本発明は、式（１）で示され、その式中、置換基及び記号が発明の詳細な説明中に定義される化合物を提供する。該化合物は、胃酸の分泌を阻害する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の製造のための有効化合物として製薬工業において使用される新規化合物に関する。
【０００２】
背景技術
欧州特許出願第２６６３２６号（米国特許第５，１０６，８６２号に相当する）において、非常に広範な様々な置換基を有するベンゾイミダゾール誘導体が開示されており、これらは抗潰瘍剤として有効であると言われている。国際特許出願ＷＯ９７／４７６０３号（Astra AB）において、特定のベンジルオキシ置換又はベンジルアミノ置換を有するベンズイミダゾールが記載されている。
【０００３】
国際特許出願ＷＯ０４／０５４９８４号は、胃腸疾病の治療に有用な化合物である置換された二環式のベンゾイミダゾール誘導体を開示している。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ０４／０８７７０１号は、ベンゾイミダゾール部の５位に種々の置換基を有する三環式のベンゾイミダゾール誘導体であって、同様に胃腸疾病の治療に有用な化合物である誘導体を開示している。
【０００５】
国際特許出願ＷＯ０５／０５８８９３号及びＷＯ０５／１０３０５７号は、三環式の環系の６位及び７位に置換基を有する三環式のベンゾイミダゾール誘導体を開示しており、これらの化合物は同様に胃腸疾患の治療に有用である。
【０００６】
国際特許出願ＷＯ０５／１２１１３９号は、三環式の環系の５位、６位及び７位に置換基を有する三環式のベンゾイミダゾール誘導体を開示しており、これらの化合物は同様に胃腸疾患の治療に有用である。
【０００７】
本発明の技術的課題の開示
胃酸分泌をＨ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼの遮断により阻害する全体の一連の化合物は先行技術から公知である。プロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）として呼称される化合物、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール又はラベプラゾールは、Ｈ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼに不可逆的に結合する。ＰＰＩは、既に長期にわたり治療薬として利用されている。可逆的プロトンポンプインヒビター（ｒＰＰＩ）又はアシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）又はカリウム拮抗性アシッドブロッカー（Ｐ−ＣＡＢ）と呼称される新規の化合物クラスは、Ｈ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼに可逆的に結合する。ｒＰＰＩ、ＡＰＡ及びＰ−ＣＡＢは２０年以上知られていて、多くの企業がその開発に携わっているが、どのｒＰＰＩ、ＡＰＡ又はＰ−ＣＡＢも現在でも治療に利用されていない。従って、本発明の基礎を成す技術的課題は、治療に使用できるアシッドポンプアンタゴニストを提供することである。
【０００８】
技術的解決
本発明は、式１
【化１】

［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキニル、フルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキニル又はフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキニル、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、アゼチジノ基、ヒドロキシアゼチジノ基、フルオロアゼチジノ基、アジリジノ基、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルからなる群から選択される同一又は異なる置換基である］で示される化合物並びにそれらの塩に関する。
【０００９】
Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。
【００１０】
Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【００１１】
Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、前記のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル基の１つによって置換されている前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチル基である。
【００１２】
Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、酸素原子の他に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【００１３】
Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の１つにより置換された前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、メトキシメチル基、メトキシエチル基、特に２−メトキシエチル基、エトキシエチル基、特に２−エトキシエチル基、及びブトキシエチル基、特に２−ブトキシエチル基である。
【００１４】
Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ）は、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の１つが結合されたカルボニル基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニル（ＣＨ₃Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）及びエトキシカルボニル（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基である。
【００１５】
Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を表す。挙げられる例は、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル及び２−プロペニル基（アリル基）である。
【００１６】
Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基を表す。挙げられる例は、２−ブチニル、３−ブチニル、及び有利に２−プロピニル基（プロパルギル基）である。
【００１７】
フルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、１つ又は複数のフッ素原子により置換されている前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００１８】
ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、ヒドロキシル基で置換された前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル基及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル基である。本発明の範囲内でのヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、例えば２個以上のヒドロキシ基によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基であると解される。挙げられる例は、３，４−ジ−ヒドロキシブチル基、特に２，３−ジヒドロキシプロピル基である。
【００１９】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは臭素、塩素及びフッ素である。
【００２０】
Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、他のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基により置換された前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシ（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−）及び２−（エトキシ）エトキシ（ＣＨ₃−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−）基である。
【００２１】
Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の１つにより置換された前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシメチル（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−）基である。
【００２２】
フルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、フルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基により置換された前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つを表す。この場合、フルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、１個又はそれ以上のフッ素原子によって置換された前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の１つを表す。フッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の挙げられる例は、２−フルオロエトキシ基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ基、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ基、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ基、ペルフルオロ−ｔ−ブトキシ基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ基、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基又は１，２，２−トリフルオロエトキシ基であり、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基又はトリフルオロメトキシ基及び有利にジフルオロメトキシ基である。挙げられるフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基の例は、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル基、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル基、トリフルオロメトキシメチル基、２−フルオロエトキシエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシエチル基、２，２，２−トリフルオロエトキシエチル基、トリフルオロメトキシエチル基であり、有利にはジフルオロメトキシメチル基及びジフルオロメトキシエチル基である。
【００２３】
Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル基である。
【００２４】
Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル基によって置換された前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表す。挙げられる例は、２−オキソプロピル基、２−オキソブチル基、２−オキソペンチル基、３−オキソブチル基又は３−オキソペンチル基である。
【００２５】
ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、ヒドロキシル基で置換された前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を表す。挙げられる有利な例は、２−ヒドロキシエトキシ基である。
【００２６】
Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニルオキシは、酸素原子の他に前記のＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、１−プロペニルオキシ及び２−プロペニルオキシ基（アリルオキシ基）である。
【００２７】
カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、カルボキシル基により置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表す。挙げられる例は、カルボキシメチル及び２−カルボキシエチル基である。
【００２８】
Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル基の１つによって置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニルメチル基及びエトキシカルボニルメチル基である。
【００２９】
ハロゲン−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、完全にもしくは主にハロゲンにより置換されているＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を表す。本願明細書中の"主に"とは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基中の水素原子の半分より多くがハロゲン原子により置換されていることを意味する。ハロゲン−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基は、第一に塩素及び／又は殊にフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基である。ハロゲン置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の挙げられる例は、２，２，２−トリクロロエトキシ、ヘキサクロロイソプロポキシ、ペンタクロロイソプロポキシ、１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロポキシ、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロポキシ、１，１，１−トリクロロ−２−プロポキシ、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブトキシ、４−ブロモ−３，３，４，４−テトラフルオロ−１−ブトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ、ペルフルオロ−ｔ−ブトキシ、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及び有利にはジフルオロメトキシ基である。
【００３０】
モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノは、上記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基からの又は２個の同じ又は異なる基により置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基である。
【００３１】
Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル基である。
【００３２】
Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル基が結合しているアミノ基を表す。挙げられる例は、プロピオニルアミノ（Ｃ₃Ｈ₇Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）基及びアセチルアミノ（アセトアミド、ＣＨ₃Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）基である。
【００３３】
Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノは、上記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、エトキシカルボニルアミノ基及びメトキシカルボニルアミノ基である。
【００３４】
Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の１つと結合するカルボニル基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−）及び２−（エトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ₃ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−）基である。
【００３５】
Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノは、上記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニルアミノ基及び２−（エトキシ）エトキシカルボニルアミノ基である。
【００３６】
ヒドロキシピロリジノは、ヒドロキシ基によって置換されたピロリジノ基を表す。挙げられる例は、２−ヒドロキシピロリジノ基及び３−ヒドロキシピロリジノ基である。
【００３７】
ヒドロキシアゼチジノは、ヒドロキシ基によって置換されたアゼチジノ基を表す。挙げられる例は、３−ヒドロキシアゼチジノ基である。
【００３８】
フルオロアゼチジノは、フルオロ原子によって置換されたアゼチジノ基を表す。挙げられる例は、（２Ｓ）−及び（２Ｒ）−フルオロアゼチジノ基、特に３−フルオロアゼチジノ基である。
【００３９】
Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルピペラジノは、ピペラジノ窒素原子の１つが、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つによって置換されているピペラジノ基を表す。挙げられる例は、４−メチルピペラジノ基、４−エチルピペラジノ基及び４−イソプロピルピペラジノ基である。
【００４０】
式１の化合物の可能な塩は、（置換基に依存して）特に全ての酸付加塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。これらの好適なものは、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸などの酸との水溶性又は非水溶性の酸付加塩であり、前記酸は、この酸が一塩基酸であるか又は多塩基酸であるかに依存して、及びどの塩が所望であるかに依存して、塩の製造において等モル量比又は等モルではない量比で使用される。
【００４１】
本発明による式１の化合物の塩は、遊離の化合物を所望の酸を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸がその後に添加される溶剤中に、必要に応じて加熱後に溶解させることによって得られる。酸は、塩の調製において、一塩基性もしくは多塩基性の酸のいずれであるかと、どの塩が所望されているかに依存して、等モルの定量比又はそれとは異なる比で使用することができる。それらの塩は、例えば溶剤の蒸発によって、又は冷却による沈殿によって、再沈殿によって、又は塩用の非溶剤による沈殿と、沈殿後の、例えば濾過による塩の分離によって得られる。
【００４２】
例えば、本発明による化合物の工業的規模での製造におけるプロセス生成物として最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００４３】
本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。
【００４４】
式１の化合物は、基本骨格の８位のスピロ炭素原子にキラル中心を有してよい。係るキラル中心の発生は、置換基Ｒ４及びＲ５の性質及び位置に依存する。キラル中心は、例えばＲ４がＲ５と異なる場合に生ずる。従って、本発明は、相互の全ての所望の混合比での、考えられる全ての立体異性体、例えば本発明の有利な対象である純粋な立体異性体に関する。
【００４５】
従って、本発明は、以下の式１の立体異性体全てに関する：
【化２】

【００４６】
本発明による式１の化合物並びに塩の純粋な立体異性体は、例えば不斉合成によって、合成においてキラル出発化合物を使用することによって、そして合成で得られる立体異性体混合物を分割することによって得ることができる。有利には、式１の化合物の純粋な立体異性体は、キラル出発化合物を使用することによって得られる。
【００４７】
式１の化合物の立体異性体混合物は、当業者に公知の方法によって純粋な立体異性体に分割することができる。有利には、その混合物は、クロマトグラフィー又は（分別）結晶化によって分離される。エナンチオマー混合物については、その分割は、有利には、キラル酸のようなキラル添加剤を添加することによってジアステレオマー塩を形成させ、引き続き該塩を分割して、その塩から所望の化合物を遊離させることによって行われる。選択的に、キラル補助試薬での誘導体化は、ジアステレオマー分離とキラル補助基の除去を引き続き行うことによって実施できる。更に、エナンチオマー混合物は、キラル分離カラムを使用してクロマトグラフィーによって分離することができる。エナンチオマー混合物の分離のためのもう一つの好適な方法は、酵素的分離である。
【００４８】
強調されるべき本発明の一実施態様（実施態様１）は、式１で示され、その式中、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ水素である化合物並びにそれらの塩である。強調されるべき本発明のもう一つの実施態様（実施態様２）は、式１で示され、その式中、Ｒ１がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである化合物並びにそれらの塩である。
【００４９】
強調されるべき本発明のもう一つの実施態様（実施態様３）は、式１で示され、その式中、Ｒ２が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである化合物並びにそれらの塩である。
【００５０】
強調されるべき本発明のもう一つの実施態様（実施態様４）は、式１で示され、その式中、
Ｒ３は、基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、アゼチジノ基、ヒドロキシアゼチジノ基、フルオロアゼチジノ基、アジリジノ基、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基である、化合物並びにそれらの塩である。
【００５１】
特に強調されるべき本発明の一実施態様（実施態様５）は、式１で示され、その式中、Ｒ１がメチルである化合物並びにそれらの塩である。
【００５２】
特に強調されるべき本発明のもう一つの実施態様（実施態様６）は、式１で示され、その式中、Ｒ２が水素又はメチルである化合物並びにそれらの塩である。
【００５３】
また、本発明は、式１で示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキニル、フルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキニル又はフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキニル、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、アゼチジノ基、ヒドロキシアゼチジノ基、アジリジノ基、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルからなる群から選択される同一又は異なる置換基である、化合物並びにそれらの塩に関する。
【００５４】
挙げられるべき式１の化合物は、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はヒドロキシル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキニル又はフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキニル、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、アゼチジノ基、ヒドロキシアゼチジノ基、フルオロアゼチジノ基、アジリジノ基、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はハロゲンからなる群から選択される同一又は異なる置換基である、化合物並びにそれらの塩である。
【００５５】
また、挙げられるべき式１の化合物は、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はヒドロキシル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキニル又はフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキニル、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、アゼチジノ基、ヒドロキシアゼチジノ基、アジリジノ基、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はハロゲンからなる群から選択される同一又は異なる置換基である、化合物並びにそれらの塩である。
【００５６】
特に挙げられるべき式１の化合物は、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₂〜Ｃ₄−アルケニルハロゲンであり、
Ｒ３は、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、アゼチジノ基、ヒドロキシアゼチジノ基、フルオロアゼチジノ基、アジリジノ基、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はハロゲンからなる群から選択される同一又は異なる置換基である、化合物並びにそれらの塩である。
【００５７】
また、特に挙げられるべき式１の化合物は、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３は、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、アゼチジノ基、ヒドロキシアゼチジノ基、アジリジノ基、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はハロゲンからなる群から選択される同一又は異なる置換基である、化合物並びにそれらの塩である。
【００５８】
強調されるべき式１の化合物は、式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₂〜Ｃ₄−アルケニルであり、
Ｒ３は、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アゼチジノ基、ヒドロキシアゼチジノ基、フルオロアゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素である、化合物並びにそれらの塩である。
【００５９】
また、強調されるべき式１の化合物は、式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３は、基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アゼチジノ基、フルオロアゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素である、化合物並びにそれらの塩である。
【００６０】
また、強調されるべき式１の化合物は、式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３は、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素である、化合物並びにそれらの塩である。
【００６１】
また、特に強調されるべき式１の化合物は、式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、メチル、シクロプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル又は２−オキソ−プロピルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アゼチジノ基、３−フルオロアゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素である、化合物並びにそれらの塩である。
【００６２】
本発明による好ましい例は、式１で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、表Ａに示される意味を有する化合物（Ｍｅ＝ＣＨ₃、Ｅｔ＝Ｃ₂Ｈ₅）並びにこれらの化合物の塩である。これらの化合物は、例として最終生成物として記載されるか、又は例えば以下に記載される方法工程を使用して同様に製造することができる。
【００６３】
表Ａ：
【表１】

【００６４】
【表２】

【００６５】
本発明による化合物は、例として記載される化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００６６】
本発明による化合物を、例えば以下に示す反応式に従って、相応する出発化合物から合成することができる。合成を、当業者に公知の方法で、例えば以下の実施例においてより詳細に記載されているように実施する。
【００６７】
反応式１に概説されるように、式１の化合物は、相応の式２の化合物中のカルボニル基を、当業者に広く知られた方法によって、例えばトリエチルシラン／トリフルオロ酢酸を使用するか（Ｗｅｓｔ他著のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３，３８，２６７５−２６８１）又は、水素化アルミニウムリチウムを使用して、Ｒ３がこの条件下で還元され得ない場合に、例えばＲ３＝水素である場合に、還元することによって得ることができる。
【００６８】
反応式１
【化３】

【００６９】
式２の化合物は、例えば反応式２に概説するようにして製造することができる。第一工程において、式３のケトンを、式４のスピロ−アミノ酸誘導体（式中、Ｙは、好適な離脱基、例えばＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、例えばエトキシ基）と反応させて、式５の化合物を得る。第二工程において、式５の化合物を、標準的手順によって、好適な酸化剤（例えばクロラニル又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン）を使用して酸化させて、式２の化合物を得る。
【００７０】
反応式２
【化４】

【００７１】
式３のケトンは、例えば反応式３に示されるように、式７の化合物を第一級アミン（Ｒ２≠Ｈ）又はアンモニア（Ｒ２＝Ｈ）の存在下に当業者に公知の条件下で環化反応を実施して製造することができる。式７の化合物の製造は、当業者に公知の幾つかの方法論；反応式３に概説される２つの例によって達成できる。式６のアゾ化合物の還元と引き続いてのアシル化は、当業者に公知のようにして、例えばＡ．Ｔｒｅｉｂｓ，Ｒ．ＺｉｎｓｍｅｉｓｔｅｒによってＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５７，９０，８７−９２に記載されるようにして実施される。選択的に、式８の芳香族化合物を、強還元剤によって還元して、引き続き、例えばＫｕｅｈｎｅ，ＬａｍｂｅｒｔによってＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．；Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．Ｖ，（１９７３），４００に記載されるようにして又はＡ．Ｍａｎｎ，Ｃ．ＨｕｍｂｌｅｔによってＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８５）、２８，１４４０−１４４６に記載されるようにして酸性後処理を行うことができる。式６又は式８の化合物は、例えば特許ＦＲ２２４２９８４号又はＡｌｌａｎ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９６６，３１，４１２９から公知であるか又は該化合物は、同様の方法工程を用いて製造することができる。
【００７２】
反応式３
【化５】

【００７３】
反応式４に概説されるように、一般式４の所望のβ−アミノ酸誘導体は、式９で示され、その式中、Ｙが好適な離脱基、例えばＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、例えばエトキシ基である相応のβ−ヒドロキシ酸から、当業者に広く知られた方法によって、例えばＲｉｔｔｅｒ反応によって、例えばＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９６９，１７，２１３に記載される方法と同様にして製造することができる。式９の化合物は、当業者に公知である、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６０，４１１５から公知であり、又は前記化合物は、同様の方法工程を使用して製造することができる。アセトニトリルをＲｉｔｔｅｒ反応において使用すれば、式４*で示され、ＰＧがアセチルであるβ−アミノ酸が得られる。式４*の化合物中の保護基ＰＧを、次いで、アミノ官能基から、当業者に公知の方法によって開裂することができる、例えばＰＧがアセチル基である場合には、前記保護基は、酸加水分解によって開裂して、式４の化合物を得ることができる。基Ｙは、当業者に公知の標準的手順によって、例えばエステル化によって任意の他の基Ｙに変換することができる。
【００７４】
反応式４
【化６】

【００７５】
前記の反応式により得られる化合物の誘導体化（例えばある基Ｒ３を別の基Ｒ３に変換すること、又はヒドロキシル基をアルコキシ基又はエステル基に変換すること）が必要であれば、それは同様に自体公知のように実施される。例えば、式１で示され、その式中、Ｒ３が−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２である化合物が望ましいのであれば、好適な誘導体化は、自体公知のように（例えばエステル又はカルボン酸をアミドに変換する）、有利には式１の化合物の段階で又はその任意の中間体の段階で実施することができる。
【００７６】
上記に概説される反応工程は、例えば実施例でより詳細に記載されるような自体公知の方法で実施される。
【００７７】
更に、本発明は、上記の式２、４及び５で示される化合物であって、本発明による式１の化合物の製造方法における中間体である化合物に関する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、式１の化合物についてと同様に定義され、かつＹは、好適な離脱基、有利にはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基である。
【００７８】
当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、本発明による化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。本発明に記載される全ての合成経路並びに全ての他の可能な合成経路も、本発明の部分である。
【００７９】
優れた効果
本発明による化合物の優れた胃保護作用及び胃酸分泌阻害作用を動物実験モデルによる検査において示すことができる。実施例では、以下に記載するモデルで検査した本発明による式１の化合物に、これらの化合物の番号に相応する番号を付した。
【００８０】
潅流されるラット胃に対する分泌阻害作用の試験
以下の第Ａ表に、インビボでの、十二指腸内投与後の潅流されるラット胃のペンタガストリンにより刺激される酸分泌に対する本発明による式１の化合物の影響を示す。
【００８１】
表Ａ
【表３】

【００８２】
方法
麻酔処理したラット（ＣＤラット、メス、２００〜２５０ｇ；１．５ｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．ウレタン）の腹部を気管切開後に正中上腹部切開により開放し、かつＰＶＣカテーテルを経口により食道に固定し、かつチューブの端部がちょうど胃管腔に設置されるように幽門を介してもう１つのカテーテルを固定した。幽門から通るカテーテルは側方の開放部を通って外側の右腹壁に通じていた。
【００８３】
完全に洗浄した後（約５０〜１００ｍｌ）、暖かい（３７℃）生理ＮａＣｌ溶液を連続的に胃に通過させた（０．５ｍｌ／分、ｐＨ６．８〜６．９；Ｂｒａｕｎ−Ｕｎｉｔａ Ｉ）。ｐＨ（ｐＨメーター６３２、ガラス電極ＥＡ１４７；φ＝５ｍｍ、Ｍｅｔｒｏｈｍ）及び、新たに調製した０．０１ＮのＮａＯＨ溶液で滴定し、ｐＨ７（Ｄｏｓｉｍａｔ ６６５ Ｍｅｔｒｏｈｍ）とすることにより、分泌されたＨＣｌをそのつど１５分間隔で回収された流出液において測定した。
【００８４】
胃液分泌を、同時に、手術（つまり２つの予備的なフラクションの測定後）の終了の約３０分後に静脈内ペンタガストリン（左大腿静脈）の１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍｌ／ｈ）の連続的な注入により刺激した。試験すべき物質を十二指腸内に液体体積２．５ｍｌ／ｋｇでペンタガストリンの連続的な注入の開始６０分後に投与した。動物の体温を赤外線の照射及び加熱パッドにより一定の３７．８〜３８℃に維持した（自動、直腸温度センサによる無段制御）。
【００８５】
発明の実施様式
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない式１Ｉの他の化合物は、同様に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。省略形のｍｉｎは分を表し、ｈは時間を表し、かつｍ．ｐ．は融点を表す。
【００８６】
Ｉ． 式１の最終化合物
１． エチル ２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレート
０．３ｇ（０．７７ミリモル）のエチル ２，３−ジメチル−６−オキソ−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］−キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレートを３ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶かした溶液に、１．１ｍｌ（６．９ミリモル）のトリエチルシランを添加し、そして該混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。該反応混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離させ、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／軽油エーテル／トリエチルアミン ５：４：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから再結晶化させることで、１４０ｍｇ（４８％）の表題化合物が無色の固体（融点１６７〜１６８℃）として得られた。
【００８７】
２． メチル ３−アリル−２−メチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレート
１．８ｇ（４．５ミリモル）のエチル ３−アリル−２−メチル−６−オキソ−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］−キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレートを２１ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶かした溶液に、４．３ｍｌ（２７ミリモル）のトリエチルシランを添加し、そして該混合物を、４０℃で撹拌した。３日後に、０．５ｍｌの追加量のトリエチルシランを添加し、そして撹拌を１日間継続した。該反応混合物を蒸発させ、そして残留物を水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間で分離させる。有機層を分離させ、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル／トリエチルアミン ５：５：１）によって精製し、かつ酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化させることで、１．１ｇ（６２％）の表題化合物が、ほぼ無色の固体（融点１４２〜１４２．５℃）として得られた。
【００８８】
３． エチル ３−アリル−２−メチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレート
３．１ｇ（７．５ミリモル）のエチル ３−アリル−２−メチル−６−オキソ−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］−キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレートを３５ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶かした溶液に、７．２ｍｌ（４５ミリモル）のトリエチルシランを添加し、そして該混合物を、４０℃で２日間撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、そして残留物を水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間で分離させる。有機層を分離させ、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル／トリエチルアミン ６：５：１）によって精製し、かつ酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化させることで、１．２ｇ（４０％）の表題化合物が、無色の固体（融点１５０℃）として得られた。
【００８９】
４． Ｎ，２，３−トリメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
０．４ｇ（１．１ミリモル）のＮ，２，３−トリメチル−６−オキソ−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミドを１０ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶かした溶液に、トリエチルシラン［５×０．７ｍｌ（６．９ミリモル）］を４０℃で１２日間にわたって添加した。該反応混合物を、１Ｎの水性水酸化ナトリウムで中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離させ、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ジオキサン／メタノール ６：３：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、１６０ｍｇ（４１％）の表題化合物が無色の固体（融点２３７〜２３８℃）として得られた。
【００９０】
５． ２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸
２．５６ｇ（６．８ミリモル）のエチル ２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレートを１４０ｍｌのジオキサン中に溶かした溶液に、１．６３ｇ（６８．１ミリモル）の水酸化リチウムを５５ｍｌの水中に溶かした溶液を添加し、そして該混合物を６０℃で一晩撹拌した。該反応混合物を冷却させ、６Ｎの塩酸で中和し、そして蒸発乾固させた。粗生成物（４５質量％）を、更なる精製を行うことなく後続工程で使用した。
【００９１】
６． （２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−イル）−メタノール
１．１７ｇ（３．１２ミリモル）のエチル ２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレートを１５ｍｌの無水のテトラヒドロフラン中に入れた懸濁液に、９．２ｍｌ（９．２ミリモル）の水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ）を０℃で滴加した。１時間後に、３ｍｌ（３ミリモル）の追加量の水素化ジイソブチルアルミニウムを添加し、そして撹拌を１．５時間継続した。該反応混合物に、数滴のメタノール及びＬ−酒石酸ナトリウムカリウム四水和物を添加した。１時間後に、シリカゲルを得られたエマルジョンに添加し、そして該混合物を蒸発乾涸させ、そしてシリカゲルを有するカラムに入れた。ジクロロメタン／メタノール（１３：１）で溶出させ、そして酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化させることで、０．２５ｇ（２４％）の表題化合物が無色の固体（融点２７２〜２７４℃）として得られた。
【００９２】
７． ３−アリル−Ｎ，２−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
１．８ｇ（１６ミリモル）のカリウム ｔ−ブトキシドを５０ｍｌのｔ−ブタノール中に溶かした溶液に、０．８ｇ（２ミリモル）のエチル ３−アリル−２−メチル−１′，３，３′、６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレートを添加し、そして該混合物を５５℃で５時間撹拌した。４０℃で一晩撹拌した後に、該混合物を蒸発させ、２Ｎの塩酸で中和し、そして蒸発乾固させた。その残留物に、５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び２．５７ｇ（８ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加した。０℃で、５ｍｌのメチルアミン（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中７．５Ｍ）を添加し、そして該混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。該反応混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を飽和水性塩化アンモニウムとジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離させ、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル／トリエチルアミン ５：５：１）によって精製し、かつ酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化させることで、０．２４ｇ（３１％）の表題化合物が、無色の固体（融点２２６〜２２７℃）として得られた。
【００９３】
８． ３−アリル−Ｎ，Ｎ，２−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
２．２５ｇ（２０ミリモル）のカリウム ｔ−ブトキシドを５５ｍｌのｔ−ブタノール中に溶かした溶液に、０．９７ｇ（２．５ミリモル）のメチル ３−アリル−２−メチル−１′，３，３′、６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレートを添加し、そして該混合物を５５℃で撹拌した。５０分後に、１０ｍｌの水を添加し、その混合物を２Ｎの塩酸で中和し、そして蒸発乾涸させた。その残留物に、５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び３．２１ｇ（１０ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加した。０℃で、３ｍｌの液化ジメチルアミンを添加し、そして該混合物を周囲温度で３日間撹拌した。該反応混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を飽和水性塩化アンモニウムとジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離させ、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン ９：１）によって精製し、かつ酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化させることで、０．８１ｇ（８０％）の表題化合物が、無色の固体（融点１７２〜１７３℃）として得られた。
【００９４】
９． Ｎ，２−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
０．２２ｇ（０．５７ミリモル）の３−アリル−Ｎ，２−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミドと、０．５３ｇ（３．４ミリモル）の１，３−ジメチルバルビツール酸と、０．２ｇ（０．１７ミリモル）のパラジウム テトラキス（トリフェニルホスフィン）とを２５ｍｌの脱ガスされたジクロロメタン中に入れた混合物を、アルゴン下で３日間還流させた。該反応混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離させ、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン ９：１：１）、引き続きイオン交換クロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８、溶出剤１Ｎのアンモニア）によって精製し、そして酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させることで、３１ｍｇ（１６％）の表題化合物が、無色の固体（融点２４０〜２４１℃）として得られた。
【００９５】
１０． Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
０．４ｇ（１ミリモル）の３−アリル−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミドと、０．４７ｇ（３ミリモル）の１，３−ジメチルバルビツール酸と、０．２５ｇ（０．２２ミリモル）のパラジウム テトラキス（トリフェニルホスフィン）とを５０ｍｌの脱ガスされたジクロロメタン中に入れた混合物を、アルゴン下で５日間還流させた。該反応混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離させ、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン ９：１：１）によって精製することで粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ２０：１）によって更に精製した。酢酸エチル／ｎ−ヘプタンからの結晶化によって、８９ｍｇ（２５％）の表題化合物が、無色の固体（融点１８３℃）として得られた。
【００９６】
１１． Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
２．０ｇ（２．３ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、１．４６ｇ（４．６ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。３０分後に、５．７ｍｌ（１１．４ミリモル）のジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）を０℃で添加した。３０分後に、該反応混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン ９：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．７２ｇ（８５％）の表題化合物が、無色の固体（融点１７８〜１７９℃）として得られた。
【００９７】
１２． Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
２．０ｇ（２．３ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、１．４６ｇ（４．６ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。３０分後に、０．８５ｇ（１１．３ミリモル）の２−（メチルアミノ）エタノールを０℃で添加した。２時間後に、該反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン ４：１）によって精製し、そして酢酸エチルから結晶化させることで、０．２３ｇ（２５％）の表題化合物が、無色の固体（融点１９４〜１９５℃）として得られた。
【００９８】
１３． １−［（２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−イル）−カルボニル］アゼチジン−３−オール
０．７２ｇ（１．４４ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、１．１６ｇ（３．６ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。３０分後に、０．３２ｇ（４．３８ミリモル）のアゼチジン−３−オールを室温で添加した。１時間後に、該反応混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ジオキサン／メタノール ６：３：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．３９ｇ（６７％）の表題化合物が、無色の固体（融点１７１〜１７２℃）として得られた。
【００９９】
１４． ２，３−ジメチル−Ｎ−（２−オキソプロピル）−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
０．７２ｇ（１．４４ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を７０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、１．１６ｇ（３．６ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。３０分後に、１ｍｌ（７．２ミリモル）のトリエチルアミン及び０．４７ｇ（４．２９ミリモル）の２−アミノプロパノン塩酸塩を０℃で添加した。一晩撹拌した後に、該反応混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン ９：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．３６ｇ（６２％）の表題化合物が、無色の固体（融点２２２〜２２３℃）として得られた。
【０１００】
１５． ５−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］
０．７４ｇ（２．１３ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、１．７１ｇ（５．３ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。３０分後に、０．８ｍｌ（６ミリモル）のトリエチルアミン及び０．３４ｇ（３．１ミリモル）の３−フルオロアゼチジン塩酸塩を室温で添加した。２時間後に、該反応混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン ４：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．６６ｇ（７７％）の表題化合物が、無色の固体（融点２５９〜２６０℃）として得られた。
【０１０１】
１６． Ｎ−（２−メトキシエチル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
０．７４ｇ（２．１３ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、１．７１ｇ（５．３ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。３０分後に、０．４６ｍｌ（５．３ミリモル）の２−メトキシエチルアミンを０℃で添加した。室温で４時間後に、該反応混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン ４：１）によって精製し、そして酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化させることで、０．７ｇ（８１％）の表題化合物が、無色の固体（融点１８６〜１８７℃）として得られた。
【０１０２】
１７． Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
０．７４ｇ（２．１３ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、１．７１ｇ（５．３ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。３０分後に、０．４７ｍｌ（７．９ミリモル）の２−ヒドロキシエチルアミンを０℃で添加した。室温で一晩撹拌した後に、該反応混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ジオキサン／メタノール ６：３：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．４６ｇ（３９％）の表題化合物が、無色の固体（融点１６７〜１６８℃）として得られた。
【０１０３】
１８． ２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
０．３７ｇ（１．０６ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、０．８５ｇ（２．７ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。３０分後に、０．５６ｍｌ（３．９ミリモル）のアンモニア（メタノール中７Ｎ）を室温で添加した。３時間後に、該反応混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン ４：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．０５ｇ（１４％）の表題化合物が、無色の固体（融点２７２〜２７３℃）として得られた。
【０１０４】
１９． Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ，２，３−トリメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
０．７４ｇ（２．１３ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、１．７１ｇ（５．３ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。３０分後に、０．７ｇ（７．９ミリモル）の（Ｓ）−１−メチルアミノ−プロパン−２−オールを０℃で添加した。室温で１時間後に、該反応混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン ４：１）によって精製し、そして酢酸エチルから結晶化させることで、０．０５ｇ（１４％）の表題化合物が、無色の固体（融点２５８〜２５９℃）として得られた。
【０１０５】
２０． Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
０．７４ｇ（２．１３ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、１．７１ｇ（５．３ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。３０分後に、０．６ｇ（８ミリモル）の（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを０℃で添加した。室温で２時間後に、該反応混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン ４：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．５６ｇ（６５％）の表題化合物が、無色の固体（融点２２４〜２２５℃）として得られた。
【０１０６】
２１． Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
０．７４ｇ（２．１３ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、１．７１ｇ（５．３ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。３０分後に、０．７ｇ（７．９ミリモル）の（２−メトキシエチル）−メチルアミンを０℃で添加した。３時間後に、該反応混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン ４：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．６ｇ（６７％）の表題化合物が、無色の固体（融点１６０〜１６１℃）として得られた。
【０１０７】
２２． ２，３−ジメチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］
０．７４ｇ（２．１３ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、１．７１ｇ（５．３ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。３０分後に、０．６２ｍｌ（７．５ミリモル）のピロリジンを０℃で添加した。室温で４時間後に、該反応混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン ４：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．７３ｇ（８６％）の表題化合物が、無色の固体（融点２６３〜２６４℃）として得られた。
【０１０８】
２３． ５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］
０．７４ｇ（２．１３ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、１．７１ｇ（５．３ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。３０分後に、０．５ｍｌ（７．５ミリモル）のアゼチジンを０℃で添加した。室温で３時間後に、該反応混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン ４：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．５２ｇ（６３％）の表題化合物が、無色の固体（融点２２２〜２２３℃）として得られた。
【０１０９】
２４． Ｎ−シクロプロピル−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
０．７４ｇ（２．１３ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、１．７１ｇ（５．３ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。３０分後に、０．４３ｇ（７．５ミリモル）のシクロプロピルアミンを０℃で添加した。室温で２時間後に、該反応混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン ４：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．６５ｇ（７９％）の表題化合物が、無色の固体（融点２４７〜２４８℃）として得られた。
【０１１０】
２５． ２，３−ジメチル−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］
０．７４ｇ（２．１３ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、１．７１ｇ（５．３ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。３０分後に、０．６５ｍｌ（７．５ミリモル）のモルホリンを０℃で添加した。室温で一晩撹拌した後に、該反応混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン ４：１）によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、０．７２ｇ（８１％）の表題化合物が、無色の固体（融点２８４〜２８５℃）として得られた。
【０１１１】
２６． Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
１．０ｇ（２．８８ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、２．３ｇ（７．２ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。１時間後に、０．４４ｍｌ（５．７ミリモル）の３−アミノ−プロパン−１−オールを添加し、そして撹拌を室温で一晩継続した。該反応混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物をジクロロメタン／酢酸エチル／トリエチルアミンから結晶化させることで、０．３１ｇ（２７％）の表題化合物が、無色の固体（融点２３７〜２３８℃）として得られた。
【０１１２】
２７． Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
１．０ｇ（２．８８ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を５ｍｌのテトラヒドロフラン中に入れた懸濁液に、０．９３ｇ（５．７ミリモル）のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を７０℃に加熱した。２時間後に、１．２ｍｌ（１１．２ミリモル）の３−メトキシ−プロピルアミンを４０℃で添加し、そして撹拌を１時間にわたり継続した。該反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン ４：１）によって精製し、そして酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化させることで、０．４２ｇ（３５％）の表題化合物が、無色の固体（融点１８８〜１８９℃）として得られた。
【０１１３】
２８． Ｎ，２，３−トリメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
７．０ｇ（１９．４ミリモル）のＮ，２，３−トリメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド及び２．０５ｇ（２０．８ミリモル）のメタンスルホン酸の懸濁液を、８０ｍｌのメタノール中に懸濁させ、そして該混合物を７０℃に加熱した。４０分後に、その溶液を室温に冷却させた。０℃で１時間後に、沈殿物を回収し、水で洗浄し、そして乾燥させることで、５．７ｇ（６５％）の表題化合物が、無色の固体（融点３２１〜３２４℃）として得られた。
【０１１４】
２９． Ｎ，２，３−トリメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド 塩酸塩
１０．０ｇ（２７．８ミリモル）のＮ，２，３−トリメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミドを１００ｍｌのメタノール中に入れた懸濁液を加熱還流させた。その混合物に、３ｍｌの濃塩酸を添加し、そして澄明な溶液を室温に冷却させた。得られた沈殿物を回収し、それをメタノールで洗浄し、そして乾燥させることで、５．７ｇ（５２％）の表題化合物が、無色の固体（融点３０９〜３１１℃）として得られた。
【０１１５】
３０． Ｎ，２，３−トリメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド マロン酸塩
７．０ｇ（１９．４ミリモル）のＮ，２，３−トリメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド及び２．２ｇ（２０．８ミリモル）のマロン酸の懸濁液を、８０ｍｌのメタノール中に懸濁させ、そして該混合物を７０℃に加熱した。３０分後に、その溶液を室温に冷却させた。０℃で１時間後に、沈殿物を回収し、水で洗浄し、そして乾燥させることで、６．９５ｇ（７７％）の表題化合物が、無色の固体（融点２６１〜２６３℃）として得られた。
【０１１６】
３１． Ｎ−（２−エトキシエチル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
１．０ｇ（２．９ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた懸濁液に、２．３ｇ（７．２ミリモル）のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱した。１時間後に、０．５ｇ（５．２ミリモル）の２−エトキシエチルアミンを室温で添加した。室温で一晩撹拌した後に、該反応混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １３：１）によって精製し、そして酢酸エチルから結晶化させることで、０．１７ｇ（１４％）の表題化合物が、無色の固体（融点１８０〜１８１℃）として得られた。
【０１１７】
３２． Ｎ−エチル−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
０．５ｇ（１．４４ミリモル、粗生成物）の２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸を５ｍｌのテトラヒドロフラン中に入れた懸濁液に、０．４７ｇ（２．９ミリモル）のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールを添加し、そして該混合物を７０℃に加熱した。４時間後に、２．９ｍｌ（５．８ミリモル）のエチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）を室温で添加した。室温で２日間撹拌した後に、該反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分離させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を酢酸エチル／アセトン／ｎ−ヘプタンから結晶化させることで、０．２３ｇ（４３％）の表題化合物が、無色の固体（融点２２３〜２２４℃）として得られた。
【０１１８】
３３． Ｎ−（２−メトキシエチル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド マレイン酸塩
０．５ｇ（１．２４ミリモル）のＮ−（２−メトキシエチル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド及び０．１６ｇ（１．３８ミリモル）のマレイン酸の懸濁液を、５ｍｌのメタノール及び２ｍｌの１，２−ジクロロエタン中に懸濁させ、そして該混合物を８０℃に加熱した。完全に溶解した後に、該混合物を、室温に冷却させた。沈殿物を回収し、それをアセトンで洗浄し、そして乾燥させることで、０．４４ｇ（６８％）の表題化合物が、無色の固体（融点１９１〜１９２℃）として得られた。
【０１１９】
３４． Ｎ−（２−メトキシエチル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド マロン酸塩
０．５ｇ（１．２４ミリモル）のＮ−（２−メトキシエチル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド及び０．１４ｇ（１．３５ミリモル）のマロン酸の懸濁液を、５ｍｌのメタノール中に懸濁させ、そして該混合物を４０℃に加熱した。完全に溶解した後に、該混合物を、室温に冷却させた。沈殿物を回収し、それをアセトンで洗浄し、そして乾燥させることで、０．４１ｇ（６５％）の表題化合物が、無色の固体（融点１７６〜１７７℃）として得られた。
【０１２０】
３５． Ｎ−（２−メトキシエチル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド 塩酸塩
０．５ｇ（１．２４ミリモル）のＮ−（２−メトキシエチル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド及び０．１１ｇ（１．３６ミリモル）の濃塩酸を５ｍｌのメタノール中に溶かした溶液を、室温で２時間撹拌した。沈殿物を回収し、それをアセトンで洗浄し、そして乾燥させることで、０．１６ｇ（２９％）の表題化合物が、無色の固体（融点２９４〜２９５℃）として得られた。
【０１２１】
３６． Ｎ−シクロプロピル−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド シュウ酸塩
０．１ｇ（０．２６ミリモル）のＮ−シクロプロピル−２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド及び２３ｍｇ（０．２６ミリモル）のシュウ酸を２ｍｌのアセトン／メタノール中に溶かした溶液を、室温で３時間撹拌した。沈殿物を回収し、それをアセトンで洗浄し、そして乾燥させることで、０．０８ｇ（６５％）の表題化合物が、無色の固体（融点２４２〜２４３℃）として得られた。
【０１２２】
３７． Ｎ−シクロプロピル−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
０．３ｇ（０．７８ミリモル）のＮ−シクロプロピル−２，３−ジメチル−１′，３，３′６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミドを１ｍｌのメタノール中に溶かした溶液に、８２ｍｇ（０．８５ミリモル）のメタンスルホン酸を添加し、そして該混合物を、室温で１５分間撹拌した。沈殿物を回収し、それをアセトンで洗浄し、そして乾燥させることで、０．０６ｇ（１６％）の表題化合物が、無色の固体（融点３０８〜３０９℃）として得られた。
【０１２３】
ＩＩ． 出発化合物
Ａ． ３−ヒドロキシ−５−オキソシクロヘキセ−３−エン−１−カルボン酸
５０．０ｇ（０．３２モル）の３，５−ジヒドロキシ安息香酸及び１０．０ｇのラネーニッケルを、１７５ｍｌの４Ｎの水性水酸化ナトリウム中に懸濁させ、そして５日間水素化させた（６０℃、１００〜１５０バールの水素）。該混合物をセライトをとおして濾過し、そして濾液を濃塩酸で０℃で酸性化させた。得られた沈殿物を回収し、氷冷水で洗浄し、そして乾燥させることで、２５．２ｇ（５０％）の表題化合物が得られた。
【０１２４】
Ｂ． メチル ３−ヒドロキシ−５−オキソ−４−［フェニルジアゼニル］シクロヘキセ−３−エン−１−カルボキシレート
８．６４ｇ（０．２１６モル）の水素化ナトリウム（６０％）を３２０ｍｌのメタノール中に溶かした溶液に、１６．８ｇ（０．１０８モル）の３−ヒドロキシ−５−オキソシクロヘキセ−３−エン−１−カルボン酸を０℃で添加した。該混合物を、３分間撹拌し、そして−１０℃に冷却した。前記の溶液に、塩化ベンゼンジアゾニウムを水中に溶かした溶液［１４．０ｇ（０．１０８モル９の塩酸アニリンを７．５ｇ（０．１０８モル）の亜硝酸ナトリウム及び１８ｍｌの濃塩酸でジアゾ化させることによって製造する］を０℃で滴加した。１５分間撹拌した後に、沈殿物を回収し、水で洗浄し、そして４３０ｍｌのトルエン及び７５ｍｌのメタノール中に懸濁させた。１．８ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加し、そして該混合物をディーン・スターク・トラップを用いて還流させて、水を除去した。２２時間後に、該混合物を冷却させ、２００ｍｌの飽和水性炭酸水素ナトリウム及び１５０ｍｌの水で洗浄した。有機層を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酸化アルミニウム、酢酸エチル）によって精製し、そして酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化させることで、２１．５ｇ（７８％）の表題化合物が、黄色の固体（融点１１７〜１１８℃）として得られた。
【０１２５】
Ｃ． エチル ３−ヒドロキシ−５−オキソ−４−［４−ブロモ−フェニルジアゼニル］シクロヘキセ−３−エン−１−カルボキシレート
１１．２５ｇ（０．４９モル）のナトリウムを２００ｍｌのエタノール中に溶かした溶液に、１００ｍｌ（０．４７モル）の２−（２−オキソ−プロピル）コハク酸ジエチルエステルを滴加し、そして該反応混合物を２時間還流させた。該混合物を冷却させ、そして蒸発させることで、１００ｍｌのエタノール及び８００ｍｌの水中に溶解された油状物が得られた。この溶液に、塩化４−ブロモベンゼンジアゾニウムを水中に入れた懸濁液［４０ｇ（０．２３モル）の４−ブロモアニリンを１８．９ｇ（０．２７モル）の亜硝酸ナトリウム及び塩酸でジアゾ化させることによって製造される］を０℃で滴加した。２０分間撹拌した後に、沈殿物を回収し、水で洗浄し、６０℃で真空中で乾燥させることで、７１．８ｇ（８４％）の表題化合物（融点１６９〜１７１℃）が得られた。
【０１２６】
Ｄ． メチル ４−アセトアミド−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロヘキセ−３−エン−１−カルボキシレート
２０．０ｇ（７３ミリモル）のメチル ３−ヒドロキシ−５−オキソ−４−［フェニルジアゼニル］シクロヘキセ−３−エン−１−カルボキシレートを４２ｍｌの無水酢酸及び２９０ｍｌの氷酢酸中に溶かした溶液に、２８．８ｇ（０．４４モル）の亜鉛粉末を室温で少しずつ添加した。４０分後に、該反応混合物を、セライトをとおして濾過し、そして濾過ケークをジオキサンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そしてトルエンと一緒に２回同時蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤として、まず酢酸エチル／トリエチルアミン（９：１）を用いて、次いで酢酸エチル／酢酸（１００：１）を用いて、そして酢酸エチルを用いて精製した。残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化させることで、１４．１ｇ（８５％）の表題化合物が無色の固体（融点１３１〜１３２℃）として得られた。
【０１２７】
Ｅ． エチル ４−アセトアミド−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロヘキセ−３−エン−１−カルボキシレート
７３．０ｇ（１９８ミリモル）のエチル ３−ヒドロキシ−５−オキソ−４−［４−ブロモ−フェニルジアゼニル］シクロヘキセ−３−エン−１−カルボキシレートを、１１３ｍｌの無水酢酸と７３０ｍｌの氷酢酸との混合物中に懸濁させた。７８ｇ（１．１９３モル）の亜鉛粉末を室温で少しずつ添加した。該反応混合物を４時間撹拌し、ジオキサンで希釈し、シリカゲルのパッドを介して濾過し、そして濃縮した。その残留物をジクロロメタンで処理し、沈殿物（４−ブロモアセトアニリド）を濾別し、そして濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ジオキサン ７：３）によって精製し、そしてジイソプロピルエーテルから結晶化させることで、４０．０ｇ（８４％）の表題化合物が、白色の結晶（融点１１１．５〜１１３．５℃）として得られた。
【０１２８】
Ｆ． メチル １−アリル−２−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート
０．９１ｇ（４ミリモル）のメチル ４−アセトアミド−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロヘキセ−３−エン−１−カルボキシレート及び０．３２ｍｌ（４．２ミリモル）のアリルアミンを４ｍｌのトルエン及び０．４ｍｌの氷酢酸中に入れた混合物を、マイクロ波照射を用いて１５０℃で４０分間加熱した。それを１２回作動させたサンプルを合し、そして蒸発乾涸させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ジオキサン／メタノール ６：１：１）によって精製することで、８．４ｇ（６０％）の表題化合物が、黄色の油状物として得られた。
【０１２９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ（ｐｐｍ）：２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、２．７９（ｔ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，２Ｈ）、３．２１−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）、４．４７（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，１Ｈ）、５．８０−５．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０１３０】
Ｇ． エチル １−アリル−２−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート
０．９７ｇ（４ミリモル）のエチル ４−アセトアミド−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロヘキセ−３−エン−１−カルボキシレート及び０．３２ｍｌ（４．２ミリモル）のアリルアミンを４ｍｌのトルエン及び０．４ｍｌの氷酢酸中に入れた混合物を、マイクロ波照射を用いて１５０℃で４０分間加熱した。それを２０回作動させたサンプルを合し、そして蒸発乾涸させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ジオキサン／メタノール ６：１：１）によって精製し、かつ酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化させることで、１１．１ｇ（５７％）の表題化合物が、固体（融点９５〜９７℃）として得られた。
【０１３１】
Ｈ． エチル １，２−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート
３０．０ｇ（１２４ミリモル）のエチル ４−アセトアミド−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロヘキセ−３−エン−１−カルボキシレートを２５０ｍｌのトルエン中に溶かした溶液に、７５ｍｌ（１５０ミリモル）のメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）及び３０ｍｌの氷酢酸を添加した。該反応混合物を、オートクレーブに移し、そして１８０℃で２時間加熱した。冷却させた後に、溶剤を除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ９：１）によって精製した。ジイソプロピルエーテルから結晶化させることで、２５．０ｇ（８５％）の表題化合物が、白色の結晶（融点１４７．５〜１５０．０℃）として得られた。
【０１３２】
Ｉ． Ｎ，１，２−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
２３．０ｇ（９７．４ミリモル）のエチル １，２−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレートを、１６０ｍｌのメチルアミン（水中４０％）中に溶解させ、オートクレーブに移し、そして１５０℃に３．５時間にわたり加熱した。冷却した後に、揮発物を除去することで、暗色の油状物が残留した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ジオキサン／メタノール ３：１：１）によって精製し、そしてジイソプロピルエーテルから結晶化させることで、１５．５ｇ（７３％）の表題化合物が、白色の結晶（融点１９４〜１９６℃）として得られた。
【０１３３】
Ｊ． メチル ３−アリル−２−メチル−６−オキソ−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレート
４．４ｇ（２０ミリモル）のエチル（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート、［その塩酸塩であるエチル（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート塩酸塩（実施例Ｕ）から、トリエチルアミンでの処理によって遊離される］、４．０ｇ（１６ミリモル）のメチル １−アリル−２−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート及び５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物をキシレン中に入れた混合物を、還流下に３日間にわたって、ディーン・スターク・トラップを用いて加熱した。溶剤を除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル ９：１）によって精製することで、２．４１ｇ（９２％純度）の表題化合物が固体として得られた。
【０１３４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、２．６４−２．９０（ｍ，３Ｈ）、３．１８−３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）、４．２７（ｄｄ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．９２（ｄ，１Ｈ）、５．２５（ｄ，１Ｈ）、５．７８−５．９６（ｍ，１Ｈ）、６．００（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．１０−７．２５（ｍ，４Ｈ）。
【０１３５】
Ｋ． エチル ３−アリル−２−メチル−６−オキソ−１′，３，３′，４，５，６，７，９−オクタヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレート
１１．１ｇ（５０．６ミリモル）のエチル（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート、［その塩酸塩であるエチル（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート塩酸塩（実施例Ｕ）から、トリエチルアミンでの処理によって遊離される］、１１．１ｇ（４２．３ミリモル）のエチル １−アリル−２−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート及び５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物をキシレン中に入れた混合物を、還流下にディーン・スターク・トラップを用いて加熱した。３日後に、５．９５ｇ（２７ミリモル）の追加量のエチル（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテートを添加し、そして加熱を１日間継続した。溶剤を除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ジオキサン／メタノール ６：３．５：０．５）によって精製した。酢酸エチル／ｎ−ヘプタンからの結晶化によって、３．７３ｇ（２１％）の表題化合物が、固体（融点１６４〜１６５℃）として得られた。
【０１３６】
Ｌ． エチル ２，３−ジメチル−６−オキソ−１′，３，３′，４，５，６，７，９−オクタヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレート
４．４８ｇ（２３．４ミリモル）のエチル（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート、［その塩酸塩であるエチル（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート塩酸塩（実施例Ｕ）から、トリエチルアミンでの処理によって遊離される］、５．５ｇ（２３．４ミリモル）のエチル １，２−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物をキシレン中に入れた混合物を、還流下に３日間加熱した。溶剤を除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９９：１）によって精製することで、１．９７ｇ（２１％）の表題化合物が油状物として得られた。
【０１３７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５８−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、３．２６−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．１１−７．１７（ｍ，４Ｈ）。
【０１３８】
Ｍ． Ｎ，２，３−トリメチル−６−オキソ−１′，３，３′，４，５，６，７，９−オクタヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
３．６ｇ（１６．４ミリモル）のエチル（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート、［その塩酸塩であるエチル（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート塩酸塩（実施例Ｕ）から、トリエチルアミンでの処理によって遊離される］、４．３ｇ（１８．２ミリモル）のＮ，１，２−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物をキシレン中に入れた混合物を、還流下に６日間加熱した。溶剤を除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ９：１）によって精製した。ジエチルエーテルから結晶化させることで、１．３ｇ（５５％）の表題化合物（融点９３〜９４℃）が得られた。
【０１３９】
Ｎ． メチル ３−アリル−２−メチル−６−オキソ−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレート
１．９８ｇ（４．９ミリモル）のメチル ３−アリル−２−メチル−６−オキソ−１′，３，３′，４，５，６，７，９−オクタヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレートを７５ｍｌの酢酸エチル中に入れた懸濁液に、１．１４ｇ（５．０ミリモル）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを添加した。３０分後に、飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、そして該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離させ、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ジオキサン／メタノール ６：３．５：０．５）によって精製し、かつ酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化させることで、１．５３ｇ（７８％）の表題化合物が、無色の固体（融点２１６〜２１７℃）として得られた。
【０１４０】
Ｏ． エチル ３−アリル−２−メチル−６−オキソ−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレート
３．６５ｇ（８．７ミリモル）のエチル ３−アリル−２−メチル−６−オキソ−１′，３，３′，４，５，６，７，９−オクタヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレートを１２０ｍｌの酢酸エチル中に入れた懸濁液に、２．１ｇ（９．３ミリモル）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを添加した。１時間後に、２５０ｍｌの飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、そして該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離させ、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ジオキサン／メタノール ８：１．５：０．５）によって精製し、かつ酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化させることで、３．２ｇ（８９％）の表題化合物が、淡黄色の固体（融点１８３〜１８３．５℃）として得られた。
【０１４１】
Ｐ． エチル ２，３−ジメチル−６−オキソ−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレート
１．５ｇ（３．８ミリモル）のエチル ２，３−ジメチル−６−オキソ−１′，３，３′，４，５，６，７，９−オクタヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレートを５０ｍｌのテトラヒドロフラン及び５ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液に、０．８６ｇ（３．８ミリモル）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを０℃で添加した。４時間後に、５０ｍｌの１Ｎの水性水酸化ナトリウムを添加し、そして該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離させ、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。ジエチルエーテルから結晶化させることで、０．９５ｇ（６３％）の表題化合物（融点２０５〜２０６℃）が得られた。
【０１４２】
Ｑ． Ｎ，２，３−トリメチル−６−オキソ−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
１．３ｇ（３．４ミリモル）のＮ，２，３−トリメチル−６−オキソ−１′，３，３′，４，５，６，７，９−オクタヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミドを５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶かした溶液に、０．７７ｇ（３．４ミリモル）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを０℃で添加した。４時間後に、５０ｍｌの１Ｎの水性水酸化ナトリウムを添加し、そして該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離させ、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。ジエチルエーテルから結晶化させることで、０．６８ｇ（５３％）の表題化合物（融点２６１〜２６１℃）が得られた。
【０１４３】
Ｒ． エチル （２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート
リチウム ジイソプロピルアミドをヘプタン／テトラヒドロフラン中に溶かした溶液（３０５ｍｌ、０．５５モル）を、−７５℃に冷却し、そして５５ｍｌ（０．５６モル）の酢酸エチルを、温度を−７５℃未満に保ちながら滴加した。添加が完了した後に、該混合物を−７５℃で３０分間撹拌した。３６．５ｇ（０．２７モル）の２−インダノンを９０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶かした溶液を、温度を−７５℃に保ちながら滴加した。該混合物を、温度を−１２℃に高めながら６０分間撹拌した。該混合物を、２００ｍｌのテトラヒドロフラン／水（１：１）でクエンチングし、そして５００ｍｌの飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加した。該混合物を、５Ｎの塩酸で酸性化し、そしてｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（２×５００ｍｌ）。有機層を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、蒸留により１２３〜１３０℃及び０．５ｍｍＨｇで精製することで、３１．２ｇ（５２％）の表題化合物が得られた。
【０１４４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，２Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ）。
【０１４５】
Ｓ． エチル ［２−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アセテート
７５ｇ（０．３４モル）のエチル（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテートを１．５Ｌのアセトニトリル中に溶かした溶液を、５℃に冷却した。６７ｍｌのクロロスルホン酸を、温度を１４℃に上昇させながら滴加した。次いで、該反応混合物を周囲温度で５時間にわたり撹拌した。該混合物を、水（１０Ｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮することで、４７．７ｇ（５４％）の表題化合物（融点７２〜７３℃）が得られた。
【０１４６】
Ｔ． （２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸塩酸塩
２３．５ｇ（９０ミリモル）のエチル［２−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アセテートを２００ｍｌの５Ｎの塩酸中に溶かした溶液を、一晩還流させた。該混合物を蒸発乾涸させ、そして残留物を酢酸エチルと混合した。得られた固体を濾過によって回収することで、１２．４ｇ（６１％）の表題化合物（融点１７６〜１７８℃）が得られた。
【０１４７】
Ｕ． エチル （２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート塩酸塩
１２．４ｇ（５５ミリモル）の（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸塩酸塩を２５０ｍｌのエタノール中に溶かした溶液を、０〜５℃に冷却し、そして７．５ｍｌの塩化チオニルを２０分の間で滴加した。該混合物を３時間にわたり還流させ、真空中で濃縮することで、１７ｇ（定量的）の表題化合物（融点１８８〜１９０℃）が得られた。
【０１４８】
産業上利用可能性
式１の化合物並びにそれらの製剤学的に認容性の塩（＝本発明による有効化合物）は、それらを産業上利用可能にする有用な薬理学的特性を有する。殊に、式１の化合物及びその塩は、温血動物、殊にヒトにおいて、胃酸分泌の著しい阻害及び優れた胃及び腸の保護作用又は治療作用を示す。この関連において、本発明による有効化合物は、作用の高い選択性、迅速な作用開始、作用の有利な持続、投与による作用期間の効果的な制御、特に良好な抗分泌効力、重篤な副作用の不在及び広い治療範囲により特徴付けられる。
【０１４９】
"胃及び腸の保護又は治療"とは、この関連において、胃腸疾患、殊に、例えば微生物（例えばヘリコバクターピロリ）、細菌毒素、医薬品（例えばある種の抗炎症薬及び抗リウマチ薬、例えばＮＳＡＩＤ類及びＣＯＸ阻害剤類）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸又はストレス環境により引き起こされ得る胃腸炎症疾患及び損傷（例えば逆流性食道炎、胃炎、胃酸過多又は医薬品に関連する機能性消化不良及び、消化性潰瘍［消化性潰瘍出血、胃潰瘍、、十二指腸潰瘍］）の予防、治療及び補修治療の意味であると解釈される。
【０１５０】
用語"胃腸疾患"とは、一般知識によれば、
Ａ）制限されないが胸やけ及び／又は逆流が含まれる症状の胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）。
Ｂ）制限されないが酸関連喘息、気管支炎、咽頭炎及び睡眠障害が含まれるＧＥＲＤの他の食道外症状発現。
Ｃ）制限されないが気道疾患、例えば喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）が含まれる診断未確定の逆流及び／又は吸入に結びつきうる他の疾患。
Ｄ）その根絶が胃腸疾患の治療に重要な役割を担うヘリコバクター・ピロリ感染。
を含む。
Ｅ）更に、"胃腸疾患"は、酸分泌に関連すると思われる他の胃腸症状、例えばゾーリンガー・エリソン症候群、急性上部胃腸出血、悪心、化学療法もしくは術後状態による嘔吐、ストレス性潰瘍、ＩＢＤ（炎症性腸疾患）及び、特にＩＢＳ（過敏性腸症候群）を含む。
【０１５１】
その優れた特性において、本発明による有効化合物は、驚異的にも、抗潰瘍発生特性及び抗分泌特性が確定された種々のモデルにおける先行技術から公知の化合物に明確に勝ることが判明した。その特性のため、本発明による有効化合物は、ヒト医学及び獣医学における使用に顕著に適当であり、その際、前記化合物は殊に胃及び／又は腸及び／又は上部消化管の疾患、特に前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される。
【０１５２】
従って本発明の他の課題は、上記疾患の治療及び／又は予防において使用するための本発明による有効化合物である。
【０１５３】
本発明は同様に、前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のための、本発明による有効化合物の使用に関する。
【０１５４】
本発明は更に、上記疾患を治療及び／又は予防するための本発明による有効化合物の使用を含む。
【０１５５】
本発明の更なる態様は、１種又は複数種の本発明による有効化合物を含有する医薬品である。
【０１５６】
医薬品として、本発明による有効化合物は、そのままで又は好ましくは好適な医薬品賦形剤と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤（例えばフィルムコート錠剤）、多単位粒子系錠剤、カプセル剤、坐剤、顆粒剤、粉剤（例えば凍結乾燥された化合物）、ペレット剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ［経皮治療システム］）、エマルジョン剤、懸濁液剤又は液剤の形態で使用される。有効化合物の含有率は、好ましくは０．１〜９５質量％（最終投与形中の質量％）、有利には１〜６０質量％である。賦形剤の好適な選択によって、有効化合物に及び／又は所望の作用の開始及び／又は期間に適合された医薬投与形（例えば持続放出形又は遅延放出形）を得ることができる。
【０１５７】
本発明による有効化合物は、経口的、非経口的（例えば静脈内）、直腸内で又は経皮的に投与することができる。経口投与又は静脈内投与が好ましい。
【０１５８】
所望の医薬製剤に適した賦形剤又は賦形剤の組合せは、当業者に、その専門知識に基づいて知られており、かつ１種以上の補助成分から構成される。溶剤、酸化防止剤、安定剤、界面活性剤、錯化剤（例えばシクロデキストリン）の他に、以下の賦形剤を例として挙げることができる：経口投与のためには、ゲル化剤、消泡剤、可塑剤、吸着剤、湿潤剤、着色剤、フレーバー、甘味料及び／又は打錠賦形剤（例えば担体、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤）；静脈内投与のためには、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤、緩衝物質及び／又は等張性調節物質。経皮的投与のためには、当業者は、賦形剤、例えば溶剤、ゲル化剤、ポリマー、浸透促進剤、接着剤、マトリクス物質及び／又は湿潤剤を選択しうる。
【０１５９】
一般に、ヒト医学において、経口投与の場合、約０．０１〜約２０、有利には０．０２〜５、特に０．０２〜１．５ｍｇ／体重ｋｇの日用量で、所望の結果を達成するために適切である場合には複数の、有利には１〜２の個別の投与量の形で有効化合物を投与することが好ましいと判明した。非経口的治療の場合には、類似の、又は（殊に活性化合物を静脈投与する場合には）概してより低い用量を使用することができる。更に、投与の頻度は、間欠的な投与、毎週の投与、毎月の投与、より一層まれな投与（例えばインプラント）に適合させることができる。当業者は自身の専門知識に基づいて、そのつど必要とされる活性化合物の最適な用量及び投与方法を容易に決定することができる。
【０１６０】
該医薬品は、適宜、単位剤形で存在してよく、製剤科学分野でよく知られた任意の方法によって製造できる。全ての方法は、本発明による有効化合物を、賦形剤又は賦形剤の組合せ物と連係させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明による有効化合物と液状の賦形剤又は微細な固形の賦形剤又はその両者とを一様にかつ密接に連係させ、次いで必要であれば、該生成物を所望の医薬品に製剤化することによって製造される。
【０１６１】
本発明による有効化合物又はそれらの医薬品調剤は、他のグループの薬剤からの１種以上の薬理学的な有効成分［組み合わせ相手］と組み合わせて使用することもできる。"組合せ物"は、本発明による有効化合物と組み合わせ相手の両者を、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして使用するために供給することと解される。組合せ物は、通常は、相加的もしくは超相加的な意義において当初の作用を高める目的及び／又は組み合わせ相手の副作用を排除もしくは減少させる目的で、又はより迅速な作用開始及びより早期の症状緩和を獲得する目的で設計される。該組合せ物中に含まれる薬剤の好適な医薬製剤を選択することによって、成分の薬剤放出プロフィールを、所望の効果に厳密に適合させることができる。例えばある化合物の放出とその作用の開始は、もう一方の化合物の放出よりも時間的に前である。
【０１６２】
組合せ物は、例えば全ての有効化合物を含有する組成物（例えば固定組合せ物）又は全ての有効化合物の別々の調剤を含む小分けキットであってよい。
【０１６３】
"固定組合せ物"は、第一の有効成分と第二の有効成分とが１つの単位用量中に又は単一物中に一緒に存在する組合せ物として定義される。"固定組合せ物"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、例えば一製剤中に同時の投与のために混合物で存在する医薬組成物である。"固定組合せ物"のもう一つの例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、混合されることなく１つの単位中に存在する医薬組成物である。
【０１６４】
"小分けキット"は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが１単位より多くで存在する組合せ物として定義される。"小分けキット"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが別々に存在する組合せ物である。小分けキットの成分は、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして投与してよい。
【０１６５】
"他のグループの薬剤"は、例えば、トランキライザー（例えばベンゾジアゼピン類、例えばジアゼパムのグループ）、鎮痙剤（例えば臭化ブチルスコポラミニウム［ブスコパン（登録商標）］、抗コリン作用薬（例えば硫酸アトロピン、ピレンゼピン、トルテロジン）、痛覚低減剤又は正常化剤（例えばパラセタモール、テトラカイン又はプロカイン又は、特にオキセタカイン）及び、適宜、また酵素、ビタミン、微量元素又はアミノ酸を含むと解される。
【０１６６】
この関連において強調されるべきものは、特に、本発明による有効化合物と、胃酸を緩衝もしくは中和する医薬品（例えばマガルドレート、水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム又は他の制酸剤）との組合せ物、又は殊に酸分泌を阻害もしくは低減する医薬品、例えば
（Ｉ）ヒスタミン−Ｈ２ブロッカー類［例えばシメチジン、ランチジン］、又は
（ＩＩ）プロトンポンプインヒビター［例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾール、レミノプラゾール、全てはそれらの塩及びエナンチオマーを含む］、又は
（ＩＩＩ）他のカリウム競合型酸ブロッカー［例えばソラプラザン及びそれらの立体異性体、リナプラザン、レバプラザン、全てはそれらの塩を含む］、又は
（ＩＶ）いわゆる末梢性抗コリン作用薬（例えばピレンゼピン）との組合せ物、ガストリンアンタゴニスト、例えばＣＣＫ２アンタゴニスト（コレストシストキニン２受容体アンタゴニスト）との組合せ物である。
【０１６７】
挙げられるべき重要な組合せ物は、抗細菌作用を有する物質及び、特に殺細菌作用を有する物質又はそれらの組合せ物との組合せ物である。これらの組み合わせ相手は、特に、その根絶が胃腸疾患の治療に重要な役割を担うヘリコバクター・ピロリ感染の制御に有用である。好適な抗細菌作用を有する活性な組み合わせ相手としては、例えば
（Ａ）セファロスポリン類、例えばシフロキシマキセチル
（Ｂ）ペニシリン類、例えばアモキシシリン、アンピシリン
（Ｃ）テトラサイクリン類、例えばテトラサイクリンそれ自体、ドキシサイクリン
（Ｄ）β−ラクタマーゼインヒビター、例えばクラブラン酸
（Ｅ）マクロライド系抗生物質、例えばエリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン
（Ｆ）リファマイシン類、例えばリファマイシンそれ自体
（Ｇ）グリコシド系抗生物質、例えばゲンタマイシン、ストレプトマイシン
（Ｈ）ジャイレースインヒビター、例えばシプロフロキサキシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン
（Ｉ）オキサゾリジン類、例えばリネゾリド
（Ｊ）ニトロフラン類又はニトロイミダゾール類、例えばメトロニダゾール、チニダゾール、ニトロフラントイン
（Ｋ）ビスマス塩、例えば次クエン酸ビスマス
（Ｌ）他の抗細菌作用を有する物質
並びに（Ａ）〜（Ｌ）から選択される物質の組合せ物、例えばクラリスロマイシン＋メトロニダゾールを挙げることができる。２種の組み合わせ相手を使用することが好ましい。アモキシシリン、クラリスロマイシン及びメトロニダゾールから選択される２種類の組み合わせ相手を使用することが好ましい。好ましい一例は、アモキシシリンとクラリスロマイシンの使用である。
【０１６８】
それらの胃及び腸の保護もしくは治療に関する優れた活性の点において、本発明による有効化合物は、特に、"薬剤性消化不良"を引き起こすことが知られる又は一定の潰瘍発生効力を有することが知られる薬剤、例えばアセチルサリチル酸、一定の抗炎症剤及び抗リウマチ剤、例えばＮＳＡＩＤ類（非ステロイド系抗炎症薬、例えばエトフェナメート、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、メロキシカム）、経口ステロイド、ビスホスホネート（例えばアレンドロネート）、又はさらにＮＯ放出性ＮＳＡＩＤ類、ＣＯＸ−２インヒビター（例えばセレコキシブ、ルミラコキシブ）との自由組合せ物もしくは固定組合せ物に適している。
【０１６９】
更に、本発明による有効化合物は、運動性調整薬又は運動性調節薬（例えばモサプリド、テガセロド、イトプリド、メトクロプラミドのような胃前駆運動物質）との、殊に一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の発生を低減もしくは清浄化する医薬品、例えばＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト（例えばバクロフェン、（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピルホスフィン酸）又はアロステリックＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト（例えば３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−β，β−ジメチルベンゼンプロパノール）、ＧＡＢＡ−Ｂ再吸収インヒビター（例えばチアガビン）、代謝型グルタミン酸受容体タイプ５（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン塩酸塩）、ＣＢ２（カンナビノイド受容体）アゴニスト（例えば［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（４−モルホリニル−メチル）ピロロ［１，２，３，ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−１−ナフタレニル−メタノンメシル酸塩）との自由組合せ物もしくは固定組合せ物に適している。ＩＢＳ又はＩＢＤの治療に使用される医薬品、例えば５−ＨＴ４受容体アゴニスト、例えばモサプリド、テガセロド；５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばアロセトロン、シランセトロン；ＮＫ２アンタゴニスト、例えばサレズタント、ネパズタント；κ−オピエートアゴニスト、例えばフェドトジンは、また好適な組み合わせ相手である。
【０１７０】
また好適な組み合わせ相手は、気道治療薬、例えば酸関連の喘息及び気管支炎の治療のための気道治療薬を含む。幾らかの場合には、組み合わせ相手として睡眠補助薬（例えばゾルピデム［Ｂｉｋａｌｍ（登録商標）］を使用することは、例えばＧＥＲＤ誘発性の睡眠障害の治療のために合理的なことがある。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】

［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキニル、フルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキニル又はフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキニル、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、アゼチジノ基、ヒドロキシアゼチジノ基、フルオロアゼチジノ基、アジリジノ基、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルからなる群から選択される同一又は異なる置換基である］で示される化合物並びにそれらの塩。
【請求項２】
式１で示され、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₂〜Ｃ₄−アルケニルハロゲンであり、
Ｒ３は、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、アゼチジノ基、ヒドロキシアゼチジノ基、フルオロアゼチジノ基、アジリジノ基、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はハロゲンからなる群から選択される同一又は異なる置換基である、請求項１に記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項３】
式１で示され、式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₂〜Ｃ₄−アルケニルであり、
Ｒ３は、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アゼチジノ基、ヒドロキシアゼチジノ基、フルオロアゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素である、請求項１に記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項４】
式１で示され、式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３は、基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アゼチジノ基、フルオロアゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素である、請求項１に記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項５】
式１で示され、式中、
Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３は、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素である、請求項１に記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項６】
式１で示され、式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、メチル、シクロプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル又は２−オキソ−プロピルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、アゼチジノ基、３−フルオロアゼチジノ基又はモルホリノ基であり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素である、請求項１に記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項７】
式１で示され、式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、以下の表
【表１】

【表２】

に示される意味を有し、その際、ＭｅがＣＨ₃であり、かつＥｔがＣ₂Ｈ₅である、請求項１に記載の化合物並びにそれらの塩。
【請求項８】
請求項１に記載の式１の化合物であって、以下の
エチル ２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレート
メチル ３−アリル−２−メチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレート
エチル ３−アリル−２−メチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキシレート
Ｎ，２，３−トリメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボン酸
（２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−イル）メタノール
３−アリル−Ｎ，２−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
３−アリル−Ｎ，Ｎ，２−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
Ｎ，２−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
１−［（２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−イル）−カルボニル］アゼチジン−３−オール
２，３−ジメチル−Ｎ−（２−オキソプロピル）−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
５−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ，２，３−トリメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
２，３−ジメチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］
Ｎ−シクロプロピル−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
２，３−ジメチル−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
Ｎ，２，３−トリメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
Ｎ，２，３−トリメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド 塩酸塩
Ｎ，２，３−トリメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド マロン酸塩
Ｎ−（２−エトキシエチル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド、及び
Ｎ−エチル−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物並びにそれらの塩。
【請求項９】
請求項１に記載の式１の化合物であって、以下の
Ｎ，２，３−トリメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ，２，３−テトラメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
２，３−ジメチル−Ｎ−（２−オキソプロピル）−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
５−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，２，３−トリメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
２，３−ジメチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］
Ｎ−シクロプロピル−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
２，３−ジメチル−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］、及び
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２，３−ジメチル−１′，３，３′，６，７，９−ヘキサヒドロスピロ［イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−８，２′−インデン］−５−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物並びにそれらの塩。
【請求項１０】
式４
【化２】

［式中、Ｒ４及びＲ５が、請求項１において式１の化合物について定義されたものであり、かつＹが好適な離脱基である］で示される化合物。
【請求項１１】
式５
【化３】

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１において式１の化合物について定義されたものである］で示される化合物。
【請求項１２】
式２
【化４】

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１において式１の化合物について定義されたものである］で示される化合物。
【請求項１３】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物を、胃腸疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のために用いる使用。
【請求項１４】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の１種以上の化合物及び／又はそれらの製剤学的に認容性の塩を、慣用の医薬品助剤及び／又は賦形剤と一緒に含有する医薬品。
【請求項１５】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物並びにそれらの製剤学的に認容性の塩を、胃腸疾患の予防及び／又は治療のために用いる使用。

【公表番号】特表２００８−５４３８０８（Ｐ２００８−５４３８０８Ａ）
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１６３０３（Ｐ２００８−５１６３０３）
【出願日】平成１８年６月１３日（２００６．６．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６３１６３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３４１１１
【国際公開日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【出願人】（５０７２２９０２１）ニコメッド　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング (90)
【氏名又は名称原語表記】Ｎｙｃｏｍｅｄ　ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ−Ｓｔｒ．　２，　Ｄ−７８４６７　Ｋｏｎｓｔａｎｚ，　Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】