薄膜蒸発及び化学的手法によるロスバスタチン中間体の精製
純粋なロスバスタチン中間体を薄膜蒸発及び化学的手法により精製する方法、並びに、その中間体をロスバスタチン又はその塩に転換する方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は以下の米国仮特許出願の利益を請求する：６０/９５９３８３（２００７年７月１２日出願）；６０/９６２８７９（２００７年７月３１日出願）；及び６１/０６９０９８（２００８年３月１１日出願）。これらの出願の内容は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ロスバスタチンの中間体である１９ＴＢＰＯを精製するための方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
心臓血管疾患の合併症、例えば心筋梗塞、発作、及び末梢血管疾患は、米国における前死因の半数を占める。血流中の高レベルの低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）は、血流を塞いで血栓を進行させる冠動脈病変の形成と関連付けられている。（Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., p. 879 (1996)参照）。心臓血管疾患の患者や、心臓血管疾患ではないが高コレステロール血症である患者において、血漿ＬＤＬレベルを低減することにより、臨床兆候のリスクが低減されることが示されている。（Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.）
【０００４】
スタチン系薬剤は、心臓血管疾患のリスクがある患者の血流中のＬＤＬレベルを低減するのに使用可能な、現在のところ治療的に最も有効な薬剤である。この薬剤群としては、とりわけ、コンパクチン（compactin）、ロバスタチン（lovastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）及びフルバスタチン（fluvastatin）が挙げられる。
【０００５】
スタチン系薬剤の作用機序はある程度詳しく解明されている。スタチン系薬剤は、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ酵素（「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ」）を競合的に阻害することにより、肝臓におけるコレステロールや他のステロールの合成を中断させる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼはＨＭＧ−ＣｏＡのメバロネートへの転換を触媒するが、これはコレステロールの生合成における律速ステップとなる。結果として、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害により、肝臓におけるコレステロールの形成速度が低下する。コレステロールの産生減少によって、ＬＤＬ受容体数が増加し、それに伴い血流中のＬＤＬ粒子の濃度が低下する。血流中のＬＤＬレベルの低下によって、冠動脈疾患のリスクが減少する（J.A.M.A. 1984; 251: 351-74）。
【０００６】
現在利用可能なスタチン類としては、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン（cerivastatin）及びアトルバスタチン（atorvastatin）が挙げられる。これらはラクトン形、ナトリウム塩、又はカルシウム塩として投与される。
【０００７】
ロスバスタチン（rosuvastatin：７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテン酸）カルシウムは、ＨＭＧ−ＣｏＡ レダクターゼ阻害剤であって、第一世代のスタチン系薬剤に比べ、より有効にＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドのレベルを低減することが可能である。ロスバスタチンカルシウムは以下の化学式を有する。
【０００８】
【化１】
【０００９】
ロスバスタチン及びその塩を調製する数々の方法が開示されている。ロスバスタチンの中間体であるロスバスタチンカルシウム及びその調製法は、米国特許第５，２６０，４４０号に開示されている（本明細書では’４４０特許と呼ぶ。）。ＷＯ０３／０９７６１４は、後期中間体であるメチル（３Ｒ）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソ−６−トリフェニル−ホスホラニリデンヘキサネートからのロスバスタチンの合成法が開示されている。これは’４４０特許に開示された中間体である。ＷＯ０３／０８７１１２は、別の中間体である、ｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサネートからのロスバスタチンの合成法を開示している。ＷＯ００／４９０１４は、他の側鎖を有する中間体を用いた、ウィッティヒ（Wittig）反応によるロスバスタチンの合成法を開示している。ＥＰ８５０，９０２は、混合物中のトリフェニルホスフィン誘導体の除去法を開示している。
【００１０】
また、例えばＵＳ５，３５４，８７９には、別の中間体及びその調製法が開示されている。本公報は、油状残渣として得られる中間体であるメチル−（３Ｒ）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサノエートのカラムクロマトグラフィーによる精製法を開示している。この中間体及びその調製法は、ＵＳ５，７１７，１２４にも開示されている。
【００１１】
ＷＯ０３／０８７１１２は、ｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサノエートの調製法を開示している。この方法によれば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより純度９９．５％の生成物が得られる。
【００１２】
他の合成化合物と同様、ロスバスタチンカルシウムは、様々な出所に由来し得る外来性化合物や不純物を含有する可能性がある。その例としては、未反応の出発物質、反応の副生物、副反応の生成物、又は分解生成物が挙げられる。ロスバスタチンや他の任意の医薬品有効成（ＡＰＩ）中に不純物が存在すると、そのＡＰＩの投薬形態には相当な量の不純物が存在することとなり、その投薬形態による治療を受ける患者にとって望ましくないばかりか、極端な場合には有害でさえある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本技術分野では、ロスバスタチン中間体を高い費用効率で、且つ工業的スケールで調製するための調製法が、依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、ロスバスタチンの中間体である、下記式のｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサノエート（１９ＴＢＰＯ）
【化２】
を、薄膜蒸発（thin film evaporation）により精製する方法を提供する。
【００１５】
本発明は、ロスバスタチンの中間体である、下記式のｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサノエート（１９ＴＢＰＯ）
【化３】
を、化学精製法により精製する方法を提供する。
【００１６】
本発明は、１９ＴＢＰＯを精製し、精製された１９ＴＢＰＯを、ロスバスタチン又は医薬的に許容し得るその塩に転換する方法を提供する。
【００１７】
一実施形態によれば、本発明は、１９ＴＢＰＯを精製する方法であって、１９ＴＢＰＯを含有する組成物を塩基及び／又は酸化剤と混合した後、１９ＴＢＰＯを水非混和性有機溶媒に抽出することを含んでなる方法を提供する。
【００１８】
一実施形態によれば、本発明は、下記式の化合物である１９−ＴＢＰＯ−エリミネートエリミネート（Eliminate）−１
【化４】
（式中、Ｒはメチル、エチルである）を提供する。
【００１９】
一実施形態によれば、本発明は、下記式の化合物である１９−ＴＢＰＯ−エリミネートエリミネート（Eliminate）−２
【化５】
（式中、Ｒはメチル、エチルである）を提供する。
【００２０】
一実施形態によれば、本発明は、下記式の化合物である１９−ＴＢＰＯ−環状体
【化６】
を提供する。
【００２１】
一実施形態によれば、本発明は、１９−ＴＢＰＯ環状不純物を調製するための方法であって：
ａ）溶媒とジメチルメチルホスホネートとの混合物を、約−１０℃から約−１００℃の温度で調製し、反応混合物を得る工程；
ｂ）塩基を前記反応混合物と混合し、塩を取得する工程
を含んでなる方法を提供する。
【００２２】
一実施形態によれば、本発明は、１９−ＴＢＰＯ環状不純物を調製するための方法であって：
ａ）溶媒とジメチルメチルホスホネートとの混合物を、約−１０℃から約−１００℃の温度で調製し、反応混合物を得る工程；
ｂ）塩基を前記反応混合物と混合し、塩を取得する工程
ｃ）ジエチルtert−ブチルジメチルシリルオキシグルタレートを加え、環状不純物を得る工程；
ｄ）環状不純物を回収する工程
を含んでなる方法を提供する。
【００２３】
一実施形態によれば、本発明は、ＧＣ法により測定される総純度が８７面積％超である、純粋な１９ＴＢＰＯを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、１９ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９ＴＰＯ−エリミネート−２の混合物の1Ｈ ＮＭＲである。
【図２】図２は、１９ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９ＴＰＯ−エリミネート−２の混合物の13Ｃ ＮＭＲである。
【図３】図３は、１９ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９ＴＰＯ−エリミネート−２の混合物の13Ｃ ＮＭＲである。
【図４】図４は、１９−ＴＢＰＯ−環状不純物の1Ｈ ＮＭＲである。
【図５】図５は、１９−ＴＢＰＯ−環状不純物の13Ｃ ＮＭＲである。
【図６】図６は、１９−ＴＢＰＯ−環状不純物の13Ｃ ＮＭＲである。
【図７】図７は、１９−ＴＢＰＯ−環状不純物の31Ｐ ＮＭＲである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書で使用される「室温（ＲＴ）」という語は、約１５℃から約３０℃の温度を指す。
【００２６】
下記構造を有する中間体、tert−ブチル−３Ｒ−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサノエート、別名「１９ＴＢＰＯ」
【化７】
は、ロスバスタチンカルシウムの調製における重要な中間体である。この中間体は、ＷＯ０３／０８７１１２に記載された方法に従って作製することが可能である。本公報は引用により本明細書に組み込まれる。ＷＯ０３／０８７１１２記載の方法は、ＤＭＭＰをＴＨＦ及びＢｕＬｉと混合すること；及び、メチルtert−ブチル−３Ｒ−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−グルタレート（「ＭＢＳＧ」）を加えることを含んでなる。しかしながら、中間体１９ＴＢＰＯは透明ないし黄色味を帯びた油状物であり、従来の測量可能な方法で精製することはできない。これを達成する上で可能性がある方法の１つが、蒸留法、例えば従来の真空蒸留等である。
【００２７】
更に、１９ＴＢＰＯは１００℃を超える温度では分解してしまうため、油状化合物を精製するもうひとつの方法である、従来の蒸留によって精製することはできない。従来の蒸留によって不純物を低減し、且つ、分解物の発生を避けるためには、１９ＴＢＰＯを十分な低圧高温下に維持する必要がある。かかる制約ゆえに、従来の蒸留法は、大規模な分量の１９ＴＢＰＯの精製には適しておらず、従って、従来の蒸留や従来の真空蒸留による１９ＴＢＰＯの精製は、産業上利用可能なものではなかった。
【００２８】
本発明は、１９ＴＢＰＯを分解することなく、高純度の１９ＴＢＰＯを調製するための精製法を提供する。
【００２９】
一実施形態によれば、本発明は、ＧＣ法により測定される総純度が約８７面積％超、好ましくはＧＣ法での測定により少なくとも約９０面積％、より好ましくはＧＣ法での測定により少なくとも約９５面積％、より一層好ましくはＧＣ法により測定される純度が少なくとも約９８面積％である、１９ＴＢＰＯを提供する。
【００３０】
また、ＧＣ法により測定される１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１（Eli−１）の量が、検出限界程度から約３面積％、好ましくはＧＣ法での測定により検出限界程度から約１面積％、より好ましくはＧＣ法での測定により検出限界程度から約０．５面積％、最も好ましくはＧＣ法での測定により検出限界程度から約０．２面積％である、１９ＴＢＰＯも提供される。また、ＧＣ法により測定される１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１の量が、約３面積％未満、好ましくはＧＣ法での測定により約１面積％未満、より好ましくはＧＣ法での測定により約０．５面積％未満、又は、より一層好ましくはＧＣ法での測定により約０．２面積％未満である、１９ＴＢＰＯも提供される。
【００３１】
また、ＧＣ法により測定される１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２（Eli−２）の量が、検出限界程度から約３面積％、好ましくはＧＣ法での測定により検出限界程度から約１面積％、より好ましくはＧＣ法での測定により検出限界程度から約０．５面積％、最も好ましくはＧＣ法での測定により検出限界程度から約０．２面積％である、１９ＴＢＰＯも提供される。また、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２の量が約３％未満、好ましくは約１％未満、より好ましくは約０．５％未満、より一層好ましくは約０．２％未満である、１９ＴＢＰＯも提供される。
【００３２】
また、ＧＣ法により測定される環状不純物の量が、検出限界程度から約７面積％、好ましくはＧＣ法での測定により検出限界程度から約６面積％、より好ましくはＧＣ法での測定により検出限界程度から約３面積％、最も好ましくはＧＣ法での測定により検出限界程度から約２面積％である、１９ＴＢＰＯも提供される。また、環状不純物の量が、約１０％未満、好ましくは約７％未満、より好ましくは約６％未満、より一層好ましくは約３％未満、最も好ましくは約２％未満である、１９ＴＢＰＯも提供される。
【００３３】
また、ＧＣ法により測定されるＴＢＤＭＳ−ＯＨ（Ｓｉ−ＯＨ）の量が、約３面積％未満、好ましくはＧＣ法での測定により約２.５面積％未満、より好ましくはＧＣ法での測定により約２面積％未満、より一層好ましくはＧＣ法での測定により約１面積％未満、更に一層好ましくはＧＣ法での測定により約０．５面積％未満、最も好ましくはＧＣ法での測定により約０．２面積％未満である、１９ＴＢＰＯも提供される。
【００３４】
また、ＧＣ法により測定されるジメチルメチルホスホネート（ＤＭＭＰ）の量が約１％未満、好ましくは約０．５％未満、より好ましくは約０．２面積％未満である、１９ＴＢＰＯも提供される。
【００３５】
また、ＧＣ法により測定されるメチルtert−ブチル３−ヒドロキシグルタレート（ＯＨ−ＭＢＳＧ）の量が約５％未満、好ましくは約２％未満、より好ましくは約１面積％未満である、１９ＴＢＰＯも提供される。
【００３６】
また、メチルtert−ブチル３Ｒ−（tertブチルジメチルシリルオキシ）グルタレート（ＭＢＳＧ）の量が約２％未満、好ましくは約１％未満、約０．２％未満である、１９ＴＢＰＯも提供される。
【００３７】
別の実施形態によれば、本発明は、ＧＣ法により測定される１９ＴＢＰＯ−ＯＨが約２％未満、好ましくは約１％未満、より好ましくは約０．５％未満、より一層好ましくは約０．２面積％未満である、１９ＴＢＰＯを提供する。
【００３８】
一実施形態によれば、本発明は、ＧＣ法により測定される面積％で決定した場合に、約８０％から約９０％、好ましくは約８７％から約９０％の１９ＴＢＰＯ、約２％未満のＳｉＯＨ、約１％未満のＤＭＭＰ、約１％未満のEli−１、約１％未満のEli−２、約１％未満のＭＳＢＧ、約０．５％未満のＯＨ−１９ＴＢＰＯ、約７％未満の環状不純物を有する組成物を提供する。
【００３９】
一実施形態によれば、１９ＴＢＰＯ−ＯＨの精製は、薄膜蒸発器を用いて行なわれる。薄膜蒸発器の使用によって、蒸留時に１９ＴＢＰＯの分解を防ぎつつ温度を上昇させることができ、純物質の調製が可能となる。典型的な膜蒸発器では、回転する分散プレートに供給材を移送する。供給材を上方から導入し、重量によってプレート上に自然落下させてもよい。
【００４０】
その後、任意のワイパーブレードと、プレートの回転により生じる遠心力とによって、供給材をプレート上に（任意により均一に）分配することにより、薄膜を形成する。プレート室内の減圧とそれによる表面積の上昇によって、溶媒は容易に蒸発する。残存する物質をブレードによって側方に押しやり、採取する。
【００４１】
供給材は通常は油状物の形態であり、１９ＴＢＰＯが入った溶媒を除去することによって得られる。溶媒は通常、蒸発器によって除去され、その後に（溶媒を含まない）油状物が残される。原則として、スケールアップ機器では、これら２種の操作（溶媒の蒸発と、それに続く油状物の精製）は、ＴＦＥ中で行なうことができる。第１の回転分散プレートと第２のプレートとを上下に設けてもよく、これら第１及び第２のプレートを異なる温度に加熱してもよい。
【００４２】
１９ＴＢＰＯを薄膜蒸発器に供給するのが好ましく、蒸発は約１３０℃から約２００℃、より好ましくは約１５０℃から約１６０℃の温度で行なうのが好ましい。蒸発は、約０ｍｂａｒから約１５ｍｂａｒ、より好ましくは約０．９７ｍｂａｒから約１．２ｍｂａｒの圧力で行なうのが好ましい。
【００４３】
本発明の薄膜蒸発法で得られる１９ＴＢＰＯの純度は、ＧＣによる面積％で、少なくとも約９５％、より好ましくは少なくとも約９８％、より一層好ましくは少なくとも約９９％であることが好ましい。得られる１９ＴＢＰＯのアッセイ純度は、ｗ／ｗ％で、少なくとも約９８.４％、より好ましくは少なくとも約９９％、最も好ましくは少なくとも約１００％ｗ／ｗであることが好ましい。
【００４４】
上述により調製される１９ＴＢＰＯを、ロスバスタチン又は医薬的に許容し得るその塩に転換してもよい。１９ＴＢＰＯが高純度であるので、ロスバスタチン又はその塩も高い純度で得ることが可能である。ロスバスタチン又は医薬的に許容し得るその塩への転換は、本技術分野で公知の任意の方法によって行なうことができる。例としては、米国特許出願番号第１１／５４３，３５７号（米国特許出願公報第２００７０１６７６２５号）に記載の、ウィッティヒ・ホーナー（Wittig-Horner）反応が挙げられる。本文献は引用により本明細書に組み入れられる。
【００４５】
別の実施形態によれば、精製は、１９ＴＢＰＯを含有する組成物を塩基及び／又は酸化剤と混合した後、１９ＴＢＰＯを有機相に抽出することにより行なわれる。この方法は、１９ＴＢＰＯと、少なくとも１種の塩基又は酸化剤とを混合して、水性反応混合物を取得し；ｂ）反応混合物を水非混和性有機溶媒で抽出し；ｃ）１９ＴＢＰＯを有機溶媒から回収することを含んでいてもよい。
【００４６】
混合は約５℃から約３５℃の温度で行なうことができる。抽出は約２０℃から約４０℃の温度で行なうことができる。
【００４７】
塩基としてはアルカリ又はアルカリ土類金属塩基が挙げられる。塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及び炭酸リチウムが挙げられる。塩基としては水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムが好ましい。より好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００４８】
約１０から約１２、例えば約１１．０から約１１．５という、好ましいｐＨが得られるような量の塩基を加える。塩基は１９ＴＢＰＯに対して、滴下により加えてもよく、１つのロットとして加えてもよい。
【００４９】
一実施形態によれば、酸化剤を使用する。酸化剤としては、過マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸カルシウム、クロメート及びジクロメート化合物（例えばジクロム酸カリウム、ジクロム酸ナトリウム等）、四酸化オスミウム、クロロクロム酸ピリジニウム、及び、硝酸アンモニウムセリウムが挙げられる。中でも、酸化剤としては、過マンガン酸塩、例えば過マンガン酸カリウムが好ましい。
【００５０】
塩基と酸化剤との組み合わせを使用することもできる。一実施形態によれば、酸化剤である過マンガン酸塩を、塩基である水酸化物又は炭酸塩との組み合わせで使用する。中でも過マンガン酸カリウムと水酸化ナトリウムとの組み合わせが好ましい。
【００５１】
反応混合物は、水非混和性溶媒で抽出可能な水性反応混合物である。反応混合物に適した溶媒としては水が挙げられる。これは塩基水溶液の形態であってもよく、水と混和し得る溶媒（例えばアセトン又はＣ1〜Ｃ3アルコール、好ましくはメタノール）との混合物の形態であってもよい。酸化剤を使用する場合には、溶媒として水のみを用いることが好ましい。好ましい水対溶媒比は約１から約５（ｖ／ｖ）である。
【００５２】
二相系となるように、抽出に使用する溶媒は水非混和性溶媒とする。このような溶媒の例としては、Ｃ3〜Ｃ8エステル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｃ4〜Ｃ8ケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｃ4〜Ｃ8エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルtertブチルエーテル、Ｃ5〜Ｃ12炭化水素、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、Ｃ1〜Ｃ6塩素化溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）。中でも、溶媒としてはトルエンが好ましい。
【００５３】
抽出は塩基性ｐＨで行なっても酸性ｐＨで行なってもよい。酸化剤を使用する場合、特に過マンガン酸塩を使用する場合には、酸を加えて反応混合物をクエンチしてもよい。酸添加後のｐＨは、好ましくは約１から約５、好ましくは約１から約３である。適切な鉱酸の例としては、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、及びリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、酢酸及びギ酸が挙げられる。
【００５４】
水非混和性有機溶媒の添加後、１９ＴＢＰＯが有機溶媒に移行する。更に、水系相を水非混和性有機溶媒で抽出する。
【００５５】
その後、１９ＴＢＰＯを水非混和性溶媒から回収してもよい。回収に使用される条件は、溶媒の揮発性及び沸点に依存し得る。好ましくは、沸点下約５０℃から溶媒の沸点までの温度で回収を行なう。また、減圧することにより回収を行なってもよい。例えば、一気圧未満の圧力又は約１００ｍｍＨｇ未満の圧力で行なってもよい。例えば、トルエン等の炭化水素を使用する場合、約５０℃から約１００℃、好ましくは約７０℃から約９０℃の温度下、及び、一気圧未満の圧力下で蒸留することにより、回収を行なうことができる。
【００５６】
溶媒を蒸留で除去することにより（例えば上述したトルエン除去により）、ＳｉＯＨ等の不純物の量も低減される。
【００５７】
また、本発明は、１９ＴＢＰＯに関連する不純物である３種の化合物も提供する。これらの化合物は、下記式の１９ＴＢＰＯ−エリミネート−１
【化８】
（式中、Ｒはメチル、エチルである）、
下記式の１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２
【化９】
（式中、Ｒはメチル、エチルである）、及び
下記式の１９−ＴＢＰＯ−環状不純物
【化１０】
である。
【００５８】
これら三種の化合物は、単離された形態で提供してもよい。本明細書で１９ＴＢＰＯに関して使用される「単離された（isolated）」という語は、上述の不純物のうち何れか一種であって、反応混合物から物理的に分離されたものに相当する。例えば、分離はカラムクロマトグラフィーによって行なうことができる。
【００５９】
Ｒがエチルの場合、エリミネート−１は以下のＮＭＲを有する。
【化１１】
【００６０】
1Ｈ ＮＭＲ (300 MHz, CDCl3): δ 1.28 (t, 3H, CH2-CH3), 1.48 (s, 9H, C-(CH3)3), 3.20 (dd, 2H, H4), 4.22 (q, 2H, CH2-CH3), 5.90 (d, 1H, H2), 6.90 (m, 1H, H3).
【００６１】
13Ｃ ＮＭＲ (75 MHz, CDCl3): δ 14.16 (CH2-CH3), 28.03 (C-(CH3)3), 38.39 (C4), 60.09 (CH2-CH3), 81.53 (C-(CH3)3), 124.44 (C2), 140.41 (C3), 165.14 (C1), 169.10 (C5).
【００６２】
１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１は、実質的に１９ＴＢＰＯを含まない状態で合成することができる。一実施形態によれば、ＧＣ法により測定される１９ＴＢＰＯが約１０面積％未満の１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１が得られる。１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１はカラムクロマトグラフィーによって単離することができる。好ましくは、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１を１９ＴＢＰＯから分離することにより、ＧＣにより測定される１９ＴＢＰＯの含有量が約１０面積％未満、より好ましくは約５面積％以上、より好ましくは約１面積％以上、最も好ましくは約０．５面積％未満である、不純物及び１９ＴＢＰＯの組成物が提供される。ＧＣにより測定される組成物中の１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１の量は、９０面積％以上、より好ましくは９５面積％以上、より好ましくは９９面積％以上、最も好ましくは９９．５面積％以上であることが好ましい。
【００６３】
Ｒがエチルの場合、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２は以下のＮＭＲデータを有する。
【化１２】
【００６４】
1Ｈ ＮＭＲ (300 MHz, CDCl3): δ 1.29 (t, 3H, CH2-CH3), 1.46 (s, 9H, C-(CH3)3), 3.15 (dd, 2H, H4), 4.15 (q, 2H, CH2-CH3), 5.85 (d, 1H, H2), 7.0 (m, 1H, H3),.
【００６５】
13Ｃ ＮＭＲ (75 MHz, CDCl3): δ 14.24 (CH2-CH3), 28.10 (C-(CH3)3), 38.73 (C4), 60.39 (CH2-CH3), 81.51 (C-(CH3)3), 124.31 (C2), 140.36 (C3), 165.92 (C1), 170.03 (C5).
【００６６】
１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２は、実質的に１９ＴＢＰＯを含まない状態で合成することができる。一実施形態によれば、ＧＣ法により測定される１９ＴＢＰＯが約１０面積％未満である１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２が得られる。１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２はカラムクロマトグラフィーによって単離することができる。好ましくは、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２を１９ＴＢＰＯから分離することにより、ＧＣにより測定される１９ＴＢＰＯの含有量が約１０面積％未満、より好ましくは約５面積％以上、より好ましくは約１面積％以上、最も好ましくは約０．５面積％未満である、不純物及び１９ＴＢＰＯの組成物が提供される。ＧＣにより測定される組成物中の１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２の量は、９０面積％以上、より好ましくは９５面積％以上、より好ましくは９９面積％以上、最も好ましくは９９.５面積％以上であることが好ましい。
【００６７】
１９−ＴＢＰＯ−環状不純物は以下のＮＭＲ及びＭＳデータを有する。
【化１３】
【００６８】
1Ｈ ＮＭＲ (300 MHz, CDCl3): δ 0.07 (s, 3H, Si-CH3), 0.08 (s, 3H, Si-CH3), 0.08 (s, 9H, Si-tBu), 2.52 (m, 1H, H5), 2.71 (m, 1H, H5), 2.44 (m, 1H, H7), 2.61 (m, 1H, H7), 2.79 (m,2H, H1), 3.78 (s, OMe), 3.77 (s, OMe), 6.00 (d, H3).
【００６９】
13Ｃ ＮＭＲ (75 MHz, CDCl3)：δ -4.74 (Si-CH3), 25.79 (Si- C(CH3)3), 25.79 (Si- C(CH3)3), 35.32 (C1), 40.13 (C5), 46.84 (C7), 53.14 (OMe), 67.35 (C6), 127.69 (C3), 152.09 (C2), 197.84 (C4).
【００７０】
31Ｐ ＮＭＲ： δ 26.54.
ＭＳ (DCI+) MH+： ３４９
【００７１】
１９−ＴＢＰＯ−環状不純物は、実質的に１９ＴＢＰＯを含まない状態で合成することができる。一実施形態によれば、ＧＣ法により測定される１９ＴＢＰＯが約１０面積％未満の１９−ＴＢＰＯ−環状不純物が得られる。１９−ＴＢＰＯ環状不純物はカラムクロマトグラフィーによって単離することができる。好ましくは、１９−ＴＢＰＯ−環状不純物 を１９ＴＢＰＯから分離することにより、ＧＣにより測定される１９ＴＢＰＯの含有量が約１０面積％未満、より好ましくは約５面積％以上、より好ましくは約１面積％以上、最も好ましくは約０．５面積％未満である、不純物及び１９ＴＢＰＯの組成物が提供される。ＧＣにより測定される組成物中の１９−ＴＢＰＯ−環状不純物の量は、９０面積％以上、より好ましくは９５面積％以上、より好ましくは９９面積％以上、最も好ましくは９９.５面積％以上であることが好ましい。
【００７２】
化合物１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２の調製は、溶媒及び塩基を、約−１０℃から約−１００℃の温度で、ジメチルメチルホスホネートと混合して塩を取得し；メチルtert−ブチル（３）Ｒジメチルシリルオキシグルタレートを前記の塩に加え、１９−ＴＢＰＯ エリミネート−１及び１９−ＴＢＰＯ エリミネート−２を混合物として取得することにより行なうことができる。反応を加速するために、例えば約−４５℃から約−７５℃の温度範囲で、反応混合物を攪拌してもよい。
【００７３】
塩基は、炭素アニオン形成能を有することが好ましい。塩基は、Ｃ１〜Ｃ6アルキルリチウム、アルカリ金属水素化物、及びアルカリ金属アミドからなる群より選択することができる。より好ましくは、塩基はヘキサン中のアルキルリチウム又はｎ−ブチルリチウムである。炭素アニオンの形成は、例えば窒素、ヘリウム又はアルゴン雰囲気等の不活性条件下で行なうことが好ましい。また、反応混合物中の水分が約０．１重量％未満となるよう、無水条件とすることが好ましい。任意により、ヘキサメチルジシラザンを反応混合物に加えてもよい。
【００７４】
反応後、温度を例えば、約−１０から約３０℃に昇温してもよい。クエンチング試薬（例えば塩化アンモニウム、水、酸（例えばＨＣｌ又は酢酸）、又はこれらの組み合わせ）を加えてもよい。一実施形態によれば、ｐＨが約１から約５（例えば約２）である水系酸性反応混合物が得られるように、反応混合物をクエンチする。その後、水非混和性有機溶媒（例えば、酢酸エチル、又はトルエン、又はＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン））を加える。この時点で更に、温度を室温まで上昇させてもよい。層分離の後、水非混和性溶媒を水又は塩溶液（例えば塩化ナトリウム溶液）で洗浄してもよい。例えば一気圧未満の圧力、好ましくは１００ｍｍＨｇ未満の圧力の下で溶媒を除去することにより、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２の混合物を、油状物として回収することができる。更に、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２を、クロマトグラフィーによって互いに分離することもできる。
【００７５】
溶媒を蒸留で除去することにより、例えば一気圧未満、好ましくは１００ｍｍＨｇ未満の下で除去することにより、例えばＳｉＯＨ等の不純物の量も低減される。
【００７６】
更に提供されるのは、１９−ＴＢＰＯ環状不純物を調製するための方法であって：
ａ）約−１０℃から約−１００℃の温度で、溶媒及びジメチルメチルホスホネートの混合物を調製し、反応混合物を獲得する工程；
ｂ）塩基を反応混合物と混合して塩を取得する工程；
ｃ）ジエチルtert−ブチルジメチルシリルオキシグルタレートを加えて環状不純物を獲得する工程；
ｄ）環状不純物を回収する工程
を含んでなる方法である。
【００７７】
溶媒及びジメチルメチル ホスホネートを、ＲＴ（例えば約１５℃から約３０℃の温度）で混ぜ合わせた後、冷却してもよい。塩基は、炭素アニオン形成能を有することが好ましい。塩基は、Ｃ１〜Ｃ6アルキルリチウム、アルカリ金属水素化物、及びアルカリ金属アミドからなる群より選択することができる。より好ましくは、塩基はヘキサン中のアルキルリチウム又はｎ−ブチルリチウムである。炭素アニオンの形成は、例えば窒素、ヘリウム又はアルゴン雰囲気等の不活性条件下で行なうことが好ましい。また、反応混合物中の水分が約０．１重量％未満となるよう、無水条件とすることが好ましい。任意により、ヘキサメチルジシラザンを反応混合物に加えてもよい。
【００７８】
反応後、温度を例えば、約−１０から約３０℃に昇温してもよい。クエンチング試薬（例えば塩化アンモニウム、水、酸（例えばＨＣｌ又は酢酸）、又はこれらの組み合わせ）を加えてもよい。一実施形態によれば、ｐＨが約１から約５（例えば約２）である水系酸性反応混合物が得られるように、反応混合物をクエンチする。その後、水非混和性有機溶媒（例えば、酢酸エチル、又はトルエン、又はＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン））を加える。この時点で更に、温度を室温まで上昇させてもよい。層分離の後、酢酸を水又は塩溶液（例えば塩化ナトリウム溶液）で洗浄してもよい。例えば一気圧未満の圧力、好ましくは１００ｍｍＨｇ未満の圧力の下で溶媒を除去することにより、環状不純物を、油状物として回収することができる。
【００７９】
１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２と１９−ＴＢＰＯ−環状不純物とを、１９ＴＢＰＯ又は不純物の試料中におけるその存在及び量を決定する際に、参照マーカー及び参照標準として用いてもよい。
【００８０】
一実施形態によれば、本発明は、不純物を参照マーカーとしてＧＣを実施することを含んでなる方法により、１９ＴＢＰＯ中における不純物の存在を決定する方法を包含する。ここで不純物は、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート１、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２、及び１９−ＴＢＰＯ−環状不純物の何れかである。
【００８１】
好ましくは、上記の方法は、（ａ）参照マーカー試料中の不純物に対応する相対保持時間（それぞれＲＲＴ、又はＲＲＦと呼ぶ）をＧＣにより測定する工程；（ｂ）不純物及び１９ＴＢＰＯを含んでなる試料中の不純物に対応する相対保持時間をＧＣにより決定する工程；及び（ｃ）工程（ａ）の相対保持時間（ＲＲＴ又はＲＲＦ）を工程（ｂ）のＲＲＴ又はＲＲＦと比較することにより、試料中の不純物の相対保持時間を決定する工程を含んでなる。ここで不純物は、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート１、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２、及び１９−ＴＢＰＯ−環状不純物の何れかである。
【００８２】
別の実施形態によれば、本発明は、不純物を参照標準としてＧＣを実施することを含んでなる方法により、１９ＴＢＰＯ中における不純物の量を決定する方法を包含する。ここで不純物は、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート１、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２、及び１９−ＴＢＰＯ−環状不純物の何れかである。
【００８３】
好ましくは、上記方法は：（ａ）既知の量の不純物を含んでなる参照標準中の不純物に対応するピーク下の面積をＧＣにより測定する工程；（ｂ）不純物及び１９ＴＢＰＯを含んでなる試料中の不純物に対応するピーク下の面積をＧＣにより測定する工程；及び、（ｃ）工程（ａ）の面積を工程（ｂ）の面積と比較することにより、試料中の不純物の量を決定する工程を含んでなる。
【００８４】
更に別の実施形態によれば、本発明は１９ＴＢＰＯの純度を決定するＧＣ法であって：
（ａ）１９ＴＢＰＯをアセトニトリルと混合し、溶液を得る工程；
（ｂ）（５０％−フェニル）−メチルポリシロキサン、３０ｍ×０．５３ｍｍ×１．０μｍ膜厚のカラムに、上記溶液を注入する工程；
（ｃ）Ｈｅをキャリアーガスとして用い、約で、試料をカラムから溶離する工程；
（ｄ）例えば炎イオン化検出器を用いて、不純物含量を測定する工程
を含んでなる方法を提供する。
【００８５】
特定の好適な実施形態を参照しながら本発明を説明したが、本明細書を考慮すれば、当業者には他の実施形態も明らかになるであろう。以下では実施例を参照して本発明を更に規定する。当業者には当然であるが、本発明の範囲を逸脱しない範囲において、材料及び手法の双方に多数の変形を加えることができる。
【実施例】
【００８６】
機器：
Pope社製の拭型（Wiped）膜蒸発器。
伝熱面積０．０２ｍ2、５０ｍｍ径、ガラス製、テフロン（登録商標）ワイパー３本。
【００８７】
【表１】
【００８８】
標準溶液の調製
１９ＴＢＰＯの標準品２０ｍｇを１０ｍｌ容量フラスコ内に正確に秤り取り、希釈剤に溶解させ、希釈剤で量を調整。
【００８９】
試料溶液の調製
１９ＴＢＰＯ試料２０ｍｇを１０ｍｌ容量フラスコ内に正確に秤り取り、希釈剤に溶解させ、希釈剤で量を調整。
【００９０】
手順
標準溶液及び試料溶液を注入し、勾配の終了までクロマトグラムを継続。
【００９１】
ガスクロマトグラフィーによる１９ＴＢＰＯの不純物プロファイル
【００９２】
機器
炎イオン化検出器付ガスクロマトグラフ。
【００９３】
カラム
ＤＢ１７、３０ｍ×０．５３ｍｍ×１．０μｍ膜厚、Agilent社Ｃ／Ｎ：１２５−１７３２又は同等品。
【００９４】
クロマトグラフィー条件
【表２】
【００９５】
必要な系の安定性を得るために、温度及び流速を変更してもよい。
【００９６】
希釈剤
アセトニトリル
【００９７】
ＴＢＤＭＳｉＯＨ：３．４８分間
ＤＭＭＰ：５．８２分間
Eli−２：８．８０分間
Eli−１：９．００分間
環状不純物：３１.７分間
【００９８】
以下に掲げる何れのＧＣ分析においても、ELI−１及びELI−２のＲはメチル基である。
【００９９】
実施例１：種々の温度における１９ＴＢＰＯの安定性
１００〜１８０℃の温度範囲で、大気圧の窒素下で、４時間に亘って加熱することにより、１９ＴＢＰＯの熱安定性を試験した。結果を以下の表に示す。
【０１００】
【表３】
【０１０１】
１００℃を超える温度では、温度の上昇に伴ってアッセイが減少した。
不純物ＴＢＤＭＳｉＯＨのレベルは、１００℃未満の温度では低下し、温度が１００℃を超えて上昇すると、それに伴い上昇した。
【０１０２】
実施例２：１９ＴＢＰＯのＴＦＥによる精製
２６ｇの１９ＴＢＰＯ残渣（ＴＮ４２５９、純度ＧＣ６３．４％）を、薄膜蒸発器（ＴＦＥ）により１５０℃、１.２ｍｂａｒの真空下で精製し、１１．６ｇの１９ＴＢＰＯを得た（純度、ＧＣ９５．５面積％；アッセイ９８．４％ｗ／ｗ）。
【０１０３】
実施例３：１９ＴＢＰＯのＴＦＥによる精製
３３ｇの１９ＴＢＰＯ残渣（ＴＮ４２６２、純度ＧＣ７０．４％）を、薄膜蒸発器（ＴＦＥ）によって、１６０℃、０．９７ｍｂａｒの真空下で精製し、１６．６ｇの１９ＴＢＰＯを得た（純度、ＧＣ９８．４面積％；アッセイ１００％ｗ／ｗ）。
【０１０４】
実施例４：ＷＯ０３/０８７１１２による１９ＴＢＰＯの調製
乾燥窒素で洗浄した２５０ｍＬフラスコにＴＨＦ（４２ｍＬ）を入れ、−１０℃に冷却した。攪拌しながらＤＭＭＰ（９．３２ｇ）を加え、溶液を−７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４４．２ｍＬ）を滴下により、温度が−７３℃を超えないようにして加えた。混合物を−７５℃で３ｈ攪拌した。ＭＢＳＧ（１０ｇ）を−７５℃で滴下により加え、混合物を徐々に暖めて、６ｈかけて０℃にした。水（４０ｍＬ）を加え、反応混合物を５％ＨＣｌで中和した。生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより、１１．０８ｇの粗１９ＴＢＰＯを得た（アッセイ７１．４％、収率６２％）。
【０１０５】
【化１４】
【０１０６】
ＤＭＭＰ
ＤＭＭＰは市販されている。
【０１０７】
実施例５：同時係属出願第１２/１４８５３５号による１９ＴＢＰＯの調製
ｔ−ブチルメチル（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−グルタレート（ＭＢＳＧ：式（III））からのｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサネート（１９ＴＢＰＯ）の調製。
【０１０８】
【化１５】
【０１０９】
４つ首丸底フラスコに対して、窒素雰囲気下、２０９．８ｇｍ ジメチルメチルホスホネート、９００．０ｍｌ 塩化リチウム溶液（３６．０ｇｍ無水塩化リチウムを９００ｍｌ 乾燥テトラヒドロフランに５０℃で溶解させた）、及び、３５０ｍｌ 乾燥テトラヒドロフランを室温で加えた。反応体を−８０℃から−７８℃に冷却し、１３１３ｍｌの１．０Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（８２０ｍｌのヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムを窒素雰囲気下、４９３ｍｌのヘキサンで希釈）を反応体に対し、３０〜４０分間の時間をかけて、−８０から−７８℃で加えた。反応体を−８０から−７８℃で３０分間攪拌し、アニオンを形成させた。１２５ｇｍのＭＢＳＧ（式−III）を、１２５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランとともに、−８０から−７８℃で、１００から１１０分間の時間をかけて、滴下により加えた。添加の終了後、反応体を３０分間攪拌し、反応をＧＣで監視し、１２５０ｍｌの６.７２％塩化アンモニウム溶液を−７８から−６５℃で加えた。反応体を室温に冷却した。１Ｎ塩酸溶液を用いてＲＴでｐＨを１．５に調整した。６２５ｍｌのトルエンを加え、１５〜２０分間攪拌した。層分離し、有機層を１２５０ｍｌ ＤＭ水で２度洗浄し、続いて１２５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を真空下で濃縮乾固させることにより、淡黄色の透明な生成物１２６．０４ｇｍを、アッセイ８３０１％、純度７５.５８％（ＧＣ面積％による）、及び収率６５.９５％で得た。
【０１１０】
【表４】
【０１１１】
略称
【０１１２】
Ｓｉ−ＯＨ：シラノール
【化１６】
【０１１３】
ＤＭＭＰ：ジメチルメチルホスホネート
【化１７】
【０１１４】
１９ＴＢＰＯエリミネーション不純物−１
【化１８】
（式中、Ｒはメチル、エチルである）
【０１１５】
【化１９】
（式中、Ｒはメチル、エチルである）
【０１１６】
ＯＨ−ＭＢＳＧ：ヒドロキシＭＢＳＧ
【化２０】
【０１１７】
ＭＢＳＧ：ＭＢＳＧ（出発物質）
【０１１８】
１９ＴＢＰＯ−ＯＨ：ヒドロキシ１９ＴＢＰＯ
【化２１】
【０１１９】
１９ＴＢＰＯ：１９ＴＢＰＯ（生成物）
【０１２０】
環状体：環状不純物
【化２２】
【０１２１】
実施例６：１９ＴＢＰＯの化学的手法による精製
４つ首丸底フラスコに、１０．０ｇｍの１９ＴＢＰＯ（純度：アッセイ７３．６２％、ＧＣ８３．９％）、３０ｍｌのメタノール、１０ｍｌのＤＭ水を入れ、水酸化ナトリウム溶液（０．４４ｇｍの水酸化ナトリウムを２０ｍｌのＤＭ水に室温で溶解させた）を滴下により加えてｐＨを１１．２に調整し、３５〜４５℃で攪拌しながら、水酸化ナトリウム溶液を持続的に加えてｐＨを１１．０に維持した。トルエン１００ｍｌを加えて１５分間攪拌し、層分離して、水層を５０ｍｌのトルエンで逆抽出し、先の有機層と混合した。混合後の有機層を真空下で濃縮することにより、淡黄色の透明な生成物、１９ＴＢＰＯ ８．２ｇｍを、アッセイ８８．０６％、純度８４．６５％（ＧＣ面積による）、収率８６．０％（ＧＣによる含量基準）で得た。
【０１２２】
【表５】
【０１２３】
【表６】
【０１２４】
実施例７：１９ＴＢＰＯの化学的手法による精製
【０１２５】
１９ＴＢＰＯ（式（II））の精製：
４つ首丸底フラスコに、２５．０ｇｍの１９ＴＢＰＯ（純度：ＧＣで７１．２３％）と、１００ｍｌの脱塩水を室温で加えた。２．８１ｇｍの過マンガン酸カリウムと１.９０ｇｍの炭酸ナトリウムとの混合物を４６５ｍｌの脱塩水に溶解させた溶液を５〜１０℃で加え、５〜１０℃で５時間攪拌した。反応体を希塩酸でクエンチし、反応体のｐＨを１．５に調整し、トルエン２５０ｍｌを加え、セライト床で濾過した。この時に任意により、反応混合物を希ＨＣｌ溶液とともに、トルエンの存在下で攪拌してもよい。床を２５ｍｌのトルエンで洗浄し、有機層を分離して、水層を１２５ｍｌのトルエンで数回抽出して、先の有機層と混合し、有機層を２５０ｍｌのＤＭ水で２度洗浄し、続いて塩水で洗浄してから、有機層を減圧下で濃縮することにより、暗茶色の油状生成物である１９ＴＢＰＯ （式（II））８．２ｇｍを、アッセイ９３．７３％、純度８４．６６％（ＧＣ面積による）、収率９５．７３％（ＧＣによる含量基準）で得た。
【０１２６】
【表７】
【０１２７】
【表８】
【０１２８】
実施例８：１９ＴＢＰＯのＴＦＥによる精製
Pope社製の拭型（Wiped）膜蒸発器、伝熱面積０．０２平方メートル、５０ｍｍ径、ガラス製、テフロン（登録商標）ワイパー３本。薄膜蒸発を１６０℃で実施することにより、淡黄色から黄色の式（Ｉ）の油状生成物を、収率：９７．０％（ＧＣによる含量基準）、アッセイ：８１．７％、純度：８８．９％（ＧＣ面積％による）で得た。
【０１２９】
【表９】
【０１３０】
実施例９−１９ＴＢＰＯの調製
ｔ−ブチルメチル（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）−グルタレート（ＭＢＳＧ、式−（III））からの、ｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサネート（１９ＴＢＰＯ）の調製
【０１３１】
４つ首丸底フラスコに対して、窒素雰囲気下、１６．７８ｇｍのジメチルメチルホスホネート及び１００ｍｌの乾燥テトラヒドロフランを室温で加えた。反応体を−８０℃から−７８℃に冷却し、１０５ｍｌの１．０Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（６６ｍｌの１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液を３９ｍｌのヘキサンで窒素雰囲気下で希釈）を、反応体に対して３０〜３５分間の時間をかけて、−８０から−７８℃で加えた。反応体を−８０から−７８℃で９０分間攪拌し、アニオン形成させた。１０ｇｍの式−IIを、１００ｍｌの乾燥テトラヒドロフランとともに、−８０から−７８℃で、１００から１１０分間の時間をかけて滴下により加えた。添加の完了後、反応体を３０分間攪拌し、反応をＧＣで監視しながら、１００ｍｌの６．７２％塩化アンモニウム溶液を−７８から−６５℃で加えた。反応体を室温まで昇温した。１Ｎ塩酸溶液を用いてＲＴでｐＨを１．５に調整した。５０ｍｌのトルエンを加えて１５〜２０分間攪拌した。層を分離し、有機層を２度、１００ｍｌのＤＭ水で抽出し、続いて１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機層を真空下で濃縮乾固させることにより、淡黄色の透明の生成物１０．５ｇｍを、アッセイ５５．５％、純度５１.７１％（ＧＣ面積％による）、及び収率４５.８２％で得た。
【０１３２】
【表１０】
【０１３３】
ａ）１９ＴＢＰＯ（式（II））の精製：
４つ首丸底フラスコに、１０．５ｇｍの１９ＴＢＰＯ（純度：アッセイで５１.５％、ＧＣで５５.５％）を室温で入れた。１.９５ｇｍの過マンガン酸カリウム及び０．３５ｇｍの水酸化ナトリウムの混合物を２００ｍｌの脱塩水に溶解させた溶液を５〜１０℃で加え、５〜１０℃で５時間攪拌した。反応体を希塩酸でクエンチし、反応体のｐＨを２〜３に調整し、トルエン５５ｍｌを加え、セライト床で濾過した。この床を１０．５ｍｌのトルエンで洗浄し、有機層を分離し、水層を２７．５ｍｌのトルエンで逆抽出し、先の有機層と混合した。有機層を５５ｍｌのＤＭ水で２度洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮することにより、暗茶色の油状物である１９ＴＢＰＯ（式（II））５.２ｇｍを、アッセイ７１．２％、純度８５．８３％（ＧＣ面積による）、収率６７．２８％（ＧＣによる含量基準）で得た。
【０１３４】
【表１１】
【０１３５】
ｂ）１９ＴＢＰＯ（式（II））の精製：
４つ首丸底フラスコに対して、１６８．０ｇｍの１９ＴＢＰＯ（式（II））（純度：アッセイで６６.７０％、ＧＣで６８.４％）を室温で加えた。２８.８８ｇｍの過マンガン酸カリウムと４.７５ｇｍの水酸化ナトリウムとの混合物を２０００ｍｌのＤＭ水に溶解させた溶液を２０〜３０℃で加え、８〜１５時間攪拌した。反応体を希塩酸でクエンチし、反応体のｐＨを４．０〜５．０に調整し、トルエン６７．５ｍｌを加え、反応体をHyfloで濾過する。Hyfloをトルエン５００ｍｌで洗浄し、そこに塩化ナトリウムを加える。攪拌後、層分離する。水層を抽出する。トルエン層を塩化ナトリウム溶液２×５００ｍｌで洗浄する。有機層を減圧下で濃縮することにより、暗茶色の油状生成物（１３５．０ｇ）を、純度８８．５８％、アッセイ８８．２％で得る。
【０１３６】
【表１２】
【０１３７】
実施例１０：環状不純物を無水条件及び窒素雰囲気の下で調製する方法
２１０ｍｌのＴＨＦに、ジメチルメチルホスホネート８７．４ｇを２０〜２５℃で加え、−８０から−８５℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（１．６モル）３８６ｍｌを−８０から−８５℃で加えた。−８０から−８５℃で２時間攪拌した。ジエチルtert−ブチルジメチルシリルオキシグルタレート（ＰＨＤＥＧ）４２．０ｇの２１０ｍｌＴＨＦ中溶液を、−８０から−８５℃で１時間かけて加えた。−８０から−８５℃で２時間攪拌した。３時間かけて徐々に０℃に昇温し、２０％塩化アンモニウム溶液８５ｍｌを０から５℃で加えた。０から５℃で、２Ｎ塩酸溶液（１６０ｍｌ）を用いてｐＨを２．０に調整し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。２０〜２５℃に昇温し、１５分間攪拌した。静置して層分離した。
【０１３８】
上方の有機層を分離したまま、下の水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。層分離後、酢酸エチル層を合わせ、２８％塩化ナトリウム溶液４２０ｍｌで洗浄した。
【０１３９】
層分離し、上方の酢酸エチル層を真空下で完全に濃縮することにより、環状不純物を油状物として得た。
収率：３０ｇｍ；ＧＣ純度：環状化合物の５０．３８％
【０１４０】
環状不純物の精製
環状不純物（粗製物）５０．３８ＧＣ％をカラムクロマトグラフィーで精製する。シリカゲルを固定相として用い、ヘキサン及び酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いる。
【０１４１】
これにより得られる環状不純物は７９.７７ＧＣ面積％である。
【０１４２】
実施例１１：Ｅ１及びＥ２不純物の調製
無水条件及び窒素雰囲気下、１４０ｍｌのＴＨＦに対して、ヘキサメチルジシラザン（新規蒸留）３２．３ｇｍをＲＴで加える。−５０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（１．６モル）（１２５ｍｌ）を−５３から−４９℃で加える。−５０℃で１５〜２０分間攪拌し、ジメチルメチルホスホネート（１３．６４ｇｍ）を−５０から−５２℃で加える。３０から３５分間攪拌し、−７０℃に冷却し、更に３０分間攪拌する。メチルtert−ブチル（３）Ｒジメチルシリルオキシグルタレート（ＭＢＳＧ）を−７１から−６８℃で加え、−７０℃で３０分間攪拌する。反応体に３０ｍｌ酢酸の３０ｍｌ ＴＨＦ中混合物を−７０℃で加えて反応をクエンチする。ＤＭ水１００ｍｌ及びトルエン１００ｍｌを−７０から−６５℃で加え、２０℃に昇温する。攪拌し、層分離する。上方の有機層を５％酢酸３００ｍｌで洗浄し、続いて１Ｎ塩酸３００ｍｌで洗浄する。有機層を真空下で完全に留去することにより、Ｅ１及びＥ２の油状不純物を得る。
【０１４３】
収率：２２．０ｇｍ；ＧＣでの純度：３７．１％（Ｅ１）、５０．８％（Ｅ２）
【技術分野】
【０００１】
本発明は以下の米国仮特許出願の利益を請求する：６０/９５９３８３（２００７年７月１２日出願）；６０/９６２８７９（２００７年７月３１日出願）；及び６１/０６９０９８（２００８年３月１１日出願）。これらの出願の内容は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ロスバスタチンの中間体である１９ＴＢＰＯを精製するための方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
心臓血管疾患の合併症、例えば心筋梗塞、発作、及び末梢血管疾患は、米国における前死因の半数を占める。血流中の高レベルの低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）は、血流を塞いで血栓を進行させる冠動脈病変の形成と関連付けられている。（Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., p. 879 (1996)参照）。心臓血管疾患の患者や、心臓血管疾患ではないが高コレステロール血症である患者において、血漿ＬＤＬレベルを低減することにより、臨床兆候のリスクが低減されることが示されている。（Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.）
【０００４】
スタチン系薬剤は、心臓血管疾患のリスクがある患者の血流中のＬＤＬレベルを低減するのに使用可能な、現在のところ治療的に最も有効な薬剤である。この薬剤群としては、とりわけ、コンパクチン（compactin）、ロバスタチン（lovastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）及びフルバスタチン（fluvastatin）が挙げられる。
【０００５】
スタチン系薬剤の作用機序はある程度詳しく解明されている。スタチン系薬剤は、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ酵素（「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ」）を競合的に阻害することにより、肝臓におけるコレステロールや他のステロールの合成を中断させる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼはＨＭＧ−ＣｏＡのメバロネートへの転換を触媒するが、これはコレステロールの生合成における律速ステップとなる。結果として、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害により、肝臓におけるコレステロールの形成速度が低下する。コレステロールの産生減少によって、ＬＤＬ受容体数が増加し、それに伴い血流中のＬＤＬ粒子の濃度が低下する。血流中のＬＤＬレベルの低下によって、冠動脈疾患のリスクが減少する（J.A.M.A. 1984; 251: 351-74）。
【０００６】
現在利用可能なスタチン類としては、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン（cerivastatin）及びアトルバスタチン（atorvastatin）が挙げられる。これらはラクトン形、ナトリウム塩、又はカルシウム塩として投与される。
【０００７】
ロスバスタチン（rosuvastatin：７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテン酸）カルシウムは、ＨＭＧ−ＣｏＡ レダクターゼ阻害剤であって、第一世代のスタチン系薬剤に比べ、より有効にＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドのレベルを低減することが可能である。ロスバスタチンカルシウムは以下の化学式を有する。
【０００８】
【化１】
【０００９】
ロスバスタチン及びその塩を調製する数々の方法が開示されている。ロスバスタチンの中間体であるロスバスタチンカルシウム及びその調製法は、米国特許第５，２６０，４４０号に開示されている（本明細書では’４４０特許と呼ぶ。）。ＷＯ０３／０９７６１４は、後期中間体であるメチル（３Ｒ）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソ−６−トリフェニル−ホスホラニリデンヘキサネートからのロスバスタチンの合成法が開示されている。これは’４４０特許に開示された中間体である。ＷＯ０３／０８７１１２は、別の中間体である、ｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサネートからのロスバスタチンの合成法を開示している。ＷＯ００／４９０１４は、他の側鎖を有する中間体を用いた、ウィッティヒ（Wittig）反応によるロスバスタチンの合成法を開示している。ＥＰ８５０，９０２は、混合物中のトリフェニルホスフィン誘導体の除去法を開示している。
【００１０】
また、例えばＵＳ５，３５４，８７９には、別の中間体及びその調製法が開示されている。本公報は、油状残渣として得られる中間体であるメチル−（３Ｒ）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサノエートのカラムクロマトグラフィーによる精製法を開示している。この中間体及びその調製法は、ＵＳ５，７１７，１２４にも開示されている。
【００１１】
ＷＯ０３／０８７１１２は、ｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサノエートの調製法を開示している。この方法によれば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより純度９９．５％の生成物が得られる。
【００１２】
他の合成化合物と同様、ロスバスタチンカルシウムは、様々な出所に由来し得る外来性化合物や不純物を含有する可能性がある。その例としては、未反応の出発物質、反応の副生物、副反応の生成物、又は分解生成物が挙げられる。ロスバスタチンや他の任意の医薬品有効成（ＡＰＩ）中に不純物が存在すると、そのＡＰＩの投薬形態には相当な量の不純物が存在することとなり、その投薬形態による治療を受ける患者にとって望ましくないばかりか、極端な場合には有害でさえある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本技術分野では、ロスバスタチン中間体を高い費用効率で、且つ工業的スケールで調製するための調製法が、依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、ロスバスタチンの中間体である、下記式のｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサノエート（１９ＴＢＰＯ）
【化２】
を、薄膜蒸発（thin film evaporation）により精製する方法を提供する。
【００１５】
本発明は、ロスバスタチンの中間体である、下記式のｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサノエート（１９ＴＢＰＯ）
【化３】
を、化学精製法により精製する方法を提供する。
【００１６】
本発明は、１９ＴＢＰＯを精製し、精製された１９ＴＢＰＯを、ロスバスタチン又は医薬的に許容し得るその塩に転換する方法を提供する。
【００１７】
一実施形態によれば、本発明は、１９ＴＢＰＯを精製する方法であって、１９ＴＢＰＯを含有する組成物を塩基及び／又は酸化剤と混合した後、１９ＴＢＰＯを水非混和性有機溶媒に抽出することを含んでなる方法を提供する。
【００１８】
一実施形態によれば、本発明は、下記式の化合物である１９−ＴＢＰＯ−エリミネートエリミネート（Eliminate）−１
【化４】
（式中、Ｒはメチル、エチルである）を提供する。
【００１９】
一実施形態によれば、本発明は、下記式の化合物である１９−ＴＢＰＯ−エリミネートエリミネート（Eliminate）−２
【化５】
（式中、Ｒはメチル、エチルである）を提供する。
【００２０】
一実施形態によれば、本発明は、下記式の化合物である１９−ＴＢＰＯ−環状体
【化６】
を提供する。
【００２１】
一実施形態によれば、本発明は、１９−ＴＢＰＯ環状不純物を調製するための方法であって：
ａ）溶媒とジメチルメチルホスホネートとの混合物を、約−１０℃から約−１００℃の温度で調製し、反応混合物を得る工程；
ｂ）塩基を前記反応混合物と混合し、塩を取得する工程
を含んでなる方法を提供する。
【００２２】
一実施形態によれば、本発明は、１９−ＴＢＰＯ環状不純物を調製するための方法であって：
ａ）溶媒とジメチルメチルホスホネートとの混合物を、約−１０℃から約−１００℃の温度で調製し、反応混合物を得る工程；
ｂ）塩基を前記反応混合物と混合し、塩を取得する工程
ｃ）ジエチルtert−ブチルジメチルシリルオキシグルタレートを加え、環状不純物を得る工程；
ｄ）環状不純物を回収する工程
を含んでなる方法を提供する。
【００２３】
一実施形態によれば、本発明は、ＧＣ法により測定される総純度が８７面積％超である、純粋な１９ＴＢＰＯを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、１９ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９ＴＰＯ−エリミネート−２の混合物の1Ｈ ＮＭＲである。
【図２】図２は、１９ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９ＴＰＯ−エリミネート−２の混合物の13Ｃ ＮＭＲである。
【図３】図３は、１９ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９ＴＰＯ−エリミネート−２の混合物の13Ｃ ＮＭＲである。
【図４】図４は、１９−ＴＢＰＯ−環状不純物の1Ｈ ＮＭＲである。
【図５】図５は、１９−ＴＢＰＯ−環状不純物の13Ｃ ＮＭＲである。
【図６】図６は、１９−ＴＢＰＯ−環状不純物の13Ｃ ＮＭＲである。
【図７】図７は、１９−ＴＢＰＯ−環状不純物の31Ｐ ＮＭＲである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書で使用される「室温（ＲＴ）」という語は、約１５℃から約３０℃の温度を指す。
【００２６】
下記構造を有する中間体、tert−ブチル−３Ｒ−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサノエート、別名「１９ＴＢＰＯ」
【化７】
は、ロスバスタチンカルシウムの調製における重要な中間体である。この中間体は、ＷＯ０３／０８７１１２に記載された方法に従って作製することが可能である。本公報は引用により本明細書に組み込まれる。ＷＯ０３／０８７１１２記載の方法は、ＤＭＭＰをＴＨＦ及びＢｕＬｉと混合すること；及び、メチルtert−ブチル−３Ｒ−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−グルタレート（「ＭＢＳＧ」）を加えることを含んでなる。しかしながら、中間体１９ＴＢＰＯは透明ないし黄色味を帯びた油状物であり、従来の測量可能な方法で精製することはできない。これを達成する上で可能性がある方法の１つが、蒸留法、例えば従来の真空蒸留等である。
【００２７】
更に、１９ＴＢＰＯは１００℃を超える温度では分解してしまうため、油状化合物を精製するもうひとつの方法である、従来の蒸留によって精製することはできない。従来の蒸留によって不純物を低減し、且つ、分解物の発生を避けるためには、１９ＴＢＰＯを十分な低圧高温下に維持する必要がある。かかる制約ゆえに、従来の蒸留法は、大規模な分量の１９ＴＢＰＯの精製には適しておらず、従って、従来の蒸留や従来の真空蒸留による１９ＴＢＰＯの精製は、産業上利用可能なものではなかった。
【００２８】
本発明は、１９ＴＢＰＯを分解することなく、高純度の１９ＴＢＰＯを調製するための精製法を提供する。
【００２９】
一実施形態によれば、本発明は、ＧＣ法により測定される総純度が約８７面積％超、好ましくはＧＣ法での測定により少なくとも約９０面積％、より好ましくはＧＣ法での測定により少なくとも約９５面積％、より一層好ましくはＧＣ法により測定される純度が少なくとも約９８面積％である、１９ＴＢＰＯを提供する。
【００３０】
また、ＧＣ法により測定される１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１（Eli−１）の量が、検出限界程度から約３面積％、好ましくはＧＣ法での測定により検出限界程度から約１面積％、より好ましくはＧＣ法での測定により検出限界程度から約０．５面積％、最も好ましくはＧＣ法での測定により検出限界程度から約０．２面積％である、１９ＴＢＰＯも提供される。また、ＧＣ法により測定される１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１の量が、約３面積％未満、好ましくはＧＣ法での測定により約１面積％未満、より好ましくはＧＣ法での測定により約０．５面積％未満、又は、より一層好ましくはＧＣ法での測定により約０．２面積％未満である、１９ＴＢＰＯも提供される。
【００３１】
また、ＧＣ法により測定される１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２（Eli−２）の量が、検出限界程度から約３面積％、好ましくはＧＣ法での測定により検出限界程度から約１面積％、より好ましくはＧＣ法での測定により検出限界程度から約０．５面積％、最も好ましくはＧＣ法での測定により検出限界程度から約０．２面積％である、１９ＴＢＰＯも提供される。また、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２の量が約３％未満、好ましくは約１％未満、より好ましくは約０．５％未満、より一層好ましくは約０．２％未満である、１９ＴＢＰＯも提供される。
【００３２】
また、ＧＣ法により測定される環状不純物の量が、検出限界程度から約７面積％、好ましくはＧＣ法での測定により検出限界程度から約６面積％、より好ましくはＧＣ法での測定により検出限界程度から約３面積％、最も好ましくはＧＣ法での測定により検出限界程度から約２面積％である、１９ＴＢＰＯも提供される。また、環状不純物の量が、約１０％未満、好ましくは約７％未満、より好ましくは約６％未満、より一層好ましくは約３％未満、最も好ましくは約２％未満である、１９ＴＢＰＯも提供される。
【００３３】
また、ＧＣ法により測定されるＴＢＤＭＳ−ＯＨ（Ｓｉ−ＯＨ）の量が、約３面積％未満、好ましくはＧＣ法での測定により約２.５面積％未満、より好ましくはＧＣ法での測定により約２面積％未満、より一層好ましくはＧＣ法での測定により約１面積％未満、更に一層好ましくはＧＣ法での測定により約０．５面積％未満、最も好ましくはＧＣ法での測定により約０．２面積％未満である、１９ＴＢＰＯも提供される。
【００３４】
また、ＧＣ法により測定されるジメチルメチルホスホネート（ＤＭＭＰ）の量が約１％未満、好ましくは約０．５％未満、より好ましくは約０．２面積％未満である、１９ＴＢＰＯも提供される。
【００３５】
また、ＧＣ法により測定されるメチルtert−ブチル３−ヒドロキシグルタレート（ＯＨ−ＭＢＳＧ）の量が約５％未満、好ましくは約２％未満、より好ましくは約１面積％未満である、１９ＴＢＰＯも提供される。
【００３６】
また、メチルtert−ブチル３Ｒ−（tertブチルジメチルシリルオキシ）グルタレート（ＭＢＳＧ）の量が約２％未満、好ましくは約１％未満、約０．２％未満である、１９ＴＢＰＯも提供される。
【００３７】
別の実施形態によれば、本発明は、ＧＣ法により測定される１９ＴＢＰＯ−ＯＨが約２％未満、好ましくは約１％未満、より好ましくは約０．５％未満、より一層好ましくは約０．２面積％未満である、１９ＴＢＰＯを提供する。
【００３８】
一実施形態によれば、本発明は、ＧＣ法により測定される面積％で決定した場合に、約８０％から約９０％、好ましくは約８７％から約９０％の１９ＴＢＰＯ、約２％未満のＳｉＯＨ、約１％未満のＤＭＭＰ、約１％未満のEli−１、約１％未満のEli−２、約１％未満のＭＳＢＧ、約０．５％未満のＯＨ−１９ＴＢＰＯ、約７％未満の環状不純物を有する組成物を提供する。
【００３９】
一実施形態によれば、１９ＴＢＰＯ−ＯＨの精製は、薄膜蒸発器を用いて行なわれる。薄膜蒸発器の使用によって、蒸留時に１９ＴＢＰＯの分解を防ぎつつ温度を上昇させることができ、純物質の調製が可能となる。典型的な膜蒸発器では、回転する分散プレートに供給材を移送する。供給材を上方から導入し、重量によってプレート上に自然落下させてもよい。
【００４０】
その後、任意のワイパーブレードと、プレートの回転により生じる遠心力とによって、供給材をプレート上に（任意により均一に）分配することにより、薄膜を形成する。プレート室内の減圧とそれによる表面積の上昇によって、溶媒は容易に蒸発する。残存する物質をブレードによって側方に押しやり、採取する。
【００４１】
供給材は通常は油状物の形態であり、１９ＴＢＰＯが入った溶媒を除去することによって得られる。溶媒は通常、蒸発器によって除去され、その後に（溶媒を含まない）油状物が残される。原則として、スケールアップ機器では、これら２種の操作（溶媒の蒸発と、それに続く油状物の精製）は、ＴＦＥ中で行なうことができる。第１の回転分散プレートと第２のプレートとを上下に設けてもよく、これら第１及び第２のプレートを異なる温度に加熱してもよい。
【００４２】
１９ＴＢＰＯを薄膜蒸発器に供給するのが好ましく、蒸発は約１３０℃から約２００℃、より好ましくは約１５０℃から約１６０℃の温度で行なうのが好ましい。蒸発は、約０ｍｂａｒから約１５ｍｂａｒ、より好ましくは約０．９７ｍｂａｒから約１．２ｍｂａｒの圧力で行なうのが好ましい。
【００４３】
本発明の薄膜蒸発法で得られる１９ＴＢＰＯの純度は、ＧＣによる面積％で、少なくとも約９５％、より好ましくは少なくとも約９８％、より一層好ましくは少なくとも約９９％であることが好ましい。得られる１９ＴＢＰＯのアッセイ純度は、ｗ／ｗ％で、少なくとも約９８.４％、より好ましくは少なくとも約９９％、最も好ましくは少なくとも約１００％ｗ／ｗであることが好ましい。
【００４４】
上述により調製される１９ＴＢＰＯを、ロスバスタチン又は医薬的に許容し得るその塩に転換してもよい。１９ＴＢＰＯが高純度であるので、ロスバスタチン又はその塩も高い純度で得ることが可能である。ロスバスタチン又は医薬的に許容し得るその塩への転換は、本技術分野で公知の任意の方法によって行なうことができる。例としては、米国特許出願番号第１１／５４３，３５７号（米国特許出願公報第２００７０１６７６２５号）に記載の、ウィッティヒ・ホーナー（Wittig-Horner）反応が挙げられる。本文献は引用により本明細書に組み入れられる。
【００４５】
別の実施形態によれば、精製は、１９ＴＢＰＯを含有する組成物を塩基及び／又は酸化剤と混合した後、１９ＴＢＰＯを有機相に抽出することにより行なわれる。この方法は、１９ＴＢＰＯと、少なくとも１種の塩基又は酸化剤とを混合して、水性反応混合物を取得し；ｂ）反応混合物を水非混和性有機溶媒で抽出し；ｃ）１９ＴＢＰＯを有機溶媒から回収することを含んでいてもよい。
【００４６】
混合は約５℃から約３５℃の温度で行なうことができる。抽出は約２０℃から約４０℃の温度で行なうことができる。
【００４７】
塩基としてはアルカリ又はアルカリ土類金属塩基が挙げられる。塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及び炭酸リチウムが挙げられる。塩基としては水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムが好ましい。より好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００４８】
約１０から約１２、例えば約１１．０から約１１．５という、好ましいｐＨが得られるような量の塩基を加える。塩基は１９ＴＢＰＯに対して、滴下により加えてもよく、１つのロットとして加えてもよい。
【００４９】
一実施形態によれば、酸化剤を使用する。酸化剤としては、過マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸カルシウム、クロメート及びジクロメート化合物（例えばジクロム酸カリウム、ジクロム酸ナトリウム等）、四酸化オスミウム、クロロクロム酸ピリジニウム、及び、硝酸アンモニウムセリウムが挙げられる。中でも、酸化剤としては、過マンガン酸塩、例えば過マンガン酸カリウムが好ましい。
【００５０】
塩基と酸化剤との組み合わせを使用することもできる。一実施形態によれば、酸化剤である過マンガン酸塩を、塩基である水酸化物又は炭酸塩との組み合わせで使用する。中でも過マンガン酸カリウムと水酸化ナトリウムとの組み合わせが好ましい。
【００５１】
反応混合物は、水非混和性溶媒で抽出可能な水性反応混合物である。反応混合物に適した溶媒としては水が挙げられる。これは塩基水溶液の形態であってもよく、水と混和し得る溶媒（例えばアセトン又はＣ1〜Ｃ3アルコール、好ましくはメタノール）との混合物の形態であってもよい。酸化剤を使用する場合には、溶媒として水のみを用いることが好ましい。好ましい水対溶媒比は約１から約５（ｖ／ｖ）である。
【００５２】
二相系となるように、抽出に使用する溶媒は水非混和性溶媒とする。このような溶媒の例としては、Ｃ3〜Ｃ8エステル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｃ4〜Ｃ8ケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｃ4〜Ｃ8エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルtertブチルエーテル、Ｃ5〜Ｃ12炭化水素、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、Ｃ1〜Ｃ6塩素化溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）。中でも、溶媒としてはトルエンが好ましい。
【００５３】
抽出は塩基性ｐＨで行なっても酸性ｐＨで行なってもよい。酸化剤を使用する場合、特に過マンガン酸塩を使用する場合には、酸を加えて反応混合物をクエンチしてもよい。酸添加後のｐＨは、好ましくは約１から約５、好ましくは約１から約３である。適切な鉱酸の例としては、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、及びリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、酢酸及びギ酸が挙げられる。
【００５４】
水非混和性有機溶媒の添加後、１９ＴＢＰＯが有機溶媒に移行する。更に、水系相を水非混和性有機溶媒で抽出する。
【００５５】
その後、１９ＴＢＰＯを水非混和性溶媒から回収してもよい。回収に使用される条件は、溶媒の揮発性及び沸点に依存し得る。好ましくは、沸点下約５０℃から溶媒の沸点までの温度で回収を行なう。また、減圧することにより回収を行なってもよい。例えば、一気圧未満の圧力又は約１００ｍｍＨｇ未満の圧力で行なってもよい。例えば、トルエン等の炭化水素を使用する場合、約５０℃から約１００℃、好ましくは約７０℃から約９０℃の温度下、及び、一気圧未満の圧力下で蒸留することにより、回収を行なうことができる。
【００５６】
溶媒を蒸留で除去することにより（例えば上述したトルエン除去により）、ＳｉＯＨ等の不純物の量も低減される。
【００５７】
また、本発明は、１９ＴＢＰＯに関連する不純物である３種の化合物も提供する。これらの化合物は、下記式の１９ＴＢＰＯ−エリミネート−１
【化８】
（式中、Ｒはメチル、エチルである）、
下記式の１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２
【化９】
（式中、Ｒはメチル、エチルである）、及び
下記式の１９−ＴＢＰＯ−環状不純物
【化１０】
である。
【００５８】
これら三種の化合物は、単離された形態で提供してもよい。本明細書で１９ＴＢＰＯに関して使用される「単離された（isolated）」という語は、上述の不純物のうち何れか一種であって、反応混合物から物理的に分離されたものに相当する。例えば、分離はカラムクロマトグラフィーによって行なうことができる。
【００５９】
Ｒがエチルの場合、エリミネート−１は以下のＮＭＲを有する。
【化１１】
【００６０】
1Ｈ ＮＭＲ (300 MHz, CDCl3): δ 1.28 (t, 3H, CH2-CH3), 1.48 (s, 9H, C-(CH3)3), 3.20 (dd, 2H, H4), 4.22 (q, 2H, CH2-CH3), 5.90 (d, 1H, H2), 6.90 (m, 1H, H3).
【００６１】
13Ｃ ＮＭＲ (75 MHz, CDCl3): δ 14.16 (CH2-CH3), 28.03 (C-(CH3)3), 38.39 (C4), 60.09 (CH2-CH3), 81.53 (C-(CH3)3), 124.44 (C2), 140.41 (C3), 165.14 (C1), 169.10 (C5).
【００６２】
１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１は、実質的に１９ＴＢＰＯを含まない状態で合成することができる。一実施形態によれば、ＧＣ法により測定される１９ＴＢＰＯが約１０面積％未満の１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１が得られる。１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１はカラムクロマトグラフィーによって単離することができる。好ましくは、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１を１９ＴＢＰＯから分離することにより、ＧＣにより測定される１９ＴＢＰＯの含有量が約１０面積％未満、より好ましくは約５面積％以上、より好ましくは約１面積％以上、最も好ましくは約０．５面積％未満である、不純物及び１９ＴＢＰＯの組成物が提供される。ＧＣにより測定される組成物中の１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１の量は、９０面積％以上、より好ましくは９５面積％以上、より好ましくは９９面積％以上、最も好ましくは９９．５面積％以上であることが好ましい。
【００６３】
Ｒがエチルの場合、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２は以下のＮＭＲデータを有する。
【化１２】
【００６４】
1Ｈ ＮＭＲ (300 MHz, CDCl3): δ 1.29 (t, 3H, CH2-CH3), 1.46 (s, 9H, C-(CH3)3), 3.15 (dd, 2H, H4), 4.15 (q, 2H, CH2-CH3), 5.85 (d, 1H, H2), 7.0 (m, 1H, H3),.
【００６５】
13Ｃ ＮＭＲ (75 MHz, CDCl3): δ 14.24 (CH2-CH3), 28.10 (C-(CH3)3), 38.73 (C4), 60.39 (CH2-CH3), 81.51 (C-(CH3)3), 124.31 (C2), 140.36 (C3), 165.92 (C1), 170.03 (C5).
【００６６】
１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２は、実質的に１９ＴＢＰＯを含まない状態で合成することができる。一実施形態によれば、ＧＣ法により測定される１９ＴＢＰＯが約１０面積％未満である１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２が得られる。１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２はカラムクロマトグラフィーによって単離することができる。好ましくは、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２を１９ＴＢＰＯから分離することにより、ＧＣにより測定される１９ＴＢＰＯの含有量が約１０面積％未満、より好ましくは約５面積％以上、より好ましくは約１面積％以上、最も好ましくは約０．５面積％未満である、不純物及び１９ＴＢＰＯの組成物が提供される。ＧＣにより測定される組成物中の１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２の量は、９０面積％以上、より好ましくは９５面積％以上、より好ましくは９９面積％以上、最も好ましくは９９.５面積％以上であることが好ましい。
【００６７】
１９−ＴＢＰＯ−環状不純物は以下のＮＭＲ及びＭＳデータを有する。
【化１３】
【００６８】
1Ｈ ＮＭＲ (300 MHz, CDCl3): δ 0.07 (s, 3H, Si-CH3), 0.08 (s, 3H, Si-CH3), 0.08 (s, 9H, Si-tBu), 2.52 (m, 1H, H5), 2.71 (m, 1H, H5), 2.44 (m, 1H, H7), 2.61 (m, 1H, H7), 2.79 (m,2H, H1), 3.78 (s, OMe), 3.77 (s, OMe), 6.00 (d, H3).
【００６９】
13Ｃ ＮＭＲ (75 MHz, CDCl3)：δ -4.74 (Si-CH3), 25.79 (Si- C(CH3)3), 25.79 (Si- C(CH3)3), 35.32 (C1), 40.13 (C5), 46.84 (C7), 53.14 (OMe), 67.35 (C6), 127.69 (C3), 152.09 (C2), 197.84 (C4).
【００７０】
31Ｐ ＮＭＲ： δ 26.54.
ＭＳ (DCI+) MH+： ３４９
【００７１】
１９−ＴＢＰＯ−環状不純物は、実質的に１９ＴＢＰＯを含まない状態で合成することができる。一実施形態によれば、ＧＣ法により測定される１９ＴＢＰＯが約１０面積％未満の１９−ＴＢＰＯ−環状不純物が得られる。１９−ＴＢＰＯ環状不純物はカラムクロマトグラフィーによって単離することができる。好ましくは、１９−ＴＢＰＯ−環状不純物 を１９ＴＢＰＯから分離することにより、ＧＣにより測定される１９ＴＢＰＯの含有量が約１０面積％未満、より好ましくは約５面積％以上、より好ましくは約１面積％以上、最も好ましくは約０．５面積％未満である、不純物及び１９ＴＢＰＯの組成物が提供される。ＧＣにより測定される組成物中の１９−ＴＢＰＯ−環状不純物の量は、９０面積％以上、より好ましくは９５面積％以上、より好ましくは９９面積％以上、最も好ましくは９９.５面積％以上であることが好ましい。
【００７２】
化合物１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２の調製は、溶媒及び塩基を、約−１０℃から約−１００℃の温度で、ジメチルメチルホスホネートと混合して塩を取得し；メチルtert−ブチル（３）Ｒジメチルシリルオキシグルタレートを前記の塩に加え、１９−ＴＢＰＯ エリミネート−１及び１９−ＴＢＰＯ エリミネート−２を混合物として取得することにより行なうことができる。反応を加速するために、例えば約−４５℃から約−７５℃の温度範囲で、反応混合物を攪拌してもよい。
【００７３】
塩基は、炭素アニオン形成能を有することが好ましい。塩基は、Ｃ１〜Ｃ6アルキルリチウム、アルカリ金属水素化物、及びアルカリ金属アミドからなる群より選択することができる。より好ましくは、塩基はヘキサン中のアルキルリチウム又はｎ−ブチルリチウムである。炭素アニオンの形成は、例えば窒素、ヘリウム又はアルゴン雰囲気等の不活性条件下で行なうことが好ましい。また、反応混合物中の水分が約０．１重量％未満となるよう、無水条件とすることが好ましい。任意により、ヘキサメチルジシラザンを反応混合物に加えてもよい。
【００７４】
反応後、温度を例えば、約−１０から約３０℃に昇温してもよい。クエンチング試薬（例えば塩化アンモニウム、水、酸（例えばＨＣｌ又は酢酸）、又はこれらの組み合わせ）を加えてもよい。一実施形態によれば、ｐＨが約１から約５（例えば約２）である水系酸性反応混合物が得られるように、反応混合物をクエンチする。その後、水非混和性有機溶媒（例えば、酢酸エチル、又はトルエン、又はＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン））を加える。この時点で更に、温度を室温まで上昇させてもよい。層分離の後、水非混和性溶媒を水又は塩溶液（例えば塩化ナトリウム溶液）で洗浄してもよい。例えば一気圧未満の圧力、好ましくは１００ｍｍＨｇ未満の圧力の下で溶媒を除去することにより、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２の混合物を、油状物として回収することができる。更に、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２を、クロマトグラフィーによって互いに分離することもできる。
【００７５】
溶媒を蒸留で除去することにより、例えば一気圧未満、好ましくは１００ｍｍＨｇ未満の下で除去することにより、例えばＳｉＯＨ等の不純物の量も低減される。
【００７６】
更に提供されるのは、１９−ＴＢＰＯ環状不純物を調製するための方法であって：
ａ）約−１０℃から約−１００℃の温度で、溶媒及びジメチルメチルホスホネートの混合物を調製し、反応混合物を獲得する工程；
ｂ）塩基を反応混合物と混合して塩を取得する工程；
ｃ）ジエチルtert−ブチルジメチルシリルオキシグルタレートを加えて環状不純物を獲得する工程；
ｄ）環状不純物を回収する工程
を含んでなる方法である。
【００７７】
溶媒及びジメチルメチル ホスホネートを、ＲＴ（例えば約１５℃から約３０℃の温度）で混ぜ合わせた後、冷却してもよい。塩基は、炭素アニオン形成能を有することが好ましい。塩基は、Ｃ１〜Ｃ6アルキルリチウム、アルカリ金属水素化物、及びアルカリ金属アミドからなる群より選択することができる。より好ましくは、塩基はヘキサン中のアルキルリチウム又はｎ−ブチルリチウムである。炭素アニオンの形成は、例えば窒素、ヘリウム又はアルゴン雰囲気等の不活性条件下で行なうことが好ましい。また、反応混合物中の水分が約０．１重量％未満となるよう、無水条件とすることが好ましい。任意により、ヘキサメチルジシラザンを反応混合物に加えてもよい。
【００７８】
反応後、温度を例えば、約−１０から約３０℃に昇温してもよい。クエンチング試薬（例えば塩化アンモニウム、水、酸（例えばＨＣｌ又は酢酸）、又はこれらの組み合わせ）を加えてもよい。一実施形態によれば、ｐＨが約１から約５（例えば約２）である水系酸性反応混合物が得られるように、反応混合物をクエンチする。その後、水非混和性有機溶媒（例えば、酢酸エチル、又はトルエン、又はＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン））を加える。この時点で更に、温度を室温まで上昇させてもよい。層分離の後、酢酸を水又は塩溶液（例えば塩化ナトリウム溶液）で洗浄してもよい。例えば一気圧未満の圧力、好ましくは１００ｍｍＨｇ未満の圧力の下で溶媒を除去することにより、環状不純物を、油状物として回収することができる。
【００７９】
１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２と１９−ＴＢＰＯ−環状不純物とを、１９ＴＢＰＯ又は不純物の試料中におけるその存在及び量を決定する際に、参照マーカー及び参照標準として用いてもよい。
【００８０】
一実施形態によれば、本発明は、不純物を参照マーカーとしてＧＣを実施することを含んでなる方法により、１９ＴＢＰＯ中における不純物の存在を決定する方法を包含する。ここで不純物は、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート１、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２、及び１９−ＴＢＰＯ−環状不純物の何れかである。
【００８１】
好ましくは、上記の方法は、（ａ）参照マーカー試料中の不純物に対応する相対保持時間（それぞれＲＲＴ、又はＲＲＦと呼ぶ）をＧＣにより測定する工程；（ｂ）不純物及び１９ＴＢＰＯを含んでなる試料中の不純物に対応する相対保持時間をＧＣにより決定する工程；及び（ｃ）工程（ａ）の相対保持時間（ＲＲＴ又はＲＲＦ）を工程（ｂ）のＲＲＴ又はＲＲＦと比較することにより、試料中の不純物の相対保持時間を決定する工程を含んでなる。ここで不純物は、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート１、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２、及び１９−ＴＢＰＯ−環状不純物の何れかである。
【００８２】
別の実施形態によれば、本発明は、不純物を参照標準としてＧＣを実施することを含んでなる方法により、１９ＴＢＰＯ中における不純物の量を決定する方法を包含する。ここで不純物は、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート１、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２、及び１９−ＴＢＰＯ−環状不純物の何れかである。
【００８３】
好ましくは、上記方法は：（ａ）既知の量の不純物を含んでなる参照標準中の不純物に対応するピーク下の面積をＧＣにより測定する工程；（ｂ）不純物及び１９ＴＢＰＯを含んでなる試料中の不純物に対応するピーク下の面積をＧＣにより測定する工程；及び、（ｃ）工程（ａ）の面積を工程（ｂ）の面積と比較することにより、試料中の不純物の量を決定する工程を含んでなる。
【００８４】
更に別の実施形態によれば、本発明は１９ＴＢＰＯの純度を決定するＧＣ法であって：
（ａ）１９ＴＢＰＯをアセトニトリルと混合し、溶液を得る工程；
（ｂ）（５０％−フェニル）−メチルポリシロキサン、３０ｍ×０．５３ｍｍ×１．０μｍ膜厚のカラムに、上記溶液を注入する工程；
（ｃ）Ｈｅをキャリアーガスとして用い、約で、試料をカラムから溶離する工程；
（ｄ）例えば炎イオン化検出器を用いて、不純物含量を測定する工程
を含んでなる方法を提供する。
【００８５】
特定の好適な実施形態を参照しながら本発明を説明したが、本明細書を考慮すれば、当業者には他の実施形態も明らかになるであろう。以下では実施例を参照して本発明を更に規定する。当業者には当然であるが、本発明の範囲を逸脱しない範囲において、材料及び手法の双方に多数の変形を加えることができる。
【実施例】
【００８６】
機器：
Pope社製の拭型（Wiped）膜蒸発器。
伝熱面積０．０２ｍ2、５０ｍｍ径、ガラス製、テフロン（登録商標）ワイパー３本。
【００８７】
【表１】
【００８８】
標準溶液の調製
１９ＴＢＰＯの標準品２０ｍｇを１０ｍｌ容量フラスコ内に正確に秤り取り、希釈剤に溶解させ、希釈剤で量を調整。
【００８９】
試料溶液の調製
１９ＴＢＰＯ試料２０ｍｇを１０ｍｌ容量フラスコ内に正確に秤り取り、希釈剤に溶解させ、希釈剤で量を調整。
【００９０】
手順
標準溶液及び試料溶液を注入し、勾配の終了までクロマトグラムを継続。
【００９１】
ガスクロマトグラフィーによる１９ＴＢＰＯの不純物プロファイル
【００９２】
機器
炎イオン化検出器付ガスクロマトグラフ。
【００９３】
カラム
ＤＢ１７、３０ｍ×０．５３ｍｍ×１．０μｍ膜厚、Agilent社Ｃ／Ｎ：１２５−１７３２又は同等品。
【００９４】
クロマトグラフィー条件
【表２】
【００９５】
必要な系の安定性を得るために、温度及び流速を変更してもよい。
【００９６】
希釈剤
アセトニトリル
【００９７】
ＴＢＤＭＳｉＯＨ：３．４８分間
ＤＭＭＰ：５．８２分間
Eli−２：８．８０分間
Eli−１：９．００分間
環状不純物：３１.７分間
【００９８】
以下に掲げる何れのＧＣ分析においても、ELI−１及びELI−２のＲはメチル基である。
【００９９】
実施例１：種々の温度における１９ＴＢＰＯの安定性
１００〜１８０℃の温度範囲で、大気圧の窒素下で、４時間に亘って加熱することにより、１９ＴＢＰＯの熱安定性を試験した。結果を以下の表に示す。
【０１００】
【表３】
【０１０１】
１００℃を超える温度では、温度の上昇に伴ってアッセイが減少した。
不純物ＴＢＤＭＳｉＯＨのレベルは、１００℃未満の温度では低下し、温度が１００℃を超えて上昇すると、それに伴い上昇した。
【０１０２】
実施例２：１９ＴＢＰＯのＴＦＥによる精製
２６ｇの１９ＴＢＰＯ残渣（ＴＮ４２５９、純度ＧＣ６３．４％）を、薄膜蒸発器（ＴＦＥ）により１５０℃、１.２ｍｂａｒの真空下で精製し、１１．６ｇの１９ＴＢＰＯを得た（純度、ＧＣ９５．５面積％；アッセイ９８．４％ｗ／ｗ）。
【０１０３】
実施例３：１９ＴＢＰＯのＴＦＥによる精製
３３ｇの１９ＴＢＰＯ残渣（ＴＮ４２６２、純度ＧＣ７０．４％）を、薄膜蒸発器（ＴＦＥ）によって、１６０℃、０．９７ｍｂａｒの真空下で精製し、１６．６ｇの１９ＴＢＰＯを得た（純度、ＧＣ９８．４面積％；アッセイ１００％ｗ／ｗ）。
【０１０４】
実施例４：ＷＯ０３/０８７１１２による１９ＴＢＰＯの調製
乾燥窒素で洗浄した２５０ｍＬフラスコにＴＨＦ（４２ｍＬ）を入れ、−１０℃に冷却した。攪拌しながらＤＭＭＰ（９．３２ｇ）を加え、溶液を−７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４４．２ｍＬ）を滴下により、温度が−７３℃を超えないようにして加えた。混合物を−７５℃で３ｈ攪拌した。ＭＢＳＧ（１０ｇ）を−７５℃で滴下により加え、混合物を徐々に暖めて、６ｈかけて０℃にした。水（４０ｍＬ）を加え、反応混合物を５％ＨＣｌで中和した。生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより、１１．０８ｇの粗１９ＴＢＰＯを得た（アッセイ７１．４％、収率６２％）。
【０１０５】
【化１４】
【０１０６】
ＤＭＭＰ
ＤＭＭＰは市販されている。
【０１０７】
実施例５：同時係属出願第１２/１４８５３５号による１９ＴＢＰＯの調製
ｔ−ブチルメチル（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−グルタレート（ＭＢＳＧ：式（III））からのｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサネート（１９ＴＢＰＯ）の調製。
【０１０８】
【化１５】
【０１０９】
４つ首丸底フラスコに対して、窒素雰囲気下、２０９．８ｇｍ ジメチルメチルホスホネート、９００．０ｍｌ 塩化リチウム溶液（３６．０ｇｍ無水塩化リチウムを９００ｍｌ 乾燥テトラヒドロフランに５０℃で溶解させた）、及び、３５０ｍｌ 乾燥テトラヒドロフランを室温で加えた。反応体を−８０℃から−７８℃に冷却し、１３１３ｍｌの１．０Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（８２０ｍｌのヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムを窒素雰囲気下、４９３ｍｌのヘキサンで希釈）を反応体に対し、３０〜４０分間の時間をかけて、−８０から−７８℃で加えた。反応体を−８０から−７８℃で３０分間攪拌し、アニオンを形成させた。１２５ｇｍのＭＢＳＧ（式−III）を、１２５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランとともに、−８０から−７８℃で、１００から１１０分間の時間をかけて、滴下により加えた。添加の終了後、反応体を３０分間攪拌し、反応をＧＣで監視し、１２５０ｍｌの６.７２％塩化アンモニウム溶液を−７８から−６５℃で加えた。反応体を室温に冷却した。１Ｎ塩酸溶液を用いてＲＴでｐＨを１．５に調整した。６２５ｍｌのトルエンを加え、１５〜２０分間攪拌した。層分離し、有機層を１２５０ｍｌ ＤＭ水で２度洗浄し、続いて１２５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を真空下で濃縮乾固させることにより、淡黄色の透明な生成物１２６．０４ｇｍを、アッセイ８３０１％、純度７５.５８％（ＧＣ面積％による）、及び収率６５.９５％で得た。
【０１１０】
【表４】
【０１１１】
略称
【０１１２】
Ｓｉ−ＯＨ：シラノール
【化１６】
【０１１３】
ＤＭＭＰ：ジメチルメチルホスホネート
【化１７】
【０１１４】
１９ＴＢＰＯエリミネーション不純物−１
【化１８】
（式中、Ｒはメチル、エチルである）
【０１１５】
【化１９】
（式中、Ｒはメチル、エチルである）
【０１１６】
ＯＨ−ＭＢＳＧ：ヒドロキシＭＢＳＧ
【化２０】
【０１１７】
ＭＢＳＧ：ＭＢＳＧ（出発物質）
【０１１８】
１９ＴＢＰＯ−ＯＨ：ヒドロキシ１９ＴＢＰＯ
【化２１】
【０１１９】
１９ＴＢＰＯ：１９ＴＢＰＯ（生成物）
【０１２０】
環状体：環状不純物
【化２２】
【０１２１】
実施例６：１９ＴＢＰＯの化学的手法による精製
４つ首丸底フラスコに、１０．０ｇｍの１９ＴＢＰＯ（純度：アッセイ７３．６２％、ＧＣ８３．９％）、３０ｍｌのメタノール、１０ｍｌのＤＭ水を入れ、水酸化ナトリウム溶液（０．４４ｇｍの水酸化ナトリウムを２０ｍｌのＤＭ水に室温で溶解させた）を滴下により加えてｐＨを１１．２に調整し、３５〜４５℃で攪拌しながら、水酸化ナトリウム溶液を持続的に加えてｐＨを１１．０に維持した。トルエン１００ｍｌを加えて１５分間攪拌し、層分離して、水層を５０ｍｌのトルエンで逆抽出し、先の有機層と混合した。混合後の有機層を真空下で濃縮することにより、淡黄色の透明な生成物、１９ＴＢＰＯ ８．２ｇｍを、アッセイ８８．０６％、純度８４．６５％（ＧＣ面積による）、収率８６．０％（ＧＣによる含量基準）で得た。
【０１２２】
【表５】
【０１２３】
【表６】
【０１２４】
実施例７：１９ＴＢＰＯの化学的手法による精製
【０１２５】
１９ＴＢＰＯ（式（II））の精製：
４つ首丸底フラスコに、２５．０ｇｍの１９ＴＢＰＯ（純度：ＧＣで７１．２３％）と、１００ｍｌの脱塩水を室温で加えた。２．８１ｇｍの過マンガン酸カリウムと１.９０ｇｍの炭酸ナトリウムとの混合物を４６５ｍｌの脱塩水に溶解させた溶液を５〜１０℃で加え、５〜１０℃で５時間攪拌した。反応体を希塩酸でクエンチし、反応体のｐＨを１．５に調整し、トルエン２５０ｍｌを加え、セライト床で濾過した。この時に任意により、反応混合物を希ＨＣｌ溶液とともに、トルエンの存在下で攪拌してもよい。床を２５ｍｌのトルエンで洗浄し、有機層を分離して、水層を１２５ｍｌのトルエンで数回抽出して、先の有機層と混合し、有機層を２５０ｍｌのＤＭ水で２度洗浄し、続いて塩水で洗浄してから、有機層を減圧下で濃縮することにより、暗茶色の油状生成物である１９ＴＢＰＯ （式（II））８．２ｇｍを、アッセイ９３．７３％、純度８４．６６％（ＧＣ面積による）、収率９５．７３％（ＧＣによる含量基準）で得た。
【０１２６】
【表７】
【０１２７】
【表８】
【０１２８】
実施例８：１９ＴＢＰＯのＴＦＥによる精製
Pope社製の拭型（Wiped）膜蒸発器、伝熱面積０．０２平方メートル、５０ｍｍ径、ガラス製、テフロン（登録商標）ワイパー３本。薄膜蒸発を１６０℃で実施することにより、淡黄色から黄色の式（Ｉ）の油状生成物を、収率：９７．０％（ＧＣによる含量基準）、アッセイ：８１．７％、純度：８８．９％（ＧＣ面積％による）で得た。
【０１２９】
【表９】
【０１３０】
実施例９−１９ＴＢＰＯの調製
ｔ−ブチルメチル（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）−グルタレート（ＭＢＳＧ、式−（III））からの、ｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサネート（１９ＴＢＰＯ）の調製
【０１３１】
４つ首丸底フラスコに対して、窒素雰囲気下、１６．７８ｇｍのジメチルメチルホスホネート及び１００ｍｌの乾燥テトラヒドロフランを室温で加えた。反応体を−８０℃から−７８℃に冷却し、１０５ｍｌの１．０Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（６６ｍｌの１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液を３９ｍｌのヘキサンで窒素雰囲気下で希釈）を、反応体に対して３０〜３５分間の時間をかけて、−８０から−７８℃で加えた。反応体を−８０から−７８℃で９０分間攪拌し、アニオン形成させた。１０ｇｍの式−IIを、１００ｍｌの乾燥テトラヒドロフランとともに、−８０から−７８℃で、１００から１１０分間の時間をかけて滴下により加えた。添加の完了後、反応体を３０分間攪拌し、反応をＧＣで監視しながら、１００ｍｌの６．７２％塩化アンモニウム溶液を−７８から−６５℃で加えた。反応体を室温まで昇温した。１Ｎ塩酸溶液を用いてＲＴでｐＨを１．５に調整した。５０ｍｌのトルエンを加えて１５〜２０分間攪拌した。層を分離し、有機層を２度、１００ｍｌのＤＭ水で抽出し、続いて１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機層を真空下で濃縮乾固させることにより、淡黄色の透明の生成物１０．５ｇｍを、アッセイ５５．５％、純度５１.７１％（ＧＣ面積％による）、及び収率４５.８２％で得た。
【０１３２】
【表１０】
【０１３３】
ａ）１９ＴＢＰＯ（式（II））の精製：
４つ首丸底フラスコに、１０．５ｇｍの１９ＴＢＰＯ（純度：アッセイで５１.５％、ＧＣで５５.５％）を室温で入れた。１.９５ｇｍの過マンガン酸カリウム及び０．３５ｇｍの水酸化ナトリウムの混合物を２００ｍｌの脱塩水に溶解させた溶液を５〜１０℃で加え、５〜１０℃で５時間攪拌した。反応体を希塩酸でクエンチし、反応体のｐＨを２〜３に調整し、トルエン５５ｍｌを加え、セライト床で濾過した。この床を１０．５ｍｌのトルエンで洗浄し、有機層を分離し、水層を２７．５ｍｌのトルエンで逆抽出し、先の有機層と混合した。有機層を５５ｍｌのＤＭ水で２度洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮することにより、暗茶色の油状物である１９ＴＢＰＯ（式（II））５.２ｇｍを、アッセイ７１．２％、純度８５．８３％（ＧＣ面積による）、収率６７．２８％（ＧＣによる含量基準）で得た。
【０１３４】
【表１１】
【０１３５】
ｂ）１９ＴＢＰＯ（式（II））の精製：
４つ首丸底フラスコに対して、１６８．０ｇｍの１９ＴＢＰＯ（式（II））（純度：アッセイで６６.７０％、ＧＣで６８.４％）を室温で加えた。２８.８８ｇｍの過マンガン酸カリウムと４.７５ｇｍの水酸化ナトリウムとの混合物を２０００ｍｌのＤＭ水に溶解させた溶液を２０〜３０℃で加え、８〜１５時間攪拌した。反応体を希塩酸でクエンチし、反応体のｐＨを４．０〜５．０に調整し、トルエン６７．５ｍｌを加え、反応体をHyfloで濾過する。Hyfloをトルエン５００ｍｌで洗浄し、そこに塩化ナトリウムを加える。攪拌後、層分離する。水層を抽出する。トルエン層を塩化ナトリウム溶液２×５００ｍｌで洗浄する。有機層を減圧下で濃縮することにより、暗茶色の油状生成物（１３５．０ｇ）を、純度８８．５８％、アッセイ８８．２％で得る。
【０１３６】
【表１２】
【０１３７】
実施例１０：環状不純物を無水条件及び窒素雰囲気の下で調製する方法
２１０ｍｌのＴＨＦに、ジメチルメチルホスホネート８７．４ｇを２０〜２５℃で加え、−８０から−８５℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（１．６モル）３８６ｍｌを−８０から−８５℃で加えた。−８０から−８５℃で２時間攪拌した。ジエチルtert−ブチルジメチルシリルオキシグルタレート（ＰＨＤＥＧ）４２．０ｇの２１０ｍｌＴＨＦ中溶液を、−８０から−８５℃で１時間かけて加えた。−８０から−８５℃で２時間攪拌した。３時間かけて徐々に０℃に昇温し、２０％塩化アンモニウム溶液８５ｍｌを０から５℃で加えた。０から５℃で、２Ｎ塩酸溶液（１６０ｍｌ）を用いてｐＨを２．０に調整し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。２０〜２５℃に昇温し、１５分間攪拌した。静置して層分離した。
【０１３８】
上方の有機層を分離したまま、下の水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。層分離後、酢酸エチル層を合わせ、２８％塩化ナトリウム溶液４２０ｍｌで洗浄した。
【０１３９】
層分離し、上方の酢酸エチル層を真空下で完全に濃縮することにより、環状不純物を油状物として得た。
収率：３０ｇｍ；ＧＣ純度：環状化合物の５０．３８％
【０１４０】
環状不純物の精製
環状不純物（粗製物）５０．３８ＧＣ％をカラムクロマトグラフィーで精製する。シリカゲルを固定相として用い、ヘキサン及び酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いる。
【０１４１】
これにより得られる環状不純物は７９.７７ＧＣ面積％である。
【０１４２】
実施例１１：Ｅ１及びＥ２不純物の調製
無水条件及び窒素雰囲気下、１４０ｍｌのＴＨＦに対して、ヘキサメチルジシラザン（新規蒸留）３２．３ｇｍをＲＴで加える。−５０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（１．６モル）（１２５ｍｌ）を−５３から−４９℃で加える。−５０℃で１５〜２０分間攪拌し、ジメチルメチルホスホネート（１３．６４ｇｍ）を−５０から−５２℃で加える。３０から３５分間攪拌し、−７０℃に冷却し、更に３０分間攪拌する。メチルtert−ブチル（３）Ｒジメチルシリルオキシグルタレート（ＭＢＳＧ）を−７１から−６８℃で加え、−７０℃で３０分間攪拌する。反応体に３０ｍｌ酢酸の３０ｍｌ ＴＨＦ中混合物を−７０℃で加えて反応をクエンチする。ＤＭ水１００ｍｌ及びトルエン１００ｍｌを−７０から−６５℃で加え、２０℃に昇温する。攪拌し、層分離する。上方の有機層を５％酢酸３００ｍｌで洗浄し、続いて１Ｎ塩酸３００ｍｌで洗浄する。有機層を真空下で完全に留去することにより、Ｅ１及びＥ２の油状不純物を得る。
【０１４３】
収率：２２．０ｇｍ；ＧＣでの純度：３７．１％（Ｅ１）、５０．８％（Ｅ２）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロスバスタチン（rosuvastatin）中間体である下記式のｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサノエート（１９ＴＢＰＯ）
【化１】
を精製する方法であって、
薄膜蒸発（thin film evaporation）を実施することを含んでなる方法。
【請求項２】
約１３０℃から約２００℃の温度で実施される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
温度が約１５０℃から約１６０℃である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
約０ｍｂａｒから約１５ｍｂａｒの圧力で実施される、請求項１〜３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
圧力が約０．９７ｍｂａｒから約１．２ｍｂａｒである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記薄膜蒸発がワイパーブレードにより実施される、請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
化合物１９−ＴＢＰＯ
【化２】
であって、総純度が約８７ＧＣ面積％超である化合物。
【請求項８】
純度が少なくとも約９０ＧＣ面積％である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
純度が少なくとも約９５ＧＣ面積％である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
１９−ＴＢＰＯ−エリミネート（Eliminate）−１含有量が約３ＧＣ面積％未満である、請求項７〜９記載の化合物。
【請求項１１】
１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１の量が約１ＧＣ面積％未満である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１の量が約０．２ＧＣ面積％未満である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
１９−ＴＢＰＯ−エリミネート（Eliminate）−２の含有量が約３ＧＣ面積％未満である、請求項７〜１２記載の化合物。
【請求項１４】
１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２の量が約１ＧＣ面積％未満である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２の量が約０．２ＧＣ面積％未満である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
環状不純物の量が約１０ＧＣ面積％未満である、請求項７〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
環状不純物の量が約７ＧＣ面積％未満である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
環状不純物の量が約６ＧＣ面積％未満である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
環状不純物の量が約２ＧＣ面積％未満である、請求項１６記載の化合物。
【請求項２０】
ＴＢＤＭＳ−ＯＨ（Ｓｉ−ＯＨ）の量が約３ＧＣ面積％未満である、請求項７〜１９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＴＢＤＭＳ−ＯＨ（Ｓｉ−ＯＨ）の量が約２．５ＧＣ面積％未満である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
ＴＢＤＭＳ−ＯＨ（Ｓｉ−ＯＨ）の量が約１ＧＣ面積％未満である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
ＴＢＤＭＳ−ＯＨ（Ｓｉ−ＯＨ）の量が約０．２ＧＣ面積％未満である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２４】
ＧＣ法により測定されるジメチルメチルホスホネート（ＤＭＭＰ）の量が約１面積％未満である、請求項７〜２３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＧＣ法により測定されるメチルtert−ブチル３−ヒドロキシグルタレート（ＯＨ−ＭＢＳＧ）の量が約５面積％未満である、請求項７〜２４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＧＣ法により測定されるメチルtert−ブチル３Ｒ−（tertブチルジメチルシリルオキシ）グルタレート（ＭＢＳＧ）の量が約２面積％未満である、請求項７〜２５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ＧＣ法で測定した場合に、ＯＨ−１９ＴＢＰＯが約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、又は約０．２面積％未満である、請求項７〜２６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ＧＣ面積％で決定した場合に、約８０％から約９０％の１９−ＴＢＰＯ、約２％未満のＳｉＯＨ、約１％未満のＤＭＭＰ、約１％未満のEli−I、約１％未満のEli II、約１％未満のＭＳＢＧ、約０．５％未満のＯＨ−１０ＴＢＰＯ、約７％未満の環状不純物を有する組成物。
【請求項２９】
ロスバスタチン又は医薬的に許容し得るその塩を調製するための方法であって、請求項７記載の１９−ＴＢＰＯを、ロスバスタチン又は医薬的に許容し得るその塩に転換することを含んでなる方法。
【請求項３０】
１９ＴＢＰＯを精製する方法であって、１９ＴＢＰＯを含有する組成物を塩基及び／又は酸化剤と混合した後、１９ＴＢＰＯを水非混和性有機溶媒中に抽出することを含んでなる方法。
【請求項３１】
ａ）１９−ＴＢＰＯと、少なくとも一種の塩基又は酸化剤とを混ぜ合わせ、水性反応混合物を取得し；
ｂ）反応混合物を水非混和性有機溶媒で抽出し；
ｃ）１９−ＴＢＰＯを有機溶媒から回収する
ことを含んでなる、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
混合が約５℃〜３５℃の温度で行なわれる、請求項３０〜３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
抽出が約２０℃から約４０℃の温度で行なわれる、請求項３０〜３３の何れか一項に記載の方法。
【請求項３４】
塩基がアルカリ又はアルカリ土類金属塩基である、請求項３０〜３３の何れか一項に記載の方法。
【請求項３５】
塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及び炭酸リチウムである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
塩基が水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムである、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
約１０から約１２の好ましいｐＨが得られるような量の塩基を加える、請求項３０〜３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項３８】
酸化剤を使用する、請求項３０〜３７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３９】
酸化剤が、過マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸カルシウム、クロメート及びジクロメート化合物（例えばジクロム酸カリウム、ジクロム酸ナトリウム）、四酸化オスミウム、クロロクロム酸ピリジニウム又は硝酸アンモニウムセリウム、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
酸化剤が過マンガン酸塩、例えば過マンガン酸カリウムである請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
塩基と酸化剤とを組み合わせて使用する請求項３０〜４０の何れか一項に記載の方法。
【請求項４２】
酸化剤として過マンガン酸塩を、水酸化物又は炭酸塩から選択される塩基と組み合わせて使用する、請求項３０〜４１の何れか一項に記載の方法。
【請求項４３】
過マンガン酸カリウムと水酸化ナトリウムとを組み合わせて使用する、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
反応混合物用の溶媒が、水、アセトンと水との混合物、又は、Ｃ1〜Ｃ3アルコールと水との混合物である、請求項３１〜４３の何れか一項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｃ1〜Ｃ3アルコールがメタノールである、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
酸化剤を使用し、溶媒として水のみを使用する、請求項３１〜４５の何れか一項に記載の方法。
【請求項４７】
抽出に使用される溶媒が、Ｃ3〜Ｃ8エステル、Ｃ4〜Ｃ8ケトン、Ｃ4〜Ｃ8エーテル、Ｃ5〜Ｃ12炭化水素、Ｃ1〜Ｃ6塩素化溶媒からなる群より選択される、請求項３０〜４６の何れか一項に記載の方法。
【請求項４８】
Ｃ3〜Ｃ8エステルが酢酸メチル、酢酸エチル、又は酢酸イソプロピルであり、Ｃ4〜Ｃ8ケトンがメチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンであり、Ｃ4〜Ｃ8エーテルがジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、又はメチルtertブチルエーテルであり、Ｃ5〜Ｃ12炭化水素がトルエン、キシレン、ヘキサン、又はシクロヘキサンであり、Ｃ1〜Ｃ6塩素化溶媒がジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、又は四塩化炭素である、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
溶媒がトルエンである、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
抽出前に酸を加えてｐＨを約１から約５とする、請求項３０〜４９の何れか一項に記載の方法。
【請求項５１】
酸が鉱酸である、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
鉱酸がＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、又はリン酸である、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
酸が有機酸である、請求項５０記載の方法。
【請求項５４】
有機酸が酢酸又はギ酸である、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
１９−ＴＢＰＯを水非混和性溶媒から回収する、請求項３０〜５４の何れか一項に記載の方法。
【請求項５６】
回収を沸点下約５０℃から溶媒の沸点までの温度で行なう、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
圧力を減少させることにより、例えば、一気圧未満の圧力、又は約１００ｍｍＨｇ未満の圧力下で、回収を行なう、請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
回収により不純物ＳｉＯＨ量が低減される、請求項５５記載の方法。
【請求項５９】
下記式の１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１
【化３】
（式中、Ｒはメチル又はエチルである）である化合物。
【請求項６０】
ＧＣ法により測定される１９ ＴＢＰＯの含有量が１０面積％未満である、請求項５９記載の化合物。
【請求項６１】
ＧＣ法により測定される１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１の量が、検出限界程度から約３面積％の間である１９−ＴＢＰＯ。
【請求項６２】
下記式の１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２
【化４】
（式中、Ｒはメチル、エチルである）である化合物。
【請求項６３】
ＧＣ法により測定される１９−ＴＢＰＯの含有量が１０面積％未満である、請求項６２記載の化合物。
【請求項６４】
ＧＣ法により測定される１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２の量が、検出限界程度から約３面積％である１９−ＴＢＰＯ。
【請求項６５】
下記式の１９−ＴＢＰＯ−環状体
【化５】
である化合物。
【請求項６６】
ＧＣ法により測定される１９ＴＢＰＯの含有量が１０面積％未満である、請求項６５記載の化合物。
【請求項６７】
ＧＣ法により測定される環状不純物の量が、検出限界程度から約７面積％である１９−ＴＢＰＯ。
【請求項６８】
化合物１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２を調製するための方法であって：
ａ）溶媒及び塩基を、約−１０℃から約−１００℃の温度で、ジメチルメチルホスホネートと混合して、塩を取得し；
ｂ）メチルtert−ブチル（３）Ｒジメチルシリルオキシグルタレートを前記の塩に加えて、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２を混合物として取得することを含んでなる方法。
【請求項６９】
塩基がＣ1〜Ｃ6アルキルリチウム、アルカリ金属水素化物、又はアルカリ金属アミドである、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
塩基がヘキサン中のアルキルリチウム又はｎ−ブチルリチウムである、請求項６８〜６９の何れか一項に記載の方法。
【請求項７１】
塩化アンモニウム、水、ＨＣｌ、酢酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるクエンチング試薬を加える、請求項６８〜７０の何れか一項に記載の方法。
【請求項７２】
反応混合物をクエンチして、ｐＨが約１から約５の水系酸性反応混合物を得る、請求項６８〜７１の何れか一項に記載の方法。
【請求項７３】
水非混和性有機溶媒を加えることにより、化合物１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２を回収することを更に含んでなる、請求項６８〜７２の何れか一項に記載の方法。
【請求項７４】
水非混和性有機溶媒が酢酸エチル又はトルエン又はＭＩＢＫである、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
溶媒を除去することにより、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１と１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２との混合物を油状物として回収する、請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
溶媒の除去を一気圧未満の圧力下で行なう、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
圧力が１００ｍｍＨｇ未満である、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
溶媒を蒸留によって除去することにより、ＳｉＯＨの量が低減される、請求項７５〜７７の何れか一項に記載の方法。
【請求項７９】
１９−ＴＢＰＯ環状不純物を調製するための方法であって：
ｅ）溶媒及びジメチルメチルホスホネートの混合物を、約−１０℃から約−１００℃の温度で調製し、反応混合物を取得する工程；
ｆ）塩基を反応混合物と混合し、塩を取得する工程；
ｇ）ジエチルtert−ブチルジメチルシリルオキシグルタレートを加え、環状不純物を取得する工程；及び
ｈ）環状不純物を回収する工程
を含んでなる方法。
【請求項８０】
塩基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリチウム、アルカリ金属水素化物、及びアルカリ金属アミドから選択される、請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
塩基が、ヘキサン中のアルキルリチウム又はｎ−ブチルリチウムである、請求項７９〜８０の何れか一項に記載の方法。
【請求項８２】
塩化アンモニウム、水、ＨＣｌ、酢酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるクエンチング試薬を加える、請求項７９〜８１の何れか一項に記載の方法。
【請求項８３】
反応混合物をクエンチすることにより、ｐＨが約１から約５の水系酸性反応混合物を取得する、請求項７９〜８２の何れか一項に記載の方法。
【請求項８４】
回収が、水非混和性有機溶媒を加えることを含んでなる、請求項７９〜８３の何れか一項に記載の方法。
【請求項８５】
水非混和性有機溶媒が、酢酸エチル、トルエン又はＭＩＢＫ（メチル−イソ−ブチル−ケトン）である、請求項８４記載の方法。
【請求項８６】
溶媒を除去することにより、環状不純物を油状物として回収する、請求項７９〜８５の何れか一項に記載の方法。
【請求項８７】
溶媒の除去を一気圧未満の圧力下で行なう、請求項８６記載の方法。
【請求項８８】
圧力が１００ ｍｍＨｇ未満である、請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
１９−ＴＢＰＯ中の不純物の存在を決定する方法であって、前記不純物を参照マーカーとしてＧＣを実施することを含んでなり、前記不純物が１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２及び１９−ＴＢＰＯ環状不純物のうち少なくとも１種である方法。
【請求項９０】
１９−ＴＢＰＯ中の不純物の存在を決定する方法であって、前記不純物を参照標準としてＧＣを実施することを含んでなり、不純物が１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２及び１９−ＴＢＰＯ環状不純物の少なくとも１種である方法。
【請求項９１】
１９−ＴＢＰＯの純度を決定するためのガスクロマトグラフィーの方法であって：
（ａ）１９ＴＢＰＯをアセトニトリルと混合して溶液を取得し；
（ｂ）溶液を（５０％−フェニル）−メチルポリシロキサン、３０ｍ×０．５３ｍｍ×１．０μｍ膜厚のカラムに注入し；
（ｃ）Ｈｅをキャリアーガスとして用いて試料をカラムから溶離し；
（ｄ）不純物含量を測定する
ことを含んでなる方法。
【請求項９２】
工程ｄ）における不純物含量を、炎イオン化検出器を用いて測定する、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
請求項１〜９２の何れか一項に記載の方法又は化合物の、ロスバスタチン、ロスバスタチンカルシウム又はＴＢ２１の調製における使用。
【請求項１】
ロスバスタチン（rosuvastatin）中間体である下記式のｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサノエート（１９ＴＢＰＯ）
【化１】
を精製する方法であって、
薄膜蒸発（thin film evaporation）を実施することを含んでなる方法。
【請求項２】
約１３０℃から約２００℃の温度で実施される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
温度が約１５０℃から約１６０℃である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
約０ｍｂａｒから約１５ｍｂａｒの圧力で実施される、請求項１〜３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
圧力が約０．９７ｍｂａｒから約１．２ｍｂａｒである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記薄膜蒸発がワイパーブレードにより実施される、請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
化合物１９−ＴＢＰＯ
【化２】
であって、総純度が約８７ＧＣ面積％超である化合物。
【請求項８】
純度が少なくとも約９０ＧＣ面積％である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
純度が少なくとも約９５ＧＣ面積％である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
１９−ＴＢＰＯ−エリミネート（Eliminate）−１含有量が約３ＧＣ面積％未満である、請求項７〜９記載の化合物。
【請求項１１】
１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１の量が約１ＧＣ面積％未満である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１の量が約０．２ＧＣ面積％未満である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
１９−ＴＢＰＯ−エリミネート（Eliminate）−２の含有量が約３ＧＣ面積％未満である、請求項７〜１２記載の化合物。
【請求項１４】
１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２の量が約１ＧＣ面積％未満である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２の量が約０．２ＧＣ面積％未満である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
環状不純物の量が約１０ＧＣ面積％未満である、請求項７〜１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
環状不純物の量が約７ＧＣ面積％未満である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
環状不純物の量が約６ＧＣ面積％未満である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
環状不純物の量が約２ＧＣ面積％未満である、請求項１６記載の化合物。
【請求項２０】
ＴＢＤＭＳ−ＯＨ（Ｓｉ−ＯＨ）の量が約３ＧＣ面積％未満である、請求項７〜１９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＴＢＤＭＳ−ＯＨ（Ｓｉ−ＯＨ）の量が約２．５ＧＣ面積％未満である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
ＴＢＤＭＳ−ＯＨ（Ｓｉ−ＯＨ）の量が約１ＧＣ面積％未満である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
ＴＢＤＭＳ−ＯＨ（Ｓｉ−ＯＨ）の量が約０．２ＧＣ面積％未満である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２４】
ＧＣ法により測定されるジメチルメチルホスホネート（ＤＭＭＰ）の量が約１面積％未満である、請求項７〜２３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＧＣ法により測定されるメチルtert−ブチル３−ヒドロキシグルタレート（ＯＨ−ＭＢＳＧ）の量が約５面積％未満である、請求項７〜２４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＧＣ法により測定されるメチルtert−ブチル３Ｒ−（tertブチルジメチルシリルオキシ）グルタレート（ＭＢＳＧ）の量が約２面積％未満である、請求項７〜２５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ＧＣ法で測定した場合に、ＯＨ−１９ＴＢＰＯが約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、又は約０．２面積％未満である、請求項７〜２６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ＧＣ面積％で決定した場合に、約８０％から約９０％の１９−ＴＢＰＯ、約２％未満のＳｉＯＨ、約１％未満のＤＭＭＰ、約１％未満のEli−I、約１％未満のEli II、約１％未満のＭＳＢＧ、約０．５％未満のＯＨ−１０ＴＢＰＯ、約７％未満の環状不純物を有する組成物。
【請求項２９】
ロスバスタチン又は医薬的に許容し得るその塩を調製するための方法であって、請求項７記載の１９−ＴＢＰＯを、ロスバスタチン又は医薬的に許容し得るその塩に転換することを含んでなる方法。
【請求項３０】
１９ＴＢＰＯを精製する方法であって、１９ＴＢＰＯを含有する組成物を塩基及び／又は酸化剤と混合した後、１９ＴＢＰＯを水非混和性有機溶媒中に抽出することを含んでなる方法。
【請求項３１】
ａ）１９−ＴＢＰＯと、少なくとも一種の塩基又は酸化剤とを混ぜ合わせ、水性反応混合物を取得し；
ｂ）反応混合物を水非混和性有機溶媒で抽出し；
ｃ）１９−ＴＢＰＯを有機溶媒から回収する
ことを含んでなる、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
混合が約５℃〜３５℃の温度で行なわれる、請求項３０〜３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
抽出が約２０℃から約４０℃の温度で行なわれる、請求項３０〜３３の何れか一項に記載の方法。
【請求項３４】
塩基がアルカリ又はアルカリ土類金属塩基である、請求項３０〜３３の何れか一項に記載の方法。
【請求項３５】
塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及び炭酸リチウムである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
塩基が水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムである、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
約１０から約１２の好ましいｐＨが得られるような量の塩基を加える、請求項３０〜３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項３８】
酸化剤を使用する、請求項３０〜３７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３９】
酸化剤が、過マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸カルシウム、クロメート及びジクロメート化合物（例えばジクロム酸カリウム、ジクロム酸ナトリウム）、四酸化オスミウム、クロロクロム酸ピリジニウム又は硝酸アンモニウムセリウム、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
酸化剤が過マンガン酸塩、例えば過マンガン酸カリウムである請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
塩基と酸化剤とを組み合わせて使用する請求項３０〜４０の何れか一項に記載の方法。
【請求項４２】
酸化剤として過マンガン酸塩を、水酸化物又は炭酸塩から選択される塩基と組み合わせて使用する、請求項３０〜４１の何れか一項に記載の方法。
【請求項４３】
過マンガン酸カリウムと水酸化ナトリウムとを組み合わせて使用する、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
反応混合物用の溶媒が、水、アセトンと水との混合物、又は、Ｃ1〜Ｃ3アルコールと水との混合物である、請求項３１〜４３の何れか一項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｃ1〜Ｃ3アルコールがメタノールである、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
酸化剤を使用し、溶媒として水のみを使用する、請求項３１〜４５の何れか一項に記載の方法。
【請求項４７】
抽出に使用される溶媒が、Ｃ3〜Ｃ8エステル、Ｃ4〜Ｃ8ケトン、Ｃ4〜Ｃ8エーテル、Ｃ5〜Ｃ12炭化水素、Ｃ1〜Ｃ6塩素化溶媒からなる群より選択される、請求項３０〜４６の何れか一項に記載の方法。
【請求項４８】
Ｃ3〜Ｃ8エステルが酢酸メチル、酢酸エチル、又は酢酸イソプロピルであり、Ｃ4〜Ｃ8ケトンがメチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンであり、Ｃ4〜Ｃ8エーテルがジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、又はメチルtertブチルエーテルであり、Ｃ5〜Ｃ12炭化水素がトルエン、キシレン、ヘキサン、又はシクロヘキサンであり、Ｃ1〜Ｃ6塩素化溶媒がジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、又は四塩化炭素である、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
溶媒がトルエンである、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
抽出前に酸を加えてｐＨを約１から約５とする、請求項３０〜４９の何れか一項に記載の方法。
【請求項５１】
酸が鉱酸である、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
鉱酸がＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、又はリン酸である、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
酸が有機酸である、請求項５０記載の方法。
【請求項５４】
有機酸が酢酸又はギ酸である、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
１９−ＴＢＰＯを水非混和性溶媒から回収する、請求項３０〜５４の何れか一項に記載の方法。
【請求項５６】
回収を沸点下約５０℃から溶媒の沸点までの温度で行なう、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
圧力を減少させることにより、例えば、一気圧未満の圧力、又は約１００ｍｍＨｇ未満の圧力下で、回収を行なう、請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
回収により不純物ＳｉＯＨ量が低減される、請求項５５記載の方法。
【請求項５９】
下記式の１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１
【化３】
（式中、Ｒはメチル又はエチルである）である化合物。
【請求項６０】
ＧＣ法により測定される１９ ＴＢＰＯの含有量が１０面積％未満である、請求項５９記載の化合物。
【請求項６１】
ＧＣ法により測定される１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１の量が、検出限界程度から約３面積％の間である１９−ＴＢＰＯ。
【請求項６２】
下記式の１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２
【化４】
（式中、Ｒはメチル、エチルである）である化合物。
【請求項６３】
ＧＣ法により測定される１９−ＴＢＰＯの含有量が１０面積％未満である、請求項６２記載の化合物。
【請求項６４】
ＧＣ法により測定される１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２の量が、検出限界程度から約３面積％である１９−ＴＢＰＯ。
【請求項６５】
下記式の１９−ＴＢＰＯ−環状体
【化５】
である化合物。
【請求項６６】
ＧＣ法により測定される１９ＴＢＰＯの含有量が１０面積％未満である、請求項６５記載の化合物。
【請求項６７】
ＧＣ法により測定される環状不純物の量が、検出限界程度から約７面積％である１９−ＴＢＰＯ。
【請求項６８】
化合物１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２を調製するための方法であって：
ａ）溶媒及び塩基を、約−１０℃から約−１００℃の温度で、ジメチルメチルホスホネートと混合して、塩を取得し；
ｂ）メチルtert−ブチル（３）Ｒジメチルシリルオキシグルタレートを前記の塩に加えて、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２を混合物として取得することを含んでなる方法。
【請求項６９】
塩基がＣ1〜Ｃ6アルキルリチウム、アルカリ金属水素化物、又はアルカリ金属アミドである、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
塩基がヘキサン中のアルキルリチウム又はｎ−ブチルリチウムである、請求項６８〜６９の何れか一項に記載の方法。
【請求項７１】
塩化アンモニウム、水、ＨＣｌ、酢酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるクエンチング試薬を加える、請求項６８〜７０の何れか一項に記載の方法。
【請求項７２】
反応混合物をクエンチして、ｐＨが約１から約５の水系酸性反応混合物を得る、請求項６８〜７１の何れか一項に記載の方法。
【請求項７３】
水非混和性有機溶媒を加えることにより、化合物１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１及び１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２を回収することを更に含んでなる、請求項６８〜７２の何れか一項に記載の方法。
【請求項７４】
水非混和性有機溶媒が酢酸エチル又はトルエン又はＭＩＢＫである、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
溶媒を除去することにより、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１と１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２との混合物を油状物として回収する、請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
溶媒の除去を一気圧未満の圧力下で行なう、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
圧力が１００ｍｍＨｇ未満である、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
溶媒を蒸留によって除去することにより、ＳｉＯＨの量が低減される、請求項７５〜７７の何れか一項に記載の方法。
【請求項７９】
１９−ＴＢＰＯ環状不純物を調製するための方法であって：
ｅ）溶媒及びジメチルメチルホスホネートの混合物を、約−１０℃から約−１００℃の温度で調製し、反応混合物を取得する工程；
ｆ）塩基を反応混合物と混合し、塩を取得する工程；
ｇ）ジエチルtert−ブチルジメチルシリルオキシグルタレートを加え、環状不純物を取得する工程；及び
ｈ）環状不純物を回収する工程
を含んでなる方法。
【請求項８０】
塩基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリチウム、アルカリ金属水素化物、及びアルカリ金属アミドから選択される、請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
塩基が、ヘキサン中のアルキルリチウム又はｎ−ブチルリチウムである、請求項７９〜８０の何れか一項に記載の方法。
【請求項８２】
塩化アンモニウム、水、ＨＣｌ、酢酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるクエンチング試薬を加える、請求項７９〜８１の何れか一項に記載の方法。
【請求項８３】
反応混合物をクエンチすることにより、ｐＨが約１から約５の水系酸性反応混合物を取得する、請求項７９〜８２の何れか一項に記載の方法。
【請求項８４】
回収が、水非混和性有機溶媒を加えることを含んでなる、請求項７９〜８３の何れか一項に記載の方法。
【請求項８５】
水非混和性有機溶媒が、酢酸エチル、トルエン又はＭＩＢＫ（メチル−イソ−ブチル−ケトン）である、請求項８４記載の方法。
【請求項８６】
溶媒を除去することにより、環状不純物を油状物として回収する、請求項７９〜８５の何れか一項に記載の方法。
【請求項８７】
溶媒の除去を一気圧未満の圧力下で行なう、請求項８６記載の方法。
【請求項８８】
圧力が１００ ｍｍＨｇ未満である、請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
１９−ＴＢＰＯ中の不純物の存在を決定する方法であって、前記不純物を参照マーカーとしてＧＣを実施することを含んでなり、前記不純物が１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２及び１９−ＴＢＰＯ環状不純物のうち少なくとも１種である方法。
【請求項９０】
１９−ＴＢＰＯ中の不純物の存在を決定する方法であって、前記不純物を参照標準としてＧＣを実施することを含んでなり、不純物が１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−１、１９−ＴＢＰＯ−エリミネート−２及び１９−ＴＢＰＯ環状不純物の少なくとも１種である方法。
【請求項９１】
１９−ＴＢＰＯの純度を決定するためのガスクロマトグラフィーの方法であって：
（ａ）１９ＴＢＰＯをアセトニトリルと混合して溶液を取得し；
（ｂ）溶液を（５０％−フェニル）−メチルポリシロキサン、３０ｍ×０．５３ｍｍ×１．０μｍ膜厚のカラムに注入し；
（ｃ）Ｈｅをキャリアーガスとして用いて試料をカラムから溶離し；
（ｄ）不純物含量を測定する
ことを含んでなる方法。
【請求項９２】
工程ｄ）における不純物含量を、炎イオン化検出器を用いて測定する、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
請求項１〜９２の何れか一項に記載の方法又は化合物の、ロスバスタチン、ロスバスタチンカルシウム又はＴＢ２１の調製における使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１０−５０１６４３（Ｐ２０１０−５０１６４３Ａ）
【公表日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２６９５９（Ｐ２００９−５２６９５９）
【出願日】平成２０年７月１４日（２００８．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００８６３６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００９１５３
【国際公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月１４日（２００８．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００８６３６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００９１５３
【国際公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
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