脱髄を伴う状態の治療におけるＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストの使用
本発明は、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストの投与によって、多発性硬化症を含む、脱髄および髄鞘形成不全を伴う疾病、疾患、または損傷を治療する方法を提供する。また、本発明は、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストの投与によって、オリゴデンドロサイトの増殖、分化、および生存、ならびにニューロンの髄鞘形成を促進するための方法にも関する。加えて、本発明は、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストの投与によって、ＣＮＳニューロンの神経突起伸長または生存を促進するための方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
オリゴデンドロサイトの増殖、分化、または生存を促進するための方法であって、
（ｉ） 可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチド、
（ｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４抗体またはそのフラグメント、
（ｉｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストポリヌクレオチド、
（ｉｖ） ＬＩＮＧＯ−４アプタマー、および
（ｖ） 前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストのうちの２つ以上の組み合わせから成る群より選択される、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストを含む有効量の組成物と、前記オリゴデンドロサイトを接触させるステップを含む、方法。
【請求項２】
ニューロンのオリゴデンドロサイト媒介髄鞘形成を促進するための、またはニューロンの脱髄を阻止する方法であって、
（ｉ） 可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチド、
（ｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４抗体またはそのフラグメント、
（ｉｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストポリヌクレオチド、
（ｉｖ） ＬＩＮＧＯ−４アプタマー、および
（ｖ） 前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストのうちの２つ以上の組み合わせから成る群より選択される、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストを含む組成物と、ニューロンおよびオリゴデンドロサイトの混合物を接触させるステップを含む、方法。
【請求項３】
哺乳動物において、オリゴデンドロサイトの増殖、分化、または生存を促進するための方法であって、
（ｉ） 可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチド、
（ｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４抗体またはそのフラグメント、
（ｉｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストポリヌクレオチド、
（ｉｖ） ＬＩＮＧＯ−４アプタマー、および
（ｖ） 前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストのうちの２つ以上の組み合わせから成る群より選択される、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストを含む有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項４】
哺乳動物において、髄鞘形成を促進する、またはニューロンの脱髄を阻止するための方法であって、
（ｉ） 可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチド、
（ｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４抗体またはそのフラグメント、
（ｉｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストポリヌクレオチド、
（ｉｖ） ＬＩＮＧＯ−４アプタマー、および
（ｖ） 前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストのうちの２つ以上の組み合わせから成る群より選択される、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストを含む有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項５】
哺乳動物において、髄鞘形成不全または脱髄を伴う疾病、疾患、または損傷を治療するための方法であって、
（ｉ） 可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチド、
（ｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４抗体またはそのフラグメント、
（ｉｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストポリヌクレオチド、
（ｉｖ） ＬＩＮＧＯ−４アプタマー、および
（ｖ） 前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストのうちの２つ以上の組み合わせから成る群より選択される、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストを含む治療有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項６】
哺乳動物において、オリゴデンドロサイト細胞死または分化の欠失に関連した疾病、疾患、または損傷を治療するための方法であって、
（ｉ） 可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチド、
（ｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４抗体またはそのフラグメント、
（ｉｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストポリヌクレオチド、
（ｉｖ） ＬＩＮＧＯ−４アプタマー、および
（ｖ） 前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストのうちの２つ以上の組み合わせから成る群より選択される、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストを含む治療有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項７】
哺乳動物において、ミエリンの破壊を伴う疾病、疾患、または損傷を治療するための方法であって、
（ｉ） 可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチド、
（ｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４抗体またはそのフラグメント、
（ｉｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストポリヌクレオチド、
（ｉｖ） ＬＩＮＧＯ−４アプタマー、および
（ｖ） 前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストのうちの２つ以上の組み合わせから成る群より選択される、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストを含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項８】
前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストは、可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドを含む、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは、
（ｉ） ＬＩＮＧＯ−４ Ｉｇドメインまたはそのフラグメント、変異体、もしくは誘導体、
（ｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４ ＬＲＲドメインまたはそのフラグメント、変異体、もしくは誘導体、および
（ｉｉｉ） 前記ＬＩＮＧＯ−４ドメインまたはそのフラグメント、変異体、もしくは誘導体の組み合わせから成る群より選択されるＬＩＮＧＯ−４領域を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは、
（ｉ） ＬＩＮＧＯ−４膜貫通ドメインまたはそのフラグメント、変異体、もしくは誘導体、
（ｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４細胞内ドメインまたはそのフラグメント、変異体、もしくは誘導体、および
（ｉｉｉ） 前記ＬＩＮＧＯ−４ドメインまたはそのフラグメント、変異体、もしくは誘導体の組み合わせから成る群より選択されるＬＩＮＧＯ−４領域を欠失する、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは、配列番号２の３０〜４１１のアミノ酸、配列番号２の３０〜４９１のアミノ酸、および配列番号２の３０〜５３４のアミノ酸から成る群より選択される参照アミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは、前記参照アミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは、前記参照アミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは、
配列番号２の３０〜６４のアミノ酸、配列番号２の３０〜８２のアミノ酸、配列番号２の３０〜１０６のアミノ酸、配列番号２の３０〜１３０のアミノ酸、配列番号２の３０〜１５４のアミノ酸、配列番号２の３０〜１７８のアミノ酸、配列番号２の３０〜２０２のアミノ酸、配列番号２の３０〜２２６のアミノ酸、配列番号２の３０〜２９８のアミノ酸、配列番号２の３０〜３２２のアミノ酸、配列番号２の３０〜３４６のアミノ酸、配列番号２の３０〜４１１のアミノ酸、配列番号２の３０〜４９１のアミノ酸、配列番号２の３０〜５３４のアミノ酸、配列番号２の６３〜８２のアミノ酸、配列番号２の６３〜１０６のアミノ酸、配列番号２の６３〜１３０のアミノ酸、配列番号２の６３〜１５４のアミノ酸、配列番号２の６３〜１７８のアミノ酸、配列番号２の６３〜２０２のアミノ酸、配列番号２の６３〜２２６のアミノ酸、配列番号２の６３〜２９８のアミノ酸、配列番号２の６３〜３２２のアミノ酸、配列番号２の６３〜３４６のアミノ酸、配列番号２の６３〜４１１のアミノ酸、配列番号２の６３〜４９１のアミノ酸、配列番号２の６３〜５３４のアミノ酸、配列番号２の８３〜１０６のアミノ酸、配列番号２の８３〜１３０のアミノ酸、配列番号２の８３〜１５４のアミノ酸、配列番号２の８３〜１７８のアミノ酸、配列番号２の８３〜２０２のアミノ酸、配列番号２の８３〜２２６のアミノ酸、配列番号２の８３〜２９８のアミノ酸、配列番号２の８３〜３２２のアミノ酸、配列番号２の８３〜３４６のアミノ酸、配列番号２の８３〜４１１のアミノ酸、配列番号２の８３〜４９１のアミノ酸、配列番号２の８３〜５３４のアミノ酸、配列番号２の１０７〜１３０のアミノ酸、配列番号２の１０７〜１５４のアミノ酸、配列番号２の１０７〜１７８のアミノ酸、配列番号２の１０７〜２０２のアミノ酸、配列番号２の１０７〜２２６のアミノ酸、配列番号２の１０７〜２９８のアミノ酸、配列番号２の１０７〜３２２のアミノ酸、配列番号２の１０７〜３４６のアミノ酸、配列番号２の１０７〜４１１のアミノ酸、配列番号２の１０７〜４９１のアミノ酸、配列番号２の１０７〜５３４のアミノ酸、配列番号２の１３１〜１５４のアミノ酸、配列番号２の１３１〜１７８のアミノ酸、配列番号２の１３１〜２０２のアミノ酸、配列番号２の１３１〜２２６のアミノ酸、配列番号２の１３１〜２９８のアミノ酸、配列番号２の１３１〜３２２のアミノ酸、配列番号２の１３１〜３４６のアミノ酸、配列番号２の１３１〜４１１のアミノ酸、配列番号２の１３１〜４９１のアミノ酸、配列番号２の１３１〜５３４のアミノ酸、配列番号２の１５５〜１７８のアミノ酸、配列番号２の１５５〜２０２のアミノ酸、配列番号２の１５５〜２２６のアミノ酸、配列番号２の１５５〜２９８のアミノ酸、配列番号２の１５５〜３２２のアミノ酸、配列番号２の１５５〜３４６のアミノ酸、配列番号２の１５５〜４１１のアミノ酸、配列番号２の１５５〜４９１のアミノ酸、配列番号２の１５５〜５３４のアミノ酸、配列番号２の１７９〜２０２のアミノ酸、配列番号２の１７９〜２２６のアミノ酸、配列番号２の１７９〜２９８のアミノ酸、配列番号２の１７９〜３２２のアミノ酸、配列番号２の１７９〜３４６のアミノ酸、配列番号２の１７９〜４１１のアミノ酸、配列番号２の１７９〜４９１のアミノ酸、配列番号２の１７９〜５３４のアミノ酸、配列番号２の２０３〜２２６のアミノ酸、配列番号２の２０３〜２９８のアミノ酸、配列番号２の２０３〜３２２のアミノ酸、配列番号２の２０３〜３４６のアミノ酸、配列番号２の２０３〜４１１のアミノ酸、配列番号２の２０３〜４９１のアミノ酸、配列番号２の２０３〜５３４のアミノ酸、配列番号２の２７５〜２９８のアミノ酸、配列番号２の２７５〜３２２のアミノ酸、配列番号２の２７５〜３４６のアミノ酸、配列番号２の２７５〜４１１のアミノ酸、配列番号２の２７５〜４９１のアミノ酸、配列番号２の２７５〜５３４のアミノ酸、配列番号２の２９９〜３２２のアミノ酸、配列番号２の２９９〜３４６のアミノ酸、配列番号２の２９９〜４１１のアミノ酸、配列番号２の２９９〜４９１のアミノ酸、配列番号２の２９９〜５３４のアミノ酸、配列番号２の３２３〜３４６のアミノ酸、配列番号２の３２３〜４１１のアミノ酸、配列番号２の３２３〜４９１のアミノ酸、配列番号２の３２３〜５３４のアミノ酸、配列番号２の３５８〜４１１のアミノ酸、配列番号２の３５８〜４９１のアミノ酸、配列番号２の３５８〜５３４のアミノ酸、配列番号２の４２６〜４９１のアミノ酸、配列番号２の４２６〜５３４のアミノ酸、任意の前記ポリペプチドフラグメントの変異体もしくは誘導体、および任意の前記ポリペプチドフラグメント、その変異体、もしくは誘導体のうちの少なくとも２つの組み合わせから成る群より選択されるポリペプチドフラグメントを含む、請求項１〜１３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは環状ペプチドである、請求項８〜１４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記環状ポリペプチドは、Ｎ末端に結合した第１の分子と、Ｃ末端に結合した第２の分子とをさらに含み、前記第１の分子および前記第２の分子は、互いに結合して前記環状分子を形成する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１および第２の分子は、ビオチン分子、システイン残基、およびアセチル化システイン残基から成る群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の分子は、Ｎ末端に付着したビオチン分子であり、前記第２の分子は、前記ポリペプチドのＣ末端に付着したシステイン残基である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の分子は、Ｎ末端に付着したアセチル化システイン残基であり、前記第２の分子は、前記ポリペプチドのＣ末端に付着したシステイン残基である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｃ末端システインは付着したＮＨ２部分を有する、請求項１８または請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは、非ＬＩＮＧＯ−４部分をさらに含む、請求項１〜２０のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記非ＬＩＮＧＯ−４部分は、前記可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドに融合される非相同ポリペプチドである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記非相同ポリペプチドは、免疫グロブリン、血清アルブミン、標的ポリペプチド、レポーターポリペプチド、精製促進ポリペプチド、前記ポリペプチドのうちのいずれかのフラグメント、および前記ポリペプチドまたはフラグメントのうちの２つ以上の組み合わせから成る群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記非相同ポリペプチドは、免疫グロブリンまたはそのフラグメントである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記免疫グロブリンまたはそのフラグメントは、ヒンジおよびｆｃ領域を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは、ポリマーに共役される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記ポリマーは、ポリアルキレングリコール、糖ポリマー、ポリペプチド、および前記ポリマーのうちの２つ以上の組み合わせから成る群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ポリマーはポリアルキレングリコールである、請求項２９に記載の方法。
【請求項２９】
前記ポリアルキレングリコールはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは、１、２、３、または４つのポリマーと共役する、請求項２６〜２９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ポリマーの総分子量は、５，０００Ｄａ〜１００，０００Ｄａである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストは、ＬＩＮＧＯ−４抗体またはそのフラグメントを含む、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストは、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストポリヌクレオチドを含む、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストポリヌクレオチドは、
（ｉ） アンチセンスポリヌクレオチド、
（ｉｉ） リボザイム、
（ｉｉｉ） 低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、および
（ｉｖ） 低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）から成る群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストは、ＬＩＮＧＯ−４アプタマーを含む、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記哺乳動物は、脱髄、髄鞘形成不全、または神経変性を伴う疾病、疾患、または損傷を診断されている、請求項３〜７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記疾病、疾患、または損傷は、多発性硬化症（ＭＳ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、脳脊髄炎（ＥＰＬ）、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、ペリツェウス・メルツバッヘル病（ＰＭＺ）、ウォラー変性、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、放射線照射後の損傷、化学療法の神経合併症、脳梗塞、急性虚血性視神経症、ビタミンＥ欠乏、ビタミンＥ単独欠損症、ＡＲ、バッセン・コーンツヴァイク症候群、マルキアファーヴァ・ビニャミ症候群、異染性白質萎縮症、三叉神経痛、およびベル麻痺から成る群より選択される、請求項５〜７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記疾病、疾患、または損傷は多発性硬化症（ＭＳ）である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストは、ボーラス注入法または長期注入によって投与される、請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストは、中枢神経系に直接投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストは、ＭＳの慢性病巣に直接投与される、請求項３９または請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
（ａ）発現制御配列への操作可能な結合を通して、前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを用いて、前記オリゴデンドロサイトを形質移入するステップと、（ｂ）前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストの発現を可能にするステップと、を含む、請求項１または２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
（ａ）発現制御配列への操作可能な結合を通して、前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを前記哺乳動物に投与するステップと、（ｂ）前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストの発現を可能にするステップと、を含む、請求項３〜４２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ポリヌクレオチドは、発現ベクターとして投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記発現ベクターはウイルスベクターである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ウイルスベクターは、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パポバウイルスベクター、およびポックスウイルスベクターから成る群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記投与するステップは、（ａ）前記ポリヌクレオチドを含む培養宿主細胞を提供するステップであって、前記培養宿主細胞は前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストを発現する、ステップと、（ｂ）前記培養宿主細胞を前記哺乳動物に導入し、前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストが前記哺乳動物において発現するようにさせるステップと、を含む、請求項４３〜４６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記培養宿主細胞は、神経系の疾病、疾患、または損傷の部位、あるいはその近傍において前記哺乳動物に導入される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記培養宿主細胞は、（ａ）請求項４３に記載のポリヌクレオチド、あるいは請求項４４に記載のベクターを用いて、受容宿主細胞を形質転換または形質移入するステップと、（ｂ）前記形質転換または形質移入した宿主細胞を培養するステップと、を含む方法によって作製される、請求項４７または請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記培養宿主細胞は、治療対象の前記哺乳動物に由来する、請求項４７〜４９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ベクターは、局所投与、眼内投与、非経口投与、くも膜下投与、硬膜下投与、および皮下投与から成る群より選択される経路によって投与される、請求項４４〜５０のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
オリゴデンドロサイトの増殖、分化、または生存を促進するための方法であって、
（ｉ） 可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチド、
（ｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４抗体またはそのフラグメント、
（ｉｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストポリヌクレオチド、
（ｉｖ） ＬＩＮＧＯ−４アプタマー、および
（ｖ） 前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストのうちの２つ以上の組み合わせから成る群より選択される、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストを含む有効量の組成物と、前記オリゴデンドロサイトを接触させるステップを含む、方法。
【請求項２】
ニューロンのオリゴデンドロサイト媒介髄鞘形成を促進するための、またはニューロンの脱髄を阻止する方法であって、
（ｉ） 可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチド、
（ｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４抗体またはそのフラグメント、
（ｉｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストポリヌクレオチド、
（ｉｖ） ＬＩＮＧＯ−４アプタマー、および
（ｖ） 前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストのうちの２つ以上の組み合わせから成る群より選択される、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストを含む組成物と、ニューロンおよびオリゴデンドロサイトの混合物を接触させるステップを含む、方法。
【請求項３】
哺乳動物において、オリゴデンドロサイトの増殖、分化、または生存を促進するための方法であって、
（ｉ） 可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチド、
（ｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４抗体またはそのフラグメント、
（ｉｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストポリヌクレオチド、
（ｉｖ） ＬＩＮＧＯ−４アプタマー、および
（ｖ） 前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストのうちの２つ以上の組み合わせから成る群より選択される、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストを含む有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項４】
哺乳動物において、髄鞘形成を促進する、またはニューロンの脱髄を阻止するための方法であって、
（ｉ） 可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチド、
（ｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４抗体またはそのフラグメント、
（ｉｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストポリヌクレオチド、
（ｉｖ） ＬＩＮＧＯ−４アプタマー、および
（ｖ） 前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストのうちの２つ以上の組み合わせから成る群より選択される、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストを含む有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項５】
哺乳動物において、髄鞘形成不全または脱髄を伴う疾病、疾患、または損傷を治療するための方法であって、
（ｉ） 可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチド、
（ｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４抗体またはそのフラグメント、
（ｉｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストポリヌクレオチド、
（ｉｖ） ＬＩＮＧＯ−４アプタマー、および
（ｖ） 前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストのうちの２つ以上の組み合わせから成る群より選択される、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストを含む治療有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項６】
哺乳動物において、オリゴデンドロサイト細胞死または分化の欠失に関連した疾病、疾患、または損傷を治療するための方法であって、
（ｉ） 可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチド、
（ｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４抗体またはそのフラグメント、
（ｉｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストポリヌクレオチド、
（ｉｖ） ＬＩＮＧＯ−４アプタマー、および
（ｖ） 前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストのうちの２つ以上の組み合わせから成る群より選択される、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストを含む治療有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項７】
哺乳動物において、ミエリンの破壊を伴う疾病、疾患、または損傷を治療するための方法であって、
（ｉ） 可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチド、
（ｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４抗体またはそのフラグメント、
（ｉｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストポリヌクレオチド、
（ｉｖ） ＬＩＮＧＯ−４アプタマー、および
（ｖ） 前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストのうちの２つ以上の組み合わせから成る群より選択される、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストを含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項８】
前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストは、可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドを含む、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは、
（ｉ） ＬＩＮＧＯ−４ Ｉｇドメインまたはそのフラグメント、変異体、もしくは誘導体、
（ｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４ ＬＲＲドメインまたはそのフラグメント、変異体、もしくは誘導体、および
（ｉｉｉ） 前記ＬＩＮＧＯ−４ドメインまたはそのフラグメント、変異体、もしくは誘導体の組み合わせから成る群より選択されるＬＩＮＧＯ−４領域を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは、
（ｉ） ＬＩＮＧＯ−４膜貫通ドメインまたはそのフラグメント、変異体、もしくは誘導体、
（ｉｉ） ＬＩＮＧＯ−４細胞内ドメインまたはそのフラグメント、変異体、もしくは誘導体、および
（ｉｉｉ） 前記ＬＩＮＧＯ−４ドメインまたはそのフラグメント、変異体、もしくは誘導体の組み合わせから成る群より選択されるＬＩＮＧＯ−４領域を欠失する、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは、配列番号２の３０〜４１１のアミノ酸、配列番号２の３０〜４９１のアミノ酸、および配列番号２の３０〜５３４のアミノ酸から成る群より選択される参照アミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは、前記参照アミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは、前記参照アミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは、
配列番号２の３０〜６４のアミノ酸、配列番号２の３０〜８２のアミノ酸、配列番号２の３０〜１０６のアミノ酸、配列番号２の３０〜１３０のアミノ酸、配列番号２の３０〜１５４のアミノ酸、配列番号２の３０〜１７８のアミノ酸、配列番号２の３０〜２０２のアミノ酸、配列番号２の３０〜２２６のアミノ酸、配列番号２の３０〜２９８のアミノ酸、配列番号２の３０〜３２２のアミノ酸、配列番号２の３０〜３４６のアミノ酸、配列番号２の３０〜４１１のアミノ酸、配列番号２の３０〜４９１のアミノ酸、配列番号２の３０〜５３４のアミノ酸、配列番号２の６３〜８２のアミノ酸、配列番号２の６３〜１０６のアミノ酸、配列番号２の６３〜１３０のアミノ酸、配列番号２の６３〜１５４のアミノ酸、配列番号２の６３〜１７８のアミノ酸、配列番号２の６３〜２０２のアミノ酸、配列番号２の６３〜２２６のアミノ酸、配列番号２の６３〜２９８のアミノ酸、配列番号２の６３〜３２２のアミノ酸、配列番号２の６３〜３４６のアミノ酸、配列番号２の６３〜４１１のアミノ酸、配列番号２の６３〜４９１のアミノ酸、配列番号２の６３〜５３４のアミノ酸、配列番号２の８３〜１０６のアミノ酸、配列番号２の８３〜１３０のアミノ酸、配列番号２の８３〜１５４のアミノ酸、配列番号２の８３〜１７８のアミノ酸、配列番号２の８３〜２０２のアミノ酸、配列番号２の８３〜２２６のアミノ酸、配列番号２の８３〜２９８のアミノ酸、配列番号２の８３〜３２２のアミノ酸、配列番号２の８３〜３４６のアミノ酸、配列番号２の８３〜４１１のアミノ酸、配列番号２の８３〜４９１のアミノ酸、配列番号２の８３〜５３４のアミノ酸、配列番号２の１０７〜１３０のアミノ酸、配列番号２の１０７〜１５４のアミノ酸、配列番号２の１０７〜１７８のアミノ酸、配列番号２の１０７〜２０２のアミノ酸、配列番号２の１０７〜２２６のアミノ酸、配列番号２の１０７〜２９８のアミノ酸、配列番号２の１０７〜３２２のアミノ酸、配列番号２の１０７〜３４６のアミノ酸、配列番号２の１０７〜４１１のアミノ酸、配列番号２の１０７〜４９１のアミノ酸、配列番号２の１０７〜５３４のアミノ酸、配列番号２の１３１〜１５４のアミノ酸、配列番号２の１３１〜１７８のアミノ酸、配列番号２の１３１〜２０２のアミノ酸、配列番号２の１３１〜２２６のアミノ酸、配列番号２の１３１〜２９８のアミノ酸、配列番号２の１３１〜３２２のアミノ酸、配列番号２の１３１〜３４６のアミノ酸、配列番号２の１３１〜４１１のアミノ酸、配列番号２の１３１〜４９１のアミノ酸、配列番号２の１３１〜５３４のアミノ酸、配列番号２の１５５〜１７８のアミノ酸、配列番号２の１５５〜２０２のアミノ酸、配列番号２の１５５〜２２６のアミノ酸、配列番号２の１５５〜２９８のアミノ酸、配列番号２の１５５〜３２２のアミノ酸、配列番号２の１５５〜３４６のアミノ酸、配列番号２の１５５〜４１１のアミノ酸、配列番号２の１５５〜４９１のアミノ酸、配列番号２の１５５〜５３４のアミノ酸、配列番号２の１７９〜２０２のアミノ酸、配列番号２の１７９〜２２６のアミノ酸、配列番号２の１７９〜２９８のアミノ酸、配列番号２の１７９〜３２２のアミノ酸、配列番号２の１７９〜３４６のアミノ酸、配列番号２の１７９〜４１１のアミノ酸、配列番号２の１７９〜４９１のアミノ酸、配列番号２の１７９〜５３４のアミノ酸、配列番号２の２０３〜２２６のアミノ酸、配列番号２の２０３〜２９８のアミノ酸、配列番号２の２０３〜３２２のアミノ酸、配列番号２の２０３〜３４６のアミノ酸、配列番号２の２０３〜４１１のアミノ酸、配列番号２の２０３〜４９１のアミノ酸、配列番号２の２０３〜５３４のアミノ酸、配列番号２の２７５〜２９８のアミノ酸、配列番号２の２７５〜３２２のアミノ酸、配列番号２の２７５〜３４６のアミノ酸、配列番号２の２７５〜４１１のアミノ酸、配列番号２の２７５〜４９１のアミノ酸、配列番号２の２７５〜５３４のアミノ酸、配列番号２の２９９〜３２２のアミノ酸、配列番号２の２９９〜３４６のアミノ酸、配列番号２の２９９〜４１１のアミノ酸、配列番号２の２９９〜４９１のアミノ酸、配列番号２の２９９〜５３４のアミノ酸、配列番号２の３２３〜３４６のアミノ酸、配列番号２の３２３〜４１１のアミノ酸、配列番号２の３２３〜４９１のアミノ酸、配列番号２の３２３〜５３４のアミノ酸、配列番号２の３５８〜４１１のアミノ酸、配列番号２の３５８〜４９１のアミノ酸、配列番号２の３５８〜５３４のアミノ酸、配列番号２の４２６〜４９１のアミノ酸、配列番号２の４２６〜５３４のアミノ酸、任意の前記ポリペプチドフラグメントの変異体もしくは誘導体、および任意の前記ポリペプチドフラグメント、その変異体、もしくは誘導体のうちの少なくとも２つの組み合わせから成る群より選択されるポリペプチドフラグメントを含む、請求項１〜１３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは環状ペプチドである、請求項８〜１４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記環状ポリペプチドは、Ｎ末端に結合した第１の分子と、Ｃ末端に結合した第２の分子とをさらに含み、前記第１の分子および前記第２の分子は、互いに結合して前記環状分子を形成する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１および第２の分子は、ビオチン分子、システイン残基、およびアセチル化システイン残基から成る群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の分子は、Ｎ末端に付着したビオチン分子であり、前記第２の分子は、前記ポリペプチドのＣ末端に付着したシステイン残基である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の分子は、Ｎ末端に付着したアセチル化システイン残基であり、前記第２の分子は、前記ポリペプチドのＣ末端に付着したシステイン残基である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｃ末端システインは付着したＮＨ２部分を有する、請求項１８または請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは、非ＬＩＮＧＯ−４部分をさらに含む、請求項１〜２０のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記非ＬＩＮＧＯ−４部分は、前記可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドに融合される非相同ポリペプチドである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記非相同ポリペプチドは、免疫グロブリン、血清アルブミン、標的ポリペプチド、レポーターポリペプチド、精製促進ポリペプチド、前記ポリペプチドのうちのいずれかのフラグメント、および前記ポリペプチドまたはフラグメントのうちの２つ以上の組み合わせから成る群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記非相同ポリペプチドは、免疫グロブリンまたはそのフラグメントである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記免疫グロブリンまたはそのフラグメントは、ヒンジおよびｆｃ領域を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは、ポリマーに共役される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記ポリマーは、ポリアルキレングリコール、糖ポリマー、ポリペプチド、および前記ポリマーのうちの２つ以上の組み合わせから成る群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ポリマーはポリアルキレングリコールである、請求項２９に記載の方法。
【請求項２９】
前記ポリアルキレングリコールはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記可溶性ＬＩＮＧＯ−４ポリペプチドは、１、２、３、または４つのポリマーと共役する、請求項２６〜２９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ポリマーの総分子量は、５，０００Ｄａ〜１００，０００Ｄａである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストは、ＬＩＮＧＯ−４抗体またはそのフラグメントを含む、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストは、ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストポリヌクレオチドを含む、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストポリヌクレオチドは、
（ｉ） アンチセンスポリヌクレオチド、
（ｉｉ） リボザイム、
（ｉｉｉ） 低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、および
（ｉｖ） 低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）から成る群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストは、ＬＩＮＧＯ−４アプタマーを含む、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記哺乳動物は、脱髄、髄鞘形成不全、または神経変性を伴う疾病、疾患、または損傷を診断されている、請求項３〜７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記疾病、疾患、または損傷は、多発性硬化症（ＭＳ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、脳脊髄炎（ＥＰＬ）、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、ペリツェウス・メルツバッヘル病（ＰＭＺ）、ウォラー変性、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、放射線照射後の損傷、化学療法の神経合併症、脳梗塞、急性虚血性視神経症、ビタミンＥ欠乏、ビタミンＥ単独欠損症、ＡＲ、バッセン・コーンツヴァイク症候群、マルキアファーヴァ・ビニャミ症候群、異染性白質萎縮症、三叉神経痛、およびベル麻痺から成る群より選択される、請求項５〜７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記疾病、疾患、または損傷は多発性硬化症（ＭＳ）である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストは、ボーラス注入法または長期注入によって投与される、請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストは、中枢神経系に直接投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストは、ＭＳの慢性病巣に直接投与される、請求項３９または請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
（ａ）発現制御配列への操作可能な結合を通して、前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを用いて、前記オリゴデンドロサイトを形質移入するステップと、（ｂ）前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストの発現を可能にするステップと、を含む、請求項１または２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
（ａ）発現制御配列への操作可能な結合を通して、前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを前記哺乳動物に投与するステップと、（ｂ）前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストの発現を可能にするステップと、を含む、請求項３〜４２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ポリヌクレオチドは、発現ベクターとして投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記発現ベクターはウイルスベクターである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ウイルスベクターは、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パポバウイルスベクター、およびポックスウイルスベクターから成る群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記投与するステップは、（ａ）前記ポリヌクレオチドを含む培養宿主細胞を提供するステップであって、前記培養宿主細胞は前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストを発現する、ステップと、（ｂ）前記培養宿主細胞を前記哺乳動物に導入し、前記ＬＩＮＧＯ−４アンタゴニストが前記哺乳動物において発現するようにさせるステップと、を含む、請求項４３〜４６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記培養宿主細胞は、神経系の疾病、疾患、または損傷の部位、あるいはその近傍において前記哺乳動物に導入される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記培養宿主細胞は、（ａ）請求項４３に記載のポリヌクレオチド、あるいは請求項４４に記載のベクターを用いて、受容宿主細胞を形質転換または形質移入するステップと、（ｂ）前記形質転換または形質移入した宿主細胞を培養するステップと、を含む方法によって作製される、請求項４７または請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記培養宿主細胞は、治療対象の前記哺乳動物に由来する、請求項４７〜４９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ベクターは、局所投与、眼内投与、非経口投与、くも膜下投与、硬膜下投与、および皮下投与から成る群より選択される経路によって投与される、請求項４４〜５０のうちのいずれか１項に記載の方法。
【図２】
【図１】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図１】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１１−５０３０６９（Ｐ２０１１−５０３０６９Ａ）
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３３１１５（Ｐ２０１０−５３３１１５）
【出願日】平成２０年１１月１０日（２００８．１１．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１２６２０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６１５００
【国際公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月１０日（２００８．１１．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１２６２０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６１５００
【国際公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Ｆターム（参考）】
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