血管の障害を治療するための組成物、システムおよび方法
動脈瘤を形成している弱くなった壁を持つ大脳動脈などの障害を有する血管構造を治療するための方法およびシステムが提供される。当該方法は、血管障害内のある量の血液を実質的に閉じ込めるステップと、ある量の架橋剤を、例えば溶液として閉じ込めた血液の中へ導入するステップを含む。架橋剤は化合物であって、化合物のそれぞれの分子が少なくとも２つの求核反応性の官能基を有する。架橋剤は、実質的に閉じ込められた血液と混合して反応できるようになり、架橋した血液でできている実質的に固体である塊が障害内で形成される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して医療方法に関し、さらに具体的には、動脈瘤および血管構造の他の障害の治療に有用な方法、構成およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
多くのカテーテルを用いた血管内介入手順が一般的になってきている。例えば、心臓、末梢および神経血管の疾病を治療するために血管形成およびステントグラフト留置術が使用されている。ステント移植は胸部および腹部大動脈瘤を治療するために使用される。また、血管内塞栓術は、血管からの出血を制御し、腫瘍への血液供給を閉塞し、血管動脈瘤、特に頭蓋内動脈瘤を閉塞するために使用されている。典型的には、脳動脈瘤の治療を意図した塞栓手順では、プラチナコイルが血管動脈瘤を含む身体全体にわたる血管構造を閉塞するために使用される。
【０００３】
血管壁中の薄いまたは弱い部位が拡張するときに、血管動脈瘤が形成され、ひいては破裂する可能性を伴う健康上のリスクがもたらされる。動脈瘤はどんな血管にも生じるが、大部分が大動脈と大脳動脈に生じる。動脈瘤形成の病因は完全には理解されていないが、流体力学、アテローム性動脈硬化の血管変性、血管外傷、感染、喫煙、高血圧、および血管変性につながる他の原因の影響と関連があると思われる。治療しないでおくと、動脈瘤は漸進的な血管拡張につながり、血栓形成は脳卒中または他の血管閉塞、血管破裂、ショック状態、および最終的には死につながる可能性がある。
【０００４】
いくつかの異なる治療のモダリティが、血管動脈瘤の血管内閉塞に採用されてきた。例えば、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｄｏｒｍａｎｄｙ Ｊｒ．らへの特許文献１は、血管内カテーテルによって動脈瘤部位に供給された取り外し可能なバルーンを採用する血管塞栓システムについて説明している。バルーンはカテーテルの先端で動脈瘤へ運ばれ、動脈瘤を閉塞するために凝固流体（典型的に重合可能な樹脂またはゲル）を使用して動脈瘤の内部で膨張させられる。その後、バルーンはカテーテルを静かに牽引することによってカテーテルから取り外される。Ｄｏｒｍａｎｄｙ Ｊｒ．らにより説明されたようなバルーンタイプの塞栓装置は、動脈瘤の多くのタイプの有効な閉塞を提供することができる一方で、凝固流体が固まった後では、該装置を取り出すまたは動かすことが困難となり得る。さらに、該装置は視覚化するのが難しい。その上に、膨張中のバルーンの破裂、およびカテーテルからバルーンの取り外しが早過ぎるというリスクがある。
【０００５】
近年、取り外し可能なプラチナコイルは、動脈瘤、瘻孔、動静脈奇形および血管などの脳血管構造を治療するために広く使用されるようになった。プラチナコイルは、血管構造中のうっ血および血栓形成を引き起こす。いくつかの構造では、プラチナコイルは望ましい患者予後を達成する。例えば、小さな頚を有する小さな動脈瘤では、プラチナコイルは極めて有効である。しかしながら、大きい、頚の広い、または紡錘状の動脈瘤では、プラチナコイルの予後は最適ではない。例えば、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉらの特許文献２に開示される装置など、これらの装置のうちのいくつかでは、螺旋形状などの二次的構造またはいくつかの類似の外形を有する。これらの装置は、動脈瘤の内部で配置されると、三次元の非最小のエネルギー状態の構造を形成するが、それらは、時間とともに最小のエネルギー状態の構造に戻る傾向を示した。言い換えると、これは「コインスタッキング」（すなわち、二次的ならせん構造に戻る）により圧縮をもたらし、それによって、動脈瘤の再疎通を可能にする。
【０００６】
さらなる発展型は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅらの特許文献３に説明されている。Ｇｒｅｅｎｅらは、線維状のキャリアの長さに沿って開放不可能なように運ばれる、１つ以上の拡張可能で親水性の塞栓要素を含む塞栓装置を説明している。
【０００７】
他の手法は、液体ポリマーの塞栓剤を閉塞すべき血管部位の中へ直接注入することである。直接注入技術に使用される液体ポリマーの１つのタイプは、液体として標的部位に供給され、その後その場で重合される、シアノアクリレート樹脂、特にイソブチルシアノアクリレートなどの急速に重合される液体である。あるいは、キャリア溶液からの標的部位で沈殿する液体ポリマーが使用されてきた。このタイプの塞栓剤の一例は、三酸化ビスマスと混合され、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解された酢酸セルロースポリマーである。別のタイプはＤＭＳＯに溶解されたエチレンビニルアルコールである。血液に接触することで、ＤＭＳＯは外に拡散し、ポリマーは外に沈殿し、動脈瘤の形状に一致する塞栓の塊に急速に固まる。この「直接注入」法で使用される他の物質の例は、Ｐａｓｚｔｏｒらへの特許文献４、Ｌｅｓｈｃｈｉｎｅｒらへの特許文献５、Iｔｏらへの特許文献６、およびＧｒｅｆｆらへの特許文献７に開示される。本明細書で引用されたそれぞれの文書の開示は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【特許文献１】米国特許第４，８１９，６３７号明細書
【特許文献２】米国特許第５，１２２，１３６号明細書
【特許文献３】米国特許第６，６０２，２６１号明細書
【特許文献４】米国特許第４，５５１，１３２号明細書
【特許文献５】米国特許第４，７９５，７４１号明細書
【特許文献６】米国特許第５，５２５，３３４号明細書
【特許文献７】米国特許第５，５８０，５６８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
塞栓物質の性能におけるこれらの進歩にもかかわらず、血管構造の障害を治療する、より有効な方法が必要であり、該方法はカテーテル、例えばマイクロカテーテルを使用して容易に遂行することができ、塞栓のリスクを減らし、生理的な治癒反応の影響を受けやすい構造を形成できる。本発明はかかる方法およびシステム、またはかかる方法を行うためのキットを提供し、前記方法およびシステムは様々な適用において使用可能であり、医療移植片適用を含めるが限定されず、前記物質は、動脈瘤、瘻孔、動静脈奇形、血管閉塞および他の血管構造として、またはそれらとともに使用される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の開示
従って、本発明は血管構造の障害を治療するための新しい方法およびシステムを提供し、前記障害は、例えば、動脈瘤、例えば、脳動脈瘤、動静脈奇形、血管構造の壁の傷口、裂傷、穿孔または他の開口部、または本発明の前記方法およびシステムを使用して治療できる、他の血管障害を含むが、それらに限定されない。
【００１０】
本発明の広い側面では、方法は例えば、血管構造の障害を治療するためにヒトまたは獣医の患者の病状を治療するために提供され、前記方法は一般に、患者の身体内の標的部位へ架橋剤を導入するステップと、架橋剤が血液と混合し、また実質的に固体である塊を形成するように血液と反応させることを可能にするステップとを含む。従って、架橋剤を導入、特に血管構造へ架橋剤を導入すること（例えば、注入する、染み込ませる、注ぎ込む、または例えば、カニューレ、カテーテル、マイクロカテーテル、針または他の導入装置によって導入すること）により、ヒトまたは獣医の患者の様々な疾病、条件、奇形または疾患を治療する方法、および架橋剤が血管構造中の血液と反応できる方法が提供される。本発明のこれらの方法では、血液と架橋剤との反応は、血管構造内、例えば血管構造中の障害内の実質的に固体である塊の構成をもたらす。実質的に固体である塊は、安定した線維性結合組織の中への生理的な治癒過程による治癒および再形成の影響を受けやすい架橋したネットワークとして説明されることができる。
【００１１】
本方法は、血管からの出血を治療または制御、腫瘍への血液供給を閉塞、頭蓋内動脈瘤を含むがそれに限定されない血管動脈瘤を閉塞する手段として利用される、例えば血管塞栓などの従来の血管内治療の代わりに使用されてもよい。
【００１２】
本発明の前記方法に有用な架橋剤は、前記化合物のそれぞれの分子が少なくとも２つの求核反応性の官能基、より好ましくは少なくとも３つの求核反応性の官能基を有する、化合物を含む架橋剤を含んでもよく、それは本発明の特定の医学的応用によって決まってもよい。かかる化合物の分子構造はコア部分（例えば分子の背骨）および複数の求核反応性の官能基を含んでもよい。本発明のいくつかの実施形態では、前記コア部分は水溶性であってもよく、また前記官能基を形成または付着させる誘導体化に適切な少なくとも２つの化学基を有してもよい。前記化合物の前記コア部分は線形または分岐した、キラルまたは非キラルな、環状または非環状の低分子を含んでもよく、またペンタエリスリトール、ジ（ペンタエリスリトール）、ニトリロ酢酸、グリセリン、エチレングリコール、トリメチロールプロパン、ジ（トリメチロールプロパン）、ポリ酸、ヘプタン二酸、オクタン二酸、ヘキサデカン二酸、多官能性芳香族化合物、フロログルシノール、１，２，４−ベンゼントリオールおよびピロガロールから選択されてもよい。それぞれの官能基は、求電子基、エステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ビニルスルホン、Ｎ−エチルマレイミド、ヨードアセトアミド、オルトピリジルジスルフィド、アルデヒド、塩化スルホニル、ハロゲン化アリール、エポキシド、活性エステル、カルボニルジイミダゾール、ニトロフェニルカーボネート、トレシレート（ｔｒｅｓｙｌａｔｅｓ）、トシラート、メシラートおよびイソシアネートから独立して選択されてもよい。
【００１３】
前記低分子は少なくとも１つの分岐ポリマーまたは非分岐ポリマーに結合しており、水溶性であってもよい。前記ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）−ｃｏ−ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（ビニルピロリジノン）、ポリ（アミノ酸）、デキストラン、ポリ（エチルオキサゾリン）、多糖類、タンパク質、グリコサミノグリカン、および炭水化物から選択されてもよい。
【００１４】
前記架橋剤は、エトキシ化トリメチロールプロパンスクシンイミジルスクシネート、エトキシ化ペンタエリスリトールスクシンイミジルスクシネート、４アームポリ（エチレングリコール）スクシンイミジルスクシネート、４アームポリ（エチレングリコール）スクシンイミジルスクシネートおよびエトキシ化フロログルシノールスクシンイミジルスクシネートから選択される少なくとも１つの化合物を含んでもよい。
【００１５】
本発明のいくつかの方法に従って、前記架橋剤は、創傷、腫瘍または前記腫瘍へ血液を供給する血管、臓器に、異常血管または血管構造、組織もしくは解剖学的構造の間もしくは中に位置する空間、または外科的に作られた嚢もしくは空間内の皮下に導入される。このように、本発明の方法は、動脈瘤、瘻孔、動静脈奇形、血管閉塞および他の病状の治療に有用である。
【００１６】
本発明のより具体的な側面では、動脈瘤などの血管障害を治療するための方法が提供され、前記血管障害は内部空洞、および前記血管構造の壁を通って、前記内部空洞へ延びる開口部を有する。かかる血管障害では、前記血管構造の前記管腔を通って流れる少なくとも多少の血液は、前記開口部を通って前記内部空洞へ入る可能性がある。発明に従う前記方法は、前記内部空洞にある量の血液を実質的に閉じ込めるために、前記内部空洞を実質的に密封するステップを含んでもよい。より具体的には、この密封するステップは、前記障害を実質的に密封する開口部に隣接させて、拡張可能な部材、例えばバルーンなどの閉塞部材を配置するステップと、それによって、前記内部空洞内にある量の血液を閉じ込めるステップとを含んでもよい。より具体的には、例えば、閉塞部材を配置する前記ステップは、前記拡張可能な閉塞部材が実質的に非拡張構成にある間、前記血管構造の管腔を通して、前記障害に隣接する位置まで前記拡張可能な閉塞部材を進めるステップと、その後、前記拡張可能な部材が前記障害を実質的に密封するように前記拡張可能な部材を拡張させるステップと、それによって、前記障害内にある量の血液を閉じ込めるステップとを含む。
【００１７】
前記方法は、例えば、前記開口部を通して前記障害の前記内部空洞へ挿入されるカテーテルの手段によって、前記架橋剤を実質的に閉じ込められたある量の血液の中へ導入するステップと、前記架橋剤を反応させるステップと、それによって前記内部空洞内に実質的に固体である塊を形成するステップとをさらに含む。その後、前記架橋剤が導入された後、例えば、前記実質的に固体である塊が前記内部空洞内に形成された後、前記閉塞部材は前記血管構造から除去されてもよい。
【００１８】
本発明の他の実施形態に従って、前記血管障害は、前記血管構造の前記壁に傷口、裂傷、穿孔または他の開口部を含んでもよい。
【００１９】
前記閉塞部材は、前記架橋剤を導入するのに使用される前記カテーテルと一体化して形成されるか、または、前記カテーテルに接続されていてもよい。あるいは、前記閉塞部材は、前記架橋剤を導入するのに使用される前記カテーテルとは別個の要素である。
【００２０】
任意的に、本発明の前記方法およびシステムで使用される前記架橋剤は、視覚化強化剤と混合されてもよい。例えば、前記架橋剤は、Ｘ線画像化のもとで視覚化するために、放射線不透過性にされてもよい。前記架橋剤は、全架橋剤に放射線不透過性を与えるように、放射線不透過性の粒子（例えば、タンタル、金、白金、バリウム、他の重金属など）と混合してもよい。
【００２１】
あるいは、または加えて、前記架橋剤は、磁気共鳴によって撮像されることを可能にする磁気特性を有するよう作られてもよい。例えば、前記架橋剤は、ガドリニウムおよびガドリニウム含有化合物の粒子と混合されてもよい。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態では、前記架橋剤は、例えば、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水およびジメチルスルホキシドのうちの１つの、有効量の溶媒、例えば、Ｎ−ラウロイルサルコシン、ラウリル硫酸塩およびＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００のうちの１つの界面活性剤と混合しており、および、または、例えば、治療薬、薬物、プロドラッグ、調合薬、タンパク質、細胞、遺伝子的に改変された細胞、遺伝子およびベクターを含む遺伝子治療製剤、増殖因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、骨形態形成タンパク質、インヒビン、増殖分化因子、アクチビン、上皮増殖因子、血管内皮増殖因子、結合組織活性化ペプチド、骨形成因子およびフラグメント、アナログ、増殖因子の誘導体、自家移植細胞または組織、同種移植細胞または組織、異種移植細胞または組織、天然に存在する細胞または組織、遺伝子的に改変された細胞または組織、分化細胞、未分化細胞、幹細胞、線維性結合組織の形成または内部成長を促進する細胞、および線維性結合組織の形成または内部成長を促進する物質から選択される物質に限定されないが、前記障害内または近くの生物学的反応を向上および／または改変するのに効果的な生物活性物質と混合されてもよい。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態では、前記架橋剤は、溶媒中で分散または溶解し、さらに、ｉ）視覚化強化剤、ｉｉ）界面活性剤、およびｉｉｉ）生物活性物質のうち少なくとも１つの他のものと混合される。
【００２４】
本発明の別の側面は、多機能の架橋剤、および調製および使用の方法を提供することである。
【００２５】
血管および血管部位を閉塞する方法が本明細書に説明され、また本発明の形式および側面も説明される。特定の実施形態では、流体の架橋剤、例えば液体の架橋剤が、バルーンカテーテルおよび混合コイルを用いて注入される。他の実施形態では、注入は、血管部位内、前記部位に隣接している血管（例えば、動脈瘤に隣接している親血管）中のどちらかの流れを混乱させる装置の配置の後に行われる。
【００２６】
本発明の別のさらなる側面では、血管障害を治療するためのキットが提供され、例えば、キットは、障害を有する血管構造へ導入されるように構成されたカテーテル、および、前記障害内で反応して実質的に固体である塊を形成するのに有効な量の架橋剤を含む。前記キットは、前記障害内にある量の血液を実質的に閉じ込めるために、前記障害を実質的に密封するための、適切な大きさの構造にされた閉塞部材をさらに含む。
【００２７】
本発明のさらなる側面は、添付の図面を参照し、本説明書で説明される典型的な実施形態の詳細な説明を読むと、当業者には明白となるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
詳細な説明
以下の詳細な説明および実施例は、本発明の可能性のあるすべての実施形態を網羅的に説明する目的ではなく、本発明の典型的な実施形態を示す、限定された目的のために提供される。
【００２９】
患者または患畜を治療するための方法が提供され、一般に、患者または患畜の標的部位へ架橋剤を導入するステップと、架橋剤が標的部位の血液と混合および反応させるステップと、それによって、その場で実質的に固体である塊を形成するステップとを含む。この実質的に固体である塊は、筋線維芽細胞および治癒過程の他の要素によって、浸透、改造および／または分解できる、架橋したネットワークを提供する。
【００３０】
架橋剤は、一般に化合物を含み、化合物のそれぞれの分子は、コア部分および複数の求核反応性の官能基を含む。典型的には、コア部分は、水溶性であり、誘導体化のために適切な、少なくとも２つの化学基を有する化合物を含む。化合物のコア部分は、直鎖または分岐鎖の、キラルまたは非キラルな、環状または非環状の低分子である。
【００３１】
例えば、架橋剤は、非毒性、生物学的に不活性、水溶性であり、また誘導体化に適切な少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つの化学基を有する核分子を含む。適切な低分子コアの例は、ペンタエリスリトール、ジ（ペンタエリスリトール）、ニトリロ酢酸、グリセリン、エチレングリコール、トリメチロールプロパン、ジ（トリメチロールプロパン）、ポリ酸、（すなわち、ヘプタン二酸、オクタン二酸、およびヘキサデカン二酸）、および多官能性芳香族化合物（すなわち、フロログルシノール、１，２，４−ベンゼントリオールおよびピロガロール）を含む。望ましい低分子コアは、トリメチロールプロパン、グリセリンおよびフロログルシノールである。
【００３２】
水溶性のポリマーの結合は、低分子コアの水溶性を向上する可能性がある。重合に適切な例は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）−ｃｏ−ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（ビニルピロリジノン）、ポリ（アミノ酸）、デキストラン、ポリ（エチルオキサゾリン）、多糖類、タンパク質、グリコサミノグリカン、および炭水化物を含む。ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）およびポリ（プロピレングリコール）を含む。
【００３３】
さらに、例えば、蛍光透視法または磁気共鳴映像法によって、架橋剤の視覚化を可能にするために、核は修飾、例えば化学修飾されてもよい。蛍光透視のもとでの視覚化に適切な薬剤の例は、ヨウ素化された分子、タンタルとバリウムを含む特定の重金属を含む。本発明のいくつかの実施形態では、架橋剤が蛍光透視法を可能にするために、ヨウ素化された芳香族核分子（すなわち、ヨウ素化されたフロログルシノール）と混合される。磁気共鳴映像法のもとの視覚化のための適切な薬剤の例はガドリニウム化合物を含む。
【００３４】
架橋剤は、血液中に存在する可能性のある求核基と反応するために、少なくとも２つ、一部の例では少なくとも３つの求電子基を有してもよい。適切な求電子基の例は、ビニルスルホン、Ｎ−エチルマレイミド、ヨードアセトアミド、オルトピリジルジスルフィド、アルデヒド、塩化スルホニル、ハロゲン化アリール、エポキシド、活性エステル、カルボニルジイミダゾール、ニトロフェニルカーボネート、トレシレート、トシラート、メシラートおよびイソシアネートを含む。好ましい求電子基は活性エステルであり、より好ましくはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。
【００３５】
架橋剤は好ましくは、カテーテル、例えば、マイクロカテーテルの手段によって、身体の中へ導入することを可能にする形式で提供される。したがって、架橋剤の要素が固体の物質として利用可能である本発明の実施形態では、架橋剤は、適切な溶媒と架橋剤を混合して溶液として作ってもよい。例えば、水溶性の架橋剤については、０．９％の生理食塩水は適切な溶媒である。有機水溶性の架橋剤のための適切な溶媒はジメチルスルホキシドである。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態では、架橋剤は、調合薬、タンパク質、細胞、遺伝子的に改変された細胞、遺伝子治療ベクターを含む生理活性薬剤などの１つ以上の活性薬剤と混合される。１つ以上のこれらの薬剤は、生物学的反応を改変または向上させるために架橋剤溶液に混合してもよく、またすることができる。活性薬剤の限定されない例は、形質転換増殖因子、繊維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、骨形態形成タンパク質、インヒビン、増殖分化因子、アクチビン、上皮増殖因子、血管内皮増殖因子、結合組織活性化ペプチド、骨形成因子およびフラグメント、アナログ、かかる増殖因子の誘導体を含む。
【００３７】
さらに、架橋剤が水溶液である本発明のいくつかの実施形態では、細胞は血管構造に供給されてもよい。これらの細胞は実際には、自家移植片、同種移植片、異種移植片であってもよい。これらの細胞は天然に存在するものであってもよく、または遺伝子的に改変されていてもよい。分化細胞または未分化細胞（すなわち、幹細胞）は、架橋剤薬剤に組み込まれてもよい。本発明に従う血管構造の治療のために、かかる細胞は線維性結合組織の形成を促進するように選択されてもよい。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態では、架橋剤は、例えば、実質的に固体である塊の架橋時間および／または強度を増加または減少するために、実質的に固体である塊のその場での形成の割合を制御するのに有効な薬剤と混合されてもよい。例えば、界面活性剤は架橋剤に加えられてもよい。典型的な界面活性剤は、Ｎ−ラウロイルサルコシン、ラウリル硫酸塩およびＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む。
【００３９】
本発明のいくつかの実施形態に従って、血管構造の治療のための使用が可能な、特にポリ（エチレングリコール）から成る架橋したネットワークを形成するよう反応する様々な２液性の液剤が開発されてきた。共にＧｒａｓｅｌらへの米国特許第５，１０４，９０９号明細書および同第５，２９６，５１８号明細書は、イソシアネート官能基とアミン官能基を使用して、架橋したネットワークの形成を開示している。Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒらへの米国特許第５，５１４，３７９号明細書は、複数の求核および求電子構成成分を有するポリマー前駆物質を使用して、架橋した構造の形成を説明している。Ｔｕｃｋｅｒへの米国特許第５，４２６，１４８号明細書は、アセトアセチレート官能基およびアミン官能基との間に形成される架橋したネットワークを示している。Ｒｈｅｅらへの米国特許第５，１６２，４３０号明細書は、架橋したネットワークを形成する求電子基により誘導体化されるポリ（エチレングリコール）の溶液と混合されるコラーゲンの懸濁液を開示している。Ｒｈｅｅらへの米国特許第５，８７４，５００号明細書は、架橋したネットワークを形成する求核基により誘導体化されるポリ（エチレングリコール）分子の溶液と混合される求電子基により誘導体化されるポリ（エチレングリコール）分子の溶液を開示している。Ｂａｒｒｏｗｓらへの米国特許第５，５８３，１１４号明細書およびＣｒｕｉｓｅらへの米国特許第６，４５８，１４７号明細書は、架橋したネットワークを形成するために反応する求核基により誘導体化されるポリ（エチレングリコール）分子の溶液と混合されるアルブミンの溶液を開示している。Ｐａｔｈａｋらへの米国特許第６，５６６，４０６号明細書は、低分子の溶液およびポリ（エチレングリコール）の溶液を開示しており、１つは求核であり、他方は求電子であり、架橋したネットワークを形成するために反応する。本明細書で引用されたそれぞれの文書の開示は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４０】
本発明の方法は、カテーテルまたはマイクロカテーテルなどの手段によって、治療すべき血管構造中の障害などの標的部位へ架橋剤を供給または導入するステップを含む。本発明のいくつかの実施形態では、架橋剤溶液は、バルーンカテーテルを用いてマイクロカテーテルを介して血管構造に血管内的に供給される。任意に、架橋剤は、血管障害内に含まれる血液と随意的に混合されてもよい。かかる混合は、架橋剤の導入中および／または導入後、物体（例えば、閉塞コイル、ワイヤーなど）を血管障害へ、繰り返し出し入れことにより実行されてもよい。あるいは、他のどんな適切なタイプの混合も使用されてもよい。例えば、ワイヤー、カテーテルまたは他の部材は、血管障害に挿入され、振動（例えば、機械的振動、超音波などによる）をもたらし、それによって、架橋剤を血液と混合してもよい。
【００４１】
本発明は、障害を有する血管構造を治療するのに有用なシステムまたはキットをさらに提供する。図１は、本発明に従って、障害６を有する血管２、およびシステムまたはキット１０を示す。キット１０は一般に、治療されるべき血管２または他の血管構造へ導入されるように構成されるマイクロカテーテルなどのカテーテル２０、および反応して実質的に固体である塊を形成するのに有効な量の架橋剤を含み、それによって血管２の障害６を治療する。キット１０は、障害６内のある量の血液を実質的に閉じ込めるために、障害６を実質的に密封するための、適切な大きさの構造にされた閉塞部材３０をさらに含んでもよい。
【００４２】
図１は、本発明に従う方法もまた示す。図のように、閉塞部材３０は例えば、障害６に近接した血管２０の内部で配置されたバルーンカテーテル３４を含む。この説明図では、血管２は血液の流れる大脳動脈であってもよく、血管２は、病巣または動脈瘤６を形成するように膨れた、弱くなった部分を有する壁４を含む。バルーンカテーテル３４は、血管２内に膨張または拡張する拡張可能な部材３６をもたらすのに有効なカテーテルチューブ３８に連結された柔軟で拡張可能な部材３６を含む。この手順では、バルーンカテーテル３４は、血管に経皮的に挿入され、動脈瘤６の位置に進められている。拡張可能な薄膜３６およびカテーテルチューブ３８の特定のサイズおよび形状は、動脈瘤が形成されたところの標的となる動脈または血管に最良適合するために推定されてもよい。それによって、拡張可能な部材３６は、動脈瘤６を実質的に隔離し、ある量の血液をそこに閉じ込めるように、動脈瘤６に近接している血管の内壁を並置するために膨張する。
【００４３】
マイクロカテーテル２０の遠位端４２が動脈瘤６に近接するように、血管２中に位置するマイクロカテーテル２０が示される。より具体的には、遠位端４２は動脈瘤６の内部空洞の開口部に隣接するように、または開口部内に延びる。拡張可能な部材３６は、血管２内の適切な位置にマイクロカテーテルを保持または固定するために、血管２内に拡張している。
【００４４】
蛍光透視法の薬剤は、マイクロカテーテル２０の位置決めを確認、また血管構造の隔離を確認するために、例えば、マイクロカテーテル２０を介して部位へ導入されてもよい。適切な場合、血液のボーラスは、弱くなった血管壁に対するどんな追加の圧力も防止するために、動脈瘤６から除去または回収されてもよい。本明細書に詳しく別記された適量の適切な架橋剤は、その後、マイクロカテーテル２０の手段によって動脈瘤６の内部空洞へ導入される。先に論じられたステップで動脈瘤から回収された血液のボーラスの量は、実質的に同等な圧力を動脈瘤に維持するために、動脈瘤へ注入された架橋剤の量と実質的に同等となるように選択されてもよいことが留意される。
【００４５】
今から図２を参照すると、架橋剤は病巣６内の実質的に閉じ込められた血液へ混合されてもよい。これは、例えば、マイクロカテーテル２０などの遠位端を通り抜けて、内部空洞へ少なくとも１回通るコイル４０などの混合機構の手段によって、遂行されてもよい。この目的のために使用されてもよい市販のコイルの例は、ＭｉｃｒｏＰｌｅｘ（登録商標）コイルシステム（ＭｉｃｒｏＶｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州、アリソビエホ）、ＨｅｌｉｐａｑＴＭコイルシステム（Ｍｉｃｒｕｓ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州、サニーベール）およびＧｕｇｌｉｅｌｍｉコイルシステム（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、マサチューセッツ州、ネーティック）を含むが、必ずしも限定されない。架橋剤は、例えば図３に示すように、障害６内で実質的に固体である塊４８を形成するように、１つ以上の血液の構成要素と反応する。本発明の少なくともいくつかの適用では、この実質的に固体である塊４８は、約３分から約２０分の時間で形成できる可能性がある。塊４８の形成後、拡張可能な部材３６は収縮してもよく、図４の中で示されるように、その後、マイクロカテーテル２０および閉塞部材３０は部位から除去または回収されてもよい。
【００４６】
閉塞部材３０およびカテーテル２０は、図１〜図４では別個の要素として示されるが、本発明の他の実施形態は、カテーテルと一体化して形成されるか、またはカテーテルに取り付けられている閉塞部材を利用してもよい。図５は、血管２の障害６を治療するために使用される本発明に従う別のキット１１０を示し、キット１１０は、障害６内の血液を隔離し、閉じ込めるために、ある量の架橋剤、障害６の中へ架橋剤を導入するためのカテーテル１２０、前記カテーテル１２０に一体化して形成される閉塞部材１３０を含む。
【００４７】
架橋剤溶液の一部またはすべてが障害に外部の血管に入った場合、架橋剤溶液の性質および反応の比較的遅い動態のため、好ましくない塞栓形成のリスクは低い。どんな固体の塞栓も形成されることが可能となる前に、血管中の血流は架橋剤を希釈する。
【００４８】
得られた架橋したネットワークは、自然な手段によって形成された血栓に構造において類似している。血栓の自然形成は、トロンビンによって触媒されたフィブリンへのフィブリノゲンの変換によって生じる。繊維素溶解は、ｔＰＡによって触媒されたプラスミンへのプラスミノゲンの変換によって生じる。実質的に固体である塊は架橋剤による血液の架橋によって形成され、自然な繊維素溶解機構による分解の影響を受けにくい。
【００４９】
自然血栓と同じように、また他の液体塞栓剤とは違って、本発明の方法およびシステムによって形成された実質的に固体である塊は、筋線維芽細胞および治癒過程の他の要素によって、浸透、改造および分解できる、架橋したネットワークを直ちに提供する。この治癒過程は、事実上無細胞の合成血栓を線維性結合組織に変換し、コラーゲン細胞外マトリクス中の筋線維芽細胞を特徴とする。マクロファージおよび治癒過程の他の要素は、分解された合成血栓を貪食する。
【００５０】
以下は、上述の実質的に固体である塊を形成する架橋剤の生物医学的適用のうちのいくつかの実施例である。しかしながら、本明細書に説明される具体的な実施例に加えて、この架橋したネットワークの物質が他の多くの医学的および非医学的な適用を有することは理解されるであろう。
【実施例】
【００５１】
実施例１
サンプル架橋剤、トリメチロールプロパン２０／３の調製
エトキシ化トリメチロールプロパン２０／３（２０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をキシレンに溶解させる。水を共沸蒸留によってシステムから除去する。無水コハク酸（８．１ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびピリジン（１００ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。一晩還流させながら反応を進める。ピリジンおよびキシレンの一部を蒸留する。エトキシ化トリメチロールプロパンスクシネートを、冷却によりキシレンから除去し、分液漏斗を使用して収集した。エトキシ化トリメチロールプロパンスクシネートを、５０ｍＬのジクロロメタン中に再溶解させ、過剰の無水コハク酸を再結晶させるために−２０℃で一晩保存した。結晶をろ過し、２００ｍＬの量を調製するためにジクロロメタンを加えた。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（７．８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジイソプロピルカルボジイミド（１０．５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を順次加えた。室温で約４時間反応を進める。真空濾過を使用して尿素を除去する。エトキシ化トリメチロールプロパンスクシンイミジルスクシネートを、過剰なヘキサンでの沈殿によって回収し、分液漏斗を使用して収集した。真空オーブンを使用して残留有機溶媒を除去した。
【００５２】
実施例２
架橋時間の決定
研究所において架橋時間を決定するために、様々な他の架橋剤と同様、実施例１に従って調製された架橋剤を合成および評価した。評価された架橋剤は、エトキシ化トリメチロールプロパン２０／３スクシンイミジルスクシネート（ＴＭＰ−ＳＳ）、エトキシ化ペンタエリスリトール１５／４スクシンイミジルスクシネート（ＰＥ−ＳＳ）、４アームポリ（エチレングリコール）２ｋスクシンイミジルスクシネート（ＰＥＧ２ｋ−ＳＳ）、４アームポリ（エチレングリコール）１０ｋスクシンイミジルスクシネート（ＰＥＧ１０ｋ−ＳＳ）、およびエトキシ化フロログルシノール３０／３スクシンイミジルスクシネート（ｅＰＧ−ＳＳ）を含む。
【００５３】
それぞれの架橋剤を望ましい濃度で適切な溶媒に溶解させる。それぞれの架橋剤溶液（１００マイクロリットル）を、ＥＤＴＡで処理された３５０マイクロリットルのブタ血液と混合する。架橋時間、すなわち溶液が実質的に凝固するために必要な時間を決定したが、架橋時間の結果を以下の表１に示す。
【００５４】
【表１−１】
【００５５】
【表１−２】
上記の実験は、ＴＭＰ−ＳＳ、ＰＥＧ２ｋ−ＳＳおよびＰＥＧ１０ｋ−ＳＳが、本発明の方法およびシステムに従う使用に適切な架橋剤であることが決定したことを明示している。
【００５６】
実施例３
架橋した塊の圧縮強度
この実施例では、研究所において圧縮強度を決定するために、様々な架橋剤を合成および評価した。これらの架橋剤は、エトキシ化トリメチロールプロパン２０／３スクシンイミジルスクシネート（ＴＭＰ−ＳＳ）、エトキシ化ペンタエリスリトール１５／４スクシンイミジルスクシネート（ＰＥ−ＳＳ）、４アームポリ（エチレングリコール）２ｋスクシンイミジルスクシネート（ＰＥＧ２ｋ−ＳＳ）、４アームポリ（エチレングリコール）１０ｋスクシンイミジルスクシネート（ＰＥＧ１０ｋ−ＳＳ）、およびエトキシ化フロログルシノール３０／３スクシンイミジルスクシネート（ｅＰＧ−ＳＳ）を含む。
【００５７】
それぞれの架橋剤を、例えば、上述の実施例２に従って、望ましい濃度で適切な溶媒に溶解する。それぞれの架橋剤溶液（１ｍＬ）を、ＥＤＴＡで処理された３．５ｍＬのブタ血液と混合する。混合物を３ｃｃの注射器（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に注入し、約３０分間、約３７℃で凝固させる。Ｌｕｅｒ固定具をカミソリの刃を使用して注射器から切り取り、架橋した塊を注射器から取り出し、０．９％の生理食塩水で満たされた１５ｃｃの遠心分離機に入れる。塊を室温で一晩保存する。定温保存の後、塊を長さ約８．５ｍｍの切片に切り、Ｉｎｓｔｒｏｎ５５４３圧縮アセンブリ上の２つのプラテン間に装着する。Ｉｎｓｔｒｏｎにより、破壊が起きるまで１５ｍｍ／分の割合で合成血栓を圧縮した。応力およびひずみのデータを収集し、表２に示す。
【００５８】
【表２−１】
【００５９】
【表２−２】
上記の実験は、ＰＥＧ２ｋ−ＳＳ、ＰＥＧ１０ｋ−ＳＳ、およびｅＰＧ−ＳＳが、本発明の方法およびシステムに従う実質的に固体である塊の形成に適切な架橋剤であることを明示している。
【００６０】
実施例４
架橋した塊の耐久性
架橋した実質的に固体である塊の耐久性は、側壁動脈瘤の流動力学をシミュレートする流動モデルで試験される。架橋剤を、１ｍＬのジメチルスルホキシドにＴＳＡＴ（５０ｍｇ、Ｐｉｅｒｃｅ）を加えることにより、溶液として調製する。１００マイクロリットルの架橋剤溶液を、３５０マイクロリットルのＥＤＴＡで処理されたブタ血液に加え、混合する。架橋剤溶液を６ｍｍの側壁、シリコーン動脈瘤に注入し、２０分間架橋させる。動脈瘤を流動モデルに置き、またリン酸緩衝化生理食塩水を、流速３００ｍＬ／分、温度３７℃、圧力１２０／８０ｍｍＨｇで、動脈瘤の親動脈を通して送り込む。塊は、１６時間を超えてもこれらの条件のもとで安定していることが分かった。
【００６１】
次に、実質的に固体である塊の耐久性が、分岐動脈瘤の流動力学をシミュレートする流動モデルで試験される。架橋剤溶液は、１ｍＬのジメチルスルホキシドにＴＳＡＴ（５０ｍｇ、Ｐｉｅｒｃｅ）を加えることにより、上記に示されるように調製される。その後、１００マイクロリットルの架橋剤溶液を、３５０マイクロリットルのＥＤＴＡで処理されたブタ血液に加え、混合する。溶液を５ｍｍの分岐、シリコーン動脈瘤に注入し、２０分間架橋させた。動脈瘤を流動モデルに置き、またリン酸緩衝化生理食塩水を、流速３００ｍＬ／分、温度３７℃、圧力１２０／８０ｍｍＨｇで、動脈瘤の親動脈を通して送り込む。合成凝血塊は、２時間を超えてもこれらの条件のもとで安定している。
【００６２】
実施例５
実験動脈瘤中の架橋した塊の形成
Ｃｌｏｆｔらの、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、２１３：２２３−２２８（１９９９）によって説明された方法に従って、右総頸動脈の隔離およびエラスターゼ分解によって実験動脈瘤をウサギに形成させる。動脈瘤は、本発明の方法に従って、治療される前に約６週間成熟させる。
【００６３】
治療の時点で、動脈瘤は約３ｍｍ×約８ｍｍであると測定された。大腿鞘を通して、マイクロカテーテル（Ｒｅｂａｒ Ｍｉｃｒｏｃａｔｈｅｔｅｒ，Ｍｉｃｒｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．、カルフォルニア州、アービン）を、動脈瘤の内部に設置する。３方向の栓をＲｅｂａｒのハブに取り付ける。回転止血弁を、マイクロカテーテルの長さと一致して３方向に取り付ける。１方向の栓を、回転止血弁のサイドポートへ取り付ける。生理食塩水を使用して、空気を装置から除去する。混合コイルを、３方向の栓に近接している回転止血弁に設置する。４ｍｍ×１０ｍｍのバルーンカテーテル（例えば、ＨｙｐｅｒＧｌｉｄｅ，ＭｉｃｒｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．、カルフォルニア州、アービン）を、動脈瘤の頚に設置する。
【００６４】
続いて、マイクロカテーテルを、ヘパリン化食塩水（数ミリリットル）およびメチルピロリジノン（０．３５ｍＬ）で洗い流す。架橋剤溶液は、メチルピロリジノンの中の１９０ｍｇ／ｍＬのエトキシ化ペンタエリスリトール１５／４スクシンイミジルグルタレートである。マイクロカテーテルを架橋剤溶液で満たす。動脈瘤頚を密封するためにバルーンを膨張させる。架橋剤溶液を、混合コイルと同時に動脈瘤嚢へ導入させる。混合コイルは、架橋溶液およびもとの場所の血液を混合するために、動脈瘤嚢に配置され、除去され、配置され、除去される。５分後、バルーンを収縮させる。
【００６５】
デジタルサブトラクション血管造影は、動脈瘤嚢がほとんど完全に（すなわち、９５％）閉塞されたことを示した。引き続き行われた治療後２週間の血管造影は、動脈瘤嚢がほとんど閉塞されたことを明示した。組織学的評価は、組織化されていない凝血が動脈瘤嚢の大部分を満たしていることを示した。事実上、炎症は存在していない。
【００６６】
本発明は、特定の実施例および実施形態のみを参照して本明細書に説明されてきた。本発明の考え得るすべての実施例および実施形態を網羅的に説明する試みはされていない。確かに、当業者は、様々な追加、削除、修正および他の変更が、以下の請求項で列挙される本発明の意図した精神および範囲から逸脱することなく、上述の実施例および実施形態に行われてもよいことを理解するであろう。かかる追加、削除、修正および他の変更はすべて以下の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１は、本発明の方法に従い、血管の障害内のある量の血液を閉じ込めるために使用される閉塞部材、および閉じ込められた血液へ架橋剤を供給するために使用されるマイクロカテーテルを示す。
【図２】図２は、図１に類似する図を示し、マイクロカテーテルは、架橋剤と閉じ込められた血液の混合を強化するために、前記障害の中へ混合コイルを導入するために使用される。
【図３】図３は、図１に類似する図を示し、本発明の側面に従って、障害内に実質的に固体である塊が形成されているが、前記塊は架橋剤が反応可能となった結果である。
【図４】図４は、図１に示される血管の別の図面を示し、カテーテルおよび閉塞部材は、今は血管から除去されており、障害内に実質的に固体である塊が残っている。
【図５】図５は、障害を有する血管を治療するために使用される本発明の別の実施形態を示す。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して医療方法に関し、さらに具体的には、動脈瘤および血管構造の他の障害の治療に有用な方法、構成およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
多くのカテーテルを用いた血管内介入手順が一般的になってきている。例えば、心臓、末梢および神経血管の疾病を治療するために血管形成およびステントグラフト留置術が使用されている。ステント移植は胸部および腹部大動脈瘤を治療するために使用される。また、血管内塞栓術は、血管からの出血を制御し、腫瘍への血液供給を閉塞し、血管動脈瘤、特に頭蓋内動脈瘤を閉塞するために使用されている。典型的には、脳動脈瘤の治療を意図した塞栓手順では、プラチナコイルが血管動脈瘤を含む身体全体にわたる血管構造を閉塞するために使用される。
【０００３】
血管壁中の薄いまたは弱い部位が拡張するときに、血管動脈瘤が形成され、ひいては破裂する可能性を伴う健康上のリスクがもたらされる。動脈瘤はどんな血管にも生じるが、大部分が大動脈と大脳動脈に生じる。動脈瘤形成の病因は完全には理解されていないが、流体力学、アテローム性動脈硬化の血管変性、血管外傷、感染、喫煙、高血圧、および血管変性につながる他の原因の影響と関連があると思われる。治療しないでおくと、動脈瘤は漸進的な血管拡張につながり、血栓形成は脳卒中または他の血管閉塞、血管破裂、ショック状態、および最終的には死につながる可能性がある。
【０００４】
いくつかの異なる治療のモダリティが、血管動脈瘤の血管内閉塞に採用されてきた。例えば、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｄｏｒｍａｎｄｙ Ｊｒ．らへの特許文献１は、血管内カテーテルによって動脈瘤部位に供給された取り外し可能なバルーンを採用する血管塞栓システムについて説明している。バルーンはカテーテルの先端で動脈瘤へ運ばれ、動脈瘤を閉塞するために凝固流体（典型的に重合可能な樹脂またはゲル）を使用して動脈瘤の内部で膨張させられる。その後、バルーンはカテーテルを静かに牽引することによってカテーテルから取り外される。Ｄｏｒｍａｎｄｙ Ｊｒ．らにより説明されたようなバルーンタイプの塞栓装置は、動脈瘤の多くのタイプの有効な閉塞を提供することができる一方で、凝固流体が固まった後では、該装置を取り出すまたは動かすことが困難となり得る。さらに、該装置は視覚化するのが難しい。その上に、膨張中のバルーンの破裂、およびカテーテルからバルーンの取り外しが早過ぎるというリスクがある。
【０００５】
近年、取り外し可能なプラチナコイルは、動脈瘤、瘻孔、動静脈奇形および血管などの脳血管構造を治療するために広く使用されるようになった。プラチナコイルは、血管構造中のうっ血および血栓形成を引き起こす。いくつかの構造では、プラチナコイルは望ましい患者予後を達成する。例えば、小さな頚を有する小さな動脈瘤では、プラチナコイルは極めて有効である。しかしながら、大きい、頚の広い、または紡錘状の動脈瘤では、プラチナコイルの予後は最適ではない。例えば、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉらの特許文献２に開示される装置など、これらの装置のうちのいくつかでは、螺旋形状などの二次的構造またはいくつかの類似の外形を有する。これらの装置は、動脈瘤の内部で配置されると、三次元の非最小のエネルギー状態の構造を形成するが、それらは、時間とともに最小のエネルギー状態の構造に戻る傾向を示した。言い換えると、これは「コインスタッキング」（すなわち、二次的ならせん構造に戻る）により圧縮をもたらし、それによって、動脈瘤の再疎通を可能にする。
【０００６】
さらなる発展型は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅらの特許文献３に説明されている。Ｇｒｅｅｎｅらは、線維状のキャリアの長さに沿って開放不可能なように運ばれる、１つ以上の拡張可能で親水性の塞栓要素を含む塞栓装置を説明している。
【０００７】
他の手法は、液体ポリマーの塞栓剤を閉塞すべき血管部位の中へ直接注入することである。直接注入技術に使用される液体ポリマーの１つのタイプは、液体として標的部位に供給され、その後その場で重合される、シアノアクリレート樹脂、特にイソブチルシアノアクリレートなどの急速に重合される液体である。あるいは、キャリア溶液からの標的部位で沈殿する液体ポリマーが使用されてきた。このタイプの塞栓剤の一例は、三酸化ビスマスと混合され、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解された酢酸セルロースポリマーである。別のタイプはＤＭＳＯに溶解されたエチレンビニルアルコールである。血液に接触することで、ＤＭＳＯは外に拡散し、ポリマーは外に沈殿し、動脈瘤の形状に一致する塞栓の塊に急速に固まる。この「直接注入」法で使用される他の物質の例は、Ｐａｓｚｔｏｒらへの特許文献４、Ｌｅｓｈｃｈｉｎｅｒらへの特許文献５、Iｔｏらへの特許文献６、およびＧｒｅｆｆらへの特許文献７に開示される。本明細書で引用されたそれぞれの文書の開示は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【特許文献１】米国特許第４，８１９，６３７号明細書
【特許文献２】米国特許第５，１２２，１３６号明細書
【特許文献３】米国特許第６，６０２，２６１号明細書
【特許文献４】米国特許第４，５５１，１３２号明細書
【特許文献５】米国特許第４，７９５，７４１号明細書
【特許文献６】米国特許第５，５２５，３３４号明細書
【特許文献７】米国特許第５，５８０，５６８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
塞栓物質の性能におけるこれらの進歩にもかかわらず、血管構造の障害を治療する、より有効な方法が必要であり、該方法はカテーテル、例えばマイクロカテーテルを使用して容易に遂行することができ、塞栓のリスクを減らし、生理的な治癒反応の影響を受けやすい構造を形成できる。本発明はかかる方法およびシステム、またはかかる方法を行うためのキットを提供し、前記方法およびシステムは様々な適用において使用可能であり、医療移植片適用を含めるが限定されず、前記物質は、動脈瘤、瘻孔、動静脈奇形、血管閉塞および他の血管構造として、またはそれらとともに使用される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の開示
従って、本発明は血管構造の障害を治療するための新しい方法およびシステムを提供し、前記障害は、例えば、動脈瘤、例えば、脳動脈瘤、動静脈奇形、血管構造の壁の傷口、裂傷、穿孔または他の開口部、または本発明の前記方法およびシステムを使用して治療できる、他の血管障害を含むが、それらに限定されない。
【００１０】
本発明の広い側面では、方法は例えば、血管構造の障害を治療するためにヒトまたは獣医の患者の病状を治療するために提供され、前記方法は一般に、患者の身体内の標的部位へ架橋剤を導入するステップと、架橋剤が血液と混合し、また実質的に固体である塊を形成するように血液と反応させることを可能にするステップとを含む。従って、架橋剤を導入、特に血管構造へ架橋剤を導入すること（例えば、注入する、染み込ませる、注ぎ込む、または例えば、カニューレ、カテーテル、マイクロカテーテル、針または他の導入装置によって導入すること）により、ヒトまたは獣医の患者の様々な疾病、条件、奇形または疾患を治療する方法、および架橋剤が血管構造中の血液と反応できる方法が提供される。本発明のこれらの方法では、血液と架橋剤との反応は、血管構造内、例えば血管構造中の障害内の実質的に固体である塊の構成をもたらす。実質的に固体である塊は、安定した線維性結合組織の中への生理的な治癒過程による治癒および再形成の影響を受けやすい架橋したネットワークとして説明されることができる。
【００１１】
本方法は、血管からの出血を治療または制御、腫瘍への血液供給を閉塞、頭蓋内動脈瘤を含むがそれに限定されない血管動脈瘤を閉塞する手段として利用される、例えば血管塞栓などの従来の血管内治療の代わりに使用されてもよい。
【００１２】
本発明の前記方法に有用な架橋剤は、前記化合物のそれぞれの分子が少なくとも２つの求核反応性の官能基、より好ましくは少なくとも３つの求核反応性の官能基を有する、化合物を含む架橋剤を含んでもよく、それは本発明の特定の医学的応用によって決まってもよい。かかる化合物の分子構造はコア部分（例えば分子の背骨）および複数の求核反応性の官能基を含んでもよい。本発明のいくつかの実施形態では、前記コア部分は水溶性であってもよく、また前記官能基を形成または付着させる誘導体化に適切な少なくとも２つの化学基を有してもよい。前記化合物の前記コア部分は線形または分岐した、キラルまたは非キラルな、環状または非環状の低分子を含んでもよく、またペンタエリスリトール、ジ（ペンタエリスリトール）、ニトリロ酢酸、グリセリン、エチレングリコール、トリメチロールプロパン、ジ（トリメチロールプロパン）、ポリ酸、ヘプタン二酸、オクタン二酸、ヘキサデカン二酸、多官能性芳香族化合物、フロログルシノール、１，２，４−ベンゼントリオールおよびピロガロールから選択されてもよい。それぞれの官能基は、求電子基、エステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ビニルスルホン、Ｎ−エチルマレイミド、ヨードアセトアミド、オルトピリジルジスルフィド、アルデヒド、塩化スルホニル、ハロゲン化アリール、エポキシド、活性エステル、カルボニルジイミダゾール、ニトロフェニルカーボネート、トレシレート（ｔｒｅｓｙｌａｔｅｓ）、トシラート、メシラートおよびイソシアネートから独立して選択されてもよい。
【００１３】
前記低分子は少なくとも１つの分岐ポリマーまたは非分岐ポリマーに結合しており、水溶性であってもよい。前記ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）−ｃｏ−ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（ビニルピロリジノン）、ポリ（アミノ酸）、デキストラン、ポリ（エチルオキサゾリン）、多糖類、タンパク質、グリコサミノグリカン、および炭水化物から選択されてもよい。
【００１４】
前記架橋剤は、エトキシ化トリメチロールプロパンスクシンイミジルスクシネート、エトキシ化ペンタエリスリトールスクシンイミジルスクシネート、４アームポリ（エチレングリコール）スクシンイミジルスクシネート、４アームポリ（エチレングリコール）スクシンイミジルスクシネートおよびエトキシ化フロログルシノールスクシンイミジルスクシネートから選択される少なくとも１つの化合物を含んでもよい。
【００１５】
本発明のいくつかの方法に従って、前記架橋剤は、創傷、腫瘍または前記腫瘍へ血液を供給する血管、臓器に、異常血管または血管構造、組織もしくは解剖学的構造の間もしくは中に位置する空間、または外科的に作られた嚢もしくは空間内の皮下に導入される。このように、本発明の方法は、動脈瘤、瘻孔、動静脈奇形、血管閉塞および他の病状の治療に有用である。
【００１６】
本発明のより具体的な側面では、動脈瘤などの血管障害を治療するための方法が提供され、前記血管障害は内部空洞、および前記血管構造の壁を通って、前記内部空洞へ延びる開口部を有する。かかる血管障害では、前記血管構造の前記管腔を通って流れる少なくとも多少の血液は、前記開口部を通って前記内部空洞へ入る可能性がある。発明に従う前記方法は、前記内部空洞にある量の血液を実質的に閉じ込めるために、前記内部空洞を実質的に密封するステップを含んでもよい。より具体的には、この密封するステップは、前記障害を実質的に密封する開口部に隣接させて、拡張可能な部材、例えばバルーンなどの閉塞部材を配置するステップと、それによって、前記内部空洞内にある量の血液を閉じ込めるステップとを含んでもよい。より具体的には、例えば、閉塞部材を配置する前記ステップは、前記拡張可能な閉塞部材が実質的に非拡張構成にある間、前記血管構造の管腔を通して、前記障害に隣接する位置まで前記拡張可能な閉塞部材を進めるステップと、その後、前記拡張可能な部材が前記障害を実質的に密封するように前記拡張可能な部材を拡張させるステップと、それによって、前記障害内にある量の血液を閉じ込めるステップとを含む。
【００１７】
前記方法は、例えば、前記開口部を通して前記障害の前記内部空洞へ挿入されるカテーテルの手段によって、前記架橋剤を実質的に閉じ込められたある量の血液の中へ導入するステップと、前記架橋剤を反応させるステップと、それによって前記内部空洞内に実質的に固体である塊を形成するステップとをさらに含む。その後、前記架橋剤が導入された後、例えば、前記実質的に固体である塊が前記内部空洞内に形成された後、前記閉塞部材は前記血管構造から除去されてもよい。
【００１８】
本発明の他の実施形態に従って、前記血管障害は、前記血管構造の前記壁に傷口、裂傷、穿孔または他の開口部を含んでもよい。
【００１９】
前記閉塞部材は、前記架橋剤を導入するのに使用される前記カテーテルと一体化して形成されるか、または、前記カテーテルに接続されていてもよい。あるいは、前記閉塞部材は、前記架橋剤を導入するのに使用される前記カテーテルとは別個の要素である。
【００２０】
任意的に、本発明の前記方法およびシステムで使用される前記架橋剤は、視覚化強化剤と混合されてもよい。例えば、前記架橋剤は、Ｘ線画像化のもとで視覚化するために、放射線不透過性にされてもよい。前記架橋剤は、全架橋剤に放射線不透過性を与えるように、放射線不透過性の粒子（例えば、タンタル、金、白金、バリウム、他の重金属など）と混合してもよい。
【００２１】
あるいは、または加えて、前記架橋剤は、磁気共鳴によって撮像されることを可能にする磁気特性を有するよう作られてもよい。例えば、前記架橋剤は、ガドリニウムおよびガドリニウム含有化合物の粒子と混合されてもよい。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態では、前記架橋剤は、例えば、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水およびジメチルスルホキシドのうちの１つの、有効量の溶媒、例えば、Ｎ−ラウロイルサルコシン、ラウリル硫酸塩およびＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００のうちの１つの界面活性剤と混合しており、および、または、例えば、治療薬、薬物、プロドラッグ、調合薬、タンパク質、細胞、遺伝子的に改変された細胞、遺伝子およびベクターを含む遺伝子治療製剤、増殖因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、骨形態形成タンパク質、インヒビン、増殖分化因子、アクチビン、上皮増殖因子、血管内皮増殖因子、結合組織活性化ペプチド、骨形成因子およびフラグメント、アナログ、増殖因子の誘導体、自家移植細胞または組織、同種移植細胞または組織、異種移植細胞または組織、天然に存在する細胞または組織、遺伝子的に改変された細胞または組織、分化細胞、未分化細胞、幹細胞、線維性結合組織の形成または内部成長を促進する細胞、および線維性結合組織の形成または内部成長を促進する物質から選択される物質に限定されないが、前記障害内または近くの生物学的反応を向上および／または改変するのに効果的な生物活性物質と混合されてもよい。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態では、前記架橋剤は、溶媒中で分散または溶解し、さらに、ｉ）視覚化強化剤、ｉｉ）界面活性剤、およびｉｉｉ）生物活性物質のうち少なくとも１つの他のものと混合される。
【００２４】
本発明の別の側面は、多機能の架橋剤、および調製および使用の方法を提供することである。
【００２５】
血管および血管部位を閉塞する方法が本明細書に説明され、また本発明の形式および側面も説明される。特定の実施形態では、流体の架橋剤、例えば液体の架橋剤が、バルーンカテーテルおよび混合コイルを用いて注入される。他の実施形態では、注入は、血管部位内、前記部位に隣接している血管（例えば、動脈瘤に隣接している親血管）中のどちらかの流れを混乱させる装置の配置の後に行われる。
【００２６】
本発明の別のさらなる側面では、血管障害を治療するためのキットが提供され、例えば、キットは、障害を有する血管構造へ導入されるように構成されたカテーテル、および、前記障害内で反応して実質的に固体である塊を形成するのに有効な量の架橋剤を含む。前記キットは、前記障害内にある量の血液を実質的に閉じ込めるために、前記障害を実質的に密封するための、適切な大きさの構造にされた閉塞部材をさらに含む。
【００２７】
本発明のさらなる側面は、添付の図面を参照し、本説明書で説明される典型的な実施形態の詳細な説明を読むと、当業者には明白となるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
詳細な説明
以下の詳細な説明および実施例は、本発明の可能性のあるすべての実施形態を網羅的に説明する目的ではなく、本発明の典型的な実施形態を示す、限定された目的のために提供される。
【００２９】
患者または患畜を治療するための方法が提供され、一般に、患者または患畜の標的部位へ架橋剤を導入するステップと、架橋剤が標的部位の血液と混合および反応させるステップと、それによって、その場で実質的に固体である塊を形成するステップとを含む。この実質的に固体である塊は、筋線維芽細胞および治癒過程の他の要素によって、浸透、改造および／または分解できる、架橋したネットワークを提供する。
【００３０】
架橋剤は、一般に化合物を含み、化合物のそれぞれの分子は、コア部分および複数の求核反応性の官能基を含む。典型的には、コア部分は、水溶性であり、誘導体化のために適切な、少なくとも２つの化学基を有する化合物を含む。化合物のコア部分は、直鎖または分岐鎖の、キラルまたは非キラルな、環状または非環状の低分子である。
【００３１】
例えば、架橋剤は、非毒性、生物学的に不活性、水溶性であり、また誘導体化に適切な少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つの化学基を有する核分子を含む。適切な低分子コアの例は、ペンタエリスリトール、ジ（ペンタエリスリトール）、ニトリロ酢酸、グリセリン、エチレングリコール、トリメチロールプロパン、ジ（トリメチロールプロパン）、ポリ酸、（すなわち、ヘプタン二酸、オクタン二酸、およびヘキサデカン二酸）、および多官能性芳香族化合物（すなわち、フロログルシノール、１，２，４−ベンゼントリオールおよびピロガロール）を含む。望ましい低分子コアは、トリメチロールプロパン、グリセリンおよびフロログルシノールである。
【００３２】
水溶性のポリマーの結合は、低分子コアの水溶性を向上する可能性がある。重合に適切な例は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）−ｃｏ−ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（ビニルピロリジノン）、ポリ（アミノ酸）、デキストラン、ポリ（エチルオキサゾリン）、多糖類、タンパク質、グリコサミノグリカン、および炭水化物を含む。ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）およびポリ（プロピレングリコール）を含む。
【００３３】
さらに、例えば、蛍光透視法または磁気共鳴映像法によって、架橋剤の視覚化を可能にするために、核は修飾、例えば化学修飾されてもよい。蛍光透視のもとでの視覚化に適切な薬剤の例は、ヨウ素化された分子、タンタルとバリウムを含む特定の重金属を含む。本発明のいくつかの実施形態では、架橋剤が蛍光透視法を可能にするために、ヨウ素化された芳香族核分子（すなわち、ヨウ素化されたフロログルシノール）と混合される。磁気共鳴映像法のもとの視覚化のための適切な薬剤の例はガドリニウム化合物を含む。
【００３４】
架橋剤は、血液中に存在する可能性のある求核基と反応するために、少なくとも２つ、一部の例では少なくとも３つの求電子基を有してもよい。適切な求電子基の例は、ビニルスルホン、Ｎ−エチルマレイミド、ヨードアセトアミド、オルトピリジルジスルフィド、アルデヒド、塩化スルホニル、ハロゲン化アリール、エポキシド、活性エステル、カルボニルジイミダゾール、ニトロフェニルカーボネート、トレシレート、トシラート、メシラートおよびイソシアネートを含む。好ましい求電子基は活性エステルであり、より好ましくはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。
【００３５】
架橋剤は好ましくは、カテーテル、例えば、マイクロカテーテルの手段によって、身体の中へ導入することを可能にする形式で提供される。したがって、架橋剤の要素が固体の物質として利用可能である本発明の実施形態では、架橋剤は、適切な溶媒と架橋剤を混合して溶液として作ってもよい。例えば、水溶性の架橋剤については、０．９％の生理食塩水は適切な溶媒である。有機水溶性の架橋剤のための適切な溶媒はジメチルスルホキシドである。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態では、架橋剤は、調合薬、タンパク質、細胞、遺伝子的に改変された細胞、遺伝子治療ベクターを含む生理活性薬剤などの１つ以上の活性薬剤と混合される。１つ以上のこれらの薬剤は、生物学的反応を改変または向上させるために架橋剤溶液に混合してもよく、またすることができる。活性薬剤の限定されない例は、形質転換増殖因子、繊維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、骨形態形成タンパク質、インヒビン、増殖分化因子、アクチビン、上皮増殖因子、血管内皮増殖因子、結合組織活性化ペプチド、骨形成因子およびフラグメント、アナログ、かかる増殖因子の誘導体を含む。
【００３７】
さらに、架橋剤が水溶液である本発明のいくつかの実施形態では、細胞は血管構造に供給されてもよい。これらの細胞は実際には、自家移植片、同種移植片、異種移植片であってもよい。これらの細胞は天然に存在するものであってもよく、または遺伝子的に改変されていてもよい。分化細胞または未分化細胞（すなわち、幹細胞）は、架橋剤薬剤に組み込まれてもよい。本発明に従う血管構造の治療のために、かかる細胞は線維性結合組織の形成を促進するように選択されてもよい。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態では、架橋剤は、例えば、実質的に固体である塊の架橋時間および／または強度を増加または減少するために、実質的に固体である塊のその場での形成の割合を制御するのに有効な薬剤と混合されてもよい。例えば、界面活性剤は架橋剤に加えられてもよい。典型的な界面活性剤は、Ｎ−ラウロイルサルコシン、ラウリル硫酸塩およびＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む。
【００３９】
本発明のいくつかの実施形態に従って、血管構造の治療のための使用が可能な、特にポリ（エチレングリコール）から成る架橋したネットワークを形成するよう反応する様々な２液性の液剤が開発されてきた。共にＧｒａｓｅｌらへの米国特許第５，１０４，９０９号明細書および同第５，２９６，５１８号明細書は、イソシアネート官能基とアミン官能基を使用して、架橋したネットワークの形成を開示している。Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒらへの米国特許第５，５１４，３７９号明細書は、複数の求核および求電子構成成分を有するポリマー前駆物質を使用して、架橋した構造の形成を説明している。Ｔｕｃｋｅｒへの米国特許第５，４２６，１４８号明細書は、アセトアセチレート官能基およびアミン官能基との間に形成される架橋したネットワークを示している。Ｒｈｅｅらへの米国特許第５，１６２，４３０号明細書は、架橋したネットワークを形成する求電子基により誘導体化されるポリ（エチレングリコール）の溶液と混合されるコラーゲンの懸濁液を開示している。Ｒｈｅｅらへの米国特許第５，８７４，５００号明細書は、架橋したネットワークを形成する求核基により誘導体化されるポリ（エチレングリコール）分子の溶液と混合される求電子基により誘導体化されるポリ（エチレングリコール）分子の溶液を開示している。Ｂａｒｒｏｗｓらへの米国特許第５，５８３，１１４号明細書およびＣｒｕｉｓｅらへの米国特許第６，４５８，１４７号明細書は、架橋したネットワークを形成するために反応する求核基により誘導体化されるポリ（エチレングリコール）分子の溶液と混合されるアルブミンの溶液を開示している。Ｐａｔｈａｋらへの米国特許第６，５６６，４０６号明細書は、低分子の溶液およびポリ（エチレングリコール）の溶液を開示しており、１つは求核であり、他方は求電子であり、架橋したネットワークを形成するために反応する。本明細書で引用されたそれぞれの文書の開示は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４０】
本発明の方法は、カテーテルまたはマイクロカテーテルなどの手段によって、治療すべき血管構造中の障害などの標的部位へ架橋剤を供給または導入するステップを含む。本発明のいくつかの実施形態では、架橋剤溶液は、バルーンカテーテルを用いてマイクロカテーテルを介して血管構造に血管内的に供給される。任意に、架橋剤は、血管障害内に含まれる血液と随意的に混合されてもよい。かかる混合は、架橋剤の導入中および／または導入後、物体（例えば、閉塞コイル、ワイヤーなど）を血管障害へ、繰り返し出し入れことにより実行されてもよい。あるいは、他のどんな適切なタイプの混合も使用されてもよい。例えば、ワイヤー、カテーテルまたは他の部材は、血管障害に挿入され、振動（例えば、機械的振動、超音波などによる）をもたらし、それによって、架橋剤を血液と混合してもよい。
【００４１】
本発明は、障害を有する血管構造を治療するのに有用なシステムまたはキットをさらに提供する。図１は、本発明に従って、障害６を有する血管２、およびシステムまたはキット１０を示す。キット１０は一般に、治療されるべき血管２または他の血管構造へ導入されるように構成されるマイクロカテーテルなどのカテーテル２０、および反応して実質的に固体である塊を形成するのに有効な量の架橋剤を含み、それによって血管２の障害６を治療する。キット１０は、障害６内のある量の血液を実質的に閉じ込めるために、障害６を実質的に密封するための、適切な大きさの構造にされた閉塞部材３０をさらに含んでもよい。
【００４２】
図１は、本発明に従う方法もまた示す。図のように、閉塞部材３０は例えば、障害６に近接した血管２０の内部で配置されたバルーンカテーテル３４を含む。この説明図では、血管２は血液の流れる大脳動脈であってもよく、血管２は、病巣または動脈瘤６を形成するように膨れた、弱くなった部分を有する壁４を含む。バルーンカテーテル３４は、血管２内に膨張または拡張する拡張可能な部材３６をもたらすのに有効なカテーテルチューブ３８に連結された柔軟で拡張可能な部材３６を含む。この手順では、バルーンカテーテル３４は、血管に経皮的に挿入され、動脈瘤６の位置に進められている。拡張可能な薄膜３６およびカテーテルチューブ３８の特定のサイズおよび形状は、動脈瘤が形成されたところの標的となる動脈または血管に最良適合するために推定されてもよい。それによって、拡張可能な部材３６は、動脈瘤６を実質的に隔離し、ある量の血液をそこに閉じ込めるように、動脈瘤６に近接している血管の内壁を並置するために膨張する。
【００４３】
マイクロカテーテル２０の遠位端４２が動脈瘤６に近接するように、血管２中に位置するマイクロカテーテル２０が示される。より具体的には、遠位端４２は動脈瘤６の内部空洞の開口部に隣接するように、または開口部内に延びる。拡張可能な部材３６は、血管２内の適切な位置にマイクロカテーテルを保持または固定するために、血管２内に拡張している。
【００４４】
蛍光透視法の薬剤は、マイクロカテーテル２０の位置決めを確認、また血管構造の隔離を確認するために、例えば、マイクロカテーテル２０を介して部位へ導入されてもよい。適切な場合、血液のボーラスは、弱くなった血管壁に対するどんな追加の圧力も防止するために、動脈瘤６から除去または回収されてもよい。本明細書に詳しく別記された適量の適切な架橋剤は、その後、マイクロカテーテル２０の手段によって動脈瘤６の内部空洞へ導入される。先に論じられたステップで動脈瘤から回収された血液のボーラスの量は、実質的に同等な圧力を動脈瘤に維持するために、動脈瘤へ注入された架橋剤の量と実質的に同等となるように選択されてもよいことが留意される。
【００４５】
今から図２を参照すると、架橋剤は病巣６内の実質的に閉じ込められた血液へ混合されてもよい。これは、例えば、マイクロカテーテル２０などの遠位端を通り抜けて、内部空洞へ少なくとも１回通るコイル４０などの混合機構の手段によって、遂行されてもよい。この目的のために使用されてもよい市販のコイルの例は、ＭｉｃｒｏＰｌｅｘ（登録商標）コイルシステム（ＭｉｃｒｏＶｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州、アリソビエホ）、ＨｅｌｉｐａｑＴＭコイルシステム（Ｍｉｃｒｕｓ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州、サニーベール）およびＧｕｇｌｉｅｌｍｉコイルシステム（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、マサチューセッツ州、ネーティック）を含むが、必ずしも限定されない。架橋剤は、例えば図３に示すように、障害６内で実質的に固体である塊４８を形成するように、１つ以上の血液の構成要素と反応する。本発明の少なくともいくつかの適用では、この実質的に固体である塊４８は、約３分から約２０分の時間で形成できる可能性がある。塊４８の形成後、拡張可能な部材３６は収縮してもよく、図４の中で示されるように、その後、マイクロカテーテル２０および閉塞部材３０は部位から除去または回収されてもよい。
【００４６】
閉塞部材３０およびカテーテル２０は、図１〜図４では別個の要素として示されるが、本発明の他の実施形態は、カテーテルと一体化して形成されるか、またはカテーテルに取り付けられている閉塞部材を利用してもよい。図５は、血管２の障害６を治療するために使用される本発明に従う別のキット１１０を示し、キット１１０は、障害６内の血液を隔離し、閉じ込めるために、ある量の架橋剤、障害６の中へ架橋剤を導入するためのカテーテル１２０、前記カテーテル１２０に一体化して形成される閉塞部材１３０を含む。
【００４７】
架橋剤溶液の一部またはすべてが障害に外部の血管に入った場合、架橋剤溶液の性質および反応の比較的遅い動態のため、好ましくない塞栓形成のリスクは低い。どんな固体の塞栓も形成されることが可能となる前に、血管中の血流は架橋剤を希釈する。
【００４８】
得られた架橋したネットワークは、自然な手段によって形成された血栓に構造において類似している。血栓の自然形成は、トロンビンによって触媒されたフィブリンへのフィブリノゲンの変換によって生じる。繊維素溶解は、ｔＰＡによって触媒されたプラスミンへのプラスミノゲンの変換によって生じる。実質的に固体である塊は架橋剤による血液の架橋によって形成され、自然な繊維素溶解機構による分解の影響を受けにくい。
【００４９】
自然血栓と同じように、また他の液体塞栓剤とは違って、本発明の方法およびシステムによって形成された実質的に固体である塊は、筋線維芽細胞および治癒過程の他の要素によって、浸透、改造および分解できる、架橋したネットワークを直ちに提供する。この治癒過程は、事実上無細胞の合成血栓を線維性結合組織に変換し、コラーゲン細胞外マトリクス中の筋線維芽細胞を特徴とする。マクロファージおよび治癒過程の他の要素は、分解された合成血栓を貪食する。
【００５０】
以下は、上述の実質的に固体である塊を形成する架橋剤の生物医学的適用のうちのいくつかの実施例である。しかしながら、本明細書に説明される具体的な実施例に加えて、この架橋したネットワークの物質が他の多くの医学的および非医学的な適用を有することは理解されるであろう。
【実施例】
【００５１】
実施例１
サンプル架橋剤、トリメチロールプロパン２０／３の調製
エトキシ化トリメチロールプロパン２０／３（２０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をキシレンに溶解させる。水を共沸蒸留によってシステムから除去する。無水コハク酸（８．１ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびピリジン（１００ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。一晩還流させながら反応を進める。ピリジンおよびキシレンの一部を蒸留する。エトキシ化トリメチロールプロパンスクシネートを、冷却によりキシレンから除去し、分液漏斗を使用して収集した。エトキシ化トリメチロールプロパンスクシネートを、５０ｍＬのジクロロメタン中に再溶解させ、過剰の無水コハク酸を再結晶させるために−２０℃で一晩保存した。結晶をろ過し、２００ｍＬの量を調製するためにジクロロメタンを加えた。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（７．８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジイソプロピルカルボジイミド（１０．５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を順次加えた。室温で約４時間反応を進める。真空濾過を使用して尿素を除去する。エトキシ化トリメチロールプロパンスクシンイミジルスクシネートを、過剰なヘキサンでの沈殿によって回収し、分液漏斗を使用して収集した。真空オーブンを使用して残留有機溶媒を除去した。
【００５２】
実施例２
架橋時間の決定
研究所において架橋時間を決定するために、様々な他の架橋剤と同様、実施例１に従って調製された架橋剤を合成および評価した。評価された架橋剤は、エトキシ化トリメチロールプロパン２０／３スクシンイミジルスクシネート（ＴＭＰ−ＳＳ）、エトキシ化ペンタエリスリトール１５／４スクシンイミジルスクシネート（ＰＥ−ＳＳ）、４アームポリ（エチレングリコール）２ｋスクシンイミジルスクシネート（ＰＥＧ２ｋ−ＳＳ）、４アームポリ（エチレングリコール）１０ｋスクシンイミジルスクシネート（ＰＥＧ１０ｋ−ＳＳ）、およびエトキシ化フロログルシノール３０／３スクシンイミジルスクシネート（ｅＰＧ−ＳＳ）を含む。
【００５３】
それぞれの架橋剤を望ましい濃度で適切な溶媒に溶解させる。それぞれの架橋剤溶液（１００マイクロリットル）を、ＥＤＴＡで処理された３５０マイクロリットルのブタ血液と混合する。架橋時間、すなわち溶液が実質的に凝固するために必要な時間を決定したが、架橋時間の結果を以下の表１に示す。
【００５４】
【表１−１】
【００５５】
【表１−２】
上記の実験は、ＴＭＰ−ＳＳ、ＰＥＧ２ｋ−ＳＳおよびＰＥＧ１０ｋ−ＳＳが、本発明の方法およびシステムに従う使用に適切な架橋剤であることが決定したことを明示している。
【００５６】
実施例３
架橋した塊の圧縮強度
この実施例では、研究所において圧縮強度を決定するために、様々な架橋剤を合成および評価した。これらの架橋剤は、エトキシ化トリメチロールプロパン２０／３スクシンイミジルスクシネート（ＴＭＰ−ＳＳ）、エトキシ化ペンタエリスリトール１５／４スクシンイミジルスクシネート（ＰＥ−ＳＳ）、４アームポリ（エチレングリコール）２ｋスクシンイミジルスクシネート（ＰＥＧ２ｋ−ＳＳ）、４アームポリ（エチレングリコール）１０ｋスクシンイミジルスクシネート（ＰＥＧ１０ｋ−ＳＳ）、およびエトキシ化フロログルシノール３０／３スクシンイミジルスクシネート（ｅＰＧ−ＳＳ）を含む。
【００５７】
それぞれの架橋剤を、例えば、上述の実施例２に従って、望ましい濃度で適切な溶媒に溶解する。それぞれの架橋剤溶液（１ｍＬ）を、ＥＤＴＡで処理された３．５ｍＬのブタ血液と混合する。混合物を３ｃｃの注射器（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に注入し、約３０分間、約３７℃で凝固させる。Ｌｕｅｒ固定具をカミソリの刃を使用して注射器から切り取り、架橋した塊を注射器から取り出し、０．９％の生理食塩水で満たされた１５ｃｃの遠心分離機に入れる。塊を室温で一晩保存する。定温保存の後、塊を長さ約８．５ｍｍの切片に切り、Ｉｎｓｔｒｏｎ５５４３圧縮アセンブリ上の２つのプラテン間に装着する。Ｉｎｓｔｒｏｎにより、破壊が起きるまで１５ｍｍ／分の割合で合成血栓を圧縮した。応力およびひずみのデータを収集し、表２に示す。
【００５８】
【表２−１】
【００５９】
【表２−２】
上記の実験は、ＰＥＧ２ｋ−ＳＳ、ＰＥＧ１０ｋ−ＳＳ、およびｅＰＧ−ＳＳが、本発明の方法およびシステムに従う実質的に固体である塊の形成に適切な架橋剤であることを明示している。
【００６０】
実施例４
架橋した塊の耐久性
架橋した実質的に固体である塊の耐久性は、側壁動脈瘤の流動力学をシミュレートする流動モデルで試験される。架橋剤を、１ｍＬのジメチルスルホキシドにＴＳＡＴ（５０ｍｇ、Ｐｉｅｒｃｅ）を加えることにより、溶液として調製する。１００マイクロリットルの架橋剤溶液を、３５０マイクロリットルのＥＤＴＡで処理されたブタ血液に加え、混合する。架橋剤溶液を６ｍｍの側壁、シリコーン動脈瘤に注入し、２０分間架橋させる。動脈瘤を流動モデルに置き、またリン酸緩衝化生理食塩水を、流速３００ｍＬ／分、温度３７℃、圧力１２０／８０ｍｍＨｇで、動脈瘤の親動脈を通して送り込む。塊は、１６時間を超えてもこれらの条件のもとで安定していることが分かった。
【００６１】
次に、実質的に固体である塊の耐久性が、分岐動脈瘤の流動力学をシミュレートする流動モデルで試験される。架橋剤溶液は、１ｍＬのジメチルスルホキシドにＴＳＡＴ（５０ｍｇ、Ｐｉｅｒｃｅ）を加えることにより、上記に示されるように調製される。その後、１００マイクロリットルの架橋剤溶液を、３５０マイクロリットルのＥＤＴＡで処理されたブタ血液に加え、混合する。溶液を５ｍｍの分岐、シリコーン動脈瘤に注入し、２０分間架橋させた。動脈瘤を流動モデルに置き、またリン酸緩衝化生理食塩水を、流速３００ｍＬ／分、温度３７℃、圧力１２０／８０ｍｍＨｇで、動脈瘤の親動脈を通して送り込む。合成凝血塊は、２時間を超えてもこれらの条件のもとで安定している。
【００６２】
実施例５
実験動脈瘤中の架橋した塊の形成
Ｃｌｏｆｔらの、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、２１３：２２３−２２８（１９９９）によって説明された方法に従って、右総頸動脈の隔離およびエラスターゼ分解によって実験動脈瘤をウサギに形成させる。動脈瘤は、本発明の方法に従って、治療される前に約６週間成熟させる。
【００６３】
治療の時点で、動脈瘤は約３ｍｍ×約８ｍｍであると測定された。大腿鞘を通して、マイクロカテーテル（Ｒｅｂａｒ Ｍｉｃｒｏｃａｔｈｅｔｅｒ，Ｍｉｃｒｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．、カルフォルニア州、アービン）を、動脈瘤の内部に設置する。３方向の栓をＲｅｂａｒのハブに取り付ける。回転止血弁を、マイクロカテーテルの長さと一致して３方向に取り付ける。１方向の栓を、回転止血弁のサイドポートへ取り付ける。生理食塩水を使用して、空気を装置から除去する。混合コイルを、３方向の栓に近接している回転止血弁に設置する。４ｍｍ×１０ｍｍのバルーンカテーテル（例えば、ＨｙｐｅｒＧｌｉｄｅ，ＭｉｃｒｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．、カルフォルニア州、アービン）を、動脈瘤の頚に設置する。
【００６４】
続いて、マイクロカテーテルを、ヘパリン化食塩水（数ミリリットル）およびメチルピロリジノン（０．３５ｍＬ）で洗い流す。架橋剤溶液は、メチルピロリジノンの中の１９０ｍｇ／ｍＬのエトキシ化ペンタエリスリトール１５／４スクシンイミジルグルタレートである。マイクロカテーテルを架橋剤溶液で満たす。動脈瘤頚を密封するためにバルーンを膨張させる。架橋剤溶液を、混合コイルと同時に動脈瘤嚢へ導入させる。混合コイルは、架橋溶液およびもとの場所の血液を混合するために、動脈瘤嚢に配置され、除去され、配置され、除去される。５分後、バルーンを収縮させる。
【００６５】
デジタルサブトラクション血管造影は、動脈瘤嚢がほとんど完全に（すなわち、９５％）閉塞されたことを示した。引き続き行われた治療後２週間の血管造影は、動脈瘤嚢がほとんど閉塞されたことを明示した。組織学的評価は、組織化されていない凝血が動脈瘤嚢の大部分を満たしていることを示した。事実上、炎症は存在していない。
【００６６】
本発明は、特定の実施例および実施形態のみを参照して本明細書に説明されてきた。本発明の考え得るすべての実施例および実施形態を網羅的に説明する試みはされていない。確かに、当業者は、様々な追加、削除、修正および他の変更が、以下の請求項で列挙される本発明の意図した精神および範囲から逸脱することなく、上述の実施例および実施形態に行われてもよいことを理解するであろう。かかる追加、削除、修正および他の変更はすべて以下の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１は、本発明の方法に従い、血管の障害内のある量の血液を閉じ込めるために使用される閉塞部材、および閉じ込められた血液へ架橋剤を供給するために使用されるマイクロカテーテルを示す。
【図２】図２は、図１に類似する図を示し、マイクロカテーテルは、架橋剤と閉じ込められた血液の混合を強化するために、前記障害の中へ混合コイルを導入するために使用される。
【図３】図３は、図１に類似する図を示し、本発明の側面に従って、障害内に実質的に固体である塊が形成されているが、前記塊は架橋剤が反応可能となった結果である。
【図４】図４は、図１に示される血管の別の図面を示し、カテーテルおよび閉塞部材は、今は血管から除去されており、障害内に実質的に固体である塊が残っている。
【図５】図５は、障害を有する血管を治療するために使用される本発明の別の実施形態を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管構造における障害を治療する方法であって、前記血管構造は管腔および壁を有し、前記方法は、
Ａ）架橋剤が前記障害内の血液と混合されるように、前記障害に前記架橋剤を導入するステップと、
Ｂ）前記障害内に実質的に固体である塊を形成させるように、前記架橋剤を血液と反応させるステップと、
を含む方法。
【請求項２】
ステップＡは、ｉ）前記障害の中へカテーテルを挿入するステップと、ｉｉ）前記カテーテルを介して、前記障害の中へ前記架橋剤を導入するステップとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップＡは、ｉ）前記障害の中へカテーテルを挿入するステップと、ｉｉ）前記障害内にある量の血液を実質的に閉じ込めるために、前記障害を実質的に密封するステップと、ｉｉｉ）前記架橋剤が前記障害内に実質的に閉じ込められた血液と混合するように、前記カテーテルを介して、前記障害の中へ前記架橋剤を導入するステップと、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記障害内にある量の血液を閉じ込めるために、前記障害を実質的に密封する前記ステップは、前記障害を実質的に密封するために、前記障害に隣接させて閉塞部材を配置するステップを含み、それによって、前記障害内にある量の血液を閉じ込める、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記架橋剤が前記障害の中へ導入された後、前記閉塞部材を除去するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記架橋剤が前記障害の中へ導入された後、前記カテーテルを除去するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記血管障害は動脈瘤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記血管障害は脳動脈瘤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記架橋剤は血液中のタンパク質と反応する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記障害は動静脈奇形を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記障害は、血管構造の壁の傷口、裂傷、穿孔または他の開口部を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記血管障害は、前記血管構造の管腔を通って流れる少なくともいくらかの血液が、開口部を通って前記障害の内部空洞に入り得るような、前記血管構造の前記壁を通って延びる前記内部空洞および前記開口部を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップＢは、ｉ）前記障害の前記内部空洞内にある量の血液を実質的に閉じ込めることができるように、前記開口部を実質的に閉塞するステップと、その後、ｉｉ）前記架橋剤が前記障害内に実質的に閉じ込められている血液と混合できるように、前記障害の中へ前記架橋剤を導入するステップを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ステップＢは、ｉ）前記開口部を通して、前記障害の前記内部空洞へカテーテルを挿入するステップと、ｉｉ）ある量の血液が前記障害の前記内部空洞内に実質的に閉じ込められ、前記カテーテルが前記障害の前記内部空洞の中へ挿入された状態を維持できるように、前記開口部を実質的に閉塞するステップと、ｉｉｉ）前記架橋剤を前記障害内に実質的に閉じ込められている血液と混合させることができるように、前記カテーテルを介して、前記障害の中へ前記架橋剤を導入するステップと、を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記開口部を実質的に閉塞する前記ステップは、前記開口部を実質的に密封するために、前記開口部隣接させて閉塞部材を配置するステップを含み、それによって、前記障害の前記内部空洞内にある量の血液を閉じ込める、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記架橋剤が前記障害の中へ導入された後、前記閉塞部材を除去するステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記架橋剤が前記障害の中へ導入された後、前記カテーテルを除去するステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
閉塞部材を配置する前記ステップは、拡張可能な閉塞部材が実質的に非拡張構成にある間、前記血管構造の管腔を通して、前記障害に隣接する位置まで前記拡張可能な閉塞部材を進めるステップと、その後、前記拡張可能な部材が前記障害を実質的に密封するように前記拡張可能な部材を拡張させるステップと、それによって、前記障害内にある量の血液を閉じ込めるステップと、を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１９】
閉塞部材を配置する前記ステップは、拡張可能な閉塞部材が実質的に非拡張構成にある間、前記血管構造の管腔を通して、前記開口部に隣接する位置まで前記拡張可能な閉塞部材を進めるステップと、その後、前記拡張可能な閉塞部材が前記開口部を実質的に閉塞するように前記拡張可能な部材を拡張させるステップと、それによって、前記障害内にある量の血液を実質的に閉じ込めるステップと、を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記閉塞部材は前記カテーテルと一体化して形成されるか、または、前記カテーテルに接続されている、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記閉塞部材は前記カテーテルと離れている、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記閉塞部材はバルーンを含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記架橋剤は化合物を含み、前記化合物のそれぞれの分子は少なくとも２つの求核反応性の官能基を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物のそれぞれの分子は、少なくとも３つの求核反応性の官能基を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記架橋剤は化合物を含み、前記化合物のそれぞれの分子はコア部分および複数の求核反応性の官能基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記コア部分は、水溶性で、誘導体化に適切な少なくとも２つの化学基を有する化合物を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物の前記コア部分は、直鎖または分岐鎖の、キラルまたは非キラルな、環状または非環状の低分子である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記コア部分は、ペンタエリスリトール、ジ（ペンタエリスリトール）、ニトリロ酢酸、グリセリン、エチレングリコール、トリメチロールプロパン、ジ（トリメチロールプロパン）、ポリ酸、ヘプタン二酸、オクタン二酸、ヘキサデカン二酸、多官能性芳香族化合物、フロログルシノール、１，２，４−ベンゼントリオールおよびピロガロールから選択され、
それぞれの官能基は、求電子基、エステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ビニルスルホン、Ｎ−エチルマレイミド、ヨードアセトアミド、オルトピリジルジスルフィド、アルデヒド、塩化スルホニル、ハロゲン化アリール、エポキシド、活性エステル、カルボニルジイミダゾール、ニトロフェニルカーボネート、トレシレート、トシラート、メシラートおよびイソシアネートから独立して選択される、
請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記低分子は少なくとも１つの分岐ポリマーまたは非分岐ポリマーに結合している、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ポリマーは水溶性である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）−ｃｏ−ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（ビニルピロリジノン）、ポリ（アミノ酸）、デキストラン、ポリ（エチルオキサゾリン）、多糖類、タンパク質、グリコサミノグリカン、および炭水化物から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記架橋剤は、エトキシ化トリメチロールプロパンスクシンイミジルスクシネート、エトキシ化ペンタエリスリトールスクシンイミジルスクシネート、４アームポリ（エチレングリコール）スクシンイミジルスクシネート、およびエトキシ化フロログルシノールスクシンイミジルスクシネートから選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記架橋剤は放射線不透過性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記架橋剤は、磁気共鳴によって撮像されることを可能にする磁気特性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記架橋剤は溶媒と混合される、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記溶媒は生理食塩水溶液を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記溶媒はジメチルスルホキシドを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記架橋剤は視覚化強化剤と混合される、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記視覚化強化剤は放射線不透過物質を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記放射線不透過物質は、タンタル、バリウムおよび他の重金属から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記視覚化強化剤は、磁気共鳴映像法によって撮像されることを可能にする磁気特性を有する物質を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
磁気共鳴映像法によって撮像されることを可能にする磁気特性を有する前記物質は、ガドリニウムおよびガドリニウム含有化合物から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記架橋剤は、界面活性剤と混合される、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記界面活性剤は、Ｎ−ラウロイルサルコシン、ラウリル硫酸塩およびＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記架橋剤は、前記障害内または近くの生物学的反応を向上および／または改変するのに効果的な生物活性物質と混合される、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
前記生物活性物質は、治療薬、薬物、プロドラッグ、調合薬、タンパク質、細胞、遺伝子的に改変された細胞、遺伝子およびベクターを含む遺伝子治療製剤、増殖因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、骨形態形成タンパク質、インヒビン、増殖分化因子、アクチビン、上皮増殖因子、血管内皮増殖因子、結合組織活性化ペプチド、骨形成因子およびフラグメント、増殖因子のアナログおよび誘導体、自家移植細胞または組織、同種移植細胞または組織、異種移植細胞または組織、天然に存在する細胞または組織、遺伝子的に改変された細胞または組織、分化細胞、未分化細胞、幹細胞、線維性結合組織の形成または内部成長を促進する細胞、および線維性結合組織の形成または内部成長を促進する物質から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
前記架橋剤は、溶媒中で分散または溶解し、さらに、ｉ）視覚化強化剤、ｉｉ）界面活性剤、およびｉｉｉ）生物活性物質のうち少なくとも１つの他のものと混合される、請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
血管障害を治療するためのキットであって、
障害を有する血管構造内へ導入されるような構造にされたカテーテルと、
前記障害内で血液と反応して実質的に固体である塊を形成するのに効果的な量の架橋剤と、
を有するキット。
【請求項４９】
前記障害内にある量の血液を実質的に閉じ込めるために、前記障害を実質的に密封するための、適切な大きさの構造にされた閉塞部材をさらに含む、請求項４８に記載のキット。
【請求項５０】
前記カテーテルは、大脳動脈の中へ導入されるような構造にされる、請求項４８に記載のキット。
【請求項５１】
前記カテーテルは、大動脈の中へ導入されるような構造にされる、請求項４８に記載のキット。
【請求項５２】
前記閉塞部材は、拡張可能な閉塞部材を含む、請求項４９に記載のキット。
【請求項５３】
前記閉塞部材は、前記カテーテルと一体化して形成されるか、または、前記カテーテルに接続されている、請求項４９に記載のキット。
【請求項５４】
前記閉塞部材は、前記カテーテルと離れている、請求項４９に記載のキット。
【請求項５５】
前記閉塞部材は、バルーンを含む、請求項４８に記載のキット。
【請求項５６】
前記架橋剤とその場で血液を混合するための混合機構をさらに含む、請求項４８に記載のキット。
【請求項５７】
前記混合機構は前記カテーテルを介して配置されるような構造にされる混合コイルを含む、請求項５６に記載のキット。
【請求項５８】
前記架橋剤は、化合物を含み、前記化合物のそれぞれの分子は少なくとも２つの求核反応性の官能基を有する、請求項４８に記載のキット。
【請求項５９】
前記化合物のそれぞれの分子は、少なくとも３つの求核反応性の官能基を有する、請求項５８に記載のキット。
【請求項６０】
前記架橋剤は化合物を含み、前記化合物のそれぞれの分子はコア部分および複数の求核反応性の官能基を含む、請求項４８に記載のキット。
【請求項６１】
前記コア部分は、水溶性で、誘導体化に適切な少なくとも２つの化学基を有する化合物を含む、請求項５８に記載のキット。
【請求項６２】
前記化合物の前記コア部分は、直鎖または分岐鎖の、キラルまたは非キラルな、環状または非環状の低分子である、請求項５８に記載のキット。
【請求項６３】
前記コア部分は、ペンタエリスリトール、ジ（ペンタエリスリトール）、ニトリロ酢酸、グリセリン、エチレングリコール、トリメチロールプロパン、ジ（トリメチロールプロパン）、ポリ酸、ヘプタン二酸、オクタン二酸、ヘキサデカン二酸、多官能性芳香族化合物、フロログルシノール、１，２，４−ベンゼントリオールおよびピロガロールから選択され、
それぞれの官能基は、求電子基、エステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ビニルスルホン、Ｎ−エチルマレイミド、ヨードアセトアミド、オルトピリジルジスルフィド、アルデヒド、塩化スルホニル、ハロゲン化アリール、エポキシド、活性エステル、カルボニルジイミダゾール、ニトロフェニルカーボネート、トレシレート、トシラート、メシラートおよびイソシアネートから独立して選択される、
請求項５８に記載のキット。
【請求項６４】
前記低分子は少なくとも１つの分岐ポリマーまたは非分岐ポリマーに結合している、請求項６２に記載のキット。
【請求項６５】
前記ポリマーは水溶性である、請求項６４に記載のキット。
【請求項６６】
前記ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）−ｃｏ−ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（ビニルピロリジノン）、ポリ（アミノ酸）、デキストラン、ポリ（エチルオキサゾリン）、多糖類、タンパク質、グリコサミノグリカン、および炭水化物から選択される、請求項６５に記載のキット。
【請求項６７】
前記架橋剤は、エトキシ化トリメチロールプロパンスクシンイミジルスクシネート、エトキシ化ペンタエリスリトールスクシンイミジルスクシネート、４アームポリ（エチレングリコール）スクシンイミジルスクシネート、およびエトキシ化フロログルシノールスクシンイミジルスクシネートから選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項４８に記載のキット。
【請求項６８】
前記架橋剤は放射線不透過性である、請求項４８に記載のキット。
【請求項６９】
前記架橋剤は、磁気共鳴によって撮像されることを可能にする磁気特性を有する、請求項４８に記載のキット。
【請求項７０】
前記架橋剤と混合される溶媒をさらに含む、請求項４８に記載のキット。
【請求項７１】
前記溶媒は生理食塩水溶液を含む、請求項７０に記載のキット。
【請求項７２】
前記溶媒はジメチルスルホキシドを含む、請求項７０に記載のキット。
【請求項７３】
前記架橋剤と混合される視覚化強化剤をさらに含む、請求項４８に記載のキット。
【請求項７４】
前記視覚化強化剤は放射線不透過物質を含む、請求項７３に記載のキット。
【請求項７５】
前記放射線不透過物質は、タンタル、バリウムおよび他の重金属から選択される、請求項７４に記載のキット。
【請求項７６】
前記視覚化強化剤は、磁気共鳴映像法によって撮像されることを可能にする磁気特性を有する物質を含む、請求項７３に記載のキット。
【請求項７７】
磁気共鳴映像法によって撮像されることを可能にする磁気特性を有する前記物質は、ガドリニウムおよびガドリニウム含有化合物から選択される、請求項７６に記載のキット。
【請求項７８】
前記架橋剤と混合される界面活性剤をさらに含む、請求項４８に記載のキット。
【請求項７９】
前記界面活性剤は、Ｎ−ラウロイルサルコシン、ラウリル硫酸塩およびＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００から選択される、請求項７８に記載のキット。
【請求項８０】
前記障害内または近くの生物学的反応を向上および／または改変するのに効果的な生物活性物質をさらに含み、前記生物活性物質は前記架橋剤と混合される、請求項４８に記載のキット。
【請求項８１】
前記生物活性物質は、治療薬、薬物、プロドラッグ、調合薬、タンパク質、細胞、遺伝子的に改変された細胞、遺伝子およびベクターを含む遺伝子治療製剤、増殖因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、骨形態形成タンパク質、インヒビン、増殖分化因子、アクチビン、上皮増殖因子、血管内皮増殖因子、結合組織活性化ペプチド、骨形成因子およびフラグメント、増殖因子のアナログおよび誘導体、自家移植細胞または組織、同種移植細胞または組織、異種移植細胞または組織、天然に存在する細胞または組織、遺伝子的に改変された細胞または組織、分化細胞、未分化細胞、幹細胞、線維性結合組織の形成または内部成長を促進する細胞、ならびに線維性結合組織の形成または内部成長を促進する物質から選択される、請求項８０に記載のキット。
【請求項８２】
血液を架橋剤に反応させた結果、血管障害内でその場で形成される実質的に固体の塊
を含む、製品。
【請求項８３】
前記実質的に固体の塊は、ヒトまたは動物の被験体の血管障害内でその場で形成される、請求項８２に記載の製品。
【請求項８４】
前記血管障害は動脈瘤である、請求項８３に記載の製品。
【請求項１】
血管構造における障害を治療する方法であって、前記血管構造は管腔および壁を有し、前記方法は、
Ａ）架橋剤が前記障害内の血液と混合されるように、前記障害に前記架橋剤を導入するステップと、
Ｂ）前記障害内に実質的に固体である塊を形成させるように、前記架橋剤を血液と反応させるステップと、
を含む方法。
【請求項２】
ステップＡは、ｉ）前記障害の中へカテーテルを挿入するステップと、ｉｉ）前記カテーテルを介して、前記障害の中へ前記架橋剤を導入するステップとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップＡは、ｉ）前記障害の中へカテーテルを挿入するステップと、ｉｉ）前記障害内にある量の血液を実質的に閉じ込めるために、前記障害を実質的に密封するステップと、ｉｉｉ）前記架橋剤が前記障害内に実質的に閉じ込められた血液と混合するように、前記カテーテルを介して、前記障害の中へ前記架橋剤を導入するステップと、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記障害内にある量の血液を閉じ込めるために、前記障害を実質的に密封する前記ステップは、前記障害を実質的に密封するために、前記障害に隣接させて閉塞部材を配置するステップを含み、それによって、前記障害内にある量の血液を閉じ込める、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記架橋剤が前記障害の中へ導入された後、前記閉塞部材を除去するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記架橋剤が前記障害の中へ導入された後、前記カテーテルを除去するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記血管障害は動脈瘤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記血管障害は脳動脈瘤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記架橋剤は血液中のタンパク質と反応する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記障害は動静脈奇形を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記障害は、血管構造の壁の傷口、裂傷、穿孔または他の開口部を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記血管障害は、前記血管構造の管腔を通って流れる少なくともいくらかの血液が、開口部を通って前記障害の内部空洞に入り得るような、前記血管構造の前記壁を通って延びる前記内部空洞および前記開口部を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップＢは、ｉ）前記障害の前記内部空洞内にある量の血液を実質的に閉じ込めることができるように、前記開口部を実質的に閉塞するステップと、その後、ｉｉ）前記架橋剤が前記障害内に実質的に閉じ込められている血液と混合できるように、前記障害の中へ前記架橋剤を導入するステップを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ステップＢは、ｉ）前記開口部を通して、前記障害の前記内部空洞へカテーテルを挿入するステップと、ｉｉ）ある量の血液が前記障害の前記内部空洞内に実質的に閉じ込められ、前記カテーテルが前記障害の前記内部空洞の中へ挿入された状態を維持できるように、前記開口部を実質的に閉塞するステップと、ｉｉｉ）前記架橋剤を前記障害内に実質的に閉じ込められている血液と混合させることができるように、前記カテーテルを介して、前記障害の中へ前記架橋剤を導入するステップと、を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記開口部を実質的に閉塞する前記ステップは、前記開口部を実質的に密封するために、前記開口部隣接させて閉塞部材を配置するステップを含み、それによって、前記障害の前記内部空洞内にある量の血液を閉じ込める、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記架橋剤が前記障害の中へ導入された後、前記閉塞部材を除去するステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記架橋剤が前記障害の中へ導入された後、前記カテーテルを除去するステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
閉塞部材を配置する前記ステップは、拡張可能な閉塞部材が実質的に非拡張構成にある間、前記血管構造の管腔を通して、前記障害に隣接する位置まで前記拡張可能な閉塞部材を進めるステップと、その後、前記拡張可能な部材が前記障害を実質的に密封するように前記拡張可能な部材を拡張させるステップと、それによって、前記障害内にある量の血液を閉じ込めるステップと、を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１９】
閉塞部材を配置する前記ステップは、拡張可能な閉塞部材が実質的に非拡張構成にある間、前記血管構造の管腔を通して、前記開口部に隣接する位置まで前記拡張可能な閉塞部材を進めるステップと、その後、前記拡張可能な閉塞部材が前記開口部を実質的に閉塞するように前記拡張可能な部材を拡張させるステップと、それによって、前記障害内にある量の血液を実質的に閉じ込めるステップと、を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記閉塞部材は前記カテーテルと一体化して形成されるか、または、前記カテーテルに接続されている、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記閉塞部材は前記カテーテルと離れている、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記閉塞部材はバルーンを含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記架橋剤は化合物を含み、前記化合物のそれぞれの分子は少なくとも２つの求核反応性の官能基を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物のそれぞれの分子は、少なくとも３つの求核反応性の官能基を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記架橋剤は化合物を含み、前記化合物のそれぞれの分子はコア部分および複数の求核反応性の官能基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記コア部分は、水溶性で、誘導体化に適切な少なくとも２つの化学基を有する化合物を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物の前記コア部分は、直鎖または分岐鎖の、キラルまたは非キラルな、環状または非環状の低分子である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記コア部分は、ペンタエリスリトール、ジ（ペンタエリスリトール）、ニトリロ酢酸、グリセリン、エチレングリコール、トリメチロールプロパン、ジ（トリメチロールプロパン）、ポリ酸、ヘプタン二酸、オクタン二酸、ヘキサデカン二酸、多官能性芳香族化合物、フロログルシノール、１，２，４−ベンゼントリオールおよびピロガロールから選択され、
それぞれの官能基は、求電子基、エステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ビニルスルホン、Ｎ−エチルマレイミド、ヨードアセトアミド、オルトピリジルジスルフィド、アルデヒド、塩化スルホニル、ハロゲン化アリール、エポキシド、活性エステル、カルボニルジイミダゾール、ニトロフェニルカーボネート、トレシレート、トシラート、メシラートおよびイソシアネートから独立して選択される、
請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記低分子は少なくとも１つの分岐ポリマーまたは非分岐ポリマーに結合している、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ポリマーは水溶性である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）−ｃｏ−ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（ビニルピロリジノン）、ポリ（アミノ酸）、デキストラン、ポリ（エチルオキサゾリン）、多糖類、タンパク質、グリコサミノグリカン、および炭水化物から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記架橋剤は、エトキシ化トリメチロールプロパンスクシンイミジルスクシネート、エトキシ化ペンタエリスリトールスクシンイミジルスクシネート、４アームポリ（エチレングリコール）スクシンイミジルスクシネート、およびエトキシ化フロログルシノールスクシンイミジルスクシネートから選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記架橋剤は放射線不透過性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記架橋剤は、磁気共鳴によって撮像されることを可能にする磁気特性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記架橋剤は溶媒と混合される、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記溶媒は生理食塩水溶液を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記溶媒はジメチルスルホキシドを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記架橋剤は視覚化強化剤と混合される、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記視覚化強化剤は放射線不透過物質を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記放射線不透過物質は、タンタル、バリウムおよび他の重金属から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記視覚化強化剤は、磁気共鳴映像法によって撮像されることを可能にする磁気特性を有する物質を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
磁気共鳴映像法によって撮像されることを可能にする磁気特性を有する前記物質は、ガドリニウムおよびガドリニウム含有化合物から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記架橋剤は、界面活性剤と混合される、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記界面活性剤は、Ｎ−ラウロイルサルコシン、ラウリル硫酸塩およびＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記架橋剤は、前記障害内または近くの生物学的反応を向上および／または改変するのに効果的な生物活性物質と混合される、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
前記生物活性物質は、治療薬、薬物、プロドラッグ、調合薬、タンパク質、細胞、遺伝子的に改変された細胞、遺伝子およびベクターを含む遺伝子治療製剤、増殖因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、骨形態形成タンパク質、インヒビン、増殖分化因子、アクチビン、上皮増殖因子、血管内皮増殖因子、結合組織活性化ペプチド、骨形成因子およびフラグメント、増殖因子のアナログおよび誘導体、自家移植細胞または組織、同種移植細胞または組織、異種移植細胞または組織、天然に存在する細胞または組織、遺伝子的に改変された細胞または組織、分化細胞、未分化細胞、幹細胞、線維性結合組織の形成または内部成長を促進する細胞、および線維性結合組織の形成または内部成長を促進する物質から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
前記架橋剤は、溶媒中で分散または溶解し、さらに、ｉ）視覚化強化剤、ｉｉ）界面活性剤、およびｉｉｉ）生物活性物質のうち少なくとも１つの他のものと混合される、請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
血管障害を治療するためのキットであって、
障害を有する血管構造内へ導入されるような構造にされたカテーテルと、
前記障害内で血液と反応して実質的に固体である塊を形成するのに効果的な量の架橋剤と、
を有するキット。
【請求項４９】
前記障害内にある量の血液を実質的に閉じ込めるために、前記障害を実質的に密封するための、適切な大きさの構造にされた閉塞部材をさらに含む、請求項４８に記載のキット。
【請求項５０】
前記カテーテルは、大脳動脈の中へ導入されるような構造にされる、請求項４８に記載のキット。
【請求項５１】
前記カテーテルは、大動脈の中へ導入されるような構造にされる、請求項４８に記載のキット。
【請求項５２】
前記閉塞部材は、拡張可能な閉塞部材を含む、請求項４９に記載のキット。
【請求項５３】
前記閉塞部材は、前記カテーテルと一体化して形成されるか、または、前記カテーテルに接続されている、請求項４９に記載のキット。
【請求項５４】
前記閉塞部材は、前記カテーテルと離れている、請求項４９に記載のキット。
【請求項５５】
前記閉塞部材は、バルーンを含む、請求項４８に記載のキット。
【請求項５６】
前記架橋剤とその場で血液を混合するための混合機構をさらに含む、請求項４８に記載のキット。
【請求項５７】
前記混合機構は前記カテーテルを介して配置されるような構造にされる混合コイルを含む、請求項５６に記載のキット。
【請求項５８】
前記架橋剤は、化合物を含み、前記化合物のそれぞれの分子は少なくとも２つの求核反応性の官能基を有する、請求項４８に記載のキット。
【請求項５９】
前記化合物のそれぞれの分子は、少なくとも３つの求核反応性の官能基を有する、請求項５８に記載のキット。
【請求項６０】
前記架橋剤は化合物を含み、前記化合物のそれぞれの分子はコア部分および複数の求核反応性の官能基を含む、請求項４８に記載のキット。
【請求項６１】
前記コア部分は、水溶性で、誘導体化に適切な少なくとも２つの化学基を有する化合物を含む、請求項５８に記載のキット。
【請求項６２】
前記化合物の前記コア部分は、直鎖または分岐鎖の、キラルまたは非キラルな、環状または非環状の低分子である、請求項５８に記載のキット。
【請求項６３】
前記コア部分は、ペンタエリスリトール、ジ（ペンタエリスリトール）、ニトリロ酢酸、グリセリン、エチレングリコール、トリメチロールプロパン、ジ（トリメチロールプロパン）、ポリ酸、ヘプタン二酸、オクタン二酸、ヘキサデカン二酸、多官能性芳香族化合物、フロログルシノール、１，２，４−ベンゼントリオールおよびピロガロールから選択され、
それぞれの官能基は、求電子基、エステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ビニルスルホン、Ｎ−エチルマレイミド、ヨードアセトアミド、オルトピリジルジスルフィド、アルデヒド、塩化スルホニル、ハロゲン化アリール、エポキシド、活性エステル、カルボニルジイミダゾール、ニトロフェニルカーボネート、トレシレート、トシラート、メシラートおよびイソシアネートから独立して選択される、
請求項５８に記載のキット。
【請求項６４】
前記低分子は少なくとも１つの分岐ポリマーまたは非分岐ポリマーに結合している、請求項６２に記載のキット。
【請求項６５】
前記ポリマーは水溶性である、請求項６４に記載のキット。
【請求項６６】
前記ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）−ｃｏ−ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（ビニルピロリジノン）、ポリ（アミノ酸）、デキストラン、ポリ（エチルオキサゾリン）、多糖類、タンパク質、グリコサミノグリカン、および炭水化物から選択される、請求項６５に記載のキット。
【請求項６７】
前記架橋剤は、エトキシ化トリメチロールプロパンスクシンイミジルスクシネート、エトキシ化ペンタエリスリトールスクシンイミジルスクシネート、４アームポリ（エチレングリコール）スクシンイミジルスクシネート、およびエトキシ化フロログルシノールスクシンイミジルスクシネートから選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項４８に記載のキット。
【請求項６８】
前記架橋剤は放射線不透過性である、請求項４８に記載のキット。
【請求項６９】
前記架橋剤は、磁気共鳴によって撮像されることを可能にする磁気特性を有する、請求項４８に記載のキット。
【請求項７０】
前記架橋剤と混合される溶媒をさらに含む、請求項４８に記載のキット。
【請求項７１】
前記溶媒は生理食塩水溶液を含む、請求項７０に記載のキット。
【請求項７２】
前記溶媒はジメチルスルホキシドを含む、請求項７０に記載のキット。
【請求項７３】
前記架橋剤と混合される視覚化強化剤をさらに含む、請求項４８に記載のキット。
【請求項７４】
前記視覚化強化剤は放射線不透過物質を含む、請求項７３に記載のキット。
【請求項７５】
前記放射線不透過物質は、タンタル、バリウムおよび他の重金属から選択される、請求項７４に記載のキット。
【請求項７６】
前記視覚化強化剤は、磁気共鳴映像法によって撮像されることを可能にする磁気特性を有する物質を含む、請求項７３に記載のキット。
【請求項７７】
磁気共鳴映像法によって撮像されることを可能にする磁気特性を有する前記物質は、ガドリニウムおよびガドリニウム含有化合物から選択される、請求項７６に記載のキット。
【請求項７８】
前記架橋剤と混合される界面活性剤をさらに含む、請求項４８に記載のキット。
【請求項７９】
前記界面活性剤は、Ｎ−ラウロイルサルコシン、ラウリル硫酸塩およびＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００から選択される、請求項７８に記載のキット。
【請求項８０】
前記障害内または近くの生物学的反応を向上および／または改変するのに効果的な生物活性物質をさらに含み、前記生物活性物質は前記架橋剤と混合される、請求項４８に記載のキット。
【請求項８１】
前記生物活性物質は、治療薬、薬物、プロドラッグ、調合薬、タンパク質、細胞、遺伝子的に改変された細胞、遺伝子およびベクターを含む遺伝子治療製剤、増殖因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、骨形態形成タンパク質、インヒビン、増殖分化因子、アクチビン、上皮増殖因子、血管内皮増殖因子、結合組織活性化ペプチド、骨形成因子およびフラグメント、増殖因子のアナログおよび誘導体、自家移植細胞または組織、同種移植細胞または組織、異種移植細胞または組織、天然に存在する細胞または組織、遺伝子的に改変された細胞または組織、分化細胞、未分化細胞、幹細胞、線維性結合組織の形成または内部成長を促進する細胞、ならびに線維性結合組織の形成または内部成長を促進する物質から選択される、請求項８０に記載のキット。
【請求項８２】
血液を架橋剤に反応させた結果、血管障害内でその場で形成される実質的に固体の塊
を含む、製品。
【請求項８３】
前記実質的に固体の塊は、ヒトまたは動物の被験体の血管障害内でその場で形成される、請求項８２に記載の製品。
【請求項８４】
前記血管障害は動脈瘤である、請求項８３に記載の製品。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００８−５２０２８３（Ｐ２００８−５２０２８３Ａ）
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４１４８３（Ｐ２００７−５４１４８３）
【出願日】平成１７年１１月１６日（２００５．１１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４１６３７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５５６９０
【国際公開日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【出願人】（５００２８５５７６）マイクロ ベンション インコーポレイテッド (26)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月１６日（２００５．１１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４１６３７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５５６９０
【国際公開日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【出願人】（５００２８５５７６）マイクロ ベンション インコーポレイテッド (26)
【Ｆターム（参考）】
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