肥満およびそれに関連した状態を処置するためのヒトＧタンパク質共役受容体およびその調節因子
本発明は、被験体における体重増加もしくは脂肪過多症もしくは体脂肪率の調節因子として、または肥満およびそれに関連する状態のための医薬品としての１種以上の候補化合物をスクリーニングするためにＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を使用する方法に関する。本発明の逆作用薬および拮抗薬は、高血圧、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、２型糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠性心疾患、および脳卒中を含む、肥満およびそれに関連する状態の予防または治療のための治療剤として有用である。本発明の作用薬および部分作用薬は、悪液質を含むがこれに限定されない、体重の増加によって改善される障害の予防または治療のための治療剤として有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の体重の調節因子として、または哺乳動物の脂肪過多症の調節因子として、または哺乳動物の体脂肪率の調節因子としての候補化合物を同定する方法であって、該方法は：
（ａ）以下からなる群より選択されるアミノ酸配列：
（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜６１７；
（ｉｉｉ）ＧＰＣＲが配列番号２のアミノ酸１〜６１７を含まない、配列番号２のアミノ酸２〜６１７；
（ｉｖ）配列番号２が配列番号２のアミノ酸４９３位におけるセリンのアスパラギンによる置換、配列番号２のアミノ酸５３２位におけるスレオニンのアラニンによる置換、および配列番号２のアミノ酸６０６位におけるバリンのイソロイシンによる置換の任意の組み合わせを含む、（ｉ）、（ｉｉ）、もしくは（ｉｉｉ）のアミノ酸配列；
（ｖ）配列番号４のアミノ酸配列；
（ｖｉ）配列番号４のアミノ酸２〜６１３；
（ｖｉｉ）ＧＰＣＲが配列番号４のアミノ酸１〜６１３を含まない、配列番号４のアミノ酸２〜６１３；
（ｖｉｉｉ）配列番号４が配列番号４のアミノ酸４９３位におけるアスパラギンのセリンによる置換、配列番号４のアミノ酸５２８位におけるアラニンのスレオニンによる置換、および配列番号４のアミノ酸６０２位におけるバリンのイソロイシンによる置換の任意の組み合わせを含む、（ｖ）、（ｖｉ）、もしくは（ｖｉｉ）のアミノ酸配列；
（ｉｘ）特異的プライマー配列番号９および配列番号１０を使用して、ヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅可能であるポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘ）配列番号１もしくは配列番号３の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｉ）配列番号２または配列番号４に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列；
（ｘｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸２〜５９１；
（ｘｉｖ）ＧＰＣＲが配列番号６のアミノ酸１〜５９１を含まない、配列番号６のアミノ酸２〜５９１；
（ｘｖ）配列番号５の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｖｉ）配列番号６に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｖｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号８のアミノ酸２〜５９４；
（ｘｉｘ）ＧＰＣＲが配列番号８のアミノ酸１〜５９４を含まない、配列番号８のアミノ酸２〜５９４；
（ｘｘ）配列番号７の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｘｉ）配列番号８に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；および
（ｘｘｉｉ）配列番号２もしくは配列番号４を有する受容体の構成的に活性なバージョンであるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
を含むＧＰＣＲまたはその改変体または生物学的に活性なフラグメントと該候補化合物を接触させる工程であって、ここで、該受容体はＧタンパク質と共役している、工程；ならびに
（ｂ）該ＧＰＣＲの機能を阻害または刺激する該化合物の能力を決定する工程を包含し、該ＧＰＣＲの機能を阻害または刺激する該化合物の能力は、該化合物が該哺乳動物の体重の調節因子、該哺乳動物の脂肪過多症の調節因子、または該哺乳動物の体脂肪率の調節因子であることを示す、方法。
【請求項２】
前記ＧＰＣＲが、配列番号２または配列番号４に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有するＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＧＰＣＲが配列番号２または配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
肥満またはそれに関連する状態のための医薬品として候補化合物を同定する方法であって、該方法は：
（ａ）以下からなる群より選択されるアミノ酸配列：
（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜６１７；
（ｉｉｉ）ＧＰＣＲが配列番号２のアミノ酸１〜６１７を含まない、配列番号２のアミノ酸２〜６１７；
（ｉｖ）配列番号２が配列番号２のアミノ酸４９３位におけるセリンのアスパラギンによる置換、配列番号２のアミノ酸５３２位におけるスレオニンのアラニンによる置換、および配列番号２のアミノ酸６０６位におけるバリンのイソロイシンによる置換の任意の組み合わせを含む、（ｉ）、（ｉｉ）、もしくは（ｉｉｉ）のアミノ酸配列；
（ｖ）配列番号４のアミノ酸配列；
（ｖｉ）配列番号４のアミノ酸２〜６１３；
（ｖｉｉ）ＧＰＣＲが配列番号４のアミノ酸１〜６１３を含まない、配列番号４のアミノ酸２〜６１３；
（ｖｉｉｉ）配列番号４が配列番号４のアミノ酸４９３位におけるアスパラギンのセリンによる置換、配列番号４のアミノ酸５２８位におけるアラニンのスレオニンによる置換、および配列番号４のアミノ酸６０２位におけるバリンのイソロイシンによる置換の任意の組み合わせを含む、（ｖ）、（ｖｉ）、もしくは（ｖｉｉ）のアミノ酸配列；
（ｉｘ）特異的プライマー配列番号９および配列番号１０を使用して、ヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅可能であるポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘ）配列番号１もしくは配列番号３の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｉ）配列番号２または配列番号４に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列；
（ｘｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸２〜５９１；
（ｘｉｖ）ＧＰＣＲが配列番号６のアミノ酸１〜５９１を含まない、配列番号６のアミノ酸２〜５９１；
（ｘｖ）配列番号５の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｖｉ）配列番号６に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｖｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号８のアミノ酸２〜５９４；
（ｘｉｘ）ＧＰＣＲが配列番号８のアミノ酸１〜５９４を含まない、配列番号８のアミノ酸２〜５９４；
（ｘｘ）配列番号７の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｘｉ）配列番号８に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；および
（ｘｘｉｉ）配列番号２もしくは配列番号４を有する受容体の構成的に活性なバージョンであるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
を含むＧＰＣＲまたはその改変体または生物学的に活性なフラグメントと該候補化合物を接触させる工程であって、ここで、該受容体はＧタンパク質と共役している、工程；ならびに
（ｂ）該ＧＰＣＲの機能を阻害する該化合物の能力を決定する工程を包含し、該ＧＰＣＲの機能を阻害する該化合物の能力は、該化合物が肥満またはそれに関連する状態のための医薬品であることを示す、方法。
【請求項６】
請求項５の方法の工程を含む、肥満またはそれに関連する状態のための医薬品として候補化合物を同定する方法であって、
（ｃ）哺乳動物に工程（ｂ）におけるＧＰＣＲの機能を阻害する化合物を投与する工程；および
（ｄ）該化合物が、該哺乳動物の体重増加からの保護を付与するか否かを決定する工程をさらに包含し、ここで、該哺乳動物の体重増加からの保護を付与する該候補化合物の能力は、該候補化合物が肥満またはそれに関連する状態のための医薬品であることを示す、方法。
【請求項７】
前記哺乳動物が非ヒト哺乳動物である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記ＧＰＣＲが、配列番号２または配列番号４に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の同一性を有するＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列を含む、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＧＰＣＲが配列番号２または配列番号４のアミノ酸配列を含む、請求項５〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記肥満に関連する状態が、高血圧、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、２型糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠性心疾患、および脳卒中からなる群より選択される、請求項５〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
二次メッセンジャーを検出する工程を包含する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記決定する工程が、メラニン保有細胞アッセイの使用を含むプロセス、または前記ＧＰＣＲを含む膜へのＧＴＰγＳの結合の測定を含むプロセスによる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記決定する工程が、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）、イノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ＭＡＰキナーゼ活性、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼキナーゼ−１（ＭＥＫＫ１）活性、およびＣａ２＋からなる群より選択される二次メッセンジャーのレベルの測定を含むプロセスによる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ｃＡＭＰのレベルが増加している、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＧＰＣＲの逆作用薬を同定する工程を包含する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記逆作用薬を医薬品として製剤化する工程をさらに包含する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＧＰＣＲの拮抗薬を同定する工程を包含する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記拮抗薬を医薬品として製剤化する工程をさらに包含する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＧＰＣＲの作用薬を同定する工程を包含する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記作用薬が部分作用薬である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記作用薬または部分作用薬を医薬品として製剤化する工程をさらに包含する、請求項１９または請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＧＰＣＲと前記候補化合物を接触させる工程が、該ＧＰＣＲを含む真核生物宿主細胞または該ＧＰＣＲを含むその膜と該候補化合物を接触させる工程を包含する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記真核生物宿主細胞が哺乳動物宿主細胞である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記真核生物宿主細胞がメラニン保有細胞宿主細胞である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記真核生物宿主細胞が酵母宿主細胞である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法に従って同定可能である調節因子。
【請求項２７】
哺乳動物ＧＰＲ５０の調節因子および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項２８】
哺乳動物ＧＰＲ５０の調節因子および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、薬学的組成物を調製する方法。
【請求項２９】
哺乳動物の体重を減少させるため、該哺乳動物の脂肪過多症を減少させるため、または該哺乳動物の体脂肪率を減少させるための使用のための、哺乳動物ＧＰＲ５０の逆作用薬または拮抗薬。
【請求項３０】
哺乳動物の肥満またはそれに関連する状態を予防または治療するための使用のための、哺乳動物ＧＰＲ５０の逆作用薬または拮抗薬。
【請求項３１】
前記肥満に関連する状態が、高血圧、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、２型糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠性心疾患、および脳卒中からなる群より選択される、請求項３０に記載の逆作用薬または拮抗薬。
【請求項３２】
前記哺乳動物ＧＰＲ５０がヒトＧＰＲ５０である、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の逆作用薬または拮抗薬。
【請求項３３】
哺乳動物の体重を増加させることによって改善される障害を予防または治療するための使用のための哺乳動物ＧＰＲ５０の作用薬または部分作用薬。
【請求項３４】
前記体重を増加させることによって改善される障害が、悪液質、るいそう、ＡＩＤＳ関連体重減少、癌関連体重減少、食欲不振、および過食症からなる群より選択される、請求項３３に記載の作用薬または部分作用薬。
【請求項３５】
前記哺乳動物ＧＰＲ５０がヒトＧＰＲ５０である、請求項３３または３４に記載の作用薬または部分作用薬。
【請求項３６】
哺乳動物の体重を減少させるため、該哺乳動物の脂肪過多症を減少させるため、または該哺乳動物の体脂肪率を減少させるための使用のための、哺乳動物ＧＰＲ５０の逆作用薬または拮抗薬および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項３７】
哺乳動物の肥満またはそれに関連する状態を予防または治療するための使用のための、哺乳動物ＧＰＲ５０の逆作用薬または拮抗薬および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項３８】
前記肥満に関連する状態が、高血圧、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、２型糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠性心疾患、および脳卒中からなる群より選択される、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記哺乳動物ＧＰＲ５０がヒトＧＰＲ５０である、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
哺乳動物の体重を増加させることによって改善される障害を予防または治療するための使用のための哺乳動物ＧＰＲ５０の作用薬または部分作用薬および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項４１】
前記体重を増加させることによって改善される障害が、悪液質、るいそう、ＡＩＤＳ関連体重減少、癌関連体重減少、食欲不振、および過食症からなる群より選択される、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記哺乳動物ＧＰＲ５０がヒトＧＰＲ５０である、請求項４０または４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
体重を減少させるか、脂肪過多症を減少させるか、または体脂肪率を減少させる方法であって、該方法は、哺乳動物ＧＰＲ５０の逆作用薬もしくは拮抗薬、または該逆作用薬もしくは拮抗薬および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物の治療有効量を該減少を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４４】
哺乳動物ＧＰＲ５０の逆作用薬もしくは拮抗薬、または該逆作用薬もしくは拮抗薬および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物の治療有効量を、予防または治療の必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する、肥満またはそれに関連する状態を予防または治療する方法。
【請求項４５】
前記肥満に関連する状態が、高血圧、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、２型糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠性心疾患、および脳卒中からなる群より選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４３〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
哺乳動物ＧＰＲ５０の作用薬もしくは部分作用薬、または該作用薬もしくは部分作用薬および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物の治療有効量を、予防または治療の必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する、体重を増加させることによって改善される障害を予防または治療する方法。
【請求項４８】
前記体重を増加させることによって改善される障害が、悪液質、るいそう、ＡＩＤＳ関連体重減少、癌関連体重減少、食欲不振、および過食症からなる群より選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５０】
哺乳動物の体重を減少させるため、該哺乳動物の脂肪過多症を減少させるため、または該哺乳動物の体脂肪率を減少させるための医薬の製造における、哺乳動物ＧＰＲ５０の逆作用薬または拮抗薬の使用。
【請求項５１】
哺乳動物の肥満またはそれに関連する状態を予防または治療するための医薬の製造における、哺乳動物ＧＰＲ５０の逆作用薬または拮抗薬の使用。
【請求項５２】
前記肥満に関連する状態が、高血圧、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、２型糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠性心疾患、および脳卒中からなる群より選択される、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記哺乳動物ＧＰＲ５０がヒトＧＰＲ５０である、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５４】
哺乳動物の体重を増加させることによって改善される障害を予防または治療するための医薬の製造における哺乳動物ＧＰＲ５０の作用薬または部分作用薬の使用。
【請求項５５】
前記体重を増加させることによって改善される障害が、悪液質、るいそう、ＡＩＤＳ関連体重減少、癌関連体重減少、食欲不振、および過食症からなる群より選択される、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
前記哺乳動物ＧＰＲ５０がヒトＧＰＲ５０である、請求項５４または５５に記載の使用。
【請求項５７】
ＧＰＣＲまたはその改変体または生物学的に活性なフラグメントのリガンドとしての候補化合物を同定する方法であって、該ＧＰＣＲは、
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸２〜６１７；
（ｃ）該ＧＰＣＲが配列番号２の１〜６１７のアミノ酸を含まない、配列番号２のアミノ酸２〜６１７；
（ｄ）配列番号２が配列番号２のアミノ酸４９３位におけるセリンのアスパラギンによる置換、配列番号２のアミノ酸５３２位におけるスレオニンのアラニンによる置換、および配列番号２のアミノ酸６０６位におけるバリンのイソロイシンによる置換の任意の組み合わせを含む、（ａ）、（ｂ）、もしくは（ｃ）のアミノ酸配列；
（ｅ）配列番号４のアミノ酸配列；
（ｆ）配列番号４のアミノ酸２〜６１３；
（ｇ）該ＧＰＣＲが配列番号４のアミノ酸１〜６１３を含まない、配列番号４のアミノ酸２〜６１３；
（ｈ）配列番号４が配列番号４のアミノ酸４９３位におけるアスパラギンのセリンによる置換、配列番号４のアミノ酸５２８位におけるアラニンのスレオニンによる置換、および配列番号４のアミノ酸６０２位におけるバリンのイソロイシンによる置換の任意の組み合わせを含む、（ｅ）、（ｆ）、もしくは（ｇ）のアミノ酸配列；
（ｉ）特異的プライマー配列番号９および配列番号１０を使用して、ヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅可能であるポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｊ）配列番号１もしくは配列番号３の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｋ）配列番号２または配列番号４に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｌ）配列番号６のアミノ酸配列；
（ｍ）配列番号６のアミノ酸２〜５９１；
（ｎ）該ＧＰＣＲが配列番号６のアミノ酸１〜５９１を含まない、配列番号６のアミノ酸２〜５９１；
（ｏ）配列番号５の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｐ）配列番号６に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｑ）配列番号８のアミノ酸配列；
（ｒ）配列番号８のアミノ酸２〜５９４；
（ｓ）該ＧＰＣＲが配列番号８のアミノ酸１〜５９４を含まない、配列番号８のアミノ酸２〜５９４；
（ｔ）配列番号７の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｕ）配列番号８に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；および
（ｖ）配列番号２もしくは配列番号４を有する受容体の構成的に活性なバージョンであるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、該方法は、
（ａ’）該候補化合物の存在下または非存在下で、該ＧＰＣＲに対する任意に標識された既知リガンドと、該ＧＰＣＲを接触させる工程；
（ｂ’）該既知リガンドと該ＧＰＣＲの間の複合体を検出する工程；および
（ｃ’）該候補化合物の非存在下よりも、該候補化合物の存在下で、該複合体がより少なく形成されるか否かを決定する工程
を包含し、
ここで、該決定は、該候補化合物が該受容体のリガンドであることを示す、方法。
【請求項５８】
前記ＧＰＣＲが、配列番号２または配列番号４に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の同一性を有するＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＧＰＣＲが配列番号２または配列番号４のアミノ酸配列を含む、請求項５７または請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記候補化合物が、肥満またはそれに関連する状態のリスクがあるか、または該肥満またはそれに関連する状態に向けて進行する哺乳動物を同定するための放射性イメージングにおいて有用である化合物としてスクリーニングされる、請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記候補化合物が、肥満またはそれに関連する状態を予防または治療するための化合物としてスクリーニングされる、請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記肥満に関連する状態が、高血圧、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、２型糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠性心疾患、および脳卒中からなる群より選択される、請求項６０または請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
内因性ＧＰＲ５０遺伝子の破壊を含むトランスジェニック非ヒト哺乳動物であって、該破壊がホモ接合性であり、該トランスジェニック非ヒト哺乳動物が機能的ＧＰＲ５０タンパク質の産生を欠き、野生型哺乳動物と比較して、高脂肪食によって誘導される体重増加の減少を示す、トランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項６５】
哺乳動物の体重の調節因子として、または哺乳動物の脂肪過多症の調節因子として、または哺乳動物の体脂肪率の調節因子としての候補化合物を同定する方法であって、該方法は、
（ａ）請求項６４に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物を提供する工程；
（ｂ）該トランスジェニック非ヒト哺乳動物に該候補化合物を投与する工程；および
（ｃ）高脂肪食によって誘導される体重増加の減少が該候補化合物によって調節されるか否かを決定し、それによって、哺乳動物の体重の調節因子、または哺乳動物の脂肪過多症の調節因子、または哺乳動物の体脂肪率の調節因子としての該候補化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項６６】
哺乳動物の体重の調節因子として、または哺乳動物の脂肪過多症の調節因子として、または哺乳動物の体脂肪率の調節因子として、または肥満もしくはそれに関連する状態のための医薬品としての候補化合物をスクリーニングするためのＧＰＣＲまたはその改変体または生物学的に活性なフラグメントの使用であって、該ＧＰＣＲは、
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸２〜６１７；
（ｃ）該ＧＰＣＲが配列番号２のアミノ酸１〜６１７を含まない、配列番号２のアミノ酸２〜６１７；
（ｄ）配列番号２が配列番号２のアミノ酸４９３位におけるセリンのアスパラギンによる置換、配列番号２のアミノ酸５３２位におけるスレオニンのアラニンによる置換、および配列番号２のアミノ酸６０６位におけるバリンのイソロイシンによる置換の任意の組み合わせを含む、（ａ）、（ｂ）、もしくは（ｃ）のアミノ酸配列；
（ｅ）配列番号４のアミノ酸配列；
（ｆ）配列番号４のアミノ酸２〜６１３；
（ｇ）該ＧＰＣＲが配列番号４のアミノ酸１〜６１３を含まない、配列番号４のアミノ酸２〜６１３；
（ｈ）配列番号４が配列番号４のアミノ酸４９３位におけるアスパラギンのセリンによる置換、配列番号４のアミノ酸５２８位におけるアラニンのスレオニンによる置換、および配列番号４のアミノ酸６０２位におけるバリンのイソロイシンによる置換の任意の組み合わせを含む、（ｅ）、（ｆ）、もしくは（ｇ）のアミノ酸配列；
（ｉ）特異的プライマー配列番号９および配列番号１０を使用して、ヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅可能であるポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｊ）配列番号１もしくは配列番号３の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｋ）配列番号２または配列番号４に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｌ）配列番号６のアミノ酸配列；
（ｍ）配列番号６のアミノ酸２〜５９１；
（ｎ）該ＧＰＣＲが配列番号６のアミノ酸１〜５９１を含まない、配列番号６のアミノ酸２〜５９１；
（ｏ）配列番号５の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｐ）配列番号６に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｑ）配列番号８のアミノ酸配列；
（ｒ）配列番号８のアミノ酸２〜５９４；
（ｓ）該ＧＰＣＲが配列番号８のアミノ酸１〜５９４を含まない、配列番号８のアミノ酸２〜５９４；
（ｔ）配列番号７の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｕ）配列番号８に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；および
（ｖ）配列番号２もしくは配列番号４を有する受容体の構成的に活性なバージョンであるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、使用。
【請求項６７】
前記ＧＰＣＲが、配列番号２または配列番号４に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の同一性を有するＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列を含む、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
前記ＧＰＣＲが配列番号２または配列番号４のアミノ酸配列を含む、請求項６６または請求項６７に記載の使用。
【請求項６９】
前記肥満に関連する状態が、高血圧、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、２型糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠性心疾患、および脳卒中からなる群より選択される、請求項６６〜６８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７０】
前記哺乳動物がヒトである、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７１】
細胞中のＧＰＲ５０受容体の発現を減少させる薬剤として候補化合物を同定する方法であって、該方法は
（ａ）ＧＰＲ５０受容体を含む複数の細胞を、該候補化合物と接触させるか、または接触させない工程；
（ｂ）該候補化合物と接触させた細胞中のＧＰＲ５０受容体発現のレベル、および該候補化合物と接触させなかった細胞中のＧＰＲ５０受容体発現のレベルを測定する工程；ならびに
（ｃ）該候補化合物と接触させた細胞中のＧＰＲ５０受容体発現のレベルを、該候補化合物と接触させなかった細胞中のＧＰＲ５０受容体発現のレベルと比較する工程であって、該候補化合物と接触させなかった細胞中のＧＰＲ５０受容体発現のレベルと比較した、該候補化合物と接触させた細胞中のＧＰＲ５０受容体発現のレベルの減少は、該候補化合物が、細胞中のＧＰＲ５０受容体の発現を減少させる薬剤であることを示す、工程
を包含する、方法。
【請求項７２】
前記候補化合物が、肥満またはそれに関連する状態を予防または治療するための化合物としてスクリーニングされる、請求項７１に記載の方法。
【請求項１】
哺乳動物の体重の調節因子として、または哺乳動物の脂肪過多症の調節因子として、または哺乳動物の体脂肪率の調節因子としての候補化合物を同定する方法であって、該方法は：
（ａ）以下からなる群より選択されるアミノ酸配列：
（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜６１７；
（ｉｉｉ）ＧＰＣＲが配列番号２のアミノ酸１〜６１７を含まない、配列番号２のアミノ酸２〜６１７；
（ｉｖ）配列番号２が配列番号２のアミノ酸４９３位におけるセリンのアスパラギンによる置換、配列番号２のアミノ酸５３２位におけるスレオニンのアラニンによる置換、および配列番号２のアミノ酸６０６位におけるバリンのイソロイシンによる置換の任意の組み合わせを含む、（ｉ）、（ｉｉ）、もしくは（ｉｉｉ）のアミノ酸配列；
（ｖ）配列番号４のアミノ酸配列；
（ｖｉ）配列番号４のアミノ酸２〜６１３；
（ｖｉｉ）ＧＰＣＲが配列番号４のアミノ酸１〜６１３を含まない、配列番号４のアミノ酸２〜６１３；
（ｖｉｉｉ）配列番号４が配列番号４のアミノ酸４９３位におけるアスパラギンのセリンによる置換、配列番号４のアミノ酸５２８位におけるアラニンのスレオニンによる置換、および配列番号４のアミノ酸６０２位におけるバリンのイソロイシンによる置換の任意の組み合わせを含む、（ｖ）、（ｖｉ）、もしくは（ｖｉｉ）のアミノ酸配列；
（ｉｘ）特異的プライマー配列番号９および配列番号１０を使用して、ヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅可能であるポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘ）配列番号１もしくは配列番号３の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｉ）配列番号２または配列番号４に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列；
（ｘｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸２〜５９１；
（ｘｉｖ）ＧＰＣＲが配列番号６のアミノ酸１〜５９１を含まない、配列番号６のアミノ酸２〜５９１；
（ｘｖ）配列番号５の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｖｉ）配列番号６に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｖｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号８のアミノ酸２〜５９４；
（ｘｉｘ）ＧＰＣＲが配列番号８のアミノ酸１〜５９４を含まない、配列番号８のアミノ酸２〜５９４；
（ｘｘ）配列番号７の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｘｉ）配列番号８に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；および
（ｘｘｉｉ）配列番号２もしくは配列番号４を有する受容体の構成的に活性なバージョンであるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
を含むＧＰＣＲまたはその改変体または生物学的に活性なフラグメントと該候補化合物を接触させる工程であって、ここで、該受容体はＧタンパク質と共役している、工程；ならびに
（ｂ）該ＧＰＣＲの機能を阻害または刺激する該化合物の能力を決定する工程を包含し、該ＧＰＣＲの機能を阻害または刺激する該化合物の能力は、該化合物が該哺乳動物の体重の調節因子、該哺乳動物の脂肪過多症の調節因子、または該哺乳動物の体脂肪率の調節因子であることを示す、方法。
【請求項２】
前記ＧＰＣＲが、配列番号２または配列番号４に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有するＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＧＰＣＲが配列番号２または配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
肥満またはそれに関連する状態のための医薬品として候補化合物を同定する方法であって、該方法は：
（ａ）以下からなる群より選択されるアミノ酸配列：
（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜６１７；
（ｉｉｉ）ＧＰＣＲが配列番号２のアミノ酸１〜６１７を含まない、配列番号２のアミノ酸２〜６１７；
（ｉｖ）配列番号２が配列番号２のアミノ酸４９３位におけるセリンのアスパラギンによる置換、配列番号２のアミノ酸５３２位におけるスレオニンのアラニンによる置換、および配列番号２のアミノ酸６０６位におけるバリンのイソロイシンによる置換の任意の組み合わせを含む、（ｉ）、（ｉｉ）、もしくは（ｉｉｉ）のアミノ酸配列；
（ｖ）配列番号４のアミノ酸配列；
（ｖｉ）配列番号４のアミノ酸２〜６１３；
（ｖｉｉ）ＧＰＣＲが配列番号４のアミノ酸１〜６１３を含まない、配列番号４のアミノ酸２〜６１３；
（ｖｉｉｉ）配列番号４が配列番号４のアミノ酸４９３位におけるアスパラギンのセリンによる置換、配列番号４のアミノ酸５２８位におけるアラニンのスレオニンによる置換、および配列番号４のアミノ酸６０２位におけるバリンのイソロイシンによる置換の任意の組み合わせを含む、（ｖ）、（ｖｉ）、もしくは（ｖｉｉ）のアミノ酸配列；
（ｉｘ）特異的プライマー配列番号９および配列番号１０を使用して、ヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅可能であるポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘ）配列番号１もしくは配列番号３の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｉ）配列番号２または配列番号４に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列；
（ｘｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸２〜５９１；
（ｘｉｖ）ＧＰＣＲが配列番号６のアミノ酸１〜５９１を含まない、配列番号６のアミノ酸２〜５９１；
（ｘｖ）配列番号５の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｖｉ）配列番号６に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｖｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号８のアミノ酸２〜５９４；
（ｘｉｘ）ＧＰＣＲが配列番号８のアミノ酸１〜５９４を含まない、配列番号８のアミノ酸２〜５９４；
（ｘｘ）配列番号７の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｘｘｉ）配列番号８に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；および
（ｘｘｉｉ）配列番号２もしくは配列番号４を有する受容体の構成的に活性なバージョンであるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
を含むＧＰＣＲまたはその改変体または生物学的に活性なフラグメントと該候補化合物を接触させる工程であって、ここで、該受容体はＧタンパク質と共役している、工程；ならびに
（ｂ）該ＧＰＣＲの機能を阻害する該化合物の能力を決定する工程を包含し、該ＧＰＣＲの機能を阻害する該化合物の能力は、該化合物が肥満またはそれに関連する状態のための医薬品であることを示す、方法。
【請求項６】
請求項５の方法の工程を含む、肥満またはそれに関連する状態のための医薬品として候補化合物を同定する方法であって、
（ｃ）哺乳動物に工程（ｂ）におけるＧＰＣＲの機能を阻害する化合物を投与する工程；および
（ｄ）該化合物が、該哺乳動物の体重増加からの保護を付与するか否かを決定する工程をさらに包含し、ここで、該哺乳動物の体重増加からの保護を付与する該候補化合物の能力は、該候補化合物が肥満またはそれに関連する状態のための医薬品であることを示す、方法。
【請求項７】
前記哺乳動物が非ヒト哺乳動物である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記ＧＰＣＲが、配列番号２または配列番号４に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の同一性を有するＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列を含む、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＧＰＣＲが配列番号２または配列番号４のアミノ酸配列を含む、請求項５〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記肥満に関連する状態が、高血圧、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、２型糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠性心疾患、および脳卒中からなる群より選択される、請求項５〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
二次メッセンジャーを検出する工程を包含する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記決定する工程が、メラニン保有細胞アッセイの使用を含むプロセス、または前記ＧＰＣＲを含む膜へのＧＴＰγＳの結合の測定を含むプロセスによる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記決定する工程が、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）、イノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ＭＡＰキナーゼ活性、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼキナーゼ−１（ＭＥＫＫ１）活性、およびＣａ２＋からなる群より選択される二次メッセンジャーのレベルの測定を含むプロセスによる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ｃＡＭＰのレベルが増加している、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＧＰＣＲの逆作用薬を同定する工程を包含する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記逆作用薬を医薬品として製剤化する工程をさらに包含する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＧＰＣＲの拮抗薬を同定する工程を包含する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記拮抗薬を医薬品として製剤化する工程をさらに包含する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＧＰＣＲの作用薬を同定する工程を包含する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記作用薬が部分作用薬である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記作用薬または部分作用薬を医薬品として製剤化する工程をさらに包含する、請求項１９または請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＧＰＣＲと前記候補化合物を接触させる工程が、該ＧＰＣＲを含む真核生物宿主細胞または該ＧＰＣＲを含むその膜と該候補化合物を接触させる工程を包含する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記真核生物宿主細胞が哺乳動物宿主細胞である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記真核生物宿主細胞がメラニン保有細胞宿主細胞である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記真核生物宿主細胞が酵母宿主細胞である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法に従って同定可能である調節因子。
【請求項２７】
哺乳動物ＧＰＲ５０の調節因子および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項２８】
哺乳動物ＧＰＲ５０の調節因子および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、薬学的組成物を調製する方法。
【請求項２９】
哺乳動物の体重を減少させるため、該哺乳動物の脂肪過多症を減少させるため、または該哺乳動物の体脂肪率を減少させるための使用のための、哺乳動物ＧＰＲ５０の逆作用薬または拮抗薬。
【請求項３０】
哺乳動物の肥満またはそれに関連する状態を予防または治療するための使用のための、哺乳動物ＧＰＲ５０の逆作用薬または拮抗薬。
【請求項３１】
前記肥満に関連する状態が、高血圧、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、２型糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠性心疾患、および脳卒中からなる群より選択される、請求項３０に記載の逆作用薬または拮抗薬。
【請求項３２】
前記哺乳動物ＧＰＲ５０がヒトＧＰＲ５０である、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の逆作用薬または拮抗薬。
【請求項３３】
哺乳動物の体重を増加させることによって改善される障害を予防または治療するための使用のための哺乳動物ＧＰＲ５０の作用薬または部分作用薬。
【請求項３４】
前記体重を増加させることによって改善される障害が、悪液質、るいそう、ＡＩＤＳ関連体重減少、癌関連体重減少、食欲不振、および過食症からなる群より選択される、請求項３３に記載の作用薬または部分作用薬。
【請求項３５】
前記哺乳動物ＧＰＲ５０がヒトＧＰＲ５０である、請求項３３または３４に記載の作用薬または部分作用薬。
【請求項３６】
哺乳動物の体重を減少させるため、該哺乳動物の脂肪過多症を減少させるため、または該哺乳動物の体脂肪率を減少させるための使用のための、哺乳動物ＧＰＲ５０の逆作用薬または拮抗薬および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項３７】
哺乳動物の肥満またはそれに関連する状態を予防または治療するための使用のための、哺乳動物ＧＰＲ５０の逆作用薬または拮抗薬および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項３８】
前記肥満に関連する状態が、高血圧、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、２型糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠性心疾患、および脳卒中からなる群より選択される、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記哺乳動物ＧＰＲ５０がヒトＧＰＲ５０である、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
哺乳動物の体重を増加させることによって改善される障害を予防または治療するための使用のための哺乳動物ＧＰＲ５０の作用薬または部分作用薬および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項４１】
前記体重を増加させることによって改善される障害が、悪液質、るいそう、ＡＩＤＳ関連体重減少、癌関連体重減少、食欲不振、および過食症からなる群より選択される、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記哺乳動物ＧＰＲ５０がヒトＧＰＲ５０である、請求項４０または４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
体重を減少させるか、脂肪過多症を減少させるか、または体脂肪率を減少させる方法であって、該方法は、哺乳動物ＧＰＲ５０の逆作用薬もしくは拮抗薬、または該逆作用薬もしくは拮抗薬および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物の治療有効量を該減少を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４４】
哺乳動物ＧＰＲ５０の逆作用薬もしくは拮抗薬、または該逆作用薬もしくは拮抗薬および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物の治療有効量を、予防または治療の必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する、肥満またはそれに関連する状態を予防または治療する方法。
【請求項４５】
前記肥満に関連する状態が、高血圧、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、２型糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠性心疾患、および脳卒中からなる群より選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４３〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
哺乳動物ＧＰＲ５０の作用薬もしくは部分作用薬、または該作用薬もしくは部分作用薬および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物の治療有効量を、予防または治療の必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する、体重を増加させることによって改善される障害を予防または治療する方法。
【請求項４８】
前記体重を増加させることによって改善される障害が、悪液質、るいそう、ＡＩＤＳ関連体重減少、癌関連体重減少、食欲不振、および過食症からなる群より選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５０】
哺乳動物の体重を減少させるため、該哺乳動物の脂肪過多症を減少させるため、または該哺乳動物の体脂肪率を減少させるための医薬の製造における、哺乳動物ＧＰＲ５０の逆作用薬または拮抗薬の使用。
【請求項５１】
哺乳動物の肥満またはそれに関連する状態を予防または治療するための医薬の製造における、哺乳動物ＧＰＲ５０の逆作用薬または拮抗薬の使用。
【請求項５２】
前記肥満に関連する状態が、高血圧、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、２型糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠性心疾患、および脳卒中からなる群より選択される、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記哺乳動物ＧＰＲ５０がヒトＧＰＲ５０である、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５４】
哺乳動物の体重を増加させることによって改善される障害を予防または治療するための医薬の製造における哺乳動物ＧＰＲ５０の作用薬または部分作用薬の使用。
【請求項５５】
前記体重を増加させることによって改善される障害が、悪液質、るいそう、ＡＩＤＳ関連体重減少、癌関連体重減少、食欲不振、および過食症からなる群より選択される、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
前記哺乳動物ＧＰＲ５０がヒトＧＰＲ５０である、請求項５４または５５に記載の使用。
【請求項５７】
ＧＰＣＲまたはその改変体または生物学的に活性なフラグメントのリガンドとしての候補化合物を同定する方法であって、該ＧＰＣＲは、
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸２〜６１７；
（ｃ）該ＧＰＣＲが配列番号２の１〜６１７のアミノ酸を含まない、配列番号２のアミノ酸２〜６１７；
（ｄ）配列番号２が配列番号２のアミノ酸４９３位におけるセリンのアスパラギンによる置換、配列番号２のアミノ酸５３２位におけるスレオニンのアラニンによる置換、および配列番号２のアミノ酸６０６位におけるバリンのイソロイシンによる置換の任意の組み合わせを含む、（ａ）、（ｂ）、もしくは（ｃ）のアミノ酸配列；
（ｅ）配列番号４のアミノ酸配列；
（ｆ）配列番号４のアミノ酸２〜６１３；
（ｇ）該ＧＰＣＲが配列番号４のアミノ酸１〜６１３を含まない、配列番号４のアミノ酸２〜６１３；
（ｈ）配列番号４が配列番号４のアミノ酸４９３位におけるアスパラギンのセリンによる置換、配列番号４のアミノ酸５２８位におけるアラニンのスレオニンによる置換、および配列番号４のアミノ酸６０２位におけるバリンのイソロイシンによる置換の任意の組み合わせを含む、（ｅ）、（ｆ）、もしくは（ｇ）のアミノ酸配列；
（ｉ）特異的プライマー配列番号９および配列番号１０を使用して、ヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅可能であるポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｊ）配列番号１もしくは配列番号３の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｋ）配列番号２または配列番号４に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｌ）配列番号６のアミノ酸配列；
（ｍ）配列番号６のアミノ酸２〜５９１；
（ｎ）該ＧＰＣＲが配列番号６のアミノ酸１〜５９１を含まない、配列番号６のアミノ酸２〜５９１；
（ｏ）配列番号５の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｐ）配列番号６に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｑ）配列番号８のアミノ酸配列；
（ｒ）配列番号８のアミノ酸２〜５９４；
（ｓ）該ＧＰＣＲが配列番号８のアミノ酸１〜５９４を含まない、配列番号８のアミノ酸２〜５９４；
（ｔ）配列番号７の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｕ）配列番号８に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；および
（ｖ）配列番号２もしくは配列番号４を有する受容体の構成的に活性なバージョンであるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、該方法は、
（ａ’）該候補化合物の存在下または非存在下で、該ＧＰＣＲに対する任意に標識された既知リガンドと、該ＧＰＣＲを接触させる工程；
（ｂ’）該既知リガンドと該ＧＰＣＲの間の複合体を検出する工程；および
（ｃ’）該候補化合物の非存在下よりも、該候補化合物の存在下で、該複合体がより少なく形成されるか否かを決定する工程
を包含し、
ここで、該決定は、該候補化合物が該受容体のリガンドであることを示す、方法。
【請求項５８】
前記ＧＰＣＲが、配列番号２または配列番号４に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の同一性を有するＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＧＰＣＲが配列番号２または配列番号４のアミノ酸配列を含む、請求項５７または請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記候補化合物が、肥満またはそれに関連する状態のリスクがあるか、または該肥満またはそれに関連する状態に向けて進行する哺乳動物を同定するための放射性イメージングにおいて有用である化合物としてスクリーニングされる、請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記候補化合物が、肥満またはそれに関連する状態を予防または治療するための化合物としてスクリーニングされる、請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記肥満に関連する状態が、高血圧、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、２型糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠性心疾患、および脳卒中からなる群より選択される、請求項６０または請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
内因性ＧＰＲ５０遺伝子の破壊を含むトランスジェニック非ヒト哺乳動物であって、該破壊がホモ接合性であり、該トランスジェニック非ヒト哺乳動物が機能的ＧＰＲ５０タンパク質の産生を欠き、野生型哺乳動物と比較して、高脂肪食によって誘導される体重増加の減少を示す、トランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項６５】
哺乳動物の体重の調節因子として、または哺乳動物の脂肪過多症の調節因子として、または哺乳動物の体脂肪率の調節因子としての候補化合物を同定する方法であって、該方法は、
（ａ）請求項６４に記載のトランスジェニック非ヒト哺乳動物を提供する工程；
（ｂ）該トランスジェニック非ヒト哺乳動物に該候補化合物を投与する工程；および
（ｃ）高脂肪食によって誘導される体重増加の減少が該候補化合物によって調節されるか否かを決定し、それによって、哺乳動物の体重の調節因子、または哺乳動物の脂肪過多症の調節因子、または哺乳動物の体脂肪率の調節因子としての該候補化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項６６】
哺乳動物の体重の調節因子として、または哺乳動物の脂肪過多症の調節因子として、または哺乳動物の体脂肪率の調節因子として、または肥満もしくはそれに関連する状態のための医薬品としての候補化合物をスクリーニングするためのＧＰＣＲまたはその改変体または生物学的に活性なフラグメントの使用であって、該ＧＰＣＲは、
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号２のアミノ酸２〜６１７；
（ｃ）該ＧＰＣＲが配列番号２のアミノ酸１〜６１７を含まない、配列番号２のアミノ酸２〜６１７；
（ｄ）配列番号２が配列番号２のアミノ酸４９３位におけるセリンのアスパラギンによる置換、配列番号２のアミノ酸５３２位におけるスレオニンのアラニンによる置換、および配列番号２のアミノ酸６０６位におけるバリンのイソロイシンによる置換の任意の組み合わせを含む、（ａ）、（ｂ）、もしくは（ｃ）のアミノ酸配列；
（ｅ）配列番号４のアミノ酸配列；
（ｆ）配列番号４のアミノ酸２〜６１３；
（ｇ）該ＧＰＣＲが配列番号４のアミノ酸１〜６１３を含まない、配列番号４のアミノ酸２〜６１３；
（ｈ）配列番号４が配列番号４のアミノ酸４９３位におけるアスパラギンのセリンによる置換、配列番号４のアミノ酸５２８位におけるアラニンのスレオニンによる置換、および配列番号４のアミノ酸６０２位におけるバリンのイソロイシンによる置換の任意の組み合わせを含む、（ｅ）、（ｆ）、もしくは（ｇ）のアミノ酸配列；
（ｉ）特異的プライマー配列番号９および配列番号１０を使用して、ヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅可能であるポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｊ）配列番号１もしくは配列番号３の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｋ）配列番号２または配列番号４に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｌ）配列番号６のアミノ酸配列；
（ｍ）配列番号６のアミノ酸２〜５９１；
（ｎ）該ＧＰＣＲが配列番号６のアミノ酸１〜５９１を含まない、配列番号６のアミノ酸２〜５９１；
（ｏ）配列番号５の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｐ）配列番号６に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｑ）配列番号８のアミノ酸配列；
（ｒ）配列番号８のアミノ酸２〜５９４；
（ｓ）該ＧＰＣＲが配列番号８のアミノ酸１〜５９４を含まない、配列番号８のアミノ酸２〜５９４；
（ｔ）配列番号７の相補体に対して高いストリンジェンシーでハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされる、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；
（ｕ）配列番号８に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の同一性を有する、Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列；および
（ｖ）配列番号２もしくは配列番号４を有する受容体の構成的に活性なバージョンであるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、使用。
【請求項６７】
前記ＧＰＣＲが、配列番号２または配列番号４に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の同一性を有するＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列を含む、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
前記ＧＰＣＲが配列番号２または配列番号４のアミノ酸配列を含む、請求項６６または請求項６７に記載の使用。
【請求項６９】
前記肥満に関連する状態が、高血圧、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、２型糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠性心疾患、および脳卒中からなる群より選択される、請求項６６〜６８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７０】
前記哺乳動物がヒトである、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７１】
細胞中のＧＰＲ５０受容体の発現を減少させる薬剤として候補化合物を同定する方法であって、該方法は
（ａ）ＧＰＲ５０受容体を含む複数の細胞を、該候補化合物と接触させるか、または接触させない工程；
（ｂ）該候補化合物と接触させた細胞中のＧＰＲ５０受容体発現のレベル、および該候補化合物と接触させなかった細胞中のＧＰＲ５０受容体発現のレベルを測定する工程；ならびに
（ｃ）該候補化合物と接触させた細胞中のＧＰＲ５０受容体発現のレベルを、該候補化合物と接触させなかった細胞中のＧＰＲ５０受容体発現のレベルと比較する工程であって、該候補化合物と接触させなかった細胞中のＧＰＲ５０受容体発現のレベルと比較した、該候補化合物と接触させた細胞中のＧＰＲ５０受容体発現のレベルの減少は、該候補化合物が、細胞中のＧＰＲ５０受容体の発現を減少させる薬剤であることを示す、工程
を包含する、方法。
【請求項７２】
前記候補化合物が、肥満またはそれに関連する状態を予防または治療するための化合物としてスクリーニングされる、請求項７１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【公表番号】特表２００９−５１９００７（Ｐ２００９−５１９００７Ａ）
【公表日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４０２０８（Ｐ２００８−５４０２０８）
【出願日】平成１８年１１月８日（２００６．１１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４３７６１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５８９３０
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（５００４７８０９７）アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (97)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月８日（２００６．１１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４３７６１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５８９３０
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（５００４７８０９７）アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (97)
【Ｆターム（参考）】
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