薬物処置の副作用としての浮腫を予測する方法
【課題】 限定されるものではないが、イマチニブまたは（ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）／ＧＬＩＶＥＣ（登録商標）などのＴＫＩをはじめとする薬物で処置された患者における浮腫の副作用の発生の見込みを予測する方法を提供すること。
【解決手段】 限定されるものではないが、イマチニブまたは（ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）／ＧＬＩＶＥＣ（登録商標）などのＴＫＩをはじめとする薬物で処置された患者における浮腫の副作用の発生の見込みを予測する方法を見いだした。
【解決手段】 限定されるものではないが、イマチニブまたは（ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）／ＧＬＩＶＥＣ（登録商標）などのＴＫＩをはじめとする薬物で処置された患者における浮腫の副作用の発生の見込みを予測する方法を見いだした。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測する方法であって、
ａ）表２に示されている１３のプレディクター遺伝子のうち複数に関して、生体サンプルにおけるＲＮＡ発現レベルを判定すること；
ｂ）患者の遺伝子発現プロフィールと表３に示されている平均非浮腫発現プロフィールとを比較すること；
ｃ）（ｂ）における比較から得られた２つの遺伝子発現プロフィール間の類似性を判定すること；
ｄ）（ｃ）において判定された類似性の程度の手段により、薬物で処置された際に患者が浮腫を発症する見込みを判定する
ことを含む方法。
【請求項２】
（ｃ）において判定される前記類似性が前記の２つの遺伝子発現プロフィールを比較することにより得られる数学的相関係数である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ｃ）において判定される前記相関係数がピアソンの相関係数（ＰＣＣ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ｄ）が、ＰＣＣが０.３７未満であれば、薬物で処置された際に患者が浮腫を発症しないよりも発症する見込みが高いと判定し、ＰＣＣが０.３７以上であれば、患者が浮腫を発症するよりも発症しない見込みが高いと判定することにより判定される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを、１５％の浮腫症例だけしか浮腫を持たないとして誤分類されないような高感度で予測する方法であって、
ａ）表２に示されている１３のプレディクター遺伝子のうち複数に関して、生体サンプル中のＲＮＡ発現レベルを判定すること；
ｂ）患者の遺伝子発現プロフィールと表３に示されている平均非浮腫発現プロフィールとを比較すること；
ｃ）（ｂ）における比較から得られた２つの遺伝子発現プロフィールの間のＰＣＣを判定すること；
ｄ）ＰＣＣが陰性でかつ負または０.７８未満であれば、薬物で処置された際に患者が浮腫を発症しないよりも発症する見込みが高いと判定すること；および
ｅ）陰性のＰＣＣが０.７８以上であれば、患者が浮腫を発症するよりも発症しない見込みが高いと判定する
ことを含む方法。
【請求項６】
生体サンプルが血液サンプルを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
表２の１３のプレディクター遺伝子の全てが用いられる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
薬物がチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＴＫＩがイマチニブまたはＧＬＥＥＶＥＣ（商標）／ＧＬＩＶＥＣ（登録商標）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
薬物で処置された際にどの女性患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測する方法であって、
ａ）患者に存在する２コピーのＩＬ−１β遺伝子に関して、転写開始部位から−５１１塩基対上流の位置（配列Ｘ０４５００の１４２３番）にある多型部位におけるヌクレオチド対の同一性を判定すること；および
ｂ）この部位のヌクレオチド対が双方ともＧＣであれば、患者が浮腫を発症する見込みがあると判定し、この部位のヌクレオチド対の少なくとも一方がＡＴであれば、患者が浮腫を発症する見込みがないと判定すること
を含む方法。
【請求項１１】
薬物がＴＫＩである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＴＫＩがイマチニブまたはＧＬＥＥＶＥＣ（商標）／ＧＬＩＶＥＣ（登録商標）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
薬物で処置された際にどの女性患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測する方法であって、
ａ）患者に存在する２コピーのＩＬ−１β遺伝子に関して、転写開始部位から−３１塩基対上流の位置（配列Ｘ０４５００の１９０３番）にある多型部位におけるヌクレオチド対の同一性を判定すること；および
ｂ）この部位のヌクレオチド対が双方ともＡＴであれば、患者が浮腫を発症する見込みがあると判定し、この部位のヌクレオチド対の少なくとも一方がＧＣであれば、患者が浮腫を発症する見込みがないと判定すること
を含む方法。
【請求項１４】
薬物がＴＫＩである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＴＫＩがイマチニブまたはＧＬＥＥＶＥＣ（商標）／ＧＬＩＶＥＣ（登録商標）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
薬物で処置された際にどの女性患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測する方法であって、
ａ）生体サンプルにおいてＩＬ−１β遺伝子の転写レベルを判定すること；および
ｂ）そのレベルが閾値レベルを超えていれば、薬物で処置された際に患者が浮腫を発症する見込みがあると判定する
ことを含む方法。
【請求項１７】
薬物で処置された際にどの女性患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測する方法であって、
ａ）生体サンプルにおいてＩＬ−１β遺伝子により発現されるタンパク質のレベルを判定すること；および
ｂ）そのレベルが閾値レベルを超えていれば、薬物で処置された際に患者が浮腫を発症する見込みがあると判定する
ことを含む方法。
【請求項１８】
薬物がＴＫＩである、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＴＫＩがイマチニブまたはＧＬＥＥＶＥＣ（商標）／ＧＬＩＶＥＣ（登録商標）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測する方法であって、
ａ）表２に示されている１３のプレディクター遺伝子のタンパク質産物のうち２以上に関して、生体サンプルにおけるタンパク質発現パターンを判定すること；
ｂ）このタンパク質発現パターンと表３に示されている浮腫および非浮腫発現プロフィールに関して予想されるパターンとを比較すること；
ｃ）そのパターンが、薬物で処置された際に患者が浮腫を発症する見込みがない非浮腫パターンと類似性が高いかどうかを判定すること；および
ｄ）そのパターンが、薬物で処置された際に患者が浮腫を発症する見込みがある浮腫パターンと類似性が高いかどうかを判定すること
を含む方法。
【請求項２１】
表２に示されている１３のプレディクター遺伝子のうち複数のタンパク質発現を判定する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
表２に示されている１３のプレディクター遺伝子の全てのタンパク質発現を判定する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
薬物がＴＫＩである、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ＴＫＩがイマチニブまたはＧＬＥＥＶＥＣ（商標）／ＧＬＩＶＥＣ（登録商標）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
患者を薬物で処置する方法であって、
ａ）請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の方法の使用により、意図した薬物に曝された際に特定の患者が浮腫を発症する見込みを判定すること；および
ｂ）（ａ）における判定の結果に基づく安全かつ適当な方法で、その患者に対して意図した薬物療法を改良すること
を含む方法。
【請求項２６】
薬物試験のために臨床試験を計画する方法であって、
ａ）前記発現プロファイリング法またはジェノタイピング法のいずれかを用いることにより、試験薬に曝された際に特定の患者が浮腫を発症する見込みを判定すること；および
ｂ）（ａ）における判定の結果に基づき、臨床試験においてその患者を適当な分類に割り付けること
を含む方法。
【請求項２７】
浮腫を有する、または有するリスクのある被験者を処置する方法であって、ＩＬ−１β遺伝子の転写／翻訳を変更する能力を有する、ＩＬ−１β遺伝子由来のアンチセンスヌクレオチド配列を含む単離核酸分子の治療上有効な量を被験者に投与することを含む方法。
【請求項２８】
浮腫を有する、または有するリスクのある被験者を処置する方法であって、ＩＬ−１β遺伝子によりコードされるタンパク質を阻害／活性化するアンタゴニストの治療上有効な量を被験者に投与することを含む方法。
【請求項２９】
前記アンタゴニストが前記タンパク質に特異的な抗体である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記モノクローナル抗体が有毒試薬と共役されている、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
浮腫を有する、または有するリスクのある被験者を処置する方法であって、ＩＬ−１β遺伝子の転写／翻訳を低下／増強させる能力を有するリボザイムをコードするヌクレオチド配列の治療上有効な量を被験者に投与することを含む方法。
【請求項３３】
浮腫を有する、または有するリスクのある被験者を処置する方法であって、ＩＬ−１β遺伝子の転写／翻訳を低下させる能力を有する、ＩＬ−１β遺伝子に対応する二本鎖ＲＮＡの治療上有効な量を被験者に投与することを含む方法。
【請求項３４】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測するためのキットであって、表２に示されている１３のプレディクター遺伝子のうち２以上に対応するタンパク質発現パターンを判定するための手段を含むキット。
【請求項３５】
前記手段が１３のプレディクター遺伝子のうち複数に対応するタンパク質発現パターンを判定することができる、請求項３４に記載のキット。
【請求項３６】
前記手段が１３のプレディクター遺伝子の全てに対応するタンパク質発現パターンを判定することができる、請求項３４または３５に記載のキット。
【請求項３７】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測するためのキットであって、ＩＬ−１β遺伝子により発現されるタンパク質のレベルを判定するための手段を含むキット。
【請求項３８】
前記タンパク質発現を判定するための手段が抗体、抗体誘導体、または抗体フラグメントである、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３９】
前記タンパク質発現が標識抗体を用いたウエスタンブロッティングにより判定される、請求項３４〜３８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４０】
患者の生体サンプルを得るための手段をさらに含む、請求項３４〜３９のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４１】
タンパク質を検出するための手段および患者の生体サンプルを収容するのに好適な容器をさらに含む、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４２】
キット結果の使用および解釈に関する説明書をさらに含む、請求項３４〜４１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４３】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測するためのキットであって、
（ａ）表２に示されている１３のプレディクター遺伝子のうち２以上に対応するタンパク質発現パターンを判定するための手段；
（ｂ）前記手段、および前記タンパク質を含む患者の生体サンプルを収容するのに好適であり、その中で前記手段が前記タンパク質と複合体を形成することができる容器；
（ｃ）（ｂ）の複合体を検出するための手段；および所望により、
（ｄ）キット結果の使用および解釈に関する説明書
を含むキット。
【請求項４４】
表２に示されている１３のプレディクター遺伝子に関するタンパク質発現パターンを判定するためのキットであって、
ａ）タンパク質発現パターンの判定に必要な全ての試薬を含む容器；および
ｂ）どのようにしてこの分析を実施および解釈するかを記載した表示
を含むキット。
【請求項４５】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測するためのキットであって、
（ａ）ＩＬ−１β遺伝子により発現されるタンパク質のレベルを判定するための手段；
（ｂ）前記手段、およびタンパク質を含む患者の生体サンプルを収容するのに好適であり、その中で前記手段が前記タンパク質と複合体を形成することができる容器；
（ｃ）（ｂ）の複合体を検出するための手段；および所望により、
（ｄ）キット結果の使用および解釈に関する説明書
を含むキット。
【請求項４６】
前記判定ステップ（ａ）が請求項３７〜４２、または４５のいずれか一項に記載のキットの使用をさらに含む、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記判定ステップ（ａ）が請求項３４〜３６、または３８〜４４のいずれか一項に記載のキットの使用
をさらに含む、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測するためのキットであって、表２に示されている１３のプレディクター遺伝子のうち２以上の転写レベルを判定するための手段を含むキット。
【請求項４９】
前記手段が１３のプレディクター遺伝子のうち複数の転写レベルを判定することができる、請求項４８に記載のキット。
【請求項５０】
前記手段が１３のプレディクター遺伝子の全ての転写レベルを判定することができる、請求項４８または４９に記載のキット。
【請求項５１】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測するためのキットであって、ＩＬ−１β遺伝子の転写レベルを判定する手段を含むキット。
【請求項５２】
転写レベルを判定するための前記手段が前記遺伝子の転写産物と結合することができるオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含む、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５３】
前記オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドが前記遺伝子に対応するｍＲＮＡまたはｃＤＮＡと結合することができる、請求項５２に記載のキット。
【請求項５４】
前記転写レベルがノーザンブロット分析、逆転写酵素ＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、ＲＮアーゼプロテクション、およびマイクロアレイの群から選択される技術により判定される、請求項４８〜５３のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５５】
患者の生体サンプルを得るための手段をさらに含む、請求項４８〜５４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５６】
転写レベルを測定するための手段および患者の生体サンプルを収容するのに好適な容器をさらに含む、請求項４８〜５５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５７】
キット結果の使用および解釈に関する説明書をさらに含む、請求項４８〜５６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５８】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測するためのキットであって、
（ａ）表２に示されている１３のプレディクター遺伝子のうち２以上の転写産物と結合することができるいくつかのオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド；
（ｂ）前記オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドおよび転写産物を含む患者の生体サンプルを収容するのに好適であり、その中で前記オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドが前記転写産物と結合することができる容器；
（ｃ）（ｂ）の結合を検出するための手段；および所望により、
（ｄ）キット結果の使用および解釈に関する説明書
を含むキット。
【請求項５９】
表２に示されている１３のプレディクター遺伝子の発現パターンを判定するためのキットであって、
ａ）必要な遺伝子チップを、その展開に必要な試薬とともに含む容器；および
ｂ）得られる遺伝子発現パターンの作成、読み取りおよび解釈に関する説明書
を含むキット。
【請求項６０】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを推定するためのキットであって、
（ａ）ＩＬ−１β遺伝子の転写産物と結合することができるオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド；
（ｂ）前記オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド、および転写産物を含む患者の生体サンプルを収容するのに好適であり、その中で前記オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドが前記転写産物と結合することができる容器；
（ｃ）（ｂ）の結合を検出するための手段；および所望により、
（ｄ）キット結果の使用および解釈に関する説明書
を含むキット。
【請求項６１】
判定ステップ（ａ）が請求項４８〜５０、または５２〜５９のいずれか一項に記載のキットの使用をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
判定ステップ（ａ）が請求項５１〜５７、または６０のいずれか一項に記載のキットの使用をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項６３】
患者のＩＬ−１β遺伝子における多型パターンを同定するためのキットであって、配列Ｘ０４５００の１４２３番のＩＬ−１β遺伝子における遺伝的多型パターンを判定するための手段を含むキット。
【請求項６４】
患者のＩＬ−１β遺伝子における多型パターンを同定するためのキットであって、配列Ｘ０４５００の１９０３番のＩＬ−１β遺伝子における遺伝的多型パターンを判定するための手段を含むキット。
【請求項６５】
患者の生体サンプルを得るための手段をさらに含む、請求項６３または６４に記載のキット。
【請求項６６】
前記手段がＤＮＡサンプル回収手段をさらに含む、請求項６５に記載のキット。
【請求項６７】
特定の多型部位における遺伝的多型パターンを判定するための前記手段が少なくとも１種の遺伝子特異的ジェノタイピングオリゴヌクレオチドを含む、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項６８】
特定の多型部位の１つにおける遺伝的多型パターンを判定するための前記手段が２種の遺伝子特異的ジェノタイピングオリゴヌクレオチドを含む、請求項６３〜６７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項６９】
特定の多型部位の１つにおける遺伝的多型パターンを判定するための前記手段が、少なくとも１種の遺伝子特異的ジェノタイピングオリゴヌクレオチドを含む、少なくとも１種の遺伝子特異的ジェノタイピングプライマー組成物を含む、請求項６３〜６８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７０】
前記遺伝子特異的ジェノタイピングプライマー組成物が少なくとも２セットの対立遺伝子特異的プライマー対を含む、請求項６９に記載のキット。
【請求項７１】
前記２種の対立遺伝子特異的ジェノタイピングオリゴヌクレオチドが個別の容器にパッケージングされている、請求項７０に記載のキット。
【請求項７２】
患者に存在する２コピーのＩＬ−１β遺伝子に関して、ＩＬ−１β遺伝子の、転写開始部位から−５１１の位置（配列Ｘ０４５００の１４２３番）にあるヌクレオチド対の同一性を判定するためのキットであって、
ａ）患者に存在する２コピーのＩＬ−１β遺伝子に関して、ＩＬ−１β遺伝子の、転写開始部位から−５１１の位置（配列Ｘ０４５００の１４２３番）にあるヌクレオチド対の性質を検出するのに特異的な少なくとも１種の試薬を含む容器；および
ｂ）前記ヌクレオチド対の性質に基づきこれらの結果を解釈するための説明書
を含むキット。
【請求項７３】
転写開始部位から−３１塩基対上流の位置（配列Ｘ０４５００の１９０３番）にある多型部位におけるヌクレオチド対の同一性を判定するためのキットであって、
ａ）転写開始部位から−３１塩基対上流の位置（配列Ｘ０４５００の１９０３番）にある多型部位におけるヌクレオチド対の性質を検出するのに特異的な少なくとも１種の試薬を含む容器；および
ｂ）前記ヌクレオチド対の性質に基づきこれらの結果を解釈するための説明書
を含むキット。
【請求項７４】
判定ステップ（ａ）が請求項６３、または６５〜７２のいずれか一項に記載のキットの使用をさらに含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
判定ステップ（ａ）が請求項６４〜７１、または７３のいずれか一項に記載のキットの使用をさらに含む、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測する方法であって、
ａ）表２に示されている１３のプレディクター遺伝子のうち複数に関して、生体サンプルにおけるＲＮＡ発現レベルを判定すること；
ｂ）患者の遺伝子発現プロフィールと表３に示されている平均非浮腫発現プロフィールとを比較すること；
ｃ）（ｂ）における比較から得られた２つの遺伝子発現プロフィール間の類似性を判定すること；
ｄ）（ｃ）において判定された類似性の程度の手段により、薬物で処置された際に患者が浮腫を発症する見込みを判定する
ことを含む方法。
【請求項２】
（ｃ）において判定される前記類似性が前記の２つの遺伝子発現プロフィールを比較することにより得られる数学的相関係数である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ｃ）において判定される前記相関係数がピアソンの相関係数（ＰＣＣ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ｄ）が、ＰＣＣが０.３７未満であれば、薬物で処置された際に患者が浮腫を発症しないよりも発症する見込みが高いと判定し、ＰＣＣが０.３７以上であれば、患者が浮腫を発症するよりも発症しない見込みが高いと判定することにより判定される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを、１５％の浮腫症例だけしか浮腫を持たないとして誤分類されないような高感度で予測する方法であって、
ａ）表２に示されている１３のプレディクター遺伝子のうち複数に関して、生体サンプル中のＲＮＡ発現レベルを判定すること；
ｂ）患者の遺伝子発現プロフィールと表３に示されている平均非浮腫発現プロフィールとを比較すること；
ｃ）（ｂ）における比較から得られた２つの遺伝子発現プロフィールの間のＰＣＣを判定すること；
ｄ）ＰＣＣが陰性でかつ負または０.７８未満であれば、薬物で処置された際に患者が浮腫を発症しないよりも発症する見込みが高いと判定すること；および
ｅ）陰性のＰＣＣが０.７８以上であれば、患者が浮腫を発症するよりも発症しない見込みが高いと判定する
ことを含む方法。
【請求項６】
生体サンプルが血液サンプルを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
表２の１３のプレディクター遺伝子の全てが用いられる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
薬物がチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＴＫＩがイマチニブまたはＧＬＥＥＶＥＣ（商標）／ＧＬＩＶＥＣ（登録商標）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
薬物で処置された際にどの女性患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測する方法であって、
ａ）患者に存在する２コピーのＩＬ−１β遺伝子に関して、転写開始部位から−５１１塩基対上流の位置（配列Ｘ０４５００の１４２３番）にある多型部位におけるヌクレオチド対の同一性を判定すること；および
ｂ）この部位のヌクレオチド対が双方ともＧＣであれば、患者が浮腫を発症する見込みがあると判定し、この部位のヌクレオチド対の少なくとも一方がＡＴであれば、患者が浮腫を発症する見込みがないと判定すること
を含む方法。
【請求項１１】
薬物がＴＫＩである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＴＫＩがイマチニブまたはＧＬＥＥＶＥＣ（商標）／ＧＬＩＶＥＣ（登録商標）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
薬物で処置された際にどの女性患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測する方法であって、
ａ）患者に存在する２コピーのＩＬ−１β遺伝子に関して、転写開始部位から−３１塩基対上流の位置（配列Ｘ０４５００の１９０３番）にある多型部位におけるヌクレオチド対の同一性を判定すること；および
ｂ）この部位のヌクレオチド対が双方ともＡＴであれば、患者が浮腫を発症する見込みがあると判定し、この部位のヌクレオチド対の少なくとも一方がＧＣであれば、患者が浮腫を発症する見込みがないと判定すること
を含む方法。
【請求項１４】
薬物がＴＫＩである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＴＫＩがイマチニブまたはＧＬＥＥＶＥＣ（商標）／ＧＬＩＶＥＣ（登録商標）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
薬物で処置された際にどの女性患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測する方法であって、
ａ）生体サンプルにおいてＩＬ−１β遺伝子の転写レベルを判定すること；および
ｂ）そのレベルが閾値レベルを超えていれば、薬物で処置された際に患者が浮腫を発症する見込みがあると判定する
ことを含む方法。
【請求項１７】
薬物で処置された際にどの女性患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測する方法であって、
ａ）生体サンプルにおいてＩＬ−１β遺伝子により発現されるタンパク質のレベルを判定すること；および
ｂ）そのレベルが閾値レベルを超えていれば、薬物で処置された際に患者が浮腫を発症する見込みがあると判定する
ことを含む方法。
【請求項１８】
薬物がＴＫＩである、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＴＫＩがイマチニブまたはＧＬＥＥＶＥＣ（商標）／ＧＬＩＶＥＣ（登録商標）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測する方法であって、
ａ）表２に示されている１３のプレディクター遺伝子のタンパク質産物のうち２以上に関して、生体サンプルにおけるタンパク質発現パターンを判定すること；
ｂ）このタンパク質発現パターンと表３に示されている浮腫および非浮腫発現プロフィールに関して予想されるパターンとを比較すること；
ｃ）そのパターンが、薬物で処置された際に患者が浮腫を発症する見込みがない非浮腫パターンと類似性が高いかどうかを判定すること；および
ｄ）そのパターンが、薬物で処置された際に患者が浮腫を発症する見込みがある浮腫パターンと類似性が高いかどうかを判定すること
を含む方法。
【請求項２１】
表２に示されている１３のプレディクター遺伝子のうち複数のタンパク質発現を判定する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
表２に示されている１３のプレディクター遺伝子の全てのタンパク質発現を判定する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
薬物がＴＫＩである、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ＴＫＩがイマチニブまたはＧＬＥＥＶＥＣ（商標）／ＧＬＩＶＥＣ（登録商標）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
患者を薬物で処置する方法であって、
ａ）請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の方法の使用により、意図した薬物に曝された際に特定の患者が浮腫を発症する見込みを判定すること；および
ｂ）（ａ）における判定の結果に基づく安全かつ適当な方法で、その患者に対して意図した薬物療法を改良すること
を含む方法。
【請求項２６】
薬物試験のために臨床試験を計画する方法であって、
ａ）前記発現プロファイリング法またはジェノタイピング法のいずれかを用いることにより、試験薬に曝された際に特定の患者が浮腫を発症する見込みを判定すること；および
ｂ）（ａ）における判定の結果に基づき、臨床試験においてその患者を適当な分類に割り付けること
を含む方法。
【請求項２７】
浮腫を有する、または有するリスクのある被験者を処置する方法であって、ＩＬ−１β遺伝子の転写／翻訳を変更する能力を有する、ＩＬ−１β遺伝子由来のアンチセンスヌクレオチド配列を含む単離核酸分子の治療上有効な量を被験者に投与することを含む方法。
【請求項２８】
浮腫を有する、または有するリスクのある被験者を処置する方法であって、ＩＬ−１β遺伝子によりコードされるタンパク質を阻害／活性化するアンタゴニストの治療上有効な量を被験者に投与することを含む方法。
【請求項２９】
前記アンタゴニストが前記タンパク質に特異的な抗体である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記モノクローナル抗体が有毒試薬と共役されている、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
浮腫を有する、または有するリスクのある被験者を処置する方法であって、ＩＬ−１β遺伝子の転写／翻訳を低下／増強させる能力を有するリボザイムをコードするヌクレオチド配列の治療上有効な量を被験者に投与することを含む方法。
【請求項３３】
浮腫を有する、または有するリスクのある被験者を処置する方法であって、ＩＬ−１β遺伝子の転写／翻訳を低下させる能力を有する、ＩＬ−１β遺伝子に対応する二本鎖ＲＮＡの治療上有効な量を被験者に投与することを含む方法。
【請求項３４】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測するためのキットであって、表２に示されている１３のプレディクター遺伝子のうち２以上に対応するタンパク質発現パターンを判定するための手段を含むキット。
【請求項３５】
前記手段が１３のプレディクター遺伝子のうち複数に対応するタンパク質発現パターンを判定することができる、請求項３４に記載のキット。
【請求項３６】
前記手段が１３のプレディクター遺伝子の全てに対応するタンパク質発現パターンを判定することができる、請求項３４または３５に記載のキット。
【請求項３７】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測するためのキットであって、ＩＬ−１β遺伝子により発現されるタンパク質のレベルを判定するための手段を含むキット。
【請求項３８】
前記タンパク質発現を判定するための手段が抗体、抗体誘導体、または抗体フラグメントである、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３９】
前記タンパク質発現が標識抗体を用いたウエスタンブロッティングにより判定される、請求項３４〜３８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４０】
患者の生体サンプルを得るための手段をさらに含む、請求項３４〜３９のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４１】
タンパク質を検出するための手段および患者の生体サンプルを収容するのに好適な容器をさらに含む、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４２】
キット結果の使用および解釈に関する説明書をさらに含む、請求項３４〜４１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４３】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測するためのキットであって、
（ａ）表２に示されている１３のプレディクター遺伝子のうち２以上に対応するタンパク質発現パターンを判定するための手段；
（ｂ）前記手段、および前記タンパク質を含む患者の生体サンプルを収容するのに好適であり、その中で前記手段が前記タンパク質と複合体を形成することができる容器；
（ｃ）（ｂ）の複合体を検出するための手段；および所望により、
（ｄ）キット結果の使用および解釈に関する説明書
を含むキット。
【請求項４４】
表２に示されている１３のプレディクター遺伝子に関するタンパク質発現パターンを判定するためのキットであって、
ａ）タンパク質発現パターンの判定に必要な全ての試薬を含む容器；および
ｂ）どのようにしてこの分析を実施および解釈するかを記載した表示
を含むキット。
【請求項４５】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測するためのキットであって、
（ａ）ＩＬ−１β遺伝子により発現されるタンパク質のレベルを判定するための手段；
（ｂ）前記手段、およびタンパク質を含む患者の生体サンプルを収容するのに好適であり、その中で前記手段が前記タンパク質と複合体を形成することができる容器；
（ｃ）（ｂ）の複合体を検出するための手段；および所望により、
（ｄ）キット結果の使用および解釈に関する説明書
を含むキット。
【請求項４６】
前記判定ステップ（ａ）が請求項３７〜４２、または４５のいずれか一項に記載のキットの使用をさらに含む、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記判定ステップ（ａ）が請求項３４〜３６、または３８〜４４のいずれか一項に記載のキットの使用
をさらに含む、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測するためのキットであって、表２に示されている１３のプレディクター遺伝子のうち２以上の転写レベルを判定するための手段を含むキット。
【請求項４９】
前記手段が１３のプレディクター遺伝子のうち複数の転写レベルを判定することができる、請求項４８に記載のキット。
【請求項５０】
前記手段が１３のプレディクター遺伝子の全ての転写レベルを判定することができる、請求項４８または４９に記載のキット。
【請求項５１】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測するためのキットであって、ＩＬ−１β遺伝子の転写レベルを判定する手段を含むキット。
【請求項５２】
転写レベルを判定するための前記手段が前記遺伝子の転写産物と結合することができるオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含む、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５３】
前記オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドが前記遺伝子に対応するｍＲＮＡまたはｃＤＮＡと結合することができる、請求項５２に記載のキット。
【請求項５４】
前記転写レベルがノーザンブロット分析、逆転写酵素ＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、ＲＮアーゼプロテクション、およびマイクロアレイの群から選択される技術により判定される、請求項４８〜５３のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５５】
患者の生体サンプルを得るための手段をさらに含む、請求項４８〜５４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５６】
転写レベルを測定するための手段および患者の生体サンプルを収容するのに好適な容器をさらに含む、請求項４８〜５５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５７】
キット結果の使用および解釈に関する説明書をさらに含む、請求項４８〜５６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５８】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを予測するためのキットであって、
（ａ）表２に示されている１３のプレディクター遺伝子のうち２以上の転写産物と結合することができるいくつかのオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド；
（ｂ）前記オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドおよび転写産物を含む患者の生体サンプルを収容するのに好適であり、その中で前記オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドが前記転写産物と結合することができる容器；
（ｃ）（ｂ）の結合を検出するための手段；および所望により、
（ｄ）キット結果の使用および解釈に関する説明書
を含むキット。
【請求項５９】
表２に示されている１３のプレディクター遺伝子の発現パターンを判定するためのキットであって、
ａ）必要な遺伝子チップを、その展開に必要な試薬とともに含む容器；および
ｂ）得られる遺伝子発現パターンの作成、読み取りおよび解釈に関する説明書
を含むキット。
【請求項６０】
薬物で処置された際にどの患者が浮腫を発症する見込みが高いかを推定するためのキットであって、
（ａ）ＩＬ−１β遺伝子の転写産物と結合することができるオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド；
（ｂ）前記オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド、および転写産物を含む患者の生体サンプルを収容するのに好適であり、その中で前記オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドが前記転写産物と結合することができる容器；
（ｃ）（ｂ）の結合を検出するための手段；および所望により、
（ｄ）キット結果の使用および解釈に関する説明書
を含むキット。
【請求項６１】
判定ステップ（ａ）が請求項４８〜５０、または５２〜５９のいずれか一項に記載のキットの使用をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
判定ステップ（ａ）が請求項５１〜５７、または６０のいずれか一項に記載のキットの使用をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項６３】
患者のＩＬ−１β遺伝子における多型パターンを同定するためのキットであって、配列Ｘ０４５００の１４２３番のＩＬ−１β遺伝子における遺伝的多型パターンを判定するための手段を含むキット。
【請求項６４】
患者のＩＬ−１β遺伝子における多型パターンを同定するためのキットであって、配列Ｘ０４５００の１９０３番のＩＬ−１β遺伝子における遺伝的多型パターンを判定するための手段を含むキット。
【請求項６５】
患者の生体サンプルを得るための手段をさらに含む、請求項６３または６４に記載のキット。
【請求項６６】
前記手段がＤＮＡサンプル回収手段をさらに含む、請求項６５に記載のキット。
【請求項６７】
特定の多型部位における遺伝的多型パターンを判定するための前記手段が少なくとも１種の遺伝子特異的ジェノタイピングオリゴヌクレオチドを含む、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項６８】
特定の多型部位の１つにおける遺伝的多型パターンを判定するための前記手段が２種の遺伝子特異的ジェノタイピングオリゴヌクレオチドを含む、請求項６３〜６７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項６９】
特定の多型部位の１つにおける遺伝的多型パターンを判定するための前記手段が、少なくとも１種の遺伝子特異的ジェノタイピングオリゴヌクレオチドを含む、少なくとも１種の遺伝子特異的ジェノタイピングプライマー組成物を含む、請求項６３〜６８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７０】
前記遺伝子特異的ジェノタイピングプライマー組成物が少なくとも２セットの対立遺伝子特異的プライマー対を含む、請求項６９に記載のキット。
【請求項７１】
前記２種の対立遺伝子特異的ジェノタイピングオリゴヌクレオチドが個別の容器にパッケージングされている、請求項７０に記載のキット。
【請求項７２】
患者に存在する２コピーのＩＬ−１β遺伝子に関して、ＩＬ−１β遺伝子の、転写開始部位から−５１１の位置（配列Ｘ０４５００の１４２３番）にあるヌクレオチド対の同一性を判定するためのキットであって、
ａ）患者に存在する２コピーのＩＬ−１β遺伝子に関して、ＩＬ−１β遺伝子の、転写開始部位から−５１１の位置（配列Ｘ０４５００の１４２３番）にあるヌクレオチド対の性質を検出するのに特異的な少なくとも１種の試薬を含む容器；および
ｂ）前記ヌクレオチド対の性質に基づきこれらの結果を解釈するための説明書
を含むキット。
【請求項７３】
転写開始部位から−３１塩基対上流の位置（配列Ｘ０４５００の１９０３番）にある多型部位におけるヌクレオチド対の同一性を判定するためのキットであって、
ａ）転写開始部位から−３１塩基対上流の位置（配列Ｘ０４５００の１９０３番）にある多型部位におけるヌクレオチド対の性質を検出するのに特異的な少なくとも１種の試薬を含む容器；および
ｂ）前記ヌクレオチド対の性質に基づきこれらの結果を解釈するための説明書
を含むキット。
【請求項７４】
判定ステップ（ａ）が請求項６３、または６５〜７２のいずれか一項に記載のキットの使用をさらに含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
判定ステップ（ａ）が請求項６４〜７１、または７３のいずれか一項に記載のキットの使用をさらに含む、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１０−１６６９１５（Ｐ２０１０−１６６９１５Ａ）
【公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２３２０５（Ｐ２０１０−２３２０５）
【出願日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【分割の表示】特願２００４−５４４２２４（Ｐ２００４−５４４２２４）の分割
【原出願日】平成１５年１０月１４日（２００３．１０．１４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．フロッピー
２．ＪＡＶＡ
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【分割の表示】特願２００４−５４４２２４（Ｐ２００４−５４４２２４）の分割
【原出願日】平成１５年１０月１４日（２００３．１０．１４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．フロッピー
２．ＪＡＶＡ
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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