血管性及び代謝性疾患の処置のためのシロスタゾールの硝酸エステル誘導体
シロスタゾールの硝酸エステル誘導体が記載されている。それらは、血管性及び代謝性疾患の処置においてシロスタゾールと比較して優れた特性及び臨床的利点を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管性及び代謝性疾患の処置に有用なシロスタゾールの硝酸エステル誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管性及び代謝性疾患は、ガンをよそに、西洋諸国において死亡の主要原因である。血管性及び代謝性疾患を処置する多くの異なる方法が知られているが、改良された薬物治療の必要が依然としてある。ライフスタイルの変更及び薬物療法によって、これらの疾患に関連する羅病率及び死亡率を減少及び遅延させることができる。血管性疾患の羅病率及び死亡率の危険を減らすことが証明されている処置は典型的に、血管機能障害を改善すること、又は、高血圧、アテローム性動脈硬化もしくは他の古典的な代謝危険因子によって引き起こされた血管機能不全の進行を遅延／防止することのいずれかが示されている。そのような処置の例は、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、アンジオテンシン（angiotension）変換酵素阻害薬、又はアンジオテンシン受容体遮断薬である。
【０００３】
例えば狭心症を患っている、アテローム性動脈硬化患者において、確立されている標準的処置のうちの１つは、有機硝酸エステル、具体的には硝酸エステル、例えば三硝酸グリセリン（ニトログリセリン）、二硝酸イソソルビド、又は四硝酸ペンタエリスリトールによる処置を含む、それらは全て冠血管拡張薬として作用し、症状及び運動耐容能を改善する。大抵の有機硝酸エステル（例えば一硝酸エステル及び三硝酸エステル）は、比較的短い半減期を有する速効性医薬品であり、患者が硝酸エステル耐性を高めるという典型的な不都合点を有し、これは薬力学的効果の一部が、長期的処置及び１日に３回の投与療法により失われることを意味する。
【０００４】
高血圧及びアテローム性動脈硬化によって典型的に引き起こされ、臨床的に間欠性跛行が現れる末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の場合、血管拡張特性を有する化合物は、症状及び歩行を改善するということが示されている。ＰＡＤ患者の処置のために確立され認可された２つの化合物は、シロスタゾール（ホスホジエステラーゼIII阻害剤）及びペントキシフィリンである。シロスタゾール（米国特許第４，２７７，４７９号）は、直接動脈拡張薬として作用する。その報告された血管拡張薬及び抗血小板効果に加えて、シロスタゾールは、血漿リポタンパク質への有益効果を有し、血漿高密度リポタンパク質コレステロール及びアポリポタンパク質を増加させると提唱されている。
【０００５】
硝酸エステルの薬物全般は、国際出願第００/６１３５７号に記載されている。ジアゼニウムジオレート誘導体が、硝酸エステルの代替物として最近になって認められ、生理学的条件下で遊離した２分子のＮＯをもたらす。タクリンのジアゼニウムジオレート誘導体は、L. Fang et al., J. Med. Chem. 51, 7666-7669 (2008)に記載されている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式：
【化１】
で示される化合物、又は対応するオキシ−イミン誘導体
【化２】
［式中、Ａは、
−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；
−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｃＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２；
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２；
−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２；
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；
−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；又は
−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；
−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２であり；
ａは０又は１であり；
ｂは１から１０までの間であり；
ｃは１、２又は３であり；
ｄは０、１又は２であり；
ｅは１から４までの間であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２である］；及び、−Ｏ−ＮＯ２が、
【化３】
［式中、Ｒ２及びＲ３双方が、エチルもしくは２−アミノエチルであるか、又はＮＲ２Ｒ３が一緒にピロリジン、ピペリジン、ピペラジンもしくは４−メチルピペラジンを表す］によって置き換えられている該化合物に関する。
【０００７】
さらに本発明は、本明細書において上記で定義したとおりの化合物を含む医薬組成物、血管性及び代謝性疾患の処置のための本明細書において上記で定義したとおりの化合物、ならびに、本明細書において上記で定義したとおりの化合物及び医薬組成物を使用して血管性及び代謝性疾患を処置する方法に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、血管性及び代謝性疾患、例えば、とりわけ高血圧、また高眼圧及び肺高血圧にも関連するアテローム性動脈硬化、とりわけ心臓発作（心筋梗塞）後の慢性心不全、発作、脳卒中、狭心症、脳血管疾患、冠動脈疾患、左室機能不全及び肥大である心不全、ならびに、とりわけ間欠性跛行である末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の処置のための有用な医薬を表す。本発明の化合物は、シロスタゾール（式１、Ａ＝水素）と比較して、優れた血管拡張特性を有する。
【０００９】
発明の詳細な説明
式１で示される化合物［ここでＡは水素である］は、シロスタゾールという名前で知られている。式１Ａで示される化合物［ここでＡは水素である］は、シロスタゾールの互変異性型であり、ここでアミド官能基は、オキシ−イミン官能基として存在する（ケト−エノール互変異性）。式１Ａで示される化合物において、Ａが水素と異なる場合、オキシ−イミン官能基はアミド官能基に戻り、互変異性平衡を形成することができない。式１Ａで示されるそのような化合物は、式１で示される対応する化合物の安定な位置異性体を表す。
【００１０】
Ｃ１−４−アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルであり、好ましくはメチル、エチル又はｎ−プロピルであり、とりわけメチルである。
【００１１】
式１及び１Ａで示される化合物［ここでＡは指示された意味を有する］は、血管性及び代謝性疾患の処置に有用である。
【００１２】
検討される血管性疾患は例えば、高血圧及びアテローム性動脈硬化、ならびに典型的な関連継続疾患及びそれらの対応する合併症、とりわけ高眼圧及び肺高血圧、慢性心不全、心臓発作（心筋梗塞）後の心不全、脳虚血全般、具体的には一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、遷延性神経学的欠損（ＰＲＩＮＤ）、発作（虚血性及び非虚血性）、慢性脳血管疾患、安定及び不安定狭心症、冠動脈疾患、心機能不全、具体的には左室又は右室機能不全及び肥大、全ての段階における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）（具体的には微小血管及び大血管機能における異常を含み、例えば神経病である）、内皮機能不全、冷たい足、創傷治癒障害、虚血性潰瘍及び壊死、重症虚血肢、間欠性跛行、末梢動脈疾患に関連する慢性又は間欠性疼痛症候群、多発性神経障害、ならびに慢性及び急性炎症性血管性疾患である。さらに、治療及び予防は、例えばバルーン血管形成及び／又はステント挿入などの末梢血管インターベンション後の合併症、門脈高圧症、慢性炎症性血管性疾患、血管合併症を伴う混合性結合組織疾患、レイノー病（Morbus Raynaud）又はオスラー病（Morbus Osler）の患者における血管合併症の処置、真性糖尿病の典型的微小血管及び大血管合併症の処置、血小板機能の異常、例えば血小板粘着の増加及び結果として生じる凝固性亢進、ならびに前述のような血管性疾患に典型的に付随する状態に対するものが検討される。
【００１３】
検討される代謝性疾患は、例えば、１型及び２型真性糖尿病、耐糖能異常、全ての脂質異常症、例えば高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高密度リポタンパク質の単独又は他の脂質異常症との組み合わせの異常、アポリポタンパク質Ａ１又は他のリポタンパク質細画分の異常、ならびに、血管合併症及び／又は血小板機能障害をもたらす他の代謝性疾患である。
【００１４】
式１及び１Ａで示される化合物は、当技術分野で周知の方法によって製造することができる。好ましくは、シロスタゾール、すなわち式１で示される化合物［ここでＡは水素である］を、当技術分野で周知の標準手順に従って、それぞれさらに１又は２個の臭素、塩素又はヨウ素原子を担持しているアシル化化合物又はアルキル化化合物で処理する。好ましい合成の最終工程において、臭素、塩素、又はヨウ素を、硝酸銀との反応、又は、双極性非プロトン性溶媒中の強塩基の存在下でジアゼニウムジオレートとの反応によって、それぞれ硝酸エステル又はジアゼニウムジオレート官能基によって置き換える。代替合成において、アシル化又はアルキル化化合物は、１又は２個のヒドロキシ官能基もしくは保護されたヒドロキシ官能基を担持する。次にこれらのヒドロキシ基を、硝酸を用いて硝酸エステルに変換する。第３の合成手順は、対応する予め形成した反応性ニトロキシアルキル又はニトロキシアシル誘導体、例えば４−ニトロキシブタン酸ペンタフルオロフェノールエステルを用いたアルキル化又はアシル化を含む。−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２基の導入は、対応する高度に反応性のクロリドを用いて直接実施することができ、それは同時に化合物［ここでＡは−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２であり、反応性クロリドにおいてＲ１が水素である場合にＲ１はさらなる−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２基である］を生成する。−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２、又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２官能基を含む対応する化合物を同様に調製する。
【００１５】
式中、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｃＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２；−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２；又は−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２；であり；そしてａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅが指示された意味を有する、式１で示される化合物が好ましい。
【００１６】
式中、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２又は−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２であり；そしてａが０又は１であり；ｂが１から６までの間であり；ｄが０、１又は２であり；ｅが１又は２である、式１で示される化合物がより好ましい。
【００１７】
式中、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２又は−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２であり；そして、ａが１であり；ｂが２、３、４又は５であり；ｄが０又は１であり；ｅは１又は２である、式１で示される化合物がさらにより好ましい。
【００１８】
式中、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２であり；そしてａが１であり；ｄが０又は１であり；ｅが１又は２である、式１で示される化合物がさらにより好ましい。
【００１９】
式中、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２であり；ａが０又は１であり；ｂが１から１０までの間であり；ｄが０、１、又は２であり；ｅが１から４までの間であり；Ｒ１がＨ、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２である、式１又は１Ａで示される化合物；及び、−Ｏ−ＮＯ２が、
【化４】
［式中、Ｒ２及びＲ３双方がエチルもしくは２−アミノエチルであるか、又はＮＲ２Ｒ３が一緒にピロリジン、ピペリジン、ピペラジンもしくは４−メチルピペラジンを表す］で置き換えられている該化合物がさらに好ましい。
【００２０】
式中、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２であり；ａが０又は１であり；ｂが１から６までの間であり；ｄが０、１又は２であり；ｅが１又は２であり；Ｒ１がＨ、メチル、又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２である、式１又は１Ａで示される化合物；及び、−Ｏ−ＮＯ２が、
【化５】
［式中、Ｒ２及びＲ３双方がエチルであるか、又はＮＲ２Ｒ３が一緒にピロリジンを表す］によって置き換えられている該化合物がさらに好ましい。
【００２１】
式中、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２；又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２であり；ａが１であり；ｂが２、３、４、又は５であり；ｄが０又は１であり；ｅが１又は２であり；Ｒ１がＨ又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２である、式１で示される化合物；及び、−Ｏ−ＮＯ２が、
【化６】
［式中、ＮＲ２Ｒ３が一緒にピロリジンを表す］によって置き換えられている該化合物がさらにより好ましい。
【００２２】
最も好ましいのは実施例で示される化合物である。
【００２３】
本発明はまた、活性成分として式１又は１Ａで示される化合物を含み、また上記で言及した疾患の処置において特に使用することができる、医薬組成物に関する。温血動物、特にヒトへの、経腸投与、例えば経鼻、頬側、直腸、又は特に経口投与のための組成物、及び、非経口投与、例えば静脈内、筋肉内、又は皮下投与のための組成物が、特に好ましい。組成物は、活性成分を単独か、又は好ましくは薬学的に許容しうる担体と共に含む。活性成分の投薬量は、処置されるべき疾患、ならびに、種、その年齢、体重及び個々の状態、個々の薬物動態学的データ及び投与様式に依存する。
【００２４】
本発明は特に、式１又は１Ａで示される化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明はまた、ヒト又は動物体の予防もしくは特に治療管理のための方法、とりわけ、血管性及び代謝性疾患、特に上記で言及したものを処置するための方法において、使用するための医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明はまた、有効成分（活性成分）として式１又は１Ａで示される化合物を含む医薬調剤の調製のための、プロセス及び式１又は１Ａで示される化合物の使用に関する。
【００２７】
温血動物、特にヒトの血管性及び代謝性疾患の予防又は特に治療管理のための医薬組成物であって、活性成分として式１又は１Ａで示される新規化合物を、該疾患に対して予防的又は特に治療的活性がある量で含む、医薬組成物が同様に好ましい。
【００２８】
医薬組成物は、ほぼ１％〜ほぼ９５％の活性成分を含み、単一用量投与形態は好ましい実施態様において、ほぼ２０％〜ほぼ９０％の活性成分を含み、単一用量型ではない形態では好ましい実施態様において、ほぼ５％〜ほぼ２０％の活性成分を含む。単位用量形態は、例えば、被覆及び被覆されていない錠剤、アンプル、バイアル、坐剤又はカプセル剤である。さらなる投薬形態は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、フォーム剤、チンキ剤、リップスティック、滴剤、スプレー剤、分散剤などである。例としては、約０．００１ｇ〜約１．０ｇの活性成分を含有しているカプセル剤である。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、本質的に既知の方法で、例えば従来の混合、顆粒化、コーティング、溶解、又は凍結乾燥プロセスの手段によって調製される。
【００３０】
活性成分の溶液の使用が好ましく、懸濁液又は分散液、特に、例えば活性成分を単独もしくは担体（例えばマンニトール）と共に含む凍結乾燥組成物の場合、使用前に用意することができる等張水溶液、分散液又は懸濁液の使用もまた好ましい。医薬組成物は、滅菌されることもでき、ならびに／あるいは、賦形剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調整するための塩、及び／又は緩衝液を含むことができ、本質的に既知の方法で、例えば従来の溶解及び凍結乾燥プロセスによって調製される。該溶液又は懸濁液は、典型的にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン又はゼラチンである粘度増加剤を、あるいは可溶化剤、例えばＴｗｅｅｎ ８０（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート）もまた、含むことができる。
【００３１】
油の懸濁液は油成分として、注射目的に慣習的な、植物、合成又は半合成の油を含む。そのようなものに関して、酸成分として８〜２２個、特に１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含有する液体脂肪酸エステルを特記することができる。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大で６個の炭素原子を有し、一価又は多価、例えば一価、二価もしくは三価のアルコール、特にグリコール及びグリセリンである。脂肪酸エステルの混合物として、綿実油、扁桃油、オリーブ油、ヒマシ油、胡麻油、ダイズ油及び落花生油などの植物油が特に有用である。
【００３２】
例えばアンプル又はバイアル内への充填及び容器の密閉などの注射調剤の製造は、通常無菌状態で実施される。
【００３３】
適切な担体は、特に、糖（例えばラクトース、サッカロース、マンニトールもしくはソルビトール）、セルロース製剤、及び／又はリン酸カルシウム（例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム）などの充填剤、また、デンプン（例えばトウモロコシ、小麦、米もしくはジャガイモデンプン）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、ならびに／あるいは、必要に応じて、前述のデンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしくはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤である。追加的な賦形剤は、特に、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸又はその塩（ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなど）、及び／又はポリエチレングリコール、あるいはそれらの誘導体である、流動調整剤（flow conditioner）及び潤滑剤である。
【００３４】
錠剤コアに、特に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含むことができる濃縮糖溶液、又は適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物のコーティング溶液、あるいは腸溶コーティングの調製のためには適切なセルロース製剤の溶液（フタル酸アセチルセルロースもしくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の使用によって、適切な任意に腸溶性のコーティングを提供することができる。染料又は色素が、例えば識別目的、又は異なる用量の活性成分を指示するために、錠剤又は錠剤コーティングに加えられてもよい。
【００３５】
経口投与のための医薬組成物にはまた、ゼラチンからなる硬カプセル剤、また、ゼラチン及び可塑剤（グリセリン又はソルビトールなど）からなる軟質の密封されたカプセル剤が含まれる。硬カプセル剤は、活性成分を顆粒形態で、例えば充填剤（トウモロコシデンプンなど）、結合剤及び／又は流動促進剤（タルクもしくはステアリン酸マグネシウム）、また場合によっては安定剤との混合剤で含有することもできる。軟カプセル剤において、活性成分を好ましくは、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の安定剤及び洗浄剤も加えることができる適切な液体賦形剤（脂肪油、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコール、又はエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなど）に溶解するか、あるいは懸濁させる。
【００３６】
直腸投与に適する医薬組成物は例えば、活性成分及び坐剤基剤の組合せからなる坐剤である。適切な坐剤基剤は、例えば、天然もしくは合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール、又は高級アルカノールである。
【００３７】
非経口投与のために、水溶性形態の活性成分、例えば水溶性塩の水溶液、又は、粘度増加物質（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキストラン）及び必要に応じて安定剤を含有する水性注射懸濁剤が、特に適している。活性成分はまた、場合によって賦形剤と共に、凍結乾燥物の形態であることができ、適切な溶媒を加えることによって非経口投与前に溶液にすることができる。
【００３８】
例えば非経口投与のために使用されるような溶液を注射液剤として利用することもできる。
【００３９】
好ましい防腐剤は、例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤、又は、ソルビン酸もしくは安息香酸などの殺菌剤である。
【００４０】
本発明はさらに、血管性及び代謝性疾患の処置のための方法に関し、それは、式１又は１Ａの化合物（ここで基及び符号は式１及び１Ａについて上記で定義したとおりの意味を有する）を、該疾患に対して有効な量で、そのような処置を必要としている温血動物に投与することを含む。式１又は１Ａの化合物を、それ自体、又は特に医薬組成物の形態で、予防的又は治療的に、好ましくは該疾患に対して有効な量で、そのような処置を必要としている温血動物、例えばヒトに投与することができる。約７０kgの体重を有する個人の場合、本発明の化合物の投与される一日の用量は、ほぼ０．００１ｇ〜ほぼ５ｇ、好ましくは、ほぼ０．２５ｇ〜ほぼ１．５ｇである。
【００４１】
本発明はまた特に、血管性及び代謝性疾患、とりわけ末梢動脈疾患の治療的及び予防的管理のため、式１又は１Ａの化合物をそれ自体で、あるいは少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体を含む医薬製剤の形態で、使用することに関する。
【００４２】
いずれの場合においても使用されることになる医薬製剤（薬）の好適な用量、組成、及び調製は、前述されている。
【００４３】
さらに本発明は、代謝性疾患の処置のための方法を提供し、それは、式１又は１Ａの化合物（ここで基及び符号は上記で定義したとおりの意味を有する）を、該疾患に対して有効な量で、そのような処置を必要としている温血動物に投与することを含む。
【００４４】
以下の実施例は、本発明をその範囲に限定することのなく本発明を例示する働きをする。
【実施例】
【００４５】
実施例１：２−｛２−（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１Ｈ−イル）−２−オキソエチル｝−プロパン−１，３−ジイルアセトンジケタール（２）
【００４６】
【化７】
【００４７】
等量の６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（シロスタゾール、式１、Ａ＝Ｈ、５５４mg、１．５mmol）、４−ヒドロキシ−（３−ヒドロキシメチル）ブタン酸ジメチルケタール（２６１mg、１．５mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３０９mg、１．５mmol）、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１８３mg、１．５mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２ ５ml中、室温で３日間撹拌した。ジシクロヘキシルウレアを濾別し、液体を蒸発させ、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／ジイソプロピルケトン ９７．５：２．５）によって精製した。標記化合物２を収率６７％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３ ９：１）：δ１．２７−１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．７２−２．０６（ｍ，１２Ｈ）、２．２８−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９−４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．３１−４．４０（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．７，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）。
【００４８】
実施例２：１−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブタノイル］−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３）
【００４９】
【化８】
【００５０】
ＣＨＣｌ３ ２０mL中の２−｛２−（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１Ｈ−イル）−２−オキソエチル｝−プロパン−１，３−ジイルアセトンジケタール（２、実施例１） ５mmol、及びＦｅＣｌ３−ＳｉＯ２試薬 ０．１０ｇの混合物を、室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。ケタール開裂の完了後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【００５１】
実施例３：１−［４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ブタノイル］−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４）
【００５２】
【化９】
【００５３】
窒素下０℃のＴＨＦ（１００mL）中の６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（シロスタゾール、１、Ａ＝Ｈ、２．０ｇ、３．５０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０４３ｇ、０．３５mmol）、及びトリエチルアミン（０．５ml、０．３５mmol）の溶液に、ＴＨＦ（５mL）中の４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ブタノイルクロリド（０．９７ｇ、３．５０mmol）の溶液をゆっくりと加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次にそれを酢酸エチルとリン酸緩衝液（ｐＨ＝３）との間で分配し、酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ７：３）によって精製した。
【００５４】
実施例４：２−｛２−（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１Ｈ−イル）−２−オキソエチル｝−プロパン−１，３−ジイル二硝酸エステル（５）
【００５５】
【化１０】
【００５６】
１−［４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ブタノイル］−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４、１．５ｇ、２．５mmol、実施例３）をＣＨ３ＣＮ（３０ml）に溶解し、ＡｇＮＯ３（０．９３ｇ、５．５mmol）を窒素下暗所で加えた。混合物を８５℃で２４時間撹拌した。次にそれを冷却し、リン酸緩衝溶液（ｐＨ＝３）に注いだ。固体塩化ナトリウムを加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をリン酸緩衝液（ｐＨ＝３、１×２５mL）、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ８：２）によって精製して、粗化合物をもたらし、それをＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮに溶解し、凍結乾燥させて、所望の二硝酸エステルを提供した。
【００５７】
代替的に、化合物を以下の方法で対応するジオール３（実施例２）から調製した：１−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブタノイル］−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２３．７ｇ、０．０４９mol）をＨＮＯ３（１００％、０．２４mol） １５ｇに−１０℃でゆっくりと加えた。結果として生じた混合物を０℃で１０分間撹拌し、氷 １５ｇをそれに加えて、褐色の気体（ＮＯｘ）が消えるまで室温で２時間撹拌を継続した。混合物を５℃に冷却し、２−ブタノールを注意深く加えた。混合物を０℃でＮａＨＣＯ３ １５．６ｇを用いてｐＨ＝６まで中和した。相の分離後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。結果として生じた粗混合物を上記のように精製して、所望の二硝酸エステルを提供した。
【００５８】
実施例５：１−（４−クロロブタノイル）−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６）
【００５９】
【化１１】
【００６０】
室温のクロロホルム １３５mL中の６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（シロスタゾール、１、Ａ＝Ｈ、１５．００ｇ、４０．６mmol）、ピリジン（６．４２ｇ、８１．２mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、６．４５ｇ、５２．８mmol）の溶液に、４−クロロブタノイルクロリド（７．４５ｇ、５２．８mmol）をゆっくりと加えた。混合物を７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ １０００mLで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／tert−ブチルメチルエーテル ９０：１０）によって精製し、標記化合物を収率４２％で提供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２５−１．４８（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．８７−２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．３７（ｍ，１０Ｈ）、２．１９−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）。
【００６１】
実施例６：１−（４−ニトロキシブタノイル）−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７）
【００６２】
【化１２】
【００６３】
１−（４−クロロブタノイル）−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６、実施例５、１．０ｇ、２．１mmol）をＣＨ３ＣＮ（５０mL）に溶解し、ＡｇＮＯ３（０．５３ｇ、３．１５mmol）を窒素下暗所で加えた。混合物を７５℃で１２時間撹拌した。次に、それを冷却し、リン酸緩衝溶液（ｐＨ＝３）に注いだ。固体塩化ナトリウムを加えて混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をリン酸緩衝液（ｐＨ＝３、１×２５mL）、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ８：２）によって精製し、所望の硝酸エステルをもたらした。
【００６４】
実施例７：１−｛４−（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−２（１Ｈ）−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１Ｈ−イル）−４−オキソ−１−ブチルオキシ｝−２−ピロリジノジアゼン−２−オキシド（８）
【００６５】
【化１３】
【００６６】
１−（４−クロロブタノイル）−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ）］３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６、実施例５、１．０ｇ、２．１mmol）をＣＨ３ＣＮ（５０mL）に溶解し、１．５当量のナトリウムピロリジニルジアゼニウムジオレート（０．４８ｇ、３．１５mmol）で処理した。反応混合物を、出発物質が完全に消費されたとＴＬＣによって示されるまで、室温で２日間撹拌した。次に混合物を濃縮して、残留物を酢酸エチル ５０mLに溶解した。有機溶液を水（３×５０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物を、酢酸エチル及びヘキサンの溶媒混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を無色のシロップとして得た。
【００６７】
実施例８：１−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニルオキシメチル）−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（９）及び１−［Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−Ｎ−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニルオキシメチル）−アミノカルボニルオキシメチル］−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０）
【００６８】
【化１４】
【００６９】
乾燥ＴＨＦ（１２mL）中の６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（シロスタゾール、１、Ａ＝Ｈ、１．００ｇ、２．７１mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．２１７ｇ、５．４１mmol）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を３０分間加熱還流し、次に０℃に冷却した。ＴＨＦ（１．３mL）中のクロロメチル２−（ニトロキシ）カルバミン酸エチル（１．０７５ｇ、５．４１mmol、ＣＨ２Ｃｌ２中の２−ニトロキシエチル硝酸アンモニウム及びクロロギ酸クロロメチルにより０℃で、収率８０％で得ることができる）の溶液を０℃で滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５mL）で注意深くクエンチし、ＴＨＦをロータリエバポレーターで除去した。結果として生じた水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して黄色の油状物を残した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル １：９）によって精製して、無色の油状物として標記化合物９を収率１９％で提供した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ６．９５（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ）、６．７−６．６（ｍ，２Ｈ）、５．８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、５．４（ｔ，Ｊ＝７，１Ｈ）、４．５（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、４．１−４．０（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９−２．７（ｍ，４Ｈ）、２．６−２．５（ｍ，２Ｈ）、２．０−１．６（ｍ，１１Ｈ）、１．４−１．２（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１７１．３、１５５．８、１５５．５、１５３．９、１３２．９、１２８．１、１１６．６、１１４．９、１１３．４、７２．１、６８．４、６７．９、５８．０、３８．８、３３．３、３２．２、２８．９、２５．９、２５．７、２５．２、２４．３、２３．４。
ＬＣＭＳ： ５５４（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７０】
２つのニトロキシエチルアミノカルボニルオキシメチル官能基を担持している化合物１０を、副生成物として収率５％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（カルバミン酸エステル回転異性体に起因する幅広いピーク、ＣＤＣｌ３）：δ ６．９５（１Ｈ）、６．７−６．６（２Ｈ）、５．８（２Ｈ）、５．４−５．１（３Ｈ）、４．６−４．４（４Ｈ）、４．１−４．０（１Ｈ）、３．９（２Ｈ）、３．８−３．６（２Ｈ）、３．５−３．４５（２Ｈ）、２．９−２．７（４Ｈ）、２．６−２．５（２Ｈ）、２．０−１．６（１１Ｈ）、１．４−１．２（３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １７１．０、１５６．１、１５５．５、１５４．８、１５３．９、１３２．６、１２８．０、１１６．３、１１４．５、１１３．２、７３．２、７２．０、７０．０、６９．５、６７．７、５７．８、４５．５、３８．６、３３．１、３２．０、２８．９、２５．７、２５．５、２５．０、２４．１、２３．２。
ＬＣＭＳ： ７１６（Ｍ＋Ｎａ）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管性及び代謝性疾患の処置に有用なシロスタゾールの硝酸エステル誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管性及び代謝性疾患は、ガンをよそに、西洋諸国において死亡の主要原因である。血管性及び代謝性疾患を処置する多くの異なる方法が知られているが、改良された薬物治療の必要が依然としてある。ライフスタイルの変更及び薬物療法によって、これらの疾患に関連する羅病率及び死亡率を減少及び遅延させることができる。血管性疾患の羅病率及び死亡率の危険を減らすことが証明されている処置は典型的に、血管機能障害を改善すること、又は、高血圧、アテローム性動脈硬化もしくは他の古典的な代謝危険因子によって引き起こされた血管機能不全の進行を遅延／防止することのいずれかが示されている。そのような処置の例は、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、アンジオテンシン（angiotension）変換酵素阻害薬、又はアンジオテンシン受容体遮断薬である。
【０００３】
例えば狭心症を患っている、アテローム性動脈硬化患者において、確立されている標準的処置のうちの１つは、有機硝酸エステル、具体的には硝酸エステル、例えば三硝酸グリセリン（ニトログリセリン）、二硝酸イソソルビド、又は四硝酸ペンタエリスリトールによる処置を含む、それらは全て冠血管拡張薬として作用し、症状及び運動耐容能を改善する。大抵の有機硝酸エステル（例えば一硝酸エステル及び三硝酸エステル）は、比較的短い半減期を有する速効性医薬品であり、患者が硝酸エステル耐性を高めるという典型的な不都合点を有し、これは薬力学的効果の一部が、長期的処置及び１日に３回の投与療法により失われることを意味する。
【０００４】
高血圧及びアテローム性動脈硬化によって典型的に引き起こされ、臨床的に間欠性跛行が現れる末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の場合、血管拡張特性を有する化合物は、症状及び歩行を改善するということが示されている。ＰＡＤ患者の処置のために確立され認可された２つの化合物は、シロスタゾール（ホスホジエステラーゼIII阻害剤）及びペントキシフィリンである。シロスタゾール（米国特許第４，２７７，４７９号）は、直接動脈拡張薬として作用する。その報告された血管拡張薬及び抗血小板効果に加えて、シロスタゾールは、血漿リポタンパク質への有益効果を有し、血漿高密度リポタンパク質コレステロール及びアポリポタンパク質を増加させると提唱されている。
【０００５】
硝酸エステルの薬物全般は、国際出願第００/６１３５７号に記載されている。ジアゼニウムジオレート誘導体が、硝酸エステルの代替物として最近になって認められ、生理学的条件下で遊離した２分子のＮＯをもたらす。タクリンのジアゼニウムジオレート誘導体は、L. Fang et al., J. Med. Chem. 51, 7666-7669 (2008)に記載されている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式：
【化１】
で示される化合物、又は対応するオキシ−イミン誘導体
【化２】
［式中、Ａは、
−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；
−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｃＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２；
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２；
−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２；
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；
−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；又は
−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；
−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２であり；
ａは０又は１であり；
ｂは１から１０までの間であり；
ｃは１、２又は３であり；
ｄは０、１又は２であり；
ｅは１から４までの間であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２である］；及び、−Ｏ−ＮＯ２が、
【化３】
［式中、Ｒ２及びＲ３双方が、エチルもしくは２−アミノエチルであるか、又はＮＲ２Ｒ３が一緒にピロリジン、ピペリジン、ピペラジンもしくは４−メチルピペラジンを表す］によって置き換えられている該化合物に関する。
【０００７】
さらに本発明は、本明細書において上記で定義したとおりの化合物を含む医薬組成物、血管性及び代謝性疾患の処置のための本明細書において上記で定義したとおりの化合物、ならびに、本明細書において上記で定義したとおりの化合物及び医薬組成物を使用して血管性及び代謝性疾患を処置する方法に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、血管性及び代謝性疾患、例えば、とりわけ高血圧、また高眼圧及び肺高血圧にも関連するアテローム性動脈硬化、とりわけ心臓発作（心筋梗塞）後の慢性心不全、発作、脳卒中、狭心症、脳血管疾患、冠動脈疾患、左室機能不全及び肥大である心不全、ならびに、とりわけ間欠性跛行である末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の処置のための有用な医薬を表す。本発明の化合物は、シロスタゾール（式１、Ａ＝水素）と比較して、優れた血管拡張特性を有する。
【０００９】
発明の詳細な説明
式１で示される化合物［ここでＡは水素である］は、シロスタゾールという名前で知られている。式１Ａで示される化合物［ここでＡは水素である］は、シロスタゾールの互変異性型であり、ここでアミド官能基は、オキシ−イミン官能基として存在する（ケト−エノール互変異性）。式１Ａで示される化合物において、Ａが水素と異なる場合、オキシ−イミン官能基はアミド官能基に戻り、互変異性平衡を形成することができない。式１Ａで示されるそのような化合物は、式１で示される対応する化合物の安定な位置異性体を表す。
【００１０】
Ｃ１−４−アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルであり、好ましくはメチル、エチル又はｎ−プロピルであり、とりわけメチルである。
【００１１】
式１及び１Ａで示される化合物［ここでＡは指示された意味を有する］は、血管性及び代謝性疾患の処置に有用である。
【００１２】
検討される血管性疾患は例えば、高血圧及びアテローム性動脈硬化、ならびに典型的な関連継続疾患及びそれらの対応する合併症、とりわけ高眼圧及び肺高血圧、慢性心不全、心臓発作（心筋梗塞）後の心不全、脳虚血全般、具体的には一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、遷延性神経学的欠損（ＰＲＩＮＤ）、発作（虚血性及び非虚血性）、慢性脳血管疾患、安定及び不安定狭心症、冠動脈疾患、心機能不全、具体的には左室又は右室機能不全及び肥大、全ての段階における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）（具体的には微小血管及び大血管機能における異常を含み、例えば神経病である）、内皮機能不全、冷たい足、創傷治癒障害、虚血性潰瘍及び壊死、重症虚血肢、間欠性跛行、末梢動脈疾患に関連する慢性又は間欠性疼痛症候群、多発性神経障害、ならびに慢性及び急性炎症性血管性疾患である。さらに、治療及び予防は、例えばバルーン血管形成及び／又はステント挿入などの末梢血管インターベンション後の合併症、門脈高圧症、慢性炎症性血管性疾患、血管合併症を伴う混合性結合組織疾患、レイノー病（Morbus Raynaud）又はオスラー病（Morbus Osler）の患者における血管合併症の処置、真性糖尿病の典型的微小血管及び大血管合併症の処置、血小板機能の異常、例えば血小板粘着の増加及び結果として生じる凝固性亢進、ならびに前述のような血管性疾患に典型的に付随する状態に対するものが検討される。
【００１３】
検討される代謝性疾患は、例えば、１型及び２型真性糖尿病、耐糖能異常、全ての脂質異常症、例えば高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高密度リポタンパク質の単独又は他の脂質異常症との組み合わせの異常、アポリポタンパク質Ａ１又は他のリポタンパク質細画分の異常、ならびに、血管合併症及び／又は血小板機能障害をもたらす他の代謝性疾患である。
【００１４】
式１及び１Ａで示される化合物は、当技術分野で周知の方法によって製造することができる。好ましくは、シロスタゾール、すなわち式１で示される化合物［ここでＡは水素である］を、当技術分野で周知の標準手順に従って、それぞれさらに１又は２個の臭素、塩素又はヨウ素原子を担持しているアシル化化合物又はアルキル化化合物で処理する。好ましい合成の最終工程において、臭素、塩素、又はヨウ素を、硝酸銀との反応、又は、双極性非プロトン性溶媒中の強塩基の存在下でジアゼニウムジオレートとの反応によって、それぞれ硝酸エステル又はジアゼニウムジオレート官能基によって置き換える。代替合成において、アシル化又はアルキル化化合物は、１又は２個のヒドロキシ官能基もしくは保護されたヒドロキシ官能基を担持する。次にこれらのヒドロキシ基を、硝酸を用いて硝酸エステルに変換する。第３の合成手順は、対応する予め形成した反応性ニトロキシアルキル又はニトロキシアシル誘導体、例えば４−ニトロキシブタン酸ペンタフルオロフェノールエステルを用いたアルキル化又はアシル化を含む。−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２基の導入は、対応する高度に反応性のクロリドを用いて直接実施することができ、それは同時に化合物［ここでＡは−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２であり、反応性クロリドにおいてＲ１が水素である場合にＲ１はさらなる−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２基である］を生成する。−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２、又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２官能基を含む対応する化合物を同様に調製する。
【００１５】
式中、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｃＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２；−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２；又は−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２；であり；そしてａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅが指示された意味を有する、式１で示される化合物が好ましい。
【００１６】
式中、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２又は−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２であり；そしてａが０又は１であり；ｂが１から６までの間であり；ｄが０、１又は２であり；ｅが１又は２である、式１で示される化合物がより好ましい。
【００１７】
式中、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２又は−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２であり；そして、ａが１であり；ｂが２、３、４又は５であり；ｄが０又は１であり；ｅは１又は２である、式１で示される化合物がさらにより好ましい。
【００１８】
式中、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２であり；そしてａが１であり；ｄが０又は１であり；ｅが１又は２である、式１で示される化合物がさらにより好ましい。
【００１９】
式中、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２であり；ａが０又は１であり；ｂが１から１０までの間であり；ｄが０、１、又は２であり；ｅが１から４までの間であり；Ｒ１がＨ、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２である、式１又は１Ａで示される化合物；及び、−Ｏ−ＮＯ２が、
【化４】
［式中、Ｒ２及びＲ３双方がエチルもしくは２−アミノエチルであるか、又はＮＲ２Ｒ３が一緒にピロリジン、ピペリジン、ピペラジンもしくは４−メチルピペラジンを表す］で置き換えられている該化合物がさらに好ましい。
【００２０】
式中、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２であり；ａが０又は１であり；ｂが１から６までの間であり；ｄが０、１又は２であり；ｅが１又は２であり；Ｒ１がＨ、メチル、又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２である、式１又は１Ａで示される化合物；及び、−Ｏ−ＮＯ２が、
【化５】
［式中、Ｒ２及びＲ３双方がエチルであるか、又はＮＲ２Ｒ３が一緒にピロリジンを表す］によって置き換えられている該化合物がさらに好ましい。
【００２１】
式中、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２；又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２であり；ａが１であり；ｂが２、３、４、又は５であり；ｄが０又は１であり；ｅが１又は２であり；Ｒ１がＨ又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２である、式１で示される化合物；及び、−Ｏ−ＮＯ２が、
【化６】
［式中、ＮＲ２Ｒ３が一緒にピロリジンを表す］によって置き換えられている該化合物がさらにより好ましい。
【００２２】
最も好ましいのは実施例で示される化合物である。
【００２３】
本発明はまた、活性成分として式１又は１Ａで示される化合物を含み、また上記で言及した疾患の処置において特に使用することができる、医薬組成物に関する。温血動物、特にヒトへの、経腸投与、例えば経鼻、頬側、直腸、又は特に経口投与のための組成物、及び、非経口投与、例えば静脈内、筋肉内、又は皮下投与のための組成物が、特に好ましい。組成物は、活性成分を単独か、又は好ましくは薬学的に許容しうる担体と共に含む。活性成分の投薬量は、処置されるべき疾患、ならびに、種、その年齢、体重及び個々の状態、個々の薬物動態学的データ及び投与様式に依存する。
【００２４】
本発明は特に、式１又は１Ａで示される化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明はまた、ヒト又は動物体の予防もしくは特に治療管理のための方法、とりわけ、血管性及び代謝性疾患、特に上記で言及したものを処置するための方法において、使用するための医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明はまた、有効成分（活性成分）として式１又は１Ａで示される化合物を含む医薬調剤の調製のための、プロセス及び式１又は１Ａで示される化合物の使用に関する。
【００２７】
温血動物、特にヒトの血管性及び代謝性疾患の予防又は特に治療管理のための医薬組成物であって、活性成分として式１又は１Ａで示される新規化合物を、該疾患に対して予防的又は特に治療的活性がある量で含む、医薬組成物が同様に好ましい。
【００２８】
医薬組成物は、ほぼ１％〜ほぼ９５％の活性成分を含み、単一用量投与形態は好ましい実施態様において、ほぼ２０％〜ほぼ９０％の活性成分を含み、単一用量型ではない形態では好ましい実施態様において、ほぼ５％〜ほぼ２０％の活性成分を含む。単位用量形態は、例えば、被覆及び被覆されていない錠剤、アンプル、バイアル、坐剤又はカプセル剤である。さらなる投薬形態は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、フォーム剤、チンキ剤、リップスティック、滴剤、スプレー剤、分散剤などである。例としては、約０．００１ｇ〜約１．０ｇの活性成分を含有しているカプセル剤である。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、本質的に既知の方法で、例えば従来の混合、顆粒化、コーティング、溶解、又は凍結乾燥プロセスの手段によって調製される。
【００３０】
活性成分の溶液の使用が好ましく、懸濁液又は分散液、特に、例えば活性成分を単独もしくは担体（例えばマンニトール）と共に含む凍結乾燥組成物の場合、使用前に用意することができる等張水溶液、分散液又は懸濁液の使用もまた好ましい。医薬組成物は、滅菌されることもでき、ならびに／あるいは、賦形剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調整するための塩、及び／又は緩衝液を含むことができ、本質的に既知の方法で、例えば従来の溶解及び凍結乾燥プロセスによって調製される。該溶液又は懸濁液は、典型的にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン又はゼラチンである粘度増加剤を、あるいは可溶化剤、例えばＴｗｅｅｎ ８０（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート）もまた、含むことができる。
【００３１】
油の懸濁液は油成分として、注射目的に慣習的な、植物、合成又は半合成の油を含む。そのようなものに関して、酸成分として８〜２２個、特に１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含有する液体脂肪酸エステルを特記することができる。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大で６個の炭素原子を有し、一価又は多価、例えば一価、二価もしくは三価のアルコール、特にグリコール及びグリセリンである。脂肪酸エステルの混合物として、綿実油、扁桃油、オリーブ油、ヒマシ油、胡麻油、ダイズ油及び落花生油などの植物油が特に有用である。
【００３２】
例えばアンプル又はバイアル内への充填及び容器の密閉などの注射調剤の製造は、通常無菌状態で実施される。
【００３３】
適切な担体は、特に、糖（例えばラクトース、サッカロース、マンニトールもしくはソルビトール）、セルロース製剤、及び／又はリン酸カルシウム（例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム）などの充填剤、また、デンプン（例えばトウモロコシ、小麦、米もしくはジャガイモデンプン）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、ならびに／あるいは、必要に応じて、前述のデンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしくはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤である。追加的な賦形剤は、特に、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸又はその塩（ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなど）、及び／又はポリエチレングリコール、あるいはそれらの誘導体である、流動調整剤（flow conditioner）及び潤滑剤である。
【００３４】
錠剤コアに、特に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含むことができる濃縮糖溶液、又は適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物のコーティング溶液、あるいは腸溶コーティングの調製のためには適切なセルロース製剤の溶液（フタル酸アセチルセルロースもしくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の使用によって、適切な任意に腸溶性のコーティングを提供することができる。染料又は色素が、例えば識別目的、又は異なる用量の活性成分を指示するために、錠剤又は錠剤コーティングに加えられてもよい。
【００３５】
経口投与のための医薬組成物にはまた、ゼラチンからなる硬カプセル剤、また、ゼラチン及び可塑剤（グリセリン又はソルビトールなど）からなる軟質の密封されたカプセル剤が含まれる。硬カプセル剤は、活性成分を顆粒形態で、例えば充填剤（トウモロコシデンプンなど）、結合剤及び／又は流動促進剤（タルクもしくはステアリン酸マグネシウム）、また場合によっては安定剤との混合剤で含有することもできる。軟カプセル剤において、活性成分を好ましくは、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の安定剤及び洗浄剤も加えることができる適切な液体賦形剤（脂肪油、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコール、又はエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなど）に溶解するか、あるいは懸濁させる。
【００３６】
直腸投与に適する医薬組成物は例えば、活性成分及び坐剤基剤の組合せからなる坐剤である。適切な坐剤基剤は、例えば、天然もしくは合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール、又は高級アルカノールである。
【００３７】
非経口投与のために、水溶性形態の活性成分、例えば水溶性塩の水溶液、又は、粘度増加物質（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキストラン）及び必要に応じて安定剤を含有する水性注射懸濁剤が、特に適している。活性成分はまた、場合によって賦形剤と共に、凍結乾燥物の形態であることができ、適切な溶媒を加えることによって非経口投与前に溶液にすることができる。
【００３８】
例えば非経口投与のために使用されるような溶液を注射液剤として利用することもできる。
【００３９】
好ましい防腐剤は、例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤、又は、ソルビン酸もしくは安息香酸などの殺菌剤である。
【００４０】
本発明はさらに、血管性及び代謝性疾患の処置のための方法に関し、それは、式１又は１Ａの化合物（ここで基及び符号は式１及び１Ａについて上記で定義したとおりの意味を有する）を、該疾患に対して有効な量で、そのような処置を必要としている温血動物に投与することを含む。式１又は１Ａの化合物を、それ自体、又は特に医薬組成物の形態で、予防的又は治療的に、好ましくは該疾患に対して有効な量で、そのような処置を必要としている温血動物、例えばヒトに投与することができる。約７０kgの体重を有する個人の場合、本発明の化合物の投与される一日の用量は、ほぼ０．００１ｇ〜ほぼ５ｇ、好ましくは、ほぼ０．２５ｇ〜ほぼ１．５ｇである。
【００４１】
本発明はまた特に、血管性及び代謝性疾患、とりわけ末梢動脈疾患の治療的及び予防的管理のため、式１又は１Ａの化合物をそれ自体で、あるいは少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体を含む医薬製剤の形態で、使用することに関する。
【００４２】
いずれの場合においても使用されることになる医薬製剤（薬）の好適な用量、組成、及び調製は、前述されている。
【００４３】
さらに本発明は、代謝性疾患の処置のための方法を提供し、それは、式１又は１Ａの化合物（ここで基及び符号は上記で定義したとおりの意味を有する）を、該疾患に対して有効な量で、そのような処置を必要としている温血動物に投与することを含む。
【００４４】
以下の実施例は、本発明をその範囲に限定することのなく本発明を例示する働きをする。
【実施例】
【００４５】
実施例１：２−｛２−（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１Ｈ−イル）−２−オキソエチル｝−プロパン−１，３−ジイルアセトンジケタール（２）
【００４６】
【化７】
【００４７】
等量の６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（シロスタゾール、式１、Ａ＝Ｈ、５５４mg、１．５mmol）、４−ヒドロキシ−（３−ヒドロキシメチル）ブタン酸ジメチルケタール（２６１mg、１．５mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３０９mg、１．５mmol）、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１８３mg、１．５mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２ ５ml中、室温で３日間撹拌した。ジシクロヘキシルウレアを濾別し、液体を蒸発させ、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／ジイソプロピルケトン ９７．５：２．５）によって精製した。標記化合物２を収率６７％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３ ９：１）：δ１．２７−１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．７２−２．０６（ｍ，１２Ｈ）、２．２８−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９−４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．３１−４．４０（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．７，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）。
【００４８】
実施例２：１−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブタノイル］−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３）
【００４９】
【化８】
【００５０】
ＣＨＣｌ３ ２０mL中の２−｛２−（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１Ｈ−イル）−２−オキソエチル｝−プロパン−１，３−ジイルアセトンジケタール（２、実施例１） ５mmol、及びＦｅＣｌ３−ＳｉＯ２試薬 ０．１０ｇの混合物を、室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。ケタール開裂の完了後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【００５１】
実施例３：１−［４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ブタノイル］−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４）
【００５２】
【化９】
【００５３】
窒素下０℃のＴＨＦ（１００mL）中の６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（シロスタゾール、１、Ａ＝Ｈ、２．０ｇ、３．５０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０４３ｇ、０．３５mmol）、及びトリエチルアミン（０．５ml、０．３５mmol）の溶液に、ＴＨＦ（５mL）中の４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ブタノイルクロリド（０．９７ｇ、３．５０mmol）の溶液をゆっくりと加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次にそれを酢酸エチルとリン酸緩衝液（ｐＨ＝３）との間で分配し、酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ７：３）によって精製した。
【００５４】
実施例４：２−｛２−（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１Ｈ−イル）−２−オキソエチル｝−プロパン−１，３−ジイル二硝酸エステル（５）
【００５５】
【化１０】
【００５６】
１−［４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ブタノイル］−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４、１．５ｇ、２．５mmol、実施例３）をＣＨ３ＣＮ（３０ml）に溶解し、ＡｇＮＯ３（０．９３ｇ、５．５mmol）を窒素下暗所で加えた。混合物を８５℃で２４時間撹拌した。次にそれを冷却し、リン酸緩衝溶液（ｐＨ＝３）に注いだ。固体塩化ナトリウムを加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をリン酸緩衝液（ｐＨ＝３、１×２５mL）、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ８：２）によって精製して、粗化合物をもたらし、それをＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮに溶解し、凍結乾燥させて、所望の二硝酸エステルを提供した。
【００５７】
代替的に、化合物を以下の方法で対応するジオール３（実施例２）から調製した：１−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブタノイル］−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２３．７ｇ、０．０４９mol）をＨＮＯ３（１００％、０．２４mol） １５ｇに−１０℃でゆっくりと加えた。結果として生じた混合物を０℃で１０分間撹拌し、氷 １５ｇをそれに加えて、褐色の気体（ＮＯｘ）が消えるまで室温で２時間撹拌を継続した。混合物を５℃に冷却し、２−ブタノールを注意深く加えた。混合物を０℃でＮａＨＣＯ３ １５．６ｇを用いてｐＨ＝６まで中和した。相の分離後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。結果として生じた粗混合物を上記のように精製して、所望の二硝酸エステルを提供した。
【００５８】
実施例５：１−（４−クロロブタノイル）−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６）
【００５９】
【化１１】
【００６０】
室温のクロロホルム １３５mL中の６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（シロスタゾール、１、Ａ＝Ｈ、１５．００ｇ、４０．６mmol）、ピリジン（６．４２ｇ、８１．２mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、６．４５ｇ、５２．８mmol）の溶液に、４−クロロブタノイルクロリド（７．４５ｇ、５２．８mmol）をゆっくりと加えた。混合物を７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ １０００mLで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／tert−ブチルメチルエーテル ９０：１０）によって精製し、標記化合物を収率４２％で提供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２５−１．４８（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．８７−２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．３７（ｍ，１０Ｈ）、２．１９−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）。
【００６１】
実施例６：１−（４−ニトロキシブタノイル）−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７）
【００６２】
【化１２】
【００６３】
１−（４−クロロブタノイル）−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６、実施例５、１．０ｇ、２．１mmol）をＣＨ３ＣＮ（５０mL）に溶解し、ＡｇＮＯ３（０．５３ｇ、３．１５mmol）を窒素下暗所で加えた。混合物を７５℃で１２時間撹拌した。次に、それを冷却し、リン酸緩衝溶液（ｐＨ＝３）に注いだ。固体塩化ナトリウムを加えて混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をリン酸緩衝液（ｐＨ＝３、１×２５mL）、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ８：２）によって精製し、所望の硝酸エステルをもたらした。
【００６４】
実施例７：１−｛４−（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−２（１Ｈ）−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１Ｈ−イル）−４−オキソ−１−ブチルオキシ｝−２−ピロリジノジアゼン−２−オキシド（８）
【００６５】
【化１３】
【００６６】
１−（４−クロロブタノイル）−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ）］３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６、実施例５、１．０ｇ、２．１mmol）をＣＨ３ＣＮ（５０mL）に溶解し、１．５当量のナトリウムピロリジニルジアゼニウムジオレート（０．４８ｇ、３．１５mmol）で処理した。反応混合物を、出発物質が完全に消費されたとＴＬＣによって示されるまで、室温で２日間撹拌した。次に混合物を濃縮して、残留物を酢酸エチル ５０mLに溶解した。有機溶液を水（３×５０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物を、酢酸エチル及びヘキサンの溶媒混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を無色のシロップとして得た。
【００６７】
実施例８：１−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニルオキシメチル）−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（９）及び１−［Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−Ｎ−（２−ニトロキシエチルアミノカルボニルオキシメチル）−アミノカルボニルオキシメチル］−６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０）
【００６８】
【化１４】
【００６９】
乾燥ＴＨＦ（１２mL）中の６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（シロスタゾール、１、Ａ＝Ｈ、１．００ｇ、２．７１mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．２１７ｇ、５．４１mmol）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を３０分間加熱還流し、次に０℃に冷却した。ＴＨＦ（１．３mL）中のクロロメチル２−（ニトロキシ）カルバミン酸エチル（１．０７５ｇ、５．４１mmol、ＣＨ２Ｃｌ２中の２−ニトロキシエチル硝酸アンモニウム及びクロロギ酸クロロメチルにより０℃で、収率８０％で得ることができる）の溶液を０℃で滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５mL）で注意深くクエンチし、ＴＨＦをロータリエバポレーターで除去した。結果として生じた水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して黄色の油状物を残した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル １：９）によって精製して、無色の油状物として標記化合物９を収率１９％で提供した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ６．９５（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ）、６．７−６．６（ｍ，２Ｈ）、５．８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、５．４（ｔ，Ｊ＝７，１Ｈ）、４．５（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、４．１−４．０（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９−２．７（ｍ，４Ｈ）、２．６−２．５（ｍ，２Ｈ）、２．０−１．６（ｍ，１１Ｈ）、１．４−１．２（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１７１．３、１５５．８、１５５．５、１５３．９、１３２．９、１２８．１、１１６．６、１１４．９、１１３．４、７２．１、６８．４、６７．９、５８．０、３８．８、３３．３、３２．２、２８．９、２５．９、２５．７、２５．２、２４．３、２３．４。
ＬＣＭＳ： ５５４（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７０】
２つのニトロキシエチルアミノカルボニルオキシメチル官能基を担持している化合物１０を、副生成物として収率５％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（カルバミン酸エステル回転異性体に起因する幅広いピーク、ＣＤＣｌ３）：δ ６．９５（１Ｈ）、６．７−６．６（２Ｈ）、５．８（２Ｈ）、５．４−５．１（３Ｈ）、４．６−４．４（４Ｈ）、４．１−４．０（１Ｈ）、３．９（２Ｈ）、３．８−３．６（２Ｈ）、３．５−３．４５（２Ｈ）、２．９−２．７（４Ｈ）、２．６−２．５（２Ｈ）、２．０−１．６（１１Ｈ）、１．４−１．２（３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １７１．０、１５６．１、１５５．５、１５４．８、１５３．９、１３２．６、１２８．０、１１６．３、１１４．５、１１３．２、７３．２、７２．０、７０．０、６９．５、６７．７、５７．８、４５．５、３８．６、３３．１、３２．０、２８．９、２５．７、２５．５、２５．０、２４．１、２３．２。
ＬＣＭＳ： ７１６（Ｍ＋Ｎａ）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１又は１Ａ：
【化１５】
［式中、Ａは
−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；
−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｃＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２；
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２：又は
−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２；
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；
−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；
−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；又は
−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２であり；
ａは０又は１であり；
ｂは１から１０までの間であり；
ｃは１、２又は３であり；
ｄは０、１又は２であり；
ｅは１から４までの間であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２である］で示される化合物；及び、−Ｏ−ＮＯ２が、
【化１６】
［式中、Ｒ２及びＲ３双方が、エチルもしくは２−アミノエチルであるか、又はＮＲ２Ｒ３が一緒にピロリジン、ピペリジン、ピペラジンもしくは４−メチルピペラジンを表す］によって置き換えられている該化合物。
【請求項２】
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｃＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２；−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２；又は−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２である、請求項１記載の式１で示される化合物。
【請求項３】
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２又は−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］2であり；ａが０又は１であり；ｂが１から６までの間であり；ｄが０、１又は２であり；ｅが１又は２である、請求項１記載の式１で示される化合物。
【請求項４】
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２又は−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２であり；ａが１であり；ｂが２、３、４、又は５であり；ｄが０又は１であり；ｅが１又は２である、請求項１記載の式１で示される化合物。
【請求項５】
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２であり、ａが１であり、ｄが０又は１であり、ｅが１又は２である、請求項１記載の式１で示される化合物。
【請求項６】
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２であり；
ａが０又は１であり；ｂが１から１０までの間であり；ｄが０、１又は２であり；ｅが１から４までの間であり；Ｒ１がＨ、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２である、請求項１記載の式１又は１Ａで示される化合物；及び、−Ｏ−ＮＯ２が、
【化１７】
［式中、Ｒ２及びＲ３双方がエチルもしくは２−アミノエチルであるか、又はＮＲ２Ｒ３が一緒にピロリジン、ピペリジン、ピペラジンもしくは４−メチルピペラジンを表す］によって置き換えられている該化合物。
【請求項７】
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２であり；ａが０又は１であり；ｂが１から６までの間であり；ｄが０、１又は２であり；ｅが１又は２であり；Ｒ１がＨ、メチル又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２である、請求項１記載の式１又は１Ａで示される化合物；及び、−Ｏ−ＮＯ２が、
【化１８】
［式中、Ｒ２及びＲ３双方がエチルであるか、又はＮＲ２Ｒ３が一緒にピロリジンを表す］によって置き換えられている該化合物。
【請求項８】
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２；又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２であり；ａが１であり；ｂが２、３、４又は５であり；ｄが０又は１であり；ｅが１又は２であり；Ｒ１がＨ又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２である、請求項１記載の式１で示される化合物；及び、−Ｏ−ＮＯ２が
【化１９】
［式中、ＮＲ２Ｒ３が一緒にピロリジンを表す］によって置き換えられている、該化合物。
【請求項９】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ［ＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２］２である、請求項１記載の式１で示される化合物。
【請求項１０】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２である、請求項１記載の式１で示される化合物。
【請求項１１】
Ａが−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＮＯ２である、請求項１記載の式１で示される化合物。
【請求項１２】
Ａが−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＮＯ２であり、Ｒ１が−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＮＯ２である、請求項１記載の式１で示される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
血管性及び代謝性疾患の処置のための請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
血管性及び代謝性疾患の処置の方法であって、
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物を、該疾患に対して有効な量で、そのような処置を必要としている温血動物に投与することを含む、方法。
【請求項１】
式１又は１Ａ：
【化１５】
［式中、Ａは
−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；
−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｃＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２；
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２：又は
−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２；
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；
−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；
−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；又は
−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２であり；
ａは０又は１であり；
ｂは１から１０までの間であり；
ｃは１、２又は３であり；
ｄは０、１又は２であり；
ｅは１から４までの間であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２である］で示される化合物；及び、−Ｏ−ＮＯ２が、
【化１６】
［式中、Ｒ２及びＲ３双方が、エチルもしくは２−アミノエチルであるか、又はＮＲ２Ｒ３が一緒にピロリジン、ピペリジン、ピペラジンもしくは４−メチルピペラジンを表す］によって置き換えられている該化合物。
【請求項２】
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｃＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２；−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２；又は−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２である、請求項１記載の式１で示される化合物。
【請求項３】
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２又は−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］2であり；ａが０又は１であり；ｂが１から６までの間であり；ｄが０、１又は２であり；ｅが１又は２である、請求項１記載の式１で示される化合物。
【請求項４】
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２又は−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２であり；ａが１であり；ｂが２、３、４、又は５であり；ｄが０又は１であり；ｅが１又は２である、請求項１記載の式１で示される化合物。
【請求項５】
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２であり、ａが１であり、ｄが０又は１であり、ｅが１又は２である、請求項１記載の式１で示される化合物。
【請求項６】
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２であり；
ａが０又は１であり；ｂが１から１０までの間であり；ｄが０、１又は２であり；ｅが１から４までの間であり；Ｒ１がＨ、Ｃ１−４−アルキル又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２である、請求項１記載の式１又は１Ａで示される化合物；及び、−Ｏ−ＮＯ２が、
【化１７】
［式中、Ｒ２及びＲ３双方がエチルもしくは２−アミノエチルであるか、又はＮＲ２Ｒ３が一緒にピロリジン、ピペリジン、ピペラジンもしくは４−メチルピペラジンを表す］によって置き換えられている該化合物。
【請求項７】
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２であり；ａが０又は１であり；ｂが１から６までの間であり；ｄが０、１又は２であり；ｅが１又は２であり；Ｒ１がＨ、メチル又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２である、請求項１記載の式１又は１Ａで示される化合物；及び、−Ｏ−ＮＯ２が、
【化１８】
［式中、Ｒ２及びＲ３双方がエチルであるか、又はＮＲ２Ｒ３が一緒にピロリジンを表す］によって置き換えられている該化合物。
【請求項８】
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２；−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−ＮＯ２］２；又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２であり；ａが１であり；ｂが２、３、４又は５であり；ｄが０又は１であり；ｅが１又は２であり；Ｒ１がＨ又は−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−ＮＯ２である、請求項１記載の式１で示される化合物；及び、−Ｏ−ＮＯ２が
【化１９】
［式中、ＮＲ２Ｒ３が一緒にピロリジンを表す］によって置き換えられている、該化合物。
【請求項９】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ［ＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２］２である、請求項１記載の式１で示される化合物。
【請求項１０】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２である、請求項１記載の式１で示される化合物。
【請求項１１】
Ａが−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＮＯ２である、請求項１記載の式１で示される化合物。
【請求項１２】
Ａが−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＮＯ２であり、Ｒ１が−ＣＨ２Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＮＯ２である、請求項１記載の式１で示される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
血管性及び代謝性疾患の処置のための請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
血管性及び代謝性疾患の処置の方法であって、
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物を、該疾患に対して有効な量で、そのような処置を必要としている温血動物に投与することを含む、方法。
【公表番号】特表２０１２−５１０５０２（Ｐ２０１２−５１０５０２Ａ）
【公表日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３８９９９（Ｐ２０１１−５３８９９９）
【出願日】平成２１年１２月１日（２００９．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６６１５９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６３７２４
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５１１１３４４９２）カーディオリンクス・アーゲー (1)
【氏名又は名称原語表記】ＣＡＲＤＩＯＬＹＮＸ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１日（２００９．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６６１５９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６３７２４
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５１１１３４４９２）カーディオリンクス・アーゲー (1)
【氏名又は名称原語表記】ＣＡＲＤＩＯＬＹＮＸ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]