自己重付加反応性化合物、重合物及びその製造方法
【課題】自己重付加反応性を有する新規な化合物を提供すること、また、自己重付加反応による新規な重合物、及び、その製造方法を提供すること。
【解決手段】同一分子内にオキセタニル基と、アミド結合と、カルボキシル基又はその前駆基とを有し、下記式（I）で表されることを特徴とする化合物、前記化合物の自己重付加反応により得られる重合物及びその製造方法。式（I）中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ2は単結合又は二価の連結基を表し、Ｒ3及びＲ5はそれぞれ独立に、水素原子又は炭化水素基を表し、Ｒ4はアミノ酸残基を表す。
【化１】
【解決手段】同一分子内にオキセタニル基と、アミド結合と、カルボキシル基又はその前駆基とを有し、下記式（I）で表されることを特徴とする化合物、前記化合物の自己重付加反応により得られる重合物及びその製造方法。式（I）中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ2は単結合又は二価の連結基を表し、Ｒ3及びＲ5はそれぞれ独立に、水素原子又は炭化水素基を表し、Ｒ4はアミノ酸残基を表す。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自己重付加反応性化合物、並びに、その化合物の自己重付加反応により得られる重合物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状エーテル化合物は、環内の酸素原子の電気陰性度に起因する電荷の偏りにより、種々の試薬に対し高い反応性を示すことが知られている。中でも三員環エーテル構造のエポキシ類は、その大きな歪みエネルギーにより他の環状エーテル類にはない多様な反応性を示すことから、有機合成や高分子合成において大変有用であり、多くの詳細な検討がなされている。さらに、エポキシ化合物を用いた高分子材料は耐熱性、耐薬品性、電気絶縁性などに優れることから、塗料、接着剤、電気絶縁材料などに幅広く使われている。しかし、その反応性の高さから保存安定性が悪く、さらに変異原性も指摘され始めている。
四員環エーテル構造であるオキセタン類は、エポキシ類と比較して環の歪みエネルギーは同程度であるが保存安定性に優れており、エポキシ化合物で指摘され始めている変異原性は現在認められていない。
オキセタン類を用いた重合物の合成としては、反復構造単位の側鎖に１個のオキセタン環を有する重合体と分子中に２個以上のカルボキシル基を有するポリカルボン酸との付加反応について報告されている（例えば、特許文献１参照。）。また、オキセタン化合物と多官能性カルボン酸化合物との重付加反応による方法が知られている（例えば、特許文献２参照。）。
自己重付加反応とは、同一分子内に異なる反応性基を二つ有するモノマーを用いる反応である。したがって、二分子で行う重付加反応とは異なり、モノマーの比率を制御する必要がない。さらに、自己重付加反応により得られたポリマーは、末端に異なる官能性基を有することから、容易にブロック共重合体を合成することができる。しかし、自己重付加反応は、モノマーの反応性等に起因して、モノマーの慎重な分子設計が必要である。
【０００３】
また、ポリアミノ酸は、現在、生化学的・医学的研究の対象として、日本のみならず世界各国で研究が行われており、その研究分野は、医薬、人工臓器、動物性合成繊維、界面活性剤、樹脂など多岐に渡っている。利用用途についても医薬、衣料、食品、洗剤、化粧品などに幅広く用いられている。中でも、最も注目を浴びているのが、医薬・医療分野への応用である。ポリアミノ酸は、たんぱく質同様アミノ酸から構成されており、生体適合性材料として、医療方面への利用拡大が見込まれている。
【０００４】
ポリアミノ酸の合成法は大きく分けて二つある。第一は、アミノ酸残基を一つ一つ結合させていく方法（非特許文献１及び２等）、第二は、アミノ酸を主成分とする単量体を作りそれを重縮合反応させる方法がある（非特許文献２等）。
第一の方法は、アミノ酸配列を厳密に規制できる反面、収率はアミノ酸残基数に比例して低下してしまう。
第二の方法は、Ｎ−カルボキシ−α−アミノ酸無水物（ＮＣＡ）を合成し、これを開環重合させる方法であり、ＮＣＡ法として知られている。この方法はモノマーが純粋な状態で得られ、かつ高分子量のポリマーが生成できるポリアミノ酸の合成の主流となる合成方法であるが、ＮＣＡ合成の際、毒性の高いホスゲンを用いなければならず、装置の管理等、慎重な操作が必要である。このように、ポリアミノ酸は、世の中で広く使われているにもかかわらず、その合成法には短所が多い。これらの短所を改善した新たな合成法が確立されるならば、ポリアミノ酸は生産量の増大、利用用途の応用・拡大など更なる発展が期待できる。
【０００５】
【特許文献１】特開平１１−２３６４３８号公報
【特許文献２】特開２００２−００３５８５号公報
【非特許文献１】E. Muller, “Methoden der Organishen Chemie”, Bd. XV/I, XV/II, Georg Thieme Verlag (1974)
【非特許文献２】岩月誠、遠藤剛 監著“アミノ酸ポリマー 合成と応用”, シーエムシー, p.55 (1988)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の一つの目的は、自己重付加反応性を有し、主鎖にアミノ酸骨格を有する新規な化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、自己重付加反応による主鎖にアミノ酸骨格を有する新規な重合物、及び、その製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記従来技術における問題点を克服するために鋭意検討した結果、以下の＜１＞、＜４＞及び＜５＞により上記課題を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。好ましい実施態様である＜２＞、＜３＞、＜６＞及び＜７＞と共に以下に記載する。
＜１＞ 同一分子内にオキセタニル基と、アミド結合と、カルボキシル基又はその前駆基とを有し、下記式（I）で表されることを特徴とする化合物、
【０００８】
【化１】
（式（I）中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ2は単結合又は二価の連結基を表し、Ｒ3及びＲ5はそれぞれ独立に、水素原子又は炭化水素基を表し、Ｒ4はアミノ酸残基を表す。）
＜２＞ Ｒ4が光学活性部位を有するアミノ酸残基である上記＜１＞に記載の化合物、
＜３＞ 下記式（II）〜（V）のいずれか１つで表される上記＜１＞又は＜２＞に記載の化合物、
【０００９】
【化２】
＜４＞ 上記＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の化合物を自己重付加反応させて得られる重合物、
＜５＞ 塩基性触媒存在下に自己重付加反応を行う工程を含む上記＜４＞に記載の重合物の製造方法、
＜６＞ 前記塩基性触媒が、第４オニウム塩、クラウンエーテル錯体類、又は、第３アミンである上記＜５＞に記載の重合物の製造方法、
＜７＞ 前記塩基性触媒がテトラフェニルホスホニウムブロミドである上記＜５＞又は＜６＞に記載の重合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、自己重付加反応性を有し、主鎖にアミノ酸骨格を有する新規な化合物を提供することができる。
また、本発明によれば、自己重付加反応による主鎖にアミノ酸骨格を有する新規な重合物、及び、その製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の化合物は、同一分子内にオキセタニル基と、アミド結合と、カルボキシル基又はその前駆基とを有し、下記式（I）で表されることを特徴とする。
【００１２】
【化３】
（式（I）中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ2は単結合又は二価の連結基を表し、Ｒ3及びＲ5はそれぞれ独立に、水素原子又は炭化水素基を表し、Ｒ4はアミノ酸残基を表す。）
以下に、本発明の化合物、これより得られる重合物、及び、重合物の製造方法について詳述する。
【００１３】
（同一分子内にオキセタニル基と、アミド結合と、カルボキシル基又はその前駆基とを有する化合物）
本発明の化合物は、同一分子内にオキセタニル基と、アミド結合と、カルボキシル基又はその前駆基とを有し、前記式（I）で表される化合物（以下、「自己重付加反応性化合物」ともいう。）である。
本発明の化合物を用いることにより、主鎖にアミノ酸骨格を有するポリマーの簡便であり、汎用性に優れた合成方法を確立することができる。また、このことはポストポリアミノ酸として展開可能であることを示す。すなわち、生体適合性、生分解性、光学活性ポリマーとしての多岐にわたる展開が可能である。
【００１４】
式（I）におけるＲ1〜Ｒ5としては、以下に示す範囲であることが、反応性、汎用性やコストの面で好ましい。
式（I）のＲ1は、水素原子、又は、炭素数１〜６の分岐を有してもよいアルキル基であり、その中でも水素原子、メチル基、又は、エチル基が好ましい。
式（I）のＲ2は、単結合又は二価の連結基を表し、単結合又は二価の炭化水素基であることが好ましく、単結合であることがより好ましい。
Ｒ2における二価の炭化水素基としては、直鎖状であっても分岐を有していてもよい、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アリーレン基、及び、これらを２以上組み合わせた基が例示できるが、炭素数１〜６のアルキレン基であることが好ましい。
式（I）のＲ3及びＲ5は、それぞれ独立に、水素原子又は炭化水素基を表す。
Ｒ3における炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及び、これらを２以上組み合わせた基が例示できる。
Ｒ3としては、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、又は、炭素数７〜１１のアラルキル基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
また、Ｒ3は、Ｒ4と結合して環構造を有していてもよく、その環構造が含窒素５員環構造であることが好ましい。
【００１５】
式（I）のＲ4は、アミノ酸残基を表す。
本発明における「アミノ酸残基」とは、アミノ酸からカルボキシル基（ＣＯＯＨ基）及びアミノ基（ＮＨ2基又はＮＨＲ’基、Ｒ’は任意の一価の置換基）を除いた残基を表すものとする。また、本発明におけるアミノ酸残基は、アミノ酸の多量体（ポリペプチド）からカルボキシル基及びアミノ基を除いた残基であってもよい。アミノ酸残基が、アミノ酸の多量体由来の基である場合、２量体又は３量体の残基であることが好ましい。
Ｒ4におけるアミノ酸残基としては、二価の炭化水素基、及び、二価の炭化水素基と二価のヘテロ連結基とを組み合わせた基が好ましく挙げられる。
二価の炭化水素基としては、直鎖状であっても、分岐を有していても、環状構造であってもよい、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アリーレン基、及び、これらを２以上組み合わせた基を好ましく例示できる。また、下記二価のヘテロ連結基とを組み合わせた多価の複素環基であることも好ましい。
二価のヘテロ連結基としては、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＮＲ−（Ｒは、炭化水素基を表す。）、−ＳＯ−、−ＳＯ2−が例示できる。
また、Ｒ4としては、光学活性部位を有することが好ましい。
式（I）のＲ5は、水素原子又は炭化水素基を表し、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、又は、これらを２以上組み合わせた基であることが好ましい。また、Ｒ5における炭化水素基としては、後述するエステル保護基であることも好ましく、メチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、又は、ｐ−メトキシベンジル基がより好ましい。
【００１６】
なお、前記炭化水素基（アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びこれらの組み合わせ）、及び、二価の炭化水素基（アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アリーレン基及びこれらの組み合わせ）は、直鎖型であっても、分岐を有していてもよく、下記に示す置換基を有していてもよい。また、可能であるなら、置換基がさらに置換していてもよい。
前記置換基としては、炭素数１〜６の分岐を有してもよいアルキル基、炭素数１〜６の分岐を有してもよいアルコキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、又は、ニトロ基が好ましく挙げられる。
また、式（I）のＲ1〜Ｒ5においては、ヒドロキシ基、無置換アミノ基、一置換アミノ基、メルカプト基、カルボキシ基等の自己重付加反応を阻害する可能性のある阻害基は置換基として有さないことが好ましいが、前記各阻害基に保護基を導入し、保護することで置換基として有することができる。
前記保護基としては、「Protective Groups in Organic Synthesis」（3rd Edition、Theodora. D. Greene and Peter G. M. Wuts著、Wiley, John & Sons社発行、１９９９年刊）等に記載の保護基を反応条件等により好ましく選ぶことができる。
【００１７】
式（I）の−ＮＲ3−Ｒ4−ＣＯＯ−部位としては、アミノ酸部位であることが好ましく、α−アミノ酸部位又はβ−アミノ酸部位であることがより好ましく、α−アミノ酸部位であることがさらに好ましい。また、光学活性を有するアミノ酸部位であることが好ましい。
−ＮＲ3−Ｒ4−ＣＯＯ−部位として具体的には、以下に示すＡ−１〜Ａ−２０のアミノ酸構造を好ましく例示でき、その中でも、Ａ−２及びＡ−１１の構造であることが好ましい。なお、下記の構造中、Ｐｇは保護基を表し、Ｈ（Ｐｇ）は水素原子であっても保護基であってもよいことを表す。１つの化合物に２以上のＰｇがある場合、２つ以上のＰｇはそれぞれ、同じであっても、異なっていてもよい。また、波線部は光学活性を有する部位を表し、Ｒ体又はＳ体のどちらであってもよく、ラセミ体であってもよい。
【００１８】
【化４】
【００１９】
【化５】
【００２０】
また、前記式（I）で表される化合物は、下記式（II）〜（V）のいずれかで表される化合物であることが好ましい。
【００２１】
【化６】
【００２２】
本発明の化合物の合成法としては、特に制限されるわけではないが、以下のＳｃｈｅｍｅ１〜３に示す方法が好ましく例示できる。
【００２３】
【化７】
（Ｓｃｈｅｍｅ１〜３中、Ｒ1〜Ｒ8は、式（１）のＲ1〜Ｒ5と同義であり、好ましい範囲も同様である。）
【００２４】
前記Ｓｃｈｅｍｅ１に示すように、前記式（ａ）に示すアミノ酸のカルボキシル基に保護基を導入し、前記式（ｂ）に示すエステル化合物を得ることができる。続いて前記Ｓｃｈｅｍｅ２に示すように、前記エステル化合物に対し式（ｂ）に示すオキセタン化合物を、縮合剤を用いて反応させ、前記式（ｄ）に示す本発明の化合物（エステル体）を得ることができる。さらに、前記Ｓｃｈｅｍｅ３に示すように、前記エステル体（ｄ）を脱保護することにより、前記式（ｅ）に示す本発明の化合物（カルボキシル体）を得ることができる。
【００２５】
前記Ｓｃｈｅｍｅ１及び３において、カルボキシル基に導入することができる保護基としては、前記「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載の保護基が好ましく挙げられる。また、保護又は脱保護の反応条件についても、特に制限はなく、公知の文献を参考にすることができ、また、前記文献も好適に参考とすることができる。
【００２６】
前記Ｓｃｈｅｍｅ１におけるカルボキシル基への保護基の導入方法としては、アルコール存在下塩化チオニルを反応させ、式（ｂ）に示すエステル化合物の塩酸塩を得る方法が簡便であり好ましい。
この場合、塩化チオニルの使用割合としては、前記式（ａ）に示すアミノ酸１モルに対して、１〜２モル用いることが好ましい。
又、アルコールの使用割合としては、前記式（ａ）に示すアミノ酸に対して１〜２モル用いることが好ましい。
この反応に用いられる溶媒としては、アルコール、又は、原料及び反応生成物に対して不活性な化合物を用いることができる。好適な反応溶媒としては、アルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロルベンゼン、アニソール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、クロロベンゼン及びジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
【００２７】
前記Ｓｃｈｅｍｅ２において、（ｃ）で示す化合物は、（ｂ）のエステル化合物に対して、１〜２モル用いることが好ましい。
前記Ｓｃｈｅｍｅ２に用いるカルボン酸とアミンとの縮合剤としては、公知のペプチド縮合剤であれば、特に制限無く用いることができる。縮合剤としては、カルボジイミド系縮合剤やホスフィネート系縮合剤が例示でき、反応性やコストの面から、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）や１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（塩酸塩）（ＥＤＣ）であることが好ましく、また、カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、反応性の向上やラセミ化を防止するため、添加剤としてＨＯＢｔ（1-Hydroxybenzotriazole）、ＨＯＯＢｔ（3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine）、又は、ＨＯＡｔ（7-Aza-1-hydroxy-1,2,3-benzotriazole）等を併用することも好ましい。縮合反応の反応条件についても、特に制限はなく、公知の文献を参考にすることができる。
前記Ｓｃｈｅｍｅ２においては、式（ｂ）に示すエステル化合物の塩酸塩と式（ｃ）で示す化合物を、ＥＤＣを使用して式（ｃ）で示す化合物を製造する方法が簡便であり好ましい。
この場合に用いられる溶媒としては、原料および反応生成物に対して不活性な化合物を用いることができる。反応溶媒としては、原料及び反応生成物に対して不活性な化合物を用いることができる。好適な反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロルベンゼン、アニソール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、クロロベンゼン及びジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
【００２８】
前記Ｓｃｈｅｍｅ３におけるＲ5の脱保護の方法としては、加水分解が好ましい。
この場合に用いる塩基としては、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ土類金属の炭酸塩等が例示できる。具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
加水分解に用いられる溶媒としては、原料および反応生成物に対して不活性な化合物を用いることができる。反応溶媒としては、水と前記Ｓｃｈｅｍｅ２のＥＤＣを使用する例で用いることのできる溶媒とを併用するのが好ましく、中でも水とテトラヒドロフランとの混合溶媒がより好ましい。
【００２９】
前記Ｓｃｈｅｍｅ１の出発物質であるアミノ酸は、市販のもの用いる、又は、市販の化合物より誘導し得てもよく、特に合成法は限定されない。
前記アミノ酸としては、ヒドロキシ基、無置換アミノ基、一置換アミノ基、メルカプト基、カルボキシ基等の自己重付加反応を阻害する可能性のある基は置換基として有さないアミノ酸であればよく、α−アミノ酸であっても、β−以上のアミノ酸であってもよい。具体的には、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン又はフェニルアラニンが好ましく例示でき、これらの中でも、アラニン又はフェニルアラニンがより好ましい。アミノ酸としては、Ｌ体、Ｄ体、又は、これらの任意の割合の混合体を例示でき、Ｌ体、Ｄ体又はＤＬ体を好ましく使用できるが、より好ましくはＬ体又はＤ体であり、さらに好ましくはＬ体である。
【００３０】
（重合物、及び、その製造方法）
本発明の重合物は、本発明の同一分子内にオキセタニル基と、アミド結合と、カルボキシル基又はその前駆基とを有する化合物を自己重付加反応させて得られる重合物である。
本発明の重合物は、塩基性触媒存在下に自己重付加反応を行う工程を含む製造方法により製造することが好ましい。
この製造方法によりポリマー中の繰り返し構造が、下記式（VI）で代表される重合物が得られる。また、得られた重合物を再度重合させて高分子量化する工程（後重合工程）を行うこともできる。
したがって、この重合物は、オキセタニル基とカルボキシル基とを末端に有する重合物である。
また、本発明の重合物の製造方法においては、式（I）で表される化合物のうち、エステル体を用い、エステル基をカルボキシル基に変換しながら自己重付加反応を行ってもよく、事前にカルボキシル基体に変換しておき、自己重付加反応を行ってもよい。
【００３１】
【化８】
【００３２】
前記式（VI）のＲ1〜Ｒ4は、前記式（I）のＲ1〜Ｒ4と同義であり、好ましい範囲も同様である。
前記式（VI）のｎ（重合度）は、２〜１，０００が好ましく、２〜１００が特に好ましい。ｎが上記範囲であると、溶媒などに対する重合物の溶解性が十分得られるため好ましい。
【００３３】
従来のポリアミノ酸の合成方法としては、例えば、Ｎ−カルボキシ−α−アミノ酸無水物（ＮＣＡ）モノマーを経由して合成する方法が挙げられるが、ＮＣＡは毒性の非常に強いホスゲンを用いて合成しなくてはならないという問題点があった。
本発明の重合物及びその製造方法は、従来のポリアミノ酸に代わる、アミノ酸を主鎖に有するポリマーの一般的合成法の確立をすることができる。また、本発明の重合物及びその製造方法は、非常にクリーンな製造方法であり、合成された重合物には一級の水酸基を有するため、基盤安定性、及び、重合物の機能化に関し、優れた重合物及びその製造方法であり好ましい。
【００３４】
（塩基性触媒）
本発明で行う自己重付加反応には、第４オニウム塩、クラウンエーテル錯体または第３アミンなどを塩基性触媒として用い、これらの存在下に共重合反応させることが好ましい。これらの塩基性触媒の中でも、オキセタニル基とカルボキシル基との反応性の面から、第４オニウム塩又はクラウンエーテル錯体の使用が好ましい。
【００３５】
第４オニウム塩としては、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムアイオダイド、テトラエチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルクロライド、テトラエチルアイオダイド、ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、オクタデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、トリメチルベンジルアンモニウムブロマイド、セチルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、セチルジメチルベンジルアンモニウムブロマイド、セチルピリジウムサルフェート、テトラエチルアンモニウムアセテート、トリメチルベンジルアンモニウムベンゾエート、トリメチルベンジルアンモニウムボレート、５−ベンジル−１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネニウムクロライド、及び５−ベンジル−１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネウムテトラフルオロボレート等の第４アンモニウム塩類が例示でき、並びに、アンモニウムテトラブチルホスホニウムブロマイド、テトラブチルホスホニウムクロライド、テトラフェニルホスホニウムブロマイド、テトラフェニルホスホニウムアイオダイド、テトラフェニルホスホニウムクロライド、ベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド、トリフェニルメトキシメチルホスホニウムクロライド、トリフェニルメチルカルボニルメチルホスホニウムクロライド、トリフェニルエトキシカルボニルメチルホスホニウムクロライド、トリオクチリベンジルホウホニウムクロライド、トリオクチルメチルホスホニウムクロライド、トリオクチルエチルホスホニウムアセテート、及び、テトラオクチルホスホニウムクロライド、トリオクチルエチルホスホニウムジメチルホスフェートなどの第４ホスホニウム塩類が例示できる。これらの中でも第４ホスホニウム塩類を用いることが好ましく、反応性の面からテトラフェニルホスホニウムブロミドが特に好ましい。
【００３６】
クラウンエーテル錯体としては、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、２１−クラウン−７、及び、２４−クラウン−８などが挙げられる。これらは、ＫＦ、ＫＣｌ、ＫＢｒ、ＣｓＦ、ＣｓＣｌ、ＣｓＢｒ、チオシアン酸カリウム、ナトリウムフェノキサイド、カリウムフェノキサイド、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、酢酸ナトリウム、又は、酢酸カリウムなどの無機塩類あるいは有機塩類との錯体として用いられる。これらの中でもジベンゾ−１８−クラウン−６が好ましい。
【００３７】
第３アミンとしては、ジエチルアミノプロピルアミン、Ｎ−アミノエチルピペラジン、ベンジルジメチルアミン及びトリス（ジメチルアミノメチル）フェノールなどが例示できる。
【００３８】
本発明の重合物の製造方法における反応条件は、自己重付加反応性化合物の種類により、決定すればよい。具体的には、以下の各条件で行うことが好ましい。また、反応は連続式及び回分式のいずれでも行うことができる。
【００３９】
（触媒濃度）
前記塩基性触媒の使用量は、自己重付加反応性化合物に対して、１〜２０ｍｏｌ％であることが好ましく、より好ましくは３〜１５ｍｏｌ％であり、特に好ましくは１０ｍｏｌ％である。上記範囲であると、反応速度が速く、コストの面でも好適である。
【００４０】
（反応温度、及び、反応時間）
前記自己重付加反応における反応温度は、１２０〜２００℃の範囲で行うことが好ましく、１３０〜１９０℃がより好ましく、１３０〜１７０℃が特に好ましい。一方、反応時間については特に限定はないが、反応温度との兼ね合いで、６〜３０時間の反応時間が好ましく、２４時間が特に好ましい。
【００４１】
（反応溶媒）
前記自己重付加反応は、無溶媒で行っても、反応溶媒を用いて行ってもよい。反応溶媒としては、例えば、トルエン、アニソール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン及びジメチルスルホキシドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本発明の重合物は、本発明の化合物が自己重付加反応したものであり、その結果、機械的性質（引っ張り強度など）、電気的特性（電気絶縁性など）、耐熱性、耐薬品性、接着性などに優れた樹脂であり、各種用途で利用することができる。
この場合、本発明の重合物の効果を損なわない範囲内であれば他の樹脂と配合して用いても良い。また、公知の各種添加剤、例えば、無機充填剤、強化材、着色剤、安定剤（熱安定剤又は耐候性改良剤など）、増量剤、粘度調節剤、難燃剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、変色防止剤、抗菌剤、防黴剤、老化防止剤、帯電防止剤、可塑剤、滑剤、発泡剤、及び／又は離型剤などを添加・混合することができる。上記着色剤としては、直接染料、酸性染料、塩基性染料、及び、金属錯塩染料などの染料、カーボンブラック、酸化チタン、酸化亜鉛、酸化鉄、及び、マイカなどの無機顔料、並びに、カップリングアゾ系、縮合アゾ系、アンスラキノン系、チオインジゴ系、ジオキサゾン系、及びフタロシアニン系などの有機顔料などが挙げられる。また、上記安定剤としては、ヒンダードフェノール系、ヒドラジン系、リン系、ベンゾフェノン系、ベンゾトリアゾール系、及び、オキザリックアシッドアニリド系などの化合物が挙げられる。さらに、上記無機充填剤としては、ガラス繊維、アスベスト繊維、炭素繊維、シリカ繊維、アルミナ繊維、シリカ・アルミナ繊維、ジルコニア繊維、窒化ホウ素繊維、窒化珪素繊維、塩基性硫酸マグネシウム繊維、ホウ素繊維、及びステンレス鋼繊維などの無機質及び金属繊維、銅、鉄、ニッケル、亜鉛、錫、鉛、ステンレス鋼、アルミニウム、金、及び、銀などの金属粉末、木粉、マグネシア、カルシアなどの酸化物、珪酸アルミニウム、ケイソウ土、石英粉末、タルク、クレイ、各種金属の水酸化物、炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、ホウ珪酸塩、アルミノ珪酸塩、チタン酸塩、塩基性硫酸塩、塩基性炭酸塩及びその他の塩基性塩、ガラス中空球、ガラスフレークなどのガラス材料、炭化珪素、窒化アルミ、ムライト、コージェライトなどのセラミック、フライアッシュ、及び、ミクロシリカなどが挙げられる。
【実施例】
【００４３】
以下に実施例を用いて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、Ｍｎは数平均分子量、Ｍｗ／Ｍｎは分子量分布である。
【００４４】
以下に、実施例に用いた試薬及び溶媒を示す。
テトラフェニルホスホニウムブロミド（ＴＰＰＢ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、塩酸、硫酸は市販品をそのまま使用した。
トリエチルアミン、３−エチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン（ＥＨＯ）は、東亞合成（株）から提供されたサンプルを減圧蒸留にて精製し用いた。
塩化チオニル、酸化クロム（VI）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニンは市販品をそのまま使用した。
溶媒として用いたアセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｎ−ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、メタノール、塩化メチレンは、市販品をそのまま使用した。
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）は、ＣａＣｌ2により予備乾燥後、減圧蒸留にて精製を行った。
ｏ−ジクロロベンゼンは、ＣａＣｌ2により予備乾燥後、Ｐ2Ｏ5存在下、減圧蒸留にて精製を行った。
【００４５】
また、実施例に用いた測定機器は、以下の通りである。
・赤外分光光度計（ＩＲ）：日本分光（株）製 FT-IR 420型
・1Ｈ 核磁気共鳴装置：
500 MHz-NMR；日本電子（株）製 JEOL ECA-500，
600 MHz-NMR；日本電子（株）製 JEOL ECA-600
・13Ｃ 核磁気共鳴装置：125 MHz-NMR；日本電子（株）製 JEOL ECA-500
・ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）：東ソー（株）製 HLC-8220（カラム；TSKgelSuperAW3000+2500×3 標準；ポリスチレン、溶媒；20 mM リチウムブロミド、20 mM リン酸含有ジメチルホルムアミド溶液、検出器；ＲＩ、UV-8220（内蔵））
・融点測定機：柳本製作所（株）製 Yanaco MP-500D
・旋光計：日本分光（株）製 P-1020型旋光計
・円二色性分散計：日本分光（株）製 J-600
【００４６】
（合成例１）
＜３−エチル−３−カルボキシルオキセタン（ＥＣＯ）の合成＞
500 mL三角フラスコにJones試薬22.8 mL、アセトン180 mLを注入し、０℃にて撹拌した。これに、３−エチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン（ＥＨＯ）2.78 g(24 mmol)とアセトン180 mLの混合物を加え−５℃にて２ｈ、続いて室温にて４ｈ撹拌を行った。反応終了後、０℃にてイソプロピルアルコールを3 mL加えクエンチを行った。得られた混合物をセライトにてろ過し、適量のアセトンを使用して洗浄した。次に、得られたろ液を減圧留去した。残留した液体にＮａＯＨを溶解させた水溶液を加え塩基性にさせた後、CH2Cl2を用いて洗浄を３回行った。次に、水相にH2SO4を加え酸性条件下にて、CH2Cl2による抽出操作を３回行い、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ別し溶媒を減圧留去後、減圧条件下にて蒸留操作を行い、無色液体を得た。この得られた液体を冷凍庫に放置し白色粉末固体を得た。
【００４７】
収率：72.2 % (収量：2.50 g)
沸点：81.0-82.0 ℃(3 mmHg)
融点：31.0-31.9 ℃
ＩＲ (ＫＢｒ，cm-1)：1724 (νC=O carboxylic acid), 970 (νC-O-C oxetane ring).
1Ｈ ＮＭＲ（600 MHz，DMSO-d6，TMS）δ(ppm) = 0.83 (t，3.0 H, Ha), 1.93 (q，2.0 H, Hb), 4.33 and 4.70 (AB qualtet，Jbb = 6.0 Hz，4.0 H, Hb), 12.64 (s，1.0 H, Hd).
【００４８】
【化９】
【００４９】
13Ｃ ＮＭＲ （150 MHz，DMSO-d6，TMS）δ(ppm) = 8.76 (Ca), 28.3 (Cb), 48.4 (Cd), 76.9 (Cc), 175.2 (Ce).
【００５０】
【化１０】
【００５１】
元素分析 C14H20O5：計算値 (%) C : 55.37 H : 7.74、実測値 (%) C : 55.32 H : 7.91
【００５２】
（合成例２）
＜Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの合成＞
300 mL三角フラスコ中に、０℃にて撹拌しつつ、メタノール（ＭｅＯＨ） 100 mL、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2） 30 mL、Ｌ−フェニルアラニン（Ｌ−Phenylalanine） 16.5 g(100 mmol)を加え、室温にて１２ｈ撹拌した。反応終了後、減圧留去を行い、溶媒を取り除いた。その後、残留物にヘキサンを加え、固体を析出させた。
【００５３】
収率：86.1 % (収量：15.42 g)
ＩＲ (ＫＢｒ, cm-1)3397 (ν-NH2 ), 1745 (νC=O ester), 1585 and 1496 (νC=C aromatic), 1241 (νC-O-C ester).
1Ｈ ＮＭＲ (500 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 3.15 (dq, 2.0 H, Jdbe = 5.0 Hz, Hd), 3.66 (s, 3.0 H, Hc), 4.26 (t, 1.0 H, Jab = 5.0 Hz Hb), 7.23-7.36 (m, 5.0 H, He-i), 8.56 (s, 2.0 H, Ha).
【００５４】
【化１１】
【００５５】
（実施例１）
＜３−エチル−３−（カルボキシ−Ｌ−フェニルアラニン）−オキセタン（ＥＣ−Ｌ−ＰＡＯ）の合成＞
300 mL三つ口フラスコに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）3.83 g(20 mmol)とCH2Cl2 20 mLを加え、０℃、窒素雰囲気下中、１０分間撹拌した。次に、ＥＣＯ 2.88 g (20 mmol)，Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル 3.58 g(20 mmol)，トリエチルアミン 5.57 mL(40 mmol)、そしてCH2Cl2を70 mL加え、室温にて２４ｈ撹拌しながら反応を行った。反応終了後、得られた反応母液を1N HClで２回洗浄、次に重曹水で２回洗浄し、さらに水洗を２回行った後、溶媒を減圧留去した。
次に、得られた粘性液体をＴＨＦ 100 mLに溶解させた。このＴＨＦ溶液に、ＫＯＨ 1.12 gを溶解させた水溶液(40 mL)を加え、室温で２４時間反応を行った。反応終了後、ＴＨＦを減圧留去し酸析を行った。次に、酢酸エチルを用いて抽出操作を３回行い、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、有機相を減圧留去後、得られた粘性液体をn-hexaneに落とし固体を析出させた。この固体を酢酸エチル：ｎ−ヘキサンの混合溶媒を用いて再結晶精製し、無色針状結晶を得た。構造確認はＩＲ、1Ｈ ＮＭＲ、13Ｃ ＮＭＲにて行った。
【００５６】
収率：56.5 % (収量：3.13 g)
融点 : 132.7-133.8 ℃
ＩＲ (ＫＢｒ, cm-1) 3303 (ν NH), 1735 (νC=O carboxylate), 1544 and 1455 (νC=C aromatic), 1218 and 1186 (νC-O-C carboxylate), 971 (νC-O-C cyclic ether).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 0.53 (t, 3.0 H, Jab = 6.5 Hz, Ha), 1.85 (q, 2.0 H, Jba = 6.5 Hz, Hb), 2.86-3.12 (m, 2.0 H, Hg), 4.18, 4.54 (ABq, 4.0 H, Hc), 4.47 (s, 1.0 H, He), 7.19-7.26 (m, 5.0 H, Hh,i,j,k,l), 8.03 (s, 1.0 H, Hd), 12.69 (s, 0.48 H, Hf).
【００５７】
【化１２】
【００５８】
13Ｃ ＮＭＲ （150 MHz，DMSO-d6，TMS）δ(ppm) = 8.09 (Ca), 29.11 (Cb), 36.28 (Cg), 48.86 (Cd), 53.10 (Cf), 76.87, 77.23 (Cc), 126.22 (Cl), 127.98 (Cj), 128.95 (Ck), 137.82 (Ci), 173.13 (Cg), 179.42 (Ce).
【００５９】
【化１３】
【００６０】
（実施例２）
＜ＥＣ−Ｌ−ＰＡＯの自己重付加反応＞
ドライバッグ中 (湿度＜10 %)でアンプル管にテトラフェニルホスホニウムブロミド（ＴＰＰＢ）を0.021 g (5 mol%)と回転子を入れ、６０℃、５時間減圧乾燥をした。その後ドライバッグ中で、アンプル管にＥＣ−Ｌ−ＰＡＯを0.277 g (1.0 mmol)、ｏ−ジクロロベンゼンを0.1 mL量り取った。アンプル管に二方コックを接続し、密閉状態でドライバッグから取り出し、次の方法で脱気した。アンプル管を液体窒素に入れ、試料が完全に凍結してから減圧し数分後アンプル管を水中にいれ解凍し、乾燥高純度窒素で置換した。この操作を二回続けて行い、再び凍結させ減圧状態でアンプル管を封管した。試料が解凍したのを確認し、１５０℃のオイルバスで２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を少量のクロロホルムで希釈し、水で三回洗浄した。その後、クロロホルム層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後クロロホルムを減圧留去した。得られた液体をヘキサンで二回再沈殿精製を行った。その後、減圧乾燥を行い、白色粉末の固体を得た。また、円二色性分散計により測定を行ったところ、一方向の螺旋性を有する立体規則性ポリマーであることが示唆された。
【００６１】
収率：86 % (収量 : 0.24 g)
Ｍｎ＝１，４００
Ｍｗ／Ｍｎ：２．０
旋光度：［α］D25＝−０．８（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ3）
ＩＲ (ＫＲＳ, cm-1) 3389 (νO-H), 3336 (ν-NM), 1737 (νC=O ester), 1536, 1455 (νC=C aromatic), 1243 (νC-O-C ester).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 0.49-0.59 (m, 3.0 H, Ha), 1.25-1.41 (m, 2.0 H, Hb), 2.94-2.99 (m, 2.0 H, Hh), 3.43-3.49 (m, 2.0 H, Hd), 4.09-4.17 (m, 2.0 H, Hc), 4.55-4.66 (m, 2.0 H, Hg), 4.88 (s, 0.3 H, He), 7.18-7.23 (m, 5.0 H, Hi,j,k), 7.77-7.97 (m, 1.0 H, Hf).
【００６２】
【化１４】
【００６３】
（合成例３）
＜Ｄ−フェニルアラニンメチルエステルの合成＞
300 mL三角フラスコ中に、0 ℃にて攪拌しつつ、ＭｅＯＨ 100 mL、ＳＯＣｌ2 30 mL、D-Phenylalanine 16.5 g(100 mmol)を加え、室温にて１２ｈ撹拌した。反応終了後、減圧留去を行い、溶媒を取り除いた。その後、残留物にヘキサンを加え、固体を析出させた。
【００６４】
収率：89.83 % (収量：16.08 g)
ＩＲ (ＫＢｒ, cm-1) 3397 (ν-NH2 ), 1745 (νC=O ester), 1604 and 1494 (νC=C aromatic), 1241 (νC-O-C ester).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 3.17 (dq, 2.0 H, Jdbe = 5.0 Hz, Hd), 3.66 (s, 3.0 H, Hc), 4.25 (t, 1.0 H, Jab = 5.0 Hz Hb), 7.23-7.35 (m, 5.0 H, He-i), 8.64 (s, 2.0 H, Ha).
【００６５】
【化１５】
【００６６】
（実施例３）
＜３−エチル−３−（カルボキシ−Ｄ−フェニルアラニン）−オキセタン（ＥＣ−Ｄ−ＰＡＯ）の合成＞
300 mL三つ口フラスコに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）3.83 g(20 mmol)とCH2Cl2 20 mLを加え、０℃、窒素雰囲気下中、１０分間撹拌した。次に、ＥＣＯ 2.88 g (20 mmol)，Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル 3.58 g(20 mmol)，トリエチルアミン 5.57 mL(40 mmol)、そしてCH2Cl2を70 mL加え、室温にて２４ｈ撹拌反応を行った。反応終了後、得られた反応母液を1N HClで２回洗浄、次に重曹水で２回洗浄し、さらに水洗を２回行った後、溶媒を減圧留去した。
次に、得られた粘性液体をＴＨＦ 100 mLに溶解させた。このＴＨＦ溶液に、ＫＯＨ 1.12 gを溶解させた水溶液(40 mL)を加え、室温で２４時間反応を行った。反応終了後、ＴＨＦを減圧留去し酸析を行った。次に、酢酸エチルを用いて抽出操作を２回行い、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、有機相を減圧留去後、得られた粘性液体をn-hexaneに落とし固体を析出させた。この固体を酢酸エチル：ｎ−ヘキサンの混合溶媒を用いて再結晶精製し、無色針状結晶を得た。構造確認はＩＲ、1Ｈ ＮＭＲ、13Ｃ ＮＭＲにて行った。
【００６７】
収率：52.4 % (収量：2.88 g)
融点：136.3-136.9 ℃
ＩＲ (ＫＢｒ, cm-1) 3303 (ν NH), 1735 (νC=O carboxylate), 1546 and 1455 (νC=C aromatic), 1218 and 1184 (νC-O-C carboxylate), 971 (νC-O-C cyclic ether).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 0.54 (t, 3.0 H, Jab = 6.5 Hz, Ha), 1.83 (q, 2.0 H, Jba = 6.5 Hz, Hb), 2.85-3.13 (m, 2.0 H, Hg), 4.21, 4.56 (ABq, 4.0 H, Hc), 4.53 (s, 1.0 H, He), 7.21-7.28 (m, 5.0 H, Hh,i,j,k,l), 8.11 (d, 1.0 H, Hd), 12.71 (s, 0.28 H, Hf).
【００６８】
【化１６】
【００６９】
13Ｃ ＮＭＲ （150 MHz，DMSO-d6，TMS）δ(ppm) = 8.10 (Ca), 29.31 (Cb), 35.95 (Ch), 46.66 (Cd), 53.10 (Cf), 76.88 (Cc), 125.59 (Cl), 127.99 (Cj), 128.95 (Ck), 148.71 (Ci), 174.80 (Cg), 180.64 (Ce).
【００７０】
【化１７】
【００７１】
（実施例４）
＜ＥＣ−Ｄ−ＰＡＯの自己重付加反応＞
ドライバッグ中 (湿度＜10 %)でアンプル管にテトラフェニルホスホニウムブロミド（ＴＰＰＢ）を0.021 g (5 mol%)と回転子を入れ、６０℃、５時間減圧乾燥をした。その後ドライバッグ中で、アンプル管にＥＣ−Ｄ−ＰＡＯを0.277 g (1.0 mmol)、ｏ−ジクロロベンゼンを0.1 mL量り取った。アンプル管に二方コックを接続し、密閉状態でドライバッグから取り出し、次の方法で脱気した。アンプル管を液体窒素に入れ、試料が完全に凍結してから減圧し数分後アンプル管を水中にいれ解凍し、乾燥高純度窒素で置換した。この操作を二回続けて行い、再び凍結させ減圧状態でアンプル管を封管した。試料が解凍したのを確認し、１５０℃のオイルバスで２４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を少量のクロロホルムで希釈し、水で三回洗浄した。その後、クロロホルム層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後クロロホルムを減圧留去した。得られた液体をヘキサンで二回再沈殿精製を行った。その後、減圧乾燥を行い、白色粉末の固体を得た。また、円二色性分散計により測定を行ったところ、一方向の螺旋性を有する立体規則性ポリマーであることが示唆された。
【００７２】
収率：84 % (収量 : 0.23 g)
Ｍｎ＝２，２００
Ｍｗ／Ｍｎ：１．７
ＩＲ (ＫＲＳ, cm-1) 3388 (νO-H), 3332 (ν-NM), 1739 (νC=O ester), 1536, 1455 (νC=C aromatic), 1216 (νC-O-C ester).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 0.35-0.80 (m, 3.0 H, Ha), 1.24-1.41 (m, 2.0 H, Hb), 2.93-2.99 (m, 2.0 H, Hh), 3.43-3.48 (m, 2.0 H, Hd), 3.89-4.09 (m, 2.0 H, Hc), 4.55-4.65 (m, 2.0 H, Hg), 4.91 (s, 0.3 H, He), 7.17-7.23 (m, 5.0 H, Hi,j,k), 7.77-7.97 (m, 1.0 H, Hf).
【００７３】
【化１８】
【００７４】
（合成例４）
＜Ｌ−アラニンメチルエステルの合成＞
300 mL三角フラスコ中に、０℃にて撹拌しつつ、ＭｅＯＨ 100 mL、ＳＯＣｌ2 30 mL、L-Alanine 8.91 g(100 mmol)を加え、室温にて１２ｈ撹拌した。反応終了後、減圧留去を行い、溶媒を取り除いた。その後、残留物にヘキサンを加え、固体を析出させた。
【００７５】
収率：82.2 % (収量：8.47 g)
ＩＲ (ＫＢｒ, cm-1) 3411 (νC=O ester), 1602 (ν-NH2 ), 1251 (νC-O-C ester).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 1.41 (d, 3.0 H, Jab = 6.5 Hz, Ha), 3.89 (s, 3.0 H, Hc), 4.09 (q, 1.0 H, Jba = 6.5 Hz, Hb), 8.55 (s, 2.0 H, Hd).
【００７６】
【化１９】
【００７７】
（実施例５）
＜３−エチル−３−（カルボキシ−Ｌ−アラニン）−オキセタン（ＥＣ−Ｌ−ＡＯ）の合成＞
300 mL三つ口フラスコに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）3.83 g(20 mmol)とCH2Cl2 20 mLを加え、０℃、窒素雰囲気下中、１０分間撹拌した。次に、ＥＣＯ 2.88 g (20 mmol)，Ｌ−アラニンメチルエステル 2.06 g(20 mmol)，トリエチルアミン 5.57 mL(40 mmol)、そしてCH2Cl2を70 mL加え、室温にて１２ｈ撹拌反応を行った。反応終了後、得られた反応母液を1N HClで２回洗浄、次に重曹水で２回洗浄し、さらに水洗を２回行った後、溶媒を減圧留去した。
次に、得られた粘性液体をＴＨＦ 100 mLに溶解させた。このＴＨＦ溶液に、ＫＯＨ 1.12 gを溶解させた水溶液(40 mL)を加え、室温で２４時間反応を行った。反応終了後、ＴＨＦを減圧留去し酸析を行った。次に、酢酸エチルを用いて抽出操作を３回行い、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、有機相を減圧留去後、得られた粘性液体をn-hexaneに落とし固体を析出させた。構造確認はＩＲ、1Ｈ ＮＭＲ、13Ｃ ＮＭＲにて行った。
【００７８】
収率：43.26 % (収量：1.74 g)
融点：141.8-142.8 ℃
ＩＲ (ＫＢｒ, cm-1) 3297 (ν NH ), 1729 (νC=O carboxylate), 1220 and 1186 (νC-O-C carboxylate), 960 (νC-O-C cyclic ether).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 0.78 (t, 3.0 H, Jab = 6.5 Hz, Ha), 1.28 (d, 3.0 H, Jed = 6.5 Hz, He), 1.94 (q, 2.0 H, Jba = 6.5 Hz, Hb), 4.23-4.68 (m, 5.0 H, Hc, Hd), 8.06 (s, 1.0 H, Hg), 12.47 (s, 0.75 H, Hf).
【００７９】
【化２０】
【００８０】
13Ｃ ＮＭＲ （150 MHz，DMSO-d6，TMS）δ(ppm) = 8.49 (Ca), 16.92 (Cg), 29.39 (Cb), 47.55 (Cd), 48.94 (Cf), 77.27 (Cc), 173.41 (Ch), 174.21 (Ce).
【００８１】
【化２１】
【００８２】
（実施例６）
＜ＥＣ−Ｌ−ＡＯの自己重付加反応＞
ドライバッグ中 (湿度＜10 %)でアンプル管にテトラフェニルホスホニウムブロミド（ＴＰＰＢ）を0.021 g (5 mol%)と回転子を入れ、６０℃、５時間減圧乾燥をした。その後ドライバッグ中で、アンプル管にＥＣ−Ｌ−ＡＯを0.201 g (1.0 mmol)、ｏ−ジクロロベンゼンを0.1 mL量り取った。アンプル管に二方コックを接続し、密閉状態でドライバッグから取り出し、次の方法で脱気した。アンプル管を液体窒素に入れ、試料が完全に凍結してから減圧し数分後アンプル管を水中にいれ解凍し、乾燥高純度窒素で置換した。この操作を二回続けて行い、再び凍結させ減圧状態でアンプル管を封管した。試料が解凍したのを確認し、１５０℃のオイルバスで２４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を少量のクロロホルムで希釈し、水で三回洗浄した。その後、クロロホルム層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後クロロホルムを減圧留去した。得られた液体をヘキサンで二回再沈殿精製を行った。その後、減圧乾燥を行い、白色粉末の固体を得た。また、円二色性分散計により測定を行ったところ、一方向の螺旋性を有する立体規則性ポリマーであることが示唆された。
【００８３】
収率： 79 % (収量 : 0.16 g)
Ｍｎ＝１，７００
Ｍｗ／Ｍｎ：１．５
旋光度：［α］D25＝−１．２（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ3）
ＩＲ (ＫＲＳ, cm-1) 3374 (νO-H), 3340 (ν-NM), 1740 (νC=O ester), 1226 (νC-O-C ester).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 0.75 (m, 3.0 H, Ha), 1.25 (m, 3.0 H, Hh), 1.47-1.53 (m, 2.0 H, Hb), 3.49-3.60 (m, 1.0 H, Hg), 4.03-4.26 (m, 4.0 H, Hd,c), 4.65 (s, 0.8 H, He), 7.81-8.16 (m, 1.0 H, Hf).
【００８４】
【化２２】
【００８５】
（合成例５）
＜Ｄ−アラニンメチルエステルの合成＞
300 mL三角フラスコ中に、０℃にて撹拌しつつ、ＭｅＯＨ 100 mL、ＳＯＣｌ2 30 mL、D-Alanine 8.91 g(100 mmol)を加え、室温にて１２ｈ撹拌した。反応終了後、減圧留去を行い、溶媒を取り除いた。その後、残留物にヘキサンを加え、固体を析出させた。
【００８６】
収率：82.60 % (収量：9.21 g)
ＩＲ (ＫＢｒ, cm-1) 3409 (ν-NH2 ), 1747 (νC=O ester) , 1249 (νC-O-C ester).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 1.41 (d, 3.0 H, Jab = 6.5 Hz, Ha), 3.74 (s, 3.0 H, Hc), 4.08 (q, 1.0 H, Jba = 6.5 Hz, Hb), 8.59 (s, 2.0 H, Hd).
【００８７】
【化２３】
【００８８】
（実施例７）
＜３−エチル−３−（カルボキシ−Ｄ−アラニン）−オキセタン（ＥＣ−Ｄ−ＡＯ）の合成＞
300 mL三つ口フラスコに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）3.83 g(20 mmol)とCH2Cl2 20 mLを加え、０℃、窒素雰囲気下中、１０分間撹拌した。次に、ＥＣＯ 2.88 g (20 mmol)，Ｄ−アラニンメチルエステル 2.06 g(20 mmol)，トリエチルアミン 5.57 mL(40 mmol)、そしてCH2Cl2を70 mL加え、室温にて２４ｈ撹拌反応を行った。反応終了後、得られた反応母液を1N HClで２回洗浄、次に重曹水で２回洗浄し、さらに水洗を２回行った後、溶媒を減圧留去した。
次に、得られた粘性液体をＴＨＦ 100 mLに溶解させた。このＴＨＦ溶液に、ＫＯＨ 1.12 gを溶解させた水溶液(40 mL)を加え、室温で２４時間反応を行った。反応終了後、ＴＨＦを減圧留去し酸析を行った。次に、酢酸エチルを用いて抽出操作を3回行い、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、有機相を減圧留去後、得られた粘性液体をn-hexaneに落とし固体を析出させた。構造確認はＩＲ、1Ｈ ＮＭＲ、13Ｃ ＮＭＲにて行った。
【００８９】
収率：47.34 % (収量：1.81 g)
融点：146.0-146.6 ℃
ＩＲ (ＫＢｒ, cm-1) 3299 (ν NH ),1731 (νC=O carboxylate), 1220 and 1186 (νC-O-C carboxylate), 968 (νC-O-C cyclic ether).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 0.77 (t, 3.0 H, Jab = 6.5 Hz, Ha), 1.26 (d, 3.0 H, Jed = 6.5 Hz, He), 1.92 (q, 2.0 H, Jba = 6.5 Hz, Hb), 4.25-4.65 (m, 5.0 H, Hc, Hd), 8.07 (s, 1.0 H, Hg), 12.04 (s, 0.75 H, Hf).
【００９０】
【化２４】
【００９１】
13Ｃ ＮＭＲ （150 MHz，DMSO-d6，TMS）δ(ppm) = 8.49 (Ca), 16.93 (Cg), 29.37 (Cb), 47.57 (Cd), 48.96 (Cf), 77.27 (Cc), 174.21 (Ch), 181.2 (Ce).
【００９２】
【化２５】
【００９３】
（実施例８）
＜ＥＣ−Ｄ−ＡＯの自己重付加反応＞
ドライバッグ中 (湿度＜10 %)でアンプル管にテトラフェニルホスホニウムブロミド(TPPB)を0.021 g (5 mol%)と回転子を入れ、６０℃、５時間減圧乾燥をした。その後ドライバッグ中で、アンプル管にＥＣ−Ｄ−ＡＯを0.201 g (1.0 mmol)、ｏ−ジクロロベンゼンを0.1 mL量り取った。アンプル管に二方コックを接続し、密閉状態でドライバッグから取り出し、次の方法で脱気した。アンプル管を液体窒素に入れ、試料が完全に凍結してから減圧し数分後アンプル管を水中にいれ解凍し、乾燥高純度窒素で置換した。この操作を二回続けて行い、再び凍結させ減圧状態でアンプル管を封管した。試料が解凍したのを確認し、１５０℃のオイルバスで２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を少量のクロロホルムで希釈し、水で三回洗浄した。その後、クロロホルム層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後クロロホルムを減圧留去した。得られた液体をヘキサンで二回再沈殿精製を行った。その後、減圧乾燥を行い、白色粉末の固体を得た。また、円二色性分散計により測定を行ったところ、一方向の螺旋性を有する立体規則性ポリマーであることが示唆された。
【００９４】
収率：79.5 % (収量 : 0.16 g)
Ｍｎ＝１，５００
Ｍｗ／Ｍｎ：１．４
ＩＲ (ＫＲＳ, cm-1) 3398 (νO-H), 3326 (ν-NM), 1741 (νC=O ester), 1209 (νC-O-C ester).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 0.73 (s, 3.0 H, Ha), 1.23 (s, 3.0 H, Hh), 1.45-1.52 (m, 2.0 H, Hb), 3.48-3.57 (m, 1.0 H, Hg), 4.13-4.24 (m, 4.0 H, Hd,c), 4.64 (s, 0.4 H, He), 7.80-8.13 (m, 1.0 H, Hf).
【００９５】
【化２６】
【００９６】
（合成例６）
＜グリシンメチルエステルの合成＞
Ｌ−フェニルアラニンをグリシンに代える以外は、合成例２と同様にして、グリシンメチルエステルを得ることができる。
【００９７】
（実施例９）
＜３−エチル−３−（カルボキシ−グリシン）−オキセタン（ＥＣ−ＧＯ）の合成＞
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルをグリシンメチルエステルに代える以外は、実施例１と同様にして、ＥＣ−ＧＯを得ることができる。
【００９８】
（実施例１０）
＜ＥＣ−ＧＯの自己重付加反応＞
ＥＣ−Ｌ−ＰＡＯをＥＣ−ＧＯに代える以外は、実施例２と同様にして、ＥＣ−ＧＯの重付加反応物を得ることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自己重付加反応性化合物、並びに、その化合物の自己重付加反応により得られる重合物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状エーテル化合物は、環内の酸素原子の電気陰性度に起因する電荷の偏りにより、種々の試薬に対し高い反応性を示すことが知られている。中でも三員環エーテル構造のエポキシ類は、その大きな歪みエネルギーにより他の環状エーテル類にはない多様な反応性を示すことから、有機合成や高分子合成において大変有用であり、多くの詳細な検討がなされている。さらに、エポキシ化合物を用いた高分子材料は耐熱性、耐薬品性、電気絶縁性などに優れることから、塗料、接着剤、電気絶縁材料などに幅広く使われている。しかし、その反応性の高さから保存安定性が悪く、さらに変異原性も指摘され始めている。
四員環エーテル構造であるオキセタン類は、エポキシ類と比較して環の歪みエネルギーは同程度であるが保存安定性に優れており、エポキシ化合物で指摘され始めている変異原性は現在認められていない。
オキセタン類を用いた重合物の合成としては、反復構造単位の側鎖に１個のオキセタン環を有する重合体と分子中に２個以上のカルボキシル基を有するポリカルボン酸との付加反応について報告されている（例えば、特許文献１参照。）。また、オキセタン化合物と多官能性カルボン酸化合物との重付加反応による方法が知られている（例えば、特許文献２参照。）。
自己重付加反応とは、同一分子内に異なる反応性基を二つ有するモノマーを用いる反応である。したがって、二分子で行う重付加反応とは異なり、モノマーの比率を制御する必要がない。さらに、自己重付加反応により得られたポリマーは、末端に異なる官能性基を有することから、容易にブロック共重合体を合成することができる。しかし、自己重付加反応は、モノマーの反応性等に起因して、モノマーの慎重な分子設計が必要である。
【０００３】
また、ポリアミノ酸は、現在、生化学的・医学的研究の対象として、日本のみならず世界各国で研究が行われており、その研究分野は、医薬、人工臓器、動物性合成繊維、界面活性剤、樹脂など多岐に渡っている。利用用途についても医薬、衣料、食品、洗剤、化粧品などに幅広く用いられている。中でも、最も注目を浴びているのが、医薬・医療分野への応用である。ポリアミノ酸は、たんぱく質同様アミノ酸から構成されており、生体適合性材料として、医療方面への利用拡大が見込まれている。
【０００４】
ポリアミノ酸の合成法は大きく分けて二つある。第一は、アミノ酸残基を一つ一つ結合させていく方法（非特許文献１及び２等）、第二は、アミノ酸を主成分とする単量体を作りそれを重縮合反応させる方法がある（非特許文献２等）。
第一の方法は、アミノ酸配列を厳密に規制できる反面、収率はアミノ酸残基数に比例して低下してしまう。
第二の方法は、Ｎ−カルボキシ−α−アミノ酸無水物（ＮＣＡ）を合成し、これを開環重合させる方法であり、ＮＣＡ法として知られている。この方法はモノマーが純粋な状態で得られ、かつ高分子量のポリマーが生成できるポリアミノ酸の合成の主流となる合成方法であるが、ＮＣＡ合成の際、毒性の高いホスゲンを用いなければならず、装置の管理等、慎重な操作が必要である。このように、ポリアミノ酸は、世の中で広く使われているにもかかわらず、その合成法には短所が多い。これらの短所を改善した新たな合成法が確立されるならば、ポリアミノ酸は生産量の増大、利用用途の応用・拡大など更なる発展が期待できる。
【０００５】
【特許文献１】特開平１１−２３６４３８号公報
【特許文献２】特開２００２−００３５８５号公報
【非特許文献１】E. Muller, “Methoden der Organishen Chemie”, Bd. XV/I, XV/II, Georg Thieme Verlag (1974)
【非特許文献２】岩月誠、遠藤剛 監著“アミノ酸ポリマー 合成と応用”, シーエムシー, p.55 (1988)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の一つの目的は、自己重付加反応性を有し、主鎖にアミノ酸骨格を有する新規な化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、自己重付加反応による主鎖にアミノ酸骨格を有する新規な重合物、及び、その製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記従来技術における問題点を克服するために鋭意検討した結果、以下の＜１＞、＜４＞及び＜５＞により上記課題を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。好ましい実施態様である＜２＞、＜３＞、＜６＞及び＜７＞と共に以下に記載する。
＜１＞ 同一分子内にオキセタニル基と、アミド結合と、カルボキシル基又はその前駆基とを有し、下記式（I）で表されることを特徴とする化合物、
【０００８】
【化１】
（式（I）中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ2は単結合又は二価の連結基を表し、Ｒ3及びＲ5はそれぞれ独立に、水素原子又は炭化水素基を表し、Ｒ4はアミノ酸残基を表す。）
＜２＞ Ｒ4が光学活性部位を有するアミノ酸残基である上記＜１＞に記載の化合物、
＜３＞ 下記式（II）〜（V）のいずれか１つで表される上記＜１＞又は＜２＞に記載の化合物、
【０００９】
【化２】
＜４＞ 上記＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の化合物を自己重付加反応させて得られる重合物、
＜５＞ 塩基性触媒存在下に自己重付加反応を行う工程を含む上記＜４＞に記載の重合物の製造方法、
＜６＞ 前記塩基性触媒が、第４オニウム塩、クラウンエーテル錯体類、又は、第３アミンである上記＜５＞に記載の重合物の製造方法、
＜７＞ 前記塩基性触媒がテトラフェニルホスホニウムブロミドである上記＜５＞又は＜６＞に記載の重合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、自己重付加反応性を有し、主鎖にアミノ酸骨格を有する新規な化合物を提供することができる。
また、本発明によれば、自己重付加反応による主鎖にアミノ酸骨格を有する新規な重合物、及び、その製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の化合物は、同一分子内にオキセタニル基と、アミド結合と、カルボキシル基又はその前駆基とを有し、下記式（I）で表されることを特徴とする。
【００１２】
【化３】
（式（I）中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ2は単結合又は二価の連結基を表し、Ｒ3及びＲ5はそれぞれ独立に、水素原子又は炭化水素基を表し、Ｒ4はアミノ酸残基を表す。）
以下に、本発明の化合物、これより得られる重合物、及び、重合物の製造方法について詳述する。
【００１３】
（同一分子内にオキセタニル基と、アミド結合と、カルボキシル基又はその前駆基とを有する化合物）
本発明の化合物は、同一分子内にオキセタニル基と、アミド結合と、カルボキシル基又はその前駆基とを有し、前記式（I）で表される化合物（以下、「自己重付加反応性化合物」ともいう。）である。
本発明の化合物を用いることにより、主鎖にアミノ酸骨格を有するポリマーの簡便であり、汎用性に優れた合成方法を確立することができる。また、このことはポストポリアミノ酸として展開可能であることを示す。すなわち、生体適合性、生分解性、光学活性ポリマーとしての多岐にわたる展開が可能である。
【００１４】
式（I）におけるＲ1〜Ｒ5としては、以下に示す範囲であることが、反応性、汎用性やコストの面で好ましい。
式（I）のＲ1は、水素原子、又は、炭素数１〜６の分岐を有してもよいアルキル基であり、その中でも水素原子、メチル基、又は、エチル基が好ましい。
式（I）のＲ2は、単結合又は二価の連結基を表し、単結合又は二価の炭化水素基であることが好ましく、単結合であることがより好ましい。
Ｒ2における二価の炭化水素基としては、直鎖状であっても分岐を有していてもよい、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アリーレン基、及び、これらを２以上組み合わせた基が例示できるが、炭素数１〜６のアルキレン基であることが好ましい。
式（I）のＲ3及びＲ5は、それぞれ独立に、水素原子又は炭化水素基を表す。
Ｒ3における炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及び、これらを２以上組み合わせた基が例示できる。
Ｒ3としては、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、又は、炭素数７〜１１のアラルキル基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
また、Ｒ3は、Ｒ4と結合して環構造を有していてもよく、その環構造が含窒素５員環構造であることが好ましい。
【００１５】
式（I）のＲ4は、アミノ酸残基を表す。
本発明における「アミノ酸残基」とは、アミノ酸からカルボキシル基（ＣＯＯＨ基）及びアミノ基（ＮＨ2基又はＮＨＲ’基、Ｒ’は任意の一価の置換基）を除いた残基を表すものとする。また、本発明におけるアミノ酸残基は、アミノ酸の多量体（ポリペプチド）からカルボキシル基及びアミノ基を除いた残基であってもよい。アミノ酸残基が、アミノ酸の多量体由来の基である場合、２量体又は３量体の残基であることが好ましい。
Ｒ4におけるアミノ酸残基としては、二価の炭化水素基、及び、二価の炭化水素基と二価のヘテロ連結基とを組み合わせた基が好ましく挙げられる。
二価の炭化水素基としては、直鎖状であっても、分岐を有していても、環状構造であってもよい、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アリーレン基、及び、これらを２以上組み合わせた基を好ましく例示できる。また、下記二価のヘテロ連結基とを組み合わせた多価の複素環基であることも好ましい。
二価のヘテロ連結基としては、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＮＲ−（Ｒは、炭化水素基を表す。）、−ＳＯ−、−ＳＯ2−が例示できる。
また、Ｒ4としては、光学活性部位を有することが好ましい。
式（I）のＲ5は、水素原子又は炭化水素基を表し、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、又は、これらを２以上組み合わせた基であることが好ましい。また、Ｒ5における炭化水素基としては、後述するエステル保護基であることも好ましく、メチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、又は、ｐ−メトキシベンジル基がより好ましい。
【００１６】
なお、前記炭化水素基（アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びこれらの組み合わせ）、及び、二価の炭化水素基（アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アリーレン基及びこれらの組み合わせ）は、直鎖型であっても、分岐を有していてもよく、下記に示す置換基を有していてもよい。また、可能であるなら、置換基がさらに置換していてもよい。
前記置換基としては、炭素数１〜６の分岐を有してもよいアルキル基、炭素数１〜６の分岐を有してもよいアルコキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、又は、ニトロ基が好ましく挙げられる。
また、式（I）のＲ1〜Ｒ5においては、ヒドロキシ基、無置換アミノ基、一置換アミノ基、メルカプト基、カルボキシ基等の自己重付加反応を阻害する可能性のある阻害基は置換基として有さないことが好ましいが、前記各阻害基に保護基を導入し、保護することで置換基として有することができる。
前記保護基としては、「Protective Groups in Organic Synthesis」（3rd Edition、Theodora. D. Greene and Peter G. M. Wuts著、Wiley, John & Sons社発行、１９９９年刊）等に記載の保護基を反応条件等により好ましく選ぶことができる。
【００１７】
式（I）の−ＮＲ3−Ｒ4−ＣＯＯ−部位としては、アミノ酸部位であることが好ましく、α−アミノ酸部位又はβ−アミノ酸部位であることがより好ましく、α−アミノ酸部位であることがさらに好ましい。また、光学活性を有するアミノ酸部位であることが好ましい。
−ＮＲ3−Ｒ4−ＣＯＯ−部位として具体的には、以下に示すＡ−１〜Ａ−２０のアミノ酸構造を好ましく例示でき、その中でも、Ａ−２及びＡ−１１の構造であることが好ましい。なお、下記の構造中、Ｐｇは保護基を表し、Ｈ（Ｐｇ）は水素原子であっても保護基であってもよいことを表す。１つの化合物に２以上のＰｇがある場合、２つ以上のＰｇはそれぞれ、同じであっても、異なっていてもよい。また、波線部は光学活性を有する部位を表し、Ｒ体又はＳ体のどちらであってもよく、ラセミ体であってもよい。
【００１８】
【化４】
【００１９】
【化５】
【００２０】
また、前記式（I）で表される化合物は、下記式（II）〜（V）のいずれかで表される化合物であることが好ましい。
【００２１】
【化６】
【００２２】
本発明の化合物の合成法としては、特に制限されるわけではないが、以下のＳｃｈｅｍｅ１〜３に示す方法が好ましく例示できる。
【００２３】
【化７】
（Ｓｃｈｅｍｅ１〜３中、Ｒ1〜Ｒ8は、式（１）のＲ1〜Ｒ5と同義であり、好ましい範囲も同様である。）
【００２４】
前記Ｓｃｈｅｍｅ１に示すように、前記式（ａ）に示すアミノ酸のカルボキシル基に保護基を導入し、前記式（ｂ）に示すエステル化合物を得ることができる。続いて前記Ｓｃｈｅｍｅ２に示すように、前記エステル化合物に対し式（ｂ）に示すオキセタン化合物を、縮合剤を用いて反応させ、前記式（ｄ）に示す本発明の化合物（エステル体）を得ることができる。さらに、前記Ｓｃｈｅｍｅ３に示すように、前記エステル体（ｄ）を脱保護することにより、前記式（ｅ）に示す本発明の化合物（カルボキシル体）を得ることができる。
【００２５】
前記Ｓｃｈｅｍｅ１及び３において、カルボキシル基に導入することができる保護基としては、前記「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載の保護基が好ましく挙げられる。また、保護又は脱保護の反応条件についても、特に制限はなく、公知の文献を参考にすることができ、また、前記文献も好適に参考とすることができる。
【００２６】
前記Ｓｃｈｅｍｅ１におけるカルボキシル基への保護基の導入方法としては、アルコール存在下塩化チオニルを反応させ、式（ｂ）に示すエステル化合物の塩酸塩を得る方法が簡便であり好ましい。
この場合、塩化チオニルの使用割合としては、前記式（ａ）に示すアミノ酸１モルに対して、１〜２モル用いることが好ましい。
又、アルコールの使用割合としては、前記式（ａ）に示すアミノ酸に対して１〜２モル用いることが好ましい。
この反応に用いられる溶媒としては、アルコール、又は、原料及び反応生成物に対して不活性な化合物を用いることができる。好適な反応溶媒としては、アルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロルベンゼン、アニソール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、クロロベンゼン及びジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
【００２７】
前記Ｓｃｈｅｍｅ２において、（ｃ）で示す化合物は、（ｂ）のエステル化合物に対して、１〜２モル用いることが好ましい。
前記Ｓｃｈｅｍｅ２に用いるカルボン酸とアミンとの縮合剤としては、公知のペプチド縮合剤であれば、特に制限無く用いることができる。縮合剤としては、カルボジイミド系縮合剤やホスフィネート系縮合剤が例示でき、反応性やコストの面から、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）や１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（塩酸塩）（ＥＤＣ）であることが好ましく、また、カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、反応性の向上やラセミ化を防止するため、添加剤としてＨＯＢｔ（1-Hydroxybenzotriazole）、ＨＯＯＢｔ（3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine）、又は、ＨＯＡｔ（7-Aza-1-hydroxy-1,2,3-benzotriazole）等を併用することも好ましい。縮合反応の反応条件についても、特に制限はなく、公知の文献を参考にすることができる。
前記Ｓｃｈｅｍｅ２においては、式（ｂ）に示すエステル化合物の塩酸塩と式（ｃ）で示す化合物を、ＥＤＣを使用して式（ｃ）で示す化合物を製造する方法が簡便であり好ましい。
この場合に用いられる溶媒としては、原料および反応生成物に対して不活性な化合物を用いることができる。反応溶媒としては、原料及び反応生成物に対して不活性な化合物を用いることができる。好適な反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロルベンゼン、アニソール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、クロロベンゼン及びジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
【００２８】
前記Ｓｃｈｅｍｅ３におけるＲ5の脱保護の方法としては、加水分解が好ましい。
この場合に用いる塩基としては、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ土類金属の炭酸塩等が例示できる。具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
加水分解に用いられる溶媒としては、原料および反応生成物に対して不活性な化合物を用いることができる。反応溶媒としては、水と前記Ｓｃｈｅｍｅ２のＥＤＣを使用する例で用いることのできる溶媒とを併用するのが好ましく、中でも水とテトラヒドロフランとの混合溶媒がより好ましい。
【００２９】
前記Ｓｃｈｅｍｅ１の出発物質であるアミノ酸は、市販のもの用いる、又は、市販の化合物より誘導し得てもよく、特に合成法は限定されない。
前記アミノ酸としては、ヒドロキシ基、無置換アミノ基、一置換アミノ基、メルカプト基、カルボキシ基等の自己重付加反応を阻害する可能性のある基は置換基として有さないアミノ酸であればよく、α−アミノ酸であっても、β−以上のアミノ酸であってもよい。具体的には、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン又はフェニルアラニンが好ましく例示でき、これらの中でも、アラニン又はフェニルアラニンがより好ましい。アミノ酸としては、Ｌ体、Ｄ体、又は、これらの任意の割合の混合体を例示でき、Ｌ体、Ｄ体又はＤＬ体を好ましく使用できるが、より好ましくはＬ体又はＤ体であり、さらに好ましくはＬ体である。
【００３０】
（重合物、及び、その製造方法）
本発明の重合物は、本発明の同一分子内にオキセタニル基と、アミド結合と、カルボキシル基又はその前駆基とを有する化合物を自己重付加反応させて得られる重合物である。
本発明の重合物は、塩基性触媒存在下に自己重付加反応を行う工程を含む製造方法により製造することが好ましい。
この製造方法によりポリマー中の繰り返し構造が、下記式（VI）で代表される重合物が得られる。また、得られた重合物を再度重合させて高分子量化する工程（後重合工程）を行うこともできる。
したがって、この重合物は、オキセタニル基とカルボキシル基とを末端に有する重合物である。
また、本発明の重合物の製造方法においては、式（I）で表される化合物のうち、エステル体を用い、エステル基をカルボキシル基に変換しながら自己重付加反応を行ってもよく、事前にカルボキシル基体に変換しておき、自己重付加反応を行ってもよい。
【００３１】
【化８】
【００３２】
前記式（VI）のＲ1〜Ｒ4は、前記式（I）のＲ1〜Ｒ4と同義であり、好ましい範囲も同様である。
前記式（VI）のｎ（重合度）は、２〜１，０００が好ましく、２〜１００が特に好ましい。ｎが上記範囲であると、溶媒などに対する重合物の溶解性が十分得られるため好ましい。
【００３３】
従来のポリアミノ酸の合成方法としては、例えば、Ｎ−カルボキシ−α−アミノ酸無水物（ＮＣＡ）モノマーを経由して合成する方法が挙げられるが、ＮＣＡは毒性の非常に強いホスゲンを用いて合成しなくてはならないという問題点があった。
本発明の重合物及びその製造方法は、従来のポリアミノ酸に代わる、アミノ酸を主鎖に有するポリマーの一般的合成法の確立をすることができる。また、本発明の重合物及びその製造方法は、非常にクリーンな製造方法であり、合成された重合物には一級の水酸基を有するため、基盤安定性、及び、重合物の機能化に関し、優れた重合物及びその製造方法であり好ましい。
【００３４】
（塩基性触媒）
本発明で行う自己重付加反応には、第４オニウム塩、クラウンエーテル錯体または第３アミンなどを塩基性触媒として用い、これらの存在下に共重合反応させることが好ましい。これらの塩基性触媒の中でも、オキセタニル基とカルボキシル基との反応性の面から、第４オニウム塩又はクラウンエーテル錯体の使用が好ましい。
【００３５】
第４オニウム塩としては、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムアイオダイド、テトラエチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルクロライド、テトラエチルアイオダイド、ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、オクタデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、トリメチルベンジルアンモニウムブロマイド、セチルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、セチルジメチルベンジルアンモニウムブロマイド、セチルピリジウムサルフェート、テトラエチルアンモニウムアセテート、トリメチルベンジルアンモニウムベンゾエート、トリメチルベンジルアンモニウムボレート、５−ベンジル−１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネニウムクロライド、及び５−ベンジル−１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネウムテトラフルオロボレート等の第４アンモニウム塩類が例示でき、並びに、アンモニウムテトラブチルホスホニウムブロマイド、テトラブチルホスホニウムクロライド、テトラフェニルホスホニウムブロマイド、テトラフェニルホスホニウムアイオダイド、テトラフェニルホスホニウムクロライド、ベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド、トリフェニルメトキシメチルホスホニウムクロライド、トリフェニルメチルカルボニルメチルホスホニウムクロライド、トリフェニルエトキシカルボニルメチルホスホニウムクロライド、トリオクチリベンジルホウホニウムクロライド、トリオクチルメチルホスホニウムクロライド、トリオクチルエチルホスホニウムアセテート、及び、テトラオクチルホスホニウムクロライド、トリオクチルエチルホスホニウムジメチルホスフェートなどの第４ホスホニウム塩類が例示できる。これらの中でも第４ホスホニウム塩類を用いることが好ましく、反応性の面からテトラフェニルホスホニウムブロミドが特に好ましい。
【００３６】
クラウンエーテル錯体としては、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、２１−クラウン−７、及び、２４−クラウン−８などが挙げられる。これらは、ＫＦ、ＫＣｌ、ＫＢｒ、ＣｓＦ、ＣｓＣｌ、ＣｓＢｒ、チオシアン酸カリウム、ナトリウムフェノキサイド、カリウムフェノキサイド、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、酢酸ナトリウム、又は、酢酸カリウムなどの無機塩類あるいは有機塩類との錯体として用いられる。これらの中でもジベンゾ−１８−クラウン−６が好ましい。
【００３７】
第３アミンとしては、ジエチルアミノプロピルアミン、Ｎ−アミノエチルピペラジン、ベンジルジメチルアミン及びトリス（ジメチルアミノメチル）フェノールなどが例示できる。
【００３８】
本発明の重合物の製造方法における反応条件は、自己重付加反応性化合物の種類により、決定すればよい。具体的には、以下の各条件で行うことが好ましい。また、反応は連続式及び回分式のいずれでも行うことができる。
【００３９】
（触媒濃度）
前記塩基性触媒の使用量は、自己重付加反応性化合物に対して、１〜２０ｍｏｌ％であることが好ましく、より好ましくは３〜１５ｍｏｌ％であり、特に好ましくは１０ｍｏｌ％である。上記範囲であると、反応速度が速く、コストの面でも好適である。
【００４０】
（反応温度、及び、反応時間）
前記自己重付加反応における反応温度は、１２０〜２００℃の範囲で行うことが好ましく、１３０〜１９０℃がより好ましく、１３０〜１７０℃が特に好ましい。一方、反応時間については特に限定はないが、反応温度との兼ね合いで、６〜３０時間の反応時間が好ましく、２４時間が特に好ましい。
【００４１】
（反応溶媒）
前記自己重付加反応は、無溶媒で行っても、反応溶媒を用いて行ってもよい。反応溶媒としては、例えば、トルエン、アニソール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン及びジメチルスルホキシドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本発明の重合物は、本発明の化合物が自己重付加反応したものであり、その結果、機械的性質（引っ張り強度など）、電気的特性（電気絶縁性など）、耐熱性、耐薬品性、接着性などに優れた樹脂であり、各種用途で利用することができる。
この場合、本発明の重合物の効果を損なわない範囲内であれば他の樹脂と配合して用いても良い。また、公知の各種添加剤、例えば、無機充填剤、強化材、着色剤、安定剤（熱安定剤又は耐候性改良剤など）、増量剤、粘度調節剤、難燃剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、変色防止剤、抗菌剤、防黴剤、老化防止剤、帯電防止剤、可塑剤、滑剤、発泡剤、及び／又は離型剤などを添加・混合することができる。上記着色剤としては、直接染料、酸性染料、塩基性染料、及び、金属錯塩染料などの染料、カーボンブラック、酸化チタン、酸化亜鉛、酸化鉄、及び、マイカなどの無機顔料、並びに、カップリングアゾ系、縮合アゾ系、アンスラキノン系、チオインジゴ系、ジオキサゾン系、及びフタロシアニン系などの有機顔料などが挙げられる。また、上記安定剤としては、ヒンダードフェノール系、ヒドラジン系、リン系、ベンゾフェノン系、ベンゾトリアゾール系、及び、オキザリックアシッドアニリド系などの化合物が挙げられる。さらに、上記無機充填剤としては、ガラス繊維、アスベスト繊維、炭素繊維、シリカ繊維、アルミナ繊維、シリカ・アルミナ繊維、ジルコニア繊維、窒化ホウ素繊維、窒化珪素繊維、塩基性硫酸マグネシウム繊維、ホウ素繊維、及びステンレス鋼繊維などの無機質及び金属繊維、銅、鉄、ニッケル、亜鉛、錫、鉛、ステンレス鋼、アルミニウム、金、及び、銀などの金属粉末、木粉、マグネシア、カルシアなどの酸化物、珪酸アルミニウム、ケイソウ土、石英粉末、タルク、クレイ、各種金属の水酸化物、炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、ホウ珪酸塩、アルミノ珪酸塩、チタン酸塩、塩基性硫酸塩、塩基性炭酸塩及びその他の塩基性塩、ガラス中空球、ガラスフレークなどのガラス材料、炭化珪素、窒化アルミ、ムライト、コージェライトなどのセラミック、フライアッシュ、及び、ミクロシリカなどが挙げられる。
【実施例】
【００４３】
以下に実施例を用いて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、Ｍｎは数平均分子量、Ｍｗ／Ｍｎは分子量分布である。
【００４４】
以下に、実施例に用いた試薬及び溶媒を示す。
テトラフェニルホスホニウムブロミド（ＴＰＰＢ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、塩酸、硫酸は市販品をそのまま使用した。
トリエチルアミン、３−エチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン（ＥＨＯ）は、東亞合成（株）から提供されたサンプルを減圧蒸留にて精製し用いた。
塩化チオニル、酸化クロム（VI）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニンは市販品をそのまま使用した。
溶媒として用いたアセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｎ−ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、メタノール、塩化メチレンは、市販品をそのまま使用した。
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）は、ＣａＣｌ2により予備乾燥後、減圧蒸留にて精製を行った。
ｏ−ジクロロベンゼンは、ＣａＣｌ2により予備乾燥後、Ｐ2Ｏ5存在下、減圧蒸留にて精製を行った。
【００４５】
また、実施例に用いた測定機器は、以下の通りである。
・赤外分光光度計（ＩＲ）：日本分光（株）製 FT-IR 420型
・1Ｈ 核磁気共鳴装置：
500 MHz-NMR；日本電子（株）製 JEOL ECA-500，
600 MHz-NMR；日本電子（株）製 JEOL ECA-600
・13Ｃ 核磁気共鳴装置：125 MHz-NMR；日本電子（株）製 JEOL ECA-500
・ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）：東ソー（株）製 HLC-8220（カラム；TSKgelSuperAW3000+2500×3 標準；ポリスチレン、溶媒；20 mM リチウムブロミド、20 mM リン酸含有ジメチルホルムアミド溶液、検出器；ＲＩ、UV-8220（内蔵））
・融点測定機：柳本製作所（株）製 Yanaco MP-500D
・旋光計：日本分光（株）製 P-1020型旋光計
・円二色性分散計：日本分光（株）製 J-600
【００４６】
（合成例１）
＜３−エチル−３−カルボキシルオキセタン（ＥＣＯ）の合成＞
500 mL三角フラスコにJones試薬22.8 mL、アセトン180 mLを注入し、０℃にて撹拌した。これに、３−エチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン（ＥＨＯ）2.78 g(24 mmol)とアセトン180 mLの混合物を加え−５℃にて２ｈ、続いて室温にて４ｈ撹拌を行った。反応終了後、０℃にてイソプロピルアルコールを3 mL加えクエンチを行った。得られた混合物をセライトにてろ過し、適量のアセトンを使用して洗浄した。次に、得られたろ液を減圧留去した。残留した液体にＮａＯＨを溶解させた水溶液を加え塩基性にさせた後、CH2Cl2を用いて洗浄を３回行った。次に、水相にH2SO4を加え酸性条件下にて、CH2Cl2による抽出操作を３回行い、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ別し溶媒を減圧留去後、減圧条件下にて蒸留操作を行い、無色液体を得た。この得られた液体を冷凍庫に放置し白色粉末固体を得た。
【００４７】
収率：72.2 % (収量：2.50 g)
沸点：81.0-82.0 ℃(3 mmHg)
融点：31.0-31.9 ℃
ＩＲ (ＫＢｒ，cm-1)：1724 (νC=O carboxylic acid), 970 (νC-O-C oxetane ring).
1Ｈ ＮＭＲ（600 MHz，DMSO-d6，TMS）δ(ppm) = 0.83 (t，3.0 H, Ha), 1.93 (q，2.0 H, Hb), 4.33 and 4.70 (AB qualtet，Jbb = 6.0 Hz，4.0 H, Hb), 12.64 (s，1.0 H, Hd).
【００４８】
【化９】
【００４９】
13Ｃ ＮＭＲ （150 MHz，DMSO-d6，TMS）δ(ppm) = 8.76 (Ca), 28.3 (Cb), 48.4 (Cd), 76.9 (Cc), 175.2 (Ce).
【００５０】
【化１０】
【００５１】
元素分析 C14H20O5：計算値 (%) C : 55.37 H : 7.74、実測値 (%) C : 55.32 H : 7.91
【００５２】
（合成例２）
＜Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの合成＞
300 mL三角フラスコ中に、０℃にて撹拌しつつ、メタノール（ＭｅＯＨ） 100 mL、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2） 30 mL、Ｌ−フェニルアラニン（Ｌ−Phenylalanine） 16.5 g(100 mmol)を加え、室温にて１２ｈ撹拌した。反応終了後、減圧留去を行い、溶媒を取り除いた。その後、残留物にヘキサンを加え、固体を析出させた。
【００５３】
収率：86.1 % (収量：15.42 g)
ＩＲ (ＫＢｒ, cm-1)3397 (ν-NH2 ), 1745 (νC=O ester), 1585 and 1496 (νC=C aromatic), 1241 (νC-O-C ester).
1Ｈ ＮＭＲ (500 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 3.15 (dq, 2.0 H, Jdbe = 5.0 Hz, Hd), 3.66 (s, 3.0 H, Hc), 4.26 (t, 1.0 H, Jab = 5.0 Hz Hb), 7.23-7.36 (m, 5.0 H, He-i), 8.56 (s, 2.0 H, Ha).
【００５４】
【化１１】
【００５５】
（実施例１）
＜３−エチル−３−（カルボキシ−Ｌ−フェニルアラニン）−オキセタン（ＥＣ−Ｌ−ＰＡＯ）の合成＞
300 mL三つ口フラスコに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）3.83 g(20 mmol)とCH2Cl2 20 mLを加え、０℃、窒素雰囲気下中、１０分間撹拌した。次に、ＥＣＯ 2.88 g (20 mmol)，Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル 3.58 g(20 mmol)，トリエチルアミン 5.57 mL(40 mmol)、そしてCH2Cl2を70 mL加え、室温にて２４ｈ撹拌しながら反応を行った。反応終了後、得られた反応母液を1N HClで２回洗浄、次に重曹水で２回洗浄し、さらに水洗を２回行った後、溶媒を減圧留去した。
次に、得られた粘性液体をＴＨＦ 100 mLに溶解させた。このＴＨＦ溶液に、ＫＯＨ 1.12 gを溶解させた水溶液(40 mL)を加え、室温で２４時間反応を行った。反応終了後、ＴＨＦを減圧留去し酸析を行った。次に、酢酸エチルを用いて抽出操作を３回行い、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、有機相を減圧留去後、得られた粘性液体をn-hexaneに落とし固体を析出させた。この固体を酢酸エチル：ｎ−ヘキサンの混合溶媒を用いて再結晶精製し、無色針状結晶を得た。構造確認はＩＲ、1Ｈ ＮＭＲ、13Ｃ ＮＭＲにて行った。
【００５６】
収率：56.5 % (収量：3.13 g)
融点 : 132.7-133.8 ℃
ＩＲ (ＫＢｒ, cm-1) 3303 (ν NH), 1735 (νC=O carboxylate), 1544 and 1455 (νC=C aromatic), 1218 and 1186 (νC-O-C carboxylate), 971 (νC-O-C cyclic ether).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 0.53 (t, 3.0 H, Jab = 6.5 Hz, Ha), 1.85 (q, 2.0 H, Jba = 6.5 Hz, Hb), 2.86-3.12 (m, 2.0 H, Hg), 4.18, 4.54 (ABq, 4.0 H, Hc), 4.47 (s, 1.0 H, He), 7.19-7.26 (m, 5.0 H, Hh,i,j,k,l), 8.03 (s, 1.0 H, Hd), 12.69 (s, 0.48 H, Hf).
【００５７】
【化１２】
【００５８】
13Ｃ ＮＭＲ （150 MHz，DMSO-d6，TMS）δ(ppm) = 8.09 (Ca), 29.11 (Cb), 36.28 (Cg), 48.86 (Cd), 53.10 (Cf), 76.87, 77.23 (Cc), 126.22 (Cl), 127.98 (Cj), 128.95 (Ck), 137.82 (Ci), 173.13 (Cg), 179.42 (Ce).
【００５９】
【化１３】
【００６０】
（実施例２）
＜ＥＣ−Ｌ−ＰＡＯの自己重付加反応＞
ドライバッグ中 (湿度＜10 %)でアンプル管にテトラフェニルホスホニウムブロミド（ＴＰＰＢ）を0.021 g (5 mol%)と回転子を入れ、６０℃、５時間減圧乾燥をした。その後ドライバッグ中で、アンプル管にＥＣ−Ｌ−ＰＡＯを0.277 g (1.0 mmol)、ｏ−ジクロロベンゼンを0.1 mL量り取った。アンプル管に二方コックを接続し、密閉状態でドライバッグから取り出し、次の方法で脱気した。アンプル管を液体窒素に入れ、試料が完全に凍結してから減圧し数分後アンプル管を水中にいれ解凍し、乾燥高純度窒素で置換した。この操作を二回続けて行い、再び凍結させ減圧状態でアンプル管を封管した。試料が解凍したのを確認し、１５０℃のオイルバスで２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を少量のクロロホルムで希釈し、水で三回洗浄した。その後、クロロホルム層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後クロロホルムを減圧留去した。得られた液体をヘキサンで二回再沈殿精製を行った。その後、減圧乾燥を行い、白色粉末の固体を得た。また、円二色性分散計により測定を行ったところ、一方向の螺旋性を有する立体規則性ポリマーであることが示唆された。
【００６１】
収率：86 % (収量 : 0.24 g)
Ｍｎ＝１，４００
Ｍｗ／Ｍｎ：２．０
旋光度：［α］D25＝−０．８（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ3）
ＩＲ (ＫＲＳ, cm-1) 3389 (νO-H), 3336 (ν-NM), 1737 (νC=O ester), 1536, 1455 (νC=C aromatic), 1243 (νC-O-C ester).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 0.49-0.59 (m, 3.0 H, Ha), 1.25-1.41 (m, 2.0 H, Hb), 2.94-2.99 (m, 2.0 H, Hh), 3.43-3.49 (m, 2.0 H, Hd), 4.09-4.17 (m, 2.0 H, Hc), 4.55-4.66 (m, 2.0 H, Hg), 4.88 (s, 0.3 H, He), 7.18-7.23 (m, 5.0 H, Hi,j,k), 7.77-7.97 (m, 1.0 H, Hf).
【００６２】
【化１４】
【００６３】
（合成例３）
＜Ｄ−フェニルアラニンメチルエステルの合成＞
300 mL三角フラスコ中に、0 ℃にて攪拌しつつ、ＭｅＯＨ 100 mL、ＳＯＣｌ2 30 mL、D-Phenylalanine 16.5 g(100 mmol)を加え、室温にて１２ｈ撹拌した。反応終了後、減圧留去を行い、溶媒を取り除いた。その後、残留物にヘキサンを加え、固体を析出させた。
【００６４】
収率：89.83 % (収量：16.08 g)
ＩＲ (ＫＢｒ, cm-1) 3397 (ν-NH2 ), 1745 (νC=O ester), 1604 and 1494 (νC=C aromatic), 1241 (νC-O-C ester).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 3.17 (dq, 2.0 H, Jdbe = 5.0 Hz, Hd), 3.66 (s, 3.0 H, Hc), 4.25 (t, 1.0 H, Jab = 5.0 Hz Hb), 7.23-7.35 (m, 5.0 H, He-i), 8.64 (s, 2.0 H, Ha).
【００６５】
【化１５】
【００６６】
（実施例３）
＜３−エチル−３−（カルボキシ−Ｄ−フェニルアラニン）−オキセタン（ＥＣ−Ｄ−ＰＡＯ）の合成＞
300 mL三つ口フラスコに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）3.83 g(20 mmol)とCH2Cl2 20 mLを加え、０℃、窒素雰囲気下中、１０分間撹拌した。次に、ＥＣＯ 2.88 g (20 mmol)，Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル 3.58 g(20 mmol)，トリエチルアミン 5.57 mL(40 mmol)、そしてCH2Cl2を70 mL加え、室温にて２４ｈ撹拌反応を行った。反応終了後、得られた反応母液を1N HClで２回洗浄、次に重曹水で２回洗浄し、さらに水洗を２回行った後、溶媒を減圧留去した。
次に、得られた粘性液体をＴＨＦ 100 mLに溶解させた。このＴＨＦ溶液に、ＫＯＨ 1.12 gを溶解させた水溶液(40 mL)を加え、室温で２４時間反応を行った。反応終了後、ＴＨＦを減圧留去し酸析を行った。次に、酢酸エチルを用いて抽出操作を２回行い、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、有機相を減圧留去後、得られた粘性液体をn-hexaneに落とし固体を析出させた。この固体を酢酸エチル：ｎ−ヘキサンの混合溶媒を用いて再結晶精製し、無色針状結晶を得た。構造確認はＩＲ、1Ｈ ＮＭＲ、13Ｃ ＮＭＲにて行った。
【００６７】
収率：52.4 % (収量：2.88 g)
融点：136.3-136.9 ℃
ＩＲ (ＫＢｒ, cm-1) 3303 (ν NH), 1735 (νC=O carboxylate), 1546 and 1455 (νC=C aromatic), 1218 and 1184 (νC-O-C carboxylate), 971 (νC-O-C cyclic ether).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 0.54 (t, 3.0 H, Jab = 6.5 Hz, Ha), 1.83 (q, 2.0 H, Jba = 6.5 Hz, Hb), 2.85-3.13 (m, 2.0 H, Hg), 4.21, 4.56 (ABq, 4.0 H, Hc), 4.53 (s, 1.0 H, He), 7.21-7.28 (m, 5.0 H, Hh,i,j,k,l), 8.11 (d, 1.0 H, Hd), 12.71 (s, 0.28 H, Hf).
【００６８】
【化１６】
【００６９】
13Ｃ ＮＭＲ （150 MHz，DMSO-d6，TMS）δ(ppm) = 8.10 (Ca), 29.31 (Cb), 35.95 (Ch), 46.66 (Cd), 53.10 (Cf), 76.88 (Cc), 125.59 (Cl), 127.99 (Cj), 128.95 (Ck), 148.71 (Ci), 174.80 (Cg), 180.64 (Ce).
【００７０】
【化１７】
【００７１】
（実施例４）
＜ＥＣ−Ｄ−ＰＡＯの自己重付加反応＞
ドライバッグ中 (湿度＜10 %)でアンプル管にテトラフェニルホスホニウムブロミド（ＴＰＰＢ）を0.021 g (5 mol%)と回転子を入れ、６０℃、５時間減圧乾燥をした。その後ドライバッグ中で、アンプル管にＥＣ−Ｄ−ＰＡＯを0.277 g (1.0 mmol)、ｏ−ジクロロベンゼンを0.1 mL量り取った。アンプル管に二方コックを接続し、密閉状態でドライバッグから取り出し、次の方法で脱気した。アンプル管を液体窒素に入れ、試料が完全に凍結してから減圧し数分後アンプル管を水中にいれ解凍し、乾燥高純度窒素で置換した。この操作を二回続けて行い、再び凍結させ減圧状態でアンプル管を封管した。試料が解凍したのを確認し、１５０℃のオイルバスで２４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を少量のクロロホルムで希釈し、水で三回洗浄した。その後、クロロホルム層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後クロロホルムを減圧留去した。得られた液体をヘキサンで二回再沈殿精製を行った。その後、減圧乾燥を行い、白色粉末の固体を得た。また、円二色性分散計により測定を行ったところ、一方向の螺旋性を有する立体規則性ポリマーであることが示唆された。
【００７２】
収率：84 % (収量 : 0.23 g)
Ｍｎ＝２，２００
Ｍｗ／Ｍｎ：１．７
ＩＲ (ＫＲＳ, cm-1) 3388 (νO-H), 3332 (ν-NM), 1739 (νC=O ester), 1536, 1455 (νC=C aromatic), 1216 (νC-O-C ester).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 0.35-0.80 (m, 3.0 H, Ha), 1.24-1.41 (m, 2.0 H, Hb), 2.93-2.99 (m, 2.0 H, Hh), 3.43-3.48 (m, 2.0 H, Hd), 3.89-4.09 (m, 2.0 H, Hc), 4.55-4.65 (m, 2.0 H, Hg), 4.91 (s, 0.3 H, He), 7.17-7.23 (m, 5.0 H, Hi,j,k), 7.77-7.97 (m, 1.0 H, Hf).
【００７３】
【化１８】
【００７４】
（合成例４）
＜Ｌ−アラニンメチルエステルの合成＞
300 mL三角フラスコ中に、０℃にて撹拌しつつ、ＭｅＯＨ 100 mL、ＳＯＣｌ2 30 mL、L-Alanine 8.91 g(100 mmol)を加え、室温にて１２ｈ撹拌した。反応終了後、減圧留去を行い、溶媒を取り除いた。その後、残留物にヘキサンを加え、固体を析出させた。
【００７５】
収率：82.2 % (収量：8.47 g)
ＩＲ (ＫＢｒ, cm-1) 3411 (νC=O ester), 1602 (ν-NH2 ), 1251 (νC-O-C ester).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 1.41 (d, 3.0 H, Jab = 6.5 Hz, Ha), 3.89 (s, 3.0 H, Hc), 4.09 (q, 1.0 H, Jba = 6.5 Hz, Hb), 8.55 (s, 2.0 H, Hd).
【００７６】
【化１９】
【００７７】
（実施例５）
＜３−エチル−３−（カルボキシ−Ｌ−アラニン）−オキセタン（ＥＣ−Ｌ−ＡＯ）の合成＞
300 mL三つ口フラスコに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）3.83 g(20 mmol)とCH2Cl2 20 mLを加え、０℃、窒素雰囲気下中、１０分間撹拌した。次に、ＥＣＯ 2.88 g (20 mmol)，Ｌ−アラニンメチルエステル 2.06 g(20 mmol)，トリエチルアミン 5.57 mL(40 mmol)、そしてCH2Cl2を70 mL加え、室温にて１２ｈ撹拌反応を行った。反応終了後、得られた反応母液を1N HClで２回洗浄、次に重曹水で２回洗浄し、さらに水洗を２回行った後、溶媒を減圧留去した。
次に、得られた粘性液体をＴＨＦ 100 mLに溶解させた。このＴＨＦ溶液に、ＫＯＨ 1.12 gを溶解させた水溶液(40 mL)を加え、室温で２４時間反応を行った。反応終了後、ＴＨＦを減圧留去し酸析を行った。次に、酢酸エチルを用いて抽出操作を３回行い、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、有機相を減圧留去後、得られた粘性液体をn-hexaneに落とし固体を析出させた。構造確認はＩＲ、1Ｈ ＮＭＲ、13Ｃ ＮＭＲにて行った。
【００７８】
収率：43.26 % (収量：1.74 g)
融点：141.8-142.8 ℃
ＩＲ (ＫＢｒ, cm-1) 3297 (ν NH ), 1729 (νC=O carboxylate), 1220 and 1186 (νC-O-C carboxylate), 960 (νC-O-C cyclic ether).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 0.78 (t, 3.0 H, Jab = 6.5 Hz, Ha), 1.28 (d, 3.0 H, Jed = 6.5 Hz, He), 1.94 (q, 2.0 H, Jba = 6.5 Hz, Hb), 4.23-4.68 (m, 5.0 H, Hc, Hd), 8.06 (s, 1.0 H, Hg), 12.47 (s, 0.75 H, Hf).
【００７９】
【化２０】
【００８０】
13Ｃ ＮＭＲ （150 MHz，DMSO-d6，TMS）δ(ppm) = 8.49 (Ca), 16.92 (Cg), 29.39 (Cb), 47.55 (Cd), 48.94 (Cf), 77.27 (Cc), 173.41 (Ch), 174.21 (Ce).
【００８１】
【化２１】
【００８２】
（実施例６）
＜ＥＣ−Ｌ−ＡＯの自己重付加反応＞
ドライバッグ中 (湿度＜10 %)でアンプル管にテトラフェニルホスホニウムブロミド（ＴＰＰＢ）を0.021 g (5 mol%)と回転子を入れ、６０℃、５時間減圧乾燥をした。その後ドライバッグ中で、アンプル管にＥＣ−Ｌ−ＡＯを0.201 g (1.0 mmol)、ｏ−ジクロロベンゼンを0.1 mL量り取った。アンプル管に二方コックを接続し、密閉状態でドライバッグから取り出し、次の方法で脱気した。アンプル管を液体窒素に入れ、試料が完全に凍結してから減圧し数分後アンプル管を水中にいれ解凍し、乾燥高純度窒素で置換した。この操作を二回続けて行い、再び凍結させ減圧状態でアンプル管を封管した。試料が解凍したのを確認し、１５０℃のオイルバスで２４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を少量のクロロホルムで希釈し、水で三回洗浄した。その後、クロロホルム層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後クロロホルムを減圧留去した。得られた液体をヘキサンで二回再沈殿精製を行った。その後、減圧乾燥を行い、白色粉末の固体を得た。また、円二色性分散計により測定を行ったところ、一方向の螺旋性を有する立体規則性ポリマーであることが示唆された。
【００８３】
収率： 79 % (収量 : 0.16 g)
Ｍｎ＝１，７００
Ｍｗ／Ｍｎ：１．５
旋光度：［α］D25＝−１．２（ｃ＝０．１０，ＣＨＣｌ3）
ＩＲ (ＫＲＳ, cm-1) 3374 (νO-H), 3340 (ν-NM), 1740 (νC=O ester), 1226 (νC-O-C ester).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 0.75 (m, 3.0 H, Ha), 1.25 (m, 3.0 H, Hh), 1.47-1.53 (m, 2.0 H, Hb), 3.49-3.60 (m, 1.0 H, Hg), 4.03-4.26 (m, 4.0 H, Hd,c), 4.65 (s, 0.8 H, He), 7.81-8.16 (m, 1.0 H, Hf).
【００８４】
【化２２】
【００８５】
（合成例５）
＜Ｄ−アラニンメチルエステルの合成＞
300 mL三角フラスコ中に、０℃にて撹拌しつつ、ＭｅＯＨ 100 mL、ＳＯＣｌ2 30 mL、D-Alanine 8.91 g(100 mmol)を加え、室温にて１２ｈ撹拌した。反応終了後、減圧留去を行い、溶媒を取り除いた。その後、残留物にヘキサンを加え、固体を析出させた。
【００８６】
収率：82.60 % (収量：9.21 g)
ＩＲ (ＫＢｒ, cm-1) 3409 (ν-NH2 ), 1747 (νC=O ester) , 1249 (νC-O-C ester).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 1.41 (d, 3.0 H, Jab = 6.5 Hz, Ha), 3.74 (s, 3.0 H, Hc), 4.08 (q, 1.0 H, Jba = 6.5 Hz, Hb), 8.59 (s, 2.0 H, Hd).
【００８７】
【化２３】
【００８８】
（実施例７）
＜３−エチル−３−（カルボキシ−Ｄ−アラニン）−オキセタン（ＥＣ−Ｄ−ＡＯ）の合成＞
300 mL三つ口フラスコに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）3.83 g(20 mmol)とCH2Cl2 20 mLを加え、０℃、窒素雰囲気下中、１０分間撹拌した。次に、ＥＣＯ 2.88 g (20 mmol)，Ｄ−アラニンメチルエステル 2.06 g(20 mmol)，トリエチルアミン 5.57 mL(40 mmol)、そしてCH2Cl2を70 mL加え、室温にて２４ｈ撹拌反応を行った。反応終了後、得られた反応母液を1N HClで２回洗浄、次に重曹水で２回洗浄し、さらに水洗を２回行った後、溶媒を減圧留去した。
次に、得られた粘性液体をＴＨＦ 100 mLに溶解させた。このＴＨＦ溶液に、ＫＯＨ 1.12 gを溶解させた水溶液(40 mL)を加え、室温で２４時間反応を行った。反応終了後、ＴＨＦを減圧留去し酸析を行った。次に、酢酸エチルを用いて抽出操作を3回行い、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、有機相を減圧留去後、得られた粘性液体をn-hexaneに落とし固体を析出させた。構造確認はＩＲ、1Ｈ ＮＭＲ、13Ｃ ＮＭＲにて行った。
【００８９】
収率：47.34 % (収量：1.81 g)
融点：146.0-146.6 ℃
ＩＲ (ＫＢｒ, cm-1) 3299 (ν NH ),1731 (νC=O carboxylate), 1220 and 1186 (νC-O-C carboxylate), 968 (νC-O-C cyclic ether).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 0.77 (t, 3.0 H, Jab = 6.5 Hz, Ha), 1.26 (d, 3.0 H, Jed = 6.5 Hz, He), 1.92 (q, 2.0 H, Jba = 6.5 Hz, Hb), 4.25-4.65 (m, 5.0 H, Hc, Hd), 8.07 (s, 1.0 H, Hg), 12.04 (s, 0.75 H, Hf).
【００９０】
【化２４】
【００９１】
13Ｃ ＮＭＲ （150 MHz，DMSO-d6，TMS）δ(ppm) = 8.49 (Ca), 16.93 (Cg), 29.37 (Cb), 47.57 (Cd), 48.96 (Cf), 77.27 (Cc), 174.21 (Ch), 181.2 (Ce).
【００９２】
【化２５】
【００９３】
（実施例８）
＜ＥＣ−Ｄ−ＡＯの自己重付加反応＞
ドライバッグ中 (湿度＜10 %)でアンプル管にテトラフェニルホスホニウムブロミド(TPPB)を0.021 g (5 mol%)と回転子を入れ、６０℃、５時間減圧乾燥をした。その後ドライバッグ中で、アンプル管にＥＣ−Ｄ−ＡＯを0.201 g (1.0 mmol)、ｏ−ジクロロベンゼンを0.1 mL量り取った。アンプル管に二方コックを接続し、密閉状態でドライバッグから取り出し、次の方法で脱気した。アンプル管を液体窒素に入れ、試料が完全に凍結してから減圧し数分後アンプル管を水中にいれ解凍し、乾燥高純度窒素で置換した。この操作を二回続けて行い、再び凍結させ減圧状態でアンプル管を封管した。試料が解凍したのを確認し、１５０℃のオイルバスで２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を少量のクロロホルムで希釈し、水で三回洗浄した。その後、クロロホルム層を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後クロロホルムを減圧留去した。得られた液体をヘキサンで二回再沈殿精製を行った。その後、減圧乾燥を行い、白色粉末の固体を得た。また、円二色性分散計により測定を行ったところ、一方向の螺旋性を有する立体規則性ポリマーであることが示唆された。
【００９４】
収率：79.5 % (収量 : 0.16 g)
Ｍｎ＝１，５００
Ｍｗ／Ｍｎ：１．４
ＩＲ (ＫＲＳ, cm-1) 3398 (νO-H), 3326 (ν-NM), 1741 (νC=O ester), 1209 (νC-O-C ester).
1Ｈ ＮＭＲ (600 MHz, DMSO, TMS) : σ ppm = 0.73 (s, 3.0 H, Ha), 1.23 (s, 3.0 H, Hh), 1.45-1.52 (m, 2.0 H, Hb), 3.48-3.57 (m, 1.0 H, Hg), 4.13-4.24 (m, 4.0 H, Hd,c), 4.64 (s, 0.4 H, He), 7.80-8.13 (m, 1.0 H, Hf).
【００９５】
【化２６】
【００９６】
（合成例６）
＜グリシンメチルエステルの合成＞
Ｌ−フェニルアラニンをグリシンに代える以外は、合成例２と同様にして、グリシンメチルエステルを得ることができる。
【００９７】
（実施例９）
＜３−エチル−３−（カルボキシ−グリシン）−オキセタン（ＥＣ−ＧＯ）の合成＞
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルをグリシンメチルエステルに代える以外は、実施例１と同様にして、ＥＣ−ＧＯを得ることができる。
【００９８】
（実施例１０）
＜ＥＣ−ＧＯの自己重付加反応＞
ＥＣ−Ｌ−ＰＡＯをＥＣ−ＧＯに代える以外は、実施例２と同様にして、ＥＣ−ＧＯの重付加反応物を得ることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
同一分子内にオキセタニル基と、アミド結合と、カルボキシル基又はその前駆基とを有し、
下記式（I）で表されることを特徴とする
化合物。
【化１】
（式（I）中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ2は単結合又は二価の連結基を表し、Ｒ3及びＲ5はそれぞれ独立に、水素原子又は炭化水素基を表し、Ｒ4はアミノ酸残基を表す。）
【請求項２】
Ｒ4が光学活性部位を有するアミノ酸残基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記式（II）〜（V）のいずれか１つで表される請求項１又は２に記載の化合物。
【化２】
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物を自己重付加反応させて得られる重合物。
【請求項５】
塩基性触媒存在下に自己重付加反応を行う工程を含む
請求項４に記載の重合物の製造方法。
【請求項６】
前記塩基性触媒が、第４オニウム塩、クラウンエーテル錯体類、又は、第３アミンである請求項５に記載の重合物の製造方法。
【請求項７】
前記塩基性触媒がテトラフェニルホスホニウムブロミドである請求項５又は６に記載の重合物の製造方法。
【請求項１】
同一分子内にオキセタニル基と、アミド結合と、カルボキシル基又はその前駆基とを有し、
下記式（I）で表されることを特徴とする
化合物。
【化１】
（式（I）中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ2は単結合又は二価の連結基を表し、Ｒ3及びＲ5はそれぞれ独立に、水素原子又は炭化水素基を表し、Ｒ4はアミノ酸残基を表す。）
【請求項２】
Ｒ4が光学活性部位を有するアミノ酸残基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記式（II）〜（V）のいずれか１つで表される請求項１又は２に記載の化合物。
【化２】
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物を自己重付加反応させて得られる重合物。
【請求項５】
塩基性触媒存在下に自己重付加反応を行う工程を含む
請求項４に記載の重合物の製造方法。
【請求項６】
前記塩基性触媒が、第４オニウム塩、クラウンエーテル錯体類、又は、第３アミンである請求項５に記載の重合物の製造方法。
【請求項７】
前記塩基性触媒がテトラフェニルホスホニウムブロミドである請求項５又は６に記載の重合物の製造方法。
【公開番号】特開２００７−２１０９４６（Ｐ２００７−２１０９４６Ａ）
【公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３２６５７（Ｐ２００６−３２６５７）
【出願日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【出願人】（５９２２１８３００）学校法人神奈川大学 (243)
【出願人】（０００００３０３４）東亞合成株式会社 (548)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【出願人】（５９２２１８３００）学校法人神奈川大学 (243)
【出願人】（０００００３０３４）東亞合成株式会社 (548)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]