説明

腫瘍および内皮細胞を標的とするペプチド、その組成物および使用

本発明は、一般的に、腫瘍および内皮細胞を標的とし、そして抗−腫瘍および抗−血管新生および抗−転移活性を有するAc−PHSCN−NH2のペプチド類似体、これらのペプチドの製造方法、その組成物並びにこれらのペプチドおよびその医薬組成物の、腫瘍の成長、転移および血管新生により特徴づけられる疾患の治療、防止および検出のための使用方法に関する。上記ペプチド類似体は、特に、放射能、PET−活性化化合物、毒素、蛍光分子およびPEG分子の担体として役立つ。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
化学式(I)の化合物:
【化1】

または、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和化合物、水和物もしくはN−酸化物。式中:
jおよびkは、独立に、0または1であり、;
pおよびqは、独立に、0から100までを含む整数であり、;
rおよびsは、独立に、0または1であり、;
1はアシル、置換されたアシル、アシルキレート、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、イミノまたは置換されたイミノであり、;
2は、−NR67、−OR8、−CO29、−S(O)210、−P(OR11)OR12、アリールおよび置換されたアリールから成る基から選択される置換基により1以上の水素原子が置換されたC1−C6アルキルであり、;
6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、水素、アシル、置換されたアシル、アシルキレート、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、イミノおよび置換されたイミノから成る基から独立に選択され、;
1は、−NH(C=C)gCO−、−NH(CH2hCO−、または、−NHCH(CH3)CO−であり、;
gおよびhは、独立に、1、2、3、4、5または6であり、
2は、
【化2】

であり、;
3は、
【化3】

であり、;
4は、
【化4】

であり、;
lは、1から4までの整数であり、;
5は、
【化5】

であり、;
13は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アシル、置換されたアシル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリール、置換されたアリール、または、−S(O)x14であり、;
nは、1から5までの整数であり、;
14は、アルキル、置換されたアルキル、アシル、置換されたアシル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、;
yおよびxは、独立に、0、1または2であり、;
6は、
【化6】

であり、;
mは、1、2、3または4の整数であり、;
7は、−NH(C=C)dCO−、−NH(CH2eCO−、または、−NHCH(CH3)CO−であり、;
dおよびeは、独立に、1、2、3、4、5または6であり、;
3は、−NR1516、−OR17、−CO218、−S(O)n19、−P(OR20)OR21、アリール、および、置換されたアリールから成る基から選択された置換基により1以上の水素原子が置換されたC1−C6アルキルであり、;
4およびR5は、独立に、水素、アルキル、または、置換されたアルキルであり、;そして、
15、R16、R17、R18、R19、R20およびR21は、水素、アシル、置換されたアシル、アシルキレート、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、イミノ、および、置換されたイミノからなる基から独立に選択され、;
但し、R4およびR5が水素であり、且つ、rおよびsが0である場合、R1はアセチルではない。
【請求項2】
上記式中、R4およびR5が水素である場合、R1がアセチルではない、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
上記式中、rまたはsの少なくとも1つが1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
上記式中、sが1であり、且つ、rが0である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
上記式中、sが0であり、且つ、rが1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
上記式中、R1がアシル、置換されたアシル、アシルキレート、イミノ、または、置換されたイミノである、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
上記式中、R2が、−NR67、−OR8、および、−CO29から成る基から選択される置換基により1以上の水素原子が置換されたC1−C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
上記式中、R6、R7、R8およびR9が、水素、アシル、置換されたアシル、アシルキレート、イミノ、または、置換されたイミノからなる基から、独立に選択される、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
上記式中、X1が−NH(CH2hCO−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
上記式中、R3が、−NR1516、−OR17、および、−CO218から成る基から選択される置換基により1以上の水素原子が置換されたC1−C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
上記式中、R15、R16、R17およびR18が、水素、アシル、置換されたアシル、アシルキレート、イミノ、置換されたイミノからなる基から、独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
上記式中、:
1がアシルまたは置換されたアシルであり、;
2が−NR67、アリールおよび置換されたアリールからなる基から選択される置換基により1以上の水素原子が置換されたC1−C4アルキルであり、;
6およびR7が水素、アシル、および、置換されたアシルから成る基から独立に選択され、;
1が−NH(CH2hCO−であり、;
2が、
【化7】

であり、;
4が、
【化8】

であり、;
5が、
【化9】

であり、;
13が水素、アシル、置換されたアシル、アルキル、または、置換されたアルキルであり、;
6が、
【化10】

であり、;
7が−NH(CH2eCO−であり、;
3が、−NR1516、アリールおよび置換されたアリールから成る基から選択される置換基により1以上の水素原子が置換されたC1-C4アルキルであり、;
15およびR16が、水素、アシルおよび置換されたアシルから成る基から、独立に選択され、;そして、
4およびR5が水素である、;
請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
上記式中、:
sが0であり、且つ、rが1であり、;
kが1であり、;
1がアセチルであり、;
13が水素であり、;
eが1であり、;そして、
3が−(CH24NH2である、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
上記式中、qが2、4または6である、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
上記式中、:
sが0であり、且つ、rが1であり、;
kが1であり、;
1がアセチルであり、;
13が水素であり、;
eが2、4、または6であり、;そして、
3が−(CH24NHCO(CH22−Ph−(4−OH)である、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項16】
上記式中、qが1である、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
上記式中、
sが0であり、且つ、rが1であり、;
kが1であり、;
1がアセチルであり、;
13が水素であり、;
eが2、4または6であり、;そして、
3が−CH2−Ph−(4−OH)である、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項18】
上記式中、qが1である、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
上記式中、:
sが0であり、且つ、rが1であり、;
kが1であり、;
1がアセチルであり、;
13がメチルであり、;
eが1であり、;そして、
3が−(CH24NH2である、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項20】
上記式中、qが2である、請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
上記式中、
sが1であり、且つ、rが0であり、;
jが1であり、;
1がアセチルであり、;
13が水素であり、;
hが1であり、;そして、
2が−CH2−Ph−(4−OH)である、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項22】
上記式中、pが2、4または6である、請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
上記式中、:
sが1であり、且つ、rが0であり、;
jが1であり、;
1がアセチルであり、;
13が水素であり、;
hが2、4または6であり、;そして、
2が−CH2−Ph−(4−OH)である、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項24】
上記式中、pが1である、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
上記式中、:
sが1であり、且つ、rが0であり、;
jが0であり、;
1が−CO(CH22−Ph−(4−OH)であり、;
13が水素であり、;そして、
hが1である、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項26】
上記式中、pが2、4または6である、請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
上記式中、:
sが1であり、且つ、rが0であり、;
jが0であり、;
1が−CO(CH22−Ph−(4−OH)であり、;
13が水素であり、;そして、
hが2、4または6である、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項28】
上記式中、pが1である、請求項27に記載の化合物。
【請求項29】
上記式中、:
sが0であり、且つ、rが0であり、;
1が−(CH22−Ph−(4−OH)であり、;そして、
13が水素である、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項30】
上記式中、
sが0であり、且つ、rが0であり、;
1が−COPh−(4−F)であり、;そして、
13が水素である、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項31】
上記式中、:
sが0であり、且つ、rが1であり、;
kが1であり、;
1がアセチルであり、;
13がメチルまたは水素であり、;
eが1であり、;そして、
3が−(CH24NHCOPh−(4−F)である、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項32】
上記式中、qが2である、請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
上記式中、:
sが0であり、且つ、rが1であり、;
kが1であり、;
1がアセチルであり、;
13が水素であり、;
eが1であり、;そして、
3が−(CH24NH−8−[4’−フルオロベンジルアミノ]スベロイル、または、−(CH24NHCOCH2Fである、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項34】
上記式中、qが2である、請求項33に記載の化合物。
【請求項35】
上記式中、:
sが1であり、且つ、rが0であり、;
jが0であり、;
1が8−[4’−フルオロベンジルアミノ]スベロイル、または−COCH2Fであり、;
13が水素であり、;そして、
hが2である、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項36】
上記式中、pが1である、請求項35に記載の化合物。
【請求項37】
上記式中、:
sが0であり、且つ、rが1であり、;
kが1であり、;
1がアセチルであり、;
13が水素であり、;そして、
3が−CH2Ph−(3−I,4−OH)または−CH2Ph−(3,5−ジI,4−OH)である、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項38】
上記式中、qが0である、請求項37に記載の化合物。
【請求項39】
上記式中、qが1であり、且つ、eが2である、請求項37に記載の化合物。
【請求項40】
上記式中、qが1であり、且つ、eが1である、請求項37に記載の化合物。
【請求項41】
上記式中、
sが1であり、且つ、rが0であり、;
jが1であり、;
1がアセチルであり、;
13が水素であり、;そして、
2が−CH2Ph−(3−I,4−OH)または−CH2Ph−(3,5−ジI,4−OH)である、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項42】
上記式中、pが0である、請求項41に記載の化合物。
【請求項43】
上記式中、:
sが0であり、且つ、rが0であり、;
1が−CO(CH22Ph(4−OH,3,5−ジI)であり、;そして、
13が水素である、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項44】
上記式中、:
sが1であり、且つ、rが0であり、;
jが0であり、;
1が−CO(CH22Ph(4−OH,3,5−ジI)であり、;
hが2であり、;そして、
13が水素である、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項45】
上記式中、pが1である、請求項44に記載の化合物。
【請求項46】
上記式中、:
sが1であり、且つ、rが0であり、;
jが1であり、;
1がアセチルであり、;
2が−CH2−Ph−(4−OH,3,5−ジI)であり、;
hが2であり、;そして、
13が水素である、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項47】
上記式中、pが1である、請求項46に記載の化合物。
【請求項48】
上記式中、:
sが0であり、且つ、rが1であり、;
3が−(CH24NHCO(CH22−Ph(4−OH,3,5−ジI)であり、;
eが1であり、;そして、
13が水素である、;
請求項12に記載の化合物。
【請求項49】
上記式中、qが2である、請求項48に記載の化合物。
【請求項50】
上記式中、:
1がアシルキレートであり、;
2、R6、R7、X1、X2、X4、X5、R13、X6、X7、R3、R15、R16、R4、およびR5が、請求項12において定義した通りである、;
請求項1に記載の化合物。
【請求項51】
上記式中、:
sが1であり、且つ、rが0であり、;
jが0であり、;
1がDOTA−Inであり、;
hが2であり、;そして、
13が水素である、;
請求項50に記載の化合物。
【請求項52】
上記式中、pが1である、請求項51に記載の化合物。
【請求項53】
上記式中、:
sが0であり、且つ、rが0であり、;
1がDPTAまたはDPTA−Inであり、;そして、
13が水素である、;
請求項50に記載の化合物。
【請求項54】
化学式(III )の化合物:
【化11】

または、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和化合物、水和物、もしくは、N−酸化物。上記式中:
20は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、イミノ、置換されたイミノ、または、診断剤であり、;
21は、−NHR22から成る基から選択される置換基により1以上の水素原子が置換されたC1−C6アルキルであり、;
22は、水素、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、または診断剤であり、;そして、
j、k、p、q、r、s、R2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R4およびR5は、請求項1において定義された通りであり、;
但し、R20およびR21の少なくとも1つは診断剤である。
【請求項55】
上記式中、R2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R4およびR5が、請求項12において定義された通りである、請求項54に記載の化合物。
【請求項56】
上記式中、R20が蛍光剤である、請求項55に記載の化合物。
【請求項57】
上記式中、R20が5/6カルボキシフルオレセインであり、sが1であり、rが0であり、jが0であり、eが2であり、そして、pが1である、請求項56に記載の化合物。
【請求項58】
上記式中、R22が蛍光剤である、請求項55に記載の化合物。
【請求項59】
上記式中、R21が(CH24NH−であり、R22が5/6カルボキシフルオレセインであり、sが0であり、rが1であり、kが1であり、eが1であり、そして、qが2である、請求項58に記載の化合物。
【請求項60】
上記式中、R21が(CH24NH−であり、R22がビオチンであり、sが0であり、rが1であり、kが1であり、eが1であり、そして、qが2である、請求項55に記載の化合物。
【請求項61】
化学式(IV)の化合物:
【化12】

または、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和化合物、水和物、もしくは、N−酸化物。上記式中:
23は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、イミノ、置換されたイミノ、または、PEG化剤(pegylating agent)であり、;
24は、−NHR28から成る基から選択される置換基により1以上の水素原子が置換されたC1−C6アルキルであり、R28は、水素、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、またはPEG化剤(pegylating agent)であり、;そして、
j、k、p、q、r、s、R2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R4およびR5は、請求項1において定義された通りであり、;
但し、R23またはR28の少なくとも1つは、PEG化剤(pegylating agent)である。
【請求項62】
上記式中、R2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R4およびR5が、請求項12において定義された通りである、請求項61に記載の化合物。
【請求項63】
上記式中、R23がm−dPEGであり、sが1であり、rが0であり、jが0であり、hが2であり、そして、pが1である、請求項62に記載の化合物。
【請求項64】
化学式(V)の化合物:
【化13】

または、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和化合物、水和物、もしくはN−酸化物。上記式中、:
29は、−NHR32により1以上の水素原子が置換されたC1−C6アルキルであり、;
30は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、または治療剤である。
31は、水素、アルキル、置換されたアルキル、または治療剤であり、;
32は、水素、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、または治療剤であり、;そして、;
j、k、p、q、r、s、R2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R4およびR5は、請求項1において定義された通りであり、;
但し、R30、R31、およびR32の少なくとも1つは治療剤である。
【請求項65】
上記式中、R2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7およびR4が、請求項12において定義された通りである、請求項64に記載の化合物。
【請求項66】
上記式中、R13が、メチルまたはアセチルであり、sが0であり、rが0であり、R30がアセチルであり、そして、R31が治療剤である、請求項65に記載の化合物。
【請求項67】
上記式中、上記治療剤がドキソルビシンである、請求項66に記載の化合物。
【請求項68】
上記式中、R13が、メチルまたは水素であり、sが0であり、rが1であり、kが1であり、eが1であり、qが2であり、R30がアセチルであり、そして、R31が水素であり、R29が−(CH24NHR32である、請求項65に記載の化合物。
【請求項69】
上記式中、R32が−CO(CH23−ドキソルビシンである、請求項68に記載の化合物。
【請求項70】
上記式中、R32がプロトポルフィリンである、請求項68に記載の化合物。
【請求項71】
請求項1の化合物、および、医薬的に受容可能な媒体を含んで成る、医薬組成物。
【請求項72】
治療または予防が必要な患者に対して、請求項1の化合物の治療的有効量を投与することを含んで成る、患者における癌の治療または予防方法。
【請求項73】
治療または予防が必要な患者に対して、請求項71の医薬組成物の治療的有効量を投与することを含んで成る、患者における癌の治療または予防方法。
【請求項74】
検出が必要な患者に対して、請求項71の医薬組成物の診断的有効量を投与することを含んで成る、患者における癌の検出方法。

【公表番号】特表2006−515866(P2006−515866A)
【公表日】平成18年6月8日(2006.6.8)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2005−512876(P2005−512876)
【出願日】平成15年11月25日(2003.11.25)
【国際出願番号】PCT/US2003/037895
【国際公開番号】WO2004/063213
【国際公開日】平成16年7月29日(2004.7.29)
【出願人】(505191087)アテニュオン,リミティド ライアビリティー カンパニー (3)
【Fターム(参考)】