５７，１６７．３６，１４６．７１，１３５．４４，１３１．９８，１２１．６９，１１０．９８，１０８．５４，４８．４８，３０．９７，２２．１５；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１５／８５ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），４．９９分（９８．７７％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセル キラル パック エーディー(Daicel Chiral Pak AD)，０．４６×２５ｃｍ，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，３０／７０ ヘキサン／ＩＰＡ，９．５５分（１．３２％），１２．５５分（９７．６６％）；Ｃ13Ｈ11Ｎ3Ｏ4に関する分析計算 理論値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．０６；Ｎ，１５．３８。実測値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，４．１５；Ｎ，１４．９９。
【００７６】
実施例１５
Ｒ−４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリ ン−１，３−ジオン [R-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl))isoindoline-1,3-dione]
Ａ．ｔ−ブチルＮ−（４−ニトロフタロイル）−Ｄ−グルタミン[t-Butyl N-(4-nitrophthaloyl)-D-glutamine]
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）における４−ニトロ−Ｎ−エトキシカルボニル−フタルイミド（５．９ｇ、２２．３ミリモル）、Ｄ−グルタミンｔ−ブチルエステル(D-glutamine t-butyl ester)（４．５ｇ、２２．３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．９ｇ、８．９ミリモル）の撹拌混合物を２４時間環流した。この混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレンにおける２％ＣＨ3ＯＨ）によって精製することによって、６．２６ｇ（７５％）の生成物をガラス質材料として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９及び９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｂ，１Ｈ），５．４１（ｂ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．１及び９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１-２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５-２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７３．７７，１６７．０６，１６５．２５，１６２．５１，１４５．０７，１３５．５６，１３３．７８，１２８．７２，１２７．２７，１２３．４５，８３．２３，５３．１８，３２．２７，２７．７９，２４．４２，；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２５／７５ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），４．３２分（９９．７４％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセルキラル パック エーディー(Daicel Chiral Pak AD)，０．４６×２５ｃｍ，１ｍＬ／分，２４０ｎｍ，５５／４５ ヘキサン／ＩＰＡ，５．８８分（９９．６８％）；Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ7に関する分析計算 理論値：Ｃ，５４．１１；Ｈ，５．０８；Ｎ，１１．１４。実測値：Ｃ，５４．２５；Ｈ，５．１２；Ｎ，１０．８５。
【００７７】
Ｂ．Ｎ−（４−ニトロフタロイル）−Ｄ−グルタミン[N-(4-Nitrophthaloyl)-D-glutamine]
塩化水素ガスを、塩化メチレン（１００ｍｌ）におけるｔ−ブチルＮ−（４−ニトロフタロイル）−Ｄ−グルタミン（５．９ｇ、１５．６ミリモル）の撹拌された５℃の溶液中で１時間バブリングした後、室温でさらに１時間撹拌した。エーテル（１００ｍｌ）を添加し、さらに３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、固体をエーテル（６０ｍｌ）で洗浄し、さらに乾燥（４０℃、＜１ｍｍＨｇ）することによって、４．７ｇ（９４％）の生成物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂ，１Ｈ），６．７２（ｂ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３９-２．１２（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．２１，１６９．９９，１６５．４１，１６２．７３，１４４．４５，１３６．６８，１３２．９８，１２８．８０，１２７．２３，１２２．５２，５１．８７，３１．３１，２３．８７。
【００７８】
Ｃ．（Ｒ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン[(R)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-4-nitroisoindoline-1,3-dione]
無水塩化メチレン（１７０ｍｌ）におけるＮ−（４'−ニトロフタロイル）−Ｄ−グルタミン[N-(4'-nitrophthaloyl)-D-glutamine]（４．３ｇ、１３．４ミリモル）の撹拌懸濁液を、イソプロパノール／乾燥氷浴で−４０℃まで冷却した。塩化チオニル(１．７ｇ、１４．５ミリモル)を、さらにピリジン（１．２ｇ、１４．５ミリモル）を滴下した。３０分後、トリエチルアミン（１．５ｇ、１４．８ミリモル）を添加し、混合物を−３０〜−４０℃で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、固体を塩化メチレン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（６０℃、＜１ｍｍＨｇ）することによって、２．９３ｇの生成物を得た。さらに０．６ｇの生成物を塩化メチレン濾液から得た。双方のフラクションを合わせて（３．５３ｇ）、アセトン（４５０ｍｌ）で再結晶化することにより、２．８９ｇ（７１％）の生成物を白色固体として得た：融点 ２５６．５〜２５７．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．３及び１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７-２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６４-２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１３-２．０４（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．６６，１６９．４４，１６５．１４，１６２．４８，１４４．４１，１３６．７６，１３２．９８，１２８．８３，１２７．２５，１２２．５２，４９．４１，３０．８３，２１．７０；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１０／９０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），３．３５分（１００％）；Ｃ13Ｈ9Ｎ3Ｏ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５１．４９；Ｈ，２．９９；Ｎ，１３．８６。実測値：Ｃ，５１．５５；Ｈ，２．８２；Ｎ，１３．４８。
【００７９】
Ｄ．（Ｒ）−４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン[(R)-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindoline-1,3-dione]
アセトン（２５０ｍｌ）におけるＲ−３−（４'−ニトロフタルイミド）−ピペリジン−２，６−ジオン[R-3-(4'-nitrophthalimido)-piperidine-2,6-dione]（１．０ｇ、３．３ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）の混合物を、４時間、５０ｐｓｉの水素でパール−シェーカー装置(Parr-Shaker apparatus)で水素化した。この混合物をセライトで瀘過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた黄色固体を３０分間、熱酢酸エチル（２０ｍｌ）中でスラリー化し、濾過及び乾燥後、０．５３ｇ（５９％）の生成物を黄色固体として得た：融点 ３０７．５〜３０９．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．０及び８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．４及び１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５-２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６２-２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０９-１．９９（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．７８，１７０．０８，１６８．５６，１６７．３５，１４６．７０，１３５．４３，１３１．９８，１２１．６８，１１０．９５，１０８．５３，４８．４７，３０．９６，２２．１４；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１０／９０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），３．６７分（９９．６８％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセル キラル パック エーディー(Daicel Chiral Pak AD)，０．４６×２５ｃｍ，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，３０／７０ ヘキサン／ＩＰＡ，７．８８分（９７．４８％）；Ｃ13Ｈ11Ｎ3Ｏ4に関する分析計算 理論値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．０６；Ｎ，１５．３８。
実測値：Ｃ，５７．３４；Ｈ，３．９１；Ｎ，１５．１４。
【００８０】
実施例１６
３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン [3-(4-Amino-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione]
Ａ．メチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート(Methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoate）
四塩化炭素（２００ｍｌ）におけるメチル２−メチル−３−ニトロベンゾエート（１４．０ｇ、７１．７ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１５．３ｇ、８６．１ミリモル）の撹拌混合物を、２ｃｍ離れて位置した１００ｗの白熱電球(light bulb)をフラスコにあてながら、緩やかに環流させながら１５時間加熱した。この混合物を濾過し、固体を塩化メチレン（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル，８：２）によって精製して、１９ｇ（９６％）の生成物を黄色固体として得た：融点 ７０．０〜７１．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１２-８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．３及び７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７-７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．３及び８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６５．８５，１５０．５８，１３４．６８，１３２．３８，１２９．０８，１２７．８０，５３．０６，２２．６９；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，４０／６０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），７．２７分（９８．９２％）；Ｃ9Ｈ8ＮＯ4Ｂｒに関する分析計算 理論値：Ｃ，３９．４４；Ｈ，２．９４；Ｎ，５．１１；Ｂｒ，２９．１５。実測値：Ｃ，３９．４６；Ｈ，３．００；Ｎ，５．００；Ｂｒ，２９．１１。
【００８１】
Ｂ．ｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン[t-Butyl N-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L-glutamine]
トリエチルアミン（２．９ｇ、２８．６ミリモル）を、テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）におけるメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート（３．５ｇ、１３．０ミリモル）及びＬ−グルタミンｔ−ブチルエステル塩酸塩(L-glutamine t-butyl ester hydrochloride)（３．１ｇ、１３．０ミリモル）の撹拌混合物に滴下した。この混合物を２４時間環流させながら加熱した。この冷却した混合物に、塩化メチレン（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を水（２×４０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレンにおける３％ＣＨ3ＯＨ）によって精製することによって、２．８４ｇ（６０％）の未精製物を得、これを直接次の反応に使用した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４-４．９８（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９-２．２２（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２５／７５ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），６．７５分（９９．９４％）。
【００８２】
Ｃ．Ｎ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン[N-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L-glutamine]
塩化水素ガスを、塩化メチレン（６０ｍｌ）におけるｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４−ニトロ−イソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン（３．６ｇ、９．９ミリモル）の撹拌された５℃の溶液中で１時間バブリングした。次に、この混合物を室温でさらに１時間撹拌した。エーテル（４０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。このスラリーを濾過し、エーテルで洗浄し、さらに乾燥することによって、３．３ｇの生成物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．８４-４．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．８ａｍｄ１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４-２．１０（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．０３，１７１．８８，１６５．９６，１４３．３５，１３７．４９，１３４．７７，１３０．１０，１２９．６１，１２６．９５，５３．６５，４８．１３，３１．５０，２４．６９；Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５０．８２；Ｈ，４．２６；Ｎ，１３．６８。実測値：Ｃ，５０．５３；Ｈ，４．３７；Ｎ，１３．２２。
【００８３】
Ｄ．（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン[(S)-3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione]
無水塩化メチレン（１５０ｍｌ）におけるＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン（３．２ｇ、１０．５ミリモル）の撹拌懸濁混合液を、イソプロパノール／乾燥氷浴で−４０℃まで冷却した。塩化チオニル(０．８２ｍｌ、１１．３ミリモル)を、さらにピリジン（０．９ｇ、１１．３ミリモル）を、冷却された混合液に滴下した。３０分後、トリエチルアミン（１．１２、１１．５ミリモル）を添加し、混合物を−３０〜−４０℃で３時間撹拌した。この混合物を氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、水層を塩化メチレン（４０ｍｌ）で抽出した。塩化メチレン溶液を水（２×６０ｍｌ）、ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶剤を真空中で除去し、固体残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）でスラリー化することによって、２．２ｇ（７５％）の生成物を白色固体として得た：融点 ２８５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．４９-８．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１-８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３-５．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．９及び１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１９．３及び３２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００-２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４-２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０８-１．９８（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．７９，１７０．６９，１６５．９３，１４３．３３，１３７．４０，１３４．６８，１３０．１５，１２９．６０，１２７．０２，５１．８２，４８．４３，３１．１６，２２．２３；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），３．６７分（１００％）；Ｃ13Ｈ11Ｎ3Ｏ5に関する分析計算 理論値：Ｃ，５３．９８；Ｈ，３．８３；Ｎ，１４．５３。実測値：Ｃ，５３．９２；Ｈ，３．７０；Ｎ，１４．１０。
【００８４】
Ｅ．（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン[(S)-3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6 dione]
メタノール（６００ｍｌ）における（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１．０ｇ、３．５リモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）の混合物を、５時間、５０ｐｓｉの水素でパール−シェーカー装置(Parr-Shaker apparatus)で水素化した。この混合物をセライトで瀘過し、濾液を真空中で濃縮した。この固体を３０分間、熱酢酸エチル中でスラリー化し、濾過し、乾燥することによって、０．４６ｇ（５１％）の生成物を白色固体として得た：融点 ２３５．５〜２３９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０及び２８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２-２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４-２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３４-２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０６-１．９９（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．８５，１７１．１９，１６８．８４，１４３．５８，１３２．２２，１２８．７９，１２５．５６，１１６．３７，１１０．３９，５１．４８，４５．４９，３１．２０，２２．７４；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１０／９０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），０．９６分（１００％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセル キラル パック エーディー(Daicel Chiral Pak AD)，４０／６０ ヘキサン／ＩＰＡ，６．６０分（９９．４２％）；Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ3に関する分析計算 理論値：Ｃ，６０．２３；Ｈ，５．０５；Ｎ，１６．２１。実測値：Ｃ，５９．９６；Ｈ，４．９８；Ｎ，１５．８４。
【００８５】
実施例１７
３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン [3-(4-Amino-1-oxoisoindolin-2yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione]
Ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン(N-Benzyloxycarbonyl-3-amino-3-methylpiperidine-2,6-dione）
テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）におけるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−イソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-methyl-isoglutamine)（１１．３ｇ、３８．５ミリモル）、１，１'−カルボニルジイミダゾール(1,1'-carbonyldiimidazole)（６．８４ｇ、４２．２ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）の撹拌混合物を１９時間、窒素下で環流させながら加熱した。この反応混合物を真空中で油状になるまで濃縮した。油を、１時間、水（５０ｍｌ）中でスラリー化した後、瀘過し、水で洗浄し、風乾することによって、７．１５ｇの白色固体を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：８ 酢酸エチル：塩化メチレン）によって精製することによって、６．７ｇ（６３％）の生成物を白色固体として得た：融点 １５１〜１５２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．８２-２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３３-２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７４．４，１７２．４，１５４．８，１３６．９，１２８．３，１２７．８，１２７．７，６５．３，５４．６，２９．２，２９．０，２２．１８；ＨＰＬＣ：ウォーターズノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，３．９×１５０ｍｍ，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），６．６分（１００％）。Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ4に関する分析計算 理論値：Ｃ，６０．８６；Ｈ，５．８４；Ｎ，１０．１４。
実測値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，５．７６；Ｎ，１０．１０。
【００８６】
Ｂ．３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン(3-Amino-3-methylpiperidine-2,6-dione）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン（３．０ｇ、１０．９ミリモル）を緩やかに加熱しながらエタノール（２７０ｍｌ）中に溶解した後、室温まで冷却した。この溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（７ｍｌ）、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５２ｇ）を添加した。この混合物を、３時間、５０ｐｓｉの水素下で中で水素化した。次に、この混合物に水（６５ｍｌ）を添加して、生成物を溶解した。この混合物をセライトパッドで濾過し、このセライトパッドを水（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、固体残渣を得た。この固体をエタノール（５０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。このスラリーを瀘過することにより、３．６５ｇ（９４％）の生成物を白色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，３Ｈ），２．８７-２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３５-２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ（ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１５／８５ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），１．０７分，１００％）。
【００８７】
Ｃ．３−メチル−３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン[3-Methyl-3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione]
ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）におけるα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩（２．５ｇ、１４．０ミリモル）及びメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート(methyl 2-bromomethyl-3-nitro benzoate)（３．８７ｇ、１４ミリモル）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（３．１４ｇ、３０．８ミリモル）を窒素下で添加した。この混合物を、６時間、窒素下で環流させながら加熱した。この混合物を冷却した後、真空中で濃縮した。固体残渣を、３０分間、水（５０ｍｌ）及び塩化メチレン中でスラリー化した。このスラリーを濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）した。メタノール（８０ｍｌ）による再結晶化により、０．６３ｇ（１５％）の生成物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た：融点 １９５〜１９７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．４９-８．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３-８．０９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６-７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２-５．０（ｄｄ，Ｊ＝１９．４及び３４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７-２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０-１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７４（Ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．１，１７２．３，１６５．０，１４３．２，１３７．４，１３５．２，１３０．１，１２９．３，１２６．９，５７．６，４８．７，２８．９，２７．７，２０．６；ＨＰＬＣ（ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ18(Waters Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），４．５４分，９９．６％）；Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ5に関する分析計算 理論値；Ｃ，５５．４５；Ｈ，４．３２；Ｎ，１３．８６。実測値：Ｃ，５５．３０；Ｈ，４．４８；Ｎ，１３．５４。
【００８８】
Ｄ．３−メチル−３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン[3-Methyl-3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2yl)piperidine-2,6-dione]
３−メチル−３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１．０ｇ、３．３ミリモル）を緩やかにかしながらメタノール（５００ｍｌ）中に溶解した後、室温まで冷却した。この溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を窒素下で添加した。この混合物を４時間、５０ｐｓｉの水素でパール−シェーカー装置(Parr-Shaker apparatus)で水素化した。この混合物をセライトパッドで瀘過し、このセライトパッドメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液をわずかに灰色がかった白色の固体になるまで真空中で濃縮した。この固体を３０分間、塩化メチレン（２０ｍｌ）中でスラリー化した。このスラリーを瀘過し、固体を乾燥した（６０℃、＜１ｍｍ）。この固体をメタノールで再結晶化する（３回、１００ｍｌ／回）ことによって、０．１２ｇ（１３．３％）の生成物を白色固体として得た：融点 ２８９〜２９２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），７．１９-７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３-６．７６（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．７１-２．４９（ｍ，３Ｈ），１．９-１．８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３H）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．７，１７２．５，１６８．０，１４３．５，１３２．９，１２８．８，１２５．６，１１６．１，１０９．９，５７．０，４６．２，２９．０，２７．８，２０．８；ＨＰＬＣ（ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ18(Waters Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），１．５分，９９．６％）；Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ3に関する分析計算 理論値；Ｃ，６１．５３；Ｈ，５．５３；Ｎ，１５．３８。実測値：Ｃ，６１．２２；Ｈ，５．６３；Ｎ，１５．２５。
【００８９】
実施例１８
各々５０ｍｇの１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００９０】
【表１】
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９１】
実施例１９
各々１００ｍｇの１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００９２】
【表２】
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。
【００９３】
次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９４】
実施例２０
各々７５ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンを含む咀嚼用錠剤は以下のようにして調製できる：
【００９５】
【表３】
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す（force）。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９６】
実施例２１
各々１０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００９７】
【表４】
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、造粒する。
【００９８】
造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００９９】
実施例２２
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【０１００】
【表５】
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。
【０１０１】
最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル[size 0（elongated）gelatin dry-fill capsule]中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【０１０２】
実施例２３
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる:
【０１０３】
【表６】
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−アミノイソインドリンを１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれ、２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
【０１０４】
実施例２４
各々５０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１０５】
【表７】
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１０６】
実施例２５
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１０７】
【表８】
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。
【０１０８】
次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１０９】
実施例２６
各々７５ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含む咀嚼用錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１１０】
【表９】
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す（force）。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。活性成分１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１１１】
実施例２７
各々１０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１１２】
【表１０】
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、造粒する。
【０１１３】
造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１１４】
実施例２８
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【０１１５】
【表１１】
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル[size 0（elongated）gelatin dry-fill capsule]中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【０１１６】
実施例３０
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
【０１１７】
【表１２】
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれ、２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
【０１１８】
実施例３１
各々５０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１１９】
【表１３】
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１２０】
実施例３２
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１２１】
【表１４】
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。
【０１２２】
次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１２３】
実施例３３
各々７５ｍｇの２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−アミノフタルイミドを含む咀嚼用錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１２４】
【表１５】
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す（force）。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−アミノフタルイミド、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１２５】
実施例３４
各々１０ｍｇの２−（２，６−ジオキソエチルピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンフタルイミドを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【０１２６】
【表１６】
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、造粒する。
【０１２７】
造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【０１２８】
実施例３５
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【０１２９】
【表１７】
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル[size 0（elongated）gelatin dry-fill capsule]中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【０１３０】
実施例３６
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
【０１３１】
【表１８】
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれ、２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（R)-１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンまたは（S）-１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン。
【請求項１】
（R)-１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンまたは（S）-１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン。
【公開番号】特開２００８−５０３６８（Ｐ２００８−５０３６８Ａ）
【公開日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２８９５３３（Ｐ２００７−２８９５３３）
【出願日】平成１９年１１月７日（２００７．１１．７）
【分割の表示】特願平１０−５０７２５９の分割
【原出願日】平成９年７月２４日（１９９７．７．２４）
【出願人】（５０５３４８３１５）セルジーン コーポレイション (2)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月７日（２００７．１１．７）
【分割の表示】特願平１０−５０７２５９の分割
【原出願日】平成９年７月２４日（１９９７．７．２４）
【出願人】（５０５３４８３１５）セルジーン コーポレイション (2)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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