補体関連障害を処置するための方法および組成物
本開示は、とりわけ、ヒト補体のインヒビターを含む組成物、および補体関連障害を処置または予防するための方法におけるこの組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、このインヒビターは患者に長期に投与される。いくつかの実施形態では、このインヒビターは、全身の補体阻害を維持し、かつ急進展を妨げる量および頻度で患者に投与される。いくつかの実施形態では、この組成物は、ヒト補体成分Ｃ５タンパク質またはそのタンパク質のフラグメント、例えば、Ｃ５ａもしくはＣ５ｂに結合する抗体、またはその抗原結合フラグメントを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
補体関連障害を処置するための方法であって、補体インヒビターを、補体関連障害の処置を必要とする患者に対して、該患者における全身的な補体活性を実質的に阻害するのに有効な量および頻度で長期に投与する工程を包含し、ここで該患者は、補体関連障害を有するか、補体関連障害を有する疑いがあるか、または補体関連障害を発症するリスクがあり、ただし該補体関連障害は、発作性夜間血色素尿症ではない、方法。
【請求項２】
同種の器官または組織を移植するための方法であって、器官または組織を、器官または組織の移植を必要とする患者に対して移植する工程を包含し、ここで該移植の前およびその後に、補体インヒビターが、該患者における全身性の補体活性を実質的に阻害するのに有効な量および頻度で該患者に投与される、方法。
【請求項３】
前記器官または組織が、肝臓、腎臓、心臓、肺、皮膚、眼、骨髄、および脈管の組織からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、補体関連障害を有するか、補体関連障害を有する疑いがあるか、または補体関連障害を発症するリスクがある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記補体インヒビターが、血清溶血性活性を２０％以下まで低下し、かつ該血清溶血性活性を２０％以下に維持するのに有効な量および頻度で患者に長期に投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記補体インヒビターが、血清ＬＤＨレベルを５００ＩＵ／Ｌ以下に維持するのに有効な量および頻度で患者に対して長期に投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記補体インヒビターが、ポリペプチド、ポリペプチドアナログ、核酸、核酸アナログ、および低分子からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記補体インヒビターが、可溶性のＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記補体インヒビターがヒト補体成分タンパク質の発現を阻害する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記補体インヒビターが、ヒト補体成分Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３、またはＣ２の切断を阻害する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記補体インヒビターが補体成分Ｃ５のフラグメントＣ５ａおよびＣ５ｂへの切断を阻害する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記補体インヒビターがヒト補体成分タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントがヒト補体成分Ｃ５タンパク質に結合する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗体が前記補体成分Ｃ５タンパク質のα鎖に結合する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗体が、前記ヒト補体成分Ｃ５のα鎖に結合し、該抗体が、（ｉ）ヒト体液における補体活性化を阻害し、（ｉｉ）精製されたヒト補体成分Ｃ５の、ヒト補体成分Ｃ３ｂまたはヒト補体成分Ｃ４ｂのいずれかへの結合を阻害し、（ｉｉｉ）該ヒト補体活性化産物がないＣ５ａに結合しない、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗体が、配列番号１〜２６のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を有する前記ヒト補体成分Ｃ５タンパク質に結合する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗体が、配列番号５のアミノ酸位置８からアミノ酸位置１２までに相当するアミノ酸配列を含む、単離されたオリゴペプチドに結合する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリペプチドが、補体成分Ｃ５フラグメントＣ５ｂに結合する抗体を含む、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ヒト化抗体、組み換え抗体、ダイアボディ、キメラ化抗体またはキメラ抗体、脱免疫化ヒト抗体、完全ヒト抗体、単鎖抗体、Ｆｖフラグメント、Ｆｄフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、およびＦ（ａｂ’）２フラグメントからなる群より選択される、請求項１２〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗体がエクリズマブである、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗体が、前記患者の血液中でＣ５分子１個ごとに少なくとも０．７個の抗Ｃ５抗体分子という濃度を維持するための量および頻度で該患者に投与される、請求項１２、１３または２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗体が、前記患者の血液１ミリリットルあたり少なくとも５０μｇという該抗体を維持するための量および頻度で該患者に投与される、請求項１２、１３または２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗体が、前記患者の血液１ミリリットルあたり少なくとも１００μｇという該抗体の濃度を維持するために有効な量および頻度で該患者に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者の体重が４０ｋｇ以上である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗体が、以下：
少なくとも８００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で４週間連続；
少なくとも８００ｍｇの該抗体を、第５週の間に１回；および
少なくとも８００ｍｇの該抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも７週間、前記患者に投与される、請求項１２、１３または２１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗体が、以下：
少なくとも９００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で４週間連続；
少なくとも１２００ｍｇの該抗体を、第５週の間に１回；および
少なくとも１２００ｍｇの該抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも７週間、前記患者に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者の体重が４０ｋｇ未満だが、３０ｋｇ以上である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗体が、以下：
少なくとも５００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で２週間連続；
少なくとも７００ｍｇの該抗体を、第３週の間に１回；および
少なくとも７００ｍｇの該抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも５週間、前記患者に長期に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗体が、以下：
少なくとも６００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で２週間連続；
少なくとも９００ｍｇの該抗体を、第３週の間に１回；および
少なくとも９００ｍｇの該抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも５週間、前記患者に長期に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者の体重が３０ｋｇ未満だが、２０ｋｇ以上である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗体が、以下：
少なくとも５００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で２週間連続；
少なくとも５００ｍｇの該抗体を、第３週の間に１回；および
少なくとも５００ｍｇの該抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも５週間、前記患者に長期に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗体が、以下：
少なくとも６００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で２週間連続；
少なくとも６００ｍｇの該抗体を、第３週の間に１回；および
少なくとも６００ｍｇの該抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも５週間、前記患者に長期に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者の体重が２０ｋｇ未満だが、１０ｋｇ以上である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗体が、以下：
少なくとも５００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で１週間；
少なくとも２００ｍｇの該抗体を、第２週の間に１回；および
少なくとも２００ｍｇの該抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも４週間、前記患者に長期に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗体が、以下：
少なくとも６００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で１週間；
少なくとも３００ｍｇの該抗体を、第２週の間に１回；および
少なくとも３００ｍｇの該抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも４週間、前記患者に長期に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者の体重が１０ｋｇ未満だが、５ｋｇ以上である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗体が、以下：
少なくとも２００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で１週間；
少なくとも２００ｍｇの該抗体を、第２週の間に１回；および
少なくとも２００ｍｇの該抗体を、その後３週間ごとに１回；
というスケジュールのもとで、少なくとも５週間、前記患者に長期に投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗体が、以下：
少なくとも３００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で１週間；
少なくとも３００ｍｇの該抗体を、第２週の間に１回；および
少なくとも３００ｍｇの該抗体を、その後３週間ごと；
というスケジュールのもとで、少なくとも５週間、前記患者に長期に投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記補体インヒビターが、前記移植の前２４時間内に前記患者に投与される、請求項２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記補体インヒビターが、移植の前１２時間内に前記患者に投与される、請求項２〜２４または４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記補体インヒビターが、前記器官または組織の前記移植後２４時間内に前記患者に投与される、請求項２〜２４、４０または４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記補体インヒビターが、前記器官または組織の前記移植後１２時間内に前記患者に投与される、請求項２〜２４、４０、４１または４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記補体インヒビターが、補体成分Ｃ５に結合する全抗体であり、前記移植の前、該抗体の少なくとも９００ｍｇが前記患者に投与される、請求項２〜４、または４０〜４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記移植の前、前記抗体の少なくとも１，２００ｍｇが前記患者に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記補体インヒビターが、補体成分Ｃ５に結合する全抗体であり、前記移植の後、該抗体の少なくとも８００ｍｇが前記患者に投与される、請求項２〜４、または４０〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記移植の後、前記抗体の少なくとも９００ｍｇが前記患者に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記移植の後、前記抗Ｃ５抗体が以下：
少なくとも８００ｍｇの該抗Ｃ５抗体を、前記器官または組織移植後２４時間内；
少なくとも８００ｍｇの該抗Ｃ５抗体を、１週あたり１回で４週間；
少なくとも８００ｍｇの該抗Ｃ５抗体を、第５週の間に１回；および
少なくとも８００ｍｇの該抗Ｃ５抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも７週間、前記患者に投与される、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記移植の後、前記抗Ｃ５抗体が以下：
少なくとも１２００ｍｇの該抗Ｃ５抗体を前記器官または組織移植後２４時間内；
少なくとも９００ｍｇの該抗Ｃ５抗体を、１週あたり１回で４週間；
少なくとも１２００ｍｇの該抗Ｃ５抗体を、第５週の間に１回；および
少なくとも１２００ｍｇの該抗Ｃ５抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも７週間、前記患者に投与される、請求項４６、４７または４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗体が前記スケジュールのもとで少なくとも２１週間前記患者に投与される、請求項２６、２７、２９、３０、３２、３３、３５、３６、３８、３９、４８、または４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗体が、前記スケジュールのもとで少なくとも１年間前記患者に投与される、請求項２６、２７、２９、３０、３２、３３、３５、３６、３８、３９、４８、４９、または５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記インヒビターが、前記患者の余生の間、該患者に投与される、請求項２６、２７、２９、３０、３２、３３、３５、３６、３８、３９、または４８〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記インヒビターが、１週間あたり少なくとも１回、前記患者に長期に投与される、請求項１〜２５、２８、３１、３４、３７、または４０〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記インヒビターが、２週間ごとに少なくとも１回、前記患者に長期に投与される、請求項１〜２５、２８、３１、３４、３７、または４０〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記インヒビターが、前記患者の余生の間、該患者に長期に投与される、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
血栓性微小血管症（ＴＭＡ）を有するか、ＴＭＡを有する疑いがあるか、またはＴＭＡを発症するリスクがある患者においてＴＭＡを処置するための方法であって、ヒト補体のインヒビターを、ＴＭＡの処置を必要とする患者に対して投与し、それによって該患者におけるＴＭＡを処置する工程を包含する、方法。
【請求項５７】
血栓性微小血管症（ＴＭＡ）を有するか、ＴＭＡを有する疑いがあるか、またはＴＭＡを発症するリスクがある患者において、ＴＭＡの発症または重篤度を低減するための方法であって、ヒト補体のインヒビターを、ＴＭＡの発症または重篤度の低減を必要とする患者に対して投与し、それによって該患者における該ＴＭＡの発症または重篤度を低減する工程を包含する、方法。
【請求項５８】
前記患者が補体関連障害を有する、請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記インヒビターの投与が前記患者の脳において前記ＴＭＡの発症または重篤度を低減する、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記インヒビターの投与が、腎臓における前記ＴＭＡの発症または重篤度を低減する、請求項５６〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記患者への前記インヒビターの投与が、該患者における既存のＴＭＡの解決を促進する、請求項５６〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
補体関連障害に関連する１つ以上の症状を緩和するための方法であって、該方法は補体関連障害に関連する１つ以上の症状を緩和するのに有効な量で、ヒト補体のインヒビターを、補体関連障害に関連する１つ以上の症状の緩和を必要とする患者に対して投与する工程を包含し、ここで該症状が該インヒビターの投与後１４日内で緩和され、ただし該補体関連障害は、発作性夜間血色素尿症ではない、方法。
【請求項６３】
前記１つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後１０日内に緩和される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記１つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後５日内に緩和される、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記１つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後２日内に緩和される、請求項６２〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記１つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後１日内に緩和される、請求項６２〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記１つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後１２時間内に緩和される、請求項６２〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記１つ以上の症状が、タンパク質尿、ＬＤＨレベルの上昇、高血圧、血小板数減少、および尿排出量減少からなる群より選択される、請求項６２〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記１つ以上の症状の少なくとも１つが正常の４０％内まで緩和されている、請求項６２〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記１つ以上の症状の少なくとも１つが正常の２０％内まで緩和されている、請求項６２〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記１つ以上の症状の少なくとも１つが、前記患者において完全に緩和される、請求項６２〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
補体関連障害を処置するための方法であって、補体関連障害に罹患している患者に対して、該補体関連障害を処置するのに有効な量でヒト補体のインヒビターを投与する工程を包含し、ここで該インヒビターは、該障害の１つ以上の症状が緩和された後でさえ該患者に投与され、ただし該補体関連障害は、発作性夜間血色素尿症ではない、方法。
【請求項７３】
前記インヒビターが、１つ以上の症状が完全寛解された後でさえ前記患者に投与される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記インヒビターが、前記患者が臨床寛解に入った後でさえ、該患者に投与される、請求項７２または７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記インヒビターが、前記障害の１つ以上の症状が緩和された後でさえ、少なくとも２カ月間、前記患者に投与される、請求項６２〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記インヒビターが、前記障害の１つ以上の症状が緩和された後、少なくとも６カ月間、前記患者に投与される、請求項６２〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記インヒビターが、前記障害の１つ以上の症状が緩和された後、少なくとも１年間、前記患者に投与される、請求項６２〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記インヒビターが、前記障害の１つ以上の症状が緩和された後、少なくとも２年間、前記患者に投与される、請求項６２〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記インヒビターが、前記患者に長期に投与される、請求項６２〜７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記補体関連障害が、膜性増殖性糸球体腎炎、非定型溶血性尿毒症症侯群、抗体媒介性拒絶、ＨＥＬＬＰ症候群、および劇症型抗リン脂質抗体症候群からなる群より選択される、請求項１または４〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
ａＨＵＳを処置するための方法であって、補体成分Ｃ５ａのインヒビターを、ａＨＵＳの処置を必要とする患者に対して、該患者のａＨＵＳを処置するのに有効な量で投与する工程を包含する、方法。
【請求項８２】
前記インヒビターが：（ｉ）Ｃ５ａに結合する抗体；または（ｉｉ）該抗体の抗原結合フラグメントである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記抗体が、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むヒトＣ５ａに結合する、請求項８１または８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項８１〜８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
前記抗体が単鎖抗体である、請求項８１または８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項８１または８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、組み換え抗体、ダイアボディ、キメラ化抗体またはキメラ抗体、脱免疫化ヒト抗体、完全ヒト抗体、単鎖抗体、Ｆｖフラグメント、Ｆｄフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、およびＦ（ａｂ’）２フラグメントからなる群より選択される、請求項８１〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記インヒビターが、前記患者における高血圧および血管収縮の一方または両方を緩和する、請求項８１〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記高血圧が、前記インヒビターの投与後７日内に緩和される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記インヒビターが前記患者に長期に投与される、請求項８１〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
製品であって：
表示を備えた容器；と
ヒト補体成分Ｃ５のインヒビターを含む組成物とを備え、該表示は、補体関連障害を有するか、補体関連障害を有する疑いがあるか、または補体関連障害を発症するリスクがあるヒトに対して、該組成物が投与されることを示しており、ただし該補体関連障害が発作性夜間血色素尿症ではない、製品。
【請求項９２】
前記インヒビターが、ヒト補体成分Ｃ５タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項９１に記載の製品。
【請求項９３】
１つ以上の追加の活性剤をさらに含む、請求項９１または９２に記載の製品。
【請求項１】
補体関連障害を処置するための方法であって、補体インヒビターを、補体関連障害の処置を必要とする患者に対して、該患者における全身的な補体活性を実質的に阻害するのに有効な量および頻度で長期に投与する工程を包含し、ここで該患者は、補体関連障害を有するか、補体関連障害を有する疑いがあるか、または補体関連障害を発症するリスクがあり、ただし該補体関連障害は、発作性夜間血色素尿症ではない、方法。
【請求項２】
同種の器官または組織を移植するための方法であって、器官または組織を、器官または組織の移植を必要とする患者に対して移植する工程を包含し、ここで該移植の前およびその後に、補体インヒビターが、該患者における全身性の補体活性を実質的に阻害するのに有効な量および頻度で該患者に投与される、方法。
【請求項３】
前記器官または組織が、肝臓、腎臓、心臓、肺、皮膚、眼、骨髄、および脈管の組織からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、補体関連障害を有するか、補体関連障害を有する疑いがあるか、または補体関連障害を発症するリスクがある、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記補体インヒビターが、血清溶血性活性を２０％以下まで低下し、かつ該血清溶血性活性を２０％以下に維持するのに有効な量および頻度で患者に長期に投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記補体インヒビターが、血清ＬＤＨレベルを５００ＩＵ／Ｌ以下に維持するのに有効な量および頻度で患者に対して長期に投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記補体インヒビターが、ポリペプチド、ポリペプチドアナログ、核酸、核酸アナログ、および低分子からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記補体インヒビターが、可溶性のＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、Ｈ因子、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、およびＫ７６ ＣＯＯＨからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記補体インヒビターがヒト補体成分タンパク質の発現を阻害する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記補体インヒビターが、ヒト補体成分Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３、またはＣ２の切断を阻害する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記補体インヒビターが補体成分Ｃ５のフラグメントＣ５ａおよびＣ５ｂへの切断を阻害する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記補体インヒビターがヒト補体成分タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントがヒト補体成分Ｃ５タンパク質に結合する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗体が前記補体成分Ｃ５タンパク質のα鎖に結合する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗体が、前記ヒト補体成分Ｃ５のα鎖に結合し、該抗体が、（ｉ）ヒト体液における補体活性化を阻害し、（ｉｉ）精製されたヒト補体成分Ｃ５の、ヒト補体成分Ｃ３ｂまたはヒト補体成分Ｃ４ｂのいずれかへの結合を阻害し、（ｉｉｉ）該ヒト補体活性化産物がないＣ５ａに結合しない、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗体が、配列番号１〜２６のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を有する前記ヒト補体成分Ｃ５タンパク質に結合する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗体が、配列番号５のアミノ酸位置８からアミノ酸位置１２までに相当するアミノ酸配列を含む、単離されたオリゴペプチドに結合する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリペプチドが、補体成分Ｃ５フラグメントＣ５ｂに結合する抗体を含む、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ヒト化抗体、組み換え抗体、ダイアボディ、キメラ化抗体またはキメラ抗体、脱免疫化ヒト抗体、完全ヒト抗体、単鎖抗体、Ｆｖフラグメント、Ｆｄフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、およびＦ（ａｂ’）２フラグメントからなる群より選択される、請求項１２〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗体がエクリズマブである、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗体が、前記患者の血液中でＣ５分子１個ごとに少なくとも０．７個の抗Ｃ５抗体分子という濃度を維持するための量および頻度で該患者に投与される、請求項１２、１３または２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗体が、前記患者の血液１ミリリットルあたり少なくとも５０μｇという該抗体を維持するための量および頻度で該患者に投与される、請求項１２、１３または２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗体が、前記患者の血液１ミリリットルあたり少なくとも１００μｇという該抗体の濃度を維持するために有効な量および頻度で該患者に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者の体重が４０ｋｇ以上である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗体が、以下：
少なくとも８００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で４週間連続；
少なくとも８００ｍｇの該抗体を、第５週の間に１回；および
少なくとも８００ｍｇの該抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも７週間、前記患者に投与される、請求項１２、１３または２１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗体が、以下：
少なくとも９００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で４週間連続；
少なくとも１２００ｍｇの該抗体を、第５週の間に１回；および
少なくとも１２００ｍｇの該抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも７週間、前記患者に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者の体重が４０ｋｇ未満だが、３０ｋｇ以上である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗体が、以下：
少なくとも５００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で２週間連続；
少なくとも７００ｍｇの該抗体を、第３週の間に１回；および
少なくとも７００ｍｇの該抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも５週間、前記患者に長期に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗体が、以下：
少なくとも６００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で２週間連続；
少なくとも９００ｍｇの該抗体を、第３週の間に１回；および
少なくとも９００ｍｇの該抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも５週間、前記患者に長期に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者の体重が３０ｋｇ未満だが、２０ｋｇ以上である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗体が、以下：
少なくとも５００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で２週間連続；
少なくとも５００ｍｇの該抗体を、第３週の間に１回；および
少なくとも５００ｍｇの該抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも５週間、前記患者に長期に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗体が、以下：
少なくとも６００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で２週間連続；
少なくとも６００ｍｇの該抗体を、第３週の間に１回；および
少なくとも６００ｍｇの該抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも５週間、前記患者に長期に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者の体重が２０ｋｇ未満だが、１０ｋｇ以上である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗体が、以下：
少なくとも５００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で１週間；
少なくとも２００ｍｇの該抗体を、第２週の間に１回；および
少なくとも２００ｍｇの該抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも４週間、前記患者に長期に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗体が、以下：
少なくとも６００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で１週間；
少なくとも３００ｍｇの該抗体を、第２週の間に１回；および
少なくとも３００ｍｇの該抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも４週間、前記患者に長期に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者の体重が１０ｋｇ未満だが、５ｋｇ以上である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗体が、以下：
少なくとも２００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で１週間；
少なくとも２００ｍｇの該抗体を、第２週の間に１回；および
少なくとも２００ｍｇの該抗体を、その後３週間ごとに１回；
というスケジュールのもとで、少なくとも５週間、前記患者に長期に投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗体が、以下：
少なくとも３００ｍｇの該抗体を、１週あたり１回で１週間；
少なくとも３００ｍｇの該抗体を、第２週の間に１回；および
少なくとも３００ｍｇの該抗体を、その後３週間ごと；
というスケジュールのもとで、少なくとも５週間、前記患者に長期に投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記補体インヒビターが、前記移植の前２４時間内に前記患者に投与される、請求項２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記補体インヒビターが、移植の前１２時間内に前記患者に投与される、請求項２〜２４または４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記補体インヒビターが、前記器官または組織の前記移植後２４時間内に前記患者に投与される、請求項２〜２４、４０または４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記補体インヒビターが、前記器官または組織の前記移植後１２時間内に前記患者に投与される、請求項２〜２４、４０、４１または４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記補体インヒビターが、補体成分Ｃ５に結合する全抗体であり、前記移植の前、該抗体の少なくとも９００ｍｇが前記患者に投与される、請求項２〜４、または４０〜４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記移植の前、前記抗体の少なくとも１，２００ｍｇが前記患者に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記補体インヒビターが、補体成分Ｃ５に結合する全抗体であり、前記移植の後、該抗体の少なくとも８００ｍｇが前記患者に投与される、請求項２〜４、または４０〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記移植の後、前記抗体の少なくとも９００ｍｇが前記患者に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記移植の後、前記抗Ｃ５抗体が以下：
少なくとも８００ｍｇの該抗Ｃ５抗体を、前記器官または組織移植後２４時間内；
少なくとも８００ｍｇの該抗Ｃ５抗体を、１週あたり１回で４週間；
少なくとも８００ｍｇの該抗Ｃ５抗体を、第５週の間に１回；および
少なくとも８００ｍｇの該抗Ｃ５抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも７週間、前記患者に投与される、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記移植の後、前記抗Ｃ５抗体が以下：
少なくとも１２００ｍｇの該抗Ｃ５抗体を前記器官または組織移植後２４時間内；
少なくとも９００ｍｇの該抗Ｃ５抗体を、１週あたり１回で４週間；
少なくとも１２００ｍｇの該抗Ｃ５抗体を、第５週の間に１回；および
少なくとも１２００ｍｇの該抗Ｃ５抗体を、その後隔週に；
というスケジュールのもとで、少なくとも７週間、前記患者に投与される、請求項４６、４７または４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗体が前記スケジュールのもとで少なくとも２１週間前記患者に投与される、請求項２６、２７、２９、３０、３２、３３、３５、３６、３８、３９、４８、または４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗体が、前記スケジュールのもとで少なくとも１年間前記患者に投与される、請求項２６、２７、２９、３０、３２、３３、３５、３６、３８、３９、４８、４９、または５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記インヒビターが、前記患者の余生の間、該患者に投与される、請求項２６、２７、２９、３０、３２、３３、３５、３６、３８、３９、または４８〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記インヒビターが、１週間あたり少なくとも１回、前記患者に長期に投与される、請求項１〜２５、２８、３１、３４、３７、または４０〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記インヒビターが、２週間ごとに少なくとも１回、前記患者に長期に投与される、請求項１〜２５、２８、３１、３４、３７、または４０〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記インヒビターが、前記患者の余生の間、該患者に長期に投与される、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
血栓性微小血管症（ＴＭＡ）を有するか、ＴＭＡを有する疑いがあるか、またはＴＭＡを発症するリスクがある患者においてＴＭＡを処置するための方法であって、ヒト補体のインヒビターを、ＴＭＡの処置を必要とする患者に対して投与し、それによって該患者におけるＴＭＡを処置する工程を包含する、方法。
【請求項５７】
血栓性微小血管症（ＴＭＡ）を有するか、ＴＭＡを有する疑いがあるか、またはＴＭＡを発症するリスクがある患者において、ＴＭＡの発症または重篤度を低減するための方法であって、ヒト補体のインヒビターを、ＴＭＡの発症または重篤度の低減を必要とする患者に対して投与し、それによって該患者における該ＴＭＡの発症または重篤度を低減する工程を包含する、方法。
【請求項５８】
前記患者が補体関連障害を有する、請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記インヒビターの投与が前記患者の脳において前記ＴＭＡの発症または重篤度を低減する、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記インヒビターの投与が、腎臓における前記ＴＭＡの発症または重篤度を低減する、請求項５６〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記患者への前記インヒビターの投与が、該患者における既存のＴＭＡの解決を促進する、請求項５６〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
補体関連障害に関連する１つ以上の症状を緩和するための方法であって、該方法は補体関連障害に関連する１つ以上の症状を緩和するのに有効な量で、ヒト補体のインヒビターを、補体関連障害に関連する１つ以上の症状の緩和を必要とする患者に対して投与する工程を包含し、ここで該症状が該インヒビターの投与後１４日内で緩和され、ただし該補体関連障害は、発作性夜間血色素尿症ではない、方法。
【請求項６３】
前記１つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後１０日内に緩和される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記１つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後５日内に緩和される、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記１つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後２日内に緩和される、請求項６２〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記１つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後１日内に緩和される、請求項６２〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記１つ以上の症状が、前記インヒビターの投与後１２時間内に緩和される、請求項６２〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記１つ以上の症状が、タンパク質尿、ＬＤＨレベルの上昇、高血圧、血小板数減少、および尿排出量減少からなる群より選択される、請求項６２〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記１つ以上の症状の少なくとも１つが正常の４０％内まで緩和されている、請求項６２〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記１つ以上の症状の少なくとも１つが正常の２０％内まで緩和されている、請求項６２〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記１つ以上の症状の少なくとも１つが、前記患者において完全に緩和される、請求項６２〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
補体関連障害を処置するための方法であって、補体関連障害に罹患している患者に対して、該補体関連障害を処置するのに有効な量でヒト補体のインヒビターを投与する工程を包含し、ここで該インヒビターは、該障害の１つ以上の症状が緩和された後でさえ該患者に投与され、ただし該補体関連障害は、発作性夜間血色素尿症ではない、方法。
【請求項７３】
前記インヒビターが、１つ以上の症状が完全寛解された後でさえ前記患者に投与される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記インヒビターが、前記患者が臨床寛解に入った後でさえ、該患者に投与される、請求項７２または７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記インヒビターが、前記障害の１つ以上の症状が緩和された後でさえ、少なくとも２カ月間、前記患者に投与される、請求項６２〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記インヒビターが、前記障害の１つ以上の症状が緩和された後、少なくとも６カ月間、前記患者に投与される、請求項６２〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記インヒビターが、前記障害の１つ以上の症状が緩和された後、少なくとも１年間、前記患者に投与される、請求項６２〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記インヒビターが、前記障害の１つ以上の症状が緩和された後、少なくとも２年間、前記患者に投与される、請求項６２〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記インヒビターが、前記患者に長期に投与される、請求項６２〜７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記補体関連障害が、膜性増殖性糸球体腎炎、非定型溶血性尿毒症症侯群、抗体媒介性拒絶、ＨＥＬＬＰ症候群、および劇症型抗リン脂質抗体症候群からなる群より選択される、請求項１または４〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
ａＨＵＳを処置するための方法であって、補体成分Ｃ５ａのインヒビターを、ａＨＵＳの処置を必要とする患者に対して、該患者のａＨＵＳを処置するのに有効な量で投与する工程を包含する、方法。
【請求項８２】
前記インヒビターが：（ｉ）Ｃ５ａに結合する抗体；または（ｉｉ）該抗体の抗原結合フラグメントである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記抗体が、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むヒトＣ５ａに結合する、請求項８１または８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項８１〜８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
前記抗体が単鎖抗体である、請求項８１または８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項８１または８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、組み換え抗体、ダイアボディ、キメラ化抗体またはキメラ抗体、脱免疫化ヒト抗体、完全ヒト抗体、単鎖抗体、Ｆｖフラグメント、Ｆｄフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、およびＦ（ａｂ’）２フラグメントからなる群より選択される、請求項８１〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記インヒビターが、前記患者における高血圧および血管収縮の一方または両方を緩和する、請求項８１〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記高血圧が、前記インヒビターの投与後７日内に緩和される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記インヒビターが前記患者に長期に投与される、請求項８１〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
製品であって：
表示を備えた容器；と
ヒト補体成分Ｃ５のインヒビターを含む組成物とを備え、該表示は、補体関連障害を有するか、補体関連障害を有する疑いがあるか、または補体関連障害を発症するリスクがあるヒトに対して、該組成物が投与されることを示しており、ただし該補体関連障害が発作性夜間血色素尿症ではない、製品。
【請求項９２】
前記インヒビターが、ヒト補体成分Ｃ５タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項９１に記載の製品。
【請求項９３】
１つ以上の追加の活性剤をさらに含む、請求項９１または９２に記載の製品。
【公表番号】特表２０１２−５０８２６２（Ｐ２０１２−５０８２６２Ａ）
【公表日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３５７７６（Ｐ２０１１−５３５７７６）
【出願日】平成２１年１１月１０日（２００９．１１．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６３９２９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５４４０３
【国際公開日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【出願人】（５０３１０２６７４）アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (51)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１０日（２００９．１１．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６３９２９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５４４０３
【国際公開日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【出願人】（５０３１０２６７４）アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (51)
【Ｆターム（参考）】
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