脂質を低下させかつ血糖値を低下させるためのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用
本発明はグルコース関連疾患および脂質関連疾患を治療する方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に本明細書で定義する如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される１種以上の新規なベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明は、更に、抗糖尿病薬および抗脂質薬および／または抗肥満薬との共治療を実施することを含んで成る治療方法にも向けたものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００５年１２月１９日付けで出願した米国仮出願６０／７５１，６７７（引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【０００２】
本発明は、脂質を低下させ、血糖値を低下させ、血糖コントロールを向上させ、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、高血糖症および関連障害を治療する目的でベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体を用いることに向けたものである。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は高血糖値の存在を示す医学用語である。糖尿病にかかっている人はインスリンを産生しないか、インスリンをほとんど産生しないか或はインスリンに反応せず、その結果として、血中にグルコースが蓄積する。最も一般的な形態の糖尿病は２型糖尿病であり、これは以前に成人発症型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と呼ばれていて、それが成人の糖尿病を占める度合は＞９０％であり得る。しかしながら、より若い人達が益々過剰体重または肥満になってきていることから、２型糖尿病は十代の若者および子供にも蔓延してきている。糖尿病はまた妊娠性糖尿病、１型糖尿病または自己免疫性糖尿病（以前は若年発症型糖尿病および１ １／２型糖尿病とも呼ばれており、また、成人における潜在的自己免疫性糖尿病、即ちＬＡＤＡと呼ばれていた）も指し得る。糖尿病は悪い食習慣または身体的活動の不足（例えばほとんど運動しない生活習慣）、遺伝子変異、膵臓の損傷、薬剤（例えばエイズ治療）または化学品（例えばステロイド）暴露または病気（例えば嚢胞性線維症、ダウン症、クッシング症候群）が原因で起こり得る。糖尿病をもたらす稀な２種類の遺伝子欠陥は若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）および非定型糖尿病（ＡＤＭ）と呼ばれている。
【０００４】
２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病または“ＮＩＤＤＭ”）は、糖代謝の調節異常およびインスリン耐性を伴う代謝性障害であり、眼、腎臓、神経および血管に関係する長期の合併症を伴う。２型糖尿病を発症するのは一般に成人（中年期以降）であり、これは体がインスリンを充分に産生することができない（インスリン分泌異常）か或はインスリンを有効に利用することができない（インスリンが標的器官および組織で示す作用に対する抵抗）として記述される。より詳細には、２型糖尿病に苦しんでいる患者は相対的にインスリンが欠乏している。即ち、そのような患者における血漿中インスリン濃度は絶対値の点では正常から高いが、存在する血漿中グルコース濃度から予測される濃度より低い。
【０００５】
２型糖尿病は下記の臨床的兆候または症状で特徴づけられる：持続的に高い血糖値または高血糖症；多尿症；多渇症および／または過食症；慢性微小血管合併症、例えば網膜症、腎症および神経障害など；および大血管合併症、例えば高脂血症および高血圧など（これらによって盲目、最終段階の腎疾患、手足切断および心筋梗塞がもたらされる可能性がある）。
【０００６】
Ｘ症候群［またインスリン耐性症候群（ＩＲＳ）、メタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームＸとも呼ばれる］は、２型糖尿病および心疾患を発症する危険因子を与える障害であり、それには耐糖能異常（ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、高インスリン血症およびインスリン耐性、高トリグリセリド血症、高血圧および肥満症が含まれる。
【０００７】
２型糖尿病の診断には、症状の評価および尿および血液中グルコースの測定が含まれる。正確な診断には血糖値測定が必要である。より具体的には、空腹時血糖値測定が用いられる標準的方策である。しかしながら、経口的ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の方が空腹時血糖値よりも感度が高いと考えられている。２型糖尿病は経口的ブドウ糖負荷異常（ＯＧＴ）を伴う。従って、ＯＧＴＴは２型糖尿病診断の助けにはなるが、一般に糖尿病の診断に必要とされていない（非特許文献１、２）。ＯＧＴＴを用いて膵臓ベータ細胞分泌機能およびインスリン感受性を推定することができ、これは２型糖尿病の診断およびこの病気のひどさおよび進行度合の評価に役立つ（例えば非特許文献３）。より詳細には、糖尿病にかかっているとは診断されていないが境界線の空腹時血糖値を多数回示す患者における高血糖度を確認しようとする時にＯＧＴＴが極めて有用である。加うるに、ＯＧＴＴは、２型糖尿病症状を示す患者を検査して炭水化物代謝が異常であると言った診断の可能性の可否を明らかにすべき時にも有用である。
【０００８】
このように、空腹時血糖値は２型糖尿病であると言った診断に要する値より低いがＯＧＴＴ中の血糖反応が正常と糖尿病の間である人は耐糖能異常であると診断される。耐糖能異常は前糖尿病状態であると見なされ、かつ耐糖能異常（ＯＧＴＴで判定される如き）は、２型糖尿病発症の強力な指標である（非特許文献４）。
【０００９】
２型糖尿病は進行性の病気であり、これは膵臓機能および／または他のインスリン関連プロセスの低下を伴い、血糖値が高くなることによって更に悪化する。従って、２型糖尿病は一般に長期の前糖尿病段階を有し、そのような前糖尿病状態では、いろいろな病生理学的作用によって病理学的高血糖および耐糖能異常、例えばグルコースの利用および効果、インスリンの作用および／またはインスリン産生の異常がもたらされ得る（非特許文献５）。
【００１０】
耐糖能異常を伴う前糖尿病状態は、また、腹部肥満、インスリン耐性、高脂血症および高血圧、即ちＸ症候群の傾向も伴い得る（非特許文献６、７、８）。
【００１１】
従って、炭水化物代謝不全は２型糖尿病および耐糖能異常の主要な病因である（非特許文献９）。実際、耐糖能異常および空腹時糖異常から最終的な２型糖尿病に至るまでの状態が存在する（非特許文献１０）。
【００１２】
２型糖尿病を発症する危険性のある人が病理学的高血糖または耐糖能異常になる度合を低下させることに焦点を当てた初期の診療行為を行うことによって２型糖尿病および関連した合併症および／またはＸ症候群にならないようにするか或はそれへの進行を遅らせることができる。従って、経口的ブドウ糖負荷異常および／または高血糖値を有効に治療することができれば、そのような障害から２型糖尿病またはＸ症候群への進行を防止または抑制することが可能になる。
【００１３】
脂質異常症は、リポ蛋白質および関連した脂質、例えばトリグリセリドおよびコレステロールなどの血中濃度の変化または濃度が異常であることで特徴づけられる群の病気である。脂質は、非極性分子、例えばトリグリセリドおよびコレステロールエステルなどの中心部が両親媒性脂質、主に燐脂質の外被で取り囲まれていることで本質的に構成されているリポ蛋白質の形態で血流の中を移動する。後天性高脂血症／高リポ蛋白質血症は、食事の不均衡、薬剤または化合物の影響または病気、例えば甲状腺疾患または糖尿病などの結果として発症する。家族性高脂血症／高リポ蛋白血症は常染色体遺伝を特徴とし、血中のリポ蛋白質および脂質含有量が高くなることを伴う。家族性高脂血症／高リポ蛋白血症は、血中のリポ蛋白粒子の組成および種類に応じて５種類（Ｉ−Ｖ型）に細分される。例えばＩ型およびＩＶ型の高リポ蛋白血症では主にそれぞれカイロミクロンおよびＶＬＤＬ粒子内のトリグリセリド量が多い。一般に、ＨＤＬ−コレステロールとトリグリセリド濃度（脂質異常症の一因である）の間の関係は逆の関係にある。脂質異常症（例えば低ＨＤＬ−コレステロールおよび高トリグリセリドまたはＬＤＬ−コレステロール値）を治療しないままにしておくと他の病気、例えば膵炎、耐糖能異常、糖尿病、冠動脈疾患、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、肝脾腫大症および脂肪肝疾患などが更に悪化する可能性がある。
【００１４】
グルコース関連疾患、例えば高血糖値，２型糖尿病，Ｘ症候群などの有効な治療法を提供する必要性が存在したままである。また、脂質関連疾患、例えば高血糖値，脂質異常症などの有効な治療法を提供する必要性も存在したままである。
【非特許文献１】Ｅｍａｎｃｉｐａｔｏｒ Ｋ，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ １９９９年１１月；１１２（５）：６６５−７４
【非特許文献２】Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｅｃｉｓｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｃ．，２０００年３月
【非特許文献３】Ｃａｕｍｏ Ａ，Ｂｅｒｇｍａｎ ＲＮ，Ｃｏｂｅｌｌｉ Ｃ，．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２０００，８５（１１）：４３９６−４０２）
【非特許文献４】Ｈａｆｆｎｅｒ ＳＭ，Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ １９９７年８月；１４ Ｓｕｐｐｌ ３：Ｓ１２−８
【非特許文献５】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＲＢ，Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ １９９８年７月；８２（４）：８０５−２１
【非特許文献６】Ｇｒｏｏｐ Ｌ，Ｆｏｒｓｂｌｏｍ Ｃ，Ｌｅｈｔｏｖｉｒｔａ Ｍ，Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ １９９７年９月；１０（９ Ｐｔ ２）：１７２Ｓ−１８０Ｓ
【非特許文献７】Ｈａｆｆｎｅｒ ＳＭ，Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ １９９７年３月−４月；１１（２）：６９−７６
【非特許文献８】Ｂｅｃｋ−Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｈ，Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ ＪＥ，Ａｌｆｏｒｄ Ｆ，Ｈｏｔｈｅｒ−Ｎｉｅｌｓｏｎ Ｏ，Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ １９９６年９月；１３（９ Ｓｕｐｐｌ ６）：Ｓ７８−８４
【非特許文献９】Ｄｉｎｎｅｅｎ ＳＦ，Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ １９９７年８月；１４ Ｓｕｐｐｌ ３：Ｓ１９−２４
【非特許文献１０】Ｒａｍｌｏ−Ｈａｌｓｔｅｄ ＢＡ，Ｅｄｅｌｍａｎ ＳＶ，Ｐｒｉｍ Ｃａｒｅ １９９９年１２月；２６（４）：７７１−８９
【発明の開示】
【００１５】
発明の要約
本発明は、グルコース関連疾患および／または脂質関連疾患を治療する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に式（Ｉ）
【００１６】
【化１】
【００１７】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａは、１から２の整数であり；
【００１８】
【化２】
【００１９】
から成る群から選択され、ここで、
ｂは０から４の整数であり；そしてｃは０から２の整数であり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【００２０】
【化３】
【００２１】
の時にはａが１であることを条件とする］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００２２】
本発明は、更に、グルコース関連疾患および／または脂質関連疾患の治療を必要としている被験体に式（ＩＩ）
【００２３】
【化４】
【００２４】
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成るグルコース関連疾患および／または脂質関連疾患治療方法にも向けたものである。
【００２５】
本発明の具体例はグルコース関連疾患を治療する方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に上述した化合物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。別の例において、本発明は、脂質関連疾患を治療する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に上述した化合物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００２６】
本発明は、更に、少なくとも１種の抗糖尿病薬（ａｎｔｉ−ｄｉａｂｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）と本明細書に記述する如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物を用いた共治療（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）を実施することを含んで成るグルコース関連疾患治療方法にも向けたものである。本発明は、更に、少なくとも１種の抗脂質薬（ａｎｔｉ−ｌｉｐｉｄ ａｇｅｎｔ）と本明細書に記述する如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物を用いた共治療を実施することを含んで成る脂質関連疾患治療方法にも向けたものである。本発明は、更に、少なくとも１種の抗糖尿病薬および／または少なくとも１種の抗脂質薬と本明細書に記述する如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物を用いた共治療を実施することを含んで成るグルコース関連疾患または脂質関連疾患治療方法にも向けたものである。本発明は、更に、抗肥満薬と本明細書に記述する如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物を用いた共治療を実施することを含んで成るグルコース関連疾患治療方法にも向けたものである。
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明は、グルコース関連疾患および／または脂質関連疾患を治療する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に式（Ｉ）
【００２８】
【化５】
【００２９】
［式中、
【００３０】
【化６】
【００３１】
ａ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ４は、本明細書で定義する如くである］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００３２】
本発明は、更に、少なくとも１種の抗糖尿病薬および／または少なくとも１種の抗脂質薬と本明細書に記述する如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物を用いた共治療を実施することを含んで成るグルコース関連疾患および脂質関連疾患治療方法にも向けたものである。
【００３３】
本分野の技術者は、グルコース関連疾患および／または脂質関連疾患の治療によって共病的（ｃｏ−ｍｏｒｂｉｄ）な過剰体重および肥満状態が治療されることでさらなる利益を得ることができることを認識するであろう。従って、１つの態様において、本発明の方法は、抗肥満薬（ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ ａｇｅｎｔ）と本明細書に記述する如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物を用いた共治療を実施することを含んで成る。
【００３４】
本明細書で用いる如き用語“グルコース関連疾患”は、高血糖値で特徴づけられるいずれかの疾患であるとして定義する。グルコース関連疾患には、高血糖値、前糖尿病、経口的ブドウ糖負荷異常、劣った血糖コントロール、２型糖尿病，Ｘ症候群（またメタボリックシンドロームとも呼ばれる），妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高血糖症および高血糖症の結果として起こる筋肉質量の損失（悪液質）が含まれる。
【００３５】
グルコース関連疾患の治療は、血糖値の低下、血糖コントロールの改善、インスリン耐性の低下および／またはグルコース関連疾患発症の予防（例えば患者が２型糖尿病の発症による経口的ブドウ糖負荷異常または高血糖値に苦しまないようにする）を包含し得る。
【００３６】
本明細書で用いる如き用語“脂質関連疾患”は、脂質濃度が正常でないことを特徴とするいずれかの疾患であると定義する。脂質関連疾患には、高トリグリセリド値，低ＨＤＬコレステロールおよび脂質異常症、とりわけ高トリグリセリド値または低ＨＤＬコレステロール値が含まれる。脂質関連疾患の治療は、トリグリセリドの低下、ＨＤＬコレステロールの上昇および／またはトリグリセリド／ＨＤＬ比の改善を包含し得る。
【００３７】
本明細書で用いる如き用語“抗糖尿病薬”は、血中濃度の低下、血糖コントロールの改善および／またはインスリン感受性の改善をもたらす製薬学的作用剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）のいずれかを意味する。２型糖尿病およびＸ症候群の治療で用いるに有用な抗糖尿病薬には、これらに限定するものでないが、スルホニル尿素、メグリチニド、インスリン分泌を修正する薬剤、ビグアニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬、レチノイド−Ｘ受容体（ＲＸＲ）モジュレーター，インスリン抵抗性改善薬（ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ），アルファ−グルコシダーゼ阻害剤，インスリン，インスリンの低分子模擬物，Ｎａ−グルコースコトランスポーター阻害剤，アミリン作動薬，グルカゴン拮抗薬，ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似物，ＤＰＰＩＶ阻害剤などが含まれる。
【００３８】
抗糖尿病薬の適切な例には、エキセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ），クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ），トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ），トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ），グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ），グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ），グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ），レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ），メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ），ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ），ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ），トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ），イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５として知られる），２−［２−［（２Ｒ）−４−ヘキシル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル］エトキシ］−ベンゼン酢酸，ＧＷ２５７０，タルグレチン（ｔａｒｇｒｅｔｉｎ），９−シス−レチノイン酸，アスカルボース（ａｓｃａｒｂｏｓｅ），ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ），Ｌ−７８３２８１，ＴＥ−１７４１１，Ｔ−１０９５，ＢＡＹ−２７９９５５，フロリゼン（ｐｈｌｏｒｉｚｅｎ），プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ），通常作用型インスリンインスリン，短期作用型インスリン，中期作用型インスリン，長期作用型インスリン，吸入インスリン，インスリン類似物，アセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ），ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ），グリボルヌリド（ｇｌｉｂｏｒｎｕｒｉｄｅ），グリヘキサミド（ｇｌｙｈｅｘａｍｉｄｅ），グリミジン（ｇｌｙｍｉｄｉｎｅ），リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ），パルモキシレート（ｐａｌｍｏｘｉｒａｔｅ），ゾポルレスタット（ｚｏｐｏｌｒｅｓｔａｔ）；エトホルミン（ｅｔｏｆｏｒｍｉｎ），グリカルジド（ｇｌｌｉｃａｌｚｉｄｅ），グリピナミド（ｇｌｙｐｉｎａｍｉｄｅ）などが含まれる。
【００３９】
より詳細には、抗糖尿病薬には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（ａ）スルホニル尿素（これは膵臓ベータ細胞を刺激することでインスリン産生を増加させ、従ってインスリン分泌促進因子として働く）。スルホニル尿素の主な作用機構は、ベータ細胞原形質膜の中のＡＴＰ感受性カリウムチャンネルを封鎖することで、結果としてインスリン放出をもたらす一連のイベントを開始させることにある。スルホニル尿素の適切な例には、これらに限定するものでないが、クロルプロパミド、トラザミド，トルブタミド，グリブリド，グリピジドなどが含まれる；
（ｂ）別の種類のインスリン分泌促進因子であるメグリチニド（これはスルホニル尿素の作用機構とは異なる作用機構を有する）。メグリチニドの適切な例には、これらに限定するものでないが、レパグリニドが含まれる；
（ｃ）インスリン分泌を修正する薬剤、例えばグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびこれの模擬物，グルコース−インスリン分泌促進性ペプチド（ＧＩＰ）およびこれの模擬物、Ｅｘｅｎｄｉｎおよびこれの模擬物，およびジペプチルプロテアーゼ阻害剤（ＤＰＰＩＶ）など；
（ｄ）ビグアニド（これは肝臓グルコース産生を増加させかつグルコースの吸収を向上させる）。適切な例には、これらに限定するものでないが、メトホルミンが含まれる；
（ｅ）チアゾリジンジオン、即ち標的器官および組織におけるインスリンの効果を向上させることによって抹消インスリン耐性を低下させるインスリン抵抗性改善薬。この薬剤は核受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ガンマ（ＰＰＡＲ−ガンマ）と結合してそれを活性化させることで特定のインスリン反応性遺伝子の転写を増加させる。ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬の適切な例はチアゾリジンジオンであり、これには、これらに限定するものでないが、ロシグリタゾン，ピオグリタゾン，トログリタゾン，イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５として知られる），２−［２−［（２Ｒ）−４−ヘキシル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル］エトキシ］−ベンゼン酢酸などが含まれる。加うるに、チアゾリジンジオン以外の薬剤もまたインスリン抵抗性改善薬として作用し、それには、これらに限定するものでないが、ＧＷ２５７０などが含まれる；
（ｆ）レチノイド−Ｘ受容体（ＲＸＲ）モジュレーターもまたインスリン抵抗性改善薬であり、これには、これらに限定するものでないが、タルグレチン，９−シス−レチノイン酸などが含まれる；
（ｇ）他のインスリン抵抗性改善薬には、これらに限定するものでないが、ＩＮＳ−１，ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤，ＧＳＫ３阻害剤，グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤，フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤などが含まれる；
（ｈ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（これはアルファ−グルコシダーゼを阻害する働きをする）。アルファ−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに変化させ、従って、このような阻害剤は炭水化物の消化を遅らせる。その後、未消化の炭水化物が腸内で分解されることで食事後のグルコースピークが低下する。適切な例には、これらに限定するものでないが、アカルボースおよびミグリトールが含まれる；
（ｉ）インスリン（通常もしくは短期作用型，中期作用型および長期作用型インスリン，吸入インスリンおよびインスリン類似物、例えば天然のアミノ酸配列が若干異なるインスリン分子などを包含）。このような修飾インスリンは作用開始がより早くそして／または作用期間がより短い可能性がある；
（ｊ）インスリンの低分子模擬物（これらに限定するものでないが、Ｌ−７８３２８１，ＴＥ−１７４１１などを包含）；
（ｋ）Ｎａ−グルコースコ−トランスポーター阻害剤（これはグルコースの腎再吸収を抑制する）、例えばＴ−１０９５，Ｔ−１０９５Ａ，フロリゼンなど；
（ｌ）アミリン作動薬（これらに限定するものでないが、プラムリンチドなどが含まれる）；および
（ｋ）グルカゴン拮抗薬、例えばＡＹ−２７９９５５など。
【００４０】
本明細書で用いる如き用語“抗脂質薬”は、特に明記しない限り、トリグリセリドを低下させるか、脂質を低下させるか、ＨＤＬ値を高くするか或はトリグリセリド／ＨＤＬコレステロール比を改善する能力を有する製薬学的作用剤のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、アンチリペミック薬（ａｎｔｉ−ｌｉｐｅｍｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、胆汁酸樹脂、コレステロール吸収抑制薬、フィブリン酸誘導体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（即ちスタチン）が含まれる。好適な抗脂質薬は、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（Ｌｉｐｉｔｏｒ），セリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ），フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ），ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ），プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ），ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ），シムバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）から成る群から選択されるスタチンである。
【００４１】
本明細書で用いる如き用語“抗肥満薬”は、特に明記しない限り、肥満症を治療し、減量を助長しそして／または食欲を抑制する製薬学的作用剤のいずれかを意味する。減量を助長する適切な例には、これらに限定するものでないが、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ），オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ），シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ），マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ），ベンゾフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ），フェンメトラジン（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ），フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ），ジエチルプロピオン（ｄｉｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎ），マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ），フェニルプロパノールアミン，エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ），キパジン（ｑｕｉｐａｚｉｎｅ），フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ），セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ），フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ），デキソフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒアミン），アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ），エキセンジン（Ｅｘｅｎｄｉｎ），デヒドロエピアンドロステロン（ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ），エチオコランジオン（ｅｔｉｏｃｈｏｌａｎｄｉｏｎｅ），テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ），オキサンドロロン（ｏｘａｎｄｒｏｌｏｎｅ），トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）などが含まれる。好適な減量助長薬はリモナバント、トピラメート、オルリスタットまたはシブトラミンである。
【００４２】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００４３】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または製薬学的作用剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００４４】
本発明が式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される１種以上の化合物と１種以上の抗糖尿病および／または抗脂質薬を投与することを含んで成る共治療または組み合わせ治療に向けたものである場合の“治療的に有効な量”は、薬剤を一緒に組み合わせた時にその組み合わせ効果によって所望の生物学的もしくは医薬的反応が現れるような量を意味する。例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と抗糖尿病および／または抗脂質薬を投与することを含んで成る共治療の治療的に有効な量は、前記式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と抗糖尿および／または抗脂質薬を一緒に投与するか或は逐次的に投与した時の組み合わせ効果が治療的に有効であるようなそれらの量であろう。その上、本分野の技術者は、この上の例に示した如き治療的に有効な量を用いた共治療の場合の前記式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の量および／または抗糖尿病および／または抗脂質薬の量は個別に治療的に有効な量であるか或は有効な量でなくてもよいことも認識するであろう。
【００４５】
本明細書で用いる如き用語“共治療”および“組み合わせ治療”は、その治療を必要としている被験体に式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される１種以上の化合物を１種以上の抗糖尿病および／または抗脂質薬と組み合わせて投与することで治療を実施することを意味し、この場合、前記式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と前記抗糖尿病および／または抗脂質薬を適切ないずれかの手段で同時、逐次的、個別または単一の製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として投与する。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と抗糖尿病および／または抗脂質薬を個別の剤形（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ）として投与する場合、各化合物を１日当たりに投与する投与回数は同じまたは異なってもよい。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と抗糖尿病および／または抗脂質薬を同じまたは異なる投与経路で投与してもよい。適切な投与方法の例には、これらに限定するものでないが、経口、静脈内（ｉｖ），筋肉内（ｉｍ），皮下（ｓｃ），経皮および直腸が含まれる。また、化合物を神経系に直接投与することも可能であり、それには、これらに限定するものでないが、脳内、脳室内、大脳室内、鞘内、嚢内、髄腔内および／または脊髄周辺投与経路（ポンプ装置の使用有り無しによる頭蓋内または脊髄内針および／またはカテーテルを用いた送達による）が含まれる。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と抗糖尿病および／または抗脂質薬を同時または交互療法に従って治療過程中の同じまたは異なる時に分割または単一形態で同時に投与してもよい。
【００４６】
本発明の１つの態様では、Ｒ１を水素およびメチルから成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ２を水素およびメチルから成る群から選択する。本発明の更に別の態様では、Ｒ１およびＲ２の各々が水素であるか或はＲ１およびＲ２の各々がメチルである。
【００４７】
本発明の１つの態様では、−（ＣＨ２）ａ−を-ＣＨ２−および-ＣＨ２−ＣＨ２−から成る群から選択する。本発明の別の態様における−（ＣＨ２）ａ−は-ＣＨ２−である。
【００４８】
本発明の１つの態様では、Ｒ４を水素およびメチルから成る群から選択し、好適には、Ｒ４は水素である。
【００４９】
本発明の１つの態様におけるａは１である。
【００５０】
本発明の１つの態様におけるｂは０から２の整数である。本発明の別の態様におけるｃは０から２の整数である。本発明の別の態様におけるｂは０から１の整数である。本発明の別の態様におけるｃは０から１の整数である。本発明の更に別の態様では、ｂとｃの合計が０から２の整数，好適には０から１の整数である。本発明の更に別の態におけるｂは０から２の整数でありそしてｃは０である。
【００５１】
本発明の１つの態様では、
【００５２】
【化７】
【００５３】
から成る群から選択する。本発明の別の態様では、
【００５４】
【化８】
【００５５】
から成る群から選択する。
【００５６】
本発明の１つの態様では、
【００５７】
【化９】
【００５８】
を２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），３−（３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（クロマニル），２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）および２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）から成る群から選択する。
【００５９】
本発明の別の態様では、
【００６０】
【化１０】
【００６１】
を２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択する。本発明の別の態様では、
【００６２】
【化１１】
【００６３】
を２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択する。
【００６４】
本発明の１つの態様では、Ｒ５をハロゲンおよび低級アルキルから成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ５をクロロ，フルオロ，ブロモおよびメチルから選択する。
【００６５】
本発明の１つの態様では、前記式（Ｉ）で表される化合物の立体中心の配置はＳ配置である。本発明の別の態様では、前記式（Ｉ）で表される化合物の立体中心の配置はＲ配置である。
【００６６】
本発明の１つの態様における前記式（Ｉ）で表される化合物は、ある鏡像異性体が豊富に存在する混合物として存在し、ここで、鏡像異性体豊富度％（％ｅｅ）は約７５％より上，好適には約９０％より上，より好適には約９５％より上，最も好適には約９８％より上である。
【００６７】
本発明の追加的態様は、本明細書で定義する変項の中の１つ以上に関して選択した置換基（即ちＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｘ−ＹおよびＡ）が独立して本明細書で定義する如き完全なリストから選択した個々の置換基のいずれかまたは置換基サブセットのいずれかであるように選択した態様を包含する。
【００６８】
本発明の代表的化合物は以下の表１に示す如くである。本発明の追加的化合物は表３に示す如くである。以下の表１および２中の見出しが“立体”の縦列に、星付き結合の所に結合している複素環の炭素原子の所の立体配置を示す。表示無しに示す場合の化合物は立体配置混合物として生じた化合物である。“Ｒ”または“Ｓ”の表示を付けて示す場合の立体配置は、その鏡像異性体が豊富に存在する出発材料を基にした配置である。
【００６９】
【表１】
【００７０】
【表２】
【００７１】
【表３】
【００７２】
本明細書で用いる如き「ハロゲン」は、特に明記しない限り、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００７３】
本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、特に明記しない限り、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。”低級”をアルキルに関して用いる場合、特に明記しない限り、炭素原子数が１−４の炭素鎖構成を意味する。
【００７４】
本明細書で用いる如き「アルコキシ」は、特に明記しない限り、上述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００７５】
本明細書で用いる如き記号「＊」は立体中心の存在を表す。
【００７６】
個々の基（例えばアルキル、アリールなど）が「置換されている」場合、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１つ以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。
【００７７】
置換基の言及に関して、用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な場合にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【００７８】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば「フェニル−アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル−」置換基は、式
【００７９】
【化１２】
【００８０】
で表される基を指す。
【００８１】
本明細書、特に本スキームおよび実施例で用いる省略形は下記の如くである：
ＤＣＣ ＝ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ ＝ ジクロロエタン
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ ＝ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキサイド
ＥＤＣ ＝ エチルカルボジイミド
Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ ＝ トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ ＝ ジエチルエーテル
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
ＩＰＡ ＝ ２−プロパノール
Ｈｅｐｔ ＝ ヘプタン
ＨＯＢＴ ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ ＝ 高圧液クロ
ＬＡＨ ＝ 水素化リチウムアルミニウム
ＭまたはＭｅＯＨ ＝ メタノール
ＮＭＲ ＝ 核磁気共鳴
Ｐｄ−Ｃ ＝ 炭素に担持されているパラジウム触媒
ＲＰ ＨＰＬＣ ＝ 逆相高圧液クロマトグラフィー
ＲＴまたはｒｔ ＝ 室温
ＴＥＡ ＝ トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー
【００８２】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。その上、本化合物が示す結晶形態のいくつかは多形として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００８３】
本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「製薬学的に受け入れられる塩」を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な製薬学的に受け入れられる塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を製薬学的に受け入れられる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な製薬学的に受け入れられる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に受け入れられる塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。
【００８４】
製薬学的に受け入れられる塩を調製する時に使用可能な代表的酸および塩基には下記が含まれる：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
【００８５】
式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム１に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００８６】
【化１３】
【００８７】
従って、適切に置換されている式（Ｘ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）とスルファミド（公知化合物）の反応を好適には前記スルファミドを約２から約５当量の範囲内の量で存在させて有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサンなど中で好適には約５０℃から約１００℃の範囲内の高温、より好適にはほぼ還流温度で起こさせることで相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせる。
【００８８】
別法として、適切に置換されている式（Ｘ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と適切に置換されている式（ＸＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジンなどの存在下の有機溶媒、例えばＤＭＦ，ＤＭＳＯなど中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【００８９】
【化１４】
【００９０】
である式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム２に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００９１】
【化１５】
【００９２】
従って、適切に置換されている式（ＸＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）（例えばこの上のスキーム３に記述したようにして）とＮＨ４ＯＨ（公知化合物）を場合により有機溶媒、例えばアセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００９３】
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と適切に選択した還元剤、例えばＬＡＨなどを有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（Ｘａ）で表される化合物を生じさせる。
【００９４】
【化１６】
【００９５】
から選択される式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム３に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００９６】
【化１７】
【００９７】
従って、適切に置換されている式（ＸＩＶ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）とＮＨ４ＯＨを連成剤、例えばＤＣＣなどの存在下で場合により有機溶媒、例えばアセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（ＸＶ）で表される化合物を生じさせる。
【００９８】
前記式（ＸＶ）で表される化合物と適切に選択した還元剤、例えばＬＡＨなどを有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（Ｘｂ）で表される化合物を生じさせる。
【００９９】
【化１８】
【０１００】
から選択されそしてａが２である
式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム４に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１０１】
【化１９】
【０１０２】
従って、Ｊ１が適切な脱離基、例えばＢｒ，Ｃｌ，Ｉ，トシル，メシル，トリフリルなどである適切に置換されている式（ＸＶＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）（例えば，Ｊ１がＯＨである相当する化合物に活性化を受けさせることなどで）とシアン化物、例えばシアン化カリウム，シアン化ナトリウムなどを有機溶媒、例えばＤＭＳＯ，ＤＭＦ，ＴＨＦなど中で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０３】
前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物に還元を公知方法に従って例えばそれを適切な還元剤、例えばＬＡＨ，ボランなどと反応させることなどで受けさせることで相当する式（Ｘｃ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０４】
【化２０】
【０１０５】
から選択されそしてａが１である式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム５に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１０６】
【化２１】
【０１０７】
従って、適切に置換されている式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）に活性化を公知方法に従って受けさせることでＪ２が適切な脱離基，例えばトシレート，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，メシレート，トリフレートなどである相当する式（ＸＩＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０８】
前記式（ＸＩＸ）で表される化合物とフタルイミド塩、例えばカリウムフタルイミド，ナトリウムフタルイミドなどを有機溶媒、例えばＤＭＦ，ＤＭＳＯ，アセトニトリルなど中で好適には５０℃から約２００℃の範囲内の高温、より好適にはほぼ還流温度で反応させることで相当する式（ＸＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０９】
前記式（ＸＸ）で表される化合物とＮ２Ｈ４（公知化合物）を有機溶媒、例えばエタノール，メタノールなど中で好適には約５０℃から約１００℃の範囲内の高温，より好適にはほぼ還流温度などで反応させることで相当する式（Ｘｄ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１０】
本分野の技術者は、
【０１１１】
【化２２】
【０１１２】
から選択される式（Ｘ）で表される化合物の調製を公知方法に従って同様に実施することができるか或は例えば前記スキーム２から５に概略を示す方法に従うが相当するナフチル縮合化合物をベンゾ縮合出発材料の代わりに選択して用いることで実施することも可能であることを理解するであろう。
【０１１３】
本分野の技術者は、更に、式（Ｘ）で表される化合物の単一の鏡像異性体（または一方の鏡像異性体が豊富に存在する鏡像異性体混合物）が必要な場合に相当する単一の鏡像異性体（または一方の鏡像異性体が豊富に存在する鏡像異性体混合物）を妥当な出発材料の代わりに用いて前記スキーム１から５に記述した如き方法を適用することができることも理解するであろう。
【０１１４】
本分野の技術者は、本発明の反応段階をいろいろな溶媒もしくは溶媒系中で実施してもよいがまた前記反応段階を適切な溶媒もしくは溶媒系の混合物中で実施することも可能であることを理解するであろう。
【０１１５】
本発明に従う化合物を生じさせる過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば分取クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。このような化合物はラセミ形態で調製可能であるか、或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。標準的技術、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させてジアステレオマー対を生じさせることなどで、そのような化合物を例えばそれらの成分である鏡像異性体に分割することも可能である。また、ジアステレオマーであるエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。
【０１１６】
本発明の化合物を調製する過程のいずれかを実施する時、関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【０１１７】
本発明は、更に、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に含有する製薬学的組成物も包含する。本明細書に記述する本発明の１種以上の化合物をとして含有する製薬学的組成物の調製は、本化合物１種または２種以上を通常の製薬配合技術（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）に従って製薬学的担体と一緒に密に混合することで実施可能である。そのような担体は所望の投与経路（例えば経口、非経口）に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このように、液状の経口用製剤（ｏｒａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体状の経口用製剤にまた糖などの如き物質による被覆または腸溶性被膜による被覆を受けさせることで主要な吸収部位を調節することも可能である。非経口投与の場合の担体を一般に無菌水で構成させるが、溶解性または防腐性を向上させる他の材料を添加することも可能である。また、注射可能な懸濁液または溶液を調製することも可能であり、この場合には水性担体を適切な添加剤と一緒に用いてもよい。
【０１１８】
本発明の製薬学的組成物を調製する時、本発明の１種以上の化合物を有効成分として製薬学的担体と通常の製薬配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態、例えば経口または非経口、例えば筋肉内投与などに応じて幅広く多様な形態を取り得る。本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルカップおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与が容易なことが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖による被覆または腸溶性被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。非経口投与の場合の担体は一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助するか或は防腐の目的などで他の材料を含有させることも可能である。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。本明細書に示す製薬学的組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯など当たりの有効成分含有量を、それをこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量にする。本明細書に示す製薬学的組成物では、単位投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯など当たりの含有量を約０．１−１０００ｍｇにして、それを約０．０１−２００．０ｍｇ／ｋｇ／日、好適には約０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約０．５−５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約１．０−２５．０ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約０．５−１０．０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好適には約１．０から約５０ｍｇ／ｋｇ／日またはそれらのいずれかの範囲の投薬量で投与してもよい。しかしながら、このような投薬量は当該患者の要求、治療すべき病気のひどさおよび用いる化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。
【０１１９】
本組成物を好適には単位剤形にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは吹送による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用持続性薬剤製剤（ｄｅｐｏｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の製薬学的希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な剤形、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を０．１から約１０００ｍｇ含有する前記種類の単位剤形にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える剤形が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸に加えてシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【０１２０】
本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な製薬学的媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。
【０１２１】
本発明に記述するグルコース関連疾患および／または脂質関連疾患を治療する方法は、また、本明細書で定義した如き化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を含んで成る製薬学的組成物を用いることでも実施可能である。この製薬学的組成物の本化合物含有量は約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約５０から５００ｍｇの範囲であってもよく、そしてこれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。担体には、必要かつ不活性な製薬学的賦形剤が含まれ、これには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態物、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル［各々に瞬時放出、好機放出および徐放製剤が含まれる］、顆粒および粉末など、そして液状形態物、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与で用いるに有用な形態物には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬療法全体に渡って連続的であろう。
【０１２３】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で製薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０１２４】
液状形態には適切な風味の懸濁もしくは分散剤、例えば合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させてもよい。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性製剤を用いる。
【０１２５】
本発明の化合物はこの上に示した組成物のいずれかの状態でグルコース関連疾患および／または脂質関連疾患の治療が必要とされている時にはいつでも本技術分野で確立された投薬療法に従って投与可能である。
【０１２６】
本製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり０．０１から２００ｍｇ／日に及ぶ幅広い範囲またはそれのいずれかの範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき患者の症状に応じて投薬量を調整して、本有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００および１０００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．１から約１００．０ｍｇ／日、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．５から約５０ｍｇ／日、より好適には体重１ｋｇ当たり約１．０から約２５．０ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の計画で投与してもよい。
【０１２７】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、製剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０１２８】
本分野の技術者は、一般に受け入れられる適切な公知の細胞および／または動物モデルを用いたインビボおよびインビトロ両方の試験が試験化合物が所定疾患の治療または予防で示す能力の予測になることを認識するであろう。
【０１２９】
本分野の技術者は、更に、健康な患者および／または所定疾患に苦しんでいる患者におけるヒト臨床試験（ヒトに関する用量範囲および効力を初めて示す試験を包含）を臨床および医学技術で良く知られている方法に従って達成することができることも認識するであろう。
【０１３０】
以下に示す実施例は本発明の理解の補助で示すものであり、決して本明細書に示す請求の範囲に挙げる発明を限定することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきでない。
【実施例１】
【０１３１】
（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−３−イル）メチル）スルファミド（化合物番号３）
【０１３２】
【化２３】
【０１３３】
カテコール（５．０９ｇ，４６．２ミリモル）および炭酸カリウムをアセトニトリル中で一緒にして還流に１時間加熱した。２−クロロメチル−３−クロロ−１−プロペン（５．７８ｇ，４６．２ミリモル）を加えた後の反応物を継続して還流下に２４時間置いた。その溶液を室温に冷却した後、濾過した。その濾液に蒸発を受けさせ、その残留物を水で希釈した後、ジエチルエーテル（３ ｘ）で抽出した。その有機溶液を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中２％のエチルエーテル）で３−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ：６．９４（ｍ，４Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，４Ｈ）．
【０１３４】
３−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（５．００ｇ，３０．８ミリモル）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。ボラン−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１０．３ｍＬ）を０℃で加えた。その反応物を室温で５時間撹拌した。アミノスルホン酸（６．９７ｇ，６１．６ミリモル）を加えた。その反応物を還流に一晩加熱した。その反応物を室温に冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｍ，１００ｍＬ）を加えた。その溶液に酢酸エチル（３ ｘ １００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。その溶液に濃縮を真空下で受けさせた後、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％から８％のメタノール）による精製で（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−３−イル）メチル）アミンを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：６．９２（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．３３（幅広，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０１３５】
（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−３−イル）メチル）アミン（２．９０ｇ，１６．２ミリモル）およびスルファミド（３．１１ｇ，３２．４ミリモル）を無水ジオキサン（６０ｍｌ）中で一緒にして還流に一晩加熱した。クロロホルムを加えた後、沈澱物を濾過で除去した。その濾液に濃縮を真空下で受けさせた後、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％から８％のアセトン）による精製で表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
２５８．８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：６．９２（ｍ，４Ｈ），６．７１（幅広，１Ｈ），６．５９（幅広，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ）．
【実施例２】
【０１３６】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号１）
【０１３７】
【化２４】
【０１３８】
ラセミ型２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（４．４ｇ，２６ミリモル）およびスルファミド（５．１ｇ，５３ミリモル）を１，４ジオキサン（１００ｍＬ）中で一緒にして２時間還流させた。その反応物を室温に冷却し、濾過で固体を少量取り出した後、廃棄した。その濾液に蒸発を真空下で受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール−１０：１）で精製することで白色の固体を得た。その固体をＤＣＭから再結晶化させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点：９７．５-９８．５℃
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４４．２５；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．４７；Ｓ，１３．１３
測定分析値： Ｃ，４４．２８；Ｈ，４．６６；Ｎ，１１．２１；Ｓ，１３．１５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ６．８５（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｂｄ ｓ，３Ｈ，ＮＨ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ）．
【実施例３】
【０１３９】
（ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチル）スルファミド（化合物番号２）
【０１４０】
【化２５】
【０１４１】
カテコール（１０．２６ｇ，９３．２ミリモル），ナトリウムメトキサイド（メタノール中２５重量％，４０．３ｇ，１８６ミリモル）およびジクロロ酢酸メチル（１３．３ｇ，９３．２ミリモル）を無水メタノール（１００ｍＬ）中で一緒にした。その溶液を還流に一晩加熱した。その反応物を室温に冷却し、濃塩酸を添加して酸性にした後、真空下で体積を約５０ｍＬにまで小さくした。水を加えた後の混合物にジエチルエーテル（３ ｘ １００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色の固体を得た後、クロマトグラフィー（ヘキサン中２％の酢酸エチル）にかけることでベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステルを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９５．１０（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ：６．８９（幅広，４Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４２】
ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステル（７．２１ｇ，４０．０ミリモル）に水酸化アンモニウム（水中２９％，１０ｍＬ）およびアセトニトリルを混合物が均一になるに充分な量（〜５ｍＬ）で加えた。その溶液を室温で２時間撹拌した後、蒸留水を加えた。ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸アミドが白色の固体として沈澱し、それを濾過で集めた後、さらなる精製無しに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６０．００（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：７．９９（ｓ，幅広，１Ｈ），７．７２（ｓ，幅広，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ）６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ）．
【０１４３】
ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸アミド（５．４４ｇ，３２．９ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１００ｍＬ）に溶解させた。水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ，ＴＨＦ中１Ｍ，３９．５ｍＬ，３９．５ミリモル）を室温の前記溶液にゆっくり加えた。その反応物を室温で２４時間撹拌した。蒸留水を添加することで余分なＬＡＨを分解させた。水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｍ，１００ｍＬ）を加えた後の溶液に酢酸エチル（３ ｘ １００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にして水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させることでＣ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルアミンを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ：６．８７（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）
【０１４４】
Ｃ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルアミン（２．９４ｇ，１９．４ミリモル）およびスルファミド（３．７４ｇ，３８．９ミリモル）を無水ジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒にした後、その溶液を還流に一晩加熱した。その反応物に濃縮を受けさせた後、その残留物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％から１０％のアセトン）にかけることで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ：６．８７（ｍ，４Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（幅広，１Ｈ），４．６２（幅広，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）．
【実施例４】
【０１４５】
（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号４）
【０１４６】
【化２６】
【０１４７】
カテコール（１３．２ｇ，０．１２モル）および炭酸カリウム（１６．６ｇ，０．１２モル）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に入れて撹拌しながらこれに（２Ｒ）−グリシジルトシレート（２２．８ｇ，０．１０モル）を加えた後、その反応物を６０℃で２４時間撹拌した。その反応物を室温に冷却し、氷水（１Ｌ）で希釈した後、ジエチルエーテルで抽出（４回）した。その有機溶液を一緒にして１０％の炭酸カリウムで３回，水で１回そして食塩水で１回洗浄した後、真空下で蒸発させることで白色の固体を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール-５０：１）で精製することで（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノールを固体として得た。
【０１４８】
その固体（１３．３ｇ，６８ミリモル）をピリジン（８５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１３．０ｇ，６８ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その反応物をジエチルエーテル（１Ｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（１．２Ｌ）で希釈した。その有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）で２回，水（１５０ｍＬ）で４回そして食塩水で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで白色の固体を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥＡ-２：１）で精製することでトルエン−４−スルホン酸（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルを白色の固体として得た。
【０１４９】
その白色の固体とカリウムフタルイミド（１４．４ｇ，７８ミリモル）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中で一緒にして還流に１時間加熱し、室温に冷却し、激しく撹拌している水（１．５Ｌ）の中に注ぎ込んだ後、撹拌を３０分間実施した。白色の固体を濾過で取り出し、その固体を水で数回，２％ＮａＯＨ，そして再び水で洗浄した後、空気中に放置して乾燥させることで（２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンを白色粉末状固体として得た。
【０１５０】
その粉末状の白色固体とヒドラジン（２．７５ｇ，８６ミリモル）をＥｔＯＨ（２２５ｍＬ）中で一緒にして還流に２時間加熱し、室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ１．０にした後、撹拌を１５分間実施した。白色の固体を濾過で取り出し、新鮮なＥｔＯＨで洗浄し（固体を廃棄）た後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせることで固体を得て、それをジエチルエーテルと希ＮａＯＨ水溶液の間で分離させた。そのジエチルエーテル溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで明黄色の油を得た。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ-１０：１）で精製することで油を得た。その油の一部（４．８２ｇ，２９ミリモル）を２−プロパノール（２５０ｍＬ）に入れて１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、蒸気浴上で均一になるまで加熱した後、室温になるまで冷却した。３時間後の混合物を氷で２時間冷却した。薄片状の白色固体（（２Ｓ）−Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンの相当するＨＣｌ塩）を濾過で取り出した後、２−プロパノールを用いて再び再結晶化させることで白色の固体を得た。
［α］Ｄ＝−６９．６（ｃ＝１．０６，ＥｔＯＨ）
【０１５１】
その白色の固体をＤＣＭと希ＮａＯＨの間で分離させ、そのＤＣＭを乾燥（ＮａＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで（２Ｓ）−Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンを油として得た。
［α］Ｄ＝−５７．８（ｃ＝１．４０，ＣＨＣｌ３）
【０１５２】
その油（２．１ｇ，１２．７ミリモル）およびスルファミド（２．４４ｇ，２５．４ミリモル）をジオキサン（７５ｍＬ）に入れて２時間還流させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）で精製することで白色の固体を得て、それをＤＣＭから再結晶化させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
融点１０２−１０３℃
［α］Ｄ＝−４５．１°（ｃ＝１．０５，Ｍ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ６．８６（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｂｄ ｓ，３Ｈ，ＮＨ），４．３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４４．２５；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．４７；Ｓ，１３．１３
測定分析値： Ｃ，４４．２０；Ｈ，４．６９；Ｎ，１１．４０；Ｓ，１３．２２．
【実施例５】
【０１５３】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ’，Ｎ’ジメチルスルファミド（化合物番号６）
【０１５４】
【化２７】
【０１５５】
ラセミ型２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（８．２５ｇ，５．０ミリモル）およびトリエチルアミン（１．５２ｇ，１５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で一緒にして氷浴内で冷却しながらこれにジメチルスルファモイルクロライド（１．４４ｇ，１０ミリモル）を加えた。次に、その反応混合物を継続して冷却しながら３時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分離させ、その酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン−１：１）で精製することで白色の固体を得て、それを再結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）させることで表題の化合物を綿状の白色固体として得た。
融点７６-７８℃
ＭＳ ２７３（ＭＨ＋）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４８．５２；Ｈ，５．９２；Ｎ，１０．２９；Ｓ，１１．７８
測定分析値： Ｃ，４８．６３；Ｈ，５．６２；Ｎ，１０．２０；Ｓ，１１．９０
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８７（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｂｄ ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．４，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）．
【実施例６】
【０１５６】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド（化合物番号７）
【０１５７】
【化２８】
【０１５８】
ラセミ型２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（８２５ｍｇ，５ミリモル）を蟻酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させ、３０分間還流させた後、真空下で蒸発させることでＮ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ホルムアミドを油として得た。
【０１５９】
その油をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に入れて０℃でＴＨＦ中１ＭのＬＡＨ（９．０ｍＬ，９．０ミリモル）で処理した後、室温で５時間撹拌した。その反応物を氷浴内で冷却しながら水（０．５０ｍＬ）に続いて３Ｎ ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）そして水（０．５０ｍＬ）で反応を消滅させた。次に、その混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過で除去し、その濾液に真空下の蒸発を受けさせることで残留物を得て、それを１Ｎ ＨＣｌとジエチルエーテルの間で分離させた。その水相を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした後、ジエチルエーテルを用いた抽出を実施した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−メチル−アミンを油として得た。
ＭＳ １８０（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８５（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
【０１６０】
その油（３８０ｍｇ，２．１ミリモル）およびスルファミド（８２０ｍｇ，８．５ミリモル）をジオキサン（１５ｍＬ）中で一緒にして１．５時間還流させた後、真空下で蒸発させることで粗残留物を得た。その残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：１）で精製し、その結果として得た固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点９７−９８℃
ＭＳ ２５７（Ｍ−１）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１
測定分析値： Ｃ，４６．４８；Ｈ，５．６５；Ｎ，１０．９０；Ｓ，１２．０７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｂｓ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）．
【実施例７】
【０１６１】
（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号８）
【０１６２】
【化２９】
【０１６３】
前記実施例４に概略を示した手順に従い、４−クロロカテコールを反応させることで（２Ｓ）−Ｃ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンと（２Ｓ）−Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンの混合物（ＲＰ ＨＰＬＣで６−クロロ：７−クロロ異性体が約３：１の比率）を得た。
【０１６４】
その混合物を２−プロパノール（１００ｍＬ）に溶解させた後、ジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌをｐＨ＝１．０になるまで加えた。沈澱してきた塩酸塩を濾過で取り出し（２．６５ｇ）た後、メタノール／ＩＰＡを用いた再結晶化を実施することで白色の結晶を得た。その白色の結晶をＤＣＭと希ＮａＯＨの間で分離させた。そのＤＣＭを乾燥させた後、真空下で蒸発させることで精製された（２Ｓ）−Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンを油として得た。
［α］Ｄ＝−６７．８（ｃ＝１．５１，ＣＨＣｌ３）
【０１６５】
その油（７．７５ミリモル）およびスルファミド（１．５０ｇ，１５．５ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒にして２．０時間還流させ、室温に冷却した後、真空下で蒸発させることで固体を得た。生成物をＤＣＭ／メタノール（２０：１）を用いたフラッシュカラムで精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ ２７７（Ｍ−１）
［α］Ｄ＝−５９．９°（ｃ＝１．１１，Ｍ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，３８．７８；Ｈ，３．９８；Ｎ，１０．０５
測定分析値： Ｃ，３８．８０；Ｈ，３．６７；Ｎ，９．９９．
この上で調製した（２Ｓ）−Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンの結晶化塩酸塩の濾液を回収（６−クロロ：７−クロロ異性体が約１：１）した後、真空下で蒸発させることで固体を得て、それをＤＣＭ（２００ｍＬ）と希ＮａＯＨ（０．５Ｍ，５０ｍＬ）の間で分離させた。そのＤＣＭ溶液を食塩水で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得て、それを逆相ＨＰＬＣ［ＴＦＡが０．２０％の水中１０-５０％ＡＣＮ（ＴＦＡが０．１６％）］で精製することで（２Ｓ）−Ｃ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンを残留物として得た。
【０１６６】
その残留物とスルファミド（０．９０ｇ，９．４ミリモル）をジオキサン（２５ｍＬ）中で一緒にして２．５時間還流させ、室温に冷却した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール-１０：１を使用）で精製することで（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドを白色の固体として得た。
ＭＳ ２７７（Ｍ−１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ６．８８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ）．
【実施例８】
【０１６７】
クロマン−２−イルメチルスルファミド（化合物番号１０）
【０１６８】
【化３０】
【０１６９】
クロマン−２−カルボン酸（４．５ｇ，２５ミリモル）およびＨＯＢＴ（３．８６ｇ，２５ミリモル）をＤＣＭ（４０ｍＬ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）中で一緒にした。ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド（ＥＤＣ，４．８４ｇ，２５ミリモル）を室温で加えた後の反応混合物を３０分間撹拌した。水酸化アンモニウム（２．２６ｍＬ，３３．４ミリモル）を加えた後の反応混合物を１６時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した後、その混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ＝３．０に調整した。そのＤＣＭを分離した後、その水相にＤＣＭを用いた抽出を２回受けさせた。そのＤＣＭ相を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで油を得た。
【０１７０】
その油（５．３５ｇ，３０ミリモル）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に入れて撹拌しながらこれにＴＨＦ中１ＭのＬＡＨ（３６ｍＬ，３６ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水で反応を消滅させ、撹拌を２時間実施し、その溶液を傾斜法で取り出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることでＣ−クロマン−２−イル−メチルアミンを油状アミンとして得た。
【０１７１】
その油状アミン（１．６３ｇ，１０ミリモル）およびスルファミド（１．９２ｇ，２０ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒にして２時間かけて還流にした。その溶液を冷却した後、真空下で蒸発させることで油を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール １０：１）で精製することで白色の固体を得た。その固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることでクロマン−２−イルメチルスルファミドを白色の固体として得た。
融点１００−１０１℃
ＭＳ ２４１（Ｍ−１）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４９．５７；Ｈ，５．８２；Ｎ，１１．５６；Ｓ，１３．２３
測定分析値： Ｃ，４９．５７；Ｈ，５．８０；Ｎ，１１．７５；Ｓ，１３．３３．
【実施例９】
【０１７２】
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−エチルスルファミド（化合物番号１６）
【０１７３】
【化３１】
【０１７４】
シアン化カリウム（２．０５ｇ，３１．５ミリモル）をＤＭＳＯ（９０ｍＬ）に入れておいた２−ブロモメチル−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン）（６．８７ｇ，３０ミリモル）に加えた後、周囲温度で２０時間撹拌した。次に、その反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈した後、ジエチルエーテルを用いた抽出を２回実施した。そのジエチルエーテルを水で洗浄した後、食塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで２−シアノメチル−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８９（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝６．１，Ｈｚ，２Ｈ）
【０１７５】
その２−シアノメチル−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＴＨＦ中１ＭのＢＨ３（８０ｍＬ，８０ミリモル）を加え、その反応混合物を５時間還流させた後、周囲温度で１６時間撹拌した。氷浴で冷却しながら２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１．０になるまで加えた。次に、その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油を３Ｎ ＮａＯＨとジエチルエーテルの間で分離させ、そのジエチルエーテル溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで粗２−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）エチルアミンを得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ １８０．
【０１７６】
その粗２−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）エチルアミンをジオキサン（１００ｍＬ）に入れてスルファミド（３．０ｇ，３１ミリモル）と一緒にした後、還流に２時間加熱した。その溶液を冷却した後、真空下で蒸発させることでオレンジ色の固体を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−１０：１）で精製することで白色の固体を得た。その固体をＤＣＭから再結晶化させることで表題の化合物を固体として得た。
ＭＳ（Ｍ−１）２５７
融点１０１-１０３℃（ｃｏｒｒ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８６（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１２．９，２Ｈ）．
元素分析：
測定値： Ｃ，４６．４８；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．８１；Ｓ，１２．４１
計算値： Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１
【実施例１０】
【０１７７】
（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６，７ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号２９）
【０１７８】
【化３２】
【０１７９】
４，５ジクロロアテコール（８．６ｇ，４８ミリモル）および炭酸カリウム（６．６４ｇ，４８ミリモル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に入れて撹拌した。（２Ｒ）−グリシジルトシレート（９．１２ｇ，４０ミリモル）を加えた後の反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、氷水（６００ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテルを用いた抽出（４回）を実施した。その有機溶液を一緒にして１０％の炭酸カリウムで３回、食塩水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで（２Ｓ）−２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）メタノールの粘性のある油を得た。
【０１８０】
その（２Ｓ）−２−（６，７ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）メタノール油（６．４ｇ，２７ミリモル）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した。次に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（５．２ｇ，２７ミリモル）を加えた後の反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その反応混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ ＨＣｌ（７５０ｍＬ）で希釈し、その有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で２回、水（１５０ｍＬ）で１回、食塩水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることでトルエン−４−スルホン酸（２Ｓ）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルの明黄色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
【０１８１】
トルエン−４−スルホン酸（２Ｓ）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（８．０ｇ，２０．５ミリモル）とカリウムフタルイミド（６．１ｇ，３３ミリモル）をＤＭＦ（７５ｍＬ）中で一緒にして還流に１時間加熱し、室温に冷却し、激しく撹拌している水（０．５Ｌ）の中に注ぎ込んだ後、撹拌を３０分間実施した。白色の固体を濾過で取り出し、その固体を水で数回、２％ＮａＯＨそして再び水で洗浄した後、空気中で乾燥させることで（２Ｓ）−２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（６．０ｇ，８０％）を白色粉末状固体として得た。
【０１８２】
その白色粉末状固体とヒドラジン（１．０６ｇ，３３ミリモル）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中で一緒にして還流に２時間加熱した後、室温に冷却した。１Ｎ ＨＣｌを加えて反応混合物のｐＨをｐＨ１．０に調整した後、その反応混合物を１５分間撹拌した。白色の固体を濾過で取り出し、新鮮なＥｔＯＨで洗浄し（固体を廃棄）た後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせることで固体を得て、それをジエチルエーテルと希ＮａＯＨ水溶液の間で分離させた。そのジエチルエーテル溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで（２Ｓ）−２−アミノメチル−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）の粘性のある油を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）
【０１８３】
その油の一部（３．８ｇ，１６ミリモル）とスルファミド（３．１ｇ，３２．４ミリモル）をジオキサン（１００ｍＬ）に入れて２時間還流させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）で精製することで表題の化合物を白色の固体として得て、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−３１１．０
融点１１９−１２１℃
［α］Ｄ＝−５３．４°（ｃ＝１．１７，Ｍ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｄ ｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｄ ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ）
元素分析：
元素分析：
測定値： Ｃ，３４．５２；Ｈ，３．２２；Ｎ，８．９５；Ｃｌ，２２．６４；Ｓ，１０．２４
計算値： Ｃ，３４．６４；Ｈ，２．６８；Ｎ，８．８７；Ｃｌ，２２．９４；Ｓ，１０．３５．
【実施例１１】
【０１８４】
（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号３６）
【０１８５】
【化３３】
【０１８６】
（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（１．２ｇ，４．１５ミリモル）の調製を４−ニトロカテコールを用いて実施例４に概略を示した方法に従って実施した。次に、その（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドと１０％Ｐｄ／Ｃをメタノール（１２０ｍＬ）中で一緒にした後、水素雰囲気（３９ｐｓｉ）下室温で３時間振とうした。固体を濾過で取り出し、ＤＣＭ中１０％のＭで洗浄した後、その濾液に真空下の蒸発を受けさせることで粗生成物を得た。その粗生成物を０．２Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解させた後、凍結乾燥させることで表題の化合物を相当する塩酸塩として薄片状の白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ２６０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ１０．２（ｂｄ ｓ，３Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ）
【実施例１２】
【０１８７】
（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号１９）
【０１８８】
【化３４】
【０１８９】
表題の化合物の調製を前記実施例４に記述した手順に従うが４−メチルカテコールを用いて出発することで白色の固体を得て、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−２５７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｄ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
元素分析
計算値： Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１
測定値： Ｃ，４６．６５；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．８４；Ｓ，１２．６１．
【実施例１３】
【０１９０】
糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスのインビボ検定
Ｄｂ／ｄｂマウスは２型糖尿病にかかり易いことが本技術分野で知られている（Ｓｈａｒｍａ Ｋ，ＭｃＣｕｅ Ｐ，Ｄｕｎｎ ＳＲ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００３年６月；２８４（６）：Ｆ１１３８−４４）。また、Ｄｂ／ｄｂは有用な脂質異常症用モデルであることも本技術分野で知られている。
【０１９１】
８週齢のメスｄｂ／ｄｂマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−Ｌｅｐｄｂ／ｄｂ，Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳＡ）を受け取って、単一のケージに入れた後、標準的餌を与えた。尾に穴を開けて血液を採取しそしてグルコメーター（ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ）（ＯｎｅＴｏｕｃｈ Ｂａｓｉｃ，Ｌｉｆｅｓｃａｎ，Ｎｅｗｔｏｗｎ，ＰＡ）を用いてグルコースを監視した。
【０１９２】
１０週齢のマウスを無作為に血糖値（１番目の判断基準，平均で２５０ｍｇ／ｄｌ）および体重（２番目の判断基準、平均で３７グラム）を基準にして処置グループに分けた。これらのマウスに媒体対照（０．５％のメチルセルロース，ｐＨ７．４）および試験化合物を含有（Ａ３００ｍｇ／ｋｇ）させた媒体を日に１回強制経口投与した（１５００−１７００時の時に０．２ｍｌ）。１１日目の明サイクル中にマウスを４時間絶食状態にし（餌を０６００−１０００時の時に取り除き）、そして１０００時の時に尾に穴を開けることを通して血糖値をグルコメーターで測定した。次に、これらのマウスにナトリウムペントバルビタール（１ｍｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ，Ｓｌｅｅｐａｗａｙ，Ｆｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ，Ｉｏｗａ）を用いて麻酔をかけた後、心臓に穴を開けて血液を採取し、そしてヘパリンで処理しておいた管の中に集めた。
【０１９３】
白色脂肪組織（ＷＡＴ）（後腹膜脂肪）および骨格筋（腓腹筋およびヒラメ筋）を切除して重量を測定した。２，０００ｇの遠心分離を４℃で１５分間実施することで血漿サンプルを得た後、それにインスリン，ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドの測定を受けさせた。
【０１９４】
以下に示すデータを１処置グループ当たり９−１０匹のマウスを用いて計算した平均および標準誤差として表す。両側スチューデントｔ−検定を統計学的分析で用いた。あらゆる動物試験をＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ．の指針に従わせた。
【０１９５】
化合物番号８に上述した手順に従う評価を受けさせた。実験の５日前のメスｄｂ／ｄｂマウスの血糖値は２５５±１５ｍｇ／ｄｌであった。実験終了時の媒体対照マウスの血糖値は１６６％（４２０±２２ｍｇ／ｄｌ）上昇していた。化合物番号８で処置するとｄｂ／ｄｂマウスの血糖値が媒体処置マウスに比べて有意に低くなった。化合物番号８で処置した動物のインスリン濃度を媒体処置動物と対比させた結果は統計学的に差がなかった。
【０１９６】
化合物番号８で処置したマウスが示した骨格筋質量の方が媒体処置マウスのそれよりも高かった。加うるに、化合物番号８で処置した動物が示した脂肪質量減少度も有意ではなかった。化合物番号８のマウスは、また、脂肪質量対無脂肪質量比（ｆａｔ ｔｏ ｌｅａｎ ｍａｓｓ ｒａｔｉｏ）の有意な低下も示した（媒体：２７．９±１．４と対比して化合物番号８：２３．４±０．９，ｐ＜０．０１）。
【０１９７】
加うるに、化合物番号 ８で処置したｄｂ／ｄｂマウスが示した血漿ＨＤＬコレステロール値の方が媒体処置マウスのそれよりも高い一方で、化合物番号８で処置したｄｂ／ｄｂマウスが示した血中トリグリセリド濃度の方が媒体処置マウスのそれよりも低かった。
【０１９８】
媒体処置および化合物番号８処置マウスの測定血糖値、後腹膜脂肪、骨格筋質量、トリグリセリドおよびＨＤＬコレステロールに関するデータの要約は以下の表４に示す如くである。
【０１９９】
【表４】
【０２００】
このように、前記データは、化合物番号８は（ａ）血糖値の低下，（ｂ）トリグリセリドの低下および（ｃ）ＨＤＬコレステロール値の上昇に有効であることを示している。加うるに、化合物番号８で処置した動物の筋肉質量の方が媒体で処置した動物のそれよりも多く、このことは、化合物番号８が筋肉質量を保存する、即ち糖尿病性悪液質を防止する可能性があることを示唆している。
【実施例１４】
【０２０１】
メスｄｂ／ｄｂマウス検定
手に持つホモジナイザーを用いて化合物番号８を０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌに入れて懸濁させることで粒径を小さくしそして磁気撹拌子と撹拌板を用いて前記粒子が投与期間全体に渡って均一に懸濁したままであるようにした。０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）を媒体／対照として用いた。化合物番号８にマウスおよびラット両方の糖尿病モデルを用いた試験を受けさせた。
【０２０２】
高血糖症にかかっているメス糖尿病ｄｂ／ｄｂマウス（血糖値が平均で２５０ｍｇ／ｄＬ）をグルコース低下効果試験で用いた。ｄｂ／ｄｂマウスの平均体重は３７グラムであった。Ｄｂ／ｄｂマウスは２型糖尿病にかかり易い。８週齢のメスｄｂ／ｄｂマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−Ｌｅｐｄｂ／ｄｂ，Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳＡ）をグループに分けて１ケージ当たり２匹ずつケージに入れ標準的餌（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ齧歯類用餌５００１）を与えた。あらゆるマウスを１週間に渡って隔離した後、動物処置室に移した。尾に穴を開けて血液を１滴（約２ミクロリットル）集めた後、血糖値をグルコメーター（ＯｎｅＴｏｕｃｈ ＵｌｔｒａＳｍａｒｔ，Ｌｉｆｅｓｃａｎ，Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ）で検出した。１０週齢のマウスを無作為に血糖値（１番目の判断基準，平均で２５０ｍｇ／ｄｌ）および体重（２番目の判断基準、平均で３７グラム）を基準にして３処置グループに分けた。薬剤処置を実施する前に動物を１匹ずつ分けてケージに少なくとも３日間入れることで新しい環境に慣れさせた。
【０２０３】
このマウス検定を下記の２つの部分で構成させた：検定Ａの１番目の単一投与部分では、負対照として用いる１０匹のマウスに媒体（０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ）を与え、１０匹のマウスを媒体中３００ｍｇ／ｋｇの化合物番号８ＪＮＪ−２６４８９１１２で処置し、そして正対照として用いる１０匹のマウスには媒体中２０ｍｇ／ｋｇのロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（グルコースを低下させるインスリン抵抗性改善薬）を用いた処置を受けさせた。検定Ａの２番目の用量反応部分では、４８匹のマウスを各々が１２匹のマウスから成る４処置グループに分けた。次に、その４グループに０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（媒体），媒体中１０ｍｇ／ｋｇの化合物番号８，３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号８および１００ｍｇ／ｋｇの化合物番号８を用いた処置を受けさせた。
【０２０４】
これらのマウスに媒体対照（０．５％のｍｅｔｈｏｃｅｌ，ｐＨ７．４）または化合物番号８を入れた媒体を１０日間に渡って日に１回（１５００-１７００時の時）強制経口投与した。投与体積を体重１ｋｇ当たり５ｍＬ（４０グラムのマウスの場合には０．２ｍＬ）にした。これらのマウスに餌を試験全体に渡って随意与えた。最後に投与してから１８時間後に解剖を実施した。
【０２０５】
１０００時の時に尾に穴を開けることで集めた血液を用いて血糖値をグルコメーターで測定した。これらのマウスをナトリウムペントバルビタール（１ｍｌ／ｋｇ，腹腔内［ｉ．ｐ．］注入，ＳｌｅｅｐＡｗａｙ，Ｆｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ，Ｉｏｗａ）で麻酔をかけ、心臓に穴を開けて１ｍＬのシリンジを用いて血液を取り出した後、ヘパリンで処理しておいた管の中に集めた。白色脂肪組織（ＷＡＴ）（後腹膜および鼠径部の脂肪体），褐色脂肪組織（ＢＡＴ）および骨格筋（腓腹筋およびヒラメ筋）および胃の内容物を切除して重量を測定した。全血を２０００〜３０００ｇの遠心分離に４℃で１０〜２０分間かけることで血漿サンプルを得た後、インスリン，ＨＤＬ，ＬＤＬ，総コレステロールおよびトリグリセリドのさらなる測定を行う目的で-２０℃で貯蔵した。
【０２０６】
適切なラット／マウスインスリン酵素結合免疫吸着検定（ＥＬＩＳＡ）キット（ＥＺＲＭＩ−１３Ｋ，ＬＩＮＣＯ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）を用いて両方の検定における血漿中インスリン濃度を測定した。血液サンプルをＥＬＩＳＡキットに入っているマウス血清（炭を用いたストリッピングを受けさせておいた）で１：４に希釈した。この手順の残りは製造業者の指示に従った。全蛍光度をＯｒｉｏｎ １ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｐｆｏｒｚｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で検出した。
【０２０７】
血漿中総コレステロール，高密度リポ蛋白（ＨＤＬ），低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）およびトリグリセリド濃度の測定をＢａｙｅｒ ＡＤＶＩＡ １６５０血液化学分析装置（Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬＬＣ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）を用いて実施した。製造業者のプロトコルに従うコレステロール測定はコレステロールエステラーゼおよびコレステロールオキシダーゼ変換に続くＴｒｉｎｄｅｒ終点を用いた酵素方法であり、消去／カタラーゼ方法をＨＤＬ測定で用い、Ｔｒｉｎｄｅｒ終点を用いた酵素方法をトリグリセリド測定で用いた。
【０２０８】
この検定の両方の部分（単一用量および用量反応）で得たデータを標準的両側スチューデントｔ検定で分析して、平均および標準誤差として以下に示す。
【０２０９】
検定Ａの単一用量部分において、投与前のｄｂ／ｄｂマウスが示した平均血糖値は２５５±１５ｍｇ／ｄＬであった。以下の表５に示すように、実験終了時に媒体処置マウスが示した血糖値は１６６％（４２０±２２ｍｇ／ｄＬ）上昇していた。化合物番号８を３００ｍｇ／ｋｇ用いて処置したマウスでは血糖値が媒体処置マウスに比べて５０％低下した。このような効果はロシグリタゾンを用いた処置で観察したそれと同様であった。薬剤で処置したマウスおよび媒体で処置したマウスの間では実測インスリン濃度に変化がなかった。
【０２１０】
【表５】
【０２１１】
検定Ａの用量反応部分では、以下の表６に示すように、化合物番号８を１０，３０または１００ｍｇ／ｋｇ用いた処置を実施しても血糖値には影響がなかった。それとは対照的に、化合物番号８を１００ｍｇ／ｋｇ用いた処置を受けさせたマウスにおける高インスリン血症の度合は媒体処置マウスのそれに比べて６３．５％低下した。
【０２１２】
【表６】
【０２１３】
検定Ａの単一用量部分では、媒体対照ｄｂ／ｄｂマウスが脂質異常症を示して、循環しているトリグリセリド濃度が高くかつＨＤＬが低く、その結果として、ＨＤＬに対するトリグリセリドの比率が高かった。以下の表７に示すように、化合物番号８を３００ｍｇ／ｋｇ投与すると媒体処置マウスに比べて血漿中トリグリセリドが３９．４％低下しかつＨＤＬが２２．８％高くなった。従って、ＨＤＬに対するトリグリセリドの比率が５０．２％低くなり、このことは脂質プロファイルが改善したことを反映している。このような結果はロシグリタゾンを用いた処置で観察した効果と同様であった。化合物番号８で処置したｄｂ／ｄｂマウスにもロシグリタゾンで処置したマウスにも媒体で処置したマウスにもＬＤＬ値に全く変化が観察されなかった。
【０２１４】
【表７】
【０２１５】
検定Ａの用量反応部分では、マウスを１０，３０，および１００ｍｇ／ｋｇの化合物番号８で処置した。化合物番号８を１００ｍｇ／ｋｇ用いた処置を受けさせたマウスは以下の表８に示すようにＨＤＬに対するトリグリセリドの比率の有意な低下を示した。化合物番号８で処置したマウスおよびロシグリタゾンで処置したマウスの両方とも総コレステロール濃度が媒体処置マウスのそれに比べて高くなった（高くなった度合はそれぞれ１８．７％および３５．１％）。
【０２１６】
【表８】
【０２１７】
検定Ａの両方の部分とも、食物摂取を９日間に渡って３日毎に監視した。１番目の検定では、表９に示すように、化合物番号８を３００ｍｇ／ｋｇ投与したマウスは媒体処置マウスに比べて有意な食物摂取低下を示したが、ロシグリタゾンを用いた処置を実施すると食物摂取量が増えた。化合物番号８を３００ｍｇ／ｋｇ用いた処置を受けさせたマウスでは、そのように食物摂取量が低下したにも拘らず体重は影響を受けなかった。ロシグリタゾンで処置したマウスは媒体処置マウス（体重上昇：０．３±０．２ｇ）に比べて体重上昇（体重上昇３．１±０．４ｇ，ｐ＜０．０５）を示した。実験終了時の胃の内容物の重量は、化合物番号８を３００ｍｇ／ｋｇ用いて処置したマウスの方が媒体で処置したマウスよりも２倍多かった。
【０２１８】
【表９】
【０２１９】
以下の表１０に示すように、化合物番号８を３００ｍｇ／ｋｇ用いて処置したｄｂ／ｄｂマウスの骨格筋質量および褐色脂肪組織重量の方が媒体処置マウスのそれらよりも多かった。加うるに、化合物番号８で処置したマウスでは筋肉に対する白色脂肪組織の比率も有意に低かったが、鼠径部脂肪および後腹膜脂肪体重量に関しては前記グループの間に全く差が見られなかった。
【０２２０】
【表１０】
【０２２１】
検定Ａの用量反応部分では、以下の表１１に示すように、化合物番号８を１０ｍｇ／ｋｇ，３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置すると媒体処置マウスに比べて褐色脂肪組織の重量が多くなった。化合物番号８を１００ｍｇ／ｋｇの量で与えたマウスでは胃の内容物が増加することを観察（薬剤処置：０．５１±０．０４ｇと対比して対照：０．３５±０．０３ｇ，ｐ＜０．０５）したが、用量がより低い時には観察されなかった。前記グループのいずれにおいても食物摂取と体重には差が全く観察されなかった。以下の表１１に示す脂肪／筋肉比は、鼠径部脂肪と後腹膜脂肪の総重量／筋肉の重量として計算した比率である。
【０２２２】
【表１１】
【実施例１５】
【０２２３】
Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病脂肪ラット検定
手に持つホモジナイザーを用いて化合物番号８を０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌに入れて懸濁させることで粒径を小さくしそして磁気撹拌子と撹拌板を用いて前記粒子が投与期間全体に渡って均一に懸濁したままであるようにした。０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）を媒体／対照として用いた。化合物番号８にマウスおよびラット両方の糖尿病モデルを用いた試験を受けさせた。
【０２２４】
この検定では、メスＺｕｃｋｅｒ糖尿病脂肪（ＺＤＦ Ｇｍｉ−ｆａ／ｆａ）ラットをグルコース低下効果および経口的ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）検定の目的で選択した。７週齢のＺＤＦラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡから入手）を個別のケージに入れてＣ１３００４餌（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪから入手）を与えた。動物処置室に移す前にあらゆるラットを１週間隔離した。尾に穴を開けて血液を１滴（約２ミクロリットル）集めた後、血糖値をグルコメーター（ＯｎｅＴｏｕｃｈ ＵｌｔｒａＳｍａｒｔ，Ｌｉｆｅｓｃａｎ，Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ）で検出した。
【０２２５】
８週齢のＺＤＦラットを無作為に血糖値（１番目の判断基準，平均で１５０ｍｇ／ｄｌ）および体重（２番目の判断基準、平均で２４０ｇ）を基準にして４処置グループに分けた。３２匹のラットを各々が８匹ずつの４処置グループに分けた。次に、その４グループのそれぞれに０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（媒体），媒体中１０ｍｇ／ｋｇの化合物番号８，３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号８および１００ｍｇ／ｋｇの化合物番号８を用いた処置を受けさせた。
【０２２６】
これらのラットに媒体対照（０．５％のｍｅｔｈｏｃｅｌ，ｐＨ７．４）または化合物番号８を入れた媒体を７日間に渡って日に１回（１５００-１７００時の時）強制経口投与した。投与体積を体重１ｋｇ当たり５ｍＬ（２５０グラムのラットの場合には０．２ｍＬ）にした。これらのラットに餌を試験全体に渡って随意与えた。
【０２２７】
処置後の基底血糖値の測定を４日目および６日目に２時間絶食後のラットの尾に穴を開けて血液を２ミクロリットル集めた後にグルコメーター（ＯｎｅＴｏｕｃｈ ＵｌｔｒａＳｍａｒｔ，Ｌｉｆｅｓｃａｎ，Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ）を用いて実施した。経口的ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を７日目に４時間絶食後のラットに対して実施した。基底血糖値測定を実施（０分）した直後に化合物番号８または媒体を投与してから２時間後、ラットに５０％のグルコース溶液を２ｇ／ｋｇの量で強制投与した。次に、３０，６０，９０および１２０分の時に尾に穴を開けることを通して血糖値を測定した。
【０２２８】
８日目にラットをナトリウムペントバルビタール（１ｍｌ／ｋｇ，腹腔内［ｉ．ｐ．］注入，ＳｌｅｅｐＡｗａｙ，Ｆｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ，Ｉｏｗａ）で麻酔をかけ、心臓に穴を開けて３ｍＬのシリンジを用いて血液を取り出した後、ヘパリンで処理しておいた管の中に集めた。全血を２０００〜３０００ｇの遠心分離に４℃で１０〜２０分間かけることで血漿サンプルを得た後、インスリン，ＨＤＬ，総コレステロールおよびトリグリセリドのさらなる測定を行う目的で-２０℃で貯蔵した。
【０２２９】
適切なラット／マウスインスリン酵素結合免疫吸着検定（ＥＬＩＳＡ）キット（ＥＺＲＭＩ−１３Ｋ，ＬＩＮＣＯ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）を用いて両方の検定における血漿中インスリン濃度を測定した。血液サンプルをＥＬＩＳＡキットに入っているマウス血清（炭を用いたストリッピングを受けさせておいた）で１：４に希釈した。この手順の残りは製造業者の指示に従った。全蛍光度をＯｒｉｏｎ １ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｐｆｏｒｚｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で検出した。
【０２３０】
血漿中総コレステロール，高密度リポ蛋白（ＨＤＬ），低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）およびトリグリセリド濃度の測定をＢａｙｅｒ ＡＤＶＩＡ １６５０血液化学分析装置（Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬＬＣ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）を用いて実施した。製造業者のプロトコルに従うコレステロール測定はコレステロールエステラーゼおよびコレステロールオキシダーゼ変換に続くＴｒｉｎｄｅｒ終点を用いた酵素方法であり、消去／カタラーゼ方法をＨＤＬ測定で用い、Ｔｒｉｎｄｅｒ終点を用いた酵素方法をトリグリセリド測定で用いた。
【０２３１】
この検定で得たデータを標準的両側スチューデントｔ検定で分析して、平均および標準誤差として以下に示す。
【０２３２】
Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病ラットを用いた検定Ｂでは、表１２に示すように、化合物番号８を１日当たり３０ｍｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ用いた処置を実施すると４日目および６日目に用量および時間に依存したグルコース低下効果がもたらされた。
【０２３３】
【表１２】
【０２３４】
表１３に示すように、ＯＧＴＴを７日目に実施した時、化合物番号８で処置したラットではグルコースおよびインスリンのプロファイルが用量に依存する様式で改善することが分かった。グルコースチャレンジ後、媒体対照ラットでは高血糖値が６０分間に渡って持続したままであったが、化合物番号８を１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置したラットでは血糖値が低くなって、３０分経過した時にピークになった。また、血糖値曲線下の面積の分析値（ＡＵＣ）も化合物番号８を３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの用量で処置したＺＤＦラットの方が媒体処置グループのそれよりも有意に低かった。
【０２３５】
【表１３】
【０２３６】
表１４に示すように、化合物番号８を１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置すると８日目に血漿中インスリンが３２％低下しかつトリグリセリド値も有意に低下した。ＨＤＬに対するトリグリセリドの比率は５９％低下した。このような結果は、化合物番号８を用いた処置を受けさせたｄｂ／ｄｂマウスで観察した効果と一致していたが、ＺＤＦラットにおける有効用量の方がｄｂ／ｄｂマウスにおける用量の２／３低かった。Ｚｕｃｋｅｒラット検定ではいずれのグループにも食物摂取量低下に関する低下も減量に関する低下も全く観察されなかった。
【０２３７】
【表１４】
【実施例１６】
【０２３８】
Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病脂肪ラット検定
手に持つホモジナイザーを用いて化合物番号８を０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌに入れて懸濁させることで粒径を小さくしそして磁気撹拌子と撹拌板を用いて前記粒子が投与期間全体に渡って均一に懸濁したままであるようにした。０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）を媒体／対照として用いた。化合物番号８にマウスおよびラット両方の糖尿病モデルを用いた試験を受けさせた。
【０２３９】
この検定では、メスＺｕｃｋｅｒ糖尿病脂肪（ＺＤＦ Ｇｍｉ−ｆａ／ｆａ）ラットをグルコース低下効果の目的で選択した。７週齢のＺＤＦラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡから入手）を個別のケージに入れてＣ１３００４餌（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪから入手）を与えた。動物処置室に移す前にあらゆるラットを１週間に渡って隔離した。尾に穴を開けて血液を１滴（約２ミクロリットル）集めた後、血糖値をグルコメーター（ＯｎｅＴｏｕｃｈ ＵｌｔｒａＳｍａｒｔ，Ｌｉｆｅｓｃａｎ，Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ）で検出した。
【０２４０】
８週齢のＺＤＦラットを無作為に血糖値（１番目の判断基準，平均で１５０ｍｇ／ｄｌ）および体重（２番目の判断基準、平均で２４０ｇ）を基準にして４処置グループに分けた。１３匹のラットを化合物番号８処置グループの各々が３匹で非処置グループが４匹の４処置グループに分けた。次に、その３グループのそれぞれに０．５メチルセルロース中１０ｍｇ／ｋｇの化合物番号８，３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号８および１００ｍｇ／ｋｇの化合物番号８を用いた処置を受けさせた。
【０２４１】
これらのラットに媒体対照（０．５％のｍｅｔｈｏｃｅｌ，ｐＨ７．４）または化合物番号８を入れた媒体を７日間に渡って日に１回（１５００-１７００時の時）強制経口投与した。投与体積を体重１ｋｇ当たり５ｍＬ（２５０グラムのラットの場合には０．２ｍＬ）にした。これらのラットに餌を試験全体に渡って随意与えた。その後、これらのラットを２９日間のウォッシュアウト期間（全く投与を実施しない）に入らせた。
【０２４２】
処置後の基底血糖値の測定を０日目（ベースライン）および３６日目（７日間の投与および２９日間のウォッシュアウト後）にラットに餌を随意に与えながら尾に穴を開けて血液を２ミクロリットル集めた後にグルコメーター（ＯｎｅＴｏｕｃｈ ＵｌｔｒａＳｍａｒｔ，Ｌｉｆｅｓｃａｎ，Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ）を用いて実施した。
【０２４３】
この検定で得たデータを標準的両側スチューデントｔ検定で分析して、平均および標準誤差として以下に示すことに加えて結果を以下の表１５に示す。化合物番号８を３０および１００ｍｇ／ｋｇ用いた処置を実施すると２９日間のウォッシュアウト期間後でさえ血糖値が統計学的に有意（ｐ＜０．０１）に低下することが分かった。
【０２４４】
【表１５】
【実施例１７】
【０２４５】
経口用組成物の具体的態様として、実施例７に示したようにして調製した化合物番号８を１００ｍｇ用いて、これをサイズＯのハードゲルカプセルを満たす総量である５８０から５９０ｍｇになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に配合する。
【０２４６】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００５年１２月１９日付けで出願した米国仮出願６０／７５１，６７７（引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【０００２】
本発明は、脂質を低下させ、血糖値を低下させ、血糖コントロールを向上させ、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、高血糖症および関連障害を治療する目的でベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体を用いることに向けたものである。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は高血糖値の存在を示す医学用語である。糖尿病にかかっている人はインスリンを産生しないか、インスリンをほとんど産生しないか或はインスリンに反応せず、その結果として、血中にグルコースが蓄積する。最も一般的な形態の糖尿病は２型糖尿病であり、これは以前に成人発症型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と呼ばれていて、それが成人の糖尿病を占める度合は＞９０％であり得る。しかしながら、より若い人達が益々過剰体重または肥満になってきていることから、２型糖尿病は十代の若者および子供にも蔓延してきている。糖尿病はまた妊娠性糖尿病、１型糖尿病または自己免疫性糖尿病（以前は若年発症型糖尿病および１ １／２型糖尿病とも呼ばれており、また、成人における潜在的自己免疫性糖尿病、即ちＬＡＤＡと呼ばれていた）も指し得る。糖尿病は悪い食習慣または身体的活動の不足（例えばほとんど運動しない生活習慣）、遺伝子変異、膵臓の損傷、薬剤（例えばエイズ治療）または化学品（例えばステロイド）暴露または病気（例えば嚢胞性線維症、ダウン症、クッシング症候群）が原因で起こり得る。糖尿病をもたらす稀な２種類の遺伝子欠陥は若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）および非定型糖尿病（ＡＤＭ）と呼ばれている。
【０００４】
２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病または“ＮＩＤＤＭ”）は、糖代謝の調節異常およびインスリン耐性を伴う代謝性障害であり、眼、腎臓、神経および血管に関係する長期の合併症を伴う。２型糖尿病を発症するのは一般に成人（中年期以降）であり、これは体がインスリンを充分に産生することができない（インスリン分泌異常）か或はインスリンを有効に利用することができない（インスリンが標的器官および組織で示す作用に対する抵抗）として記述される。より詳細には、２型糖尿病に苦しんでいる患者は相対的にインスリンが欠乏している。即ち、そのような患者における血漿中インスリン濃度は絶対値の点では正常から高いが、存在する血漿中グルコース濃度から予測される濃度より低い。
【０００５】
２型糖尿病は下記の臨床的兆候または症状で特徴づけられる：持続的に高い血糖値または高血糖症；多尿症；多渇症および／または過食症；慢性微小血管合併症、例えば網膜症、腎症および神経障害など；および大血管合併症、例えば高脂血症および高血圧など（これらによって盲目、最終段階の腎疾患、手足切断および心筋梗塞がもたらされる可能性がある）。
【０００６】
Ｘ症候群［またインスリン耐性症候群（ＩＲＳ）、メタボリックシンドロームまたはメタボリックシンドロームＸとも呼ばれる］は、２型糖尿病および心疾患を発症する危険因子を与える障害であり、それには耐糖能異常（ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、高インスリン血症およびインスリン耐性、高トリグリセリド血症、高血圧および肥満症が含まれる。
【０００７】
２型糖尿病の診断には、症状の評価および尿および血液中グルコースの測定が含まれる。正確な診断には血糖値測定が必要である。より具体的には、空腹時血糖値測定が用いられる標準的方策である。しかしながら、経口的ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の方が空腹時血糖値よりも感度が高いと考えられている。２型糖尿病は経口的ブドウ糖負荷異常（ＯＧＴ）を伴う。従って、ＯＧＴＴは２型糖尿病診断の助けにはなるが、一般に糖尿病の診断に必要とされていない（非特許文献１、２）。ＯＧＴＴを用いて膵臓ベータ細胞分泌機能およびインスリン感受性を推定することができ、これは２型糖尿病の診断およびこの病気のひどさおよび進行度合の評価に役立つ（例えば非特許文献３）。より詳細には、糖尿病にかかっているとは診断されていないが境界線の空腹時血糖値を多数回示す患者における高血糖度を確認しようとする時にＯＧＴＴが極めて有用である。加うるに、ＯＧＴＴは、２型糖尿病症状を示す患者を検査して炭水化物代謝が異常であると言った診断の可能性の可否を明らかにすべき時にも有用である。
【０００８】
このように、空腹時血糖値は２型糖尿病であると言った診断に要する値より低いがＯＧＴＴ中の血糖反応が正常と糖尿病の間である人は耐糖能異常であると診断される。耐糖能異常は前糖尿病状態であると見なされ、かつ耐糖能異常（ＯＧＴＴで判定される如き）は、２型糖尿病発症の強力な指標である（非特許文献４）。
【０００９】
２型糖尿病は進行性の病気であり、これは膵臓機能および／または他のインスリン関連プロセスの低下を伴い、血糖値が高くなることによって更に悪化する。従って、２型糖尿病は一般に長期の前糖尿病段階を有し、そのような前糖尿病状態では、いろいろな病生理学的作用によって病理学的高血糖および耐糖能異常、例えばグルコースの利用および効果、インスリンの作用および／またはインスリン産生の異常がもたらされ得る（非特許文献５）。
【００１０】
耐糖能異常を伴う前糖尿病状態は、また、腹部肥満、インスリン耐性、高脂血症および高血圧、即ちＸ症候群の傾向も伴い得る（非特許文献６、７、８）。
【００１１】
従って、炭水化物代謝不全は２型糖尿病および耐糖能異常の主要な病因である（非特許文献９）。実際、耐糖能異常および空腹時糖異常から最終的な２型糖尿病に至るまでの状態が存在する（非特許文献１０）。
【００１２】
２型糖尿病を発症する危険性のある人が病理学的高血糖または耐糖能異常になる度合を低下させることに焦点を当てた初期の診療行為を行うことによって２型糖尿病および関連した合併症および／またはＸ症候群にならないようにするか或はそれへの進行を遅らせることができる。従って、経口的ブドウ糖負荷異常および／または高血糖値を有効に治療することができれば、そのような障害から２型糖尿病またはＸ症候群への進行を防止または抑制することが可能になる。
【００１３】
脂質異常症は、リポ蛋白質および関連した脂質、例えばトリグリセリドおよびコレステロールなどの血中濃度の変化または濃度が異常であることで特徴づけられる群の病気である。脂質は、非極性分子、例えばトリグリセリドおよびコレステロールエステルなどの中心部が両親媒性脂質、主に燐脂質の外被で取り囲まれていることで本質的に構成されているリポ蛋白質の形態で血流の中を移動する。後天性高脂血症／高リポ蛋白質血症は、食事の不均衡、薬剤または化合物の影響または病気、例えば甲状腺疾患または糖尿病などの結果として発症する。家族性高脂血症／高リポ蛋白血症は常染色体遺伝を特徴とし、血中のリポ蛋白質および脂質含有量が高くなることを伴う。家族性高脂血症／高リポ蛋白血症は、血中のリポ蛋白粒子の組成および種類に応じて５種類（Ｉ−Ｖ型）に細分される。例えばＩ型およびＩＶ型の高リポ蛋白血症では主にそれぞれカイロミクロンおよびＶＬＤＬ粒子内のトリグリセリド量が多い。一般に、ＨＤＬ−コレステロールとトリグリセリド濃度（脂質異常症の一因である）の間の関係は逆の関係にある。脂質異常症（例えば低ＨＤＬ−コレステロールおよび高トリグリセリドまたはＬＤＬ−コレステロール値）を治療しないままにしておくと他の病気、例えば膵炎、耐糖能異常、糖尿病、冠動脈疾患、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、肝脾腫大症および脂肪肝疾患などが更に悪化する可能性がある。
【００１４】
グルコース関連疾患、例えば高血糖値，２型糖尿病，Ｘ症候群などの有効な治療法を提供する必要性が存在したままである。また、脂質関連疾患、例えば高血糖値，脂質異常症などの有効な治療法を提供する必要性も存在したままである。
【非特許文献１】Ｅｍａｎｃｉｐａｔｏｒ Ｋ，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ １９９９年１１月；１１２（５）：６６５−７４
【非特許文献２】Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｅｃｉｓｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｃ．，２０００年３月
【非特許文献３】Ｃａｕｍｏ Ａ，Ｂｅｒｇｍａｎ ＲＮ，Ｃｏｂｅｌｌｉ Ｃ，．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２０００，８５（１１）：４３９６−４０２）
【非特許文献４】Ｈａｆｆｎｅｒ ＳＭ，Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ １９９７年８月；１４ Ｓｕｐｐｌ ３：Ｓ１２−８
【非特許文献５】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＲＢ，Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ １９９８年７月；８２（４）：８０５−２１
【非特許文献６】Ｇｒｏｏｐ Ｌ，Ｆｏｒｓｂｌｏｍ Ｃ，Ｌｅｈｔｏｖｉｒｔａ Ｍ，Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ １９９７年９月；１０（９ Ｐｔ ２）：１７２Ｓ−１８０Ｓ
【非特許文献７】Ｈａｆｆｎｅｒ ＳＭ，Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ １９９７年３月−４月；１１（２）：６９−７６
【非特許文献８】Ｂｅｃｋ−Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｈ，Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ ＪＥ，Ａｌｆｏｒｄ Ｆ，Ｈｏｔｈｅｒ−Ｎｉｅｌｓｏｎ Ｏ，Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ １９９６年９月；１３（９ Ｓｕｐｐｌ ６）：Ｓ７８−８４
【非特許文献９】Ｄｉｎｎｅｅｎ ＳＦ，Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ １９９７年８月；１４ Ｓｕｐｐｌ ３：Ｓ１９−２４
【非特許文献１０】Ｒａｍｌｏ−Ｈａｌｓｔｅｄ ＢＡ，Ｅｄｅｌｍａｎ ＳＶ，Ｐｒｉｍ Ｃａｒｅ １９９９年１２月；２６（４）：７７１−８９
【発明の開示】
【００１５】
発明の要約
本発明は、グルコース関連疾患および／または脂質関連疾患を治療する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に式（Ｉ）
【００１６】
【化１】
【００１７】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａは、１から２の整数であり；
【００１８】
【化２】
【００１９】
から成る群から選択され、ここで、
ｂは０から４の整数であり；そしてｃは０から２の整数であり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【００２０】
【化３】
【００２１】
の時にはａが１であることを条件とする］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００２２】
本発明は、更に、グルコース関連疾患および／または脂質関連疾患の治療を必要としている被験体に式（ＩＩ）
【００２３】
【化４】
【００２４】
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成るグルコース関連疾患および／または脂質関連疾患治療方法にも向けたものである。
【００２５】
本発明の具体例はグルコース関連疾患を治療する方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に上述した化合物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。別の例において、本発明は、脂質関連疾患を治療する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に上述した化合物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００２６】
本発明は、更に、少なくとも１種の抗糖尿病薬（ａｎｔｉ−ｄｉａｂｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）と本明細書に記述する如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物を用いた共治療（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）を実施することを含んで成るグルコース関連疾患治療方法にも向けたものである。本発明は、更に、少なくとも１種の抗脂質薬（ａｎｔｉ−ｌｉｐｉｄ ａｇｅｎｔ）と本明細書に記述する如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物を用いた共治療を実施することを含んで成る脂質関連疾患治療方法にも向けたものである。本発明は、更に、少なくとも１種の抗糖尿病薬および／または少なくとも１種の抗脂質薬と本明細書に記述する如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物を用いた共治療を実施することを含んで成るグルコース関連疾患または脂質関連疾患治療方法にも向けたものである。本発明は、更に、抗肥満薬と本明細書に記述する如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物を用いた共治療を実施することを含んで成るグルコース関連疾患治療方法にも向けたものである。
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明は、グルコース関連疾患および／または脂質関連疾患を治療する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に式（Ｉ）
【００２８】
【化５】
【００２９】
［式中、
【００３０】
【化６】
【００３１】
ａ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ４は、本明細書で定義する如くである］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００３２】
本発明は、更に、少なくとも１種の抗糖尿病薬および／または少なくとも１種の抗脂質薬と本明細書に記述する如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物を用いた共治療を実施することを含んで成るグルコース関連疾患および脂質関連疾患治療方法にも向けたものである。
【００３３】
本分野の技術者は、グルコース関連疾患および／または脂質関連疾患の治療によって共病的（ｃｏ−ｍｏｒｂｉｄ）な過剰体重および肥満状態が治療されることでさらなる利益を得ることができることを認識するであろう。従って、１つの態様において、本発明の方法は、抗肥満薬（ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ ａｇｅｎｔ）と本明細書に記述する如き式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物を用いた共治療を実施することを含んで成る。
【００３４】
本明細書で用いる如き用語“グルコース関連疾患”は、高血糖値で特徴づけられるいずれかの疾患であるとして定義する。グルコース関連疾患には、高血糖値、前糖尿病、経口的ブドウ糖負荷異常、劣った血糖コントロール、２型糖尿病，Ｘ症候群（またメタボリックシンドロームとも呼ばれる），妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高血糖症および高血糖症の結果として起こる筋肉質量の損失（悪液質）が含まれる。
【００３５】
グルコース関連疾患の治療は、血糖値の低下、血糖コントロールの改善、インスリン耐性の低下および／またはグルコース関連疾患発症の予防（例えば患者が２型糖尿病の発症による経口的ブドウ糖負荷異常または高血糖値に苦しまないようにする）を包含し得る。
【００３６】
本明細書で用いる如き用語“脂質関連疾患”は、脂質濃度が正常でないことを特徴とするいずれかの疾患であると定義する。脂質関連疾患には、高トリグリセリド値，低ＨＤＬコレステロールおよび脂質異常症、とりわけ高トリグリセリド値または低ＨＤＬコレステロール値が含まれる。脂質関連疾患の治療は、トリグリセリドの低下、ＨＤＬコレステロールの上昇および／またはトリグリセリド／ＨＤＬ比の改善を包含し得る。
【００３７】
本明細書で用いる如き用語“抗糖尿病薬”は、血中濃度の低下、血糖コントロールの改善および／またはインスリン感受性の改善をもたらす製薬学的作用剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）のいずれかを意味する。２型糖尿病およびＸ症候群の治療で用いるに有用な抗糖尿病薬には、これらに限定するものでないが、スルホニル尿素、メグリチニド、インスリン分泌を修正する薬剤、ビグアニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬、レチノイド−Ｘ受容体（ＲＸＲ）モジュレーター，インスリン抵抗性改善薬（ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ），アルファ−グルコシダーゼ阻害剤，インスリン，インスリンの低分子模擬物，Ｎａ−グルコースコトランスポーター阻害剤，アミリン作動薬，グルカゴン拮抗薬，ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似物，ＤＰＰＩＶ阻害剤などが含まれる。
【００３８】
抗糖尿病薬の適切な例には、エキセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ），クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ），トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ），トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ），グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ），グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ），グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ），レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ），メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ），ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ），ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ），トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ），イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５として知られる），２−［２−［（２Ｒ）−４−ヘキシル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル］エトキシ］−ベンゼン酢酸，ＧＷ２５７０，タルグレチン（ｔａｒｇｒｅｔｉｎ），９−シス−レチノイン酸，アスカルボース（ａｓｃａｒｂｏｓｅ），ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ），Ｌ−７８３２８１，ＴＥ−１７４１１，Ｔ−１０９５，ＢＡＹ−２７９９５５，フロリゼン（ｐｈｌｏｒｉｚｅｎ），プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ），通常作用型インスリンインスリン，短期作用型インスリン，中期作用型インスリン，長期作用型インスリン，吸入インスリン，インスリン類似物，アセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ），ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ），グリボルヌリド（ｇｌｉｂｏｒｎｕｒｉｄｅ），グリヘキサミド（ｇｌｙｈｅｘａｍｉｄｅ），グリミジン（ｇｌｙｍｉｄｉｎｅ），リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ），パルモキシレート（ｐａｌｍｏｘｉｒａｔｅ），ゾポルレスタット（ｚｏｐｏｌｒｅｓｔａｔ）；エトホルミン（ｅｔｏｆｏｒｍｉｎ），グリカルジド（ｇｌｌｉｃａｌｚｉｄｅ），グリピナミド（ｇｌｙｐｉｎａｍｉｄｅ）などが含まれる。
【００３９】
より詳細には、抗糖尿病薬には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（ａ）スルホニル尿素（これは膵臓ベータ細胞を刺激することでインスリン産生を増加させ、従ってインスリン分泌促進因子として働く）。スルホニル尿素の主な作用機構は、ベータ細胞原形質膜の中のＡＴＰ感受性カリウムチャンネルを封鎖することで、結果としてインスリン放出をもたらす一連のイベントを開始させることにある。スルホニル尿素の適切な例には、これらに限定するものでないが、クロルプロパミド、トラザミド，トルブタミド，グリブリド，グリピジドなどが含まれる；
（ｂ）別の種類のインスリン分泌促進因子であるメグリチニド（これはスルホニル尿素の作用機構とは異なる作用機構を有する）。メグリチニドの適切な例には、これらに限定するものでないが、レパグリニドが含まれる；
（ｃ）インスリン分泌を修正する薬剤、例えばグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびこれの模擬物，グルコース−インスリン分泌促進性ペプチド（ＧＩＰ）およびこれの模擬物、Ｅｘｅｎｄｉｎおよびこれの模擬物，およびジペプチルプロテアーゼ阻害剤（ＤＰＰＩＶ）など；
（ｄ）ビグアニド（これは肝臓グルコース産生を増加させかつグルコースの吸収を向上させる）。適切な例には、これらに限定するものでないが、メトホルミンが含まれる；
（ｅ）チアゾリジンジオン、即ち標的器官および組織におけるインスリンの効果を向上させることによって抹消インスリン耐性を低下させるインスリン抵抗性改善薬。この薬剤は核受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ガンマ（ＰＰＡＲ−ガンマ）と結合してそれを活性化させることで特定のインスリン反応性遺伝子の転写を増加させる。ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬の適切な例はチアゾリジンジオンであり、これには、これらに限定するものでないが、ロシグリタゾン，ピオグリタゾン，トログリタゾン，イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５として知られる），２−［２−［（２Ｒ）−４−ヘキシル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル］エトキシ］−ベンゼン酢酸などが含まれる。加うるに、チアゾリジンジオン以外の薬剤もまたインスリン抵抗性改善薬として作用し、それには、これらに限定するものでないが、ＧＷ２５７０などが含まれる；
（ｆ）レチノイド−Ｘ受容体（ＲＸＲ）モジュレーターもまたインスリン抵抗性改善薬であり、これには、これらに限定するものでないが、タルグレチン，９−シス−レチノイン酸などが含まれる；
（ｇ）他のインスリン抵抗性改善薬には、これらに限定するものでないが、ＩＮＳ−１，ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤，ＧＳＫ３阻害剤，グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤，フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤などが含まれる；
（ｈ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（これはアルファ−グルコシダーゼを阻害する働きをする）。アルファ−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに変化させ、従って、このような阻害剤は炭水化物の消化を遅らせる。その後、未消化の炭水化物が腸内で分解されることで食事後のグルコースピークが低下する。適切な例には、これらに限定するものでないが、アカルボースおよびミグリトールが含まれる；
（ｉ）インスリン（通常もしくは短期作用型，中期作用型および長期作用型インスリン，吸入インスリンおよびインスリン類似物、例えば天然のアミノ酸配列が若干異なるインスリン分子などを包含）。このような修飾インスリンは作用開始がより早くそして／または作用期間がより短い可能性がある；
（ｊ）インスリンの低分子模擬物（これらに限定するものでないが、Ｌ−７８３２８１，ＴＥ−１７４１１などを包含）；
（ｋ）Ｎａ−グルコースコ−トランスポーター阻害剤（これはグルコースの腎再吸収を抑制する）、例えばＴ−１０９５，Ｔ−１０９５Ａ，フロリゼンなど；
（ｌ）アミリン作動薬（これらに限定するものでないが、プラムリンチドなどが含まれる）；および
（ｋ）グルカゴン拮抗薬、例えばＡＹ−２７９９５５など。
【００４０】
本明細書で用いる如き用語“抗脂質薬”は、特に明記しない限り、トリグリセリドを低下させるか、脂質を低下させるか、ＨＤＬ値を高くするか或はトリグリセリド／ＨＤＬコレステロール比を改善する能力を有する製薬学的作用剤のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、アンチリペミック薬（ａｎｔｉ−ｌｉｐｅｍｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、胆汁酸樹脂、コレステロール吸収抑制薬、フィブリン酸誘導体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（即ちスタチン）が含まれる。好適な抗脂質薬は、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（Ｌｉｐｉｔｏｒ），セリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ），フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ），ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ），プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ），ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ），シムバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）から成る群から選択されるスタチンである。
【００４１】
本明細書で用いる如き用語“抗肥満薬”は、特に明記しない限り、肥満症を治療し、減量を助長しそして／または食欲を抑制する製薬学的作用剤のいずれかを意味する。減量を助長する適切な例には、これらに限定するものでないが、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ），オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ），シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ），マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ），ベンゾフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ），フェンメトラジン（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ），フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ），ジエチルプロピオン（ｄｉｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎ），マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ），フェニルプロパノールアミン，エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ），キパジン（ｑｕｉｐａｚｉｎｅ），フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ），セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ），フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ），デキソフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒアミン），アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ），エキセンジン（Ｅｘｅｎｄｉｎ），デヒドロエピアンドロステロン（ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ），エチオコランジオン（ｅｔｉｏｃｈｏｌａｎｄｉｏｎｅ），テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ），オキサンドロロン（ｏｘａｎｄｒｏｌｏｎｅ），トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）などが含まれる。好適な減量助長薬はリモナバント、トピラメート、オルリスタットまたはシブトラミンである。
【００４２】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００４３】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または製薬学的作用剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００４４】
本発明が式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される１種以上の化合物と１種以上の抗糖尿病および／または抗脂質薬を投与することを含んで成る共治療または組み合わせ治療に向けたものである場合の“治療的に有効な量”は、薬剤を一緒に組み合わせた時にその組み合わせ効果によって所望の生物学的もしくは医薬的反応が現れるような量を意味する。例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と抗糖尿病および／または抗脂質薬を投与することを含んで成る共治療の治療的に有効な量は、前記式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と抗糖尿および／または抗脂質薬を一緒に投与するか或は逐次的に投与した時の組み合わせ効果が治療的に有効であるようなそれらの量であろう。その上、本分野の技術者は、この上の例に示した如き治療的に有効な量を用いた共治療の場合の前記式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の量および／または抗糖尿病および／または抗脂質薬の量は個別に治療的に有効な量であるか或は有効な量でなくてもよいことも認識するであろう。
【００４５】
本明細書で用いる如き用語“共治療”および“組み合わせ治療”は、その治療を必要としている被験体に式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される１種以上の化合物を１種以上の抗糖尿病および／または抗脂質薬と組み合わせて投与することで治療を実施することを意味し、この場合、前記式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と前記抗糖尿病および／または抗脂質薬を適切ないずれかの手段で同時、逐次的、個別または単一の製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として投与する。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と抗糖尿病および／または抗脂質薬を個別の剤形（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ）として投与する場合、各化合物を１日当たりに投与する投与回数は同じまたは異なってもよい。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と抗糖尿病および／または抗脂質薬を同じまたは異なる投与経路で投与してもよい。適切な投与方法の例には、これらに限定するものでないが、経口、静脈内（ｉｖ），筋肉内（ｉｍ），皮下（ｓｃ），経皮および直腸が含まれる。また、化合物を神経系に直接投与することも可能であり、それには、これらに限定するものでないが、脳内、脳室内、大脳室内、鞘内、嚢内、髄腔内および／または脊髄周辺投与経路（ポンプ装置の使用有り無しによる頭蓋内または脊髄内針および／またはカテーテルを用いた送達による）が含まれる。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物と抗糖尿病および／または抗脂質薬を同時または交互療法に従って治療過程中の同じまたは異なる時に分割または単一形態で同時に投与してもよい。
【００４６】
本発明の１つの態様では、Ｒ１を水素およびメチルから成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ２を水素およびメチルから成る群から選択する。本発明の更に別の態様では、Ｒ１およびＲ２の各々が水素であるか或はＲ１およびＲ２の各々がメチルである。
【００４７】
本発明の１つの態様では、−（ＣＨ２）ａ−を-ＣＨ２−および-ＣＨ２−ＣＨ２−から成る群から選択する。本発明の別の態様における−（ＣＨ２）ａ−は-ＣＨ２−である。
【００４８】
本発明の１つの態様では、Ｒ４を水素およびメチルから成る群から選択し、好適には、Ｒ４は水素である。
【００４９】
本発明の１つの態様におけるａは１である。
【００５０】
本発明の１つの態様におけるｂは０から２の整数である。本発明の別の態様におけるｃは０から２の整数である。本発明の別の態様におけるｂは０から１の整数である。本発明の別の態様におけるｃは０から１の整数である。本発明の更に別の態様では、ｂとｃの合計が０から２の整数，好適には０から１の整数である。本発明の更に別の態におけるｂは０から２の整数でありそしてｃは０である。
【００５１】
本発明の１つの態様では、
【００５２】
【化７】
【００５３】
から成る群から選択する。本発明の別の態様では、
【００５４】
【化８】
【００５５】
から成る群から選択する。
【００５６】
本発明の１つの態様では、
【００５７】
【化９】
【００５８】
を２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），３−（３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（クロマニル），２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）および２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）から成る群から選択する。
【００５９】
本発明の別の態様では、
【００６０】
【化１０】
【００６１】
を２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択する。本発明の別の態様では、
【００６２】
【化１１】
【００６３】
を２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択する。
【００６４】
本発明の１つの態様では、Ｒ５をハロゲンおよび低級アルキルから成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ５をクロロ，フルオロ，ブロモおよびメチルから選択する。
【００６５】
本発明の１つの態様では、前記式（Ｉ）で表される化合物の立体中心の配置はＳ配置である。本発明の別の態様では、前記式（Ｉ）で表される化合物の立体中心の配置はＲ配置である。
【００６６】
本発明の１つの態様における前記式（Ｉ）で表される化合物は、ある鏡像異性体が豊富に存在する混合物として存在し、ここで、鏡像異性体豊富度％（％ｅｅ）は約７５％より上，好適には約９０％より上，より好適には約９５％より上，最も好適には約９８％より上である。
【００６７】
本発明の追加的態様は、本明細書で定義する変項の中の１つ以上に関して選択した置換基（即ちＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｘ−ＹおよびＡ）が独立して本明細書で定義する如き完全なリストから選択した個々の置換基のいずれかまたは置換基サブセットのいずれかであるように選択した態様を包含する。
【００６８】
本発明の代表的化合物は以下の表１に示す如くである。本発明の追加的化合物は表３に示す如くである。以下の表１および２中の見出しが“立体”の縦列に、星付き結合の所に結合している複素環の炭素原子の所の立体配置を示す。表示無しに示す場合の化合物は立体配置混合物として生じた化合物である。“Ｒ”または“Ｓ”の表示を付けて示す場合の立体配置は、その鏡像異性体が豊富に存在する出発材料を基にした配置である。
【００６９】
【表１】
【００７０】
【表２】
【００７１】
【表３】
【００７２】
本明細書で用いる如き「ハロゲン」は、特に明記しない限り、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００７３】
本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、特に明記しない限り、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。”低級”をアルキルに関して用いる場合、特に明記しない限り、炭素原子数が１−４の炭素鎖構成を意味する。
【００７４】
本明細書で用いる如き「アルコキシ」は、特に明記しない限り、上述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００７５】
本明細書で用いる如き記号「＊」は立体中心の存在を表す。
【００７６】
個々の基（例えばアルキル、アリールなど）が「置換されている」場合、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１つ以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。
【００７７】
置換基の言及に関して、用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な場合にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【００７８】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば「フェニル−アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル−」置換基は、式
【００７９】
【化１２】
【００８０】
で表される基を指す。
【００８１】
本明細書、特に本スキームおよび実施例で用いる省略形は下記の如くである：
ＤＣＣ ＝ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ ＝ ジクロロエタン
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ ＝ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキサイド
ＥＤＣ ＝ エチルカルボジイミド
Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ ＝ トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ ＝ ジエチルエーテル
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
ＩＰＡ ＝ ２−プロパノール
Ｈｅｐｔ ＝ ヘプタン
ＨＯＢＴ ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ ＝ 高圧液クロ
ＬＡＨ ＝ 水素化リチウムアルミニウム
ＭまたはＭｅＯＨ ＝ メタノール
ＮＭＲ ＝ 核磁気共鳴
Ｐｄ−Ｃ ＝ 炭素に担持されているパラジウム触媒
ＲＰ ＨＰＬＣ ＝ 逆相高圧液クロマトグラフィー
ＲＴまたはｒｔ ＝ 室温
ＴＥＡ ＝ トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー
【００８２】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。その上、本化合物が示す結晶形態のいくつかは多形として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００８３】
本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「製薬学的に受け入れられる塩」を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な製薬学的に受け入れられる塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を製薬学的に受け入れられる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な製薬学的に受け入れられる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に受け入れられる塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。
【００８４】
製薬学的に受け入れられる塩を調製する時に使用可能な代表的酸および塩基には下記が含まれる：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
【００８５】
式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム１に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００８６】
【化１３】
【００８７】
従って、適切に置換されている式（Ｘ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）とスルファミド（公知化合物）の反応を好適には前記スルファミドを約２から約５当量の範囲内の量で存在させて有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサンなど中で好適には約５０℃から約１００℃の範囲内の高温、より好適にはほぼ還流温度で起こさせることで相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせる。
【００８８】
別法として、適切に置換されている式（Ｘ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と適切に置換されている式（ＸＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジンなどの存在下の有機溶媒、例えばＤＭＦ，ＤＭＳＯなど中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【００８９】
【化１４】
【００９０】
である式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム２に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００９１】
【化１５】
【００９２】
従って、適切に置換されている式（ＸＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）（例えばこの上のスキーム３に記述したようにして）とＮＨ４ＯＨ（公知化合物）を場合により有機溶媒、例えばアセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【００９３】
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と適切に選択した還元剤、例えばＬＡＨなどを有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（Ｘａ）で表される化合物を生じさせる。
【００９４】
【化１６】
【００９５】
から選択される式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム３に概略を示す方法に従って実施可能である。
【００９６】
【化１７】
【００９７】
従って、適切に置換されている式（ＸＩＶ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）とＮＨ４ＯＨを連成剤、例えばＤＣＣなどの存在下で場合により有機溶媒、例えばアセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（ＸＶ）で表される化合物を生じさせる。
【００９８】
前記式（ＸＶ）で表される化合物と適切に選択した還元剤、例えばＬＡＨなどを有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（Ｘｂ）で表される化合物を生じさせる。
【００９９】
【化１８】
【０１００】
から選択されそしてａが２である
式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム４に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１０１】
【化１９】
【０１０２】
従って、Ｊ１が適切な脱離基、例えばＢｒ，Ｃｌ，Ｉ，トシル，メシル，トリフリルなどである適切に置換されている式（ＸＶＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）（例えば，Ｊ１がＯＨである相当する化合物に活性化を受けさせることなどで）とシアン化物、例えばシアン化カリウム，シアン化ナトリウムなどを有機溶媒、例えばＤＭＳＯ，ＤＭＦ，ＴＨＦなど中で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０３】
前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物に還元を公知方法に従って例えばそれを適切な還元剤、例えばＬＡＨ，ボランなどと反応させることなどで受けさせることで相当する式（Ｘｃ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０４】
【化２０】
【０１０５】
から選択されそしてａが１である式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム５に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１０６】
【化２１】
【０１０７】
従って、適切に置換されている式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）に活性化を公知方法に従って受けさせることでＪ２が適切な脱離基，例えばトシレート，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，メシレート，トリフレートなどである相当する式（ＸＩＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０８】
前記式（ＸＩＸ）で表される化合物とフタルイミド塩、例えばカリウムフタルイミド，ナトリウムフタルイミドなどを有機溶媒、例えばＤＭＦ，ＤＭＳＯ，アセトニトリルなど中で好適には５０℃から約２００℃の範囲内の高温、より好適にはほぼ還流温度で反応させることで相当する式（ＸＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０１０９】
前記式（ＸＸ）で表される化合物とＮ２Ｈ４（公知化合物）を有機溶媒、例えばエタノール，メタノールなど中で好適には約５０℃から約１００℃の範囲内の高温，より好適にはほぼ還流温度などで反応させることで相当する式（Ｘｄ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１０】
本分野の技術者は、
【０１１１】
【化２２】
【０１１２】
から選択される式（Ｘ）で表される化合物の調製を公知方法に従って同様に実施することができるか或は例えば前記スキーム２から５に概略を示す方法に従うが相当するナフチル縮合化合物をベンゾ縮合出発材料の代わりに選択して用いることで実施することも可能であることを理解するであろう。
【０１１３】
本分野の技術者は、更に、式（Ｘ）で表される化合物の単一の鏡像異性体（または一方の鏡像異性体が豊富に存在する鏡像異性体混合物）が必要な場合に相当する単一の鏡像異性体（または一方の鏡像異性体が豊富に存在する鏡像異性体混合物）を妥当な出発材料の代わりに用いて前記スキーム１から５に記述した如き方法を適用することができることも理解するであろう。
【０１１４】
本分野の技術者は、本発明の反応段階をいろいろな溶媒もしくは溶媒系中で実施してもよいがまた前記反応段階を適切な溶媒もしくは溶媒系の混合物中で実施することも可能であることを理解するであろう。
【０１１５】
本発明に従う化合物を生じさせる過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば分取クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。このような化合物はラセミ形態で調製可能であるか、或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。標準的技術、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させてジアステレオマー対を生じさせることなどで、そのような化合物を例えばそれらの成分である鏡像異性体に分割することも可能である。また、ジアステレオマーであるエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。
【０１１６】
本発明の化合物を調製する過程のいずれかを実施する時、関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【０１１７】
本発明は、更に、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に含有する製薬学的組成物も包含する。本明細書に記述する本発明の１種以上の化合物をとして含有する製薬学的組成物の調製は、本化合物１種または２種以上を通常の製薬配合技術（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）に従って製薬学的担体と一緒に密に混合することで実施可能である。そのような担体は所望の投与経路（例えば経口、非経口）に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このように、液状の経口用製剤（ｏｒａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体状の経口用製剤にまた糖などの如き物質による被覆または腸溶性被膜による被覆を受けさせることで主要な吸収部位を調節することも可能である。非経口投与の場合の担体を一般に無菌水で構成させるが、溶解性または防腐性を向上させる他の材料を添加することも可能である。また、注射可能な懸濁液または溶液を調製することも可能であり、この場合には水性担体を適切な添加剤と一緒に用いてもよい。
【０１１８】
本発明の製薬学的組成物を調製する時、本発明の１種以上の化合物を有効成分として製薬学的担体と通常の製薬配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態、例えば経口または非経口、例えば筋肉内投与などに応じて幅広く多様な形態を取り得る。本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルカップおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与が容易なことが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖による被覆または腸溶性被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。非経口投与の場合の担体は一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助するか或は防腐の目的などで他の材料を含有させることも可能である。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。本明細書に示す製薬学的組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯など当たりの有効成分含有量を、それをこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量にする。本明細書に示す製薬学的組成物では、単位投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯など当たりの含有量を約０．１−１０００ｍｇにして、それを約０．０１−２００．０ｍｇ／ｋｇ／日、好適には約０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約０．５−５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約１．０−２５．０ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約０．５−１０．０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好適には約１．０から約５０ｍｇ／ｋｇ／日またはそれらのいずれかの範囲の投薬量で投与してもよい。しかしながら、このような投薬量は当該患者の要求、治療すべき病気のひどさおよび用いる化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。
【０１１９】
本組成物を好適には単位剤形にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは吹送による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用持続性薬剤製剤（ｄｅｐｏｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の製薬学的希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な剤形、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を０．１から約１０００ｍｇ含有する前記種類の単位剤形にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える剤形が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸に加えてシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【０１２０】
本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な製薬学的媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。
【０１２１】
本発明に記述するグルコース関連疾患および／または脂質関連疾患を治療する方法は、また、本明細書で定義した如き化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を含んで成る製薬学的組成物を用いることでも実施可能である。この製薬学的組成物の本化合物含有量は約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約５０から５００ｍｇの範囲であってもよく、そしてこれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。担体には、必要かつ不活性な製薬学的賦形剤が含まれ、これには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態物、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル［各々に瞬時放出、好機放出および徐放製剤が含まれる］、顆粒および粉末など、そして液状形態物、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与で用いるに有用な形態物には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬療法全体に渡って連続的であろう。
【０１２３】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で製薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０１２４】
液状形態には適切な風味の懸濁もしくは分散剤、例えば合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させてもよい。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性製剤を用いる。
【０１２５】
本発明の化合物はこの上に示した組成物のいずれかの状態でグルコース関連疾患および／または脂質関連疾患の治療が必要とされている時にはいつでも本技術分野で確立された投薬療法に従って投与可能である。
【０１２６】
本製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり０．０１から２００ｍｇ／日に及ぶ幅広い範囲またはそれのいずれかの範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき患者の症状に応じて投薬量を調整して、本有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００および１０００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．１から約１００．０ｍｇ／日、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．５から約５０ｍｇ／日、より好適には体重１ｋｇ当たり約１．０から約２５．０ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の計画で投与してもよい。
【０１２７】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、製剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０１２８】
本分野の技術者は、一般に受け入れられる適切な公知の細胞および／または動物モデルを用いたインビボおよびインビトロ両方の試験が試験化合物が所定疾患の治療または予防で示す能力の予測になることを認識するであろう。
【０１２９】
本分野の技術者は、更に、健康な患者および／または所定疾患に苦しんでいる患者におけるヒト臨床試験（ヒトに関する用量範囲および効力を初めて示す試験を包含）を臨床および医学技術で良く知られている方法に従って達成することができることも認識するであろう。
【０１３０】
以下に示す実施例は本発明の理解の補助で示すものであり、決して本明細書に示す請求の範囲に挙げる発明を限定することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきでない。
【実施例１】
【０１３１】
（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−３−イル）メチル）スルファミド（化合物番号３）
【０１３２】
【化２３】
【０１３３】
カテコール（５．０９ｇ，４６．２ミリモル）および炭酸カリウムをアセトニトリル中で一緒にして還流に１時間加熱した。２−クロロメチル−３−クロロ−１−プロペン（５．７８ｇ，４６．２ミリモル）を加えた後の反応物を継続して還流下に２４時間置いた。その溶液を室温に冷却した後、濾過した。その濾液に蒸発を受けさせ、その残留物を水で希釈した後、ジエチルエーテル（３ ｘ）で抽出した。その有機溶液を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中２％のエチルエーテル）で３−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ：６．９４（ｍ，４Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，４Ｈ）．
【０１３４】
３−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（５．００ｇ，３０．８ミリモル）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。ボラン−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１０．３ｍＬ）を０℃で加えた。その反応物を室温で５時間撹拌した。アミノスルホン酸（６．９７ｇ，６１．６ミリモル）を加えた。その反応物を還流に一晩加熱した。その反応物を室温に冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｍ，１００ｍＬ）を加えた。その溶液に酢酸エチル（３ ｘ １００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。その溶液に濃縮を真空下で受けさせた後、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％から８％のメタノール）による精製で（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−３−イル）メチル）アミンを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：６．９２（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．３３（幅広，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０１３５】
（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−３−イル）メチル）アミン（２．９０ｇ，１６．２ミリモル）およびスルファミド（３．１１ｇ，３２．４ミリモル）を無水ジオキサン（６０ｍｌ）中で一緒にして還流に一晩加熱した。クロロホルムを加えた後、沈澱物を濾過で除去した。その濾液に濃縮を真空下で受けさせた後、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％から８％のアセトン）による精製で表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
２５８．８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：６．９２（ｍ，４Ｈ），６．７１（幅広，１Ｈ），６．５９（幅広，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ）．
【実施例２】
【０１３６】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号１）
【０１３７】
【化２４】
【０１３８】
ラセミ型２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（４．４ｇ，２６ミリモル）およびスルファミド（５．１ｇ，５３ミリモル）を１，４ジオキサン（１００ｍＬ）中で一緒にして２時間還流させた。その反応物を室温に冷却し、濾過で固体を少量取り出した後、廃棄した。その濾液に蒸発を真空下で受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール−１０：１）で精製することで白色の固体を得た。その固体をＤＣＭから再結晶化させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点：９７．５-９８．５℃
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４４．２５；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．４７；Ｓ，１３．１３
測定分析値： Ｃ，４４．２８；Ｈ，４．６６；Ｎ，１１．２１；Ｓ，１３．１５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ６．８５（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｂｄ ｓ，３Ｈ，ＮＨ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ）．
【実施例３】
【０１３９】
（ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチル）スルファミド（化合物番号２）
【０１４０】
【化２５】
【０１４１】
カテコール（１０．２６ｇ，９３．２ミリモル），ナトリウムメトキサイド（メタノール中２５重量％，４０．３ｇ，１８６ミリモル）およびジクロロ酢酸メチル（１３．３ｇ，９３．２ミリモル）を無水メタノール（１００ｍＬ）中で一緒にした。その溶液を還流に一晩加熱した。その反応物を室温に冷却し、濃塩酸を添加して酸性にした後、真空下で体積を約５０ｍＬにまで小さくした。水を加えた後の混合物にジエチルエーテル（３ ｘ １００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色の固体を得た後、クロマトグラフィー（ヘキサン中２％の酢酸エチル）にかけることでベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステルを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９５．１０（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ：６．８９（幅広，４Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４２】
ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステル（７．２１ｇ，４０．０ミリモル）に水酸化アンモニウム（水中２９％，１０ｍＬ）およびアセトニトリルを混合物が均一になるに充分な量（〜５ｍＬ）で加えた。その溶液を室温で２時間撹拌した後、蒸留水を加えた。ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸アミドが白色の固体として沈澱し、それを濾過で集めた後、さらなる精製無しに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６０．００（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：７．９９（ｓ，幅広，１Ｈ），７．７２（ｓ，幅広，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ）６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ）．
【０１４３】
ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸アミド（５．４４ｇ，３２．９ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１００ｍＬ）に溶解させた。水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ，ＴＨＦ中１Ｍ，３９．５ｍＬ，３９．５ミリモル）を室温の前記溶液にゆっくり加えた。その反応物を室温で２４時間撹拌した。蒸留水を添加することで余分なＬＡＨを分解させた。水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｍ，１００ｍＬ）を加えた後の溶液に酢酸エチル（３ ｘ １００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にして水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させることでＣ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルアミンを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ：６．８７（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）
【０１４４】
Ｃ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルアミン（２．９４ｇ，１９．４ミリモル）およびスルファミド（３．７４ｇ，３８．９ミリモル）を無水ジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒にした後、その溶液を還流に一晩加熱した。その反応物に濃縮を受けさせた後、その残留物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％から１０％のアセトン）にかけることで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ：６．８７（ｍ，４Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（幅広，１Ｈ），４．６２（幅広，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）．
【実施例４】
【０１４５】
（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号４）
【０１４６】
【化２６】
【０１４７】
カテコール（１３．２ｇ，０．１２モル）および炭酸カリウム（１６．６ｇ，０．１２モル）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に入れて撹拌しながらこれに（２Ｒ）−グリシジルトシレート（２２．８ｇ，０．１０モル）を加えた後、その反応物を６０℃で２４時間撹拌した。その反応物を室温に冷却し、氷水（１Ｌ）で希釈した後、ジエチルエーテルで抽出（４回）した。その有機溶液を一緒にして１０％の炭酸カリウムで３回，水で１回そして食塩水で１回洗浄した後、真空下で蒸発させることで白色の固体を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール-５０：１）で精製することで（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノールを固体として得た。
【０１４８】
その固体（１３．３ｇ，６８ミリモル）をピリジン（８５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１３．０ｇ，６８ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その反応物をジエチルエーテル（１Ｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（１．２Ｌ）で希釈した。その有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）で２回，水（１５０ｍＬ）で４回そして食塩水で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで白色の固体を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥＡ-２：１）で精製することでトルエン−４−スルホン酸（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルを白色の固体として得た。
【０１４９】
その白色の固体とカリウムフタルイミド（１４．４ｇ，７８ミリモル）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中で一緒にして還流に１時間加熱し、室温に冷却し、激しく撹拌している水（１．５Ｌ）の中に注ぎ込んだ後、撹拌を３０分間実施した。白色の固体を濾過で取り出し、その固体を水で数回，２％ＮａＯＨ，そして再び水で洗浄した後、空気中に放置して乾燥させることで（２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンを白色粉末状固体として得た。
【０１５０】
その粉末状の白色固体とヒドラジン（２．７５ｇ，８６ミリモル）をＥｔＯＨ（２２５ｍＬ）中で一緒にして還流に２時間加熱し、室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ１．０にした後、撹拌を１５分間実施した。白色の固体を濾過で取り出し、新鮮なＥｔＯＨで洗浄し（固体を廃棄）た後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせることで固体を得て、それをジエチルエーテルと希ＮａＯＨ水溶液の間で分離させた。そのジエチルエーテル溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで明黄色の油を得た。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ-１０：１）で精製することで油を得た。その油の一部（４．８２ｇ，２９ミリモル）を２−プロパノール（２５０ｍＬ）に入れて１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、蒸気浴上で均一になるまで加熱した後、室温になるまで冷却した。３時間後の混合物を氷で２時間冷却した。薄片状の白色固体（（２Ｓ）−Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンの相当するＨＣｌ塩）を濾過で取り出した後、２−プロパノールを用いて再び再結晶化させることで白色の固体を得た。
［α］Ｄ＝−６９．６（ｃ＝１．０６，ＥｔＯＨ）
【０１５１】
その白色の固体をＤＣＭと希ＮａＯＨの間で分離させ、そのＤＣＭを乾燥（ＮａＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで（２Ｓ）−Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンを油として得た。
［α］Ｄ＝−５７．８（ｃ＝１．４０，ＣＨＣｌ３）
【０１５２】
その油（２．１ｇ，１２．７ミリモル）およびスルファミド（２．４４ｇ，２５．４ミリモル）をジオキサン（７５ｍＬ）に入れて２時間還流させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）で精製することで白色の固体を得て、それをＤＣＭから再結晶化させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
融点１０２−１０３℃
［α］Ｄ＝−４５．１°（ｃ＝１．０５，Ｍ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ６．８６（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｂｄ ｓ，３Ｈ，ＮＨ），４．３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４４．２５；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．４７；Ｓ，１３．１３
測定分析値： Ｃ，４４．２０；Ｈ，４．６９；Ｎ，１１．４０；Ｓ，１３．２２．
【実施例５】
【０１５３】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ’，Ｎ’ジメチルスルファミド（化合物番号６）
【０１５４】
【化２７】
【０１５５】
ラセミ型２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（８．２５ｇ，５．０ミリモル）およびトリエチルアミン（１．５２ｇ，１５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で一緒にして氷浴内で冷却しながらこれにジメチルスルファモイルクロライド（１．４４ｇ，１０ミリモル）を加えた。次に、その反応混合物を継続して冷却しながら３時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分離させ、その酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン−１：１）で精製することで白色の固体を得て、それを再結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）させることで表題の化合物を綿状の白色固体として得た。
融点７６-７８℃
ＭＳ ２７３（ＭＨ＋）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４８．５２；Ｈ，５．９２；Ｎ，１０．２９；Ｓ，１１．７８
測定分析値： Ｃ，４８．６３；Ｈ，５．６２；Ｎ，１０．２０；Ｓ，１１．９０
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８７（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｂｄ ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．４，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）．
【実施例６】
【０１５６】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド（化合物番号７）
【０１５７】
【化２８】
【０１５８】
ラセミ型２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（８２５ｍｇ，５ミリモル）を蟻酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させ、３０分間還流させた後、真空下で蒸発させることでＮ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ホルムアミドを油として得た。
【０１５９】
その油をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に入れて０℃でＴＨＦ中１ＭのＬＡＨ（９．０ｍＬ，９．０ミリモル）で処理した後、室温で５時間撹拌した。その反応物を氷浴内で冷却しながら水（０．５０ｍＬ）に続いて３Ｎ ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）そして水（０．５０ｍＬ）で反応を消滅させた。次に、その混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過で除去し、その濾液に真空下の蒸発を受けさせることで残留物を得て、それを１Ｎ ＨＣｌとジエチルエーテルの間で分離させた。その水相を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした後、ジエチルエーテルを用いた抽出を実施した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−メチル−アミンを油として得た。
ＭＳ １８０（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８５（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
【０１６０】
その油（３８０ｍｇ，２．１ミリモル）およびスルファミド（８２０ｍｇ，８．５ミリモル）をジオキサン（１５ｍＬ）中で一緒にして１．５時間還流させた後、真空下で蒸発させることで粗残留物を得た。その残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：１）で精製し、その結果として得た固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点９７−９８℃
ＭＳ ２５７（Ｍ−１）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１
測定分析値： Ｃ，４６．４８；Ｈ，５．６５；Ｎ，１０．９０；Ｓ，１２．０７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｂｓ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）．
【実施例７】
【０１６１】
（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号８）
【０１６２】
【化２９】
【０１６３】
前記実施例４に概略を示した手順に従い、４−クロロカテコールを反応させることで（２Ｓ）−Ｃ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンと（２Ｓ）−Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンの混合物（ＲＰ ＨＰＬＣで６−クロロ：７−クロロ異性体が約３：１の比率）を得た。
【０１６４】
その混合物を２−プロパノール（１００ｍＬ）に溶解させた後、ジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌをｐＨ＝１．０になるまで加えた。沈澱してきた塩酸塩を濾過で取り出し（２．６５ｇ）た後、メタノール／ＩＰＡを用いた再結晶化を実施することで白色の結晶を得た。その白色の結晶をＤＣＭと希ＮａＯＨの間で分離させた。そのＤＣＭを乾燥させた後、真空下で蒸発させることで精製された（２Ｓ）−Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンを油として得た。
［α］Ｄ＝−６７．８（ｃ＝１．５１，ＣＨＣｌ３）
【０１６５】
その油（７．７５ミリモル）およびスルファミド（１．５０ｇ，１５．５ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒にして２．０時間還流させ、室温に冷却した後、真空下で蒸発させることで固体を得た。生成物をＤＣＭ／メタノール（２０：１）を用いたフラッシュカラムで精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ ２７７（Ｍ−１）
［α］Ｄ＝−５９．９°（ｃ＝１．１１，Ｍ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，３８．７８；Ｈ，３．９８；Ｎ，１０．０５
測定分析値： Ｃ，３８．８０；Ｈ，３．６７；Ｎ，９．９９．
この上で調製した（２Ｓ）−Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンの結晶化塩酸塩の濾液を回収（６−クロロ：７−クロロ異性体が約１：１）した後、真空下で蒸発させることで固体を得て、それをＤＣＭ（２００ｍＬ）と希ＮａＯＨ（０．５Ｍ，５０ｍＬ）の間で分離させた。そのＤＣＭ溶液を食塩水で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得て、それを逆相ＨＰＬＣ［ＴＦＡが０．２０％の水中１０-５０％ＡＣＮ（ＴＦＡが０．１６％）］で精製することで（２Ｓ）−Ｃ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンを残留物として得た。
【０１６６】
その残留物とスルファミド（０．９０ｇ，９．４ミリモル）をジオキサン（２５ｍＬ）中で一緒にして２．５時間還流させ、室温に冷却した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール-１０：１を使用）で精製することで（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドを白色の固体として得た。
ＭＳ ２７７（Ｍ−１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ６．８８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ）．
【実施例８】
【０１６７】
クロマン−２−イルメチルスルファミド（化合物番号１０）
【０１６８】
【化３０】
【０１６９】
クロマン−２−カルボン酸（４．５ｇ，２５ミリモル）およびＨＯＢＴ（３．８６ｇ，２５ミリモル）をＤＣＭ（４０ｍＬ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）中で一緒にした。ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド（ＥＤＣ，４．８４ｇ，２５ミリモル）を室温で加えた後の反応混合物を３０分間撹拌した。水酸化アンモニウム（２．２６ｍＬ，３３．４ミリモル）を加えた後の反応混合物を１６時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した後、その混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ＝３．０に調整した。そのＤＣＭを分離した後、その水相にＤＣＭを用いた抽出を２回受けさせた。そのＤＣＭ相を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで油を得た。
【０１７０】
その油（５．３５ｇ，３０ミリモル）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に入れて撹拌しながらこれにＴＨＦ中１ＭのＬＡＨ（３６ｍＬ，３６ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水で反応を消滅させ、撹拌を２時間実施し、その溶液を傾斜法で取り出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることでＣ−クロマン−２−イル−メチルアミンを油状アミンとして得た。
【０１７１】
その油状アミン（１．６３ｇ，１０ミリモル）およびスルファミド（１．９２ｇ，２０ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒にして２時間かけて還流にした。その溶液を冷却した後、真空下で蒸発させることで油を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール １０：１）で精製することで白色の固体を得た。その固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることでクロマン−２−イルメチルスルファミドを白色の固体として得た。
融点１００−１０１℃
ＭＳ ２４１（Ｍ−１）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４９．５７；Ｈ，５．８２；Ｎ，１１．５６；Ｓ，１３．２３
測定分析値： Ｃ，４９．５７；Ｈ，５．８０；Ｎ，１１．７５；Ｓ，１３．３３．
【実施例９】
【０１７２】
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−エチルスルファミド（化合物番号１６）
【０１７３】
【化３１】
【０１７４】
シアン化カリウム（２．０５ｇ，３１．５ミリモル）をＤＭＳＯ（９０ｍＬ）に入れておいた２−ブロモメチル−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン）（６．８７ｇ，３０ミリモル）に加えた後、周囲温度で２０時間撹拌した。次に、その反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈した後、ジエチルエーテルを用いた抽出を２回実施した。そのジエチルエーテルを水で洗浄した後、食塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで２−シアノメチル−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８９（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝６．１，Ｈｚ，２Ｈ）
【０１７５】
その２−シアノメチル−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＴＨＦ中１ＭのＢＨ３（８０ｍＬ，８０ミリモル）を加え、その反応混合物を５時間還流させた後、周囲温度で１６時間撹拌した。氷浴で冷却しながら２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１．０になるまで加えた。次に、その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油を３Ｎ ＮａＯＨとジエチルエーテルの間で分離させ、そのジエチルエーテル溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで粗２−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）エチルアミンを得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ １８０．
【０１７６】
その粗２−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）エチルアミンをジオキサン（１００ｍＬ）に入れてスルファミド（３．０ｇ，３１ミリモル）と一緒にした後、還流に２時間加熱した。その溶液を冷却した後、真空下で蒸発させることでオレンジ色の固体を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−１０：１）で精製することで白色の固体を得た。その固体をＤＣＭから再結晶化させることで表題の化合物を固体として得た。
ＭＳ（Ｍ−１）２５７
融点１０１-１０３℃（ｃｏｒｒ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８６（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１２．９，２Ｈ）．
元素分析：
測定値： Ｃ，４６．４８；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．８１；Ｓ，１２．４１
計算値： Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１
【実施例１０】
【０１７７】
（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６，７ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号２９）
【０１７８】
【化３２】
【０１７９】
４，５ジクロロアテコール（８．６ｇ，４８ミリモル）および炭酸カリウム（６．６４ｇ，４８ミリモル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に入れて撹拌した。（２Ｒ）−グリシジルトシレート（９．１２ｇ，４０ミリモル）を加えた後の反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、氷水（６００ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテルを用いた抽出（４回）を実施した。その有機溶液を一緒にして１０％の炭酸カリウムで３回、食塩水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで（２Ｓ）−２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）メタノールの粘性のある油を得た。
【０１８０】
その（２Ｓ）−２−（６，７ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）メタノール油（６．４ｇ，２７ミリモル）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した。次に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（５．２ｇ，２７ミリモル）を加えた後の反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その反応混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ ＨＣｌ（７５０ｍＬ）で希釈し、その有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で２回、水（１５０ｍＬ）で１回、食塩水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることでトルエン−４−スルホン酸（２Ｓ）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルの明黄色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
【０１８１】
トルエン−４−スルホン酸（２Ｓ）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（８．０ｇ，２０．５ミリモル）とカリウムフタルイミド（６．１ｇ，３３ミリモル）をＤＭＦ（７５ｍＬ）中で一緒にして還流に１時間加熱し、室温に冷却し、激しく撹拌している水（０．５Ｌ）の中に注ぎ込んだ後、撹拌を３０分間実施した。白色の固体を濾過で取り出し、その固体を水で数回、２％ＮａＯＨそして再び水で洗浄した後、空気中で乾燥させることで（２Ｓ）−２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（６．０ｇ，８０％）を白色粉末状固体として得た。
【０１８２】
その白色粉末状固体とヒドラジン（１．０６ｇ，３３ミリモル）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中で一緒にして還流に２時間加熱した後、室温に冷却した。１Ｎ ＨＣｌを加えて反応混合物のｐＨをｐＨ１．０に調整した後、その反応混合物を１５分間撹拌した。白色の固体を濾過で取り出し、新鮮なＥｔＯＨで洗浄し（固体を廃棄）た後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせることで固体を得て、それをジエチルエーテルと希ＮａＯＨ水溶液の間で分離させた。そのジエチルエーテル溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで（２Ｓ）−２−アミノメチル−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）の粘性のある油を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）
【０１８３】
その油の一部（３．８ｇ，１６ミリモル）とスルファミド（３．１ｇ，３２．４ミリモル）をジオキサン（１００ｍＬ）に入れて２時間還流させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）で精製することで表題の化合物を白色の固体として得て、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−３１１．０
融点１１９−１２１℃
［α］Ｄ＝−５３．４°（ｃ＝１．１７，Ｍ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｄ ｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｄ ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ）
元素分析：
元素分析：
測定値： Ｃ，３４．５２；Ｈ，３．２２；Ｎ，８．９５；Ｃｌ，２２．６４；Ｓ，１０．２４
計算値： Ｃ，３４．６４；Ｈ，２．６８；Ｎ，８．８７；Ｃｌ，２２．９４；Ｓ，１０．３５．
【実施例１１】
【０１８４】
（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号３６）
【０１８５】
【化３３】
【０１８６】
（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（１．２ｇ，４．１５ミリモル）の調製を４−ニトロカテコールを用いて実施例４に概略を示した方法に従って実施した。次に、その（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドと１０％Ｐｄ／Ｃをメタノール（１２０ｍＬ）中で一緒にした後、水素雰囲気（３９ｐｓｉ）下室温で３時間振とうした。固体を濾過で取り出し、ＤＣＭ中１０％のＭで洗浄した後、その濾液に真空下の蒸発を受けさせることで粗生成物を得た。その粗生成物を０．２Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解させた後、凍結乾燥させることで表題の化合物を相当する塩酸塩として薄片状の白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ２６０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ１０．２（ｂｄ ｓ，３Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ）
【実施例１２】
【０１８７】
（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号１９）
【０１８８】
【化３４】
【０１８９】
表題の化合物の調製を前記実施例４に記述した手順に従うが４−メチルカテコールを用いて出発することで白色の固体を得て、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−２５７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｄ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
元素分析
計算値： Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１
測定値： Ｃ，４６．６５；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．８４；Ｓ，１２．６１．
【実施例１３】
【０１９０】
糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスのインビボ検定
Ｄｂ／ｄｂマウスは２型糖尿病にかかり易いことが本技術分野で知られている（Ｓｈａｒｍａ Ｋ，ＭｃＣｕｅ Ｐ，Ｄｕｎｎ ＳＲ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００３年６月；２８４（６）：Ｆ１１３８−４４）。また、Ｄｂ／ｄｂは有用な脂質異常症用モデルであることも本技術分野で知られている。
【０１９１】
８週齢のメスｄｂ／ｄｂマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−Ｌｅｐｄｂ／ｄｂ，Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳＡ）を受け取って、単一のケージに入れた後、標準的餌を与えた。尾に穴を開けて血液を採取しそしてグルコメーター（ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ）（ＯｎｅＴｏｕｃｈ Ｂａｓｉｃ，Ｌｉｆｅｓｃａｎ，Ｎｅｗｔｏｗｎ，ＰＡ）を用いてグルコースを監視した。
【０１９２】
１０週齢のマウスを無作為に血糖値（１番目の判断基準，平均で２５０ｍｇ／ｄｌ）および体重（２番目の判断基準、平均で３７グラム）を基準にして処置グループに分けた。これらのマウスに媒体対照（０．５％のメチルセルロース，ｐＨ７．４）および試験化合物を含有（Ａ３００ｍｇ／ｋｇ）させた媒体を日に１回強制経口投与した（１５００−１７００時の時に０．２ｍｌ）。１１日目の明サイクル中にマウスを４時間絶食状態にし（餌を０６００−１０００時の時に取り除き）、そして１０００時の時に尾に穴を開けることを通して血糖値をグルコメーターで測定した。次に、これらのマウスにナトリウムペントバルビタール（１ｍｌ／ｋｇ，ｉ．ｐ，Ｓｌｅｅｐａｗａｙ，Ｆｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ，Ｉｏｗａ）を用いて麻酔をかけた後、心臓に穴を開けて血液を採取し、そしてヘパリンで処理しておいた管の中に集めた。
【０１９３】
白色脂肪組織（ＷＡＴ）（後腹膜脂肪）および骨格筋（腓腹筋およびヒラメ筋）を切除して重量を測定した。２，０００ｇの遠心分離を４℃で１５分間実施することで血漿サンプルを得た後、それにインスリン，ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドの測定を受けさせた。
【０１９４】
以下に示すデータを１処置グループ当たり９−１０匹のマウスを用いて計算した平均および標準誤差として表す。両側スチューデントｔ−検定を統計学的分析で用いた。あらゆる動物試験をＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ．の指針に従わせた。
【０１９５】
化合物番号８に上述した手順に従う評価を受けさせた。実験の５日前のメスｄｂ／ｄｂマウスの血糖値は２５５±１５ｍｇ／ｄｌであった。実験終了時の媒体対照マウスの血糖値は１６６％（４２０±２２ｍｇ／ｄｌ）上昇していた。化合物番号８で処置するとｄｂ／ｄｂマウスの血糖値が媒体処置マウスに比べて有意に低くなった。化合物番号８で処置した動物のインスリン濃度を媒体処置動物と対比させた結果は統計学的に差がなかった。
【０１９６】
化合物番号８で処置したマウスが示した骨格筋質量の方が媒体処置マウスのそれよりも高かった。加うるに、化合物番号８で処置した動物が示した脂肪質量減少度も有意ではなかった。化合物番号８のマウスは、また、脂肪質量対無脂肪質量比（ｆａｔ ｔｏ ｌｅａｎ ｍａｓｓ ｒａｔｉｏ）の有意な低下も示した（媒体：２７．９±１．４と対比して化合物番号８：２３．４±０．９，ｐ＜０．０１）。
【０１９７】
加うるに、化合物番号 ８で処置したｄｂ／ｄｂマウスが示した血漿ＨＤＬコレステロール値の方が媒体処置マウスのそれよりも高い一方で、化合物番号８で処置したｄｂ／ｄｂマウスが示した血中トリグリセリド濃度の方が媒体処置マウスのそれよりも低かった。
【０１９８】
媒体処置および化合物番号８処置マウスの測定血糖値、後腹膜脂肪、骨格筋質量、トリグリセリドおよびＨＤＬコレステロールに関するデータの要約は以下の表４に示す如くである。
【０１９９】
【表４】
【０２００】
このように、前記データは、化合物番号８は（ａ）血糖値の低下，（ｂ）トリグリセリドの低下および（ｃ）ＨＤＬコレステロール値の上昇に有効であることを示している。加うるに、化合物番号８で処置した動物の筋肉質量の方が媒体で処置した動物のそれよりも多く、このことは、化合物番号８が筋肉質量を保存する、即ち糖尿病性悪液質を防止する可能性があることを示唆している。
【実施例１４】
【０２０１】
メスｄｂ／ｄｂマウス検定
手に持つホモジナイザーを用いて化合物番号８を０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌに入れて懸濁させることで粒径を小さくしそして磁気撹拌子と撹拌板を用いて前記粒子が投与期間全体に渡って均一に懸濁したままであるようにした。０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）を媒体／対照として用いた。化合物番号８にマウスおよびラット両方の糖尿病モデルを用いた試験を受けさせた。
【０２０２】
高血糖症にかかっているメス糖尿病ｄｂ／ｄｂマウス（血糖値が平均で２５０ｍｇ／ｄＬ）をグルコース低下効果試験で用いた。ｄｂ／ｄｂマウスの平均体重は３７グラムであった。Ｄｂ／ｄｂマウスは２型糖尿病にかかり易い。８週齢のメスｄｂ／ｄｂマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−Ｌｅｐｄｂ／ｄｂ，Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳＡ）をグループに分けて１ケージ当たり２匹ずつケージに入れ標準的餌（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ齧歯類用餌５００１）を与えた。あらゆるマウスを１週間に渡って隔離した後、動物処置室に移した。尾に穴を開けて血液を１滴（約２ミクロリットル）集めた後、血糖値をグルコメーター（ＯｎｅＴｏｕｃｈ ＵｌｔｒａＳｍａｒｔ，Ｌｉｆｅｓｃａｎ，Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ）で検出した。１０週齢のマウスを無作為に血糖値（１番目の判断基準，平均で２５０ｍｇ／ｄｌ）および体重（２番目の判断基準、平均で３７グラム）を基準にして３処置グループに分けた。薬剤処置を実施する前に動物を１匹ずつ分けてケージに少なくとも３日間入れることで新しい環境に慣れさせた。
【０２０３】
このマウス検定を下記の２つの部分で構成させた：検定Ａの１番目の単一投与部分では、負対照として用いる１０匹のマウスに媒体（０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ）を与え、１０匹のマウスを媒体中３００ｍｇ／ｋｇの化合物番号８ＪＮＪ−２６４８９１１２で処置し、そして正対照として用いる１０匹のマウスには媒体中２０ｍｇ／ｋｇのロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（グルコースを低下させるインスリン抵抗性改善薬）を用いた処置を受けさせた。検定Ａの２番目の用量反応部分では、４８匹のマウスを各々が１２匹のマウスから成る４処置グループに分けた。次に、その４グループに０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（媒体），媒体中１０ｍｇ／ｋｇの化合物番号８，３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号８および１００ｍｇ／ｋｇの化合物番号８を用いた処置を受けさせた。
【０２０４】
これらのマウスに媒体対照（０．５％のｍｅｔｈｏｃｅｌ，ｐＨ７．４）または化合物番号８を入れた媒体を１０日間に渡って日に１回（１５００-１７００時の時）強制経口投与した。投与体積を体重１ｋｇ当たり５ｍＬ（４０グラムのマウスの場合には０．２ｍＬ）にした。これらのマウスに餌を試験全体に渡って随意与えた。最後に投与してから１８時間後に解剖を実施した。
【０２０５】
１０００時の時に尾に穴を開けることで集めた血液を用いて血糖値をグルコメーターで測定した。これらのマウスをナトリウムペントバルビタール（１ｍｌ／ｋｇ，腹腔内［ｉ．ｐ．］注入，ＳｌｅｅｐＡｗａｙ，Ｆｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ，Ｉｏｗａ）で麻酔をかけ、心臓に穴を開けて１ｍＬのシリンジを用いて血液を取り出した後、ヘパリンで処理しておいた管の中に集めた。白色脂肪組織（ＷＡＴ）（後腹膜および鼠径部の脂肪体），褐色脂肪組織（ＢＡＴ）および骨格筋（腓腹筋およびヒラメ筋）および胃の内容物を切除して重量を測定した。全血を２０００〜３０００ｇの遠心分離に４℃で１０〜２０分間かけることで血漿サンプルを得た後、インスリン，ＨＤＬ，ＬＤＬ，総コレステロールおよびトリグリセリドのさらなる測定を行う目的で-２０℃で貯蔵した。
【０２０６】
適切なラット／マウスインスリン酵素結合免疫吸着検定（ＥＬＩＳＡ）キット（ＥＺＲＭＩ−１３Ｋ，ＬＩＮＣＯ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）を用いて両方の検定における血漿中インスリン濃度を測定した。血液サンプルをＥＬＩＳＡキットに入っているマウス血清（炭を用いたストリッピングを受けさせておいた）で１：４に希釈した。この手順の残りは製造業者の指示に従った。全蛍光度をＯｒｉｏｎ １ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｐｆｏｒｚｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で検出した。
【０２０７】
血漿中総コレステロール，高密度リポ蛋白（ＨＤＬ），低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）およびトリグリセリド濃度の測定をＢａｙｅｒ ＡＤＶＩＡ １６５０血液化学分析装置（Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬＬＣ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）を用いて実施した。製造業者のプロトコルに従うコレステロール測定はコレステロールエステラーゼおよびコレステロールオキシダーゼ変換に続くＴｒｉｎｄｅｒ終点を用いた酵素方法であり、消去／カタラーゼ方法をＨＤＬ測定で用い、Ｔｒｉｎｄｅｒ終点を用いた酵素方法をトリグリセリド測定で用いた。
【０２０８】
この検定の両方の部分（単一用量および用量反応）で得たデータを標準的両側スチューデントｔ検定で分析して、平均および標準誤差として以下に示す。
【０２０９】
検定Ａの単一用量部分において、投与前のｄｂ／ｄｂマウスが示した平均血糖値は２５５±１５ｍｇ／ｄＬであった。以下の表５に示すように、実験終了時に媒体処置マウスが示した血糖値は１６６％（４２０±２２ｍｇ／ｄＬ）上昇していた。化合物番号８を３００ｍｇ／ｋｇ用いて処置したマウスでは血糖値が媒体処置マウスに比べて５０％低下した。このような効果はロシグリタゾンを用いた処置で観察したそれと同様であった。薬剤で処置したマウスおよび媒体で処置したマウスの間では実測インスリン濃度に変化がなかった。
【０２１０】
【表５】
【０２１１】
検定Ａの用量反応部分では、以下の表６に示すように、化合物番号８を１０，３０または１００ｍｇ／ｋｇ用いた処置を実施しても血糖値には影響がなかった。それとは対照的に、化合物番号８を１００ｍｇ／ｋｇ用いた処置を受けさせたマウスにおける高インスリン血症の度合は媒体処置マウスのそれに比べて６３．５％低下した。
【０２１２】
【表６】
【０２１３】
検定Ａの単一用量部分では、媒体対照ｄｂ／ｄｂマウスが脂質異常症を示して、循環しているトリグリセリド濃度が高くかつＨＤＬが低く、その結果として、ＨＤＬに対するトリグリセリドの比率が高かった。以下の表７に示すように、化合物番号８を３００ｍｇ／ｋｇ投与すると媒体処置マウスに比べて血漿中トリグリセリドが３９．４％低下しかつＨＤＬが２２．８％高くなった。従って、ＨＤＬに対するトリグリセリドの比率が５０．２％低くなり、このことは脂質プロファイルが改善したことを反映している。このような結果はロシグリタゾンを用いた処置で観察した効果と同様であった。化合物番号８で処置したｄｂ／ｄｂマウスにもロシグリタゾンで処置したマウスにも媒体で処置したマウスにもＬＤＬ値に全く変化が観察されなかった。
【０２１４】
【表７】
【０２１５】
検定Ａの用量反応部分では、マウスを１０，３０，および１００ｍｇ／ｋｇの化合物番号８で処置した。化合物番号８を１００ｍｇ／ｋｇ用いた処置を受けさせたマウスは以下の表８に示すようにＨＤＬに対するトリグリセリドの比率の有意な低下を示した。化合物番号８で処置したマウスおよびロシグリタゾンで処置したマウスの両方とも総コレステロール濃度が媒体処置マウスのそれに比べて高くなった（高くなった度合はそれぞれ１８．７％および３５．１％）。
【０２１６】
【表８】
【０２１７】
検定Ａの両方の部分とも、食物摂取を９日間に渡って３日毎に監視した。１番目の検定では、表９に示すように、化合物番号８を３００ｍｇ／ｋｇ投与したマウスは媒体処置マウスに比べて有意な食物摂取低下を示したが、ロシグリタゾンを用いた処置を実施すると食物摂取量が増えた。化合物番号８を３００ｍｇ／ｋｇ用いた処置を受けさせたマウスでは、そのように食物摂取量が低下したにも拘らず体重は影響を受けなかった。ロシグリタゾンで処置したマウスは媒体処置マウス（体重上昇：０．３±０．２ｇ）に比べて体重上昇（体重上昇３．１±０．４ｇ，ｐ＜０．０５）を示した。実験終了時の胃の内容物の重量は、化合物番号８を３００ｍｇ／ｋｇ用いて処置したマウスの方が媒体で処置したマウスよりも２倍多かった。
【０２１８】
【表９】
【０２１９】
以下の表１０に示すように、化合物番号８を３００ｍｇ／ｋｇ用いて処置したｄｂ／ｄｂマウスの骨格筋質量および褐色脂肪組織重量の方が媒体処置マウスのそれらよりも多かった。加うるに、化合物番号８で処置したマウスでは筋肉に対する白色脂肪組織の比率も有意に低かったが、鼠径部脂肪および後腹膜脂肪体重量に関しては前記グループの間に全く差が見られなかった。
【０２２０】
【表１０】
【０２２１】
検定Ａの用量反応部分では、以下の表１１に示すように、化合物番号８を１０ｍｇ／ｋｇ，３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置すると媒体処置マウスに比べて褐色脂肪組織の重量が多くなった。化合物番号８を１００ｍｇ／ｋｇの量で与えたマウスでは胃の内容物が増加することを観察（薬剤処置：０．５１±０．０４ｇと対比して対照：０．３５±０．０３ｇ，ｐ＜０．０５）したが、用量がより低い時には観察されなかった。前記グループのいずれにおいても食物摂取と体重には差が全く観察されなかった。以下の表１１に示す脂肪／筋肉比は、鼠径部脂肪と後腹膜脂肪の総重量／筋肉の重量として計算した比率である。
【０２２２】
【表１１】
【実施例１５】
【０２２３】
Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病脂肪ラット検定
手に持つホモジナイザーを用いて化合物番号８を０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌに入れて懸濁させることで粒径を小さくしそして磁気撹拌子と撹拌板を用いて前記粒子が投与期間全体に渡って均一に懸濁したままであるようにした。０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）を媒体／対照として用いた。化合物番号８にマウスおよびラット両方の糖尿病モデルを用いた試験を受けさせた。
【０２２４】
この検定では、メスＺｕｃｋｅｒ糖尿病脂肪（ＺＤＦ Ｇｍｉ−ｆａ／ｆａ）ラットをグルコース低下効果および経口的ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）検定の目的で選択した。７週齢のＺＤＦラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡから入手）を個別のケージに入れてＣ１３００４餌（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪから入手）を与えた。動物処置室に移す前にあらゆるラットを１週間隔離した。尾に穴を開けて血液を１滴（約２ミクロリットル）集めた後、血糖値をグルコメーター（ＯｎｅＴｏｕｃｈ ＵｌｔｒａＳｍａｒｔ，Ｌｉｆｅｓｃａｎ，Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ）で検出した。
【０２２５】
８週齢のＺＤＦラットを無作為に血糖値（１番目の判断基準，平均で１５０ｍｇ／ｄｌ）および体重（２番目の判断基準、平均で２４０ｇ）を基準にして４処置グループに分けた。３２匹のラットを各々が８匹ずつの４処置グループに分けた。次に、その４グループのそれぞれに０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（媒体），媒体中１０ｍｇ／ｋｇの化合物番号８，３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号８および１００ｍｇ／ｋｇの化合物番号８を用いた処置を受けさせた。
【０２２６】
これらのラットに媒体対照（０．５％のｍｅｔｈｏｃｅｌ，ｐＨ７．４）または化合物番号８を入れた媒体を７日間に渡って日に１回（１５００-１７００時の時）強制経口投与した。投与体積を体重１ｋｇ当たり５ｍＬ（２５０グラムのラットの場合には０．２ｍＬ）にした。これらのラットに餌を試験全体に渡って随意与えた。
【０２２７】
処置後の基底血糖値の測定を４日目および６日目に２時間絶食後のラットの尾に穴を開けて血液を２ミクロリットル集めた後にグルコメーター（ＯｎｅＴｏｕｃｈ ＵｌｔｒａＳｍａｒｔ，Ｌｉｆｅｓｃａｎ，Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ）を用いて実施した。経口的ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を７日目に４時間絶食後のラットに対して実施した。基底血糖値測定を実施（０分）した直後に化合物番号８または媒体を投与してから２時間後、ラットに５０％のグルコース溶液を２ｇ／ｋｇの量で強制投与した。次に、３０，６０，９０および１２０分の時に尾に穴を開けることを通して血糖値を測定した。
【０２２８】
８日目にラットをナトリウムペントバルビタール（１ｍｌ／ｋｇ，腹腔内［ｉ．ｐ．］注入，ＳｌｅｅｐＡｗａｙ，Ｆｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ，Ｉｏｗａ）で麻酔をかけ、心臓に穴を開けて３ｍＬのシリンジを用いて血液を取り出した後、ヘパリンで処理しておいた管の中に集めた。全血を２０００〜３０００ｇの遠心分離に４℃で１０〜２０分間かけることで血漿サンプルを得た後、インスリン，ＨＤＬ，総コレステロールおよびトリグリセリドのさらなる測定を行う目的で-２０℃で貯蔵した。
【０２２９】
適切なラット／マウスインスリン酵素結合免疫吸着検定（ＥＬＩＳＡ）キット（ＥＺＲＭＩ−１３Ｋ，ＬＩＮＣＯ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）を用いて両方の検定における血漿中インスリン濃度を測定した。血液サンプルをＥＬＩＳＡキットに入っているマウス血清（炭を用いたストリッピングを受けさせておいた）で１：４に希釈した。この手順の残りは製造業者の指示に従った。全蛍光度をＯｒｉｏｎ １ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｐｆｏｒｚｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で検出した。
【０２３０】
血漿中総コレステロール，高密度リポ蛋白（ＨＤＬ），低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）およびトリグリセリド濃度の測定をＢａｙｅｒ ＡＤＶＩＡ １６５０血液化学分析装置（Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬＬＣ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）を用いて実施した。製造業者のプロトコルに従うコレステロール測定はコレステロールエステラーゼおよびコレステロールオキシダーゼ変換に続くＴｒｉｎｄｅｒ終点を用いた酵素方法であり、消去／カタラーゼ方法をＨＤＬ測定で用い、Ｔｒｉｎｄｅｒ終点を用いた酵素方法をトリグリセリド測定で用いた。
【０２３１】
この検定で得たデータを標準的両側スチューデントｔ検定で分析して、平均および標準誤差として以下に示す。
【０２３２】
Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病ラットを用いた検定Ｂでは、表１２に示すように、化合物番号８を１日当たり３０ｍｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ用いた処置を実施すると４日目および６日目に用量および時間に依存したグルコース低下効果がもたらされた。
【０２３３】
【表１２】
【０２３４】
表１３に示すように、ＯＧＴＴを７日目に実施した時、化合物番号８で処置したラットではグルコースおよびインスリンのプロファイルが用量に依存する様式で改善することが分かった。グルコースチャレンジ後、媒体対照ラットでは高血糖値が６０分間に渡って持続したままであったが、化合物番号８を１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置したラットでは血糖値が低くなって、３０分経過した時にピークになった。また、血糖値曲線下の面積の分析値（ＡＵＣ）も化合物番号８を３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの用量で処置したＺＤＦラットの方が媒体処置グループのそれよりも有意に低かった。
【０２３５】
【表１３】
【０２３６】
表１４に示すように、化合物番号８を１００ｍｇ／ｋｇ用いて処置すると８日目に血漿中インスリンが３２％低下しかつトリグリセリド値も有意に低下した。ＨＤＬに対するトリグリセリドの比率は５９％低下した。このような結果は、化合物番号８を用いた処置を受けさせたｄｂ／ｄｂマウスで観察した効果と一致していたが、ＺＤＦラットにおける有効用量の方がｄｂ／ｄｂマウスにおける用量の２／３低かった。Ｚｕｃｋｅｒラット検定ではいずれのグループにも食物摂取量低下に関する低下も減量に関する低下も全く観察されなかった。
【０２３７】
【表１４】
【実施例１６】
【０２３８】
Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病脂肪ラット検定
手に持つホモジナイザーを用いて化合物番号８を０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌに入れて懸濁させることで粒径を小さくしそして磁気撹拌子と撹拌板を用いて前記粒子が投与期間全体に渡って均一に懸濁したままであるようにした。０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）を媒体／対照として用いた。化合物番号８にマウスおよびラット両方の糖尿病モデルを用いた試験を受けさせた。
【０２３９】
この検定では、メスＺｕｃｋｅｒ糖尿病脂肪（ＺＤＦ Ｇｍｉ−ｆａ／ｆａ）ラットをグルコース低下効果の目的で選択した。７週齢のＺＤＦラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡから入手）を個別のケージに入れてＣ１３００４餌（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪから入手）を与えた。動物処置室に移す前にあらゆるラットを１週間に渡って隔離した。尾に穴を開けて血液を１滴（約２ミクロリットル）集めた後、血糖値をグルコメーター（ＯｎｅＴｏｕｃｈ ＵｌｔｒａＳｍａｒｔ，Ｌｉｆｅｓｃａｎ，Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ）で検出した。
【０２４０】
８週齢のＺＤＦラットを無作為に血糖値（１番目の判断基準，平均で１５０ｍｇ／ｄｌ）および体重（２番目の判断基準、平均で２４０ｇ）を基準にして４処置グループに分けた。１３匹のラットを化合物番号８処置グループの各々が３匹で非処置グループが４匹の４処置グループに分けた。次に、その３グループのそれぞれに０．５メチルセルロース中１０ｍｇ／ｋｇの化合物番号８，３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号８および１００ｍｇ／ｋｇの化合物番号８を用いた処置を受けさせた。
【０２４１】
これらのラットに媒体対照（０．５％のｍｅｔｈｏｃｅｌ，ｐＨ７．４）または化合物番号８を入れた媒体を７日間に渡って日に１回（１５００-１７００時の時）強制経口投与した。投与体積を体重１ｋｇ当たり５ｍＬ（２５０グラムのラットの場合には０．２ｍＬ）にした。これらのラットに餌を試験全体に渡って随意与えた。その後、これらのラットを２９日間のウォッシュアウト期間（全く投与を実施しない）に入らせた。
【０２４２】
処置後の基底血糖値の測定を０日目（ベースライン）および３６日目（７日間の投与および２９日間のウォッシュアウト後）にラットに餌を随意に与えながら尾に穴を開けて血液を２ミクロリットル集めた後にグルコメーター（ＯｎｅＴｏｕｃｈ ＵｌｔｒａＳｍａｒｔ，Ｌｉｆｅｓｃａｎ，Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ）を用いて実施した。
【０２４３】
この検定で得たデータを標準的両側スチューデントｔ検定で分析して、平均および標準誤差として以下に示すことに加えて結果を以下の表１５に示す。化合物番号８を３０および１００ｍｇ／ｋｇ用いた処置を実施すると２９日間のウォッシュアウト期間後でさえ血糖値が統計学的に有意（ｐ＜０．０１）に低下することが分かった。
【０２４４】
【表１５】
【実施例１７】
【０２４５】
経口用組成物の具体的態様として、実施例７に示したようにして調製した化合物番号８を１００ｍｇ用いて、これをサイズＯのハードゲルカプセルを満たす総量である５８０から５９０ｍｇになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に配合する。
【０２４６】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコース関連疾患を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａは、１から２の整数であり；
【化２】
から成る群から選択され、ここで、
ｂは０から４の整数であり；そしてｃは０から２の整数であり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化３】
の時にはａが１であることを条件とする］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化４】
から成る群から選択され、ここで、
ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０から１の整数であり；
各Ｒ５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化５】
の時にはａが１であることを条件とする；
請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化６】
から成る群から選択され、ここで、
ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０であり；
各Ｒ５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化７】
の時にはａが１であることを条件とする；
請求項２記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素およびメチルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化８】
が２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（クロマニル），２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）および２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）から成る群から選択されるが、但し
【化９】
が２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル）の時にはａが１であることを条件とする；
請求項３記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素およびメチルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化１０】
が２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択される；
請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）で表される化合物を（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項１記載の方法。
【請求項７】
グルコース関連疾患を治療する方法であって、それを必要としている被験体に（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項８】
前記グルコース関連疾患が高血糖値および２型糖尿病から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記グルコース関連疾患が高血糖値および２型糖尿病から成る群から選択される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
グルコース関連疾患を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式（ＩＩ）
【化１１】
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１１】
脂質関連疾患を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式（Ｉ）
【化１２】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａは、１から２の整数であり；
【化１３】
から成る群から選択され、ここで、
ｂは０から４の整数であり；そしてｃは０から２の整数であり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化１４】
の時にはａが１であることを条件とする］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化１５】
から成る群から選択され、ここで、
ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０から１の整数であり；
各Ｒ５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化１６】
の時にはａが１であることを条件とする；
請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化１７】
から成る群から選択され、ここで、
ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０であり；
各Ｒ５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化１８】
の時にはａが１であることを条件とする；
請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素およびメチルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化１９】
が２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（クロマニル），２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）および２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）から成る群から選択されるが、但し
【化２０】
が２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル）の時にはａが１であることを条件とする；
請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素およびメチルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化２１】
が２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択される；
請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）で表される化合物を（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
脂質関連疾患を治療する方法であって、それを必要としている被験体に（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１８】
前記脂質関連疾患が高トリグリセリド値および低ＨＤＬコレステロール値から成る群から選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
前記脂質関連疾患が高トリグリセリド値および低ＨＤＬコレステロール値から成る群から選択される請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
脂質関連疾患を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式（ＩＩ）
【化２２】
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１】
グルコース関連疾患を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａは、１から２の整数であり；
【化２】
から成る群から選択され、ここで、
ｂは０から４の整数であり；そしてｃは０から２の整数であり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化３】
の時にはａが１であることを条件とする］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化４】
から成る群から選択され、ここで、
ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０から１の整数であり；
各Ｒ５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化５】
の時にはａが１であることを条件とする；
請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化６】
から成る群から選択され、ここで、
ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０であり；
各Ｒ５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化７】
の時にはａが１であることを条件とする；
請求項２記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素およびメチルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化８】
が２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（クロマニル），２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）および２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）から成る群から選択されるが、但し
【化９】
が２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル）の時にはａが１であることを条件とする；
請求項３記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素およびメチルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化１０】
が２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択される；
請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）で表される化合物を（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項１記載の方法。
【請求項７】
グルコース関連疾患を治療する方法であって、それを必要としている被験体に（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項８】
前記グルコース関連疾患が高血糖値および２型糖尿病から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記グルコース関連疾患が高血糖値および２型糖尿病から成る群から選択される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
グルコース関連疾患を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式（ＩＩ）
【化１１】
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１１】
脂質関連疾患を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式（Ｉ）
【化１２】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａは、１から２の整数であり；
【化１３】
から成る群から選択され、ここで、
ｂは０から４の整数であり；そしてｃは０から２の整数であり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化１４】
の時にはａが１であることを条件とする］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化１５】
から成る群から選択され、ここで、
ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０から１の整数であり；
各Ｒ５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化１６】
の時にはａが１であることを条件とする；
請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化１７】
から成る群から選択され、ここで、
ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０であり；
各Ｒ５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
【化１８】
の時にはａが１であることを条件とする；
請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素およびメチルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化１９】
が２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（クロマニル），２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）および２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）から成る群から選択されるが、但し
【化２０】
が２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル）の時にはａが１であることを条件とする；
請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され；
Ｒ４が水素およびメチルから成る群から選択され；
ａが１から２の整数であり；
【化２１】
が２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択される；
請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）で表される化合物を（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
脂質関連疾患を治療する方法であって、それを必要としている被験体に（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１８】
前記脂質関連疾患が高トリグリセリド値および低ＨＤＬコレステロール値から成る群から選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
前記脂質関連疾患が高トリグリセリド値および低ＨＤＬコレステロール値から成る群から選択される請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
脂質関連疾患を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式（ＩＩ）
【化２２】
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【公表番号】特表２００９−５２００３２（Ｐ２００９−５２００３２Ａ）
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４７４５３（Ｐ２００８−５４７４５３）
【出願日】平成１８年１２月１９日（２００６．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４８４７７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９２０８６
【国際公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１９日（２００６．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４８４７７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９２０８６
【国際公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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