胃腸疾病の治療のために有用なチオアミド置換された三環式のベンゾイミダゾール
本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、置換基及び記号が明細書中の意味を有する環式のベンゾイミダゾールに関する。該化合物は、胃酸分泌阻害特性及び優れた胃腸保護作用特性を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の製造のための活性化合物としての、製薬工業において使用される新規化合物に関する。
【０００２】
背景技術
欧州特許出願第２６６３２６号（米国特許第５，１０６，８６２号に相当する）において、非常に広範な様々な置換基を有するベンゾイミダゾール誘導体が開示されており、これらは抗潰瘍剤として有効であると言われている。国際特許出願ＷＯ９７／４７６０３号（Ａｓｔｒａ ＡＢ）において、特定のベンジルオキシ置換又はベンジルアミノ置換を有するベンゾイミダゾールが記載されている。
【０００３】
国際特許出願ＷＯ０４／０５４９８４号は、胃腸管疾病の治療に有用な化合物である置換された二環式のベンゾイミダゾール誘導体を開示している。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ０４／０８７７０１号は、ベンゾイミダゾール部の５位に種々の置換基を有する三環式のベンゾイミダゾール誘導体であって、同様に胃腸疾病の治療に有用な化合物である誘導体を開示している。
【０００５】
本発明の技術的課題の開示
胃酸分泌をＨ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼの遮断により阻害する全体の一連の化合物は先行技術から公知である。プロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）として呼称される化合物、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール又はラベプラゾールは、Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼに不可逆的に結合する。ＰＰＩは、既に長期にわたり治療薬として利用されている。可逆的プロトンポンプインヒビター（ｒＰＰＩ）又はアシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）又はカリウム拮抗性アシッドブロッカー（Ｐ−ＣＡＢ）と呼称される新規の化合物クラスは、Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼに可逆的に結合する。ｒＰＰＩ、ＡＰＡ及びＰ−ＣＡＢは２０年以上知られていて、多くの企業がその開発に携わっているが、どのｒＰＰＩ、ＡＰＡ又はＰ−ＣＡＢも現在でも治療に利用されていない。従って、本発明の基礎を成す技術的課題は、治療に使用できるアシッドポンプアンタゴニストを提供することである。
【０００６】
技術的解決
本発明は、式１
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシ−ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつ
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群から選択される、単環式もしくは二環式の芳香族の残基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
アリールは、フェニル又は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びシアノの群からの１個、２個もしくは３個の同一又は異なる置換基で置換されたフェニルである］で示される三環式のベンゾイミダゾール並びにこれらの化合物の塩に関する。
【０００７】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは臭素、塩素及びフッ素である。
【０００８】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。
【０００９】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【００１０】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル基の１つによって置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチル基である。
【００１１】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【００１２】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つにより置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、メトキシメチル基、メトキシエチル基及びブトキシエチル基である。
【００１３】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−ＣＯ−）は、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つが結合されたカルボニル基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニル（ＣＨ3Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）及びエトキシカルボニル（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基である。
【００１４】
Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を表す。挙げられる例は、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル及び２−プロペニル基（アリル基）である。
【００１５】
Ｃ2〜Ｃ4−アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基を表す。挙げられる例は、２−ブチニル、３−ブチニル、及び有利に２−プロピニル基（プロパルギル基）である。
【００１６】
フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、１つ又は複数のフッ素原子により置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、トリフルオロメチル基である。
【００１７】
ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、ヒドロキシル基で置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル基である。本発明の範囲内でのヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、例えば２個以上のヒドロキシ基を有するＣ1〜Ｃ4−アルキル基であると解される。挙げられる例は、３，４−ジ−ヒドロキシブチル基、特に２，３−ジヒドロキシプロピル基である。
【００１８】
モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノは、上記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基からの又は２個の同じ又は異なる基により置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基である。
【００１９】
モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは、１つのモノ−又はジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ基により置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基を表す。挙げられる例は、ジメチルアミノメチルカルボニル基及びジメチルアミノエチルカルボニル基である。
【００２０】
フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、１つ又は複数のフッ素原子により置換されている１つのＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表す。挙げられる例は、２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００２１】
Ｃ1〜Ｃ7−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ヘプチル基、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）基、ヘキシル基、イソヘキシル（４−メチルペンチル）基、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）基、ペンチル基、イソペンチル（３−メチルブチル）基、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。
【００２２】
挙げられる基Ａｒは、例えば以下の置換基である：４−アセトキシフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−（４−クロロフェノキシ）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル、３−メトキシ−２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、１−メチル−２−ピロリル、２−ピロリル、３−メチル−２−ピロリル、３，４−ジメチル−２−ピロリル、４−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−メチル−２−ピロリル、５−エトキシカルボニル−２，４−ジメチル−３−ピロリル、３，４−ジブロモ−５−メチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−フェニル−３−ピロリル、５−カルボキシ−３−エチル−４−メチル−２−ピロリル、３，５−ジメチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリル、１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリル、１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（４−エトキシカルボニル）−２，５−ジメチル−３−ピロリル、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、１−（４−クロロベンジル）−５−ピラゾリル、１，３−ジメチル−５−（４−クロロフェノキシ）−４−ピラゾリル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−ピラゾリル、４−メトキシカルボニル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリル、５−アリルオキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−フェニル−４−イミダゾリル、４−ブロモ−１−メチル−５−イミダゾリル、２−ブチルイミダゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−インドリル、４−インドリル、７−インドリル、５−メトキシ−３−インドリル、５−ベンジルオキシ−３−インドリル、１−ベンジル−３−インドリル、２−（４−クロロフェニル）−３−インドリル、７−ベンジルオキシ−３−インドリル、６−ベンジルオキシ−３−インドリル、２−メチル−５−ニトロ−３−インドリル、４，５，６，７−テトラフルオロ−３−インドリル、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−インドリル、１−メチル−２−（４−トリフルオロフェノキシ）−３−インドリル、１−メチル−２−ベンゾイミダゾリル、５−ニトロ−２−フリル、５−ヒドロキシメチル−２−フリル、２−フリル、３−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、４−エトキシカルボニル−５−メチル−２−フリル、５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−フリル、５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−フリル、４−ブロモ−２−フリル、５−ジメチルアミノ−２−フリル、５−ブロモ−２−フリル、５−スルホ−２−フリル、２−ベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ニトロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３−フェノキシ−２−チエニル、５−カルボキシ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、３−メトキシ−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−メチル−２−ベンゾチエニル、２−ブロモ−５−クロロ−３−ベンゾチエニル、２−チアゾリル、２−アミノ−４−クロロ−５−チアゾリル、２，４−ジクロロ−５−チアゾリル、２−ジエチルアミノ−５−チアゾリル、３−メチル−４−ニトロ−５−イソキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−ピリジル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル、４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル、２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ピリジル、２−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、２−クロロ−３−キノリニル、２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリニル、８−ヒドロキシ−２−キノリニル及び４−イソキノリニル。
【００２３】
Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシは、酸素原子の他に前記のＣ2〜Ｃ4−アルケニル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、１−プロペニルオキシ及び２−プロペニルオキシ基（アリルオキシ基）である。
【００２４】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル基である。
【００２５】
カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、カルボキシル基により置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表す。挙げられる例は、カルボキシメチル及び２−カルボキシエチル基である。
【００２６】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基の１つによって置換されているＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニルメチル及びエトキシカルボニルメチル基である。
【００２７】
アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のアリール基の１つにより置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。有利なアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基の例は、ベンジル基である。
【００２８】
アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、前記のアリール基の１つにより置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。有利なアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基の例は、ベンジルオキシ基である。
【００２９】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基が結合しているアミノ基を表す。挙げられる例は、プロピオニルアミノ（Ｃ3Ｈ7Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）及びアセチルアミノ基（アセトアミド基）（ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００３０】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノは、上記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、エトキシカルボニルアミノ基及びメトキシカルボニルアミノ基である。
【００３１】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、他のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基により置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシ（ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）及び２−（エトキシ）エトキシ（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）基である。
【００３２】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つと結合するカルボニル基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−）及び２−（エトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ3ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−）基である。
【００３３】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノは、上記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニルアミノ基及び２−（エトキシ）エトキシカルボニルアミノ基である。
【００３４】
式１の化合物の可能な塩は、（置換基に依存して）特に全ての酸付加塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。好適にはこれらは、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性又は非水溶性の酸付加塩であり、前記酸は、この酸が一塩基酸であるか又は多塩基酸であるかに依存して、及びどの塩が所望であるかに依存して、塩の製造において等モル量比又は等モルではない量比で使用される。
【００３５】
例えば、本発明による化合物の工業的規模での製造におけるプロセス生成物として最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００３６】
本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。
【００３７】
式１の化合物は８位にキラル中心を有する。従って、本発明は、相互の全ての所望の混合比での、両者の立体異性体（本発明の有利な対象である純粋なエナンチオマーを含める）に関する。
【００３８】
更に、チオアミド置換基Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−Ｃ（Ｓ）−は、基本骨格に結合される結合の周りでのその残基の束縛回転のため付加的なキラル中心をもたらす。このように、本発明はまた、その束縛回転のため生ずる、純粋な回転異性体を含む全ての回転異性体に関し、それらは本発明の好ましい発明主題である。
【００３９】
挙げられるべき化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつ
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された、フェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４０】
式１の化合物の中でも、式１ａ
【化２】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである］で示される化合物並びにこれらの化合物の塩が好ましい。
【００４１】
また、式１の化合物の中でも、式１ａで示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩が好ましい。
【００４２】
式１の化合物の中でも、式１ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲンであり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩が特に好ましい。
【００４３】
式１の化合物の中でも、式１ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩が特に好ましい。
【００４４】
特に挙げられるべき式１ａの化合物は、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４５】
特に挙げられるべき式１ａの化合物は、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４６】
強調されるものは、式１ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、アゼチジノ基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４７】
また、強調されるものは、式１ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４８】
本発明の好ましい対象は、式１ａ−１
【化３】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素、メチル、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素又はフルオロであり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである］で示される化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４９】
また特に挙げられるべき式１ａの化合物は、式１ａ−１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５０】
強調されるものは、式１ａ−１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、アゼチジノ基であり、
Ｒ４は、水素、メチル、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素又はフルオロであり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５１】
また強調されるものは、式１ａ−１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、アゼチジノ基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５２】
また、強調されるものは、式１ａ−１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５３】
特に強調されるものは、式１ａ−１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、アゼチジノ基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５４】
特に強調されるものは、式１ａ−１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５５】
好ましい化合物の例は、式１ａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４、Ｒ５及びＸが、以下の第１表中に示される意味（Ｍｅ＝ＣＨ3、Ｅｔ＝Ｃ2Ｈ5）を有する、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５６】
特に好ましい化合物の例は、式１ａ−１で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４、Ｒ５及びＸが、以下の第１表中に示される意味（Ｍｅ＝ＣＨ3、Ｅｔ＝Ｃ2Ｈ5）を有する、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５７】
第１表
【表１】
【００５８】
【表２】
【００５９】
【表３】
【００６０】
実施例で最終生成物として示される式１の化合物及び前記化合物の塩は殊に有利である。
【００６１】
本発明による化合物は、相応の出発化合物から、例えば以下に示される反応式１（それは、一般式１の化合物及び一般式１ａ−１の化合物の合成を例示するものである）に従って合成することができる。合成を、当業者に公知の方法で、例えば反応式１に従う以下の実施例においてより詳細に記載されているように実施する。
【００６２】
反応式１：
【化４】
【００６３】
本発明による化合物は、式２、式２ａ又は式２ａ−１の相応のアミド出発化合物から、例えば前記の反応式１に従って合成することができる。その合成は、当業者に公知のようにして、例えば好適な出発化合物を、硫黄をアミド官能に転移する試薬、例えば五硫化リン（Ｐ2Ｓ5）、Ｏ，Ｏ−ジエチルジチオ−リン酸、硫化ホウ素、二硫化ケイ素、元素の硫黄又は、特にＬａｗｅｓｓｏｎの試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン］（例えばＭ．Ｐ．Ｃａｖａ，Ｍ．Ｉ．Ｌｅｖｉｎｓｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８５，４１，５０６１−５０８７に記載されている）で処理することによって、又はアミド官能のカルボニル酸素を硫黄に置き換えるのに知られる任意の他の方法によって実施される。
【００６４】
該出発化合物は、例えばＷＯ０４／０８７７０１号から公知であるか、又は該化合物は、前記特許出願に一般的に概説されているように製造できるか、又は該化合物は、類似の方法工程を用いて製造できるか、又は該化合物は、以下の実施例に概説されるようにして公知の出発材料から製造することができる。
【００６５】
優れた効果
本発明による化合物の優れた胃保護作用及び胃酸分泌阻害作用を動物実験モデルによる検査において示すことができる。実施例では、以下に記載するモデルで検査した本発明による式１の化合物に、これらの化合物の番号に相応する番号を付した。
【００６６】
潅流されるラット胃に対する分泌阻害作用の試験
以下の第Ａ表に、インビボでの、十二指腸内投与後の潅流されるラット胃のペンタガストリンにより刺激される酸分泌に対する本発明による式１の化合物の影響を示す。
【００６７】
表Ａ
【表４】
【００６８】
方法
麻酔処理したラット（ＣＤラット、メス、２００〜２５０ｇ；１．５ｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．ウレタン）の腹部を気管切開後に正中上腹部切開により開放し、かつＰＶＣカテーテルを経口により食道に固定し、かつチューブの端部がちょうど胃管腔に設置されるように幽門を介してもう１つのカテーテルを固定した。幽門から通るカテーテルは側方の開放部を通って外側の右腹壁に通じていた。
【００６９】
完全に洗浄した後（約５０〜１００ｍｌ）、暖かい（３７℃）生理ＮａＣｌ溶液を連続的に胃に通過させた（０．５ｍｌ／分、ｐＨ６．８〜６．９；Ｂｒａｕｎ−Ｕｎｉｔａ Ｉ）。ｐＨ（ｐＨメーター６３２、ガラス電極ＥＡ１４７；φ＝５ｍｍ、Ｍｅｔｒｏｈｍ）及び、新たに調製した０．０１ＮのＮａＯＨ溶液で滴定し、ｐＨ７（Ｄｏｓｉｍａｔ ６６５ Ｍｅｔｒｏｈｍ）とすることにより、分泌されたＨＣｌをそのつど１５分間隔で回収された流出液において測定した。
【００７０】
胃液分泌を、同時に、手術（つまり２つの予備的なフラクションの測定後）の終了の約３０分後に静脈内ペンタガストリン（左大腿静脈）の１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍｌ／ｈ）の連続的な注入により刺激した。試験すべき物質を十二指腸内に液体体積２．５ｍｌ／ｋｇでペンタガストリンの連続的な注入の開始６０分後に投与した。
【００７１】
動物の体温を赤外線の照射及び加熱パッドにより一定の３７．８〜３８℃に維持した（自動、直腸温度センサによる無段制御）。
【００７２】
発明の実施様式
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。製造方法が明記されていない他の式１の化合物は、同様に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。例として特に名称を記載した化合物及びこれらの化合物の塩は、本発明の有利な対象である。省略形のｍｉｎは分を表し、ｈは時間を表し、ｍ．ｐ．は融点を表し、かつｅｅはエナンチオマー過剰を表す。
【００７３】
更に以下の略語を、指示された化学物質に使用する：
Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬 ［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン］
（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ （Ｓ）−４，４′−ビス−［ビス−（３，５−ジメチル−フェニル）−ホスファニル］−２，６，２′，６′−テトラメトキシ−［３，３′］ビピリジニル
（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ （２Ｓ）−（＋）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
【００７４】
Ｉ． 式１の最終化合物
１． （Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
１．１ｇ（３．７ミリモル）の（Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミドを３０ｍｌのトルエン中に溶かした溶液を、１．６ｇ（４．１ミリモル）のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬で処理し、そして該反応混合物を一晩１００℃に加熱した。溶剤を真空中で除去し、その残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解させ、そして重炭酸ナトリウム飽和溶液５０ｍｌで洗浄した。層を分離させ、有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）による精製と残留物のジエチルエーテルからの結晶化の後に、０．８ｇ（６２％）の表題化合物が黄色の固体（融点２４６〜２５０℃）として単離された。
【００７５】
２． ２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 シクロプロピルアミド
０．１８ｇ（０．４９ミリモル）の２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 シクロプロピルアミド及び０．１２ｇ（０．２８ミリモル）のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬をトルエン（３０ｍｌ）中に入れた混合物を、９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後に、反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．１２ｇ（６３％）の表題化合物が白色の固体（融点１８３〜１８５℃）として得られた。
【００７６】
３． ２−シクロプロピル−３−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
０．１８ｇ（０．４８ミリモル）の２−シクロプロピル−３−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド及び０．１１ｇ（０．２６ミリモル）のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬をトルエン（３０ｍｌ）中に入れた混合物を、９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後に、反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．１ｇ（５３％）の表題化合物が白色の固体（融点２７２〜２７４℃）として得られた。
【００７７】
４． ２，３−ジメチル−８−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
０．２ｇ（０．５７ミリモル）の２，３−ジメチル−８−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−５−カルボン酸 ジメチルアミドを５ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中に溶かした溶液を、０．３ｇ（０．７４ミリモル）のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬で処理し、そして該反応混合物を一晩５０℃に加熱した。該反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。層を分離させ、有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製とジエチルエーテル／アセトンからの結晶化によって、０．１ｇ（４８％）の表題化合物が固体（融点１７８〜１８０℃）として得られた。
【００７８】
５． （Ｓ）−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
１５０ｍｇ（０．４４ミリモル）の（Ｓ）−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミドをトルエン（１０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、９０ｍｇ（０．２２ミリモル）のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬を添加し、そして該反応物を８時間還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を、重炭酸ナトリウム飽和溶液で処理し、そしてクロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製することで、１０７ｍｇ（６３％）の表題化合物が黄色の固体（融点１７８〜１８３℃）として得られた。
【００７９】
６． （Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 メチルアミド
０．２ｇ（０．５９ミリモル）の（Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド及び０．１２ｇ（０．３ミリモル）のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬をトルエン（３０ｍｌ）中に入れた混合物を、９５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後に、反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．１３ｇ（７０％）の表題化合物が白色の固体（融点１７９〜１８３℃）として得られた。
【００８０】
７． １−アゼチジン−１−イル−１−（（Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタンチオン
０．１５ｇ（０．４２ミリモル）の（１−アゼチジン−１−イル−１−（（Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタノン及び０．０８ｇ（０．２１ミリモル）のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬をトルエン（３０ｍｌ）中に入れた混合物を、９５℃で５時間加熱した。室温に冷却した後に、反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．０６ｇ（４６％）の表題化合物が白色の固体（融点２４２〜２４５℃）として得られた。
【００８１】
８． ２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
１．６ｇ（４．５ミリモル）の２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミドを１０ｍｌのトルエン及び２ｍｌのテトラヒドロフラン中に入れた懸濁液を、９６０ｍｇ（２．３ミリモル）のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬で処理し、そして該反応物を一晩９０℃に加熱した。室温に冷却した後に、該反応混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×）で抽出した。合した有機抽出物を、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）による精製と残留物の熱酢酸エチルからの結晶化の後に、０．５５ｇ（３４％）の表題化合物が白色の固体（融点２２９〜２３１℃）として単離された。
【００８２】
ＩＩ． 出発材料
Ａ． 触媒のＲｕＣｌ２［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］の製造：
（ベンゼン）ジクロロルテニウム二量体（ＣＡＳ３７３６６−０９−９、１当量）及び（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ（ＣＡＳ４４３３４７−１０−２、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社とＡｌｆａ Ａｅｓａｒ社から市販されている、１．０３当量）を、排気されアルゴンで満たされたシュレンクフラスコ中に入れた。無水の脱ガスされたＤＭＦ（１ミリモルあたり２ｍｌ）を添加し、そしてそのフラスコを油浴に入れて、１０５℃に予熱した。反応物を、１０５℃で１．５時間にわたり撹拌した。（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ（ＣＡＳ１４８３６９−９１−９、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から市販されている、１．１当量）を添加し、そして該反応物を室温で３時間撹拌した。この段階で、反応混合物の試料を、クロロホルム−ｄ中に希釈し、そして３１Ｐ−ＮＭＲ分光法によって分析した。所望の錯体と小過剰の遊離の配位子の２つの二重項だけが見られた。ＤＭＦを真空下（要加熱）で蒸発させ、そして残留物を、無水の脱ガスされたジクロロメタン（１ミリモルあたり５〜１０ｍｌ）中に溶解させ、そしてシュレンクフィルタのシリカゲルカラムの頂部にアルゴン下で入れた。生成物を、ジクロロメタン／メチル ｔ−ブチルエーテル＝１：１（容量／容量）で溶出させた。澄明な黄色の溶液を、シュレンクフラスコ中に回収し、溶剤を蒸発させることで、黄色／緑色の固体が得られ、それを更に真空下で一晩乾燥させた。単離された収率は、９０％（ＮｏｙｏｒｉによってＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９８，１１０，１７９２−１７９６に記載される一般的手法の適応）であった。
【００８３】
Ｂ． ４−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３６．５ｇ（１１５ミリモル）の４−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び１７．７ｍｌ（１３８ミリモル）のトリエチルアミンをジメチルホルムアミド−ジクロロメタンの混合物（１０：１）中に入れた懸濁液に、２４．５ｍｌ（１３８ミリモル）の（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチルシランをゆっくりと滴加し、そしてその懸濁液を室温で５時間撹拌した。該反応物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで３回抽出した。回収された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ジオキサン＝９：１）によって精製することで、１９．５ｇ（３９％）の表題化合物が白色の固体（融点９４〜９５℃）として得られた。
【００８４】
Ｃ． ７−ベンジルオキシ−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
１９．５ｇ（４３．６ミリモル）の４−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４．６ｇ（１７．９ミリモル）のトリフェニルホスフィン、１．５ｇ（６．５ミリモル）の酢酸パラジウム（ＩＩ）及び２１８ｍｌ（４３６ミリモル）のジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）をオートクレーブに移し、そして１２０℃で６０時間カルボニル化させた（６バールのＣＯ2）。触媒を濾過分離し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ジオキサン＝２：１）によって精製することで、１３．８ｇ（７２％）の表題化合物が白色の固体（融点１１８〜１２０℃）として得られた。
【００８５】
Ｄ． ７−ヒドロキシ−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
１３．７ｇ（３１．１ミリモル）の７−ベンジルオキシ−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミドを１．２Ｌのエタノール中に溶かした溶液を、１．４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ上でオートクレーブ（５バールのＨ2）中で室温で１６時間水素化させた。触媒を濾過分離し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させることで、１０．１ｇ（９３％）の表題化合物が白色の固体（融点１５４〜１５６℃）として得られた。
【００８６】
Ｅ． ７−ヒドロキシ−２−メチル−６−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
１０ｇ（２８．６ミリモル）の７−ヒドロキシ−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミドを６００ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液を、６．４ｇ（３４．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルメチレンインモニウムヨージドで処理し、そして該反応物を室温で３時間撹拌した。該反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、そしてジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物（１１．３ｇ；９８％）を、トルエン（２５０ｍｌ）中に懸濁させ、そして７．２ｇ（４１．６ミリモル）のアセトフェノンピロリジンを添加した。該懸濁液を３時間還流させ、そして室温に冷却した後に、溶剤を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝５：１）によって精製することで、１０．６ｇのベージュ色の固体が得られ、それをアセトン中に溶解させて、フマル酸で処理した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタン−メタノール中に溶解させ、そして該溶液を、１ＭのＮａＯＨ溶液で中和した。層を分離させ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物から、９．７ｇ（７３％）の表題化合物が褐色の固体（融点１９２〜１９４℃）として得られた。
【００８７】
Ｆ． （３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
アルゴンで満たしたフラスコ中で、６．４ｇ（１３．２ミリモル）の７−ヒドロキシ−２−メチル−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミドを、９．３ｍｌのイソプロパノール、２．７ｍｌの水、１０ｍｌのｔ−ブタノール及び１４．６ｍｌの１Ｍのｔ−ブチレート溶液中に溶解させた。３３ｍｇの水素化触媒ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を添加し、そして該混合物をオートクレーブに移し、そして６５℃及び８０バールの圧力で２０時間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製することで、４．９ｇ（７７％；ｅｅ９４％）の表題化合物が白色の固体（融点１４２〜１４３℃）として得られた。
【００８８】
Ｇ． （８Ｓ）−２−メチル−８−フェニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
３．３ｇ（６．８ミリモル）の（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミドを１００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶かした溶液に、５．２ｇ（１９．７ミリモル）のトリフェニルホスフィン及び４ｍｌ（２０．５ミリモル）のＤＩＡＤを添加し、そして該混合物を室温で９０分間撹拌した。該反応物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル中で溶解させ、そして２５０ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。相分離後に、水層を酢酸エチルで２回抽出した。回収された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝１：１）によって精製することで、３．０ｇ（９８％）の表題化合物がベージュ色の固体として得られた。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，２００ＭＨｚ）：δ＝−０．１（ｓ，９Ｈ，３Ｍｅ），０．８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＳｉＭｅ３），２．０−２．３（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．７８（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ），３．０３（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ），３．３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），３．５２（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２），５．２１（ｄｄ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｏ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．７０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）
Ｈ． （Ｓ）−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド シュウ酸
３．６ｇ（７．７ミリモル）の（８Ｓ）−２−メチル−８−フェニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミドを３０ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液を、０℃に冷却し、次いで３．９ｍｌ（３０．９ミリモル）のＢＦ３．Ｅｔ２Ｏで処理した。該反応混合物を室温で２０時間にわたって撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製し、そしてアセトン中のシュウ酸（１．０当量）で処理することにより結晶化させることで、９３０ｍｇ（２８％）の表題化合物がシュウ酸塩（融点２１６℃）として得られた。
【００９０】
Ｉ． ８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
７０ｍｌ（５７０ミリモル）の２，２−ジメトキシプロパンを、１３．９ｇ（３７．９ミリモル）の７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステルをジクロロメタン（１７０ｍｌ）中に溶かした溶液に添加した。３．２ｍｌ（４９．３ミリモル）のメタンスルホン酸をゆっくりと添加した後に、得られた赤色の溶液を１６時間還流させた。室温に冷却した後に、該反応混合物を、１７０ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び１４０ｍｌのジクロロメタンの混合物中に注いだ。相を分離させ、そして水層をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。回収された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させることで、１３．２ｇ（９２％）の表題化合物がベージュ色の固体（融点１７６〜１７８℃）として得られた。
【００９１】
Ｊ． ８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
１３．１ｇ（３４．４ミリモル）の８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステルをメタノール（２９０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、３５ｍｌの水酸化カリウム（水中２Ｍ）を添加し、そして該混合物を５５℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後に、溶剤を真空中で除去し、そして残留物を３００ｍｌの水中に懸濁させた。該懸濁液を、２ＭのＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ５〜６に調整し、そして該溶液を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、そして真空中で乾燥させることで、１２ｇ（９９％）の表題化合物がベージュ色の固体（融点２８８〜２８９℃）として得られた。
【００９２】
Ｋ． ８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド
６ｇ（１７ミリモル）の８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸をジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中に溶かした溶液を、６．５ｇ（２０．４ミリモル）のＴＢＴＵ、７．３ｍｌ（４２．６ミリモル）のＤＩＰＥＡで処理し、そして室温で１時間撹拌した。１１．５ｍｌ（２９ミリモル）のメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を添加し、そして該反応混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を水（４００ｍｌ）中に注ぎ、沈殿物を濾過し、そして真空中で乾燥させることで、５．２ｇ（８４％）の表題化合物が、白色の固体（融点２３７〜２３９℃）として得られた。
【００９３】
Ｌ． ７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド
５．１ｇ（１４ミリモル）の８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 エチルアミドをＴＨＦ（７５ｍｌ）中に入れた懸濁液を、１Ｎの塩酸（３０ｍｌ）で処理し、そして該混合物を３時間にわたり５０℃に加熱した。５℃に冷却した後に、該反応混合物を水（１００ｍｌ）中に慎重に注ぎ、そして２ＭのＮａＯＨで中和した。沈殿物を濾過し、そして真空中で乾燥させることで、４．４ｇ（９０％）の表題化合物が白色の固体（融点２８４〜２８５℃）として得られた。
【００９４】
Ｍ． （３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド
アルゴンで満たしたフラスコ中で、４．４ｇ（１２．５ミリモル）の７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミドを、イソプロパノール（３０ｍｌ）、水（５ｍｌ）及び１５ｍｌの１Ｍのｔ−ブチレート溶液中に懸濁した。３１ｍｇの水素化触媒ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を添加し、そして該懸濁液をオートクレーブに移し、そして６５℃及び８０バールの圧力で３日間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製することで、２．２ｇ（５２％）の表題化合物が淡緑色の固体（融点２４７〜２４９℃）として得られた。
【００９５】
Ｎ． （８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド
１ｇ（２．８ミリモル）の（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド及び２．１ｇ（８．１ミリモル）のトリフェニル−ホスフィンを５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に入れた懸濁液に、１．６ｍｌ（８．４ミリモル）のＤＩＡＤを添加し、そして該懸濁液を室温で一晩撹拌した。該反応物を真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製することで、０．７ｇ（７５％；ｅｅ７５％）の表題化合物が白色の固体（２９０〜２９１℃）として得られた。
【００９６】
Ｏ． １−アゼチジン−１−イル−１−（８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタノン
６ｇ（１７ミリモル）の８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸をジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中に溶かした溶液を、６．５ｇ（２０．４ミリモル）のＴＢＴＵ、７．３ｍｌ（４２．６ミリモル）のＤＩＰＥＡで処理し、そして室温で１時間撹拌した。２ｍｌ（２９ミリモル）のアゼチジンを添加し、そして該反応混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を水（４００ｍｌ）中に注ぎ、沈殿物を濾過し、そして真空中で乾燥させることで、４．８ｇ（７２％）の表題化合物が、ベージュ色の固体（１４７〜１５０℃）として得られた。
【００９７】
Ｐ． ３−［６−（１−アゼチジン−１−イル−メタノイル）−４−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−フェニル−プロパン−１−オン
４．７ｇ（１２ミリモル）の１−アゼチジン−１−イル−１−（８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタノンをＴＨＦ（７５ｍｌ）中に入れた懸濁液を、１Ｎの塩酸（３０ｍｌ）で処理し、そして該混合物を２時間にわたり５０℃に加熱した。室温に冷却した後に、該反応混合物を水（１００ｍｌ）中に慎重に注ぎ、そして２ＭのＮａＯＨで中和した。沈殿物を濾過し、そして真空中で乾燥させることで、２．９ｇ（６５％）の表題化合物が白色の固体（融点２４２〜２４３℃）として得られた。
【００９８】
Ｑ． （３Ｒ）−１−アゼチジン−１−イル−１−［７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノン
アルゴンで満たしたフラスコ中で、２．８ｇ（７．６ミリモル）の３−［６−（１−アゼチジン−１−イル−メタノイル）−４−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−フェニル−プロパン−１−オンを、イソプロパノール（１８．２ｍｌ）、水（３ｍｌ）及び９．１ｍｌの１Ｍのｔ−ブチレート溶液中に懸濁させた。２２ｍｇの水素化触媒ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を添加し、そして該混合物をオートクレーブに移し、そして６５℃及び８０バールの圧力で２日間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製することで、０．９３ｇ（３２％；ｅｅ９２％）の表題化合物がベージュ色の固体（融点２６５〜２６６℃）として得られた。
【００９９】
Ｒ． （８Ｓ）−１−アゼチジン−１−イル−１−（２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタノン
０．８ｇ（２．２ミリモル）の（３Ｒ）−１−アゼチジン−１−イル−１−［７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノン及び１．６ｇ（６．３ミリモル）のトリフェニル−ホスフィンを４０ｍｌのテトラヒドロフラン中に入れた懸濁液に、１．３ｍｌ（６．５ミリモル）のＤＩＡＤを添加し、そして該混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、そして４０℃で真空中で乾燥させることで、０．６ｇ（７６％；ｅｅ９０％）の表題化合物が白色の固体（融点２４１〜２４２℃）として得られた。
【０１００】
産業上利用可能性
式１、式１ａ及び式１ａ−１の化合物及びそれらの薬理学的に認容性の塩（＝本発明による有効化合物）は、それらを産業上利用可能にする有用な薬理学的特性を有する。殊に、式１の化合物及びその塩は、温血動物、殊にヒトにおいて、胃酸分泌の著しい阻害及び優れた胃及び腸の保護作用を示す。本願明細書中において、本発明による有効化合物は、作用の高い選択性、作用の有利な持続、殊に良好な腸内活性、重篤な副作用の不在及び広い治療範囲により特徴付けられる。
【０１０１】
"胃及び腸の保護"とは、本願明細書中において、胃腸疾患、殊に、例えば微生物（例えばヘリコバクターピロリ）、細菌毒素、医薬品（例えばある種の抗炎症薬及び抗リウマチ薬、例えばＮＳＡＩＤ類及びＣＯＸ阻害剤類）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸又はストレス環境により引き起こされ得る胃腸炎症疾患及び損傷（例えば胃潰瘍、消化性潰瘍、例えば消化性潰瘍出血、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多又は医薬品に関連する機能性消化不良）の予防及び治療の意味であると解釈される。"胃及び腸の保護"とは、一般知識によれば、制限されないが胸やけ及び／又は逆流が含まれる症状の胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）が含まれると解される。
【０１０２】
その優れた特性において、本発明による有効化合物は、驚異的にも、抗潰瘍発生特性及び抗分泌特性が確定された種々のモデルにおける先行技術から公知の化合物に明確に勝ることが判明した。その特性のため、本発明による有効化合物は、ヒト医学及び獣医学における使用において顕著に適当であり、その際、前記化合物及び塩は殊に胃及び／又は腸の疾患の治療及び／又は予防のために使用される。
【０１０３】
従って本発明の他の課題は、上記疾患の治療及び／又は予防において使用するための本発明による有効化合物である。
【０１０４】
本発明は同様に、前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のための、本発明による有効化合物の使用に関する。
【０１０５】
本発明は更に、上記疾患を治療及び／又は予防するための本発明による有効化合物の使用を含む。
【０１０６】
本発明の更なる態様は、１種又は複数種の本発明による有効化合物を含有する医薬品である。
【０１０７】
医薬品は、有利に自体公知の方法及び当業者に公知の方法によって製造される。医薬品として、本発明による有効化合物（＝有効化合物）は、それ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤又は賦形剤と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始及び／又は持続に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を得ることができる。
【０１０８】
所望の医薬品製剤のために適当な助剤及び賦形剤は、当業者の専門知識に基づき当業者に公知である。液剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤助剤及び他の活性化合物賦形剤の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、又は殊に浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。
【０１０９】
活性化合物を、経口的、非経口的又は経皮的に投与することができる。
【０１１０】
一般にヒト医学において、経口投与の場合、約０．０１〜約２０、有利には０．０５〜５、特に０．１〜１．５ｍｇ／体重ｋｇの日用量で、所望の結果を達成するために適切である場合には複数の、有利には２〜４の個別の投与量の形で活性化合物を投与することが有利であることが判明した。非経口的治療の場合には、類似の、又は（殊に活性化合物を静脈投与する場合には）概してより低い用量を使用することができる。当業者は自身の専門知識に基づいて、そのつど必要とされる活性化合物の最適な用量及び投与方法を容易に決定することができる。
【０１１１】
本発明による有効化合物及び／又はその塩を上記疾患の治療のために使用すべき場合には、医薬製剤は、他の薬剤の群の一つ又はそれ以上の薬理学的活性成分、例えば：トランキライザー（例えばベンゾジアゼピンの群からのもの、例えばジアゼパム）、鎮痙薬（例えばビエタミベリン又はカミロフィン）、抗コリン作用薬（例えばオキシフェンシクリミン又はフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例えばテトラカイン又はプロカイン）及び場合によっては更に酵素、ビタミン又はアミノ酸を含有することもできる。
【０１１２】
本願明細書中で強調すべきであるものは、特に、本発明による有効化合物と、酸の分泌を抑制する医薬品、例えばＨ2ブロッカー（例えばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ+／ＫＨ+ＡＴＰａｓｅ阻害薬（例えばオメプラゾール、パントプラゾール）との組合せ、又は更に、いわゆる抹消性抗コリン作用薬（例えばピレンゼピン、テレンゼピン）との組合せ、又は、主な作用を付加的もしくはさらに付加的な意味で増強し、かつ／又は副作用を排除もしくは低減することを目的としたガストリン拮抗薬との組合せ、又は更に、ヘリコバクターピロリを制御するための抗菌活性物質（例えばセファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾール又はそれとは別にビスマス塩）との組合わせである。挙げることができる適当な抗菌補助成分は、例えばメズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びこれらの組合せ（例えばクラリスロマイシン＋メトロニダゾール）である。
【０１１３】
本発明による有効化合物はその優れた胃及び腸の保護作用の観点で、一定の潰瘍発生に有効であることが公知である医薬品（例えば特定の抗炎症薬及び抗リウマチ薬、例えばＮＳＡＩＤ類）との自由な、又は固定された組合せのために適切である。更に、式１の化合物は、運動性変性剤との自由な、又は固定された組合せのために適切である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の製造のための活性化合物としての、製薬工業において使用される新規化合物に関する。
【０００２】
背景技術
欧州特許出願第２６６３２６号（米国特許第５，１０６，８６２号に相当する）において、非常に広範な様々な置換基を有するベンゾイミダゾール誘導体が開示されており、これらは抗潰瘍剤として有効であると言われている。国際特許出願ＷＯ９７／４７６０３号（Ａｓｔｒａ ＡＢ）において、特定のベンジルオキシ置換又はベンジルアミノ置換を有するベンゾイミダゾールが記載されている。
【０００３】
国際特許出願ＷＯ０４／０５４９８４号は、胃腸管疾病の治療に有用な化合物である置換された二環式のベンゾイミダゾール誘導体を開示している。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ０４／０８７７０１号は、ベンゾイミダゾール部の５位に種々の置換基を有する三環式のベンゾイミダゾール誘導体であって、同様に胃腸疾病の治療に有用な化合物である誘導体を開示している。
【０００５】
本発明の技術的課題の開示
胃酸分泌をＨ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼの遮断により阻害する全体の一連の化合物は先行技術から公知である。プロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）として呼称される化合物、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール又はラベプラゾールは、Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼに不可逆的に結合する。ＰＰＩは、既に長期にわたり治療薬として利用されている。可逆的プロトンポンプインヒビター（ｒＰＰＩ）又はアシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）又はカリウム拮抗性アシッドブロッカー（Ｐ−ＣＡＢ）と呼称される新規の化合物クラスは、Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼに可逆的に結合する。ｒＰＰＩ、ＡＰＡ及びＰ−ＣＡＢは２０年以上知られていて、多くの企業がその開発に携わっているが、どのｒＰＰＩ、ＡＰＡ又はＰ−ＣＡＢも現在でも治療に利用されていない。従って、本発明の基礎を成す技術的課題は、治療に使用できるアシッドポンプアンタゴニストを提供することである。
【０００６】
技術的解決
本発明は、式１
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシ−ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつ
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群から選択される、単環式もしくは二環式の芳香族の残基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
アリールは、フェニル又は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びシアノの群からの１個、２個もしくは３個の同一又は異なる置換基で置換されたフェニルである］で示される三環式のベンゾイミダゾール並びにこれらの化合物の塩に関する。
【０００７】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは臭素、塩素及びフッ素である。
【０００８】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。
【０００９】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【００１０】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル基の１つによって置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチル基である。
【００１１】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【００１２】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つにより置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、メトキシメチル基、メトキシエチル基及びブトキシエチル基である。
【００１３】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−ＣＯ−）は、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つが結合されたカルボニル基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニル（ＣＨ3Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）及びエトキシカルボニル（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基である。
【００１４】
Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を表す。挙げられる例は、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル及び２−プロペニル基（アリル基）である。
【００１５】
Ｃ2〜Ｃ4−アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基を表す。挙げられる例は、２−ブチニル、３−ブチニル、及び有利に２−プロピニル基（プロパルギル基）である。
【００１６】
フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、１つ又は複数のフッ素原子により置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、トリフルオロメチル基である。
【００１７】
ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、ヒドロキシル基で置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル基である。本発明の範囲内でのヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、例えば２個以上のヒドロキシ基を有するＣ1〜Ｃ4−アルキル基であると解される。挙げられる例は、３，４−ジ−ヒドロキシブチル基、特に２，３−ジヒドロキシプロピル基である。
【００１８】
モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノは、上記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基からの又は２個の同じ又は異なる基により置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基である。
【００１９】
モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは、１つのモノ−又はジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ基により置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基を表す。挙げられる例は、ジメチルアミノメチルカルボニル基及びジメチルアミノエチルカルボニル基である。
【００２０】
フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、１つ又は複数のフッ素原子により置換されている１つのＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表す。挙げられる例は、２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００２１】
Ｃ1〜Ｃ7−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ヘプチル基、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）基、ヘキシル基、イソヘキシル（４−メチルペンチル）基、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）基、ペンチル基、イソペンチル（３−メチルブチル）基、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。
【００２２】
挙げられる基Ａｒは、例えば以下の置換基である：４−アセトキシフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−（４−クロロフェノキシ）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル、３−メトキシ−２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、１−メチル−２−ピロリル、２−ピロリル、３−メチル−２−ピロリル、３，４−ジメチル−２−ピロリル、４−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−メチル−２−ピロリル、５−エトキシカルボニル−２，４−ジメチル−３−ピロリル、３，４−ジブロモ−５−メチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−フェニル−３−ピロリル、５−カルボキシ−３−エチル−４−メチル−２−ピロリル、３，５−ジメチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリル、１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリル、１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（４−エトキシカルボニル）−２，５−ジメチル−３−ピロリル、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、１−（４−クロロベンジル）−５−ピラゾリル、１，３−ジメチル−５−（４−クロロフェノキシ）−４−ピラゾリル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−ピラゾリル、４−メトキシカルボニル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリル、５−アリルオキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−フェニル−４−イミダゾリル、４−ブロモ−１−メチル−５−イミダゾリル、２−ブチルイミダゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−インドリル、４−インドリル、７−インドリル、５−メトキシ−３−インドリル、５−ベンジルオキシ−３−インドリル、１−ベンジル−３−インドリル、２−（４−クロロフェニル）−３−インドリル、７−ベンジルオキシ−３−インドリル、６−ベンジルオキシ−３−インドリル、２−メチル−５−ニトロ−３−インドリル、４，５，６，７−テトラフルオロ−３−インドリル、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−インドリル、１−メチル−２−（４−トリフルオロフェノキシ）−３−インドリル、１−メチル−２−ベンゾイミダゾリル、５−ニトロ−２−フリル、５−ヒドロキシメチル−２−フリル、２−フリル、３−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、４−エトキシカルボニル−５−メチル−２−フリル、５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−フリル、５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−フリル、４−ブロモ−２−フリル、５−ジメチルアミノ−２−フリル、５−ブロモ−２−フリル、５−スルホ−２−フリル、２−ベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ニトロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３−フェノキシ−２−チエニル、５−カルボキシ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、３−メトキシ−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−メチル−２−ベンゾチエニル、２−ブロモ−５−クロロ−３−ベンゾチエニル、２−チアゾリル、２−アミノ−４−クロロ−５−チアゾリル、２，４−ジクロロ−５−チアゾリル、２−ジエチルアミノ−５−チアゾリル、３−メチル−４−ニトロ−５−イソキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−ピリジル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル、４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル、２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ピリジル、２−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、２−クロロ−３−キノリニル、２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリニル、８−ヒドロキシ−２−キノリニル及び４−イソキノリニル。
【００２３】
Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシは、酸素原子の他に前記のＣ2〜Ｃ4−アルケニル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、１−プロペニルオキシ及び２−プロペニルオキシ基（アリルオキシ基）である。
【００２４】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル基である。
【００２５】
カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、カルボキシル基により置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表す。挙げられる例は、カルボキシメチル及び２−カルボキシエチル基である。
【００２６】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基の１つによって置換されているＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニルメチル及びエトキシカルボニルメチル基である。
【００２７】
アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のアリール基の１つにより置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。有利なアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基の例は、ベンジル基である。
【００２８】
アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、前記のアリール基の１つにより置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。有利なアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基の例は、ベンジルオキシ基である。
【００２９】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基が結合しているアミノ基を表す。挙げられる例は、プロピオニルアミノ（Ｃ3Ｈ7Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）及びアセチルアミノ基（アセトアミド基）（ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００３０】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノは、上記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、エトキシカルボニルアミノ基及びメトキシカルボニルアミノ基である。
【００３１】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、他のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基により置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシ（ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）及び２−（エトキシ）エトキシ（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）基である。
【００３２】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つと結合するカルボニル基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−）及び２−（エトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ3ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−）基である。
【００３３】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノは、上記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニルアミノ基及び２−（エトキシ）エトキシカルボニルアミノ基である。
【００３４】
式１の化合物の可能な塩は、（置換基に依存して）特に全ての酸付加塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。好適にはこれらは、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性又は非水溶性の酸付加塩であり、前記酸は、この酸が一塩基酸であるか又は多塩基酸であるかに依存して、及びどの塩が所望であるかに依存して、塩の製造において等モル量比又は等モルではない量比で使用される。
【００３５】
例えば、本発明による化合物の工業的規模での製造におけるプロセス生成物として最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００３６】
本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。
【００３７】
式１の化合物は８位にキラル中心を有する。従って、本発明は、相互の全ての所望の混合比での、両者の立体異性体（本発明の有利な対象である純粋なエナンチオマーを含める）に関する。
【００３８】
更に、チオアミド置換基Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−Ｃ（Ｓ）−は、基本骨格に結合される結合の周りでのその残基の束縛回転のため付加的なキラル中心をもたらす。このように、本発明はまた、その束縛回転のため生ずる、純粋な回転異性体を含む全ての回転異性体に関し、それらは本発明の好ましい発明主題である。
【００３９】
挙げられるべき化合物は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつ
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された、フェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４０】
式１の化合物の中でも、式１ａ
【化２】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである］で示される化合物並びにこれらの化合物の塩が好ましい。
【００４１】
また、式１の化合物の中でも、式１ａで示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩が好ましい。
【００４２】
式１の化合物の中でも、式１ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲンであり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩が特に好ましい。
【００４３】
式１の化合物の中でも、式１ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩が特に好ましい。
【００４４】
特に挙げられるべき式１ａの化合物は、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４５】
特に挙げられるべき式１ａの化合物は、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４６】
強調されるものは、式１ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、アゼチジノ基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４７】
また、強調されるものは、式１ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４８】
本発明の好ましい対象は、式１ａ−１
【化３】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素、メチル、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素又はフルオロであり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである］で示される化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４９】
また特に挙げられるべき式１ａの化合物は、式１ａ−１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５０】
強調されるものは、式１ａ−１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、アゼチジノ基であり、
Ｒ４は、水素、メチル、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素又はフルオロであり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５１】
また強調されるものは、式１ａ−１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、アゼチジノ基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５２】
また、強調されるものは、式１ａ−１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５３】
特に強調されるものは、式１ａ−１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、アゼチジノ基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５４】
特に強調されるものは、式１ａ−１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５５】
好ましい化合物の例は、式１ａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４、Ｒ５及びＸが、以下の第１表中に示される意味（Ｍｅ＝ＣＨ3、Ｅｔ＝Ｃ2Ｈ5）を有する、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５６】
特に好ましい化合物の例は、式１ａ−１で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４、Ｒ５及びＸが、以下の第１表中に示される意味（Ｍｅ＝ＣＨ3、Ｅｔ＝Ｃ2Ｈ5）を有する、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５７】
第１表
【表１】
【００５８】
【表２】
【００５９】
【表３】
【００６０】
実施例で最終生成物として示される式１の化合物及び前記化合物の塩は殊に有利である。
【００６１】
本発明による化合物は、相応の出発化合物から、例えば以下に示される反応式１（それは、一般式１の化合物及び一般式１ａ−１の化合物の合成を例示するものである）に従って合成することができる。合成を、当業者に公知の方法で、例えば反応式１に従う以下の実施例においてより詳細に記載されているように実施する。
【００６２】
反応式１：
【化４】
【００６３】
本発明による化合物は、式２、式２ａ又は式２ａ−１の相応のアミド出発化合物から、例えば前記の反応式１に従って合成することができる。その合成は、当業者に公知のようにして、例えば好適な出発化合物を、硫黄をアミド官能に転移する試薬、例えば五硫化リン（Ｐ2Ｓ5）、Ｏ，Ｏ−ジエチルジチオ−リン酸、硫化ホウ素、二硫化ケイ素、元素の硫黄又は、特にＬａｗｅｓｓｏｎの試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン］（例えばＭ．Ｐ．Ｃａｖａ，Ｍ．Ｉ．Ｌｅｖｉｎｓｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８５，４１，５０６１−５０８７に記載されている）で処理することによって、又はアミド官能のカルボニル酸素を硫黄に置き換えるのに知られる任意の他の方法によって実施される。
【００６４】
該出発化合物は、例えばＷＯ０４／０８７７０１号から公知であるか、又は該化合物は、前記特許出願に一般的に概説されているように製造できるか、又は該化合物は、類似の方法工程を用いて製造できるか、又は該化合物は、以下の実施例に概説されるようにして公知の出発材料から製造することができる。
【００６５】
優れた効果
本発明による化合物の優れた胃保護作用及び胃酸分泌阻害作用を動物実験モデルによる検査において示すことができる。実施例では、以下に記載するモデルで検査した本発明による式１の化合物に、これらの化合物の番号に相応する番号を付した。
【００６６】
潅流されるラット胃に対する分泌阻害作用の試験
以下の第Ａ表に、インビボでの、十二指腸内投与後の潅流されるラット胃のペンタガストリンにより刺激される酸分泌に対する本発明による式１の化合物の影響を示す。
【００６７】
表Ａ
【表４】
【００６８】
方法
麻酔処理したラット（ＣＤラット、メス、２００〜２５０ｇ；１．５ｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．ウレタン）の腹部を気管切開後に正中上腹部切開により開放し、かつＰＶＣカテーテルを経口により食道に固定し、かつチューブの端部がちょうど胃管腔に設置されるように幽門を介してもう１つのカテーテルを固定した。幽門から通るカテーテルは側方の開放部を通って外側の右腹壁に通じていた。
【００６９】
完全に洗浄した後（約５０〜１００ｍｌ）、暖かい（３７℃）生理ＮａＣｌ溶液を連続的に胃に通過させた（０．５ｍｌ／分、ｐＨ６．８〜６．９；Ｂｒａｕｎ−Ｕｎｉｔａ Ｉ）。ｐＨ（ｐＨメーター６３２、ガラス電極ＥＡ１４７；φ＝５ｍｍ、Ｍｅｔｒｏｈｍ）及び、新たに調製した０．０１ＮのＮａＯＨ溶液で滴定し、ｐＨ７（Ｄｏｓｉｍａｔ ６６５ Ｍｅｔｒｏｈｍ）とすることにより、分泌されたＨＣｌをそのつど１５分間隔で回収された流出液において測定した。
【００７０】
胃液分泌を、同時に、手術（つまり２つの予備的なフラクションの測定後）の終了の約３０分後に静脈内ペンタガストリン（左大腿静脈）の１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍｌ／ｈ）の連続的な注入により刺激した。試験すべき物質を十二指腸内に液体体積２．５ｍｌ／ｋｇでペンタガストリンの連続的な注入の開始６０分後に投与した。
【００７１】
動物の体温を赤外線の照射及び加熱パッドにより一定の３７．８〜３８℃に維持した（自動、直腸温度センサによる無段制御）。
【００７２】
発明の実施様式
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。製造方法が明記されていない他の式１の化合物は、同様に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。例として特に名称を記載した化合物及びこれらの化合物の塩は、本発明の有利な対象である。省略形のｍｉｎは分を表し、ｈは時間を表し、ｍ．ｐ．は融点を表し、かつｅｅはエナンチオマー過剰を表す。
【００７３】
更に以下の略語を、指示された化学物質に使用する：
Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬 ［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン］
（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ （Ｓ）−４，４′−ビス−［ビス−（３，５−ジメチル−フェニル）−ホスファニル］−２，６，２′，６′−テトラメトキシ−［３，３′］ビピリジニル
（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ （２Ｓ）−（＋）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
【００７４】
Ｉ． 式１の最終化合物
１． （Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
１．１ｇ（３．７ミリモル）の（Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミドを３０ｍｌのトルエン中に溶かした溶液を、１．６ｇ（４．１ミリモル）のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬で処理し、そして該反応混合物を一晩１００℃に加熱した。溶剤を真空中で除去し、その残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解させ、そして重炭酸ナトリウム飽和溶液５０ｍｌで洗浄した。層を分離させ、有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）による精製と残留物のジエチルエーテルからの結晶化の後に、０．８ｇ（６２％）の表題化合物が黄色の固体（融点２４６〜２５０℃）として単離された。
【００７５】
２． ２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 シクロプロピルアミド
０．１８ｇ（０．４９ミリモル）の２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 シクロプロピルアミド及び０．１２ｇ（０．２８ミリモル）のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬をトルエン（３０ｍｌ）中に入れた混合物を、９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後に、反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．１２ｇ（６３％）の表題化合物が白色の固体（融点１８３〜１８５℃）として得られた。
【００７６】
３． ２−シクロプロピル−３−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
０．１８ｇ（０．４８ミリモル）の２−シクロプロピル−３−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド及び０．１１ｇ（０．２６ミリモル）のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬をトルエン（３０ｍｌ）中に入れた混合物を、９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後に、反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．１ｇ（５３％）の表題化合物が白色の固体（融点２７２〜２７４℃）として得られた。
【００７７】
４． ２，３−ジメチル−８−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
０．２ｇ（０．５７ミリモル）の２，３−ジメチル−８−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−５−カルボン酸 ジメチルアミドを５ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中に溶かした溶液を、０．３ｇ（０．７４ミリモル）のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬で処理し、そして該反応混合物を一晩５０℃に加熱した。該反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。層を分離させ、有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製とジエチルエーテル／アセトンからの結晶化によって、０．１ｇ（４８％）の表題化合物が固体（融点１７８〜１８０℃）として得られた。
【００７８】
５． （Ｓ）−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
１５０ｍｇ（０．４４ミリモル）の（Ｓ）−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミドをトルエン（１０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、９０ｍｇ（０．２２ミリモル）のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬を添加し、そして該反応物を８時間還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を、重炭酸ナトリウム飽和溶液で処理し、そしてクロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製することで、１０７ｍｇ（６３％）の表題化合物が黄色の固体（融点１７８〜１８３℃）として得られた。
【００７９】
６． （Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 メチルアミド
０．２ｇ（０．５９ミリモル）の（Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド及び０．１２ｇ（０．３ミリモル）のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬をトルエン（３０ｍｌ）中に入れた混合物を、９５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後に、反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．１３ｇ（７０％）の表題化合物が白色の固体（融点１７９〜１８３℃）として得られた。
【００８０】
７． １−アゼチジン−１−イル−１−（（Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタンチオン
０．１５ｇ（０．４２ミリモル）の（１−アゼチジン−１−イル−１−（（Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタノン及び０．０８ｇ（０．２１ミリモル）のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬をトルエン（３０ｍｌ）中に入れた混合物を、９５℃で５時間加熱した。室温に冷却した後に、反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．０６ｇ（４６％）の表題化合物が白色の固体（融点２４２〜２４５℃）として得られた。
【００８１】
８． ２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
１．６ｇ（４．５ミリモル）の２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミドを１０ｍｌのトルエン及び２ｍｌのテトラヒドロフラン中に入れた懸濁液を、９６０ｍｇ（２．３ミリモル）のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬で処理し、そして該反応物を一晩９０℃に加熱した。室温に冷却した後に、該反応混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×）で抽出した。合した有機抽出物を、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）による精製と残留物の熱酢酸エチルからの結晶化の後に、０．５５ｇ（３４％）の表題化合物が白色の固体（融点２２９〜２３１℃）として単離された。
【００８２】
ＩＩ． 出発材料
Ａ． 触媒のＲｕＣｌ２［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］の製造：
（ベンゼン）ジクロロルテニウム二量体（ＣＡＳ３７３６６−０９−９、１当量）及び（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ（ＣＡＳ４４３３４７−１０−２、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社とＡｌｆａ Ａｅｓａｒ社から市販されている、１．０３当量）を、排気されアルゴンで満たされたシュレンクフラスコ中に入れた。無水の脱ガスされたＤＭＦ（１ミリモルあたり２ｍｌ）を添加し、そしてそのフラスコを油浴に入れて、１０５℃に予熱した。反応物を、１０５℃で１．５時間にわたり撹拌した。（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ（ＣＡＳ１４８３６９−９１−９、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から市販されている、１．１当量）を添加し、そして該反応物を室温で３時間撹拌した。この段階で、反応混合物の試料を、クロロホルム−ｄ中に希釈し、そして３１Ｐ−ＮＭＲ分光法によって分析した。所望の錯体と小過剰の遊離の配位子の２つの二重項だけが見られた。ＤＭＦを真空下（要加熱）で蒸発させ、そして残留物を、無水の脱ガスされたジクロロメタン（１ミリモルあたり５〜１０ｍｌ）中に溶解させ、そしてシュレンクフィルタのシリカゲルカラムの頂部にアルゴン下で入れた。生成物を、ジクロロメタン／メチル ｔ−ブチルエーテル＝１：１（容量／容量）で溶出させた。澄明な黄色の溶液を、シュレンクフラスコ中に回収し、溶剤を蒸発させることで、黄色／緑色の固体が得られ、それを更に真空下で一晩乾燥させた。単離された収率は、９０％（ＮｏｙｏｒｉによってＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９８，１１０，１７９２−１７９６に記載される一般的手法の適応）であった。
【００８３】
Ｂ． ４−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３６．５ｇ（１１５ミリモル）の４−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び１７．７ｍｌ（１３８ミリモル）のトリエチルアミンをジメチルホルムアミド−ジクロロメタンの混合物（１０：１）中に入れた懸濁液に、２４．５ｍｌ（１３８ミリモル）の（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチルシランをゆっくりと滴加し、そしてその懸濁液を室温で５時間撹拌した。該反応物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで３回抽出した。回収された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ジオキサン＝９：１）によって精製することで、１９．５ｇ（３９％）の表題化合物が白色の固体（融点９４〜９５℃）として得られた。
【００８４】
Ｃ． ７−ベンジルオキシ−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
１９．５ｇ（４３．６ミリモル）の４−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４．６ｇ（１７．９ミリモル）のトリフェニルホスフィン、１．５ｇ（６．５ミリモル）の酢酸パラジウム（ＩＩ）及び２１８ｍｌ（４３６ミリモル）のジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）をオートクレーブに移し、そして１２０℃で６０時間カルボニル化させた（６バールのＣＯ2）。触媒を濾過分離し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ジオキサン＝２：１）によって精製することで、１３．８ｇ（７２％）の表題化合物が白色の固体（融点１１８〜１２０℃）として得られた。
【００８５】
Ｄ． ７−ヒドロキシ−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
１３．７ｇ（３１．１ミリモル）の７−ベンジルオキシ−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミドを１．２Ｌのエタノール中に溶かした溶液を、１．４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ上でオートクレーブ（５バールのＨ2）中で室温で１６時間水素化させた。触媒を濾過分離し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させることで、１０．１ｇ（９３％）の表題化合物が白色の固体（融点１５４〜１５６℃）として得られた。
【００８６】
Ｅ． ７−ヒドロキシ−２−メチル−６−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
１０ｇ（２８．６ミリモル）の７−ヒドロキシ−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミドを６００ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液を、６．４ｇ（３４．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルメチレンインモニウムヨージドで処理し、そして該反応物を室温で３時間撹拌した。該反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、そしてジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物（１１．３ｇ；９８％）を、トルエン（２５０ｍｌ）中に懸濁させ、そして７．２ｇ（４１．６ミリモル）のアセトフェノンピロリジンを添加した。該懸濁液を３時間還流させ、そして室温に冷却した後に、溶剤を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝５：１）によって精製することで、１０．６ｇのベージュ色の固体が得られ、それをアセトン中に溶解させて、フマル酸で処理した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタン−メタノール中に溶解させ、そして該溶液を、１ＭのＮａＯＨ溶液で中和した。層を分離させ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物から、９．７ｇ（７３％）の表題化合物が褐色の固体（融点１９２〜１９４℃）として得られた。
【００８７】
Ｆ． （３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
アルゴンで満たしたフラスコ中で、６．４ｇ（１３．２ミリモル）の７−ヒドロキシ−２−メチル−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミドを、９．３ｍｌのイソプロパノール、２．７ｍｌの水、１０ｍｌのｔ−ブタノール及び１４．６ｍｌの１Ｍのｔ−ブチレート溶液中に溶解させた。３３ｍｇの水素化触媒ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を添加し、そして該混合物をオートクレーブに移し、そして６５℃及び８０バールの圧力で２０時間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製することで、４．９ｇ（７７％；ｅｅ９４％）の表題化合物が白色の固体（融点１４２〜１４３℃）として得られた。
【００８８】
Ｇ． （８Ｓ）−２−メチル−８−フェニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
３．３ｇ（６．８ミリモル）の（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミドを１００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶かした溶液に、５．２ｇ（１９．７ミリモル）のトリフェニルホスフィン及び４ｍｌ（２０．５ミリモル）のＤＩＡＤを添加し、そして該混合物を室温で９０分間撹拌した。該反応物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル中で溶解させ、そして２５０ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。相分離後に、水層を酢酸エチルで２回抽出した。回収された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝１：１）によって精製することで、３．０ｇ（９８％）の表題化合物がベージュ色の固体として得られた。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，２００ＭＨｚ）：δ＝−０．１（ｓ，９Ｈ，３Ｍｅ），０．８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＳｉＭｅ３），２．０−２．３（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．７８（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ），３．０３（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ），３．３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），３．５２（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２），５．２１（ｄｄ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｏ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．７０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）
Ｈ． （Ｓ）−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド シュウ酸
３．６ｇ（７．７ミリモル）の（８Ｓ）−２−メチル−８−フェニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミドを３０ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液を、０℃に冷却し、次いで３．９ｍｌ（３０．９ミリモル）のＢＦ３．Ｅｔ２Ｏで処理した。該反応混合物を室温で２０時間にわたって撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製し、そしてアセトン中のシュウ酸（１．０当量）で処理することにより結晶化させることで、９３０ｍｇ（２８％）の表題化合物がシュウ酸塩（融点２１６℃）として得られた。
【００９０】
Ｉ． ８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
７０ｍｌ（５７０ミリモル）の２，２−ジメトキシプロパンを、１３．９ｇ（３７．９ミリモル）の７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステルをジクロロメタン（１７０ｍｌ）中に溶かした溶液に添加した。３．２ｍｌ（４９．３ミリモル）のメタンスルホン酸をゆっくりと添加した後に、得られた赤色の溶液を１６時間還流させた。室温に冷却した後に、該反応混合物を、１７０ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び１４０ｍｌのジクロロメタンの混合物中に注いだ。相を分離させ、そして水層をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。回収された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させることで、１３．２ｇ（９２％）の表題化合物がベージュ色の固体（融点１７６〜１７８℃）として得られた。
【００９１】
Ｊ． ８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
１３．１ｇ（３４．４ミリモル）の８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステルをメタノール（２９０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、３５ｍｌの水酸化カリウム（水中２Ｍ）を添加し、そして該混合物を５５℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後に、溶剤を真空中で除去し、そして残留物を３００ｍｌの水中に懸濁させた。該懸濁液を、２ＭのＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ５〜６に調整し、そして該溶液を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、そして真空中で乾燥させることで、１２ｇ（９９％）の表題化合物がベージュ色の固体（融点２８８〜２８９℃）として得られた。
【００９２】
Ｋ． ８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド
６ｇ（１７ミリモル）の８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸をジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中に溶かした溶液を、６．５ｇ（２０．４ミリモル）のＴＢＴＵ、７．３ｍｌ（４２．６ミリモル）のＤＩＰＥＡで処理し、そして室温で１時間撹拌した。１１．５ｍｌ（２９ミリモル）のメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を添加し、そして該反応混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を水（４００ｍｌ）中に注ぎ、沈殿物を濾過し、そして真空中で乾燥させることで、５．２ｇ（８４％）の表題化合物が、白色の固体（融点２３７〜２３９℃）として得られた。
【００９３】
Ｌ． ７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド
５．１ｇ（１４ミリモル）の８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 エチルアミドをＴＨＦ（７５ｍｌ）中に入れた懸濁液を、１Ｎの塩酸（３０ｍｌ）で処理し、そして該混合物を３時間にわたり５０℃に加熱した。５℃に冷却した後に、該反応混合物を水（１００ｍｌ）中に慎重に注ぎ、そして２ＭのＮａＯＨで中和した。沈殿物を濾過し、そして真空中で乾燥させることで、４．４ｇ（９０％）の表題化合物が白色の固体（融点２８４〜２８５℃）として得られた。
【００９４】
Ｍ． （３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド
アルゴンで満たしたフラスコ中で、４．４ｇ（１２．５ミリモル）の７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミドを、イソプロパノール（３０ｍｌ）、水（５ｍｌ）及び１５ｍｌの１Ｍのｔ−ブチレート溶液中に懸濁した。３１ｍｇの水素化触媒ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を添加し、そして該懸濁液をオートクレーブに移し、そして６５℃及び８０バールの圧力で３日間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製することで、２．２ｇ（５２％）の表題化合物が淡緑色の固体（融点２４７〜２４９℃）として得られた。
【００９５】
Ｎ． （８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド
１ｇ（２．８ミリモル）の（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド及び２．１ｇ（８．１ミリモル）のトリフェニル−ホスフィンを５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に入れた懸濁液に、１．６ｍｌ（８．４ミリモル）のＤＩＡＤを添加し、そして該懸濁液を室温で一晩撹拌した。該反応物を真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製することで、０．７ｇ（７５％；ｅｅ７５％）の表題化合物が白色の固体（２９０〜２９１℃）として得られた。
【００９６】
Ｏ． １−アゼチジン−１−イル−１−（８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタノン
６ｇ（１７ミリモル）の８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸をジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中に溶かした溶液を、６．５ｇ（２０．４ミリモル）のＴＢＴＵ、７．３ｍｌ（４２．６ミリモル）のＤＩＰＥＡで処理し、そして室温で１時間撹拌した。２ｍｌ（２９ミリモル）のアゼチジンを添加し、そして該反応混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を水（４００ｍｌ）中に注ぎ、沈殿物を濾過し、そして真空中で乾燥させることで、４．８ｇ（７２％）の表題化合物が、ベージュ色の固体（１４７〜１５０℃）として得られた。
【００９７】
Ｐ． ３−［６−（１−アゼチジン−１−イル−メタノイル）−４−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−フェニル−プロパン−１−オン
４．７ｇ（１２ミリモル）の１−アゼチジン−１−イル−１−（８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタノンをＴＨＦ（７５ｍｌ）中に入れた懸濁液を、１Ｎの塩酸（３０ｍｌ）で処理し、そして該混合物を２時間にわたり５０℃に加熱した。室温に冷却した後に、該反応混合物を水（１００ｍｌ）中に慎重に注ぎ、そして２ＭのＮａＯＨで中和した。沈殿物を濾過し、そして真空中で乾燥させることで、２．９ｇ（６５％）の表題化合物が白色の固体（融点２４２〜２４３℃）として得られた。
【００９８】
Ｑ． （３Ｒ）−１−アゼチジン−１−イル−１−［７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノン
アルゴンで満たしたフラスコ中で、２．８ｇ（７．６ミリモル）の３−［６−（１−アゼチジン−１−イル−メタノイル）−４−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−フェニル−プロパン−１−オンを、イソプロパノール（１８．２ｍｌ）、水（３ｍｌ）及び９．１ｍｌの１Ｍのｔ−ブチレート溶液中に懸濁させた。２２ｍｇの水素化触媒ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を添加し、そして該混合物をオートクレーブに移し、そして６５℃及び８０バールの圧力で２日間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製することで、０．９３ｇ（３２％；ｅｅ９２％）の表題化合物がベージュ色の固体（融点２６５〜２６６℃）として得られた。
【００９９】
Ｒ． （８Ｓ）−１−アゼチジン−１−イル−１−（２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタノン
０．８ｇ（２．２ミリモル）の（３Ｒ）−１−アゼチジン−１−イル−１−［７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノン及び１．６ｇ（６．３ミリモル）のトリフェニル−ホスフィンを４０ｍｌのテトラヒドロフラン中に入れた懸濁液に、１．３ｍｌ（６．５ミリモル）のＤＩＡＤを添加し、そして該混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、そして４０℃で真空中で乾燥させることで、０．６ｇ（７６％；ｅｅ９０％）の表題化合物が白色の固体（融点２４１〜２４２℃）として得られた。
【０１００】
産業上利用可能性
式１、式１ａ及び式１ａ−１の化合物及びそれらの薬理学的に認容性の塩（＝本発明による有効化合物）は、それらを産業上利用可能にする有用な薬理学的特性を有する。殊に、式１の化合物及びその塩は、温血動物、殊にヒトにおいて、胃酸分泌の著しい阻害及び優れた胃及び腸の保護作用を示す。本願明細書中において、本発明による有効化合物は、作用の高い選択性、作用の有利な持続、殊に良好な腸内活性、重篤な副作用の不在及び広い治療範囲により特徴付けられる。
【０１０１】
"胃及び腸の保護"とは、本願明細書中において、胃腸疾患、殊に、例えば微生物（例えばヘリコバクターピロリ）、細菌毒素、医薬品（例えばある種の抗炎症薬及び抗リウマチ薬、例えばＮＳＡＩＤ類及びＣＯＸ阻害剤類）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸又はストレス環境により引き起こされ得る胃腸炎症疾患及び損傷（例えば胃潰瘍、消化性潰瘍、例えば消化性潰瘍出血、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多又は医薬品に関連する機能性消化不良）の予防及び治療の意味であると解釈される。"胃及び腸の保護"とは、一般知識によれば、制限されないが胸やけ及び／又は逆流が含まれる症状の胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）が含まれると解される。
【０１０２】
その優れた特性において、本発明による有効化合物は、驚異的にも、抗潰瘍発生特性及び抗分泌特性が確定された種々のモデルにおける先行技術から公知の化合物に明確に勝ることが判明した。その特性のため、本発明による有効化合物は、ヒト医学及び獣医学における使用において顕著に適当であり、その際、前記化合物及び塩は殊に胃及び／又は腸の疾患の治療及び／又は予防のために使用される。
【０１０３】
従って本発明の他の課題は、上記疾患の治療及び／又は予防において使用するための本発明による有効化合物である。
【０１０４】
本発明は同様に、前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のための、本発明による有効化合物の使用に関する。
【０１０５】
本発明は更に、上記疾患を治療及び／又は予防するための本発明による有効化合物の使用を含む。
【０１０６】
本発明の更なる態様は、１種又は複数種の本発明による有効化合物を含有する医薬品である。
【０１０７】
医薬品は、有利に自体公知の方法及び当業者に公知の方法によって製造される。医薬品として、本発明による有効化合物（＝有効化合物）は、それ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤又は賦形剤と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始及び／又は持続に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を得ることができる。
【０１０８】
所望の医薬品製剤のために適当な助剤及び賦形剤は、当業者の専門知識に基づき当業者に公知である。液剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤助剤及び他の活性化合物賦形剤の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、又は殊に浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。
【０１０９】
活性化合物を、経口的、非経口的又は経皮的に投与することができる。
【０１１０】
一般にヒト医学において、経口投与の場合、約０．０１〜約２０、有利には０．０５〜５、特に０．１〜１．５ｍｇ／体重ｋｇの日用量で、所望の結果を達成するために適切である場合には複数の、有利には２〜４の個別の投与量の形で活性化合物を投与することが有利であることが判明した。非経口的治療の場合には、類似の、又は（殊に活性化合物を静脈投与する場合には）概してより低い用量を使用することができる。当業者は自身の専門知識に基づいて、そのつど必要とされる活性化合物の最適な用量及び投与方法を容易に決定することができる。
【０１１１】
本発明による有効化合物及び／又はその塩を上記疾患の治療のために使用すべき場合には、医薬製剤は、他の薬剤の群の一つ又はそれ以上の薬理学的活性成分、例えば：トランキライザー（例えばベンゾジアゼピンの群からのもの、例えばジアゼパム）、鎮痙薬（例えばビエタミベリン又はカミロフィン）、抗コリン作用薬（例えばオキシフェンシクリミン又はフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例えばテトラカイン又はプロカイン）及び場合によっては更に酵素、ビタミン又はアミノ酸を含有することもできる。
【０１１２】
本願明細書中で強調すべきであるものは、特に、本発明による有効化合物と、酸の分泌を抑制する医薬品、例えばＨ2ブロッカー（例えばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ+／ＫＨ+ＡＴＰａｓｅ阻害薬（例えばオメプラゾール、パントプラゾール）との組合せ、又は更に、いわゆる抹消性抗コリン作用薬（例えばピレンゼピン、テレンゼピン）との組合せ、又は、主な作用を付加的もしくはさらに付加的な意味で増強し、かつ／又は副作用を排除もしくは低減することを目的としたガストリン拮抗薬との組合せ、又は更に、ヘリコバクターピロリを制御するための抗菌活性物質（例えばセファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾール又はそれとは別にビスマス塩）との組合わせである。挙げることができる適当な抗菌補助成分は、例えばメズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びこれらの組合せ（例えばクラリスロマイシン＋メトロニダゾール）である。
【０１１３】
本発明による有効化合物はその優れた胃及び腸の保護作用の観点で、一定の潰瘍発生に有効であることが公知である医薬品（例えば特定の抗炎症薬及び抗リウマチ薬、例えばＮＳＡＩＤ類）との自由な、又は固定された組合せのために適切である。更に、式１の化合物は、運動性変性剤との自由な、又は固定された組合せのために適切である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシ−ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつ
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群から選択される、単環式もしくは二環式の芳香族の残基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
アリールは、フェニル又は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びシアノの群からの１個、２個もしくは３個の同一又は異なる置換基で置換されたフェニルである］で示される化合物並びにそれらの塩。
【請求項２】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつ
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された、フェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンである、請求項１記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項３】
請求項１記載の式１の化合物であって、式１ａ
【化２】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである］で示されることを特徴とする化合物並びにそれらの塩。
【請求項４】
式１ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、請求項３記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項５】
式１ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、アゼチジノ基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、請求項３記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項６】
請求項３記載の式１ａの化合物であって、式１ａ−１
【化３】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素、メチル、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素又はフルオロであり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである］で示される化合物並びにそれらの塩。
【請求項７】
式１ａ−１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、アゼチジノ基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、請求項６記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項８】
式１ａ−１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、アゼチジノ基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）である、請求項６記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項９】
以下の群：
（Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 シクロプロピルアミド
２−シクロプロピル−３−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
２，３−ジメチル−８−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
（Ｓ）−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
（Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 メチルアミド
１−アゼチジン−１−イル−１−（（Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタンチオン、及び
２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
から選択される化合物並びにそれらの塩。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物及び／又はその薬理学的に認容性の塩と一緒に慣用の製薬学的助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬品。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物及びその薬理学的に認容性の塩を胃腸疾患を予防及び治療するために用いる使用。
【請求項１】
式１
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシ−ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつ
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群から選択される、単環式もしくは二環式の芳香族の残基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
アリールは、フェニル又は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びシアノの群からの１個、２個もしくは３個の同一又は異なる置換基で置換されたフェニルである］で示される化合物並びにそれらの塩。
【請求項２】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨであり、かつ
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された、フェニル基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンである、請求項１記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項３】
請求項１記載の式１の化合物であって、式１ａ
【化２】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである］で示されることを特徴とする化合物並びにそれらの塩。
【請求項４】
式１ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、請求項３記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項５】
式１ａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、アゼチジノ基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、請求項３記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項６】
請求項３記載の式１ａの化合物であって、式１ａ−１
【化３】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は、水素、メチル、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素又はフルオロであり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである］で示される化合物並びにそれらの塩。
【請求項７】
式１ａ−１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、アゼチジノ基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである、請求項６記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項８】
式１ａ−１で示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、その両者が結合される窒素原子を含んで、アゼチジノ基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｘは、Ｏ（酸素）である、請求項６記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項９】
以下の群：
（Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 シクロプロピルアミド
２−シクロプロピル−３−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
２，３−ジメチル−８−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
（Ｓ）−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
（Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 メチルアミド
１−アゼチジン−１−イル−１−（（Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタンチオン、及び
２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
から選択される化合物並びにそれらの塩。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物及び／又はその薬理学的に認容性の塩と一緒に慣用の製薬学的助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬品。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物及びその薬理学的に認容性の塩を胃腸疾患を予防及び治療するために用いる使用。
【公表番号】特表２００８−５３４４７６（Ｐ２００８−５３４４７６Ａ）
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０２４０３（Ｐ２００８−５０２４０３）
【出願日】平成１８年３月２２日（２００６．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６０９３６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１００２５５
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０７２２９０２１）ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (90)
【氏名又は名称原語表記】Ｎｙｃｏｍｅｄ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ−Ｓｔｒ． ２， Ｄ−７８４６７ Ｋｏｎｓｔａｎｚ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２２日（２００６．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６０９３６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１００２５５
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０７２２９０２１）ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (90)
【氏名又は名称原語表記】Ｎｙｃｏｍｅｄ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ−Ｓｔｒ． ２， Ｄ−７８４６７ Ｋｏｎｓｔａｎｚ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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