腸溶コーティングされた脂肪族アミンポリマーの胆汁酸捕捉因子
１種以上の脂肪族アミンポリマーを有する錠剤、カプセル、包み、または紙は、胃腸管（特に小腸）の特定の領域におけるポリマーの標的型放出を可能にする。これらの錠剤、カプセル、包み、または紙は、コレステロールを低下させる必要がある哺乳動物においてコレステロールを低下させるための方法に有用である。この錠剤は、脂肪族アミンポリマーを有する錠剤のコアおよびこのコアのための腸溶コーティングを含む。このカプセル、包み、または紙は、複数のビーズを含み、このビーズは脂肪族アミンポリマーを有するビーズのコア、このコアのための腸溶コーティングを含み、そしてこのビーズは、必要に応じて水溶性コーティングを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国仮特許出願番号６０／５３３，５６３（２００３年１２月３１日出願）の利益を主張し、この出願の全技術は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
多くの脂肪族アミンポリマーは、種々の状態（例えば、高脂血症および高コレステロール血症）の処置のために記述されてきた。多くのこれらの脂肪族アミンポリマーは、消化管において吸収されないイオン交換樹脂として機能する。このような吸収されない脂肪族アミンポリマーは、胆汁酸、コレステロールの代謝産物を結合するか、または捕捉し、そして小腸と肝臓とを通う循環によってそれらの吸収を防止する。このような胆汁酸捕捉因子（ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）（ＢＡＳ）の例としては、コレステロールを低下させる薬剤として有用な多くの脂肪族アミンポリマーが挙げられ、これらの脂肪族アミンポリマーは、特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４、特許文献５および特許文献６に開示される。
【０００３】
患者の血清コレステロールを低下させるための脂肪族アミンポリマーの治療有効用量は、概して大きい。例えば、エピクロヒドリンと架橋し、かつ１−ブロモデカンおよび臭化（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムによってアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩）（特許文献７および特許文献８に記載される）（コレセベラムとも称され、そして米国でＷｅｌｃｈｏｌＴＭとして市販される）の治療有効用量は、代表的には１日あたり３グラム〜６グラムの桁である。
【特許文献１】米国特許第５，６０７，６６９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６２４，９６３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６７９，７１７号明細書
【特許文献４】米国特許第６，４２３，７５４号明細書
【特許文献５】国際公開第９８／２９１０７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９９／２２７２１号パンフレット
【特許文献７】米国特許第５，６０７，６６９号明細書
【特許文献８】米国特許第５，６７９，７１７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、脂肪族アミンポリマーの必要用量を下げ得る脂肪族アミンポリマーの投薬形態の開発は、有益である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、腸溶コーティングを有する脂肪族アミンポリマーを含有するコア（ｃｏｒｅ）を有する錠剤、カプセル、包み、または紙に関し、この腸溶コーティングは、１つ以上の特定の小腸領域に対する脂肪族アミンポリマーの放出を目的とする。腸管の特定の領域における脂肪族アミンポリマーの放出は、脂肪族アミンポリマーの治療効果を上昇させ、それによって脂肪族アミンポリマーの必要用量を減少させる。
【０００６】
１つの局面において、本発明は、一般的に、錠剤のコアおよびそれのための薬学的に受容可能な腸溶コーティングを含む錠剤に関する。この錠剤のコアは、脂肪族アミンポリマーを含む。１つの実施形態において、この腸溶コーティングは、約３７℃にてｐＨが約５．０と約６．０との間である水溶液に可溶化する。別の実施形態において、この腸溶コーティングは、約３７℃にてｐＨが約６．０と約７．０との間である水溶液に可溶化する。
【０００７】
別の局面において、本発明は、脂肪族アミンポリマーを含む錠剤のコアおよびこのコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティングを有する錠剤を含む。哺乳動物に対して経口的に投与される場合、この錠剤は、小腸の特定の領域（すなわち、十二指腸、空腸または回腸）に脂肪族アミンポリマーを放出する。
【０００８】
本発明はまた、脂肪族アミンポリマーを有する第１の複数のビーズおよびこのビーズのための薬学的に受容可能な腸溶コーティングを有するカプセル、包み、または紙を含み、この腸溶コーティングは、約３７℃にてｐＨが約５．０と約７．０との間の範囲である水溶液に可溶化する。
【０００９】
さらなる局面において、本発明は、脂肪族アミンポリマーを含む第１の複数のビーズおよびこのビーズのための薬学的に受容可能な腸溶コーティングを有するカプセル、包み、または紙に関し、このカプセル、包み、または紙は、哺乳動物に対して経口的に投与された場合に、体温においてこの哺乳動物の十二指腸、空腸または回腸に脂肪族アミンポリマーを放出する。本発明のカプセル、包み、または紙は、上記第１の複数のビーズと異なる腸溶コーティングまたは異なる腸溶コーティングの量を有する第２の複数のビーズを、さらに含み得、その結果この腸溶コーティングは、異なるｐＨで可溶化するか、または第２の複数のビーズは、哺乳動物の小腸の異なる領域に上記脂肪族アミンポリマーを放出する。
【００１０】
本発明はまた、ポリマーの活性成分を有する錠剤のコアを含む錠剤に関し、この錠剤のコアは、水溶性コーティングによってコーティングされ、そしてこの水溶性コーティングは、腸溶コーティングによってコーティングされる。
【００１１】
本発明はさらに、本発明の１つ以上の錠剤、カプセル、包み、または紙の治療有効量を哺乳動物に投与する工程によってコレステロールを低下させる必要がある哺乳動物においてコレステロールを低下させるための方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
脂肪族アミンポリマーは、一般的に、胆汁酸捕捉因子として機能することが公知であり、胆汁酸捕捉因子は、血清コレステロールレベルを低下させる。例えば、エピクロヒドリンと架橋し、かつ１−ブロモデカンおよび臭化（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムによってアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩）（米国特許第５，６０７，６６９号、および同第５，６７９，７１７号（これらの内容は、参考として本明細書中に援用される）に記載される）（コレセベラムとも称され、そして米国でＷｅｌｃｈｏｌＴＭとして市販される）は、患者の血清コレステロールレベルを低下させるのに有効であることが示された。別の例において、エピクロヒドリン架橋型ポリ（アリルアミン塩酸）樹脂（米国特許第６，４２３，７５４号（これらの内容は、参考として本明細書中に援用される）に記載される）（セベラマーとも称され、そしてＲｅｎａｇｅｌ（登録商標）として市販される）は、高コレステロール血症を処置するのに有効であることが示されている。
【００１３】
本発明で使用される脂肪族アミンポリマーは、脂肪族アミンモノマーを重合することによって生産されるポリマーである。脂肪族アミンは、飽和もしくは不飽和の、直鎖状、分枝状または環状の非芳香族炭化水素であり、この炭化水素は、アミノ置換基を有し、そして必要に応じて１つ以上のさらなる置換基を有する。この脂肪族アミンポリマーは、米国特許第５，４８７，８８８号、同第５，４９６，５４５号、同第５，６０７，６６９号、同第５，６１８，５３０号、同第５，６２４，９６３号、同第５，６６７，７７５号、同第５，６７９，７１７号、同第５，７０３，１８８号、同第５，７０２，６９６号、同第５，６９３，６７５号、同第５，９００，４７５号、同第５，９２５，３７９号、同第６，０８３，４９７号、同第６，１７７，４７８号、同第６，０８３，４９５号、同第６，２０３，７８５号、同第６，４２３，７５４号、同第６，５０９，０１３号および同第６，５５６，４０７号ならびに米国特許出願公開番号第２００２／０１５９９６８ Ａ１号、同第２００３／００８６８９８ Ａｌ号、および同第２００３／０１３３９０２ Ａ１号（これらの内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される脂肪族アミンポリマーの１つであり得る。本発明に使用するのに適したポリマーはまた、米国特許出願番号第０８／８２３，６９９号（既に放棄された）；同第０８／８３５，８５７号（既に放棄された）；同第０８／４７０，９４０号（既に放棄された）；同第０８／９２７，２４７号（既に放棄された）；同第０８／９６４，４９８号；同第０９／６９１，４２９号および同第１０／１２５，６８４号（これらの内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に開示される。
【００１４】
脂肪族アミンポリマーの例としては、以下：
【００１５】
【化６】
からなる群より選択される少なくとも１つの式によって示される１つ以上の反復ユニットを有するポリマー、またはその塩もしくはコポリマーが挙げられ、ｙは、１以上の整数であり（例えば、約１と約１０との間であり、好ましくは１と４との間であり、より好ましくは１である）、そして各Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、置換アルキル基または非置換アルキル基（例えば、包括的に、１個と２５個との間の炭素原子、または１個と５個との間の炭素原子を有する）、またはアリール（例えば、フェニル）基であり、そして各Ｘ−は、交換可能な負に荷電した対イオンである。
【００１６】
本発明に使用される好ましいポリマーにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは、水素原子である。より好ましくは、これらの基の各々は、水素である。
【００１７】
アルキル基またはアリールの場合、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、１つ以上の置換基を保有し得る。適切な置換基としては、カチオン性基（例えば、４級アンモニウム基）、またはアミン基（例えば、１級、２級もしくは３級のアルキルまたはアリールアミン）が挙げられる。他の適切な置換基の例としては、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドラジン、グアニジン、尿素、ポリ（エチレンイミン）のようなポリ（アルキレンイミン）、およびカルボン酸エステルが挙げられる。
【００１８】
特定の好ましい実施形態において、上記脂肪族アミンポリマーは、ポリアリルアミン、アルキル化ポリアリルアミン、ポリビニルアミン、ポリ（ジアリルアミン）もしくはポリ（エチレンイミン）または薬学的に受容可能な酸を有するそれらの塩である。この脂肪族アミンポリマーは、必要に応じて、１つ以上の窒素原子がアルキル基または置換アルキル基（例えば、トリアルキルアンモニオアルキル（ｔｒｉａｌｋｙｌａｍｍｏｎｉｏａｌｋｙｌ）基）で置換される。この脂肪族アミンポリマーは、必要に応じて、多官能性の架橋剤によって（例えば、多官能性モノマー、または２つの異なるポリマー鎖由来の２つのアミノ窒素原子を連結する架橋基を介して）架橋され得る。
【００１９】
本発明に利用される好ましいポリマーは、水に不溶性であり、吸収されない、架橋型ポリアミンである。
【００２０】
本発明に使用するのに適したポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーであり得る。
【００２１】
多官能性の架橋剤は、モノマーまたはポリマーのアミノ基と反応する官能基によって特徴付けられ得る。あるいは、架橋基は、アミンモノマーとフリーラジカル重合を起こす２つ以上のビニル基によって特徴付けられ得る。架橋型ポリマーの重合度（すなわち、「ｎ」の値）は、一般的に、これらのポリマーの不溶性および大きさに起因して決定され得ない。
【００２２】
適切な多官能性架橋剤の例としては、ジアクリレートおよびジメチルアクリレート（例えば、エチレングリコールジアクリレート、プロピレングリコールジアクリレート、ブチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、プロピレングリコールジメタクリレート、ブチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレートおよびポリエチレングリコールジアクリレート）、メチレンビスアクリルアミド、メチレンビスメタクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、エチレンビスメタクリルアミド、エチリデンビスアクリルアミド、ジビニルベンゼン、ビスフェノールＡ、ジメタクリレートおよびビスフェノールＡジアクリレートが挙げられる。適切な多官能性架橋剤の他の例としては、１，３−ジクロロプロパン、１，３−ジブロモプロパン、１，２−ジクロロプロパン、１，２−ジブロモプロパン、アクリロイルクロリド、エピクロロヒドリン、ブタンジオールジグリシジルエーテル、エタンジオールジグリシジルエーテル、ジメチルスクシネート、スクシニルジクロリド、ビスフェノールＡのジグリシダルエーテル、ピロメリト酸（ｐｙｒｏｍｅｌｌｉｔｉｃ）二無水物、トルエンジイソシアネート、エチレンジアミンまたはジメチルスクシネートが挙げられる。
【００２３】
より高度な架橋は、ポリマーの水溶性を減少させ、そのポリマーを、（例えば、腸管によって）より吸収されにくくし、従ってそのポリマーが、経口投与または直腸投与される場合、腸管に対する架橋型ポリマーの活性を実質的に制限する。
【００２４】
本発明の架橋型ポリマーが吸収されないことに起因して、患者における全身的な副作用は、顕著に排除される。従って、この組成物は、活性において非全身性である傾向にある。代表的に、この架橋剤は、約０．５重量％〜３５重量％の量、または約０．５重量％〜２５重量％（例えば、約２．５重量％〜２０重量％または約１重量％〜１０重量％）の量で存在し、この重量は、モノマーに架橋剤を足した総重量に基づく。
【００２５】
好ましい架橋剤は、その高い有効性および低いコストに起因して、エピクロロヒドリンである。エピクロロヒドリンはまた、その低い分子量、および親水性の性質に起因して有利であり、この親水性の特徴は、水による膨張性およびポリアミンのゲル特性を増加させる。本発明のポリマーの分子量は、その分子量は、ポリマーが胃腸管で吸収されないために十分大きい限り、重要であると考えられない。代表的に、この分子量は、少なくとも１，０００である。例えば、この分子量は、約１，０００〜約５００万であるか、約１，０００〜約３００万であるか、約１，０００〜約２００万であるかまたは約１，０００〜約１００万であり得る。
【００２６】
上記で議論されたように、このポリマーは、薬学的に受容可能な塩の形態で投与され得る。「塩」によって、反復ユニット中の窒素基はプロトン化されて、負に荷電した対イオンと結合する正に荷電した窒素原子を生成することを意味する。このポリマーはまた、ポリマー中に酸性置換基および／または塩基性置換基の薬学的に受容可能な塩を含み得る。
【００２７】
脂肪族アミンポリマーは、生理学的に受容可能なアニオンを含む、有機酸または無機酸によって、プロトン化され得る。このアニオンは、種々の手段によって他の生理学的に受容可能なアニオンで、一部または完全に置換され得、この手段は、このポリマーを架橋前にアニオン交換樹脂に通す工程を包含する。脂肪族アミンポリマーは、１種類より多い型のアニオンを含み得る。
【００２８】
脂肪族アミンに対して適切なアニオンの例としては、有機イオン、無機イオンまたはそれらの組み合わせ（例えば、ハライド（Ｃｌ−およびＢｒ−）、ＣＨ３ＯＳＯ３−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、ＨＣＯ３−、ＣＯ３２−、ニトレート、水酸化物、パーサルフェート、サルファイト、アセテート、ラクテート、スクシネート、プロピオネート、オキサレート、ブチレート、アスコルベート、シトレート、二水素シトレート、タータレート、タウロコレート、グリココレート、コレート、一水素シトレート、マレエート、ベンゾエート、フォレート、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド、脂質、またはリン脂質）が挙げられる。クロリド、カルボネート、およびビカルボネートは、好ましいアニオンである。この対イオンは、互いに同じであっても互いに異なってもよい。例えば、このポリマーは、２つ以上の異なる型の対イオンを有し得る。２価のアニオンおよび多価のアニオンは、１つより多いプロトン化アミンに対する対イオンであり得る。
【００２９】
本発明に使用される脂肪族アミンポリマーは、そのアミン基の４０％未満（例えば、３０％未満、具体的には２０％未満、そしてより具体的には１０％未満）がプロトン化される。
【００３０】
脂肪族アミンポリマー樹脂は、水和され得る。１つの例において、この樹脂は、セベラマー（例えば、セベラマーの塩酸塩）に対して、約５重量％かまたはそれより大きい（例えば、約３重量％〜約１０重量％、そしてより具体的には約７重量％）水分含量を有し、そしてコレセベラム（コレセベラムの塩酸塩）に対して約８．２重量％〜約９．２重量％の水分含量を有する。ポリマー樹脂が水和される実施形態において、水和水がこの樹脂の成分であることが考慮されることが理解されるべきである。従って、本発明の錠剤のコアは、少なくとも約９５重量％か、少なくとも約９６重量％か、または少なくとも約９８重量％の水和したポリマーを有し、このコアは、ポリマー重量中に水和水を含む。錠剤のコアはまた、少なくとも約７０重量％（例えば、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、例えば、少なくとも約８５重量％、そしてより具体的には少なくとも約９０重量％）の水和したポリマー樹脂を有し得る。
【００３１】
直打法による錠剤処方物の例は、ＷＯ０１／２８５２７および米国特許公報公開番号第２００２／００５４９０３ Ａ１号（これらの内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に詳細に記載される。例えば、本発明の錠剤のコアは、以下の工程を包含する方法によって調製され得る：（１）脂肪族アミンポリマーを所望の水分レベルまで水和するかまたは乾燥する工程；（２）この脂肪族アミンポリマーを賦形剤と混合する工程；および（３）この混合物を慣例の打錠技術を使用して圧縮する工程。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、「腸溶コーティング」は、医薬のコアを入れる１つ以上のポリマー性物質を含む。「腸溶コーティング」とはまた、本明細書中で「トップコート（ｔｏｐｃｏａｔ）」と称される。本発明の腸溶コーティングは、薬学的に受容可能（すなわち、無毒性）であり、そして投与される量において容認できない副作用を生じない。
【００３３】
腸溶コーティングは、薬物の放出を遅らせ、そして胃を通過した後（例えば、腸管内の特定の位置）に薬物が放出されることを可能にする。腸溶コーティングが調製される物質および／または腸溶コーティングの厚さは、医薬が腸管（例えば、小腸）において放出される前の時間を制御するために選択され得る。具体的には、この腸溶コーティングの物質および／または腸溶コーティングの厚さは、医薬が十二指腸（例えば、十二指腸球部、Ｃループ、横行部分および／または上行部分）、空腸（例えば、近位空腸、空腸の中部および／または遠位空腸）および／または回腸において選択的に放出されるように選択され得る。例えば、腸管の入口に近い部位（すなわち、十二指腸および／または近位空腸）で上記脂肪族アミンポリマーを放出することは、有益であり得る。あるいは、食物の吸収のほとんどが行われる遠位空腸においてこの脂肪族アミンポリマーが放出されることは、有益であり得る。また、空腸の中部におけるこの脂肪族アミンポリマーを放出することは、有益であり得る。
【００３４】
腸溶コーティングは代表的に、酸性官能基を有するポリマーまたは塩基性官能基を有するポリマーを含み、より代表的には、この腸溶コーティングが酸耐性である場合に酸性官能基を有するポリマーを含む。本発明の腸溶コーティングは、ｐＨが約５．０と約６．０との間（例えば、ｐＨが約５．０と約５．５との間かまたはｐＨが約５．５と約６．０との間）である水溶液に可溶化し得る。また、この腸溶コーティングは、約３７℃にてｐＨが約６．０と約７．０との間（例えば、ｐＨが約６．０と約６．５との間）である水溶液に可溶化し得る。本明細書中において、「腸溶コーティングが可溶化するｐＨ」は、酸性官能基を有する腸溶ポリマーが実質的に溶解する最低ｐＨ、または塩基性官能基を有する腸溶ポリマーが実質的に溶解する最大ｐＨを意味する（例えば、酸性官能基を有するポリマーを使用する腸溶コーティングが、この最低ｐＨを下回るｐＨにて非常に安定であり、そして塩基性官能基を有するポリマーを使用する腸溶コーティングが、この最大ｐＨを上回るｐＨにて非常に安定である）。
【００３５】
腸溶コーティングの１つの型は、耐酸性コーティングである。「耐酸性コーティング」は、胃の酸性の性質に耐性である（すなわち、胃のｐＨ（ｐＨ約１〜ｐＨ約４．５）において実質的に不溶性）。酸耐性コーティングは代表的に、胃のｐＨより大きいｐＨ値（例えば、ｐＨが中性（ｐＨ約５．０〜ｐＨ約７．２）まで次第に上昇する、小腸または大腸）にて可溶性になる。
【００３６】
腸溶コーティングの内側に含まれる医薬は、この腸溶コーティング層が可溶化するかまたは溶解して、破裂が起こる時点まで有効である。好ましくは、一旦、腸溶コーティングが破裂すると、その医薬の放出は、迅速かつ完全である（例えば、全用量は、腸溶コーティングの破裂後、約１分間以内〜３０分間（例えば、１分間〜２０分間、またはより具体的には５分間〜１０分間）以内に放出される）。
【００３７】
多くの型の耐酸性コーティングが、利用可能である。耐酸性コーティングの例としては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、アクリル酸ホモポリマーもしくはアクリル酸コポリマー、メタクリル酸ホモポリマーもしくはメタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい耐酸性コーティング物質は、アクリル酸ホモポリマーもしくはアクリル酸コポリマーまたはメタクリル酸ホモポリマーもしくはメタクリル酸コポリマー、またはそれらの組み合わせである。メタクリレートとメタクリル酸とのコポリマーは、特に好ましい。多くのメタクリレートとメタクリル酸とのコポリマーは、当該分野において公知であり、そしてそれらは市販されている。このようなポリマーの例としては、メチルメタクリレートとメタクリル酸とのコポリマー、およびエチルアクリレートとメタクリル酸とのコポリマーが挙げられ、そして商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ）で販売され：例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００−５５およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄが挙げられる。
【００３８】
約５．５より低いｐＨで可溶化するポリマー物質は、十二指腸を標的とするのに特に適しているが、これらの物質はまた、腸管の他の領域を標的とするために使用され得る。このようなポリマーの特定の例としては、商品名ＡＥＡ（Ｓａｎｋｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）で販売されるようなポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ならびに商品名ＨＰ−５０および商品名ＨＰ−５５（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）で販売されるようなヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが挙げられる。
【００３９】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５は、約５を下回るｐＨでは不溶性であり、そして約５．５より大きいｐＨ値で可溶化するポリマーの例である。
【００４０】
ｐＨ約６．０またはそれより高いｐＨで可溶化するポリマー物質は、大腸とともに、空腸および／または回腸を標的とするために適切である。このようなポリマーの例としては、メチルメタクリレート−メタクリル酸（１：１）のコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００）、メチルメタクリレート−メタクリル酸（２：１）のコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ １００）、エチルアクリレート−メタクリル酸（１：１）のコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬＤ−１００）、セルロースアセテートフタレート、およびシェラックが挙げられる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ １００（メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー）は、遊離型カルボキシル基とエステル基の比が約１：２であり、このポリマーは、ｐＨ約７．０またはそれ以上にて可溶化し、回腸に対する標的型送達のために使用され得る。
【００４１】
これらの腸溶コーティング物質は、別個に使用されてもそれらの適切な混合物として使用されてもよい。すなわち、２つ以上の物質は、腸溶コーティングが中間のｐＨにて可溶化するように、特定の比で一緒に混合され得る。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ １００との混合物は、６．０〜６．５の範囲のｐＨで活性成分の放出を可能にし得る。
【００４２】
腸溶コーティングの破裂およびその後の活性成分の放出はまた、この腸溶コーティングのポリマー物質の溶解特性に加えて、コーティングの量（すなわち、厚さ）に依存する。耐酸性腸溶コーティングがｐＨ応答性であることに起因して、これらのコーティングは、適切な環境に曝された場合にのみ可溶化し、そして破裂する。代表的により厚いコーティングの適用は、その腸溶コーティングの破裂が起きるまでの時間を増加する。
【００４３】
本適用において、錠剤のコアまたはビーズのコアは代表的に、その錠剤のコアの約５重量％〜約１５重量％である腸溶コーティングによってコーティングされる。腸溶コーティングの量は代表的に、上記コアに対するコーティング層の適用によってもたらされる重量ゲインによって測定される。したがって、この腸溶コーティングの量は、コーティングされていない錠剤のコアまたはビーズのコアの重量に対して示される。１つの例において、錠剤のコアは、その錠剤のコアの約５重量％〜約７重量％である腸溶コーティングによってコーティングされる。別の例において、この腸溶コーティングは、その錠剤のコアの約１０重量％〜約１４重量％である。実施例３および実施例４は、錠剤の崩壊時間が、腸溶コーティングの量を変化させることによってどのように制御され得るかを実証する。これらの例において、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５は、腸溶コーティングとして使用され、この錠剤のコアに適用される腸溶コーティングの量は、錠剤のコアの重量に基づいて約５重量％〜１５重量％であった。この腸溶コーティングの量に関して、３７℃のｐＨ５．７５において錠剤の崩壊時間は、約２１分間〜約７７分間（実施例３）の範囲および約３５分間〜約９８分間（実施例４）の範囲であった。
【００４４】
腸溶コーティング（上記されるような腸溶コーティング）は、ｐＨ応答性ではない他の公知のコーティング生成物と混合することによって改変され得る。このような生成物の例としては、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳで現在販売される４級アンモニウム基を有するアクリレートとメタクリレートとのコポリマー、ならびに商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０−Ｄで販売されるいかなる官能基も有さない中性エステルの分散物が挙げられる。
【００４５】
腸溶コーティングはまた、徐放性コーティングであり得る。この徐放性コーティングは、このコーティングが十分に溶解して破裂するまで比較的一定の速度で分解される。したがって、この腸溶コーティングの破裂に必要な時間は、ほぼ時間依存性（すなわち、厚さ）であり、そしてほぼｐＨ非依存性である。徐放性コーティング物質の例としては、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、エチルセルロース、および４級アンモニウム基を有するアクリレートとメタクリレートとのコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ）ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０−Ｄが挙げられる。徐放性コーティングの量は、そのコーティングが、約０．３時間〜約１０時間で破裂し、好ましくは約０．５時間〜約４時間（例えば、約０．５時間〜約１時間、約１時間〜約１．５時間、約１．５時間〜約２時間、約２時間〜約３時間、および約３時間〜約４時間）で破裂するように選択され得る。本発明の徐放性コーティングは、単独かまたは耐酸性コーティングと組み合わせて使用され得る。
【００４６】
本発明の錠剤およびビーズはさらに、腸溶コーティングと錠剤のコアとの間に、必要に応じて水溶性コーティングを含む。「水溶性コーティング」はまた、本明細書中で「シールコート（ｓｅａｌｃｏａｔ）」または「シールコーティング（ｓｅａｌ ｃｏａｔｉｎｇ）」と称される。本発明の水溶性コーティングを有する錠剤は、上記される本発明の錠剤のコアとコーティング溶液とを接触させる工程を包含する方法によって調製され、このコーティング溶液は、溶媒、溶媒中に溶解または懸濁された１種以上のコーティング因子を含み、そして必要に応じて１種以上の可塑剤を含む。好ましくは、この溶媒は、水性溶媒（例えば、水または水性緩衝液）、または水性／有機混合溶媒である。好ましいコーティング因子としては、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシルエチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロース）が挙げられる。適切なヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）溶液としては、低粘度のＨＭＰＣを有する溶液および／または高粘度のＨＭＰＣを有する溶液が挙げられる。さらなる適切なセルロース誘導体としては、フィルムコーティング処方物に有用なセルロースエーテルが挙げられる。代表的に、上記錠剤のコアは、この錠剤のコアが、約０．５％〜約２．５％の範囲の量まで増加し、好ましくは約０．５％〜約１．５％の範囲の量まで増加し、そしてより好ましくは約０．５％〜約３％の範囲の量まで増加するまで、コーティング溶液と接触される。
【００４７】
腸溶コーティング層は、錠剤のコアまたはビーズのコアに対して適用され得、これらのコアは、従来のコーティング技術（例えば、パンコーティング、または水もしくは適切な有機溶媒中でポリマーの溶液を使用する流動層コーティング）によってか、または水性ポリマーの分散物を使用することによるシールコーティングを有しても有さなくてもよい。腸溶コーティングを適用する方法は、米国特許第４，１８５，０８８号、同第５，１０８，７５８号、同第５，６８１，５８４号、同第５，８９７，９１０号、および同第６，２００，６００号（これらの内容は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【００４８】
本発明のカプセル、包みまたは紙は、異なる腸溶コーティング、または互いに異なる量の腸溶コーティングを有する第１および第２の複数のビーズを有し得る。これらのカプセル、包みまたは紙において、活性成分（脂肪族アミンポリマー）の放出は、単一の投薬形態において１つより多い腸管の領域（例えば、小腸の複数の部分）を標的とし得る。腸管に複数の標的領域が存在する場合にこのような投薬形態を使用することは、有利であり得る（例えば、有効性を改善すること）。
【００４９】
本発明の別の局面は、ポリマーの活性成分を含む錠剤のコアを有する錠剤に関し、この錠剤のコアは、水溶性コーティングによってコーティングされ、この水溶性コーティングは、腸溶コーティングによってコーティングされる。特定の適用において、水溶性のシールコーティングおよびこのシールコーティング上の腸溶コーティングを有することは、腸溶コーティングのみを有する錠剤より一貫した崩壊時間を提供する（崩壊時間の変化が、より少ない）。このような錠剤のコア中のポリマーは、脂肪族アミンポリマー（例えば、水に不溶性のポリマー）のようなアミンポリマーであり得る。
【００５０】
本発明のカプセル、包みまたは紙は、当該分野で公知の従来技術によって調製され得る。これらのカプセル、包みまたは紙は、活性成分を有するビーズのための容器として機能する。ソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセルは、当該分野においてありふれた技術である。ポリビニルアルコール、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド、デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルメチルエーテル−無水マレイン酸、ポリ無水マレイン酸、スチレン無水マレイン酸、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロール、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸塩、アルギネート、アクリルアミドコポリマー、グァーガム、カゼイン、一連のエチレン−無水マレイン酸樹脂、ポリエチレンイミン、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースを含むポリマーは、包みに使用されることが公知である。カプセルおよび包みを製造するための手順は、当該分野において公知であり、例えば、水溶性の包みの調製は、米国特許第６，６３２，７８５号に開示され、カプセルの調製は、米国特許第４，６２７，８５０号およびＭａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａによって出版されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第ＸＩＶ巻，１６７１−７７ページ，（１９７０）（これらの内容は、本明細書中に参考として援用される）に開示される。
【００５１】
本発明の錠剤またはカプセル、包みまたは紙は、１種以上の賦形剤（例えば、可塑剤、硬化剤、滑沢剤、および潤滑剤）をさらに含み得る。錠剤中に含まれる賦形剤としては、例えば、コロイド状の二酸化ケイ素、ジアセチル化モノグリセリド、ステアリン酸、マグネシウムシリケート、カルシウムシリケート、スクロース、カルシウムステアレート、グリセリルベヘネート、マグネシウムステアレート、タルク、ステアリン酸亜鉛、およびステアリルフマル酸（ｓｔｅａｒｙｌｆｕｍａｒａｔｅ）ナトリウムが挙げられる。カプセル中に含まれる賦形剤としては、例えば、コロイド状の二酸化ケイ素、ラクトース、ソルビトールおよびステアリン酸が挙げられ得る。カプセルの外装は、例えば、二酸化チタンおよびインジゴカルミンインクを含み得る。この賦形剤は、例えば、０〜約３０重量％の錠剤のコアを示し得る。
【００５２】
本発明はさらに、コレステロールを低下させる必要がある哺乳動物においてコレステロールを低下させる方法に関し、この方法は、上記される本発明の錠剤、カプセル、包みまたは紙の治療有効量を哺乳動物に投与する工程によって実施される。治療有効量は、本明細書中に、血清コレステロールレベルを低下させる必要がある哺乳動物を処置する脂肪族アミンポリマーの十分量として定義される。例えば、脂肪族アミンポリマーの治療有効量は、約０．５ｇ〜約２ｇ（例えば、約０．５ｇ〜約１．６ｇ）である。錠剤、カプセル、包みまたは紙のこのような用量は、１日に１回または２回、患者に簡便に投与され得る。１日に１回より多く投与される場合、この治療有効量は、適切な時間間隔（例えば、数分間または数時間）によって隔てられる一連の用量で投与され得る。本明細書中に記載される錠剤、カプセル、包みまたは紙は、食前、食事の際、または食後に投与され得る。
【００５３】
本発明の錠剤、カプセル、包みまたは紙は、単独かまたは１つ以上のさらなる薬学的因子と組み合わせて投与され得る。適切な薬学的因子としては、例えば、抗高脂血因子（例えば、ＬＸＲアゴニスト（ＷＯ０１／０３７０５を参照のこと）；血漿ＨＤＬ−上昇因子；コレステロール生合成インヒビターのような抗高コレステロール血因子（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、スタチン）、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成インヒビター、スクアレンエポキシダーゼインヒビター、またはスクアレンシンテターゼインヒビター（いわゆるスクアレンシンターゼインヒビター）；アシル−補酵素Ａ；コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター（例えば、メリナミド）；プロブコール；ニコチン酸およびその塩ならびにナイアシンアミド；コレステロール吸収インヒビター（例えば、β−シトステロール）；およびＬＤＬ（低密度リポタンパク質）レセプター誘導因子；フィブラート（例えば、クロフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブリゾール；ビタミンＢ６（いわゆるピリドキシン）およびその薬学的に受容可能な塩（例えば、ＨＣｌ塩）；ビタミンＢ１２（いわゆるシアノコバラミン）；抗酸化ビタミン（例えば、ビタミンＣおよびビタミンＥ、ならびにβカロテン）；β−遮断薬；およびアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト変換酵素インヒビター；および血小板凝集インヒビター（例えば、フィブリノゲンレセプターアンタゴニスト（すなわち、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲンレセプターアンタゴニスト）ならびにアスピリンが挙げられる。
【実施例】
【００５４】
（実施例１．８００ｍｇのセベラマーＨＣｌ腸溶コーティング錠についての崩壊試験）
塩酸セベラマー錠を、最初に水溶性ポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、表１）のシールコートでコーティングした。次いで、このシールコート錠を５重量％〜１５重量％のゲイン範囲で、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５含有処方物によってフィルムコーティングした（表２）。この錠剤の放出部位は、ｐＨ５．７５の媒体において崩壊試験を行うことによって推定され得る。ｐＨ５．７５にて行った崩壊試験のデータは、コーティングレベルの上昇に伴う崩壊時間の増加を明確に示し、それによって脂肪族アミンポリマー（例えば、腸管の所望の部位におけるセベラマーＨＣｌ）の放出について所望されるコーティングレベルの決定を可能にした。
【００５５】
（表１．水溶性コーティング（シールコート）の成分および組成）
【００５６】
【表１】
（表２．腸溶コーティング（トップコート）の成分および組成）
【００５７】
【表２】
この崩壊試験を、３７℃にて溶解装置を使用して行った。この腸溶コーティングした錠剤を、最初に２時間、ｐＨ４．５のコハク酸緩衝液の酸性媒体に曝し、次いでｐＨ５．７５のコハク酸緩衝液に曝した。破裂時間および崩壊時間を試験の間に測定した。破裂時間（ＲＴ）は、錠剤の腸溶コーティングが壊れ始める時間であり、そして崩壊時間（ＤＴ）は、錠剤が完全に崩壊される時間である。
【００５８】
表３は、シールコートの組成およびトップコートの組成、使用した崩壊装置、崩壊媒体のｐＨ、破裂時間および崩壊時間、ならびに８００ｍｇの塩酸セベラマー腸溶コーティング錠についての試験条件を要約する。５．０重量％ゲインのトップコートおよび２．５％のシールコートを有する錠剤、５．８重量％ゲインのトップコートおよび２．５％のシールコートを有する錠剤、ならびに７．９重量％ゲインのトップコートおよび２．５％のシールコートを有する錠剤についての崩壊時間は、それぞれ、２１分間〜２５分間、２９分間〜３２分間、および４３分間〜４４分間であった。１１．４重量％ゲインのトップコートおよび２．５％のシールコートを有する錠剤、１２．６重量％ゲインのトップコートおよび２．５％のシールコートを有する錠剤、ならびに１３．５重量％ゲインのトップコートおよび２．５％のシールコートを有する錠剤についての崩壊時間は、それぞれ、５８分間〜８２分間、６９分間〜８７分間、および７２分間〜７７分間であった（図１）。これらの結果は、ｐＨ５．７５に達した後の時間遅延による、崩壊部位についての優れた制御を示した。
【００５９】
（表３．８００ｍｇのセベラマーＨＣｌ腸溶コーティング錠の崩壊試験）
【００６０】
【表３−１】
（表３．８００ｍｇのセベラマーＨＣｌ腸溶コーティング錠（対照）の崩壊試験）
【００６１】
【表３−２】
（実施例２．異なる％のシールコートを有する８００ｍｇのセベラマーＨＣｌ腸溶コーティング錠の崩壊試験）
崩壊試験をまた、７．９重量％および１３．５重量％のゲインのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５のトップコートならびに１．５重量％ゲインのＳｐｅｃｔｒａｂｌｅｎｄ ＳＢ ５０８４２のシールコートを有する錠剤について、３７℃にて行った。この結果（表４に示した通り）は、シールコートの量を１．５％から２．５％まで増加させる工程は、平均崩壊時間に有意に影響しないが、崩壊時間の可変性を減少させることを示す。７．９重量％のトップコートおよび２．５重量％のシールコートを有する錠剤は、４３分間〜４４分間の崩壊時間を有し、そして７．９重量％のトップコートおよび１．５重量％のシールコートを有する錠剤は、３４分間〜５１分間の崩壊時間を有する。さらに１３．５重量％のトップコートおよび２．５重量％のシールコートを有する錠剤は、７３分間〜７７分間の崩壊時間を有し、そして１３．５重量％のトップコートおよび１．５重量％のシールコートを有する錠剤は、７０分間〜７５分間の崩壊時間を有する。この結果は、トップコート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５）の重量％ゲインが増加すると、破裂時間（ＲＴ）および崩壊時間（ＤＴ）が増加することを示した。
【００６２】
（表４．異なる％のシールコートを有する８００ｍｇのセベラマーＨＣｌ腸溶コーティング錠の崩壊試験）
【００６３】
【表４】
（実施例３．セベラマーＨＣｌ（８００ｍｇ）の腸溶コーティング錠の崩壊時間に対する崩壊媒体のｐＨの効果）
崩壊試験を、８００ｍｇの腸溶コーティングしたセベラマーＨＣｌ錠について、ｐＨ５．７５に代えてｐＨ６．２５の０．０５Ｍコハク酸緩衝液の崩壊媒体を使用して３７℃にて行った。シールコートの組成およびトップコートの組成、使用した崩壊装置、崩壊媒体のｐＨ、破裂時間および崩壊時間ならびに試験条件は、表５に示される。比較した結果は、図２に示され、この結果は、崩壊媒体のｐＨをｐＨ５．７５からｐＨ６．２５まで上昇させると、その破裂時間（ＲＴ）および崩壊時間（ＤＴ）が減少したことを示す。このことは、この送達システムが意図される放出部位を標的とすることを確かめるための代替手段を提供する。腸管を通過する時間が、より早い場合、この錠剤は、ｐＨの上昇に応じてセベラマーＨＣｌをより早く放出し得る。
【００６４】
（表５．ｐＨ６．２５における８００ｍｇのセベラマーＨＣｌ腸溶コーティング錠についての崩壊試験）
【００６５】
【表５】
（実施例４．崩壊時間に対するコーティング重量ゲインの効果）
塩酸コレセベラムを、錠剤中に圧縮し、次いで実施例１に記載した様式と同様の様式でコーティングした。この錠剤の崩壊試験および破裂試験を、３７℃にて行った。特定の試験条件および結果を、表６に要約する。図４に示す通り、この結果は、トップコートの重量％ゲインを増加させると、その破裂時間（ＲＴ）および崩壊時間（ＤＴ）が増加したことを示した。
【００６６】
（表６．崩壊時間に対するコーティング重量ゲインの効果）
【００６７】
【表６】
本発明は、その好ましい実施形態を参照することによって、詳細に示されかつ記載される一方で、形態および細部における種々の変更が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなくなされ得る点が、当業者によって理解される。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの２．５％シールコートを有する８００ｍｇのＲｅｎａｇｅｌ（登録商標）錠のｐＨ５．７５における崩壊時間に対するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５の腸溶コーティング（トップコート）の重量％ゲインを示すグラフである。
【図２】図２は、ｐＨ５．７５およびｐＨ６．２５の０．０５Ｍのコハク酸緩衝液における、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５の腸溶コーティング（トップコート）の重量％ゲインに対する８００ｍｇのＲｅｎａｇｅｌ（登録商標）錠の崩壊時間のプロットである。
【図３】図３は、ｐＨ５．７５での、６２５ｍｇのＷｅｌｃｈｏｌＴＭ錠の崩壊時間に対する、腸溶コーティング（トップコート）の重量ゲインの効果を示すグラフである。
【図４】図４は、ｐＨ５．７５での、６２５ｍｇのＷｅｌｃｈｏｌＴＭ錠の崩壊時間に対する、シールコートの重量ゲインの効果を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国仮特許出願番号６０／５３３，５６３（２００３年１２月３１日出願）の利益を主張し、この出願の全技術は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
多くの脂肪族アミンポリマーは、種々の状態（例えば、高脂血症および高コレステロール血症）の処置のために記述されてきた。多くのこれらの脂肪族アミンポリマーは、消化管において吸収されないイオン交換樹脂として機能する。このような吸収されない脂肪族アミンポリマーは、胆汁酸、コレステロールの代謝産物を結合するか、または捕捉し、そして小腸と肝臓とを通う循環によってそれらの吸収を防止する。このような胆汁酸捕捉因子（ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）（ＢＡＳ）の例としては、コレステロールを低下させる薬剤として有用な多くの脂肪族アミンポリマーが挙げられ、これらの脂肪族アミンポリマーは、特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４、特許文献５および特許文献６に開示される。
【０００３】
患者の血清コレステロールを低下させるための脂肪族アミンポリマーの治療有効用量は、概して大きい。例えば、エピクロヒドリンと架橋し、かつ１−ブロモデカンおよび臭化（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムによってアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩）（特許文献７および特許文献８に記載される）（コレセベラムとも称され、そして米国でＷｅｌｃｈｏｌＴＭとして市販される）の治療有効用量は、代表的には１日あたり３グラム〜６グラムの桁である。
【特許文献１】米国特許第５，６０７，６６９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６２４，９６３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６７９，７１７号明細書
【特許文献４】米国特許第６，４２３，７５４号明細書
【特許文献５】国際公開第９８／２９１０７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９９／２２７２１号パンフレット
【特許文献７】米国特許第５，６０７，６６９号明細書
【特許文献８】米国特許第５，６７９，７１７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、脂肪族アミンポリマーの必要用量を下げ得る脂肪族アミンポリマーの投薬形態の開発は、有益である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、腸溶コーティングを有する脂肪族アミンポリマーを含有するコア（ｃｏｒｅ）を有する錠剤、カプセル、包み、または紙に関し、この腸溶コーティングは、１つ以上の特定の小腸領域に対する脂肪族アミンポリマーの放出を目的とする。腸管の特定の領域における脂肪族アミンポリマーの放出は、脂肪族アミンポリマーの治療効果を上昇させ、それによって脂肪族アミンポリマーの必要用量を減少させる。
【０００６】
１つの局面において、本発明は、一般的に、錠剤のコアおよびそれのための薬学的に受容可能な腸溶コーティングを含む錠剤に関する。この錠剤のコアは、脂肪族アミンポリマーを含む。１つの実施形態において、この腸溶コーティングは、約３７℃にてｐＨが約５．０と約６．０との間である水溶液に可溶化する。別の実施形態において、この腸溶コーティングは、約３７℃にてｐＨが約６．０と約７．０との間である水溶液に可溶化する。
【０００７】
別の局面において、本発明は、脂肪族アミンポリマーを含む錠剤のコアおよびこのコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティングを有する錠剤を含む。哺乳動物に対して経口的に投与される場合、この錠剤は、小腸の特定の領域（すなわち、十二指腸、空腸または回腸）に脂肪族アミンポリマーを放出する。
【０００８】
本発明はまた、脂肪族アミンポリマーを有する第１の複数のビーズおよびこのビーズのための薬学的に受容可能な腸溶コーティングを有するカプセル、包み、または紙を含み、この腸溶コーティングは、約３７℃にてｐＨが約５．０と約７．０との間の範囲である水溶液に可溶化する。
【０００９】
さらなる局面において、本発明は、脂肪族アミンポリマーを含む第１の複数のビーズおよびこのビーズのための薬学的に受容可能な腸溶コーティングを有するカプセル、包み、または紙に関し、このカプセル、包み、または紙は、哺乳動物に対して経口的に投与された場合に、体温においてこの哺乳動物の十二指腸、空腸または回腸に脂肪族アミンポリマーを放出する。本発明のカプセル、包み、または紙は、上記第１の複数のビーズと異なる腸溶コーティングまたは異なる腸溶コーティングの量を有する第２の複数のビーズを、さらに含み得、その結果この腸溶コーティングは、異なるｐＨで可溶化するか、または第２の複数のビーズは、哺乳動物の小腸の異なる領域に上記脂肪族アミンポリマーを放出する。
【００１０】
本発明はまた、ポリマーの活性成分を有する錠剤のコアを含む錠剤に関し、この錠剤のコアは、水溶性コーティングによってコーティングされ、そしてこの水溶性コーティングは、腸溶コーティングによってコーティングされる。
【００１１】
本発明はさらに、本発明の１つ以上の錠剤、カプセル、包み、または紙の治療有効量を哺乳動物に投与する工程によってコレステロールを低下させる必要がある哺乳動物においてコレステロールを低下させるための方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
脂肪族アミンポリマーは、一般的に、胆汁酸捕捉因子として機能することが公知であり、胆汁酸捕捉因子は、血清コレステロールレベルを低下させる。例えば、エピクロヒドリンと架橋し、かつ１−ブロモデカンおよび臭化（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムによってアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩）（米国特許第５，６０７，６６９号、および同第５，６７９，７１７号（これらの内容は、参考として本明細書中に援用される）に記載される）（コレセベラムとも称され、そして米国でＷｅｌｃｈｏｌＴＭとして市販される）は、患者の血清コレステロールレベルを低下させるのに有効であることが示された。別の例において、エピクロヒドリン架橋型ポリ（アリルアミン塩酸）樹脂（米国特許第６，４２３，７５４号（これらの内容は、参考として本明細書中に援用される）に記載される）（セベラマーとも称され、そしてＲｅｎａｇｅｌ（登録商標）として市販される）は、高コレステロール血症を処置するのに有効であることが示されている。
【００１３】
本発明で使用される脂肪族アミンポリマーは、脂肪族アミンモノマーを重合することによって生産されるポリマーである。脂肪族アミンは、飽和もしくは不飽和の、直鎖状、分枝状または環状の非芳香族炭化水素であり、この炭化水素は、アミノ置換基を有し、そして必要に応じて１つ以上のさらなる置換基を有する。この脂肪族アミンポリマーは、米国特許第５，４８７，８８８号、同第５，４９６，５４５号、同第５，６０７，６６９号、同第５，６１８，５３０号、同第５，６２４，９６３号、同第５，６６７，７７５号、同第５，６７９，７１７号、同第５，７０３，１８８号、同第５，７０２，６９６号、同第５，６９３，６７５号、同第５，９００，４７５号、同第５，９２５，３７９号、同第６，０８３，４９７号、同第６，１７７，４７８号、同第６，０８３，４９５号、同第６，２０３，７８５号、同第６，４２３，７５４号、同第６，５０９，０１３号および同第６，５５６，４０７号ならびに米国特許出願公開番号第２００２／０１５９９６８ Ａ１号、同第２００３／００８６８９８ Ａｌ号、および同第２００３／０１３３９０２ Ａ１号（これらの内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される脂肪族アミンポリマーの１つであり得る。本発明に使用するのに適したポリマーはまた、米国特許出願番号第０８／８２３，６９９号（既に放棄された）；同第０８／８３５，８５７号（既に放棄された）；同第０８／４７０，９４０号（既に放棄された）；同第０８／９２７，２４７号（既に放棄された）；同第０８／９６４，４９８号；同第０９／６９１，４２９号および同第１０／１２５，６８４号（これらの内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に開示される。
【００１４】
脂肪族アミンポリマーの例としては、以下：
【００１５】
【化６】
からなる群より選択される少なくとも１つの式によって示される１つ以上の反復ユニットを有するポリマー、またはその塩もしくはコポリマーが挙げられ、ｙは、１以上の整数であり（例えば、約１と約１０との間であり、好ましくは１と４との間であり、より好ましくは１である）、そして各Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、置換アルキル基または非置換アルキル基（例えば、包括的に、１個と２５個との間の炭素原子、または１個と５個との間の炭素原子を有する）、またはアリール（例えば、フェニル）基であり、そして各Ｘ−は、交換可能な負に荷電した対イオンである。
【００１６】
本発明に使用される好ましいポリマーにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは、水素原子である。より好ましくは、これらの基の各々は、水素である。
【００１７】
アルキル基またはアリールの場合、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、１つ以上の置換基を保有し得る。適切な置換基としては、カチオン性基（例えば、４級アンモニウム基）、またはアミン基（例えば、１級、２級もしくは３級のアルキルまたはアリールアミン）が挙げられる。他の適切な置換基の例としては、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドラジン、グアニジン、尿素、ポリ（エチレンイミン）のようなポリ（アルキレンイミン）、およびカルボン酸エステルが挙げられる。
【００１８】
特定の好ましい実施形態において、上記脂肪族アミンポリマーは、ポリアリルアミン、アルキル化ポリアリルアミン、ポリビニルアミン、ポリ（ジアリルアミン）もしくはポリ（エチレンイミン）または薬学的に受容可能な酸を有するそれらの塩である。この脂肪族アミンポリマーは、必要に応じて、１つ以上の窒素原子がアルキル基または置換アルキル基（例えば、トリアルキルアンモニオアルキル（ｔｒｉａｌｋｙｌａｍｍｏｎｉｏａｌｋｙｌ）基）で置換される。この脂肪族アミンポリマーは、必要に応じて、多官能性の架橋剤によって（例えば、多官能性モノマー、または２つの異なるポリマー鎖由来の２つのアミノ窒素原子を連結する架橋基を介して）架橋され得る。
【００１９】
本発明に利用される好ましいポリマーは、水に不溶性であり、吸収されない、架橋型ポリアミンである。
【００２０】
本発明に使用するのに適したポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーであり得る。
【００２１】
多官能性の架橋剤は、モノマーまたはポリマーのアミノ基と反応する官能基によって特徴付けられ得る。あるいは、架橋基は、アミンモノマーとフリーラジカル重合を起こす２つ以上のビニル基によって特徴付けられ得る。架橋型ポリマーの重合度（すなわち、「ｎ」の値）は、一般的に、これらのポリマーの不溶性および大きさに起因して決定され得ない。
【００２２】
適切な多官能性架橋剤の例としては、ジアクリレートおよびジメチルアクリレート（例えば、エチレングリコールジアクリレート、プロピレングリコールジアクリレート、ブチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、プロピレングリコールジメタクリレート、ブチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレートおよびポリエチレングリコールジアクリレート）、メチレンビスアクリルアミド、メチレンビスメタクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、エチレンビスメタクリルアミド、エチリデンビスアクリルアミド、ジビニルベンゼン、ビスフェノールＡ、ジメタクリレートおよびビスフェノールＡジアクリレートが挙げられる。適切な多官能性架橋剤の他の例としては、１，３−ジクロロプロパン、１，３−ジブロモプロパン、１，２−ジクロロプロパン、１，２−ジブロモプロパン、アクリロイルクロリド、エピクロロヒドリン、ブタンジオールジグリシジルエーテル、エタンジオールジグリシジルエーテル、ジメチルスクシネート、スクシニルジクロリド、ビスフェノールＡのジグリシダルエーテル、ピロメリト酸（ｐｙｒｏｍｅｌｌｉｔｉｃ）二無水物、トルエンジイソシアネート、エチレンジアミンまたはジメチルスクシネートが挙げられる。
【００２３】
より高度な架橋は、ポリマーの水溶性を減少させ、そのポリマーを、（例えば、腸管によって）より吸収されにくくし、従ってそのポリマーが、経口投与または直腸投与される場合、腸管に対する架橋型ポリマーの活性を実質的に制限する。
【００２４】
本発明の架橋型ポリマーが吸収されないことに起因して、患者における全身的な副作用は、顕著に排除される。従って、この組成物は、活性において非全身性である傾向にある。代表的に、この架橋剤は、約０．５重量％〜３５重量％の量、または約０．５重量％〜２５重量％（例えば、約２．５重量％〜２０重量％または約１重量％〜１０重量％）の量で存在し、この重量は、モノマーに架橋剤を足した総重量に基づく。
【００２５】
好ましい架橋剤は、その高い有効性および低いコストに起因して、エピクロロヒドリンである。エピクロロヒドリンはまた、その低い分子量、および親水性の性質に起因して有利であり、この親水性の特徴は、水による膨張性およびポリアミンのゲル特性を増加させる。本発明のポリマーの分子量は、その分子量は、ポリマーが胃腸管で吸収されないために十分大きい限り、重要であると考えられない。代表的に、この分子量は、少なくとも１，０００である。例えば、この分子量は、約１，０００〜約５００万であるか、約１，０００〜約３００万であるか、約１，０００〜約２００万であるかまたは約１，０００〜約１００万であり得る。
【００２６】
上記で議論されたように、このポリマーは、薬学的に受容可能な塩の形態で投与され得る。「塩」によって、反復ユニット中の窒素基はプロトン化されて、負に荷電した対イオンと結合する正に荷電した窒素原子を生成することを意味する。このポリマーはまた、ポリマー中に酸性置換基および／または塩基性置換基の薬学的に受容可能な塩を含み得る。
【００２７】
脂肪族アミンポリマーは、生理学的に受容可能なアニオンを含む、有機酸または無機酸によって、プロトン化され得る。このアニオンは、種々の手段によって他の生理学的に受容可能なアニオンで、一部または完全に置換され得、この手段は、このポリマーを架橋前にアニオン交換樹脂に通す工程を包含する。脂肪族アミンポリマーは、１種類より多い型のアニオンを含み得る。
【００２８】
脂肪族アミンに対して適切なアニオンの例としては、有機イオン、無機イオンまたはそれらの組み合わせ（例えば、ハライド（Ｃｌ−およびＢｒ−）、ＣＨ３ＯＳＯ３−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、ＨＣＯ３−、ＣＯ３２−、ニトレート、水酸化物、パーサルフェート、サルファイト、アセテート、ラクテート、スクシネート、プロピオネート、オキサレート、ブチレート、アスコルベート、シトレート、二水素シトレート、タータレート、タウロコレート、グリココレート、コレート、一水素シトレート、マレエート、ベンゾエート、フォレート、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド、脂質、またはリン脂質）が挙げられる。クロリド、カルボネート、およびビカルボネートは、好ましいアニオンである。この対イオンは、互いに同じであっても互いに異なってもよい。例えば、このポリマーは、２つ以上の異なる型の対イオンを有し得る。２価のアニオンおよび多価のアニオンは、１つより多いプロトン化アミンに対する対イオンであり得る。
【００２９】
本発明に使用される脂肪族アミンポリマーは、そのアミン基の４０％未満（例えば、３０％未満、具体的には２０％未満、そしてより具体的には１０％未満）がプロトン化される。
【００３０】
脂肪族アミンポリマー樹脂は、水和され得る。１つの例において、この樹脂は、セベラマー（例えば、セベラマーの塩酸塩）に対して、約５重量％かまたはそれより大きい（例えば、約３重量％〜約１０重量％、そしてより具体的には約７重量％）水分含量を有し、そしてコレセベラム（コレセベラムの塩酸塩）に対して約８．２重量％〜約９．２重量％の水分含量を有する。ポリマー樹脂が水和される実施形態において、水和水がこの樹脂の成分であることが考慮されることが理解されるべきである。従って、本発明の錠剤のコアは、少なくとも約９５重量％か、少なくとも約９６重量％か、または少なくとも約９８重量％の水和したポリマーを有し、このコアは、ポリマー重量中に水和水を含む。錠剤のコアはまた、少なくとも約７０重量％（例えば、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、例えば、少なくとも約８５重量％、そしてより具体的には少なくとも約９０重量％）の水和したポリマー樹脂を有し得る。
【００３１】
直打法による錠剤処方物の例は、ＷＯ０１／２８５２７および米国特許公報公開番号第２００２／００５４９０３ Ａ１号（これらの内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に詳細に記載される。例えば、本発明の錠剤のコアは、以下の工程を包含する方法によって調製され得る：（１）脂肪族アミンポリマーを所望の水分レベルまで水和するかまたは乾燥する工程；（２）この脂肪族アミンポリマーを賦形剤と混合する工程；および（３）この混合物を慣例の打錠技術を使用して圧縮する工程。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、「腸溶コーティング」は、医薬のコアを入れる１つ以上のポリマー性物質を含む。「腸溶コーティング」とはまた、本明細書中で「トップコート（ｔｏｐｃｏａｔ）」と称される。本発明の腸溶コーティングは、薬学的に受容可能（すなわち、無毒性）であり、そして投与される量において容認できない副作用を生じない。
【００３３】
腸溶コーティングは、薬物の放出を遅らせ、そして胃を通過した後（例えば、腸管内の特定の位置）に薬物が放出されることを可能にする。腸溶コーティングが調製される物質および／または腸溶コーティングの厚さは、医薬が腸管（例えば、小腸）において放出される前の時間を制御するために選択され得る。具体的には、この腸溶コーティングの物質および／または腸溶コーティングの厚さは、医薬が十二指腸（例えば、十二指腸球部、Ｃループ、横行部分および／または上行部分）、空腸（例えば、近位空腸、空腸の中部および／または遠位空腸）および／または回腸において選択的に放出されるように選択され得る。例えば、腸管の入口に近い部位（すなわち、十二指腸および／または近位空腸）で上記脂肪族アミンポリマーを放出することは、有益であり得る。あるいは、食物の吸収のほとんどが行われる遠位空腸においてこの脂肪族アミンポリマーが放出されることは、有益であり得る。また、空腸の中部におけるこの脂肪族アミンポリマーを放出することは、有益であり得る。
【００３４】
腸溶コーティングは代表的に、酸性官能基を有するポリマーまたは塩基性官能基を有するポリマーを含み、より代表的には、この腸溶コーティングが酸耐性である場合に酸性官能基を有するポリマーを含む。本発明の腸溶コーティングは、ｐＨが約５．０と約６．０との間（例えば、ｐＨが約５．０と約５．５との間かまたはｐＨが約５．５と約６．０との間）である水溶液に可溶化し得る。また、この腸溶コーティングは、約３７℃にてｐＨが約６．０と約７．０との間（例えば、ｐＨが約６．０と約６．５との間）である水溶液に可溶化し得る。本明細書中において、「腸溶コーティングが可溶化するｐＨ」は、酸性官能基を有する腸溶ポリマーが実質的に溶解する最低ｐＨ、または塩基性官能基を有する腸溶ポリマーが実質的に溶解する最大ｐＨを意味する（例えば、酸性官能基を有するポリマーを使用する腸溶コーティングが、この最低ｐＨを下回るｐＨにて非常に安定であり、そして塩基性官能基を有するポリマーを使用する腸溶コーティングが、この最大ｐＨを上回るｐＨにて非常に安定である）。
【００３５】
腸溶コーティングの１つの型は、耐酸性コーティングである。「耐酸性コーティング」は、胃の酸性の性質に耐性である（すなわち、胃のｐＨ（ｐＨ約１〜ｐＨ約４．５）において実質的に不溶性）。酸耐性コーティングは代表的に、胃のｐＨより大きいｐＨ値（例えば、ｐＨが中性（ｐＨ約５．０〜ｐＨ約７．２）まで次第に上昇する、小腸または大腸）にて可溶性になる。
【００３６】
腸溶コーティングの内側に含まれる医薬は、この腸溶コーティング層が可溶化するかまたは溶解して、破裂が起こる時点まで有効である。好ましくは、一旦、腸溶コーティングが破裂すると、その医薬の放出は、迅速かつ完全である（例えば、全用量は、腸溶コーティングの破裂後、約１分間以内〜３０分間（例えば、１分間〜２０分間、またはより具体的には５分間〜１０分間）以内に放出される）。
【００３７】
多くの型の耐酸性コーティングが、利用可能である。耐酸性コーティングの例としては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、アクリル酸ホモポリマーもしくはアクリル酸コポリマー、メタクリル酸ホモポリマーもしくはメタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい耐酸性コーティング物質は、アクリル酸ホモポリマーもしくはアクリル酸コポリマーまたはメタクリル酸ホモポリマーもしくはメタクリル酸コポリマー、またはそれらの組み合わせである。メタクリレートとメタクリル酸とのコポリマーは、特に好ましい。多くのメタクリレートとメタクリル酸とのコポリマーは、当該分野において公知であり、そしてそれらは市販されている。このようなポリマーの例としては、メチルメタクリレートとメタクリル酸とのコポリマー、およびエチルアクリレートとメタクリル酸とのコポリマーが挙げられ、そして商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ）で販売され：例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００−５５およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄが挙げられる。
【００３８】
約５．５より低いｐＨで可溶化するポリマー物質は、十二指腸を標的とするのに特に適しているが、これらの物質はまた、腸管の他の領域を標的とするために使用され得る。このようなポリマーの特定の例としては、商品名ＡＥＡ（Ｓａｎｋｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）で販売されるようなポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ならびに商品名ＨＰ−５０および商品名ＨＰ−５５（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）で販売されるようなヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが挙げられる。
【００３９】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５は、約５を下回るｐＨでは不溶性であり、そして約５．５より大きいｐＨ値で可溶化するポリマーの例である。
【００４０】
ｐＨ約６．０またはそれより高いｐＨで可溶化するポリマー物質は、大腸とともに、空腸および／または回腸を標的とするために適切である。このようなポリマーの例としては、メチルメタクリレート−メタクリル酸（１：１）のコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００）、メチルメタクリレート−メタクリル酸（２：１）のコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ １００）、エチルアクリレート−メタクリル酸（１：１）のコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬＤ−１００）、セルロースアセテートフタレート、およびシェラックが挙げられる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ １００（メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー）は、遊離型カルボキシル基とエステル基の比が約１：２であり、このポリマーは、ｐＨ約７．０またはそれ以上にて可溶化し、回腸に対する標的型送達のために使用され得る。
【００４１】
これらの腸溶コーティング物質は、別個に使用されてもそれらの適切な混合物として使用されてもよい。すなわち、２つ以上の物質は、腸溶コーティングが中間のｐＨにて可溶化するように、特定の比で一緒に混合され得る。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ １００との混合物は、６．０〜６．５の範囲のｐＨで活性成分の放出を可能にし得る。
【００４２】
腸溶コーティングの破裂およびその後の活性成分の放出はまた、この腸溶コーティングのポリマー物質の溶解特性に加えて、コーティングの量（すなわち、厚さ）に依存する。耐酸性腸溶コーティングがｐＨ応答性であることに起因して、これらのコーティングは、適切な環境に曝された場合にのみ可溶化し、そして破裂する。代表的により厚いコーティングの適用は、その腸溶コーティングの破裂が起きるまでの時間を増加する。
【００４３】
本適用において、錠剤のコアまたはビーズのコアは代表的に、その錠剤のコアの約５重量％〜約１５重量％である腸溶コーティングによってコーティングされる。腸溶コーティングの量は代表的に、上記コアに対するコーティング層の適用によってもたらされる重量ゲインによって測定される。したがって、この腸溶コーティングの量は、コーティングされていない錠剤のコアまたはビーズのコアの重量に対して示される。１つの例において、錠剤のコアは、その錠剤のコアの約５重量％〜約７重量％である腸溶コーティングによってコーティングされる。別の例において、この腸溶コーティングは、その錠剤のコアの約１０重量％〜約１４重量％である。実施例３および実施例４は、錠剤の崩壊時間が、腸溶コーティングの量を変化させることによってどのように制御され得るかを実証する。これらの例において、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５は、腸溶コーティングとして使用され、この錠剤のコアに適用される腸溶コーティングの量は、錠剤のコアの重量に基づいて約５重量％〜１５重量％であった。この腸溶コーティングの量に関して、３７℃のｐＨ５．７５において錠剤の崩壊時間は、約２１分間〜約７７分間（実施例３）の範囲および約３５分間〜約９８分間（実施例４）の範囲であった。
【００４４】
腸溶コーティング（上記されるような腸溶コーティング）は、ｐＨ応答性ではない他の公知のコーティング生成物と混合することによって改変され得る。このような生成物の例としては、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳで現在販売される４級アンモニウム基を有するアクリレートとメタクリレートとのコポリマー、ならびに商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０−Ｄで販売されるいかなる官能基も有さない中性エステルの分散物が挙げられる。
【００４５】
腸溶コーティングはまた、徐放性コーティングであり得る。この徐放性コーティングは、このコーティングが十分に溶解して破裂するまで比較的一定の速度で分解される。したがって、この腸溶コーティングの破裂に必要な時間は、ほぼ時間依存性（すなわち、厚さ）であり、そしてほぼｐＨ非依存性である。徐放性コーティング物質の例としては、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、エチルセルロース、および４級アンモニウム基を有するアクリレートとメタクリレートとのコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ）ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０−Ｄが挙げられる。徐放性コーティングの量は、そのコーティングが、約０．３時間〜約１０時間で破裂し、好ましくは約０．５時間〜約４時間（例えば、約０．５時間〜約１時間、約１時間〜約１．５時間、約１．５時間〜約２時間、約２時間〜約３時間、および約３時間〜約４時間）で破裂するように選択され得る。本発明の徐放性コーティングは、単独かまたは耐酸性コーティングと組み合わせて使用され得る。
【００４６】
本発明の錠剤およびビーズはさらに、腸溶コーティングと錠剤のコアとの間に、必要に応じて水溶性コーティングを含む。「水溶性コーティング」はまた、本明細書中で「シールコート（ｓｅａｌｃｏａｔ）」または「シールコーティング（ｓｅａｌ ｃｏａｔｉｎｇ）」と称される。本発明の水溶性コーティングを有する錠剤は、上記される本発明の錠剤のコアとコーティング溶液とを接触させる工程を包含する方法によって調製され、このコーティング溶液は、溶媒、溶媒中に溶解または懸濁された１種以上のコーティング因子を含み、そして必要に応じて１種以上の可塑剤を含む。好ましくは、この溶媒は、水性溶媒（例えば、水または水性緩衝液）、または水性／有機混合溶媒である。好ましいコーティング因子としては、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシルエチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロース）が挙げられる。適切なヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）溶液としては、低粘度のＨＭＰＣを有する溶液および／または高粘度のＨＭＰＣを有する溶液が挙げられる。さらなる適切なセルロース誘導体としては、フィルムコーティング処方物に有用なセルロースエーテルが挙げられる。代表的に、上記錠剤のコアは、この錠剤のコアが、約０．５％〜約２．５％の範囲の量まで増加し、好ましくは約０．５％〜約１．５％の範囲の量まで増加し、そしてより好ましくは約０．５％〜約３％の範囲の量まで増加するまで、コーティング溶液と接触される。
【００４７】
腸溶コーティング層は、錠剤のコアまたはビーズのコアに対して適用され得、これらのコアは、従来のコーティング技術（例えば、パンコーティング、または水もしくは適切な有機溶媒中でポリマーの溶液を使用する流動層コーティング）によってか、または水性ポリマーの分散物を使用することによるシールコーティングを有しても有さなくてもよい。腸溶コーティングを適用する方法は、米国特許第４，１８５，０８８号、同第５，１０８，７５８号、同第５，６８１，５８４号、同第５，８９７，９１０号、および同第６，２００，６００号（これらの内容は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【００４８】
本発明のカプセル、包みまたは紙は、異なる腸溶コーティング、または互いに異なる量の腸溶コーティングを有する第１および第２の複数のビーズを有し得る。これらのカプセル、包みまたは紙において、活性成分（脂肪族アミンポリマー）の放出は、単一の投薬形態において１つより多い腸管の領域（例えば、小腸の複数の部分）を標的とし得る。腸管に複数の標的領域が存在する場合にこのような投薬形態を使用することは、有利であり得る（例えば、有効性を改善すること）。
【００４９】
本発明の別の局面は、ポリマーの活性成分を含む錠剤のコアを有する錠剤に関し、この錠剤のコアは、水溶性コーティングによってコーティングされ、この水溶性コーティングは、腸溶コーティングによってコーティングされる。特定の適用において、水溶性のシールコーティングおよびこのシールコーティング上の腸溶コーティングを有することは、腸溶コーティングのみを有する錠剤より一貫した崩壊時間を提供する（崩壊時間の変化が、より少ない）。このような錠剤のコア中のポリマーは、脂肪族アミンポリマー（例えば、水に不溶性のポリマー）のようなアミンポリマーであり得る。
【００５０】
本発明のカプセル、包みまたは紙は、当該分野で公知の従来技術によって調製され得る。これらのカプセル、包みまたは紙は、活性成分を有するビーズのための容器として機能する。ソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセルは、当該分野においてありふれた技術である。ポリビニルアルコール、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド、デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルメチルエーテル−無水マレイン酸、ポリ無水マレイン酸、スチレン無水マレイン酸、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロール、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸塩、アルギネート、アクリルアミドコポリマー、グァーガム、カゼイン、一連のエチレン−無水マレイン酸樹脂、ポリエチレンイミン、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースを含むポリマーは、包みに使用されることが公知である。カプセルおよび包みを製造するための手順は、当該分野において公知であり、例えば、水溶性の包みの調製は、米国特許第６，６３２，７８５号に開示され、カプセルの調製は、米国特許第４，６２７，８５０号およびＭａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａによって出版されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第ＸＩＶ巻，１６７１−７７ページ，（１９７０）（これらの内容は、本明細書中に参考として援用される）に開示される。
【００５１】
本発明の錠剤またはカプセル、包みまたは紙は、１種以上の賦形剤（例えば、可塑剤、硬化剤、滑沢剤、および潤滑剤）をさらに含み得る。錠剤中に含まれる賦形剤としては、例えば、コロイド状の二酸化ケイ素、ジアセチル化モノグリセリド、ステアリン酸、マグネシウムシリケート、カルシウムシリケート、スクロース、カルシウムステアレート、グリセリルベヘネート、マグネシウムステアレート、タルク、ステアリン酸亜鉛、およびステアリルフマル酸（ｓｔｅａｒｙｌｆｕｍａｒａｔｅ）ナトリウムが挙げられる。カプセル中に含まれる賦形剤としては、例えば、コロイド状の二酸化ケイ素、ラクトース、ソルビトールおよびステアリン酸が挙げられ得る。カプセルの外装は、例えば、二酸化チタンおよびインジゴカルミンインクを含み得る。この賦形剤は、例えば、０〜約３０重量％の錠剤のコアを示し得る。
【００５２】
本発明はさらに、コレステロールを低下させる必要がある哺乳動物においてコレステロールを低下させる方法に関し、この方法は、上記される本発明の錠剤、カプセル、包みまたは紙の治療有効量を哺乳動物に投与する工程によって実施される。治療有効量は、本明細書中に、血清コレステロールレベルを低下させる必要がある哺乳動物を処置する脂肪族アミンポリマーの十分量として定義される。例えば、脂肪族アミンポリマーの治療有効量は、約０．５ｇ〜約２ｇ（例えば、約０．５ｇ〜約１．６ｇ）である。錠剤、カプセル、包みまたは紙のこのような用量は、１日に１回または２回、患者に簡便に投与され得る。１日に１回より多く投与される場合、この治療有効量は、適切な時間間隔（例えば、数分間または数時間）によって隔てられる一連の用量で投与され得る。本明細書中に記載される錠剤、カプセル、包みまたは紙は、食前、食事の際、または食後に投与され得る。
【００５３】
本発明の錠剤、カプセル、包みまたは紙は、単独かまたは１つ以上のさらなる薬学的因子と組み合わせて投与され得る。適切な薬学的因子としては、例えば、抗高脂血因子（例えば、ＬＸＲアゴニスト（ＷＯ０１／０３７０５を参照のこと）；血漿ＨＤＬ−上昇因子；コレステロール生合成インヒビターのような抗高コレステロール血因子（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、スタチン）、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成インヒビター、スクアレンエポキシダーゼインヒビター、またはスクアレンシンテターゼインヒビター（いわゆるスクアレンシンターゼインヒビター）；アシル−補酵素Ａ；コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター（例えば、メリナミド）；プロブコール；ニコチン酸およびその塩ならびにナイアシンアミド；コレステロール吸収インヒビター（例えば、β−シトステロール）；およびＬＤＬ（低密度リポタンパク質）レセプター誘導因子；フィブラート（例えば、クロフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブリゾール；ビタミンＢ６（いわゆるピリドキシン）およびその薬学的に受容可能な塩（例えば、ＨＣｌ塩）；ビタミンＢ１２（いわゆるシアノコバラミン）；抗酸化ビタミン（例えば、ビタミンＣおよびビタミンＥ、ならびにβカロテン）；β−遮断薬；およびアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト変換酵素インヒビター；および血小板凝集インヒビター（例えば、フィブリノゲンレセプターアンタゴニスト（すなわち、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲンレセプターアンタゴニスト）ならびにアスピリンが挙げられる。
【実施例】
【００５４】
（実施例１．８００ｍｇのセベラマーＨＣｌ腸溶コーティング錠についての崩壊試験）
塩酸セベラマー錠を、最初に水溶性ポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、表１）のシールコートでコーティングした。次いで、このシールコート錠を５重量％〜１５重量％のゲイン範囲で、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５含有処方物によってフィルムコーティングした（表２）。この錠剤の放出部位は、ｐＨ５．７５の媒体において崩壊試験を行うことによって推定され得る。ｐＨ５．７５にて行った崩壊試験のデータは、コーティングレベルの上昇に伴う崩壊時間の増加を明確に示し、それによって脂肪族アミンポリマー（例えば、腸管の所望の部位におけるセベラマーＨＣｌ）の放出について所望されるコーティングレベルの決定を可能にした。
【００５５】
（表１．水溶性コーティング（シールコート）の成分および組成）
【００５６】
【表１】
（表２．腸溶コーティング（トップコート）の成分および組成）
【００５７】
【表２】
この崩壊試験を、３７℃にて溶解装置を使用して行った。この腸溶コーティングした錠剤を、最初に２時間、ｐＨ４．５のコハク酸緩衝液の酸性媒体に曝し、次いでｐＨ５．７５のコハク酸緩衝液に曝した。破裂時間および崩壊時間を試験の間に測定した。破裂時間（ＲＴ）は、錠剤の腸溶コーティングが壊れ始める時間であり、そして崩壊時間（ＤＴ）は、錠剤が完全に崩壊される時間である。
【００５８】
表３は、シールコートの組成およびトップコートの組成、使用した崩壊装置、崩壊媒体のｐＨ、破裂時間および崩壊時間、ならびに８００ｍｇの塩酸セベラマー腸溶コーティング錠についての試験条件を要約する。５．０重量％ゲインのトップコートおよび２．５％のシールコートを有する錠剤、５．８重量％ゲインのトップコートおよび２．５％のシールコートを有する錠剤、ならびに７．９重量％ゲインのトップコートおよび２．５％のシールコートを有する錠剤についての崩壊時間は、それぞれ、２１分間〜２５分間、２９分間〜３２分間、および４３分間〜４４分間であった。１１．４重量％ゲインのトップコートおよび２．５％のシールコートを有する錠剤、１２．６重量％ゲインのトップコートおよび２．５％のシールコートを有する錠剤、ならびに１３．５重量％ゲインのトップコートおよび２．５％のシールコートを有する錠剤についての崩壊時間は、それぞれ、５８分間〜８２分間、６９分間〜８７分間、および７２分間〜７７分間であった（図１）。これらの結果は、ｐＨ５．７５に達した後の時間遅延による、崩壊部位についての優れた制御を示した。
【００５９】
（表３．８００ｍｇのセベラマーＨＣｌ腸溶コーティング錠の崩壊試験）
【００６０】
【表３−１】
（表３．８００ｍｇのセベラマーＨＣｌ腸溶コーティング錠（対照）の崩壊試験）
【００６１】
【表３−２】
（実施例２．異なる％のシールコートを有する８００ｍｇのセベラマーＨＣｌ腸溶コーティング錠の崩壊試験）
崩壊試験をまた、７．９重量％および１３．５重量％のゲインのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５のトップコートならびに１．５重量％ゲインのＳｐｅｃｔｒａｂｌｅｎｄ ＳＢ ５０８４２のシールコートを有する錠剤について、３７℃にて行った。この結果（表４に示した通り）は、シールコートの量を１．５％から２．５％まで増加させる工程は、平均崩壊時間に有意に影響しないが、崩壊時間の可変性を減少させることを示す。７．９重量％のトップコートおよび２．５重量％のシールコートを有する錠剤は、４３分間〜４４分間の崩壊時間を有し、そして７．９重量％のトップコートおよび１．５重量％のシールコートを有する錠剤は、３４分間〜５１分間の崩壊時間を有する。さらに１３．５重量％のトップコートおよび２．５重量％のシールコートを有する錠剤は、７３分間〜７７分間の崩壊時間を有し、そして１３．５重量％のトップコートおよび１．５重量％のシールコートを有する錠剤は、７０分間〜７５分間の崩壊時間を有する。この結果は、トップコート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５）の重量％ゲインが増加すると、破裂時間（ＲＴ）および崩壊時間（ＤＴ）が増加することを示した。
【００６２】
（表４．異なる％のシールコートを有する８００ｍｇのセベラマーＨＣｌ腸溶コーティング錠の崩壊試験）
【００６３】
【表４】
（実施例３．セベラマーＨＣｌ（８００ｍｇ）の腸溶コーティング錠の崩壊時間に対する崩壊媒体のｐＨの効果）
崩壊試験を、８００ｍｇの腸溶コーティングしたセベラマーＨＣｌ錠について、ｐＨ５．７５に代えてｐＨ６．２５の０．０５Ｍコハク酸緩衝液の崩壊媒体を使用して３７℃にて行った。シールコートの組成およびトップコートの組成、使用した崩壊装置、崩壊媒体のｐＨ、破裂時間および崩壊時間ならびに試験条件は、表５に示される。比較した結果は、図２に示され、この結果は、崩壊媒体のｐＨをｐＨ５．７５からｐＨ６．２５まで上昇させると、その破裂時間（ＲＴ）および崩壊時間（ＤＴ）が減少したことを示す。このことは、この送達システムが意図される放出部位を標的とすることを確かめるための代替手段を提供する。腸管を通過する時間が、より早い場合、この錠剤は、ｐＨの上昇に応じてセベラマーＨＣｌをより早く放出し得る。
【００６４】
（表５．ｐＨ６．２５における８００ｍｇのセベラマーＨＣｌ腸溶コーティング錠についての崩壊試験）
【００６５】
【表５】
（実施例４．崩壊時間に対するコーティング重量ゲインの効果）
塩酸コレセベラムを、錠剤中に圧縮し、次いで実施例１に記載した様式と同様の様式でコーティングした。この錠剤の崩壊試験および破裂試験を、３７℃にて行った。特定の試験条件および結果を、表６に要約する。図４に示す通り、この結果は、トップコートの重量％ゲインを増加させると、その破裂時間（ＲＴ）および崩壊時間（ＤＴ）が増加したことを示した。
【００６６】
（表６．崩壊時間に対するコーティング重量ゲインの効果）
【００６７】
【表６】
本発明は、その好ましい実施形態を参照することによって、詳細に示されかつ記載される一方で、形態および細部における種々の変更が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなくなされ得る点が、当業者によって理解される。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの２．５％シールコートを有する８００ｍｇのＲｅｎａｇｅｌ（登録商標）錠のｐＨ５．７５における崩壊時間に対するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５の腸溶コーティング（トップコート）の重量％ゲインを示すグラフである。
【図２】図２は、ｐＨ５．７５およびｐＨ６．２５の０．０５Ｍのコハク酸緩衝液における、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５の腸溶コーティング（トップコート）の重量％ゲインに対する８００ｍｇのＲｅｎａｇｅｌ（登録商標）錠の崩壊時間のプロットである。
【図３】図３は、ｐＨ５．７５での、６２５ｍｇのＷｅｌｃｈｏｌＴＭ錠の崩壊時間に対する、腸溶コーティング（トップコート）の重量ゲインの効果を示すグラフである。
【図４】図４は、ｐＨ５．７５での、６２５ｍｇのＷｅｌｃｈｏｌＴＭ錠の崩壊時間に対する、シールコートの重量ゲインの効果を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤であって、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーまたはその薬学的に受容可能な塩を含む錠剤のコア；および
ｂ）約３７℃にてｐＨが約５．０と約６．０との間である水溶液に可溶化する、該錠剤のコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング、
を含む、錠剤。
【請求項２】
前記腸溶コーティングは、約３７℃にてｐＨが約５．０と約５．５との間である水溶液に可溶化する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記腸溶コーティングは、約３７℃にてｐＨが約５．５と約６．０との間である水溶液に可溶化する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
前記脂肪族アミンポリマーは、以下：
【化１】
からなる群より選択される少なくとも１つの式によって示される１つ以上の反復ユニット、またはその塩もしくはコポリマーを含み；
ｙは、１以上の整数であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、置換アルキル基または非置換アルキル基、またはアリール基であり；そして
Ｘ−は、交換可能な負に荷電した対イオンである、
請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
前記脂肪族アミンポリマーは、多官能性の架橋剤によって架橋される、請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
前記脂肪族アミンポリマーは、ポリアリルアミンである、請求項５に記載の錠剤。
【請求項７】
前記ポリアリルアミンは、セベラマーである、請求項６に記載の錠剤。
【請求項８】
前記ポリアリルアミンは、コレセベラムである、請求項６に記載の錠剤。
【請求項９】
前記錠剤のコアは、少なくとも約７０重量％の前記脂肪族アミンポリマーを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１０】
前記錠剤のコアは、少なくとも約９５重量％の前記脂肪族アミンポリマーを含む、請求項９に記載の錠剤。
【請求項１１】
前記腸溶コーティングは、耐酸性コーティングである、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１２】
前記耐酸性コーティングは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、アクリル酸ホモポリマーもしくはアクリル酸コポリマー、メタクリル酸ホモポリマーもしくはメタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはそれらの組み合わせからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項１１に記載の錠剤。
【請求項１３】
前記耐酸性コーティングは、メタクリレートとメタクリル酸とのコポリマー、またはその組み合わせを含む、請求項１２に記載の錠剤。
【請求項１４】
前記腸溶コーティングは、前記錠剤のコアの約５重量％〜約１５重量％である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１５】
前記腸溶コーティングが、前記錠剤のコアの約５重量％〜約７重量％である、請求項１４に記載の錠剤。
【請求項１６】
前記腸溶コーティングが、前記錠剤のコアの約１０重量％〜約１４重量％である、請求項１４に記載の錠剤。
【請求項１７】
請求項１に記載の錠剤であって、前記腸溶コーティングと前記錠剤のコアの間に水溶性コーティングをさらに含む、錠剤。
【請求項１８】
前記水溶性コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項１９】
前記水溶性コーティングが、前記錠剤のコアの約０．５重量％〜約３重量％である、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項２０】
錠剤であって、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーまたはその薬学的に受容可能な塩を含む錠剤のコア；および
ｂ）約３７℃にてｐＨが約６．０と約７．０との間である水溶液に可溶化する、該錠剤のコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング、
を含む、錠剤。
【請求項２１】
前記腸溶コーティングが、約３７℃にてｐＨが約６．０と約６．５との間である水溶液に可溶化する、請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２２】
前記腸溶コーティングが、約３７℃にてｐＨが約６．５と約７．０との間である水溶液に可溶化する、請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２３】
前記脂肪族アミンポリマーが、以下：
【化２】
からなる群より選択される少なくとも１つの式によって示される１つ以上の反復ユニット、またはその塩もしくはコポリマーを含み；
ｙは、１以上の整数であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、置換アルキル基または非置換アルキル基、またはアリール基であり；そして
Ｘ−は、交換可能な負に荷電した対イオンである、
請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２４】
前記脂肪族アミンポリマーが、多官能性の架橋剤によって架橋される、請求項２３に記載の錠剤。
【請求項２５】
前記脂肪族アミンポリマーが、ポリアリルアミンである、請求項２４に記載の錠剤。
【請求項２６】
前記ポリアリルアミンが、セベラマーである、請求項２５に記載の錠剤。
【請求項２７】
前記ポリアリルアミンが、コレセベラムである、請求項２５に記載の錠剤。
【請求項２８】
前記錠剤のコアが、少なくとも約７０重量％の前記脂肪族アミンポリマーを含む、請求項２１に記載の錠剤。
【請求項２９】
前記錠剤のコアが、少なくとも約９５重量％の前記脂肪族アミンポリマーを含む、請求項２８に記載の錠剤。
【請求項３０】
前記腸溶コーティングが、耐酸性コーティングである、請求項２１に記載の錠剤。
【請求項３１】
前記耐酸性コーティングが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、アクリル酸ホモポリマーもしくはアクリル酸コポリマー、メタクリル酸ホモポリマーもしくはメタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはそれらの組み合わせからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項３０に記載の錠剤。
【請求項３２】
前記耐酸性コーティングが、メタクリレートとメタクリル酸とのコポリマー、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３１に記載の錠剤。
【請求項３３】
前記腸溶コーティングが、前記錠剤のコアの約５重量％〜約１５重量％である、請求項２０に記載の錠剤。
【請求項３４】
前記腸溶コーティングが、前記錠剤のコアの約５重量％〜約７重量％である、請求項３３に記載の錠剤。
【請求項３５】
前記腸溶コーティングが、前記錠剤のコアの約１０重量％〜約１４重量％である、請求項３３に記載の錠剤。
【請求項３６】
請求項２０に記載の錠剤であって、前記腸溶コーティングと前記錠剤のコアの間に水溶性コーティングをさらに含む、錠剤。
【請求項３７】
前記水溶性コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項３６に記載の錠剤。
【請求項３８】
前記水溶性コーティングが、前記錠剤のコアの約０．５重量％〜約３重量％である、請求項３６に記載の錠剤。
【請求項３９】
錠剤であって、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーまたはその薬学的に受容可能な塩を含む錠剤のコア；および
ｂ）該錠剤のコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティングであって、該錠剤が、哺乳動物に経口投与された場合に、該哺乳動物の十二指腸において該脂肪族アミンポリマーを放出する、薬学的に受容可能な腸溶コーティング、
を含む錠剤。
【請求項４０】
前記脂肪族アミンポリマーが、以下：
【化３】
からなる群より選択される少なくとも１つの式によって示される１つ以上の反復ユニット、またはその塩もしくはコポリマーを含み；
ｙは、１以上の整数であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、置換アルキル基または非置換アルキル基、またはアリール基であり；そして
Ｘ−は、交換可能な負に荷電した対イオンである、
請求項３９に記載の錠剤。
【請求項４１】
前記脂肪族アミンポリマーが、多官能性の架橋剤によって架橋される、請求項４０に記載の錠剤。
【請求項４２】
前記脂肪族アミンポリマーが、ポリアリルアミンである、請求項４１に記載の錠剤。
【請求項４３】
前記ポリアリルアミンが、セベラマーである、請求項４２に記載の錠剤。
【請求項４４】
前記ポリアリルアミンが、コレセベラムである、請求項４２に記載の錠剤。
【請求項４５】
前記錠剤のコアが、少なくとも約７０重量％の前記脂肪族アミンポリマーまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項３９に記載の錠剤。
【請求項４６】
前記腸溶コーティングが、耐酸性コーティングである、請求項３９に記載の錠剤。
【請求項４７】
前記耐酸性コーティングが、メタクリレートとメタクリル酸とのコポリマー、またはそれらの組み合わせを含む、請求項４６に記載の錠剤。
【請求項４８】
前記腸溶コーティングが、徐放性コーティングである、請求項３９に記載の錠剤。
【請求項４９】
前記腸溶コーティングが、前記錠剤のコアの約５重量％〜約１５重量％である、請求項３９に記載の錠剤。
【請求項５０】
請求項３９に記載の錠剤であって、前記腸溶コーティングと前記錠剤のコアの間に水溶性コーティングをさらに含む、錠剤。
【請求項５１】
錠剤であって、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーまたはその薬学的に受容可能な塩を含む錠剤のコア；および
ｂ）該錠剤のコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティングであって、該錠剤が、哺乳動物に経口投与された場合に、該哺乳動物の空腸において該脂肪族アミンポリマーを放出する、薬学的に受容可能な腸溶コーティング、
を含む錠剤。
【請求項５２】
前記錠剤が、前記脂肪族アミンポリマーを近位空腸において放出する、請求項５１に記載の錠剤。
【請求項５３】
前記錠剤が、前記脂肪族アミンポリマーを空腸の中部において放出する、請求項５１に記載の錠剤。
【請求項５４】
前記錠剤が、前記脂肪族アミンポリマーを遠位空腸において放出する、請求項５１に記載の錠剤。
【請求項５５】
前記脂肪族アミンポリマーが、以下：
【化４】
からなる群より選択される少なくとも１つの式によって示される１つ以上の反復ユニット、またはその塩もしくはコポリマーを含み；
ｙは、１以上の整数であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、置換アルキル基または非置換アルキル基、またはアリール基であり；そして
Ｘ−は、交換可能な負に荷電した対イオンである、
請求項５１に記載の錠剤。
【請求項５６】
前記脂肪族アミンが、多官能性の架橋剤によって架橋される、請求項５５に記載の錠剤。
【請求項５７】
前記脂肪族アミンが、ポリアリルアミンである、請求項５６に記載の錠剤。
【請求項５８】
前記ポリアリルアミンが、セベラマーである、請求項５７に記載の錠剤。
【請求項５９】
前記ポリアリルアミンが、コレセベラムである、請求項５７に記載の錠剤。
【請求項６０】
前記錠剤のコアが、少なくとも約７０重量％の前記脂肪族アミンポリマーを含む、請求項５１に記載の錠剤。
【請求項６１】
前記腸溶コーティングが、耐酸性コーティングである、請求項５１に記載の錠剤。
【請求項６２】
前記耐酸性コーティングが、メタクリレートとメタクリル酸とのコポリマー、またはそれらの組み合わせを含む、請求項６１に記載の錠剤。
【請求項６３】
前記腸溶コーティングが、徐放性コーティングである、請求項５１に記載の錠剤。
【請求項６４】
前記腸溶コーティングが、前記錠剤のコアの約５重量％〜約１５重量％である、請求項５１に記載の錠剤。
【請求項６５】
請求項５１に記載の錠剤であって、前記腸溶コーティングと前記錠剤のコアの間に水溶性コーティングをさらに含む、錠剤。
【請求項６６】
錠剤であって、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーまたはその薬学的に受容可能な塩を含む錠剤のコア；および
ｂ）該錠剤のコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティングであって、該錠剤が、哺乳動物に経口投与された場合に、該哺乳動物の回腸において該脂肪族アミンポリマーを放出する、薬学的に受容可能な腸溶コーティング、
を含む錠剤。
【請求項６７】
前記脂肪族アミンポリマーが、以下：
【化５】
からなる群より選択される少なくとも１つの式によって示される１つ以上の反復ユニット、またはその塩もしくはコポリマーを含み；
ｙは、１以上の整数であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、置換アルキル基または非置換アルキル基、またはアリール基であり；そして
Ｘ−は、交換可能な負に荷電した対イオンである、
請求項６６に記載の錠剤。
【請求項６８】
前記脂肪族アミンが、多官能性の架橋剤によって架橋される、請求項６７に記載の錠剤。
【請求項６９】
前記脂肪族アミンポリマーが、ポリアリルアミンである、請求項６８に記載の錠剤。
【請求項７０】
前記ポリアリルアミンが、セベラマーである、請求項６９に記載の錠剤。
【請求項７１】
前記ポリアリルアミンが、コレセベラムである、請求項６９に記載の錠剤。
【請求項７２】
前記錠剤のコアが、少なくとも約７０重量％の前記脂肪族アミンポリマーを含む、請求項６６に記載の錠剤。
【請求項７３】
前記腸溶コーティングが、耐酸性コーティングである、請求項６６に記載の錠剤。
【請求項７４】
前記耐酸性コーティングが、メタクリレートとメタクリル酸とのコポリマー、またはそれらの組み合わせを含む、請求項７３に記載の錠剤。
【請求項７５】
前記腸溶コーティングが、徐放性コーティングである、請求項６６に記載の錠剤。
【請求項７６】
前記腸溶コーティングが、前記錠剤のコアの約５重量％〜約１５重量％である、請求項６６に記載の錠剤。
【請求項７７】
請求項６６に記載の錠剤であって、前記腸溶コーティングと前記錠剤のコアの間に水溶性コーティングをさらに含む、錠剤。
【請求項７８】
第１の複数のビーズを含むカプセル、包み、または紙であって、該ビーズが、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーを含むビーズのコア
ｂ）約３７℃にてｐＨが約５．０と約７．０との間である水溶液に可溶化する、該ビーズのコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング；および
ｃ）該腸溶コーティングと該ビーズのコアとの間に必要に応じてある水溶性コーティング
を含む、カプセル、包み、または紙。
【請求項７９】
前記腸溶コーティングが、約３７℃にてｐＨが約５．０と約６．０との間である水溶液に可溶化する、請求項７８に記載のカプセル、包み、または紙。
【請求項８０】
前記腸溶コーティングが、約３７℃にてｐＨが約６．０と約７．０との間である水溶液に可溶化する、請求項７８に記載のカプセル、包み、または紙。
【請求項８１】
第２の複数のビーズをさらに含む請求項７８に記載のカプセル、包み、または紙であって、該第２の複数のビーズが、前記第１の複数のビーズの腸溶コーティングと異なるｐＨにて可溶化する腸溶コーティングを有する、カプセル、包み、または紙
【請求項８２】
第２の複数のビーズをさらに含む請求項７８に記載のカプセル、包み、または紙であって、該第２の複数のビーズが、前記第１の複数のビーズより少ないか、または多い量の腸溶コーティングを有する、カプセル、包み、または紙。
【請求項８３】
第１の複数のビーズを含むカプセル、包み、または紙であって、該ビーズが、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーを含むビーズのコア
ｂ）該ビーズのコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング；および
ｃ）該腸溶コーティングと該ビーズのコアとの間に必要に応じてある水溶性コーティング
を含み、
該ビーズが、哺乳動物に経口投与された場合に、該哺乳動物の十二指腸において該脂肪族アミンポリマーを放出する、カプセル、包み、または紙。
【請求項８４】
第１の複数のビーズを含むカプセル、包み、または紙であって、該ビーズが、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーを含むビーズのコア
ｂ）該ビーズのコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング；および
ｃ）該腸溶コーティングと該ビーズのコアとの間に必要に応じてある水溶性コーティング
を含み、
該ビーズが、哺乳動物に経口投与された場合に、該哺乳動物の空腸において該脂肪族アミンポリマーを放出する、カプセル、包み、または紙。
【請求項８５】
第１の複数のビーズを含むカプセル、包み、または紙であって、該ビーズが、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーを含むビーズのコア
ｂ）該ビーズのコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング；および
ｃ）該腸溶コーティングと該ビーズのコアとの間に必要に応じてある水溶性コーティング
を含み、
該ビーズが、哺乳動物に経口投与された場合に、該哺乳動物の回腸において該脂肪族アミンポリマーを放出する、カプセル、包み、または紙。
【請求項８６】
第１および第２の複数のビーズを含むカプセル、包み、または紙であって、該ビーズが、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーを含むビーズのコア
ｂ）該ビーズのコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング；および
ｃ）該腸溶コーティングと該ビーズのコアとの間に必要に応じてある水溶性コーティング
を含み、
該第１の複数のビーズが、該第２の複数のビーズと異なる小腸の領域に、該脂肪族アミンポリマーを放出する、カプセル、包み、または紙。
【請求項８７】
コレステロールを低下させる必要がある哺乳動物においてコレステロールを低下させるための方法であって、該方法は、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーを含む錠剤のコア；および
ｂ）約３７℃にてｐＨが約５．０と約６．０との間である水溶液に可溶化する、該錠剤のコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング、
を含む錠剤を該哺乳動物に投与する工程によって実施される、方法。
【請求項８８】
コレステロールを低下させる必要がある哺乳動物においてコレステロールを低下させるための方法であって、該方法は、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーを含む錠剤のコア；および
ｂ）約３７℃にてｐＨが約６．０と約７．０との間である水溶液に可溶化する、該錠剤のコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング、
を含む錠剤を該哺乳動物に投与する工程によって実施される、方法。
【請求項８９】
コレステロールを低下させる必要がある哺乳動物においてコレステロールを低下させるための方法であって、該方法は、複数のビーズを含むカプセル、包み、または紙を該哺乳動物に投与する工程によって実施され、該ビーズが、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーを含むビーズのコア；
ｂ）約３７℃にてｐＨが約５．０と約７．０との間である水溶液に可溶化する、該錠剤のコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング；および
ｃ）該腸溶コーティングと該ビーズのコアとの間に必要に応じてある水溶性コーティング、
を含む、方法。
【請求項９０】
ポリマーの活性成分を有する錠剤のコアを含む錠剤であって、該錠剤のコアは、水溶性コーティングによってコーティングされ、そして該水溶性コーティングは、腸溶コーティングによってコーティングされる、錠剤。
【請求項９１】
前記ポリマーは、アミンポリマーである、請求項９０に記載の錠剤。
【請求項９２】
前記アミンポリマーは、脂肪族アミンポリマーである、請求項９１に記載の錠剤。
【請求項９３】
前記脂肪族アミンポリマーは、水に不溶性のポリマーである、請求項９２に記載の錠剤。
【請求項１】
錠剤であって、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーまたはその薬学的に受容可能な塩を含む錠剤のコア；および
ｂ）約３７℃にてｐＨが約５．０と約６．０との間である水溶液に可溶化する、該錠剤のコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング、
を含む、錠剤。
【請求項２】
前記腸溶コーティングは、約３７℃にてｐＨが約５．０と約５．５との間である水溶液に可溶化する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記腸溶コーティングは、約３７℃にてｐＨが約５．５と約６．０との間である水溶液に可溶化する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
前記脂肪族アミンポリマーは、以下：
【化１】
からなる群より選択される少なくとも１つの式によって示される１つ以上の反復ユニット、またはその塩もしくはコポリマーを含み；
ｙは、１以上の整数であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、置換アルキル基または非置換アルキル基、またはアリール基であり；そして
Ｘ−は、交換可能な負に荷電した対イオンである、
請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
前記脂肪族アミンポリマーは、多官能性の架橋剤によって架橋される、請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
前記脂肪族アミンポリマーは、ポリアリルアミンである、請求項５に記載の錠剤。
【請求項７】
前記ポリアリルアミンは、セベラマーである、請求項６に記載の錠剤。
【請求項８】
前記ポリアリルアミンは、コレセベラムである、請求項６に記載の錠剤。
【請求項９】
前記錠剤のコアは、少なくとも約７０重量％の前記脂肪族アミンポリマーを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１０】
前記錠剤のコアは、少なくとも約９５重量％の前記脂肪族アミンポリマーを含む、請求項９に記載の錠剤。
【請求項１１】
前記腸溶コーティングは、耐酸性コーティングである、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１２】
前記耐酸性コーティングは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、アクリル酸ホモポリマーもしくはアクリル酸コポリマー、メタクリル酸ホモポリマーもしくはメタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはそれらの組み合わせからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項１１に記載の錠剤。
【請求項１３】
前記耐酸性コーティングは、メタクリレートとメタクリル酸とのコポリマー、またはその組み合わせを含む、請求項１２に記載の錠剤。
【請求項１４】
前記腸溶コーティングは、前記錠剤のコアの約５重量％〜約１５重量％である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１５】
前記腸溶コーティングが、前記錠剤のコアの約５重量％〜約７重量％である、請求項１４に記載の錠剤。
【請求項１６】
前記腸溶コーティングが、前記錠剤のコアの約１０重量％〜約１４重量％である、請求項１４に記載の錠剤。
【請求項１７】
請求項１に記載の錠剤であって、前記腸溶コーティングと前記錠剤のコアの間に水溶性コーティングをさらに含む、錠剤。
【請求項１８】
前記水溶性コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項１９】
前記水溶性コーティングが、前記錠剤のコアの約０．５重量％〜約３重量％である、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項２０】
錠剤であって、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーまたはその薬学的に受容可能な塩を含む錠剤のコア；および
ｂ）約３７℃にてｐＨが約６．０と約７．０との間である水溶液に可溶化する、該錠剤のコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング、
を含む、錠剤。
【請求項２１】
前記腸溶コーティングが、約３７℃にてｐＨが約６．０と約６．５との間である水溶液に可溶化する、請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２２】
前記腸溶コーティングが、約３７℃にてｐＨが約６．５と約７．０との間である水溶液に可溶化する、請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２３】
前記脂肪族アミンポリマーが、以下：
【化２】
からなる群より選択される少なくとも１つの式によって示される１つ以上の反復ユニット、またはその塩もしくはコポリマーを含み；
ｙは、１以上の整数であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、置換アルキル基または非置換アルキル基、またはアリール基であり；そして
Ｘ−は、交換可能な負に荷電した対イオンである、
請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２４】
前記脂肪族アミンポリマーが、多官能性の架橋剤によって架橋される、請求項２３に記載の錠剤。
【請求項２５】
前記脂肪族アミンポリマーが、ポリアリルアミンである、請求項２４に記載の錠剤。
【請求項２６】
前記ポリアリルアミンが、セベラマーである、請求項２５に記載の錠剤。
【請求項２７】
前記ポリアリルアミンが、コレセベラムである、請求項２５に記載の錠剤。
【請求項２８】
前記錠剤のコアが、少なくとも約７０重量％の前記脂肪族アミンポリマーを含む、請求項２１に記載の錠剤。
【請求項２９】
前記錠剤のコアが、少なくとも約９５重量％の前記脂肪族アミンポリマーを含む、請求項２８に記載の錠剤。
【請求項３０】
前記腸溶コーティングが、耐酸性コーティングである、請求項２１に記載の錠剤。
【請求項３１】
前記耐酸性コーティングが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、アクリル酸ホモポリマーもしくはアクリル酸コポリマー、メタクリル酸ホモポリマーもしくはメタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはそれらの組み合わせからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項３０に記載の錠剤。
【請求項３２】
前記耐酸性コーティングが、メタクリレートとメタクリル酸とのコポリマー、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３１に記載の錠剤。
【請求項３３】
前記腸溶コーティングが、前記錠剤のコアの約５重量％〜約１５重量％である、請求項２０に記載の錠剤。
【請求項３４】
前記腸溶コーティングが、前記錠剤のコアの約５重量％〜約７重量％である、請求項３３に記載の錠剤。
【請求項３５】
前記腸溶コーティングが、前記錠剤のコアの約１０重量％〜約１４重量％である、請求項３３に記載の錠剤。
【請求項３６】
請求項２０に記載の錠剤であって、前記腸溶コーティングと前記錠剤のコアの間に水溶性コーティングをさらに含む、錠剤。
【請求項３７】
前記水溶性コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項３６に記載の錠剤。
【請求項３８】
前記水溶性コーティングが、前記錠剤のコアの約０．５重量％〜約３重量％である、請求項３６に記載の錠剤。
【請求項３９】
錠剤であって、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーまたはその薬学的に受容可能な塩を含む錠剤のコア；および
ｂ）該錠剤のコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティングであって、該錠剤が、哺乳動物に経口投与された場合に、該哺乳動物の十二指腸において該脂肪族アミンポリマーを放出する、薬学的に受容可能な腸溶コーティング、
を含む錠剤。
【請求項４０】
前記脂肪族アミンポリマーが、以下：
【化３】
からなる群より選択される少なくとも１つの式によって示される１つ以上の反復ユニット、またはその塩もしくはコポリマーを含み；
ｙは、１以上の整数であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、置換アルキル基または非置換アルキル基、またはアリール基であり；そして
Ｘ−は、交換可能な負に荷電した対イオンである、
請求項３９に記載の錠剤。
【請求項４１】
前記脂肪族アミンポリマーが、多官能性の架橋剤によって架橋される、請求項４０に記載の錠剤。
【請求項４２】
前記脂肪族アミンポリマーが、ポリアリルアミンである、請求項４１に記載の錠剤。
【請求項４３】
前記ポリアリルアミンが、セベラマーである、請求項４２に記載の錠剤。
【請求項４４】
前記ポリアリルアミンが、コレセベラムである、請求項４２に記載の錠剤。
【請求項４５】
前記錠剤のコアが、少なくとも約７０重量％の前記脂肪族アミンポリマーまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項３９に記載の錠剤。
【請求項４６】
前記腸溶コーティングが、耐酸性コーティングである、請求項３９に記載の錠剤。
【請求項４７】
前記耐酸性コーティングが、メタクリレートとメタクリル酸とのコポリマー、またはそれらの組み合わせを含む、請求項４６に記載の錠剤。
【請求項４８】
前記腸溶コーティングが、徐放性コーティングである、請求項３９に記載の錠剤。
【請求項４９】
前記腸溶コーティングが、前記錠剤のコアの約５重量％〜約１５重量％である、請求項３９に記載の錠剤。
【請求項５０】
請求項３９に記載の錠剤であって、前記腸溶コーティングと前記錠剤のコアの間に水溶性コーティングをさらに含む、錠剤。
【請求項５１】
錠剤であって、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーまたはその薬学的に受容可能な塩を含む錠剤のコア；および
ｂ）該錠剤のコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティングであって、該錠剤が、哺乳動物に経口投与された場合に、該哺乳動物の空腸において該脂肪族アミンポリマーを放出する、薬学的に受容可能な腸溶コーティング、
を含む錠剤。
【請求項５２】
前記錠剤が、前記脂肪族アミンポリマーを近位空腸において放出する、請求項５１に記載の錠剤。
【請求項５３】
前記錠剤が、前記脂肪族アミンポリマーを空腸の中部において放出する、請求項５１に記載の錠剤。
【請求項５４】
前記錠剤が、前記脂肪族アミンポリマーを遠位空腸において放出する、請求項５１に記載の錠剤。
【請求項５５】
前記脂肪族アミンポリマーが、以下：
【化４】
からなる群より選択される少なくとも１つの式によって示される１つ以上の反復ユニット、またはその塩もしくはコポリマーを含み；
ｙは、１以上の整数であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、置換アルキル基または非置換アルキル基、またはアリール基であり；そして
Ｘ−は、交換可能な負に荷電した対イオンである、
請求項５１に記載の錠剤。
【請求項５６】
前記脂肪族アミンが、多官能性の架橋剤によって架橋される、請求項５５に記載の錠剤。
【請求項５７】
前記脂肪族アミンが、ポリアリルアミンである、請求項５６に記載の錠剤。
【請求項５８】
前記ポリアリルアミンが、セベラマーである、請求項５７に記載の錠剤。
【請求項５９】
前記ポリアリルアミンが、コレセベラムである、請求項５７に記載の錠剤。
【請求項６０】
前記錠剤のコアが、少なくとも約７０重量％の前記脂肪族アミンポリマーを含む、請求項５１に記載の錠剤。
【請求項６１】
前記腸溶コーティングが、耐酸性コーティングである、請求項５１に記載の錠剤。
【請求項６２】
前記耐酸性コーティングが、メタクリレートとメタクリル酸とのコポリマー、またはそれらの組み合わせを含む、請求項６１に記載の錠剤。
【請求項６３】
前記腸溶コーティングが、徐放性コーティングである、請求項５１に記載の錠剤。
【請求項６４】
前記腸溶コーティングが、前記錠剤のコアの約５重量％〜約１５重量％である、請求項５１に記載の錠剤。
【請求項６５】
請求項５１に記載の錠剤であって、前記腸溶コーティングと前記錠剤のコアの間に水溶性コーティングをさらに含む、錠剤。
【請求項６６】
錠剤であって、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーまたはその薬学的に受容可能な塩を含む錠剤のコア；および
ｂ）該錠剤のコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティングであって、該錠剤が、哺乳動物に経口投与された場合に、該哺乳動物の回腸において該脂肪族アミンポリマーを放出する、薬学的に受容可能な腸溶コーティング、
を含む錠剤。
【請求項６７】
前記脂肪族アミンポリマーが、以下：
【化５】
からなる群より選択される少なくとも１つの式によって示される１つ以上の反復ユニット、またはその塩もしくはコポリマーを含み；
ｙは、１以上の整数であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、置換アルキル基または非置換アルキル基、またはアリール基であり；そして
Ｘ−は、交換可能な負に荷電した対イオンである、
請求項６６に記載の錠剤。
【請求項６８】
前記脂肪族アミンが、多官能性の架橋剤によって架橋される、請求項６７に記載の錠剤。
【請求項６９】
前記脂肪族アミンポリマーが、ポリアリルアミンである、請求項６８に記載の錠剤。
【請求項７０】
前記ポリアリルアミンが、セベラマーである、請求項６９に記載の錠剤。
【請求項７１】
前記ポリアリルアミンが、コレセベラムである、請求項６９に記載の錠剤。
【請求項７２】
前記錠剤のコアが、少なくとも約７０重量％の前記脂肪族アミンポリマーを含む、請求項６６に記載の錠剤。
【請求項７３】
前記腸溶コーティングが、耐酸性コーティングである、請求項６６に記載の錠剤。
【請求項７４】
前記耐酸性コーティングが、メタクリレートとメタクリル酸とのコポリマー、またはそれらの組み合わせを含む、請求項７３に記載の錠剤。
【請求項７５】
前記腸溶コーティングが、徐放性コーティングである、請求項６６に記載の錠剤。
【請求項７６】
前記腸溶コーティングが、前記錠剤のコアの約５重量％〜約１５重量％である、請求項６６に記載の錠剤。
【請求項７７】
請求項６６に記載の錠剤であって、前記腸溶コーティングと前記錠剤のコアの間に水溶性コーティングをさらに含む、錠剤。
【請求項７８】
第１の複数のビーズを含むカプセル、包み、または紙であって、該ビーズが、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーを含むビーズのコア
ｂ）約３７℃にてｐＨが約５．０と約７．０との間である水溶液に可溶化する、該ビーズのコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング；および
ｃ）該腸溶コーティングと該ビーズのコアとの間に必要に応じてある水溶性コーティング
を含む、カプセル、包み、または紙。
【請求項７９】
前記腸溶コーティングが、約３７℃にてｐＨが約５．０と約６．０との間である水溶液に可溶化する、請求項７８に記載のカプセル、包み、または紙。
【請求項８０】
前記腸溶コーティングが、約３７℃にてｐＨが約６．０と約７．０との間である水溶液に可溶化する、請求項７８に記載のカプセル、包み、または紙。
【請求項８１】
第２の複数のビーズをさらに含む請求項７８に記載のカプセル、包み、または紙であって、該第２の複数のビーズが、前記第１の複数のビーズの腸溶コーティングと異なるｐＨにて可溶化する腸溶コーティングを有する、カプセル、包み、または紙
【請求項８２】
第２の複数のビーズをさらに含む請求項７８に記載のカプセル、包み、または紙であって、該第２の複数のビーズが、前記第１の複数のビーズより少ないか、または多い量の腸溶コーティングを有する、カプセル、包み、または紙。
【請求項８３】
第１の複数のビーズを含むカプセル、包み、または紙であって、該ビーズが、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーを含むビーズのコア
ｂ）該ビーズのコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング；および
ｃ）該腸溶コーティングと該ビーズのコアとの間に必要に応じてある水溶性コーティング
を含み、
該ビーズが、哺乳動物に経口投与された場合に、該哺乳動物の十二指腸において該脂肪族アミンポリマーを放出する、カプセル、包み、または紙。
【請求項８４】
第１の複数のビーズを含むカプセル、包み、または紙であって、該ビーズが、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーを含むビーズのコア
ｂ）該ビーズのコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング；および
ｃ）該腸溶コーティングと該ビーズのコアとの間に必要に応じてある水溶性コーティング
を含み、
該ビーズが、哺乳動物に経口投与された場合に、該哺乳動物の空腸において該脂肪族アミンポリマーを放出する、カプセル、包み、または紙。
【請求項８５】
第１の複数のビーズを含むカプセル、包み、または紙であって、該ビーズが、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーを含むビーズのコア
ｂ）該ビーズのコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング；および
ｃ）該腸溶コーティングと該ビーズのコアとの間に必要に応じてある水溶性コーティング
を含み、
該ビーズが、哺乳動物に経口投与された場合に、該哺乳動物の回腸において該脂肪族アミンポリマーを放出する、カプセル、包み、または紙。
【請求項８６】
第１および第２の複数のビーズを含むカプセル、包み、または紙であって、該ビーズが、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーを含むビーズのコア
ｂ）該ビーズのコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング；および
ｃ）該腸溶コーティングと該ビーズのコアとの間に必要に応じてある水溶性コーティング
を含み、
該第１の複数のビーズが、該第２の複数のビーズと異なる小腸の領域に、該脂肪族アミンポリマーを放出する、カプセル、包み、または紙。
【請求項８７】
コレステロールを低下させる必要がある哺乳動物においてコレステロールを低下させるための方法であって、該方法は、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーを含む錠剤のコア；および
ｂ）約３７℃にてｐＨが約５．０と約６．０との間である水溶液に可溶化する、該錠剤のコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング、
を含む錠剤を該哺乳動物に投与する工程によって実施される、方法。
【請求項８８】
コレステロールを低下させる必要がある哺乳動物においてコレステロールを低下させるための方法であって、該方法は、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーを含む錠剤のコア；および
ｂ）約３７℃にてｐＨが約６．０と約７．０との間である水溶液に可溶化する、該錠剤のコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング、
を含む錠剤を該哺乳動物に投与する工程によって実施される、方法。
【請求項８９】
コレステロールを低下させる必要がある哺乳動物においてコレステロールを低下させるための方法であって、該方法は、複数のビーズを含むカプセル、包み、または紙を該哺乳動物に投与する工程によって実施され、該ビーズが、以下：
ａ）脂肪族アミンポリマーを含むビーズのコア；
ｂ）約３７℃にてｐＨが約５．０と約７．０との間である水溶液に可溶化する、該錠剤のコアのための薬学的に受容可能な腸溶コーティング；および
ｃ）該腸溶コーティングと該ビーズのコアとの間に必要に応じてある水溶性コーティング、
を含む、方法。
【請求項９０】
ポリマーの活性成分を有する錠剤のコアを含む錠剤であって、該錠剤のコアは、水溶性コーティングによってコーティングされ、そして該水溶性コーティングは、腸溶コーティングによってコーティングされる、錠剤。
【請求項９１】
前記ポリマーは、アミンポリマーである、請求項９０に記載の錠剤。
【請求項９２】
前記アミンポリマーは、脂肪族アミンポリマーである、請求項９１に記載の錠剤。
【請求項９３】
前記脂肪族アミンポリマーは、水に不溶性のポリマーである、請求項９２に記載の錠剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００７−５１７０４７（Ｐ２００７−５１７０４７Ａ）
【公表日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４７４４０（Ｐ２００６−５４７４４０）
【出願日】平成１６年１２月２３日（２００４．１２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４３５３７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６５２９１
【国際公開日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【出願人】（５００５７９８８８）ジェンザイム・コーポレーション (34)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月２３日（２００４．１２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４３５３７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６５２９１
【国際公開日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【出願人】（５００５７９８８８）ジェンザイム・コーポレーション (34)
【Ｆターム（参考）】
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