製剤用球形核粒子
【課題】流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤にする際の割れ、粉化を防ぐことが可能で、かつ別途塩基性物質の被覆をせずに化学的（酸等）に不安定な薬剤（例えば、抗潰瘍剤オメプラゾール）を安定的にコーティングすることが可能で、さらに製剤として経口投与後の消化管内での高い崩壊性（溶解性）を有する製剤用球形核粒子を提供する。
【解決手段】１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形水酸化マグネシウム粒子からなる製剤用球形核粒子。
【解決手段】１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形水酸化マグネシウム粒子からなる製剤用球形核粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤用球形核粒子に関し、詳しくは薬剤、薬剤と賦形剤の混合物を表面にコーティングして製剤を作るための球形核粒子に係わる。
【背景技術】
【０００２】
製剤技術の一つには、核粒子を流動状態にし、この流動する核粒子に薬剤または薬剤と賦形剤の混合物を投入し、核粒子表面に薬剤または薬剤と賦形剤の混合物をコーティングすることがよく知られている。
【０００３】
このような核粒子は、粒径が均一で球形であること、製剤製造時の流動状態において割れたり、粉化したりしない程度の機械的強度（粒子硬度）を有すること、経口投与後、消化管内で速やかに崩壊すること、化学的（酸等）に不安定な薬剤を安定的にコーティングできる性質を有すること、が望まれている。
【０００４】
特許文献１には、結晶セルロース単独の核粒子、特許文献２には糖単独の核粒子、特許文献３には糖と結晶セルロースからなる核粒子、特許文献４には糖と澱粉からなる核粒子、がそれぞれ開示されている。これらの核粒子は、いずれも酸に対して不安定な薬剤を安定化する性質、例えば塩基性の性質を持たないため、予め核粒子の表面に塩基性物質（例えば炭酸マグネシウム）および有機バインダを含む層をコーティングすることが行われている。
【０００５】
しかしながら、前記特許文献１のように結晶セルロース単独の核粒子は経口投与後の消化管（特に胃）内での崩壊性に長時間要するため、その核粒子表面への薬剤のコーティングが不適当であると、薬剤が完全に溶解せず、消化管での吸収阻害を生じる虞がある。特許文献２〜４の糖を含む核粒子では、糖尿病患者が使用する場合には負担になる。特許文献２の糖単独の核粒子および特許文献４の糖と澱粉からなる核粒子では、前記有機バインダを含む層をコーティングした後においても、粒子硬度が低いために、薬剤をコーティングするときの流動状態で割れたり、粉化したりする。
【０００６】
さらに、特許文献１〜４の核粒子はいずれも予め核粒子の表面に塩基性物質（例えば炭酸マグネシウム）および有機バインダを含む層が被覆されているため、薬剤をコーティングする過程で核粒子同士が凝集する虞がある。特に、薬剤を水溶液にして流動する層被覆核粒子に噴射してコーティングする場合には、被覆層の有機バインダが溶解して核粒子同士の凝集を助長する虞がある。
【特許文献１】特開平７−１７３０５０号公報
【特許文献２】特開平６−２０５９５９号公報
【特許文献３】特許第３２１９７８号
【特許文献４】特開平９−１７５９９９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤にする際の割れ、粉化を防ぐことが可能で、別途塩基性物質の被覆をせずに化学的（酸等）に不安定な薬剤を安定的にコーティングすることが可能で、さらに製剤として経口投与後の消化管内での高い崩壊性（溶解性）を有する製剤用球形核粒子を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１態様によると、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形水酸化マグネシウム粒子からなることを特徴とする製剤用球形核粒子が提供される。
【０００９】
本発明の第２態様によると、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形酸化マグネシウム粒子からなることを特徴とする製剤用球形核粒子が提供される。
【００１０】
本発明の第３態様によると、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を有する水酸化マグネシウム微粒子とが集合された球形複合粒子であって、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有することを特徴とする製剤用球形核粒子が提供される。
【００１１】
本発明の第４態様によると、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を有する酸化マグネシウム微粒子とが集合された球形複合粒子であって、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有することを特徴とする製剤用球形核粒子が提供される。
【００１２】
本発明の第５態様によると、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形水酸化マグネシウム粒子からなることを特徴とする製剤用球形核粒子が提供される。
【００１３】
本発明の第６態様によると、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形酸化マグネシウム粒子からなることを特徴とする製剤用球形核粒子が提供される。
【００１４】
本発明の第７態様によると、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を有する水酸化マグネシウム微粒子とが集合された球形複合粒子であって、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有することを特徴とする製剤用球形核粒子が提供される。
【００１５】
本発明の第８態様によると、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を有する酸化マグネシウム微粒子とが集合された球形複合粒子であって、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有することを特徴とする製剤用球形核粒子が提供される。
【発明の効果】
【００１６】
本発明に係る製剤用球形核粒子によれば、流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤にする際の割れ、粉化を防ぐことが可能で、かつ別途塩基性物質の被覆をせずに化学的（酸等）に不安定な薬剤を安定的にコーティングすることが可能で、さらに製剤として経口投与後の消化管内での高い崩壊性（溶解性）を有する製剤用球形核粒子を提供できる。したがって、このような製剤用球形核粒子を用いることによって安定性の高い製剤を量産的に製造することが可能になり、製剤の小型化も可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明に実施形態に係る製剤用球形核粒子を詳細に説明する。
【００１８】
（第１実施形態）
第１実施形態に係る製剤用球形核粒子は、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形水酸化マグネシウム粒子からなる。
【００１９】
前記「粒子硬度」は、粒子硬度測定装置（岡田精工社製：グラノ）を用い、１個の球形水酸化マグネシウム粒子の圧潰強度のピーク値（ｇ）を測定し、粒子２０個の平均値として求めた。
【００２０】
球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）の粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2未満になると、その核粒子を流動状態にし、この流動する核粒子に薬剤または薬剤と賦形剤の混合物を投入し、核粒子表面に薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）をコーティングして製剤を製造する際に、核粒子が割れたり、粉化したりする虞がある。球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）の粒子硬度の上限は、８００ｇ／ｍｍ2であることが好ましい。
【００２１】
好ましい球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）の形態は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子と水酸化マグネシウム微粒子との集合物であって、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００２２】
より好ましい前記球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）の形態は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子に水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造で、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００２３】
ここで、「嵩密度」は後述する方法により測定される。
【００２４】
「粗粒子および微粒子」とは、前者の粗粒子の粒子径が後者の微粒子のそれより大きいことを意味する。水酸化マグネシウム微粒子は、具体的には０．１〜４０μｍ、より好ましくは０．１〜２０μｍの平均粒径を有することが望ましい。球状水酸化マグネシウム粗粒子は、水酸化マグネシウム微粒子との集合物または水酸化マグネシウム微粒子の層が形成されたコアシェル構造において、球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）の粒度分布に見合った粒度分布にすればよい。
【００２５】
前記球状水酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度を５０ｇ／ｍｍ2未満にすると、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、この粗粒子より粒子硬度の大きい集合物またはコアシェル構造からなる球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）を得ることが困難になる。なお、球状水酸化マグネシウム粗粒子は単一粒子の形態を取ることから、３００ｇ／ｍｍ2（上限）以下の粒子硬度になる。より好ましい球状水酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度は、１００〜３００ｇ／ｍｍ2である。
【００２６】
前記球状水酸化マグネシウム粗粒子の比表面積は、４０〜７０ｍ2／ｇであることが好ましい。
【００２７】
前記水酸化マグネシウム微粒子の粒子硬度は、特に限定されず、水酸化マグネシウム粗粒子より小さい（例えば２０ｇ／ｍｍ2）場合でも、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、この粗粒子より粒子硬度の大きい集合物またはコアシェル構造からなる球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）を得ることが可能になる。ただし、水酸化マグネシウム微粒子はその粗粒子と同じ粒子硬度範囲を有することがより好ましい。このような粗粒子と微粒子の組合せにおいて、前記粒子硬度の範囲内であれば互いに同じ粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択しても、互いに異なる粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択しても、いずれでもよい。特に、より粒子硬度の高い球形核粒子を得るには互いに同じ粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択することが好ましい。
【００２８】
コアシェル構造の球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）において、前記粗粒子の半径と前記微粒子の層の厚さとの比は、１：０．１〜１：４．０にすることが好ましい。ただし、コアシェル構造の球形水酸化マグネシウム粒子は前述したように粒度分布を持つことから、小さい粒子径の場合には層の厚さ比が大きくなり、大きい粒子径の場合には層の厚さ比が小さくなる傾向になる。前記厚さ比が、前記範囲を逸脱すると粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、球状水酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度より大きい粒子硬度を持つコアシェル構造の球形水酸化マグネシウム粒子を得ることが困難になる。より好ましい粗粒子の半径と前記微粒子からなる層の厚さとの比は、１：０．１〜１：２．０である。
【００２９】
ここで、前記粗粒子の半径（ｒ１）および前記微粒子からなる層の厚さ（ｔ）は次の方法で求めた。球形水酸化マグネシウム粒子のサンプルを顕微鏡で観察しながら、中心部を割り、その断面をデジタルマイクロスコープ（株式会社ナカデン製商品名：ＭＸ−１２００Ｅ）を用いて倍率３００倍にて観察し、同デジタルマイクロスコープに付随されたＤＶ解析ソフト（Version 1）にて水酸化マグネシウム粗粒子の半径（ｒ１）および球形水酸化マグネシウム粒子の半径（ｒ２）を求める。この測定において、ｒ１×２の値が平均粒径の±３０％の範囲にあるものを採取し、ｎ＝１０の平均値とした。前記微粒子からなる層の厚さ（ｔ）はｒ２−ｒ１から算出する。なお、球形水酸化マグネシウム粒子のサンプルは微粒子に活性炭を３体積％配合して着色したものを用いた。
【００３０】
後述する第３、第５、第７の実施形態での前記粗粒子の半径（ｒ１）および前記微粒子からなる層の厚さ（ｔ）は前記と同様な方法で算出する。
【００３１】
このようなコアシェル構造の球形水酸化マグネシウム粒子（製剤用球形核粒子）は、所定の粒子硬度を有する粗粒子をコア、所定の平均粒径を有する微粒子をシェルとして備えていることから、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記球状水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有する。また、前記コアシェル構造の球形水酸化マグネシウム粒子からなる球形核粒子は球状水酸化マグネシウム粗粒子（嵩密度が０．４５〜０．６５ｇ／ｍＬ）より大きく、耐衝撃性の向上に寄与する０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００３２】
第１実施形態に係る球形核粒子は、例えば以下のような方法により製造することができる。
【００３３】
まず、５０〜３５０μｍの粒度分布、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度および０．４５〜０．６５ｇ／ｍＬの嵩密度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子を用意する。この球状水酸化マグネシウム粗粒子は、例えば出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ１（平均粒径；１５５μｍ、粒子硬度；２１４ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．６０ｇ／ｍＬ）、開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ２（平均粒径；１８６μｍ、粒子硬度；１４６ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．５６ｇ／ｍＬ）を用いることができる。出願人は、これらの球状水酸化マグネシウム粗粒子を第３者からの要望に応じて、いつでも提供することができる。
【００３４】
また、０．１〜４０μｍ、より好ましくは０．１〜２０μｍの平均粒径を有する水酸化マグネシウム微粒子を用意する。この水酸化マグネシウム微粒子の粒子硬度は、前述したように特に限定されず、水酸化マグネシウム粗粒子より小さい粒子硬度を有しても、この粗粒子と同じ粒子硬度範囲を有しても、いずれでもよい。例えば水酸化マグネシウム微粒子は、前記粗粒子の粉砕粒子、または前記粗粒子の分級時に得られた分級粒子が用いられる。
【００３５】
次いで、湿式流動造粒機、例えば深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊのような湿式高速撹拌型造粒機のホッパー内に前記球状水酸化マグネシウム粗粒子および水酸化マグネシウム微粒子を目的とする配合割合で投入し、例えばエタノール−水の混合液のような溶媒をホッパー内に所望の速度で噴射しながら、ホッパー内に付設した攪拌機で高速撹拌して流動化することにより湿式造粒する。つづいて、ホッパー内で湿式造粒物を乾燥するか、またはホッパーから湿式造粒物を取り出して乾燥するか、いずれかにより湿式造粒物を乾燥した後、さらに目的とする粒度分布になるように篩で分級することにより、前述した集合物、好ましくはコアシェル構造の球形水酸化マグネシウム粒子（球形核粒子）を製造する。
【００３６】
水酸化マグネシウム微粒子は、前記球状水酸化マグネシウム粗粒子に対して外率で２〜５０重量％、より好ましくは３〜３０重量％配合することが望ましい。
【００３７】
前記ホッパー内での球状水酸化マグネシウム粗粒子および水酸化マグネシウム微粒子を溶媒の共存下で撹拌する際、ホッパー内に溶媒を予め目的とする全量を入れると、粒子の粗大化および凝集を生じる虞がある。このため、前述したようにホッパー内で球状水酸化マグネシウム粗粒子および水酸化マグネシウム微粒子を撹拌しながら、溶媒を徐々に噴射することによって、粗大化することなく目的とする粒度分布を持つ集合物、好ましくはコアシェル構造の球形水酸化マグネシウム粒子からなる球形核粒子を製造することが可能になる。
【００３８】
なお、前記粗粒子および微粒子の造粒にあたり、ホッパー内に粗粒子および微粒子を投入し、このホッパー内に溶媒を所望の速度で噴射する方法の他に、ホッパー内に粗粒子を予め投入し、このポッパー内に微粒子を含む溶媒（微粒子の懸濁溶媒）を所望の速度で噴射してもよい。
【００３９】
前記湿式流動造粒機は、湿式高速撹拌型造粒機に限らず、粗粒子および微粒子を流動化させる機能および溶媒の添加機能を有する造粒機であればいかなるものでもよい。
【００４０】
以上、第１実施形態によれば所定の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形水酸化マグネシウム粒子から構成することによって、流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際の割れ、粉化を防ぐことが可能な製剤用球形核粒子を提供できる。
【００４１】
また、第１実施形態に係る製剤用球形核粒子はアルカリ性の球形水酸化マグネシウム粒子から構成されるため、化学的（例えば酸）に不安定な薬剤をその核粒子にコーティングする際、従来の結晶セルロースまたは糖類からなる核粒子の表面に塩基性物質（例えば炭酸マグネシウム）および有機バインダを含む層を被覆することなく、そのままの状態で前記薬剤を安定的にコーティングすることが可能になる。
【００４２】
さらに、第１実施形態に係る製剤用球形核粒子は製剤として経口投与後の消化管内での高い崩壊性（溶解性）を有する。
【００４３】
特に、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子と水酸化マグネシウム微粒子との集合物、より好ましくは５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子に水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造の形態を有する球形水酸化マグネシウム粒子からなる製剤用球形核粒子は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記球状水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有し、かつ０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有るため、流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際の割れ、粉化をより一層確実に防ぐことが可能になる。
【００４４】
（第２実施形態）
第２実施形態に係る製剤用球形核粒子は、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有する以外、実質的に前記第１実施形態の製剤用球形核粒子と同様な構成、すなわち粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形水酸化マグネシウム粒子からなる。
【００４５】
このような粒度分布を有する球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子と水酸化マグネシウム微粒子との集合物であって、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を持つ形態であることが好ましい。より好ましい前記球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）の形態は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子に水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造で、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００４６】
第２実施形態によれば、第１実施形態と同様な特性を有する他に、より小さい粒度分布を有するため、小型の製剤の製造に適する製剤用球形核粒子を提供できる。
【００４７】
（第３実施形態）
第３実施形態に係る製剤用球形核粒子は、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形酸化マグネシウム粒子からなる。
【００４８】
前記「粒子硬度」は、粒子硬度測定装置（岡田精工社製：グラノ）を用い、１個の球形酸化マグネシウム粒子の圧潰強度のピーク値（ｇ）を測定し、粒子２０個の平均値として求めた。
【００４９】
球形酸化マグネシウム粒子（核粒子）の粒子硬度を２００ｇ／ｍｍ2未満になると、その核粒子を流動状態にし、この流動する核粒子に薬剤または薬剤と賦形剤の混合物を投入し、核粒子表面に薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）をコーティングして製剤を製造する際に、核粒子が割れたり、粉化したりする虞がある。球形酸化マグネシウム粒子（核粒子）の粒子硬度の上限は、３０００ｇ／ｍｍ2であることが好ましい。
【００５０】
好ましい球形酸化マグネシウム粒子（核粒子）の形態は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子と酸化マグネシウム微粒子との集合物であって、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００５１】
より好ましい前記球形酸化マグネシウム粒子（核粒子）の形態は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子に酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造で、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００５２】
ここで、「嵩密度」は後述する方法により測定される。
【００５３】
「粗粒子および微粒子」とは、前者の粗粒子の粒子径が後者の微粒子のそれより大きいことを意味する。酸化マグネシウム微粒子は、具体的には０．１〜４０μｍ、より好ましくは０．１〜２０μｍの平均粒径を有することが望ましい。球状酸化マグネシウム粗粒子は、酸化マグネシウム微粒子との集合物または酸化マグネシウム微粒子の層が形成されたコアシェル構造において、球形酸化マグネシウム粒子（核粒子）の粒度分布に見合った粒度分布にすればよい。
【００５４】
前記球状酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度を５０ｇ／ｍｍ2未満にすると、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、この粗粒子より粒子硬度の大きいコアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子を得ることが困難になる。なお、球状酸化マグネシウム粗粒子は単一粒子の形態を取ることから２００ｇ／ｍｍ2（上限）以下の粒子硬度になる。より好ましい球状酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度は、１００〜２００ｇ／ｍｍ2である。
【００５５】
前記球状酸化マグネシウム粗粒子の比表面積は、２０〜８０ｍ2／ｇであることが好ましい。
【００５６】
コアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子において、前記粗粒子の半径と前記微粒子からなる層の厚さとの比は、１：０．１〜１：４．０にすることが好ましい。ただし、コアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子は前述したように粒度分布を持つことから、小さい粒子径の場合には層の厚さ比が大きくなり、大きい粒子径の場合には層の厚さ比が小さくなる傾向になる。前記厚さ比が前記範囲を逸脱すると、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、球状酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度より大きい粒子硬度を持つコアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子を得ることが困難になる。より好ましい粗粒子の半径と前記微粒子からなる層の厚さとの比は、１：０．１〜１：２．０である。
【００５７】
前記酸化マグネシウム微粒子の粒子硬度は、特に限定されず、酸化マグネシウム粗粒子より小さい（例えば２０ｇ／ｍｍ2）場合でも、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、この粗粒子より粒子硬度の大きい集合物またはコアシェル構造からなる球形酸化マグネシウム粒子を得ることが可能になる。ただし、酸化マグネシウム微粒子はこの粗粒子と同じ粒子硬度範囲を有することがより好ましい。このような粗粒子と微粒子の組合せにおいて、前記粒子硬度の範囲内であれば互いに同じ粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択しても、互いに異なる粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択しても、いずれでもよい。特に、より粒子硬度の高い球形核粒子を得るには互いに同じ粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択することが好ましい。
【００５８】
このようコアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子（製剤用球形核粒子）は、所定の粒子硬度を有する粗粒子をコア、所定の平均粒径を有する微粒子をシェルとして備えていることから、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記球状酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有する。また、前記コアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子からなる球形核粒子は球状酸化マグネシウム粗粒子（嵩密度が０．４５〜０．６５ｇ／ｍＬ）より大きく、耐衝撃性の向上に寄与する０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００５９】
第３実施形態に係る球形核粒子は、例えば以下のような方法により製造することができる。
【００６０】
まず、５０〜３５０μｍの粒度分布、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度および０．４５〜０．６５ｇ／ｍＬの嵩密度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子を用意する。この球状酸化マグネシウム粗粒子は、例えば出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ１（平均粒径；１５５μｍ、粒子硬度；２１４ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．６０ｇ／ｍＬ）、開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ２（平均粒径；１８６μｍ、粒子硬度；１４６ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．５６ｇ／ｍＬ）をそれぞれ酸素含有雰囲気、例えば大気雰囲気にて４００〜９００℃、より好ましくは５００〜８００℃で焼成したものを用いることができる。出願人は、前記開発コードの球状水酸化マグネシウム粗粒子を第３者からの要望に応じて、いつでも提供することができる。
【００６１】
また、０．１〜４０μｍ、より好ましくは０．１〜２０μｍの平均粒径を有する酸化マグネシウム微粒子を用意する。この酸化マグネシウム微粒子の粒子硬度は、前述したように特に限定されず、酸化マグネシウム粗粒子より小さい粒子硬度を有しても、この粗粒子と同じ粒子硬度範囲を有しても、いずれでもよい。例えば酸化マグネシウム微粒子は、前記粗粒子の粉砕粒子、または前記粗粒子の分級時に得られた分級粒子が用いられる。
【００６２】
次いで、湿式流動造粒機、例えば深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊのような湿式高速撹拌型造粒機のホッパー内に前記球状酸化マグネシウム粗粒子および酸化マグネシウム微粒子を目的とする配合割合で投入し、例えばエタノールのような溶媒をホッパー内に所望の速度で噴射しながら、ホッパー内に付設した攪拌機で高速撹拌して流動化することにより湿式造粒する。つづいて、ホッパー内で湿式造粒物を乾燥するか、またはホッパーから湿式造粒物を取り出して乾燥するか、いずれかにより湿式造粒物を乾燥した後、さらに目的とする粒度分布になるように篩で分級することにより、前述した集合物、好ましくはコアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子（球形核粒子）を製造する。
【００６３】
酸化マグネシウム微粒子は、前記球状酸化マグネシウム粗粒子に対して外率で２〜５０重量％、より好ましくは３〜３０重量％配合することが望ましい。
【００６４】
前記ホッパー内での球状酸化マグネシウム粗粒子および酸化マグネシウム微粒子をエタノールのような溶媒の共存下で撹拌する際、ホッパー内に溶媒を予め目的とする全量を入れると、粒子の粗大化および凝集を生じる虞がある。このため、前述したようにホッパー内で球状酸化マグネシウム粗粒子および酸化マグネシウム微粒子を撹拌しながら、溶媒を徐々に噴射することによって、粗大化することなく目的とする粒度分布を持つ集合物、好ましくはコアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子からなる球形核粒子を製造することが可能になる。
【００６５】
なお、前記粗粒子および微粒子の造粒にあたり、ホッパー内に粗粒子および微粒子を投入し、このホッパー内に溶媒を所望の速度で噴射する方法の他に、ホッパー内に粗粒子を予め投入し、このポッパー内に微粒子を含む溶媒（微粒子の懸濁溶媒）を所望の速度で噴射してもよい。
【００６６】
前記湿式流動造粒機は、湿式高速撹拌型造粒機に限らず、粗粒子および微粒子を流動化させる機能および溶媒の添加機能を有する造粒機であればいかなるものでもよい。
【００６７】
前記集合物、好ましくはコアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子からなる球形核粒子の製造において、この球形酸化マグネシウム粒子を４００〜１２００℃、より好ましくは５００〜１０００℃で再焼成することを許容する。このような再焼成の球形酸化マグネシウム粒子は、驚くべきことに再焼成前の球形酸化マグネシウム粒子に比べて粒子硬度が最小でも５０％、最大で２．５程度まで増大する。
【００６８】
以上、第３実施形態によれば所定の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形酸化マグネシウム粒子から構成することによって、流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際の割れ、粉化を防ぐことが可能な製剤用球形核粒子を提供できる。
【００６９】
また、第３実施形態に係る製剤用球形核粒子はアルカリ性の球形酸化マグネシウム粒子から構成されるため、化学的（例えば酸）に不安定な薬剤をその核粒子にコーティングする際、従来の結晶セルロースまたは糖類からなる核粒子の表面に塩基性物質（例えば炭酸マグネシウム）および有機バインダを含む層を被覆することなく、そのままの状態で前記薬剤を安定的にコーティングすることが可能になる。
【００７０】
さらに、第３実施形態に係る製剤用球形核粒子は製剤として経口投与後の消化管内での高い崩壊性（溶解性）を有する。
【００７１】
特に、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子と酸化マグネシウム微粒子との集合物、より好ましくは５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子に酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造の形態を有する球形酸化マグネシウム粒子からなる製剤用球形核粒子は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記球状酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有し、かつ０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有るため、流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際の割れ、粉化をより一層確実に防ぐことが可能になる。
【００７２】
（第４実施形態）
第４実施形態に係る製剤用球形核粒子は、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有する以外、実質的に前記第３実施形態の製剤用球形核粒子と同様な構成、すなわち粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形酸化マグネシウム粒子からなる。
【００７３】
このような粒度分布を有する球形酸化マグネシウム粒子（核粒子）は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子と酸化マグネシウム微粒子との集合物であって、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を持つ形態であることが好ましい。より好ましい前記球形酸化マグネシウム粒子（核粒子）の形態は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子に酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造で、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００７４】
第４実施形態によれば、第３実施形態と同様な特性を有する他に、より小さい粒度分布有するため、小型の製剤の製造に適する製剤用球形核粒子を提供できる。
【００７５】
（第５実施形態）
第５実施形態に係る製剤用球形核粒子は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子と水酸化マグネシウム微粒子とが集合した球形複合粒子であって、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有する。
【００７６】
前記球形複合粒子は、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することが好ましい。
【００７７】
より好ましい球形複合粒子（核粒子）の形態は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子に水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造で、球状酸化マグネシウム粗粒子の嵩密度（０．４５〜０．６５ｇ／ｍＬ）より大きく、耐衝撃性の向上に寄与する０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００７８】
前記「粒子硬度」は、粒子硬度測定装置（岡田精工社製：グラノ）を用い、１個の球形複合粒子の圧潰強度のピーク値（ｇ）を測定し、粒子２０個の平均値として求めた。
【００７９】
「嵩密度」は、後述する方法により測定される。
【００８０】
「粗粒子および微粒子」とは、前者の粗粒子の粒子径が後者の微粒子のそれより大きいことを意味する。水酸化マグネシウム微粒子は、具体的には０．１〜４０μｍ、より好ましくは０．１〜２０μｍの平均粒径を有することが望ましい。球状酸化マグネシウム粗粒子は、水酸化マグネシウム微粒子との集合物または水酸化マグネシウム微粒子の層が形成されたコアシェル構造において、球形複合粒子（核粒子）の粒度分布に見合った粒度分布にすればよい。
【００８１】
前記球状酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度を５０ｇ／ｍｍ2未満にすると、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、この粗粒子より粒子硬度の大きいコアシェル構造の球形複合粒子を得ることが困難になる。なお、球状酸化マグネシウム粗粒子は単一粒子の形態を取ることから２００ｇ／ｍｍ2（上限）以下の粒子硬度になる。より好ましい球状酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度は、１００〜２００ｇ／ｍｍ2である。
【００８２】
前記球状酸化マグネシウム粗粒子の比表面積は、２０〜８０ｍ2／ｇであることが好ましい。
【００８３】
前記水酸化マグネシウム微粒子の粒子硬度は、特に限定されず、酸化マグネシウム粗粒子より小さい場合でも、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、この粗粒子より粒子硬度の大きい集合物、好ましくはコアシェル構造の球形複合粒子を得ることが可能になる。ただし、水酸化マグネシウム微粒子はこの粗粒子と同等またはそれ以上の５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度範囲を有することがより好ましい。このような粗粒子と微粒子の組合せにおいて、前記粒子硬度の範囲内であれば互いに同じ粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択しても、互いに異なる粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択しても、いずれでもよい。特に、より粒子硬度の高い球形核粒子を得るには互いに同じ粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択することが好ましい。
【００８４】
コアシェル構造の球形複合粒子において、前記粗粒子の半径と前記微粒子の層の厚さとの比は、１：０．１〜１：４．０にすることが好ましい。ただし、コアシェル構造の球形複合粒子は前述したように粒度分布を持つことから、小さい粒子径の場合には層の厚さ比が大きくなり、大きい粒子径の場合には層の厚さ比が小さくなる傾向になる。前記厚さ比が、前記範囲を逸脱すると粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、球状酸化マグネシウム粗粒子より粒子硬度の大きいコアシェル構造の球形複合粒子を得ることが困難になる。より好ましい粗粒子の半径と前記微粒子からなる層の厚さとの比は、１：０．１〜１：２．０である。
【００８５】
第５実施形態に係る球形核粒子は、例えば以下のような方法により製造することができる。
【００８６】
まず、５０〜３５０μｍの粒度分布、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度および０．４５〜０．６５ｇ／ｍＬの嵩密度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子を用意する。この球状酸化マグネシウム粗粒子は、例えば出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ１（平均粒径；１５５μｍ、粒子硬度；２１４ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．６０ｇ／ｍＬ）、開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ２（平均粒径；１８６μｍ、粒子硬度；１４６ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．５６ｇ／ｍＬ）をそれぞれ酸素含有雰囲気、例えば大気雰囲気にて４００〜９００℃、より好ましくは５００〜８００℃で焼成したものを用いることができる。出願人は、前記開発コードの球状水酸化マグネシウム粗粒子を第３者からの要望に応じて、いつでも提供することができる。
【００８７】
また、０．１〜４０μｍ、より好ましくは０．１〜２０μｍの平均粒径を有する水酸化マグネシウム微粒子を用意する。この水酸化マグネシウム微粒子の粒子硬度は、前述したように特に限定されず、酸化マグネシウム粗粒子より小さい粒子硬度を有しても、この粗粒子と同等またはそれ以上の粒子硬度を有しても、いずれでもよい。例えば水酸化マグネシウム微粒子は、出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ１（平均粒径；１５５μｍ、粒子硬度；２１４ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．６０ｇ／ｍＬ）、開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ２（平均粒径；１８６μｍ、粒子硬度；１４６ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．５６ｇ／ｍＬ）の粉砕粒子または分級時に得られた分級粒子が用いられる。
【００８８】
次いで、湿式流動造粒機、例えば深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊのような湿式高速撹拌型造粒機のホッパー内に前記球状酸化マグネシウム粗粒子および水酸化マグネシウム微粒子を目的とする配合割合で投入し、例えばエタノールのような溶媒をホッパー内に所望の速度で噴射しながら、ホッパー内に付設した攪拌機で高速撹拌して流動化することにより湿式造粒する。つづいて、ホッパー内で湿式造粒物を乾燥するか、またはホッパーから湿式造粒物を取り出して乾燥するか、いずれかにより湿式造粒物を乾燥した後、さらに目的とする粒度分布になるように篩で分級することにより、前述した集合物、好ましくはコアシェル構造の球形複合粒子（球形核粒子）を製造する。
【００８９】
水酸化マグネシウム微粒子は、前記球状酸化マグネシウム粗粒子に対して外率で２〜５０重量％、より好ましくは３〜３０重量％配合することが望ましい。
【００９０】
前記ホッパー内での球状酸化マグネシウム粗粒子および水酸化マグネシウム微粒子をエタノールのような溶媒の共存下で撹拌する際、ホッパー内に溶媒を予め目的とする全量を入れると、粒子の粗大化および凝集を生じる虞がある。このため、前述したようにホッパー内で球状酸化マグネシウム粗粒子および水酸化マグネシウム微粒子を撹拌しながら、エタノールのような溶媒を徐々に噴射することによって、粗大化することなく目的とする粒度分布を持つ集合物、好ましくはコアシェル構造の球形複合粒子からなる球形核粒子を製造することが可能になる。
【００９１】
なお、前記粗粒子および微粒子の造粒にあたり、ホッパー内に粗粒子および微粒子を投入し、このホッパー内に溶媒を所望の速度で噴射する方法の他に、ホッパー内に粗粒子を予め投入し、このポッパー内に微粒子を含む溶媒（微粒子の懸濁溶媒）を所望の速度で噴射してもよい。
【００９２】
前記湿式流動造粒機は、湿式高速撹拌型造粒機に限らず、粗粒子および微粒子を流動化させる機能および溶媒の添加機能を有する造粒機であればいかなるものでもよい。
【００９３】
以上、第５実施形態によれば所定の粒度分布を持ち、所定の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子と水酸化マグネシウム微粒子との集合物、好ましくはコアシェル構造の球形複合粒子から構成され、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有するため、流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際の割れ、粉化を防ぐことが可能な製剤用球形核粒子を提供できる。特に、０．８ｇ／ｍＬ以上の高い嵩密度を有する集合物、好ましくはコアシェル構造の球形複合粒子からなる核粒子は、製剤の製造時の流動状態において、割れ、粉化をより確実に防ぐことができる。
【００９４】
また、第５実施形態に係る製剤用球形核粒子は球状酸化マグネシウム粗粒子と水酸化マグネシウム微粒子との集合物、好ましくは球状酸化マグネシウム粗粒子に水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造からなる球形複合粒子から構成され、表面がアルカリ性を示すため、化学的（例えば酸）に不安定な薬剤をその核粒子にコーティングする際、従来の結晶セルロースまたは糖類からなる核粒子の表面に塩基性物質（例えば炭酸マグネシウム）および有機バインダを含む層を被覆することなく、そのままの状態で前記薬剤を安定的にコーティングすることが可能になる。
【００９５】
さらに、第５実施形態に係る製剤用球形核粒子は製剤として経口投与後の消化管内での高い崩壊性（溶解性）を有する。
【００９６】
（第６実施形態）
第６実施形態に係る製剤用球形核粒子は、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有する以外、実質的に前記第５実施形態の製剤用球形核粒子と同様な構成、すなわち５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子と水酸化マグネシウム微粒子とが集合され、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有する球形複合粒子からなる。
【００９７】
前記球形複合粒子は、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することが好ましい。
【００９８】
より好ましい球形複合粒子（核粒子）の形態は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子に水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造で、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００９９】
以上、第６実施形態によれば第５実施形態と同様な特性を有する他に、より小さい粒度分布有するため、小型の製剤の製造に適する製剤用球形核粒子を提供できる。
【０１００】
（第７実施形態）
第７実施形態に係る製剤用球形核粒子は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子と酸化マグネシウム微粒子とが集合した球形複合粒子であって、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有する。
【０１０１】
前記球形複合粒子は、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することが好ましい。
【０１０２】
より好ましい球形複合粒子（核粒子）の形態は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子に酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造で、球状水酸化マグネシウム粗粒子の嵩密度（０．４５〜０．６５ｇ／ｍＬ）より大きく、耐衝撃性の向上に寄与する０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【０１０３】
前記「粒子硬度」は、粒子硬度測定装置（岡田精工社製：グラノ）を用い、１個の球形複合粒子の圧潰強度のピーク値（ｇ）を測定し、粒子２０個の平均値として求めた。
【０１０４】
「嵩密度」は、後述する方法により測定される。
【０１０５】
「粗粒子および微粒子」とは、前者の粗粒子の粒子径が後者の微粒子のそれより大きいことを意味する。酸化マグネシウム微粒子は、具体的には０．１〜４０μｍ、より好ましくは０．１〜２０μｍの平均粒径を有することが望ましい。球状水酸化マグネシウム粗粒子は、酸化マグネシウム微粒子との集合物または水酸化マグネシウム微粒子の層が形成されたコアシェル構造において、球形複合粒子（核粒子）の粒度分布に見合った粒度分布にすればよい。
【０１０６】
前記球状水酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度を５０ｇ／ｍｍ2未満にすると、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、この粗粒子より粒子硬度の大きいコアシェル構造の球形複合粒子を得ることが困難になる。より好ましい球状水酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度は、１００〜３００ｇ／ｍｍ2である。
【０１０７】
前記球状水酸化マグネシウム粗粒子の比表面積は、２０〜８０ｍ2／ｇであることが好ましい。
【０１０８】
前記酸化マグネシウム微粒子の粒子硬度は、特に限定されず、水酸化マグネシウム粗粒子より小さい場合でも、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、この粗粒子より粒子硬度の大きいコアシェル構造の球形水酸化マグネシウム粒子を得ることが可能になる。ただし、水酸化マグネシウム微粒子はこの粗粒子と同等またはそれ以上の５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度範囲を有することがより好ましい。このような粗粒子と微粒子の組合せにおいて、前記粒子硬度の範囲内であれば互いに同じ粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択しても、互いに異なる粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択しても、いずれでもよい。特に、より粒子硬度の高い球形核粒子を得るには互いに同じ粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択することが好ましい。
【０１０９】
コアシェル構造の球形複合粒子において、前記粗粒子の半径と前記微粒子の層の厚さとの比は、１：０．１〜１：４．０にすることが好ましい。ただし、コアシェル構造の球形複合粒子は前述したように粒度分布を持つことから、小さい粒子径の場合には層の厚さ比が大きくなり、大きい粒子径の場合には層の厚さ比が小さくなる傾向になる。前記厚さ比が、前記範囲を逸脱すると粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、球状酸化マグネシウム粗粒子より粒子硬度の大きいコアシェル構造の球形複合粒子を得ることが困難になる。より好ましい粗粒子の半径と前記微粒子からなる層の厚さとの比は、１：０．１〜１：２．０である。
【０１１０】
第７実施形態に係る球形核粒子は、例えば以下のような方法により製造することができる。
【０１１１】
まず、５０〜３５０μｍの粒度分布、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度および０．４５〜０．６５ｇ／ｍＬの嵩密度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子を用意する。この球状水酸化マグネシウム粗粒子は、例えば出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ１（平均粒径；１５５μｍ、粒子硬度；２１４ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．６０ｇ／ｍＬ）、開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ２（平均粒径；１８６μｍ、粒子硬度；１４６ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．５６ｇ／ｍＬ）を用いることができる。出願人は、前記開発コードの球状水酸化マグネシウム粗粒子を第３者からの要望に応じて、いつでも提供することができる。
【０１１２】
また、０．１〜４０μｍ、より好ましくは０．１〜２０μｍの平均粒径を有する酸化マグネシウム微粒子を用意する。この酸化マグネシウム微粒子の粒子硬度は、前述したように特に限定されず、水酸化マグネシウム粗粒子より小さい粒子硬度を有しても、この粗粒子と同等またはそれ以上の粒子硬度を有しても、いずれでもよい。例えば酸化マグネシウム微粒子は、出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ１（平均粒径；１５５μｍ、粒子硬度；２１４ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．６０ｇ／ｍＬ）、開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ２（平均粒径；１８６μｍ、粒子硬度；１４６ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．５６ｇ／ｍＬ）をそれぞれ酸素含有雰囲気、例えば大気雰囲気にて４００〜９００℃、より好ましくは５００〜８００℃で焼成した焼成物の粉砕粒子または分級時に得られた分級粒子が用いられる。
【０１１３】
次いで、湿式流動造粒機、例えば深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊのような湿式高速撹拌型造粒機のホッパー内に前記球状水酸化マグネシウム粗粒子および酸化マグネシウム微粒子を目的とする配合割合で投入し、例えばエタノールのような溶媒をホッパー内に所望の速度で噴射しながら、ホッパー内に付設した攪拌機で高速撹拌して流動化することにより湿式造粒する。つづいて、ホッパー内で湿式造粒物を乾燥するか、またはホッパーから湿式造粒物を取り出して乾燥するか、いずれかにより湿式造粒物を乾燥した後、さらに目的とする粒度分布になるように篩で分級することにより、前述した集合物、好ましくはコアシェル構造の球形複合粒子（球形核粒子）を製造する。
【０１１４】
酸化マグネシウム微粒子は、前記球状水酸化マグネシウム粗粒子に対して外率で２〜５０重量％、より好ましくは３〜３０重量％配合することが望ましい。
【０１１５】
前記ホッパー内での球状水酸化マグネシウム粗粒子および酸化マグネシウム微粒子をエタノールのような溶媒の共存下で撹拌する際、ホッパー内に溶媒を予め目的とする全量を入れると、粒子の粗大化および凝集を生じる虞がある。このため、前述したようにホッパー内で球状水酸化マグネシウム粗粒子および酸化マグネシウム微粒子を撹拌しながら、エタノールのような溶媒を徐々に噴射することによって、粗大化することなく目的とする粒度分布を持つ集合物、好ましくはコアシェル構造の球形複合粒子からなる球形核粒子を製造することが可能になる。
【０１１６】
なお、前記粗粒子および微粒子の造粒にあたり、ホッパー内に粗粒子および微粒子を投入し、このホッパー内に溶媒を所望の速度で噴射する方法の他に、ホッパー内に粗粒子を予め投入し、このポッパー内に微粒子を含む溶媒（微粒子の懸濁溶媒）を所望の速度で噴射してもよい。
【０１１７】
前記湿式流動造粒機は、湿式高速撹拌型造粒機に限らず、粗粒子および微粒子を流動化させる機能および溶媒の添加機能を有する造粒機であればいかなるものでもよい。
【０１１８】
以上、第７実施形態によれば所定の粒度分布を持ち、所定の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子と酸化マグネシウム微粒子との集合物、好ましくはコアシェル構造の球形複合粒子から構成され、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有するため、流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際の割れ、粉化を防ぐことが可能な製剤用球形核粒子を提供できる。特に、０．８ｇ／ｍＬ以上の高い嵩密度を有する集合物、好ましくはコアシェル構造の球形複合粒子からなる核粒子は、製剤の製造時の流動状態において、割れ、粉化をより確実に防ぐことができる。
【０１１９】
また、第７実施形態に係る製剤用球形核粒子は球状水酸化マグネシウム粗粒子と酸化マグネシウム微粒子との集合物、好ましくは球状水酸化マグネシウム粗粒子に酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造からなる球形複合粒子から構成され、表面がアルカリ性を示すため、化学的（例えば酸）に不安定な薬剤をその核粒子にコーティングする際、従来の結晶セルロースまたは糖類からなる核粒子の表面に塩基性物質（例えば炭酸マグネシウム）および有機バインダを含む層を被覆することなく、そのままの状態で前記薬剤を安定的にコーティングすることが可能になる。
【０１２０】
さらに、第７実施形態に係る製剤用球形核粒子は製剤として経口投与後の消化管内での高い崩壊性（溶解性）を有する。
【０１２１】
（第８実施形態）
第８実施形態に係る製剤用球形核粒子は、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有する以外、実質的に前記第７実施形態の製剤用球形核粒子と同様な構成、すなわち５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子と酸化マグネシウム微粒子とが集合され、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有する球形複合粒子からなる。
【０１２２】
前記球形複合粒子は、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することが好ましい。
【０１２３】
より好ましい球形複合粒子（核粒子）の形態は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子に酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造で、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【０１２４】
以上、第８実施形態によれば第７実施形態と同様な特性を有する他に、より小さい粒度分布有するため、小型の製剤の製造に適する製剤用球形核粒子を提供できる。
【０１２５】
なお、前述した第１〜第８の実施形態に係る製剤用球形核粒子において水酸化マグネシウムまたは酸化マグネシウムに代えて炭酸マグネシウムを用いてもよい。
【０１２６】
次に、前述した第１〜第８の実施形態に係る製剤用球形核粒子から製剤を製造する方法を説明する。
【０１２７】
まず、第１〜第８の実施形態に係る製剤用球形核粒子を流動状態にし、この流動する核粒子に薬剤を投入し、核粒子表面に薬剤をコーティングすることにより製剤を製造する。
【０１２８】
薬剤のコーティングは、例えば薬剤をエタノールのような溶媒に溶解もしくは懸濁した液を核粒子に噴霧し、乾燥する方法を採用できる。
【０１２９】
薬剤は、特に限定されないが、第１〜第８の実施形態に係る製剤用球形核粒子において酸に不安定な薬剤が好適である。このような酸に不安定な薬剤は、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラペプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾールのようなベンズイミダゾール系化合物またはその塩；イミダゾピリジン系化合物またはその塩；セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼのような消炎酵素剤；エリスロマイシンのようなマクロライド系抗生物質；α−トコフェノール、コハク酸トコフェノールカルシウム、コハク酸ｄ１−α−トコフェノールカルシウム、コハク酸ｄ−α−トコフェノールカルシウムのようなコハク酸トコフェノールまたはその塩；塩酸チアミン、硝酸チアミン、リン酸チアミンのようなチアミン無機酸またはその塩、プロスルチアミン、フルスルチアミン、チアミンジスルフィド、リン酸チアミンジスルフィド、ピスベンチアミン、ビスプチチアミン、ビスイブチアミンのような活性型ビタミンＢ１誘導体またはその塩などのビタミンＢ１またはその塩；アズレンスルホン酸ナトリウム、アズレンスルホン酸カリウムのようなアズレンスルホン酸塩；イブプロフェン、イブプロフェンリシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンのような２−アリールプロピオン酸誘導体等が用いられる。
【０１３０】
このような製剤の製造において、第１〜第８の実施形態に係る製剤用球形核粒子は粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上であるため、割れ、粉化を防ぐことができる。
【０１３１】
第１〜第８の実施形態に係る製剤用球形核粒子は表面がアルカリ性を示すため、化学的（例えば酸）に不安定な薬剤を長期間に亘って安定的にコーティングでき、薬剤の変質がなく、その薬効を長期間に亘って維持することが可能な製剤を得ることができる。
【０１３２】
以下、本発明の実施例を詳細に説明する。
【０１３３】
なお、実施例および比較例での原料（水酸化マグネシウムの粗粒子、微粒子、酸化マグネシウムの粗粒子、微粒子）および造粒品における外観、粒度分布、平均粒径、粒子硬度、嵩密度および安息角は以下の方法により測定した。
【０１３４】
１）外観
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により観察した。
【０１３５】
２）粗粒子、造粒品の粒子の粒度分布
・分級装置：セイシン企業社製のロボットシフター（ＲＰＳ−１０５）、
・使用篩：３０メッシュ、４２メッシュ、６０メッシュ，８３メッシュ，１００メッシュ，１４２メッシュ，２００メッシュ、
・分級条件：音波強度２２、音波周波数５０Ｈｚ，分級時間５分間、パルス間隔１秒間。
【０１３６】
まず、試料１０ｇを篩および受器を重ねた容器の上に入れ、上蓋を取り付けた後、前記粒度分布測定装置にセットした。つづいて、前記分級条件で分級した後、各篩および受器の残留物の重量を量って粒度分布を測定した。
【０１３７】
３）粗粒子の平均粒径
前記２）の方法で測定した粒度分布の大きい粒子から積算し、５０重量％の積算値の粒子の粒径を平均粒径とした。
【０１３８】
４）粉砕物（微粒子）の平均粒径
試料をエタノールに分散させ、超音波ホモジナイザーで前処理した後、日機装社製のマイクロトラックにより粒度分布を測定した。この後、前記粒度分布の小さい粒子から積算し、５０重量％の積算値の粒子の粒径を平均粒径とした。
【０１３９】
５）粒子硬度
粒子硬度測定装置（岡田精工社製：グラノ）を用い、１個の粗粒子または造粒品の圧潰強度のピーク値（ｇ）を測定し、粒子２０個の平均値として求めた。
【０１４０】
６）嵩密度
・測定装置：筒井理化学器機社製の粉体減少度測定器（ＴＰＭ−７−Ｐ）、
・試験条件：タッピング回数１００回、タッピング高さ４ｃｍ、タッピング速度３６回／分間。
【０１４１】
まず、試料２０ｇを５０ｍＬメスシリンダーに入れ、このメスシリンダーを前記測定装置にセットした。前記条件で試験した後、容量Ｆ（ｍＬ）を目視で測定した。その後、２０／Ｆにて嵩密度（ｇ／ｍＬ）を算出した。
【０１４２】
７）安息角
直径５０ｍｍの皿の上方の高さ１００ｍｍの位置にホッパーは配置し、このホッパーから試料（粒子）を少量ずつ皿に落下させて円錐状の試料の山を作り、その山の試料がずり落ちずに安定したときの高さ（ｈ）を測定し、皿と山の斜面がなす角度［安息角：α＝tan-1（ｈ／２５ｍｍ）］を算出した。
【０１４３】
なお、下記表２、表３、表５、表６、表８および表９に記載された粒度分布の３５５〜５００μｍ、１８０〜３５５μｍ、１００〜１８０μｍの表記において、例えば３５５〜５００μｍ（５００μｍを含まず）のように上限側の数値を含まないことを意味する。
【０１４４】
また、下記表１０および表１１に記載された粒度分布の４５〜７５μｍ、７５〜１００μｍ、１００〜１５０μｍの表記において、例えば４５〜７５μｍ（７５μｍを含まず）のように上限側の数値を含まないことを意味する。
【０１４５】
（実施例１）
下記表１に示す外観、平均粒径、粒子硬度、嵩密度および安息角を有する水酸化マグネシウム粗粒子Ａ［出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ１］を用意した。また、この水酸化マグネシウム粗粒子Ａをハンマーミルで粉砕した下記表１に示す平均粒径および粒子硬度を有する微粒子を用意した。
【０１４６】
次いで、前記水酸化マグネシウム粗粒子Ａとその粉砕した微粒子とを下記表２に示す割合で混合し、混合粒子を調製した。つづいて、湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）のホッパー（容量：２Ｌ）に前記混合粒子を投入し、エタノール水溶液（エタノール：水＝１：３）１３０ｍＬをホッパー内に１５ｍＬ／分の速度で噴射しながら、ホッパー内に付設した攪拌機（アジテータおよびチョッパー）をそれぞれ下記表２に示す条件で高速撹拌して湿式造粒した。ホッパーから湿式造粒物を取り出し、８０℃で乾燥し、さらに篩で４２〜８３メッシュの粒子を分級することにより水酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１４７】
得られた造粒品の各水酸化マグネシウム粒子は、ＳＥＭ観察により球形であることが確認された。また、この球形水酸化マグネシウム粒子の構造を以下の試験より解析した。
【０１４８】
すなわち、球形水酸化マグネシウム粒子のサンプルを顕微鏡で観察しながら、中心部を割り、その断面をデジタルマイクロスコープ（株式会社ナカデン製商品名：ＭＸ−１２００Ｅ）を用いて倍率３００倍にて観察した。その結果、水酸化マグネシウム粗粒子をコア、この粗粒子の表面に形成された水酸化マグネシウムの微粒子の層をシェルとするコアシェル構造を有することが確認された。なお、球形水酸化マグネシウム粒子のサンプルは活性炭を３体積％配合した着色水酸化マグネシウム微粒子を用いて実施例１と同様な方法で製造したものである。
【０１４９】
（実施例２）
下記表１に示す外観、平均粒径、粒子硬度、嵩密度および安息角を有する水酸化マグネシウム粗粒子Ｂ［出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ２］を用意した。また、水酸化マグネシウム粗粒子Ｂをハンマーミルで粉砕した下記表１に示す平均粒径および粒子硬度を有する微粒子を用意した。
【０１５０】
次いで、前記水酸化マグネシウム粗粒子Ｂとその粉砕した微粒子とを下記表２に示す割合で混合し、混合粒子を調製し、この混合粒子、湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）を用い、ホッパーへのエタノール水溶液（エタノール：水＝１：３）の添加量を１３２ｍＬとした以外、実施例１と同様な方法により水酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１５１】
得られた造粒品の各水酸化マグネシウム粒子は、ＳＥＭ観察により球形であり、かつ実施例１と同様な解析によりコアシェル構造を有することが確認された。
【０１５２】
（比較例１）
下記表１に示す外観、平均粒径、粒子硬度、嵩密度および安息角を有する水酸化マグネシウム粗粒子Ｃを用意した。また、水酸化マグネシウム粗粒子Ｃをハンマーミルで粉砕した下記表１に示す平均粒径および粒子硬度を有する微粒子を用意した。
【０１５３】
次いで、前記水酸化マグネシウム粗粒子Ｃとその粉砕した微粒子とを下記表２に示す割合で混合し、混合粒子を調製し、この混合粒子、湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）を用い、ホッパーへ噴射するエタノール水溶液（エタノール：水＝１：３）の添加量を１４０ｍＬとした以外、実施例１と同様な方法により水酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１５４】
（比較例２）
水酸化マグネシウム粗粒子Ａを粉砕した微粒子単独（２２０ｇ）および湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）を用い、ホッパーへ噴射するエタノール水溶液（エタノール：水＝１：３）の添加量を１４０ｍＬとした以外、実施例１と同様な方法により水酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１５５】
得られた実施例１,２および比較例１,２の水酸化マグネシウム粒子の造粒品について、粒度分布、粒子硬度、嵩密度および安息角を測定した。これらの結果を下記表２に示す。
【表１】
【０１５６】
【表２】
【０１５７】
前記表１および表２から明らかなように粒子硬度２１４ｇ／ｍｍ2の水酸化マグネシウム粗粒子Ａおよびこの粗粒子Ａを粉砕した微粒子を湿式撹拌造粒して得た実施例１の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記粗粒子Ａの粒子硬度に比べて極めて大きい粒子硬度（３２７ｇ／ｍｍ2）を有することがわかる。また、実施例１の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ａの嵩密度（０．６０ｇ／ｍＬ）より大きい０．８７ｇ／ｍＬと０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することがわかる。
【０１５８】
同様に粒子硬度１４６ｇ／ｍｍ2の水酸化マグネシウム粗粒子Ｂおよびこの粗粒子Ｂを粉砕した微粒子を湿式撹拌造粒して得た実施例２の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記粗粒子Ｂの粒子硬度に比べて極めて大きい粒子硬度（２９１ｇ／ｍｍ2）を有することがわかる。また、実施例２の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ｂの嵩密度（０．５６ｇ／ｍＬ）より大きい０．８７ｇ／ｍＬと０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することがわかる。
【０１５９】
これに対し、粒子硬度２０ｇ／ｍｍ2未満の水酸化マグネシウム粗粒子Ｃおよびこの粗粒子Ｃを粉砕した微粒子を湿式撹拌造粒して得た比較例１の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は、粒子硬度が２０ｇ／ｍｍ2未満で、前記粗粒子Ｃの粒子硬度と変わらない低い粒子硬度を有することがわかる。また、比較例１の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ｃの嵩密度（０．６０ｇ／ｍＬ）に比べて若干大きくなるものの、０．８０ｇ／ｍＬに到底及ばない０．６９ｇ／ｍＬの低い嵩密度を有することがわかる。
【０１６０】
また、粒子硬度２１４ｇ／ｍｍ2の水酸化マグネシウム粗粒子Ａを粉砕した微粒子のみを湿式撹拌造粒して得た比較例２の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は、前記微粒子が２１４ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有するにも拘わらず、その粒子硬度に比べて極めて低く、２００ｇ／ｍｍ2未満である７８ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有することがわかる。また、比較例２の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は嵩密度０．６０ｇ／ｍＬの粗粒子Ａの微粒子を用いたにも拘わらず、０．８０ｇ／ｍＬに到底及ばない０．５１ｇ／ｍＬと低い嵩密度を有することがわかる。
【０１６１】
（実施例３〜６および比較例３）
前記水酸化マグネシウム粗粒子Ａおよびこの粗粒子Ａをハンマーミルで粉砕した微粒子を下記表３に示す割合で混合し、調製した混合粒子を用い、湿式高速撹拌型造粒機のホッパーへ噴射するエタノール水溶液（エタノール：水＝１：３）を下記表３に示す添加量にした以外、実施例１と同様な方法により５種の水酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１６２】
得られた実施例３〜６の造粒品の各水酸化マグネシウム粒子は、ＳＥＭ観察により球形であり、かつ実施例１と同様な解析によりコアシェル構造を有することが確認された。
【０１６３】
また、得られた実施例３〜６および比較例３の水酸化マグネシウム粒子の造粒品について、粒度分布、粒子硬度、嵩密度および安息角を測定した。これらの結果を下記表３に示す。なお、下記表３には前記実施例１の造粒品の評価結果も併記する。
【表３】
【０１６４】
前記表３から明らかなように粒子硬度２１４ｇ／ｍｍ2の水酸化マグネシウム粗粒子Ａに対してこの粗粒子Ａを粉砕した微粒子を外率で３〜５０重量％配合した混合粒子を湿式撹拌造粒して得た実施例１、３〜６の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記粗粒子Ａの粒子硬度に比べて極めて大きい粒子硬度（２９２〜３６８ｇ／ｍｍ2）を有することがわかる。また、実施例１、３〜６の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ａの嵩密度（０．６０ｇ／ｍＬ）より大きい０．８３〜０．９１ｇ／ｍＬと０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することがわかる。特に、水酸化マグネシウム粗粒子Ａに対してこの粗粒子Ａを粉砕した微粒子を外率で５重量％配合した実施例４の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は極めて大きい粒子硬度（３６８ｇ／ｍｍ2）および嵩密度（０．９１ｇ／ｍＬ）を有することがわかる。
【０１６５】
これに対し、水酸化マグネシウム粗粒子Ａに対してこの粗粒子Ａを粉砕した微粒子を外率で１００重量％配合した比較例３の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は、前記粗粒子Ａの粒子硬度（２１４ｇ／ｍｍ2）より小さい２００ｇ／ｍｍ2未満の粒子硬度（７０ｇ／ｍｍ2）、および前記粗粒子Ａの嵩密度（０．６０ｇ／ｍＬ）より小さい嵩密度（０．５７ｇ／ｍＬ）を有することがわかる。
【０１６６】
以上、実施例１〜６の造粒品は各水酸化マグネシウム粒子が球形で、２００ｇ／ｍｍ2以上の粒子硬度、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することから、製剤用球形核粒子として流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際、核粒子表面に均一な薬剤を形成することが可能で、かつ核粒子の割れ、粉化を防ぐことが可能である。
【０１６７】
（実施例７）
実施例１で用いた水酸化マグネシウム粗粒子Ａ［出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ１］を大気雰囲気、１００℃／時間の速度で６００℃まで昇温し、この温度を１時間保持して焼成することにより下記表４に示す外観、平均粒径、粒子硬度、嵩密度および安息角を有する酸化マグネシウム粗粒子Ａを得た。また、この酸化マグネシウム粗粒子Ａをハンマーミルで粉砕した下記表４に示す平均粒径および粒子硬度を有する微粒子を用意した。
【０１６８】
次いで、前記酸化マグネシウム粗粒子Ａとその粉砕した微粒子とを下記表５に示す割合で混合し、混合粒子を調製した。つづいて、湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）のホッパー（容量：２Ｌ）に前記混合粒子を投入し、エタノール１５６ｍＬをホッパー内に２０ｍＬ／分の速度で噴射しながら、ホッパー内に付設した攪拌機（アジテータおよびチョッパー）をそれぞれ下記表５に示す条件で高速撹拌して湿式造粒した。ホッパーから湿式造粒物を取り出し、８０℃で乾燥し、さらに篩で４２〜８３メッシュの粒子を分級することにより酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１６９】
得られた造粒品の各酸化マグネシウム粒子は、ＳＥＭ観察により球形であることが確認された。また、この球形酸化マグネシウム粒子の構造を以下の試験より解析した。
【０１７０】
すなわち、球形酸化マグネシウム粒子のサンプルを顕微鏡で観察しながら、中心部を割り、その断面をデジタルマイクロスコープ（株式会社ナカデン製商品名：ＭＸ−１２００Ｅ）を用いて倍率３００倍にて観察した。その結果、酸化マグネシウム粗粒子をコア、この粗粒子の表面に形成された酸化マグネシウムの微粒子の層をシェルとするコアシェル構造を有することが確認された。なお、球形酸化マグネシウム粒子のサンプルは活性炭を３体積％配合した着色酸化マグネシウム微粒子を用いて実施例７と同様な方法で製造したものである。
【０１７１】
（実施例８）
実施例２で用いた水酸化マグネシウム粗粒子Ｂ［出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ２］を大気雰囲気、１００℃／時間の速度で８００℃まで昇温し、この温度を１時間保持して焼成することにより下記表４に示す外観、平均粒径、粒子硬度、嵩密度および安息角を有する酸化マグネシウム粗粒子Ｂを得た。また、この酸化マグネシウム粗粒子Ｂをハンマーミルで粉砕した下記表４に示す平均粒径および粒子硬度を有する微粒子を用意した。
【０１７２】
次いで、前記酸化マグネシウム粗粒子Ｂとその粉砕した微粒子とを下記表５に示す割合で混合し、混合粒子を調製し、この混合粒子、湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）を用い、ホッパーへのエタノールの添加量を１３６ｍＬとした以外、実施例７と同様な方法により酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１７３】
得られた造粒品の各酸化マグネシウム粒子は、ＳＥＭ観察により球形であり、かつ実施例７と同様な解析によりコアシェル構造を有することが確認された。
【０１７４】
（比較例４）
比較例１で用いた水酸化マグネシウム粗粒子Ｃを大気雰囲気、１００℃／時間の速度で１０００℃まで昇温し、この温度を１時間保持して焼成することにより下記表４に示す外観、平均粒径、粒子硬度、嵩密度および安息角を有する酸化マグネシウム粗粒子Ｃを得た。また、この酸化マグネシウム粗粒子Ｃをハンマーミルで粉砕した下記表４に示す平均粒径および粒子硬度を有する微粒子を用意した。
【０１７５】
次いで、前記酸化マグネシウム粗粒子Ｃとその粉砕した微粒子とを下記表５に示す割合で混合し、混合粒子を調製し、この混合粒子、湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）を用い、ホッパーへのエタノールの添加量を１４０ｍＬとした以外、実施例７と同様な方法により酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１７６】
（比較例５）
下記表４に示す酸化マグネシウム粗粒子Ａを粉砕した微粒子単独（２２０ｇ）および湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）を用い、ホッパーへ噴射するエタノールの添加量を１４４ｍＬとした以外、実施例７と同様な方法により酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１７７】
（比較例６）
下記表４に示す酸化マグネシウム粗粒子Ｃを粉砕した微粒子単独（２２０ｇ）および湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）を用い、ホッパーへ噴射するエタノールの添加量を１４２ｍＬとした以外、実施例７と同様な方法により酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１７８】
得られた実施例７，８および比較例４〜６の酸化マグネシウム粒子の造粒品について、粒度分布、粒子硬度、嵩密度および安息角を測定した。これらの結果を下記表５に示す。
【表４】
【０１７９】
【表５】
【０１８０】
前記表４および表５から明らかなように粒子硬度１２６ｇ／ｍｍ2の酸化マグネシウム粗粒子Ａおよびこの粗粒子Ａを粉砕した微粒子を湿式撹拌造粒して得た実施例７の酸化マグネシウム粒子の造粒品は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記粗粒子Ａの粒子硬度に比べて約５倍の粒子硬度（６９８ｇ／ｍｍ2）を有することがわかる。また、実施例７の酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ａの嵩密度（０．５５ｇ／ｍＬ）より大きい１．００ｇ／ｍＬと０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することがわかる。
【０１８１】
同様に粒子硬度１０６ｇ／ｍｍ2の酸化マグネシウム粗粒子Ｂおよびこの粗粒子Ｂを粉砕した微粒子を湿式撹拌造粒して得た実施例８の酸化マグネシウム粒子の造粒品は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記粗粒子Ｂの粒子硬度に比べて約５倍の粒子硬度（５１１ｇ／ｍｍ2）を有することがわかる。また、実施例８の酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ｂの嵩密度（０．５０ｇ／ｍＬ）より大きい０．９５ｇ／ｍＬと０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することがわかる。
【０１８２】
これに対し、粒子硬度２０ｇ／ｍｍ2未満の酸化マグネシウム粗粒子Ｃおよびこの粗粒子Ｃを粉砕した微粒子を湿式撹拌造粒して得た比較例４の酸化マグネシウム粒子の造粒品は、粒子硬度が２０ｇ／ｍｍ2未満で、前記粗粒子Ｃの粒子硬度と変わらない低い粒子硬度を有することがわかる。また、比較例４の酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ｃの嵩密度（０．４７ｇ／ｍＬ）に比べて大きくなるものの、０．８０ｇ／ｍＬに到底及ばない０．６９ｇ／ｍＬの低い嵩密度を有することがわかる。
【０１８３】
また、粒子硬度１２６ｇ／ｍｍ2の酸化マグネシウム粗粒子Ａを粉砕した微粒子のみを湿式撹拌造粒して得た比較例５の酸化マグネシウム粒子の造粒品は、前記微粒子が１２６ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有するにも拘らず、それに比べて粒子硬度が極めて低い、２００ｇ／ｍｍ2未満である６８ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有することがわかる。また、比較例５の酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ａの嵩密度（０．５５ｇ／ｍＬ）に比べて大きくなるものの、０．８０ｇ／ｍＬに及ばない０．７４ｇ／ｍＬの低い嵩密度を有することがわかる。
【０１８４】
さらに、粒子硬度２０ｇ／ｍｍ2未満の酸化マグネシウム粗粒子Ｃを粉砕した微粒子のみを湿式撹拌造粒して得た比較例６の酸化マグネシウム粒子の造粒品は、粒子硬度が２０ｇ／ｍｍ2未満で、前記粗粒子Ｃの粒子硬度と変わらない低い粒子硬度を有することがわかる。また、比較例６の酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ｃの嵩密度（０．４７ｇ／ｍＬ）に比べて大きくなるものの、０．８０ｇ／ｍＬに到底及ばない０．５１ｇ／ｍＬの低い嵩密度を有することがわかる。
【０１８５】
（実施例９〜１２および比較例７）
前記酸化マグネシウム粗粒子Ａおよびこの粗粒子Ａをハンマーミルで粉砕した微粒子を下記表６に示す割合で混合し、調製した混合粒子を用い、湿式高速撹拌型造粒機のホッパーへ噴射するエタノールを下記表６に示す添加量にした以外、実施例７と同様な方法により５種の酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１８６】
得られた実施例９〜１２の造粒品の各酸化マグネシウム粒子は、ＳＥＭ観察により球形であり、かつ実施例７と同様な解析によりコアシェル構造を有することが確認された。
【０１８７】
また、得られた実施例９〜１２および比較例７の酸化マグネシウム粒子の造粒品について、粒度分布、粒子硬度、嵩密度および安息角を測定した。これらの結果を下記表６に示す。なお、下記表６には前記実施例７の造粒品の評価結果も併記する。
【表６】
【０１８８】
前記表６から明らかなように粒子硬度１２６ｇ／ｍｍ2の酸化マグネシウム粗粒子Ａに対してこの粗粒子Ａを粉砕した微粒子を外率で３〜５０重量％配合した混合粒子を湿式撹拌造粒して得た実施例７、９〜１２の酸化マグネシウム粒子の造粒品は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記粗粒子Ａの粒子硬度に比べて約３倍以上大きい粒子硬度（２９８〜７３３ｇ／ｍｍ2）を有することがわかる。また、実施例７、９〜１２の酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ａの嵩密度（０．５５ｇ／ｍＬ）より大きい０．８３〜１．００ｇ／ｍＬと０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することがわかる。特に、酸化マグネシウム粗粒子Ａに対してこの粗粒子Ａを粉砕した微粒子を外率で５重量％配合した実施例１０の酸化マグネシウム粒子の造粒品は極めて大きい粒子硬度（７３３ｇ／ｍｍ2）および嵩密度（１．００ｇ／ｍＬ）を有することがわかる。
【０１８９】
これに対し、酸化マグネシウム粗粒子Ａに対してこの粗粒子Ａを粉砕した微粒子を外率で１００重量％配合した比較例７の酸化マグネシウム粒子の造粒品は、前記粗粒子Ａの粒子硬度（１２６ｇ／ｍｍ2）より小さい２００ｇ／ｍｍ2未満の粒子硬度（８４ｇ／ｍｍ2）、および０．８０ｇ／ｍＬ未満で前記粗粒子Ａの嵩密度（０．５５ｇ／ｍＬ）に近似した小さい嵩密度（０．５７ｇ／ｍＬ）を有することがわかる。
【０１９０】
（実施例１３）
前記実施例７の酸化マグネシウム粒子の造粒品を大気雰囲気、１００℃／時間の速度で６００℃まで昇温し、この温度を１時間保持して焼成した。
【０１９１】
（実施例１４）
前記実施例８の酸化マグネシウム粒子の造粒品を大気雰囲気、１００℃／時間の速度で１０００℃まで昇温し、この温度を１時間保持して焼成した。
【０１９２】
（比較例８）
前記比較例４の酸化マグネシウム粒子の造粒品を大気雰囲気、１００℃／時間の速度で６００℃まで昇温し、この温度を１時間保持して焼成した。
【０１９３】
得られた実施例１３,１４および比較例８の酸化マグネシウム粒子造粒品の焼成粒子について、粒度分布、粒子硬度、嵩密度および安息角を測定した。これらの結果を下記表７に示す。
【表７】
【０１９４】
前記表７から明らかなように実施例７の酸化マグネシウム粒子造粒品を焼成した実施例１３の焼成粒子は、その酸化マグネシウム粒子造粒品の粒子硬度（６９８ｇ／ｍｍ2）の約２．３倍の粒子硬度（１６１０ｇ／ｍｍ2）を有し、かつその造粒品の嵩密度（１．００ｇ／ｍＬ）より大きい１．０５ｇ／ｍＬの嵩密度を有することがわかる。
【０１９５】
同様に実施例８の酸化マグネシウム粒子造粒品を焼成した実施例１４の焼成粒子は、その酸化マグネシウム粒子造粒品の粒子硬度（５１１ｇ／ｍｍ2）の約２倍の粒子硬度（１０５０ｇ／ｍｍ2）を有し、かつその造粒品の嵩密度（０．９５ｇ／ｍＬ）より大きい１．００ｇ／ｍＬの嵩密度を有することがわかる。
【０１９６】
これに対し、比較例４の酸化マグネシウム粒子造粒品を焼成した比較例８の焼成粒子は、その酸化マグネシウム粒子造粒品の粒子硬度（２０ｇ／ｍｍ2未満）と変わらない低い粒子硬度を有し、かつ造粒品の嵩密度（０．６９ｇ／ｍＬ）に比べて大きくなるものの、０．７１ｇ／ｍＬと０．８０ｇ／ｍＬ未満の低い嵩密度を有することがわかる。
【０１９７】
以上、実施例７〜１２の造粒品は各酸化マグネシウム粒子が球形で、２００ｇ／ｍｍ2以上の粒子硬度、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することから、製剤用球形核粒子として流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際、核粒子表面に均一な薬剤を形成することが可能で、かつ核粒子の割れ、粉化を防ぐことが可能である。特に、酸化マグネシウム粒子の造粒品を焼成した焼成粒子は、１０００ｇ／ｍｍ2以上と驚異的な粒子硬度および１．００ｇ／ｍＬ以上の極めて高い嵩密度を有することから、製剤用球形核粒子として流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際の割れ、粉化をより一層確実に防ぐことが可能である。
【０１９８】
（実施例１５）
実施例７で用いた酸化マグネシウム粗粒子Ａおよび実施例１で用いた水酸化マグネシウム粗粒子Ａを粉砕した微粒子を下記表８に示す割合で混合し、混合粒子を調製した。つづいて、湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）のホッパー（容量：２Ｌ）に前記混合粒子を投入し、エタノール１４６ｍＬをホッパー内に２０ｍＬ／分の速度で噴射しながら、ホッパー内に付設した攪拌機（アジテータおよびチョッパー）をそれぞれ下記表８に示す条件で高速撹拌して湿式造粒した。ホッパーから湿式造粒物を取り出し、８０℃で乾燥し、さらに篩で４２〜８３メッシュの粒子を分級することにより酸化マグネシウム−水酸化マグネシウムの造粒品を製造した。
【０１９９】
得られた造粒品の各粒子は、ＳＥＭ観察により球形であることが確認された。また、この球形粒子（球形複合粒子）の構造を以下の試験より解析した。
【０２００】
すなわち、球形複合粒子のサンプルを顕微鏡で観察しながら、中心部を割り、その断面をデジタルマイクロスコープ（株式会社ナカデン製商品名：ＭＸ−１２００Ｅ）を用いて倍率３００倍にて観察した。その結果、酸化マグネシウム粗粒子をコア、この粗粒子の表面に形成された水酸化マグネシウムの微粒子の層をシェルとするコアシェル構造を有することが確認された。なお、球形複合粒子のサンプルは活性炭を３体積％配合した着色水酸化マグネシウム微粒子を用いて実施例１５と同様な方法で製造したものである。
【０２０１】
得られた実施例１５の造粒品について、粒度分布、粒子硬度、嵩密度および安息角を測定した。これらの結果を下記表８に示す。
【表８】
【０２０２】
前記表８から明らかなように粒子硬度１２６ｇ／ｍｍ2の酸化マグネシウム粗粒子Ａおよび粒子硬度２１４ｇ／ｍｍ2の水酸化マグネシウム粗粒子Ａを粉砕した微粒子を湿式撹拌造粒して得た実施例１５の酸化マグネシウム−水酸化マグネシウムの造粒品は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記粗粒子Ａの粒子硬度に比べて大きい粒子硬度（２２２ｇ／ｍｍ2）を有することがわかる。また、実施例１５の造粒品は前記粗粒子Ａの嵩密度（０．５５ｇ／ｍＬ）より大きい０．８ｇ／ｍＬの嵩密度を有することがわかる。
【０２０３】
このような酸化マグネシウム−水酸化マグネシウムの造粒品は、各粒子が球形で、２００ｇ／ｍｍ2以上の粒子硬度、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することから、製剤用球形核粒子として流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際、核粒子表面に均一な薬剤を形成することが可能で、かつ核粒子の割れ、粉化を防ぐことが可能である。
【０２０４】
（実施例１６）
実施例１で用いた水酸化マグネシウム粗粒子Ａおよび実施例７で用いた酸化マグネシウム粗粒子Ａを粉砕した微粒子を下記表９に示す割合で混合し、混合粒子を調製した。つづいて、湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）のホッパー（容量：２Ｌ）に前記混合粒子を投入し、エタノール１４０ｍＬをホッパー内に１０ｍＬ／分の速度で噴射しながら、ホッパー内に付設した攪拌機（アジテータおよびチョッパー）をそれぞれ下記表８に示す条件で高速撹拌して湿式造粒した。ホッパーから湿式造粒物を取り出し、８０℃で乾燥し、さらに篩で４２〜８３メッシュの粒子を分級することにより水酸化マグネシウム−酸化マグネシウムの造粒品を製造した。
【０２０５】
得られた造粒品の各粒子は、ＳＥＭ観察により球形であることが確認された。また、この球形粒子（球形複合粒子）の構造を実施例１５と同様な試験より解析した。
【０２０６】
すなわち、球形複合粒子のサンプルを顕微鏡で観察しながら、中心部を割り、その断面をデジタルマイクロスコープ（株式会社ナカデン製商品名：ＭＸ−１２００Ｅ）を用いて倍率３００倍にて観察した。その結果、酸化マグネシウム粗粒子をコア、この粗粒子の表面に形成された水酸化マグネシウムの微粒子の層をシェルとするコアシェル構造を有することが確認された。なお、球形複合粒子のサンプルは活性炭を３体積％配合した着色酸化マグネシウム微粒子を用いて実施例１６と同様な方法で製造したものである。
【０２０７】
得られた実施例１６の造粒品について、粒度分布、粒子硬度、嵩密度および安息角を測定した。これらの結果を下記表９に示す。
【表９】
【０２０８】
前記表９から明らかなように粒子硬度２１４ｇ／ｍｍ2の水酸化マグネシウム粗粒子Ａおよび粒子硬度１２６ｇ／ｍｍ2の酸化マグネシウム粗粒子Ａを粉砕した微粒子を湿式撹拌造粒して得た実施例１６の水酸化マグネシウム−酸化マグネシウムの造粒品は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記粗粒子Ａの粒子硬度に比べて大きい粒子硬度（２６５ｇ／ｍｍ2）を有することがわかる。また、実施例１６の造粒品は前記粗粒子Ａの嵩密度（０．６０ｇ／ｍＬ）より大きい０．８７ｇ／ｍＬの嵩密度を有することがわかる。
【０２０９】
このような水酸化マグネシウム−酸化マグネシウムの造粒品は、各粒子が球形で、２００ｇ／ｍｍ2以上の粒子硬度、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することから、製剤用球形核粒子として流動状態で薬剤を表面にコーティングして製剤を造る際、核粒子表面に均一な薬剤を形成することが可能で、かつ核粒子の割れ、粉化を防ぐことが可能である。
【０２１０】
（実施例１７〜２０）
実施例１，７，１５および１６の分級条件をそれぞれ１４０〜２３５メッシュに変更して水酸化マグネシウム造粒品、酸化マグネシウム造粒品、酸化マグネシウム−水酸化マグネシウム造粒品および水酸化マグネシウム−酸化マグネシウム造粒品を製造した。
【０２１１】
得られた実施例１７の水酸化マグネシウム造粒品、実施例１８の酸化マグネシウム造粒品の粒度分布、粒子硬度、嵩密度および安息角を測定した。これらの結果を下記表１０に示す。
【０２１２】
また、得られた実施例１９の酸化マグネシウム−水酸化マグネシウム造粒品および実施例２０水酸化マグネシウム−酸化マグネシウム造粒品の粒度分布、粒子硬度、嵩密度および安息角を測定した。これらの結果を下記表１１に示す。
【表１０】
【０２１３】
【表１１】
【０２１４】
前記表１０、表１１から明らかなように実施例１７〜２０の造粒品は、２００ｇ／ｍｍ2以上の粒子硬度および０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することがわかる。
【０２１５】
これらの造粒品は、それぞれ各粒子が球形で、２００ｇ／ｍｍ2以上の粒子硬度、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することから、製剤用球形核粒子として流動状態で薬剤を表面にコーティングして製剤を造る際、核粒子表面に均一な薬剤を安定的に形成することが可能で、かつ核粒子の割れ、粉化を防ぐことが可能である。
【０２１６】
（実施例２１〜２４）
実施例１、７，１５，１６の核粒子１００ｇに酸に不安定な薬剤であるオメプラゾール１０ｇをエタノール４０ｍＬに懸濁した液をそれぞれ噴霧し、４０℃で２４時間乾燥して４つの製剤を製造した。
【０２１７】
得られた各製剤の一部をポリエチレン／アルミニウム箔／ポリプロピレンのアルミニウムラミネート袋に入れて密封し、冷蔵保存し、標準サンプルとした。
【０２１８】
各製剤の残りをそのまま恒温恒湿槽に入れ、４０℃、７５ＲＴ％の条件で３日間および７日間放置して評価サンプルとした。
【０２１９】
得られた標準サンプルおよび２種の評価サンプルの色度を色差計（日本電色工業社製；Ｚ−３００Ａ）により計測し、標準サンプルの色度（Ｅ0）に対する評価サンプルの色度（Ｅ1）の差（色差ΔＥ；Ｅ1−Ｅ0）を求めた。これらの結果を下記表１２に示す。
【０２２０】
（比較例９）
乳酸およびセルロースからなるノンパレル１０５（フロイント産業株式会社商標名）を１８０〜３５５メッシュの篩で分級したものを核粒子とし、実施例２１〜２４と同様な方法により製剤を製造した。
【０２２１】
得られた比較例９の製剤について、実施例２１〜２４と同様な方法により色差（３日後および７日後の色差ΔＥ）を求めた。その結果を下記表１２に示す。
【表１２】
【０２２２】
前記表１２から明らかなように実施例１、７，１５，１６の核粒子を用いて製造した実施例２１〜２４の製剤は、従来の乳酸およびセルロースからなるノンパレル１０５を核粒子として製造した比較例９の製剤に比べて色差ΔＥが小さく、恒温恒湿での加速試験下での薬剤の劣化を低減できることがわかる。
【０２２３】
（実施例２５〜２８）
実施例１７〜２０の核粒子１００ｇに酸に不安定な薬剤であるオメプラゾール１０ｇをエタノール４０ｍＬに懸濁した液をそれぞれ噴霧し、４０℃で２４時間乾燥して４つの製剤を製造した。
【０２２４】
得られた各製剤について、実施例２１〜２４と同様な方法により色差（３日後および７日後の色差ΔＥ）を求めた。その結果を下記表１３に示す。
【０２２５】
（比較例１０）
乳酸およびセルロースからなるノンパレル１０５（フロイント産業株式会社商標名）を１８０〜３５５メッシュの篩で分級したものを核粒子とし、実施例２５〜２８と同様な方法により製剤を製造した。
【０２２６】
得られた比較例１０の製剤について、実施例２１〜２４と同様な方法により色差（３日後および７日後の色差ΔＥ）を求めた。その結果を下記表１３に示す。
【表１３】
【０２２７】
前記表１３から明らかなように実施例１７〜２０の核粒子を用いて製造した実施例２５〜２８の製剤は、従来の乳酸およびセルロースからなるノンパレル１０５を核粒子として製造した比較例１０の製剤に比べて色差ΔＥが小さく、恒温恒湿での加速試験下での薬剤の劣化を低減できることがわかる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤用球形核粒子に関し、詳しくは薬剤、薬剤と賦形剤の混合物を表面にコーティングして製剤を作るための球形核粒子に係わる。
【背景技術】
【０００２】
製剤技術の一つには、核粒子を流動状態にし、この流動する核粒子に薬剤または薬剤と賦形剤の混合物を投入し、核粒子表面に薬剤または薬剤と賦形剤の混合物をコーティングすることがよく知られている。
【０００３】
このような核粒子は、粒径が均一で球形であること、製剤製造時の流動状態において割れたり、粉化したりしない程度の機械的強度（粒子硬度）を有すること、経口投与後、消化管内で速やかに崩壊すること、化学的（酸等）に不安定な薬剤を安定的にコーティングできる性質を有すること、が望まれている。
【０００４】
特許文献１には、結晶セルロース単独の核粒子、特許文献２には糖単独の核粒子、特許文献３には糖と結晶セルロースからなる核粒子、特許文献４には糖と澱粉からなる核粒子、がそれぞれ開示されている。これらの核粒子は、いずれも酸に対して不安定な薬剤を安定化する性質、例えば塩基性の性質を持たないため、予め核粒子の表面に塩基性物質（例えば炭酸マグネシウム）および有機バインダを含む層をコーティングすることが行われている。
【０００５】
しかしながら、前記特許文献１のように結晶セルロース単独の核粒子は経口投与後の消化管（特に胃）内での崩壊性に長時間要するため、その核粒子表面への薬剤のコーティングが不適当であると、薬剤が完全に溶解せず、消化管での吸収阻害を生じる虞がある。特許文献２〜４の糖を含む核粒子では、糖尿病患者が使用する場合には負担になる。特許文献２の糖単独の核粒子および特許文献４の糖と澱粉からなる核粒子では、前記有機バインダを含む層をコーティングした後においても、粒子硬度が低いために、薬剤をコーティングするときの流動状態で割れたり、粉化したりする。
【０００６】
さらに、特許文献１〜４の核粒子はいずれも予め核粒子の表面に塩基性物質（例えば炭酸マグネシウム）および有機バインダを含む層が被覆されているため、薬剤をコーティングする過程で核粒子同士が凝集する虞がある。特に、薬剤を水溶液にして流動する層被覆核粒子に噴射してコーティングする場合には、被覆層の有機バインダが溶解して核粒子同士の凝集を助長する虞がある。
【特許文献１】特開平７−１７３０５０号公報
【特許文献２】特開平６−２０５９５９号公報
【特許文献３】特許第３２１９７８号
【特許文献４】特開平９−１７５９９９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤にする際の割れ、粉化を防ぐことが可能で、別途塩基性物質の被覆をせずに化学的（酸等）に不安定な薬剤を安定的にコーティングすることが可能で、さらに製剤として経口投与後の消化管内での高い崩壊性（溶解性）を有する製剤用球形核粒子を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１態様によると、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形水酸化マグネシウム粒子からなることを特徴とする製剤用球形核粒子が提供される。
【０００９】
本発明の第２態様によると、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形酸化マグネシウム粒子からなることを特徴とする製剤用球形核粒子が提供される。
【００１０】
本発明の第３態様によると、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を有する水酸化マグネシウム微粒子とが集合された球形複合粒子であって、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有することを特徴とする製剤用球形核粒子が提供される。
【００１１】
本発明の第４態様によると、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を有する酸化マグネシウム微粒子とが集合された球形複合粒子であって、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有することを特徴とする製剤用球形核粒子が提供される。
【００１２】
本発明の第５態様によると、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形水酸化マグネシウム粒子からなることを特徴とする製剤用球形核粒子が提供される。
【００１３】
本発明の第６態様によると、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形酸化マグネシウム粒子からなることを特徴とする製剤用球形核粒子が提供される。
【００１４】
本発明の第７態様によると、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を有する水酸化マグネシウム微粒子とが集合された球形複合粒子であって、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有することを特徴とする製剤用球形核粒子が提供される。
【００１５】
本発明の第８態様によると、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を有する酸化マグネシウム微粒子とが集合された球形複合粒子であって、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有することを特徴とする製剤用球形核粒子が提供される。
【発明の効果】
【００１６】
本発明に係る製剤用球形核粒子によれば、流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤にする際の割れ、粉化を防ぐことが可能で、かつ別途塩基性物質の被覆をせずに化学的（酸等）に不安定な薬剤を安定的にコーティングすることが可能で、さらに製剤として経口投与後の消化管内での高い崩壊性（溶解性）を有する製剤用球形核粒子を提供できる。したがって、このような製剤用球形核粒子を用いることによって安定性の高い製剤を量産的に製造することが可能になり、製剤の小型化も可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明に実施形態に係る製剤用球形核粒子を詳細に説明する。
【００１８】
（第１実施形態）
第１実施形態に係る製剤用球形核粒子は、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形水酸化マグネシウム粒子からなる。
【００１９】
前記「粒子硬度」は、粒子硬度測定装置（岡田精工社製：グラノ）を用い、１個の球形水酸化マグネシウム粒子の圧潰強度のピーク値（ｇ）を測定し、粒子２０個の平均値として求めた。
【００２０】
球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）の粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2未満になると、その核粒子を流動状態にし、この流動する核粒子に薬剤または薬剤と賦形剤の混合物を投入し、核粒子表面に薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）をコーティングして製剤を製造する際に、核粒子が割れたり、粉化したりする虞がある。球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）の粒子硬度の上限は、８００ｇ／ｍｍ2であることが好ましい。
【００２１】
好ましい球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）の形態は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子と水酸化マグネシウム微粒子との集合物であって、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００２２】
より好ましい前記球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）の形態は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子に水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造で、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００２３】
ここで、「嵩密度」は後述する方法により測定される。
【００２４】
「粗粒子および微粒子」とは、前者の粗粒子の粒子径が後者の微粒子のそれより大きいことを意味する。水酸化マグネシウム微粒子は、具体的には０．１〜４０μｍ、より好ましくは０．１〜２０μｍの平均粒径を有することが望ましい。球状水酸化マグネシウム粗粒子は、水酸化マグネシウム微粒子との集合物または水酸化マグネシウム微粒子の層が形成されたコアシェル構造において、球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）の粒度分布に見合った粒度分布にすればよい。
【００２５】
前記球状水酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度を５０ｇ／ｍｍ2未満にすると、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、この粗粒子より粒子硬度の大きい集合物またはコアシェル構造からなる球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）を得ることが困難になる。なお、球状水酸化マグネシウム粗粒子は単一粒子の形態を取ることから、３００ｇ／ｍｍ2（上限）以下の粒子硬度になる。より好ましい球状水酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度は、１００〜３００ｇ／ｍｍ2である。
【００２６】
前記球状水酸化マグネシウム粗粒子の比表面積は、４０〜７０ｍ2／ｇであることが好ましい。
【００２７】
前記水酸化マグネシウム微粒子の粒子硬度は、特に限定されず、水酸化マグネシウム粗粒子より小さい（例えば２０ｇ／ｍｍ2）場合でも、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、この粗粒子より粒子硬度の大きい集合物またはコアシェル構造からなる球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）を得ることが可能になる。ただし、水酸化マグネシウム微粒子はその粗粒子と同じ粒子硬度範囲を有することがより好ましい。このような粗粒子と微粒子の組合せにおいて、前記粒子硬度の範囲内であれば互いに同じ粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択しても、互いに異なる粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択しても、いずれでもよい。特に、より粒子硬度の高い球形核粒子を得るには互いに同じ粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択することが好ましい。
【００２８】
コアシェル構造の球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）において、前記粗粒子の半径と前記微粒子の層の厚さとの比は、１：０．１〜１：４．０にすることが好ましい。ただし、コアシェル構造の球形水酸化マグネシウム粒子は前述したように粒度分布を持つことから、小さい粒子径の場合には層の厚さ比が大きくなり、大きい粒子径の場合には層の厚さ比が小さくなる傾向になる。前記厚さ比が、前記範囲を逸脱すると粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、球状水酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度より大きい粒子硬度を持つコアシェル構造の球形水酸化マグネシウム粒子を得ることが困難になる。より好ましい粗粒子の半径と前記微粒子からなる層の厚さとの比は、１：０．１〜１：２．０である。
【００２９】
ここで、前記粗粒子の半径（ｒ１）および前記微粒子からなる層の厚さ（ｔ）は次の方法で求めた。球形水酸化マグネシウム粒子のサンプルを顕微鏡で観察しながら、中心部を割り、その断面をデジタルマイクロスコープ（株式会社ナカデン製商品名：ＭＸ−１２００Ｅ）を用いて倍率３００倍にて観察し、同デジタルマイクロスコープに付随されたＤＶ解析ソフト（Version 1）にて水酸化マグネシウム粗粒子の半径（ｒ１）および球形水酸化マグネシウム粒子の半径（ｒ２）を求める。この測定において、ｒ１×２の値が平均粒径の±３０％の範囲にあるものを採取し、ｎ＝１０の平均値とした。前記微粒子からなる層の厚さ（ｔ）はｒ２−ｒ１から算出する。なお、球形水酸化マグネシウム粒子のサンプルは微粒子に活性炭を３体積％配合して着色したものを用いた。
【００３０】
後述する第３、第５、第７の実施形態での前記粗粒子の半径（ｒ１）および前記微粒子からなる層の厚さ（ｔ）は前記と同様な方法で算出する。
【００３１】
このようなコアシェル構造の球形水酸化マグネシウム粒子（製剤用球形核粒子）は、所定の粒子硬度を有する粗粒子をコア、所定の平均粒径を有する微粒子をシェルとして備えていることから、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記球状水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有する。また、前記コアシェル構造の球形水酸化マグネシウム粒子からなる球形核粒子は球状水酸化マグネシウム粗粒子（嵩密度が０．４５〜０．６５ｇ／ｍＬ）より大きく、耐衝撃性の向上に寄与する０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００３２】
第１実施形態に係る球形核粒子は、例えば以下のような方法により製造することができる。
【００３３】
まず、５０〜３５０μｍの粒度分布、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度および０．４５〜０．６５ｇ／ｍＬの嵩密度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子を用意する。この球状水酸化マグネシウム粗粒子は、例えば出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ１（平均粒径；１５５μｍ、粒子硬度；２１４ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．６０ｇ／ｍＬ）、開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ２（平均粒径；１８６μｍ、粒子硬度；１４６ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．５６ｇ／ｍＬ）を用いることができる。出願人は、これらの球状水酸化マグネシウム粗粒子を第３者からの要望に応じて、いつでも提供することができる。
【００３４】
また、０．１〜４０μｍ、より好ましくは０．１〜２０μｍの平均粒径を有する水酸化マグネシウム微粒子を用意する。この水酸化マグネシウム微粒子の粒子硬度は、前述したように特に限定されず、水酸化マグネシウム粗粒子より小さい粒子硬度を有しても、この粗粒子と同じ粒子硬度範囲を有しても、いずれでもよい。例えば水酸化マグネシウム微粒子は、前記粗粒子の粉砕粒子、または前記粗粒子の分級時に得られた分級粒子が用いられる。
【００３５】
次いで、湿式流動造粒機、例えば深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊのような湿式高速撹拌型造粒機のホッパー内に前記球状水酸化マグネシウム粗粒子および水酸化マグネシウム微粒子を目的とする配合割合で投入し、例えばエタノール−水の混合液のような溶媒をホッパー内に所望の速度で噴射しながら、ホッパー内に付設した攪拌機で高速撹拌して流動化することにより湿式造粒する。つづいて、ホッパー内で湿式造粒物を乾燥するか、またはホッパーから湿式造粒物を取り出して乾燥するか、いずれかにより湿式造粒物を乾燥した後、さらに目的とする粒度分布になるように篩で分級することにより、前述した集合物、好ましくはコアシェル構造の球形水酸化マグネシウム粒子（球形核粒子）を製造する。
【００３６】
水酸化マグネシウム微粒子は、前記球状水酸化マグネシウム粗粒子に対して外率で２〜５０重量％、より好ましくは３〜３０重量％配合することが望ましい。
【００３７】
前記ホッパー内での球状水酸化マグネシウム粗粒子および水酸化マグネシウム微粒子を溶媒の共存下で撹拌する際、ホッパー内に溶媒を予め目的とする全量を入れると、粒子の粗大化および凝集を生じる虞がある。このため、前述したようにホッパー内で球状水酸化マグネシウム粗粒子および水酸化マグネシウム微粒子を撹拌しながら、溶媒を徐々に噴射することによって、粗大化することなく目的とする粒度分布を持つ集合物、好ましくはコアシェル構造の球形水酸化マグネシウム粒子からなる球形核粒子を製造することが可能になる。
【００３８】
なお、前記粗粒子および微粒子の造粒にあたり、ホッパー内に粗粒子および微粒子を投入し、このホッパー内に溶媒を所望の速度で噴射する方法の他に、ホッパー内に粗粒子を予め投入し、このポッパー内に微粒子を含む溶媒（微粒子の懸濁溶媒）を所望の速度で噴射してもよい。
【００３９】
前記湿式流動造粒機は、湿式高速撹拌型造粒機に限らず、粗粒子および微粒子を流動化させる機能および溶媒の添加機能を有する造粒機であればいかなるものでもよい。
【００４０】
以上、第１実施形態によれば所定の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形水酸化マグネシウム粒子から構成することによって、流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際の割れ、粉化を防ぐことが可能な製剤用球形核粒子を提供できる。
【００４１】
また、第１実施形態に係る製剤用球形核粒子はアルカリ性の球形水酸化マグネシウム粒子から構成されるため、化学的（例えば酸）に不安定な薬剤をその核粒子にコーティングする際、従来の結晶セルロースまたは糖類からなる核粒子の表面に塩基性物質（例えば炭酸マグネシウム）および有機バインダを含む層を被覆することなく、そのままの状態で前記薬剤を安定的にコーティングすることが可能になる。
【００４２】
さらに、第１実施形態に係る製剤用球形核粒子は製剤として経口投与後の消化管内での高い崩壊性（溶解性）を有する。
【００４３】
特に、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子と水酸化マグネシウム微粒子との集合物、より好ましくは５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子に水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造の形態を有する球形水酸化マグネシウム粒子からなる製剤用球形核粒子は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記球状水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有し、かつ０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有るため、流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際の割れ、粉化をより一層確実に防ぐことが可能になる。
【００４４】
（第２実施形態）
第２実施形態に係る製剤用球形核粒子は、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有する以外、実質的に前記第１実施形態の製剤用球形核粒子と同様な構成、すなわち粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形水酸化マグネシウム粒子からなる。
【００４５】
このような粒度分布を有する球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子と水酸化マグネシウム微粒子との集合物であって、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を持つ形態であることが好ましい。より好ましい前記球形水酸化マグネシウム粒子（核粒子）の形態は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子に水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造で、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００４６】
第２実施形態によれば、第１実施形態と同様な特性を有する他に、より小さい粒度分布を有するため、小型の製剤の製造に適する製剤用球形核粒子を提供できる。
【００４７】
（第３実施形態）
第３実施形態に係る製剤用球形核粒子は、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形酸化マグネシウム粒子からなる。
【００４８】
前記「粒子硬度」は、粒子硬度測定装置（岡田精工社製：グラノ）を用い、１個の球形酸化マグネシウム粒子の圧潰強度のピーク値（ｇ）を測定し、粒子２０個の平均値として求めた。
【００４９】
球形酸化マグネシウム粒子（核粒子）の粒子硬度を２００ｇ／ｍｍ2未満になると、その核粒子を流動状態にし、この流動する核粒子に薬剤または薬剤と賦形剤の混合物を投入し、核粒子表面に薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）をコーティングして製剤を製造する際に、核粒子が割れたり、粉化したりする虞がある。球形酸化マグネシウム粒子（核粒子）の粒子硬度の上限は、３０００ｇ／ｍｍ2であることが好ましい。
【００５０】
好ましい球形酸化マグネシウム粒子（核粒子）の形態は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子と酸化マグネシウム微粒子との集合物であって、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００５１】
より好ましい前記球形酸化マグネシウム粒子（核粒子）の形態は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子に酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造で、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００５２】
ここで、「嵩密度」は後述する方法により測定される。
【００５３】
「粗粒子および微粒子」とは、前者の粗粒子の粒子径が後者の微粒子のそれより大きいことを意味する。酸化マグネシウム微粒子は、具体的には０．１〜４０μｍ、より好ましくは０．１〜２０μｍの平均粒径を有することが望ましい。球状酸化マグネシウム粗粒子は、酸化マグネシウム微粒子との集合物または酸化マグネシウム微粒子の層が形成されたコアシェル構造において、球形酸化マグネシウム粒子（核粒子）の粒度分布に見合った粒度分布にすればよい。
【００５４】
前記球状酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度を５０ｇ／ｍｍ2未満にすると、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、この粗粒子より粒子硬度の大きいコアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子を得ることが困難になる。なお、球状酸化マグネシウム粗粒子は単一粒子の形態を取ることから２００ｇ／ｍｍ2（上限）以下の粒子硬度になる。より好ましい球状酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度は、１００〜２００ｇ／ｍｍ2である。
【００５５】
前記球状酸化マグネシウム粗粒子の比表面積は、２０〜８０ｍ2／ｇであることが好ましい。
【００５６】
コアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子において、前記粗粒子の半径と前記微粒子からなる層の厚さとの比は、１：０．１〜１：４．０にすることが好ましい。ただし、コアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子は前述したように粒度分布を持つことから、小さい粒子径の場合には層の厚さ比が大きくなり、大きい粒子径の場合には層の厚さ比が小さくなる傾向になる。前記厚さ比が前記範囲を逸脱すると、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、球状酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度より大きい粒子硬度を持つコアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子を得ることが困難になる。より好ましい粗粒子の半径と前記微粒子からなる層の厚さとの比は、１：０．１〜１：２．０である。
【００５７】
前記酸化マグネシウム微粒子の粒子硬度は、特に限定されず、酸化マグネシウム粗粒子より小さい（例えば２０ｇ／ｍｍ2）場合でも、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、この粗粒子より粒子硬度の大きい集合物またはコアシェル構造からなる球形酸化マグネシウム粒子を得ることが可能になる。ただし、酸化マグネシウム微粒子はこの粗粒子と同じ粒子硬度範囲を有することがより好ましい。このような粗粒子と微粒子の組合せにおいて、前記粒子硬度の範囲内であれば互いに同じ粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択しても、互いに異なる粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択しても、いずれでもよい。特に、より粒子硬度の高い球形核粒子を得るには互いに同じ粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択することが好ましい。
【００５８】
このようコアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子（製剤用球形核粒子）は、所定の粒子硬度を有する粗粒子をコア、所定の平均粒径を有する微粒子をシェルとして備えていることから、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記球状酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有する。また、前記コアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子からなる球形核粒子は球状酸化マグネシウム粗粒子（嵩密度が０．４５〜０．６５ｇ／ｍＬ）より大きく、耐衝撃性の向上に寄与する０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００５９】
第３実施形態に係る球形核粒子は、例えば以下のような方法により製造することができる。
【００６０】
まず、５０〜３５０μｍの粒度分布、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度および０．４５〜０．６５ｇ／ｍＬの嵩密度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子を用意する。この球状酸化マグネシウム粗粒子は、例えば出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ１（平均粒径；１５５μｍ、粒子硬度；２１４ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．６０ｇ／ｍＬ）、開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ２（平均粒径；１８６μｍ、粒子硬度；１４６ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．５６ｇ／ｍＬ）をそれぞれ酸素含有雰囲気、例えば大気雰囲気にて４００〜９００℃、より好ましくは５００〜８００℃で焼成したものを用いることができる。出願人は、前記開発コードの球状水酸化マグネシウム粗粒子を第３者からの要望に応じて、いつでも提供することができる。
【００６１】
また、０．１〜４０μｍ、より好ましくは０．１〜２０μｍの平均粒径を有する酸化マグネシウム微粒子を用意する。この酸化マグネシウム微粒子の粒子硬度は、前述したように特に限定されず、酸化マグネシウム粗粒子より小さい粒子硬度を有しても、この粗粒子と同じ粒子硬度範囲を有しても、いずれでもよい。例えば酸化マグネシウム微粒子は、前記粗粒子の粉砕粒子、または前記粗粒子の分級時に得られた分級粒子が用いられる。
【００６２】
次いで、湿式流動造粒機、例えば深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊのような湿式高速撹拌型造粒機のホッパー内に前記球状酸化マグネシウム粗粒子および酸化マグネシウム微粒子を目的とする配合割合で投入し、例えばエタノールのような溶媒をホッパー内に所望の速度で噴射しながら、ホッパー内に付設した攪拌機で高速撹拌して流動化することにより湿式造粒する。つづいて、ホッパー内で湿式造粒物を乾燥するか、またはホッパーから湿式造粒物を取り出して乾燥するか、いずれかにより湿式造粒物を乾燥した後、さらに目的とする粒度分布になるように篩で分級することにより、前述した集合物、好ましくはコアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子（球形核粒子）を製造する。
【００６３】
酸化マグネシウム微粒子は、前記球状酸化マグネシウム粗粒子に対して外率で２〜５０重量％、より好ましくは３〜３０重量％配合することが望ましい。
【００６４】
前記ホッパー内での球状酸化マグネシウム粗粒子および酸化マグネシウム微粒子をエタノールのような溶媒の共存下で撹拌する際、ホッパー内に溶媒を予め目的とする全量を入れると、粒子の粗大化および凝集を生じる虞がある。このため、前述したようにホッパー内で球状酸化マグネシウム粗粒子および酸化マグネシウム微粒子を撹拌しながら、溶媒を徐々に噴射することによって、粗大化することなく目的とする粒度分布を持つ集合物、好ましくはコアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子からなる球形核粒子を製造することが可能になる。
【００６５】
なお、前記粗粒子および微粒子の造粒にあたり、ホッパー内に粗粒子および微粒子を投入し、このホッパー内に溶媒を所望の速度で噴射する方法の他に、ホッパー内に粗粒子を予め投入し、このポッパー内に微粒子を含む溶媒（微粒子の懸濁溶媒）を所望の速度で噴射してもよい。
【００６６】
前記湿式流動造粒機は、湿式高速撹拌型造粒機に限らず、粗粒子および微粒子を流動化させる機能および溶媒の添加機能を有する造粒機であればいかなるものでもよい。
【００６７】
前記集合物、好ましくはコアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子からなる球形核粒子の製造において、この球形酸化マグネシウム粒子を４００〜１２００℃、より好ましくは５００〜１０００℃で再焼成することを許容する。このような再焼成の球形酸化マグネシウム粒子は、驚くべきことに再焼成前の球形酸化マグネシウム粒子に比べて粒子硬度が最小でも５０％、最大で２．５程度まで増大する。
【００６８】
以上、第３実施形態によれば所定の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形酸化マグネシウム粒子から構成することによって、流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際の割れ、粉化を防ぐことが可能な製剤用球形核粒子を提供できる。
【００６９】
また、第３実施形態に係る製剤用球形核粒子はアルカリ性の球形酸化マグネシウム粒子から構成されるため、化学的（例えば酸）に不安定な薬剤をその核粒子にコーティングする際、従来の結晶セルロースまたは糖類からなる核粒子の表面に塩基性物質（例えば炭酸マグネシウム）および有機バインダを含む層を被覆することなく、そのままの状態で前記薬剤を安定的にコーティングすることが可能になる。
【００７０】
さらに、第３実施形態に係る製剤用球形核粒子は製剤として経口投与後の消化管内での高い崩壊性（溶解性）を有する。
【００７１】
特に、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子と酸化マグネシウム微粒子との集合物、より好ましくは５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子に酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造の形態を有する球形酸化マグネシウム粒子からなる製剤用球形核粒子は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記球状酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有し、かつ０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有るため、流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際の割れ、粉化をより一層確実に防ぐことが可能になる。
【００７２】
（第４実施形態）
第４実施形態に係る製剤用球形核粒子は、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有する以外、実質的に前記第３実施形態の製剤用球形核粒子と同様な構成、すなわち粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形酸化マグネシウム粒子からなる。
【００７３】
このような粒度分布を有する球形酸化マグネシウム粒子（核粒子）は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子と酸化マグネシウム微粒子との集合物であって、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を持つ形態であることが好ましい。より好ましい前記球形酸化マグネシウム粒子（核粒子）の形態は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子に酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造で、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００７４】
第４実施形態によれば、第３実施形態と同様な特性を有する他に、より小さい粒度分布有するため、小型の製剤の製造に適する製剤用球形核粒子を提供できる。
【００７５】
（第５実施形態）
第５実施形態に係る製剤用球形核粒子は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子と水酸化マグネシウム微粒子とが集合した球形複合粒子であって、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有する。
【００７６】
前記球形複合粒子は、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することが好ましい。
【００７７】
より好ましい球形複合粒子（核粒子）の形態は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子に水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造で、球状酸化マグネシウム粗粒子の嵩密度（０．４５〜０．６５ｇ／ｍＬ）より大きく、耐衝撃性の向上に寄与する０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００７８】
前記「粒子硬度」は、粒子硬度測定装置（岡田精工社製：グラノ）を用い、１個の球形複合粒子の圧潰強度のピーク値（ｇ）を測定し、粒子２０個の平均値として求めた。
【００７９】
「嵩密度」は、後述する方法により測定される。
【００８０】
「粗粒子および微粒子」とは、前者の粗粒子の粒子径が後者の微粒子のそれより大きいことを意味する。水酸化マグネシウム微粒子は、具体的には０．１〜４０μｍ、より好ましくは０．１〜２０μｍの平均粒径を有することが望ましい。球状酸化マグネシウム粗粒子は、水酸化マグネシウム微粒子との集合物または水酸化マグネシウム微粒子の層が形成されたコアシェル構造において、球形複合粒子（核粒子）の粒度分布に見合った粒度分布にすればよい。
【００８１】
前記球状酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度を５０ｇ／ｍｍ2未満にすると、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、この粗粒子より粒子硬度の大きいコアシェル構造の球形複合粒子を得ることが困難になる。なお、球状酸化マグネシウム粗粒子は単一粒子の形態を取ることから２００ｇ／ｍｍ2（上限）以下の粒子硬度になる。より好ましい球状酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度は、１００〜２００ｇ／ｍｍ2である。
【００８２】
前記球状酸化マグネシウム粗粒子の比表面積は、２０〜８０ｍ2／ｇであることが好ましい。
【００８３】
前記水酸化マグネシウム微粒子の粒子硬度は、特に限定されず、酸化マグネシウム粗粒子より小さい場合でも、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、この粗粒子より粒子硬度の大きい集合物、好ましくはコアシェル構造の球形複合粒子を得ることが可能になる。ただし、水酸化マグネシウム微粒子はこの粗粒子と同等またはそれ以上の５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度範囲を有することがより好ましい。このような粗粒子と微粒子の組合せにおいて、前記粒子硬度の範囲内であれば互いに同じ粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択しても、互いに異なる粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択しても、いずれでもよい。特に、より粒子硬度の高い球形核粒子を得るには互いに同じ粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択することが好ましい。
【００８４】
コアシェル構造の球形複合粒子において、前記粗粒子の半径と前記微粒子の層の厚さとの比は、１：０．１〜１：４．０にすることが好ましい。ただし、コアシェル構造の球形複合粒子は前述したように粒度分布を持つことから、小さい粒子径の場合には層の厚さ比が大きくなり、大きい粒子径の場合には層の厚さ比が小さくなる傾向になる。前記厚さ比が、前記範囲を逸脱すると粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、球状酸化マグネシウム粗粒子より粒子硬度の大きいコアシェル構造の球形複合粒子を得ることが困難になる。より好ましい粗粒子の半径と前記微粒子からなる層の厚さとの比は、１：０．１〜１：２．０である。
【００８５】
第５実施形態に係る球形核粒子は、例えば以下のような方法により製造することができる。
【００８６】
まず、５０〜３５０μｍの粒度分布、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度および０．４５〜０．６５ｇ／ｍＬの嵩密度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子を用意する。この球状酸化マグネシウム粗粒子は、例えば出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ１（平均粒径；１５５μｍ、粒子硬度；２１４ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．６０ｇ／ｍＬ）、開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ２（平均粒径；１８６μｍ、粒子硬度；１４６ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．５６ｇ／ｍＬ）をそれぞれ酸素含有雰囲気、例えば大気雰囲気にて４００〜９００℃、より好ましくは５００〜８００℃で焼成したものを用いることができる。出願人は、前記開発コードの球状水酸化マグネシウム粗粒子を第３者からの要望に応じて、いつでも提供することができる。
【００８７】
また、０．１〜４０μｍ、より好ましくは０．１〜２０μｍの平均粒径を有する水酸化マグネシウム微粒子を用意する。この水酸化マグネシウム微粒子の粒子硬度は、前述したように特に限定されず、酸化マグネシウム粗粒子より小さい粒子硬度を有しても、この粗粒子と同等またはそれ以上の粒子硬度を有しても、いずれでもよい。例えば水酸化マグネシウム微粒子は、出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ１（平均粒径；１５５μｍ、粒子硬度；２１４ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．６０ｇ／ｍＬ）、開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ２（平均粒径；１８６μｍ、粒子硬度；１４６ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．５６ｇ／ｍＬ）の粉砕粒子または分級時に得られた分級粒子が用いられる。
【００８８】
次いで、湿式流動造粒機、例えば深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊのような湿式高速撹拌型造粒機のホッパー内に前記球状酸化マグネシウム粗粒子および水酸化マグネシウム微粒子を目的とする配合割合で投入し、例えばエタノールのような溶媒をホッパー内に所望の速度で噴射しながら、ホッパー内に付設した攪拌機で高速撹拌して流動化することにより湿式造粒する。つづいて、ホッパー内で湿式造粒物を乾燥するか、またはホッパーから湿式造粒物を取り出して乾燥するか、いずれかにより湿式造粒物を乾燥した後、さらに目的とする粒度分布になるように篩で分級することにより、前述した集合物、好ましくはコアシェル構造の球形複合粒子（球形核粒子）を製造する。
【００８９】
水酸化マグネシウム微粒子は、前記球状酸化マグネシウム粗粒子に対して外率で２〜５０重量％、より好ましくは３〜３０重量％配合することが望ましい。
【００９０】
前記ホッパー内での球状酸化マグネシウム粗粒子および水酸化マグネシウム微粒子をエタノールのような溶媒の共存下で撹拌する際、ホッパー内に溶媒を予め目的とする全量を入れると、粒子の粗大化および凝集を生じる虞がある。このため、前述したようにホッパー内で球状酸化マグネシウム粗粒子および水酸化マグネシウム微粒子を撹拌しながら、エタノールのような溶媒を徐々に噴射することによって、粗大化することなく目的とする粒度分布を持つ集合物、好ましくはコアシェル構造の球形複合粒子からなる球形核粒子を製造することが可能になる。
【００９１】
なお、前記粗粒子および微粒子の造粒にあたり、ホッパー内に粗粒子および微粒子を投入し、このホッパー内に溶媒を所望の速度で噴射する方法の他に、ホッパー内に粗粒子を予め投入し、このポッパー内に微粒子を含む溶媒（微粒子の懸濁溶媒）を所望の速度で噴射してもよい。
【００９２】
前記湿式流動造粒機は、湿式高速撹拌型造粒機に限らず、粗粒子および微粒子を流動化させる機能および溶媒の添加機能を有する造粒機であればいかなるものでもよい。
【００９３】
以上、第５実施形態によれば所定の粒度分布を持ち、所定の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子と水酸化マグネシウム微粒子との集合物、好ましくはコアシェル構造の球形複合粒子から構成され、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有するため、流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際の割れ、粉化を防ぐことが可能な製剤用球形核粒子を提供できる。特に、０．８ｇ／ｍＬ以上の高い嵩密度を有する集合物、好ましくはコアシェル構造の球形複合粒子からなる核粒子は、製剤の製造時の流動状態において、割れ、粉化をより確実に防ぐことができる。
【００９４】
また、第５実施形態に係る製剤用球形核粒子は球状酸化マグネシウム粗粒子と水酸化マグネシウム微粒子との集合物、好ましくは球状酸化マグネシウム粗粒子に水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造からなる球形複合粒子から構成され、表面がアルカリ性を示すため、化学的（例えば酸）に不安定な薬剤をその核粒子にコーティングする際、従来の結晶セルロースまたは糖類からなる核粒子の表面に塩基性物質（例えば炭酸マグネシウム）および有機バインダを含む層を被覆することなく、そのままの状態で前記薬剤を安定的にコーティングすることが可能になる。
【００９５】
さらに、第５実施形態に係る製剤用球形核粒子は製剤として経口投与後の消化管内での高い崩壊性（溶解性）を有する。
【００９６】
（第６実施形態）
第６実施形態に係る製剤用球形核粒子は、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有する以外、実質的に前記第５実施形態の製剤用球形核粒子と同様な構成、すなわち５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子と水酸化マグネシウム微粒子とが集合され、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有する球形複合粒子からなる。
【００９７】
前記球形複合粒子は、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することが好ましい。
【００９８】
より好ましい球形複合粒子（核粒子）の形態は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子に水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造で、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【００９９】
以上、第６実施形態によれば第５実施形態と同様な特性を有する他に、より小さい粒度分布有するため、小型の製剤の製造に適する製剤用球形核粒子を提供できる。
【０１００】
（第７実施形態）
第７実施形態に係る製剤用球形核粒子は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子と酸化マグネシウム微粒子とが集合した球形複合粒子であって、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有する。
【０１０１】
前記球形複合粒子は、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することが好ましい。
【０１０２】
より好ましい球形複合粒子（核粒子）の形態は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子に酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造で、球状水酸化マグネシウム粗粒子の嵩密度（０．４５〜０．６５ｇ／ｍＬ）より大きく、耐衝撃性の向上に寄与する０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【０１０３】
前記「粒子硬度」は、粒子硬度測定装置（岡田精工社製：グラノ）を用い、１個の球形複合粒子の圧潰強度のピーク値（ｇ）を測定し、粒子２０個の平均値として求めた。
【０１０４】
「嵩密度」は、後述する方法により測定される。
【０１０５】
「粗粒子および微粒子」とは、前者の粗粒子の粒子径が後者の微粒子のそれより大きいことを意味する。酸化マグネシウム微粒子は、具体的には０．１〜４０μｍ、より好ましくは０．１〜２０μｍの平均粒径を有することが望ましい。球状水酸化マグネシウム粗粒子は、酸化マグネシウム微粒子との集合物または水酸化マグネシウム微粒子の層が形成されたコアシェル構造において、球形複合粒子（核粒子）の粒度分布に見合った粒度分布にすればよい。
【０１０６】
前記球状水酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度を５０ｇ／ｍｍ2未満にすると、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、この粗粒子より粒子硬度の大きいコアシェル構造の球形複合粒子を得ることが困難になる。より好ましい球状水酸化マグネシウム粗粒子の粒子硬度は、１００〜３００ｇ／ｍｍ2である。
【０１０７】
前記球状水酸化マグネシウム粗粒子の比表面積は、２０〜８０ｍ2／ｇであることが好ましい。
【０１０８】
前記酸化マグネシウム微粒子の粒子硬度は、特に限定されず、水酸化マグネシウム粗粒子より小さい場合でも、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、この粗粒子より粒子硬度の大きいコアシェル構造の球形水酸化マグネシウム粒子を得ることが可能になる。ただし、水酸化マグネシウム微粒子はこの粗粒子と同等またはそれ以上の５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度範囲を有することがより好ましい。このような粗粒子と微粒子の組合せにおいて、前記粒子硬度の範囲内であれば互いに同じ粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択しても、互いに異なる粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択しても、いずれでもよい。特に、より粒子硬度の高い球形核粒子を得るには互いに同じ粒子硬度の粗粒子および微粒子を選択することが好ましい。
【０１０９】
コアシェル構造の球形複合粒子において、前記粗粒子の半径と前記微粒子の層の厚さとの比は、１：０．１〜１：４．０にすることが好ましい。ただし、コアシェル構造の球形複合粒子は前述したように粒度分布を持つことから、小さい粒子径の場合には層の厚さ比が大きくなり、大きい粒子径の場合には層の厚さ比が小さくなる傾向になる。前記厚さ比が、前記範囲を逸脱すると粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、球状酸化マグネシウム粗粒子より粒子硬度の大きいコアシェル構造の球形複合粒子を得ることが困難になる。より好ましい粗粒子の半径と前記微粒子からなる層の厚さとの比は、１：０．１〜１：２．０である。
【０１１０】
第７実施形態に係る球形核粒子は、例えば以下のような方法により製造することができる。
【０１１１】
まず、５０〜３５０μｍの粒度分布、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度および０．４５〜０．６５ｇ／ｍＬの嵩密度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子を用意する。この球状水酸化マグネシウム粗粒子は、例えば出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ１（平均粒径；１５５μｍ、粒子硬度；２１４ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．６０ｇ／ｍＬ）、開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ２（平均粒径；１８６μｍ、粒子硬度；１４６ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．５６ｇ／ｍＬ）を用いることができる。出願人は、前記開発コードの球状水酸化マグネシウム粗粒子を第３者からの要望に応じて、いつでも提供することができる。
【０１１２】
また、０．１〜４０μｍ、より好ましくは０．１〜２０μｍの平均粒径を有する酸化マグネシウム微粒子を用意する。この酸化マグネシウム微粒子の粒子硬度は、前述したように特に限定されず、水酸化マグネシウム粗粒子より小さい粒子硬度を有しても、この粗粒子と同等またはそれ以上の粒子硬度を有しても、いずれでもよい。例えば酸化マグネシウム微粒子は、出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ１（平均粒径；１５５μｍ、粒子硬度；２１４ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．６０ｇ／ｍＬ）、開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ２（平均粒径；１８６μｍ、粒子硬度；１４６ｇ／ｍｍ2、嵩密度;０．５６ｇ／ｍＬ）をそれぞれ酸素含有雰囲気、例えば大気雰囲気にて４００〜９００℃、より好ましくは５００〜８００℃で焼成した焼成物の粉砕粒子または分級時に得られた分級粒子が用いられる。
【０１１３】
次いで、湿式流動造粒機、例えば深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊのような湿式高速撹拌型造粒機のホッパー内に前記球状水酸化マグネシウム粗粒子および酸化マグネシウム微粒子を目的とする配合割合で投入し、例えばエタノールのような溶媒をホッパー内に所望の速度で噴射しながら、ホッパー内に付設した攪拌機で高速撹拌して流動化することにより湿式造粒する。つづいて、ホッパー内で湿式造粒物を乾燥するか、またはホッパーから湿式造粒物を取り出して乾燥するか、いずれかにより湿式造粒物を乾燥した後、さらに目的とする粒度分布になるように篩で分級することにより、前述した集合物、好ましくはコアシェル構造の球形複合粒子（球形核粒子）を製造する。
【０１１４】
酸化マグネシウム微粒子は、前記球状水酸化マグネシウム粗粒子に対して外率で２〜５０重量％、より好ましくは３〜３０重量％配合することが望ましい。
【０１１５】
前記ホッパー内での球状水酸化マグネシウム粗粒子および酸化マグネシウム微粒子をエタノールのような溶媒の共存下で撹拌する際、ホッパー内に溶媒を予め目的とする全量を入れると、粒子の粗大化および凝集を生じる虞がある。このため、前述したようにホッパー内で球状水酸化マグネシウム粗粒子および酸化マグネシウム微粒子を撹拌しながら、エタノールのような溶媒を徐々に噴射することによって、粗大化することなく目的とする粒度分布を持つ集合物、好ましくはコアシェル構造の球形複合粒子からなる球形核粒子を製造することが可能になる。
【０１１６】
なお、前記粗粒子および微粒子の造粒にあたり、ホッパー内に粗粒子および微粒子を投入し、このホッパー内に溶媒を所望の速度で噴射する方法の他に、ホッパー内に粗粒子を予め投入し、このポッパー内に微粒子を含む溶媒（微粒子の懸濁溶媒）を所望の速度で噴射してもよい。
【０１１７】
前記湿式流動造粒機は、湿式高速撹拌型造粒機に限らず、粗粒子および微粒子を流動化させる機能および溶媒の添加機能を有する造粒機であればいかなるものでもよい。
【０１１８】
以上、第７実施形態によれば所定の粒度分布を持ち、所定の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子と酸化マグネシウム微粒子との集合物、好ましくはコアシェル構造の球形複合粒子から構成され、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有するため、流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際の割れ、粉化を防ぐことが可能な製剤用球形核粒子を提供できる。特に、０．８ｇ／ｍＬ以上の高い嵩密度を有する集合物、好ましくはコアシェル構造の球形複合粒子からなる核粒子は、製剤の製造時の流動状態において、割れ、粉化をより確実に防ぐことができる。
【０１１９】
また、第７実施形態に係る製剤用球形核粒子は球状水酸化マグネシウム粗粒子と酸化マグネシウム微粒子との集合物、好ましくは球状水酸化マグネシウム粗粒子に酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造からなる球形複合粒子から構成され、表面がアルカリ性を示すため、化学的（例えば酸）に不安定な薬剤をその核粒子にコーティングする際、従来の結晶セルロースまたは糖類からなる核粒子の表面に塩基性物質（例えば炭酸マグネシウム）および有機バインダを含む層を被覆することなく、そのままの状態で前記薬剤を安定的にコーティングすることが可能になる。
【０１２０】
さらに、第７実施形態に係る製剤用球形核粒子は製剤として経口投与後の消化管内での高い崩壊性（溶解性）を有する。
【０１２１】
（第８実施形態）
第８実施形態に係る製剤用球形核粒子は、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有する以外、実質的に前記第７実施形態の製剤用球形核粒子と同様な構成、すなわち５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子と酸化マグネシウム微粒子とが集合され、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有する球形複合粒子からなる。
【０１２２】
前記球形複合粒子は、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することが好ましい。
【０１２３】
より好ましい球形複合粒子（核粒子）の形態は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子に酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造で、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する。
【０１２４】
以上、第８実施形態によれば第７実施形態と同様な特性を有する他に、より小さい粒度分布有するため、小型の製剤の製造に適する製剤用球形核粒子を提供できる。
【０１２５】
なお、前述した第１〜第８の実施形態に係る製剤用球形核粒子において水酸化マグネシウムまたは酸化マグネシウムに代えて炭酸マグネシウムを用いてもよい。
【０１２６】
次に、前述した第１〜第８の実施形態に係る製剤用球形核粒子から製剤を製造する方法を説明する。
【０１２７】
まず、第１〜第８の実施形態に係る製剤用球形核粒子を流動状態にし、この流動する核粒子に薬剤を投入し、核粒子表面に薬剤をコーティングすることにより製剤を製造する。
【０１２８】
薬剤のコーティングは、例えば薬剤をエタノールのような溶媒に溶解もしくは懸濁した液を核粒子に噴霧し、乾燥する方法を採用できる。
【０１２９】
薬剤は、特に限定されないが、第１〜第８の実施形態に係る製剤用球形核粒子において酸に不安定な薬剤が好適である。このような酸に不安定な薬剤は、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラペプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾールのようなベンズイミダゾール系化合物またはその塩；イミダゾピリジン系化合物またはその塩；セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼのような消炎酵素剤；エリスロマイシンのようなマクロライド系抗生物質；α−トコフェノール、コハク酸トコフェノールカルシウム、コハク酸ｄ１−α−トコフェノールカルシウム、コハク酸ｄ−α−トコフェノールカルシウムのようなコハク酸トコフェノールまたはその塩；塩酸チアミン、硝酸チアミン、リン酸チアミンのようなチアミン無機酸またはその塩、プロスルチアミン、フルスルチアミン、チアミンジスルフィド、リン酸チアミンジスルフィド、ピスベンチアミン、ビスプチチアミン、ビスイブチアミンのような活性型ビタミンＢ１誘導体またはその塩などのビタミンＢ１またはその塩；アズレンスルホン酸ナトリウム、アズレンスルホン酸カリウムのようなアズレンスルホン酸塩；イブプロフェン、イブプロフェンリシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンのような２−アリールプロピオン酸誘導体等が用いられる。
【０１３０】
このような製剤の製造において、第１〜第８の実施形態に係る製剤用球形核粒子は粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上であるため、割れ、粉化を防ぐことができる。
【０１３１】
第１〜第８の実施形態に係る製剤用球形核粒子は表面がアルカリ性を示すため、化学的（例えば酸）に不安定な薬剤を長期間に亘って安定的にコーティングでき、薬剤の変質がなく、その薬効を長期間に亘って維持することが可能な製剤を得ることができる。
【０１３２】
以下、本発明の実施例を詳細に説明する。
【０１３３】
なお、実施例および比較例での原料（水酸化マグネシウムの粗粒子、微粒子、酸化マグネシウムの粗粒子、微粒子）および造粒品における外観、粒度分布、平均粒径、粒子硬度、嵩密度および安息角は以下の方法により測定した。
【０１３４】
１）外観
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により観察した。
【０１３５】
２）粗粒子、造粒品の粒子の粒度分布
・分級装置：セイシン企業社製のロボットシフター（ＲＰＳ−１０５）、
・使用篩：３０メッシュ、４２メッシュ、６０メッシュ，８３メッシュ，１００メッシュ，１４２メッシュ，２００メッシュ、
・分級条件：音波強度２２、音波周波数５０Ｈｚ，分級時間５分間、パルス間隔１秒間。
【０１３６】
まず、試料１０ｇを篩および受器を重ねた容器の上に入れ、上蓋を取り付けた後、前記粒度分布測定装置にセットした。つづいて、前記分級条件で分級した後、各篩および受器の残留物の重量を量って粒度分布を測定した。
【０１３７】
３）粗粒子の平均粒径
前記２）の方法で測定した粒度分布の大きい粒子から積算し、５０重量％の積算値の粒子の粒径を平均粒径とした。
【０１３８】
４）粉砕物（微粒子）の平均粒径
試料をエタノールに分散させ、超音波ホモジナイザーで前処理した後、日機装社製のマイクロトラックにより粒度分布を測定した。この後、前記粒度分布の小さい粒子から積算し、５０重量％の積算値の粒子の粒径を平均粒径とした。
【０１３９】
５）粒子硬度
粒子硬度測定装置（岡田精工社製：グラノ）を用い、１個の粗粒子または造粒品の圧潰強度のピーク値（ｇ）を測定し、粒子２０個の平均値として求めた。
【０１４０】
６）嵩密度
・測定装置：筒井理化学器機社製の粉体減少度測定器（ＴＰＭ−７−Ｐ）、
・試験条件：タッピング回数１００回、タッピング高さ４ｃｍ、タッピング速度３６回／分間。
【０１４１】
まず、試料２０ｇを５０ｍＬメスシリンダーに入れ、このメスシリンダーを前記測定装置にセットした。前記条件で試験した後、容量Ｆ（ｍＬ）を目視で測定した。その後、２０／Ｆにて嵩密度（ｇ／ｍＬ）を算出した。
【０１４２】
７）安息角
直径５０ｍｍの皿の上方の高さ１００ｍｍの位置にホッパーは配置し、このホッパーから試料（粒子）を少量ずつ皿に落下させて円錐状の試料の山を作り、その山の試料がずり落ちずに安定したときの高さ（ｈ）を測定し、皿と山の斜面がなす角度［安息角：α＝tan-1（ｈ／２５ｍｍ）］を算出した。
【０１４３】
なお、下記表２、表３、表５、表６、表８および表９に記載された粒度分布の３５５〜５００μｍ、１８０〜３５５μｍ、１００〜１８０μｍの表記において、例えば３５５〜５００μｍ（５００μｍを含まず）のように上限側の数値を含まないことを意味する。
【０１４４】
また、下記表１０および表１１に記載された粒度分布の４５〜７５μｍ、７５〜１００μｍ、１００〜１５０μｍの表記において、例えば４５〜７５μｍ（７５μｍを含まず）のように上限側の数値を含まないことを意味する。
【０１４５】
（実施例１）
下記表１に示す外観、平均粒径、粒子硬度、嵩密度および安息角を有する水酸化マグネシウム粗粒子Ａ［出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ１］を用意した。また、この水酸化マグネシウム粗粒子Ａをハンマーミルで粉砕した下記表１に示す平均粒径および粒子硬度を有する微粒子を用意した。
【０１４６】
次いで、前記水酸化マグネシウム粗粒子Ａとその粉砕した微粒子とを下記表２に示す割合で混合し、混合粒子を調製した。つづいて、湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）のホッパー（容量：２Ｌ）に前記混合粒子を投入し、エタノール水溶液（エタノール：水＝１：３）１３０ｍＬをホッパー内に１５ｍＬ／分の速度で噴射しながら、ホッパー内に付設した攪拌機（アジテータおよびチョッパー）をそれぞれ下記表２に示す条件で高速撹拌して湿式造粒した。ホッパーから湿式造粒物を取り出し、８０℃で乾燥し、さらに篩で４２〜８３メッシュの粒子を分級することにより水酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１４７】
得られた造粒品の各水酸化マグネシウム粒子は、ＳＥＭ観察により球形であることが確認された。また、この球形水酸化マグネシウム粒子の構造を以下の試験より解析した。
【０１４８】
すなわち、球形水酸化マグネシウム粒子のサンプルを顕微鏡で観察しながら、中心部を割り、その断面をデジタルマイクロスコープ（株式会社ナカデン製商品名：ＭＸ−１２００Ｅ）を用いて倍率３００倍にて観察した。その結果、水酸化マグネシウム粗粒子をコア、この粗粒子の表面に形成された水酸化マグネシウムの微粒子の層をシェルとするコアシェル構造を有することが確認された。なお、球形水酸化マグネシウム粒子のサンプルは活性炭を３体積％配合した着色水酸化マグネシウム微粒子を用いて実施例１と同様な方法で製造したものである。
【０１４９】
（実施例２）
下記表１に示す外観、平均粒径、粒子硬度、嵩密度および安息角を有する水酸化マグネシウム粗粒子Ｂ［出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ２］を用意した。また、水酸化マグネシウム粗粒子Ｂをハンマーミルで粉砕した下記表１に示す平均粒径および粒子硬度を有する微粒子を用意した。
【０１５０】
次いで、前記水酸化マグネシウム粗粒子Ｂとその粉砕した微粒子とを下記表２に示す割合で混合し、混合粒子を調製し、この混合粒子、湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）を用い、ホッパーへのエタノール水溶液（エタノール：水＝１：３）の添加量を１３２ｍＬとした以外、実施例１と同様な方法により水酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１５１】
得られた造粒品の各水酸化マグネシウム粒子は、ＳＥＭ観察により球形であり、かつ実施例１と同様な解析によりコアシェル構造を有することが確認された。
【０１５２】
（比較例１）
下記表１に示す外観、平均粒径、粒子硬度、嵩密度および安息角を有する水酸化マグネシウム粗粒子Ｃを用意した。また、水酸化マグネシウム粗粒子Ｃをハンマーミルで粉砕した下記表１に示す平均粒径および粒子硬度を有する微粒子を用意した。
【０１５３】
次いで、前記水酸化マグネシウム粗粒子Ｃとその粉砕した微粒子とを下記表２に示す割合で混合し、混合粒子を調製し、この混合粒子、湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）を用い、ホッパーへ噴射するエタノール水溶液（エタノール：水＝１：３）の添加量を１４０ｍＬとした以外、実施例１と同様な方法により水酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１５４】
（比較例２）
水酸化マグネシウム粗粒子Ａを粉砕した微粒子単独（２２０ｇ）および湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）を用い、ホッパーへ噴射するエタノール水溶液（エタノール：水＝１：３）の添加量を１４０ｍＬとした以外、実施例１と同様な方法により水酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１５５】
得られた実施例１,２および比較例１,２の水酸化マグネシウム粒子の造粒品について、粒度分布、粒子硬度、嵩密度および安息角を測定した。これらの結果を下記表２に示す。
【表１】
【０１５６】
【表２】
【０１５７】
前記表１および表２から明らかなように粒子硬度２１４ｇ／ｍｍ2の水酸化マグネシウム粗粒子Ａおよびこの粗粒子Ａを粉砕した微粒子を湿式撹拌造粒して得た実施例１の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記粗粒子Ａの粒子硬度に比べて極めて大きい粒子硬度（３２７ｇ／ｍｍ2）を有することがわかる。また、実施例１の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ａの嵩密度（０．６０ｇ／ｍＬ）より大きい０．８７ｇ／ｍＬと０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することがわかる。
【０１５８】
同様に粒子硬度１４６ｇ／ｍｍ2の水酸化マグネシウム粗粒子Ｂおよびこの粗粒子Ｂを粉砕した微粒子を湿式撹拌造粒して得た実施例２の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記粗粒子Ｂの粒子硬度に比べて極めて大きい粒子硬度（２９１ｇ／ｍｍ2）を有することがわかる。また、実施例２の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ｂの嵩密度（０．５６ｇ／ｍＬ）より大きい０．８７ｇ／ｍＬと０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することがわかる。
【０１５９】
これに対し、粒子硬度２０ｇ／ｍｍ2未満の水酸化マグネシウム粗粒子Ｃおよびこの粗粒子Ｃを粉砕した微粒子を湿式撹拌造粒して得た比較例１の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は、粒子硬度が２０ｇ／ｍｍ2未満で、前記粗粒子Ｃの粒子硬度と変わらない低い粒子硬度を有することがわかる。また、比較例１の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ｃの嵩密度（０．６０ｇ／ｍＬ）に比べて若干大きくなるものの、０．８０ｇ／ｍＬに到底及ばない０．６９ｇ／ｍＬの低い嵩密度を有することがわかる。
【０１６０】
また、粒子硬度２１４ｇ／ｍｍ2の水酸化マグネシウム粗粒子Ａを粉砕した微粒子のみを湿式撹拌造粒して得た比較例２の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は、前記微粒子が２１４ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有するにも拘わらず、その粒子硬度に比べて極めて低く、２００ｇ／ｍｍ2未満である７８ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有することがわかる。また、比較例２の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は嵩密度０．６０ｇ／ｍＬの粗粒子Ａの微粒子を用いたにも拘わらず、０．８０ｇ／ｍＬに到底及ばない０．５１ｇ／ｍＬと低い嵩密度を有することがわかる。
【０１６１】
（実施例３〜６および比較例３）
前記水酸化マグネシウム粗粒子Ａおよびこの粗粒子Ａをハンマーミルで粉砕した微粒子を下記表３に示す割合で混合し、調製した混合粒子を用い、湿式高速撹拌型造粒機のホッパーへ噴射するエタノール水溶液（エタノール：水＝１：３）を下記表３に示す添加量にした以外、実施例１と同様な方法により５種の水酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１６２】
得られた実施例３〜６の造粒品の各水酸化マグネシウム粒子は、ＳＥＭ観察により球形であり、かつ実施例１と同様な解析によりコアシェル構造を有することが確認された。
【０１６３】
また、得られた実施例３〜６および比較例３の水酸化マグネシウム粒子の造粒品について、粒度分布、粒子硬度、嵩密度および安息角を測定した。これらの結果を下記表３に示す。なお、下記表３には前記実施例１の造粒品の評価結果も併記する。
【表３】
【０１６４】
前記表３から明らかなように粒子硬度２１４ｇ／ｍｍ2の水酸化マグネシウム粗粒子Ａに対してこの粗粒子Ａを粉砕した微粒子を外率で３〜５０重量％配合した混合粒子を湿式撹拌造粒して得た実施例１、３〜６の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記粗粒子Ａの粒子硬度に比べて極めて大きい粒子硬度（２９２〜３６８ｇ／ｍｍ2）を有することがわかる。また、実施例１、３〜６の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ａの嵩密度（０．６０ｇ／ｍＬ）より大きい０．８３〜０．９１ｇ／ｍＬと０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することがわかる。特に、水酸化マグネシウム粗粒子Ａに対してこの粗粒子Ａを粉砕した微粒子を外率で５重量％配合した実施例４の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は極めて大きい粒子硬度（３６８ｇ／ｍｍ2）および嵩密度（０．９１ｇ／ｍＬ）を有することがわかる。
【０１６５】
これに対し、水酸化マグネシウム粗粒子Ａに対してこの粗粒子Ａを粉砕した微粒子を外率で１００重量％配合した比較例３の水酸化マグネシウム粒子の造粒品は、前記粗粒子Ａの粒子硬度（２１４ｇ／ｍｍ2）より小さい２００ｇ／ｍｍ2未満の粒子硬度（７０ｇ／ｍｍ2）、および前記粗粒子Ａの嵩密度（０．６０ｇ／ｍＬ）より小さい嵩密度（０．５７ｇ／ｍＬ）を有することがわかる。
【０１６６】
以上、実施例１〜６の造粒品は各水酸化マグネシウム粒子が球形で、２００ｇ／ｍｍ2以上の粒子硬度、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することから、製剤用球形核粒子として流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際、核粒子表面に均一な薬剤を形成することが可能で、かつ核粒子の割れ、粉化を防ぐことが可能である。
【０１６７】
（実施例７）
実施例１で用いた水酸化マグネシウム粗粒子Ａ［出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ１］を大気雰囲気、１００℃／時間の速度で６００℃まで昇温し、この温度を１時間保持して焼成することにより下記表４に示す外観、平均粒径、粒子硬度、嵩密度および安息角を有する酸化マグネシウム粗粒子Ａを得た。また、この酸化マグネシウム粗粒子Ａをハンマーミルで粉砕した下記表４に示す平均粒径および粒子硬度を有する微粒子を用意した。
【０１６８】
次いで、前記酸化マグネシウム粗粒子Ａとその粉砕した微粒子とを下記表５に示す割合で混合し、混合粒子を調製した。つづいて、湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）のホッパー（容量：２Ｌ）に前記混合粒子を投入し、エタノール１５６ｍＬをホッパー内に２０ｍＬ／分の速度で噴射しながら、ホッパー内に付設した攪拌機（アジテータおよびチョッパー）をそれぞれ下記表５に示す条件で高速撹拌して湿式造粒した。ホッパーから湿式造粒物を取り出し、８０℃で乾燥し、さらに篩で４２〜８３メッシュの粒子を分級することにより酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１６９】
得られた造粒品の各酸化マグネシウム粒子は、ＳＥＭ観察により球形であることが確認された。また、この球形酸化マグネシウム粒子の構造を以下の試験より解析した。
【０１７０】
すなわち、球形酸化マグネシウム粒子のサンプルを顕微鏡で観察しながら、中心部を割り、その断面をデジタルマイクロスコープ（株式会社ナカデン製商品名：ＭＸ−１２００Ｅ）を用いて倍率３００倍にて観察した。その結果、酸化マグネシウム粗粒子をコア、この粗粒子の表面に形成された酸化マグネシウムの微粒子の層をシェルとするコアシェル構造を有することが確認された。なお、球形酸化マグネシウム粒子のサンプルは活性炭を３体積％配合した着色酸化マグネシウム微粒子を用いて実施例７と同様な方法で製造したものである。
【０１７１】
（実施例８）
実施例２で用いた水酸化マグネシウム粗粒子Ｂ［出願人（富田製薬株式会社）の開発コード：Ｔ−Ｍｇ−Ｐ２］を大気雰囲気、１００℃／時間の速度で８００℃まで昇温し、この温度を１時間保持して焼成することにより下記表４に示す外観、平均粒径、粒子硬度、嵩密度および安息角を有する酸化マグネシウム粗粒子Ｂを得た。また、この酸化マグネシウム粗粒子Ｂをハンマーミルで粉砕した下記表４に示す平均粒径および粒子硬度を有する微粒子を用意した。
【０１７２】
次いで、前記酸化マグネシウム粗粒子Ｂとその粉砕した微粒子とを下記表５に示す割合で混合し、混合粒子を調製し、この混合粒子、湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）を用い、ホッパーへのエタノールの添加量を１３６ｍＬとした以外、実施例７と同様な方法により酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１７３】
得られた造粒品の各酸化マグネシウム粒子は、ＳＥＭ観察により球形であり、かつ実施例７と同様な解析によりコアシェル構造を有することが確認された。
【０１７４】
（比較例４）
比較例１で用いた水酸化マグネシウム粗粒子Ｃを大気雰囲気、１００℃／時間の速度で１０００℃まで昇温し、この温度を１時間保持して焼成することにより下記表４に示す外観、平均粒径、粒子硬度、嵩密度および安息角を有する酸化マグネシウム粗粒子Ｃを得た。また、この酸化マグネシウム粗粒子Ｃをハンマーミルで粉砕した下記表４に示す平均粒径および粒子硬度を有する微粒子を用意した。
【０１７５】
次いで、前記酸化マグネシウム粗粒子Ｃとその粉砕した微粒子とを下記表５に示す割合で混合し、混合粒子を調製し、この混合粒子、湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）を用い、ホッパーへのエタノールの添加量を１４０ｍＬとした以外、実施例７と同様な方法により酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１７６】
（比較例５）
下記表４に示す酸化マグネシウム粗粒子Ａを粉砕した微粒子単独（２２０ｇ）および湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）を用い、ホッパーへ噴射するエタノールの添加量を１４４ｍＬとした以外、実施例７と同様な方法により酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１７７】
（比較例６）
下記表４に示す酸化マグネシウム粗粒子Ｃを粉砕した微粒子単独（２２０ｇ）および湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）を用い、ホッパーへ噴射するエタノールの添加量を１４２ｍＬとした以外、実施例７と同様な方法により酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１７８】
得られた実施例７，８および比較例４〜６の酸化マグネシウム粒子の造粒品について、粒度分布、粒子硬度、嵩密度および安息角を測定した。これらの結果を下記表５に示す。
【表４】
【０１７９】
【表５】
【０１８０】
前記表４および表５から明らかなように粒子硬度１２６ｇ／ｍｍ2の酸化マグネシウム粗粒子Ａおよびこの粗粒子Ａを粉砕した微粒子を湿式撹拌造粒して得た実施例７の酸化マグネシウム粒子の造粒品は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記粗粒子Ａの粒子硬度に比べて約５倍の粒子硬度（６９８ｇ／ｍｍ2）を有することがわかる。また、実施例７の酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ａの嵩密度（０．５５ｇ／ｍＬ）より大きい１．００ｇ／ｍＬと０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することがわかる。
【０１８１】
同様に粒子硬度１０６ｇ／ｍｍ2の酸化マグネシウム粗粒子Ｂおよびこの粗粒子Ｂを粉砕した微粒子を湿式撹拌造粒して得た実施例８の酸化マグネシウム粒子の造粒品は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記粗粒子Ｂの粒子硬度に比べて約５倍の粒子硬度（５１１ｇ／ｍｍ2）を有することがわかる。また、実施例８の酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ｂの嵩密度（０．５０ｇ／ｍＬ）より大きい０．９５ｇ／ｍＬと０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することがわかる。
【０１８２】
これに対し、粒子硬度２０ｇ／ｍｍ2未満の酸化マグネシウム粗粒子Ｃおよびこの粗粒子Ｃを粉砕した微粒子を湿式撹拌造粒して得た比較例４の酸化マグネシウム粒子の造粒品は、粒子硬度が２０ｇ／ｍｍ2未満で、前記粗粒子Ｃの粒子硬度と変わらない低い粒子硬度を有することがわかる。また、比較例４の酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ｃの嵩密度（０．４７ｇ／ｍＬ）に比べて大きくなるものの、０．８０ｇ／ｍＬに到底及ばない０．６９ｇ／ｍＬの低い嵩密度を有することがわかる。
【０１８３】
また、粒子硬度１２６ｇ／ｍｍ2の酸化マグネシウム粗粒子Ａを粉砕した微粒子のみを湿式撹拌造粒して得た比較例５の酸化マグネシウム粒子の造粒品は、前記微粒子が１２６ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有するにも拘らず、それに比べて粒子硬度が極めて低い、２００ｇ／ｍｍ2未満である６８ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有することがわかる。また、比較例５の酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ａの嵩密度（０．５５ｇ／ｍＬ）に比べて大きくなるものの、０．８０ｇ／ｍＬに及ばない０．７４ｇ／ｍＬの低い嵩密度を有することがわかる。
【０１８４】
さらに、粒子硬度２０ｇ／ｍｍ2未満の酸化マグネシウム粗粒子Ｃを粉砕した微粒子のみを湿式撹拌造粒して得た比較例６の酸化マグネシウム粒子の造粒品は、粒子硬度が２０ｇ／ｍｍ2未満で、前記粗粒子Ｃの粒子硬度と変わらない低い粒子硬度を有することがわかる。また、比較例６の酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ｃの嵩密度（０．４７ｇ／ｍＬ）に比べて大きくなるものの、０．８０ｇ／ｍＬに到底及ばない０．５１ｇ／ｍＬの低い嵩密度を有することがわかる。
【０１８５】
（実施例９〜１２および比較例７）
前記酸化マグネシウム粗粒子Ａおよびこの粗粒子Ａをハンマーミルで粉砕した微粒子を下記表６に示す割合で混合し、調製した混合粒子を用い、湿式高速撹拌型造粒機のホッパーへ噴射するエタノールを下記表６に示す添加量にした以外、実施例７と同様な方法により５種の酸化マグネシウム粒子の造粒品を製造した。
【０１８６】
得られた実施例９〜１２の造粒品の各酸化マグネシウム粒子は、ＳＥＭ観察により球形であり、かつ実施例７と同様な解析によりコアシェル構造を有することが確認された。
【０１８７】
また、得られた実施例９〜１２および比較例７の酸化マグネシウム粒子の造粒品について、粒度分布、粒子硬度、嵩密度および安息角を測定した。これらの結果を下記表６に示す。なお、下記表６には前記実施例７の造粒品の評価結果も併記する。
【表６】
【０１８８】
前記表６から明らかなように粒子硬度１２６ｇ／ｍｍ2の酸化マグネシウム粗粒子Ａに対してこの粗粒子Ａを粉砕した微粒子を外率で３〜５０重量％配合した混合粒子を湿式撹拌造粒して得た実施例７、９〜１２の酸化マグネシウム粒子の造粒品は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記粗粒子Ａの粒子硬度に比べて約３倍以上大きい粒子硬度（２９８〜７３３ｇ／ｍｍ2）を有することがわかる。また、実施例７、９〜１２の酸化マグネシウム粒子の造粒品は前記粗粒子Ａの嵩密度（０．５５ｇ／ｍＬ）より大きい０．８３〜１．００ｇ／ｍＬと０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することがわかる。特に、酸化マグネシウム粗粒子Ａに対してこの粗粒子Ａを粉砕した微粒子を外率で５重量％配合した実施例１０の酸化マグネシウム粒子の造粒品は極めて大きい粒子硬度（７３３ｇ／ｍｍ2）および嵩密度（１．００ｇ／ｍＬ）を有することがわかる。
【０１８９】
これに対し、酸化マグネシウム粗粒子Ａに対してこの粗粒子Ａを粉砕した微粒子を外率で１００重量％配合した比較例７の酸化マグネシウム粒子の造粒品は、前記粗粒子Ａの粒子硬度（１２６ｇ／ｍｍ2）より小さい２００ｇ／ｍｍ2未満の粒子硬度（８４ｇ／ｍｍ2）、および０．８０ｇ／ｍＬ未満で前記粗粒子Ａの嵩密度（０．５５ｇ／ｍＬ）に近似した小さい嵩密度（０．５７ｇ／ｍＬ）を有することがわかる。
【０１９０】
（実施例１３）
前記実施例７の酸化マグネシウム粒子の造粒品を大気雰囲気、１００℃／時間の速度で６００℃まで昇温し、この温度を１時間保持して焼成した。
【０１９１】
（実施例１４）
前記実施例８の酸化マグネシウム粒子の造粒品を大気雰囲気、１００℃／時間の速度で１０００℃まで昇温し、この温度を１時間保持して焼成した。
【０１９２】
（比較例８）
前記比較例４の酸化マグネシウム粒子の造粒品を大気雰囲気、１００℃／時間の速度で６００℃まで昇温し、この温度を１時間保持して焼成した。
【０１９３】
得られた実施例１３,１４および比較例８の酸化マグネシウム粒子造粒品の焼成粒子について、粒度分布、粒子硬度、嵩密度および安息角を測定した。これらの結果を下記表７に示す。
【表７】
【０１９４】
前記表７から明らかなように実施例７の酸化マグネシウム粒子造粒品を焼成した実施例１３の焼成粒子は、その酸化マグネシウム粒子造粒品の粒子硬度（６９８ｇ／ｍｍ2）の約２．３倍の粒子硬度（１６１０ｇ／ｍｍ2）を有し、かつその造粒品の嵩密度（１．００ｇ／ｍＬ）より大きい１．０５ｇ／ｍＬの嵩密度を有することがわかる。
【０１９５】
同様に実施例８の酸化マグネシウム粒子造粒品を焼成した実施例１４の焼成粒子は、その酸化マグネシウム粒子造粒品の粒子硬度（５１１ｇ／ｍｍ2）の約２倍の粒子硬度（１０５０ｇ／ｍｍ2）を有し、かつその造粒品の嵩密度（０．９５ｇ／ｍＬ）より大きい１．００ｇ／ｍＬの嵩密度を有することがわかる。
【０１９６】
これに対し、比較例４の酸化マグネシウム粒子造粒品を焼成した比較例８の焼成粒子は、その酸化マグネシウム粒子造粒品の粒子硬度（２０ｇ／ｍｍ2未満）と変わらない低い粒子硬度を有し、かつ造粒品の嵩密度（０．６９ｇ／ｍＬ）に比べて大きくなるものの、０．７１ｇ／ｍＬと０．８０ｇ／ｍＬ未満の低い嵩密度を有することがわかる。
【０１９７】
以上、実施例７〜１２の造粒品は各酸化マグネシウム粒子が球形で、２００ｇ／ｍｍ2以上の粒子硬度、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することから、製剤用球形核粒子として流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際、核粒子表面に均一な薬剤を形成することが可能で、かつ核粒子の割れ、粉化を防ぐことが可能である。特に、酸化マグネシウム粒子の造粒品を焼成した焼成粒子は、１０００ｇ／ｍｍ2以上と驚異的な粒子硬度および１．００ｇ／ｍＬ以上の極めて高い嵩密度を有することから、製剤用球形核粒子として流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際の割れ、粉化をより一層確実に防ぐことが可能である。
【０１９８】
（実施例１５）
実施例７で用いた酸化マグネシウム粗粒子Ａおよび実施例１で用いた水酸化マグネシウム粗粒子Ａを粉砕した微粒子を下記表８に示す割合で混合し、混合粒子を調製した。つづいて、湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）のホッパー（容量：２Ｌ）に前記混合粒子を投入し、エタノール１４６ｍＬをホッパー内に２０ｍＬ／分の速度で噴射しながら、ホッパー内に付設した攪拌機（アジテータおよびチョッパー）をそれぞれ下記表８に示す条件で高速撹拌して湿式造粒した。ホッパーから湿式造粒物を取り出し、８０℃で乾燥し、さらに篩で４２〜８３メッシュの粒子を分級することにより酸化マグネシウム−水酸化マグネシウムの造粒品を製造した。
【０１９９】
得られた造粒品の各粒子は、ＳＥＭ観察により球形であることが確認された。また、この球形粒子（球形複合粒子）の構造を以下の試験より解析した。
【０２００】
すなわち、球形複合粒子のサンプルを顕微鏡で観察しながら、中心部を割り、その断面をデジタルマイクロスコープ（株式会社ナカデン製商品名：ＭＸ−１２００Ｅ）を用いて倍率３００倍にて観察した。その結果、酸化マグネシウム粗粒子をコア、この粗粒子の表面に形成された水酸化マグネシウムの微粒子の層をシェルとするコアシェル構造を有することが確認された。なお、球形複合粒子のサンプルは活性炭を３体積％配合した着色水酸化マグネシウム微粒子を用いて実施例１５と同様な方法で製造したものである。
【０２０１】
得られた実施例１５の造粒品について、粒度分布、粒子硬度、嵩密度および安息角を測定した。これらの結果を下記表８に示す。
【表８】
【０２０２】
前記表８から明らかなように粒子硬度１２６ｇ／ｍｍ2の酸化マグネシウム粗粒子Ａおよび粒子硬度２１４ｇ／ｍｍ2の水酸化マグネシウム粗粒子Ａを粉砕した微粒子を湿式撹拌造粒して得た実施例１５の酸化マグネシウム−水酸化マグネシウムの造粒品は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記粗粒子Ａの粒子硬度に比べて大きい粒子硬度（２２２ｇ／ｍｍ2）を有することがわかる。また、実施例１５の造粒品は前記粗粒子Ａの嵩密度（０．５５ｇ／ｍＬ）より大きい０．８ｇ／ｍＬの嵩密度を有することがわかる。
【０２０３】
このような酸化マグネシウム−水酸化マグネシウムの造粒品は、各粒子が球形で、２００ｇ／ｍｍ2以上の粒子硬度、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することから、製剤用球形核粒子として流動状態で薬剤（または薬剤と賦形剤の混合物）を表面にコーティングして製剤を造る際、核粒子表面に均一な薬剤を形成することが可能で、かつ核粒子の割れ、粉化を防ぐことが可能である。
【０２０４】
（実施例１６）
実施例１で用いた水酸化マグネシウム粗粒子Ａおよび実施例７で用いた酸化マグネシウム粗粒子Ａを粉砕した微粒子を下記表９に示す割合で混合し、混合粒子を調製した。つづいて、湿式高速撹拌型造粒機（深江パウテック社製；ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）のホッパー（容量：２Ｌ）に前記混合粒子を投入し、エタノール１４０ｍＬをホッパー内に１０ｍＬ／分の速度で噴射しながら、ホッパー内に付設した攪拌機（アジテータおよびチョッパー）をそれぞれ下記表８に示す条件で高速撹拌して湿式造粒した。ホッパーから湿式造粒物を取り出し、８０℃で乾燥し、さらに篩で４２〜８３メッシュの粒子を分級することにより水酸化マグネシウム−酸化マグネシウムの造粒品を製造した。
【０２０５】
得られた造粒品の各粒子は、ＳＥＭ観察により球形であることが確認された。また、この球形粒子（球形複合粒子）の構造を実施例１５と同様な試験より解析した。
【０２０６】
すなわち、球形複合粒子のサンプルを顕微鏡で観察しながら、中心部を割り、その断面をデジタルマイクロスコープ（株式会社ナカデン製商品名：ＭＸ−１２００Ｅ）を用いて倍率３００倍にて観察した。その結果、酸化マグネシウム粗粒子をコア、この粗粒子の表面に形成された水酸化マグネシウムの微粒子の層をシェルとするコアシェル構造を有することが確認された。なお、球形複合粒子のサンプルは活性炭を３体積％配合した着色酸化マグネシウム微粒子を用いて実施例１６と同様な方法で製造したものである。
【０２０７】
得られた実施例１６の造粒品について、粒度分布、粒子硬度、嵩密度および安息角を測定した。これらの結果を下記表９に示す。
【表９】
【０２０８】
前記表９から明らかなように粒子硬度２１４ｇ／ｍｍ2の水酸化マグネシウム粗粒子Ａおよび粒子硬度１２６ｇ／ｍｍ2の酸化マグネシウム粗粒子Ａを粉砕した微粒子を湿式撹拌造粒して得た実施例１６の水酸化マグネシウム−酸化マグネシウムの造粒品は、粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記粗粒子Ａの粒子硬度に比べて大きい粒子硬度（２６５ｇ／ｍｍ2）を有することがわかる。また、実施例１６の造粒品は前記粗粒子Ａの嵩密度（０．６０ｇ／ｍＬ）より大きい０．８７ｇ／ｍＬの嵩密度を有することがわかる。
【０２０９】
このような水酸化マグネシウム−酸化マグネシウムの造粒品は、各粒子が球形で、２００ｇ／ｍｍ2以上の粒子硬度、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することから、製剤用球形核粒子として流動状態で薬剤を表面にコーティングして製剤を造る際、核粒子表面に均一な薬剤を形成することが可能で、かつ核粒子の割れ、粉化を防ぐことが可能である。
【０２１０】
（実施例１７〜２０）
実施例１，７，１５および１６の分級条件をそれぞれ１４０〜２３５メッシュに変更して水酸化マグネシウム造粒品、酸化マグネシウム造粒品、酸化マグネシウム−水酸化マグネシウム造粒品および水酸化マグネシウム−酸化マグネシウム造粒品を製造した。
【０２１１】
得られた実施例１７の水酸化マグネシウム造粒品、実施例１８の酸化マグネシウム造粒品の粒度分布、粒子硬度、嵩密度および安息角を測定した。これらの結果を下記表１０に示す。
【０２１２】
また、得られた実施例１９の酸化マグネシウム−水酸化マグネシウム造粒品および実施例２０水酸化マグネシウム−酸化マグネシウム造粒品の粒度分布、粒子硬度、嵩密度および安息角を測定した。これらの結果を下記表１１に示す。
【表１０】
【０２１３】
【表１１】
【０２１４】
前記表１０、表１１から明らかなように実施例１７〜２０の造粒品は、２００ｇ／ｍｍ2以上の粒子硬度および０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することがわかる。
【０２１５】
これらの造粒品は、それぞれ各粒子が球形で、２００ｇ／ｍｍ2以上の粒子硬度、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することから、製剤用球形核粒子として流動状態で薬剤を表面にコーティングして製剤を造る際、核粒子表面に均一な薬剤を安定的に形成することが可能で、かつ核粒子の割れ、粉化を防ぐことが可能である。
【０２１６】
（実施例２１〜２４）
実施例１、７，１５，１６の核粒子１００ｇに酸に不安定な薬剤であるオメプラゾール１０ｇをエタノール４０ｍＬに懸濁した液をそれぞれ噴霧し、４０℃で２４時間乾燥して４つの製剤を製造した。
【０２１７】
得られた各製剤の一部をポリエチレン／アルミニウム箔／ポリプロピレンのアルミニウムラミネート袋に入れて密封し、冷蔵保存し、標準サンプルとした。
【０２１８】
各製剤の残りをそのまま恒温恒湿槽に入れ、４０℃、７５ＲＴ％の条件で３日間および７日間放置して評価サンプルとした。
【０２１９】
得られた標準サンプルおよび２種の評価サンプルの色度を色差計（日本電色工業社製；Ｚ−３００Ａ）により計測し、標準サンプルの色度（Ｅ0）に対する評価サンプルの色度（Ｅ1）の差（色差ΔＥ；Ｅ1−Ｅ0）を求めた。これらの結果を下記表１２に示す。
【０２２０】
（比較例９）
乳酸およびセルロースからなるノンパレル１０５（フロイント産業株式会社商標名）を１８０〜３５５メッシュの篩で分級したものを核粒子とし、実施例２１〜２４と同様な方法により製剤を製造した。
【０２２１】
得られた比較例９の製剤について、実施例２１〜２４と同様な方法により色差（３日後および７日後の色差ΔＥ）を求めた。その結果を下記表１２に示す。
【表１２】
【０２２２】
前記表１２から明らかなように実施例１、７，１５，１６の核粒子を用いて製造した実施例２１〜２４の製剤は、従来の乳酸およびセルロースからなるノンパレル１０５を核粒子として製造した比較例９の製剤に比べて色差ΔＥが小さく、恒温恒湿での加速試験下での薬剤の劣化を低減できることがわかる。
【０２２３】
（実施例２５〜２８）
実施例１７〜２０の核粒子１００ｇに酸に不安定な薬剤であるオメプラゾール１０ｇをエタノール４０ｍＬに懸濁した液をそれぞれ噴霧し、４０℃で２４時間乾燥して４つの製剤を製造した。
【０２２４】
得られた各製剤について、実施例２１〜２４と同様な方法により色差（３日後および７日後の色差ΔＥ）を求めた。その結果を下記表１３に示す。
【０２２５】
（比較例１０）
乳酸およびセルロースからなるノンパレル１０５（フロイント産業株式会社商標名）を１８０〜３５５メッシュの篩で分級したものを核粒子とし、実施例２５〜２８と同様な方法により製剤を製造した。
【０２２６】
得られた比較例１０の製剤について、実施例２１〜２４と同様な方法により色差（３日後および７日後の色差ΔＥ）を求めた。その結果を下記表１３に示す。
【表１３】
【０２２７】
前記表１３から明らかなように実施例１７〜２０の核粒子を用いて製造した実施例２５〜２８の製剤は、従来の乳酸およびセルロースからなるノンパレル１０５を核粒子として製造した比較例１０の製剤に比べて色差ΔＥが小さく、恒温恒湿での加速試験下での薬剤の劣化を低減できることがわかる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形水酸化マグネシウム粒子からなることを特徴とする製剤用球形核粒子。
【請求項２】
前記球形水酸化マグネシウム粒子は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子に水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造を有し、かつ前記球状水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度および０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項１記載の製剤用球形核粒子。
【請求項３】
前記球状水酸化マグネシウム粗粒子の半径と前記水酸化マグネシウム微粒子の層の厚さとの比は、１：０．１〜１：４．０であることを特徴とする請求項２記載の製剤用球形核粒子。
【請求項４】
１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形酸化マグネシウム粒子からなることを特徴とする製剤用球形核粒子。
【請求項５】
前記球形酸化マグネシウム粒子は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子に酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造を有し、かつ前記球状酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度および０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項４記載の製剤用球形核粒子。
【請求項６】
前記球状酸化マグネシウム粗粒子の半径と前記酸化マグネシウム微粒子の層の厚さとの比は、１：０．１〜１：４．０であることを特徴とする請求項５記載の製剤用球形核粒子。
【請求項７】
前記コアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子は、さらに４００〜１２００℃の温度で焼成したものであることを特徴とする請求項４または５記載の製剤用球形核粒子。
【請求項８】
５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を有する水酸化マグネシウム微粒子とが集合された球形複合粒子であって、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有することを特徴とする製剤用球形核粒子。
【請求項９】
前記球形複合粒子は、前記球状酸化マグネシウム粗粒子に前記水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造を有し、かつ０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項８記載の製剤用球形核粒子。
【請求項１０】
前記球状酸化マグネシウム粗粒子の半径と前記水酸化マグネシウム微粒子の層の厚さとの比は、１：０．１〜１：４．０であることを特徴とする請求項９記載の製剤用球形核粒子。
【請求項１１】
５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を有する酸化マグネシウム微粒子とが集合された球形複合粒子であって、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有することを特徴とする製剤用球形核粒子。
【請求項１２】
前記球形複合粒子は、前記球状水酸化マグネシウム粗粒子に前記酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造を有し、かつ０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項１１記載の製剤用球形核粒子。
【請求項１３】
前記球状水酸化マグネシウム粗粒子の半径と前記酸化マグネシウム微粒子の層の厚さとの比は、１：０．１〜１：４．０であることを特徴とする請求項１２記載の製剤用球形核粒子。
【請求項１４】
前記球形水酸化マグネシウム粒子は、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項１記載の製剤用球形核粒子。
【請求項１５】
前記球形水酸化マグネシウム粒子は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を持つ水酸化マグネシウム微粒子との集合物であって、前記球状水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度および０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項１記載の製剤用球形核粒子。
【請求項１６】
前記球形酸化マグネシウム粒子は、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項４記載の製剤用球形核粒子。
【請求項１７】
前記球形酸化マグネシウム粒子は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を持つ水酸化マグネシウム微粒子との集合物であって、前記球状酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度および０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項４記載の製剤用球形核粒子。
【請求項１８】
４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形水酸化マグネシウム粒子からなることを特徴とする製剤用球形核粒子。
【請求項１９】
前記球形水酸化マグネシウム粒子は、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項１８記載の製剤用球形核粒子。
【請求項２０】
前記球形水酸化マグネシウム粒子は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を持つ水酸化マグネシウム微粒子との集合物であって、前記球状水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度および０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項１８記載の製剤用球形核粒子。
【請求項２１】
前記球形水酸化マグネシウム粒子は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子に水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造を有し、かつ前記球状水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度および０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項１８記載の製剤用球形核粒子。
【請求項２２】
４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形酸化マグネシウム粒子からなることを特徴とする製剤用球形核粒子。
【請求項２３】
前記球形酸化マグネシウム粒子は、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項２２記載の製剤用球形核粒子。
【請求項２４】
前記球形酸化マグネシウム粒子は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を持つ酸化マグネシウム微粒子との集合物であって、前記球状酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度および０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項２２記載の製剤用球形核粒子。
【請求項２５】
前記球形酸化マグネシウム粒子は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子に酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造を有し、かつ前記球状酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度および０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項２２記載の製剤用球形核粒子。
【請求項２６】
５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を有する水酸化マグネシウム微粒子とが集合された球形複合粒子であって、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有することを特徴とする製剤用球形核粒子。
【請求項２７】
前記球形複合粒子は、前記球状酸化マグネシウム粗粒子に前記水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造を有し、かつ０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項２６記載の製剤用球形核粒子。
【請求項２８】
５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を有する酸化マグネシウム微粒子とが集合された球形複合粒子であって、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有することを特徴とする製剤用球形核粒子。
【請求項２９】
前記球形複合粒子は、前記球状水酸化マグネシウム粗粒子に前記酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造を有し、かつ０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項２８記載の製剤用球形核粒子。
【請求項１】
１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形水酸化マグネシウム粒子からなることを特徴とする製剤用球形核粒子。
【請求項２】
前記球形水酸化マグネシウム粒子は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子に水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造を有し、かつ前記球状水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度および０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項１記載の製剤用球形核粒子。
【請求項３】
前記球状水酸化マグネシウム粗粒子の半径と前記水酸化マグネシウム微粒子の層の厚さとの比は、１：０．１〜１：４．０であることを特徴とする請求項２記載の製剤用球形核粒子。
【請求項４】
１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形酸化マグネシウム粒子からなることを特徴とする製剤用球形核粒子。
【請求項５】
前記球形酸化マグネシウム粒子は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子に酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造を有し、かつ前記球状酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度および０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項４記載の製剤用球形核粒子。
【請求項６】
前記球状酸化マグネシウム粗粒子の半径と前記酸化マグネシウム微粒子の層の厚さとの比は、１：０．１〜１：４．０であることを特徴とする請求項５記載の製剤用球形核粒子。
【請求項７】
前記コアシェル構造の球形酸化マグネシウム粒子は、さらに４００〜１２００℃の温度で焼成したものであることを特徴とする請求項４または５記載の製剤用球形核粒子。
【請求項８】
５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を有する水酸化マグネシウム微粒子とが集合された球形複合粒子であって、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有することを特徴とする製剤用球形核粒子。
【請求項９】
前記球形複合粒子は、前記球状酸化マグネシウム粗粒子に前記水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造を有し、かつ０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項８記載の製剤用球形核粒子。
【請求項１０】
前記球状酸化マグネシウム粗粒子の半径と前記水酸化マグネシウム微粒子の層の厚さとの比は、１：０．１〜１：４．０であることを特徴とする請求項９記載の製剤用球形核粒子。
【請求項１１】
５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を有する酸化マグネシウム微粒子とが集合された球形複合粒子であって、１００μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、１００μｍ以上、５００μｍ未満の粒子９０％以上、５００μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有することを特徴とする製剤用球形核粒子。
【請求項１２】
前記球形複合粒子は、前記球状水酸化マグネシウム粗粒子に前記酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造を有し、かつ０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項１１記載の製剤用球形核粒子。
【請求項１３】
前記球状水酸化マグネシウム粗粒子の半径と前記酸化マグネシウム微粒子の層の厚さとの比は、１：０．１〜１：４．０であることを特徴とする請求項１２記載の製剤用球形核粒子。
【請求項１４】
前記球形水酸化マグネシウム粒子は、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項１記載の製剤用球形核粒子。
【請求項１５】
前記球形水酸化マグネシウム粒子は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を持つ水酸化マグネシウム微粒子との集合物であって、前記球状水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度および０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項１記載の製剤用球形核粒子。
【請求項１６】
前記球形酸化マグネシウム粒子は、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項４記載の製剤用球形核粒子。
【請求項１７】
前記球形酸化マグネシウム粒子は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を持つ水酸化マグネシウム微粒子との集合物であって、前記球状酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度および０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項４記載の製剤用球形核粒子。
【請求項１８】
４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形水酸化マグネシウム粒子からなることを特徴とする製剤用球形核粒子。
【請求項１９】
前記球形水酸化マグネシウム粒子は、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項１８記載の製剤用球形核粒子。
【請求項２０】
前記球形水酸化マグネシウム粒子は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を持つ水酸化マグネシウム微粒子との集合物であって、前記球状水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度および０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項１８記載の製剤用球形核粒子。
【請求項２１】
前記球形水酸化マグネシウム粒子は、５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子に水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造を有し、かつ前記球状水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度および０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項１８記載の製剤用球形核粒子。
【請求項２２】
４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上の球形酸化マグネシウム粒子からなることを特徴とする製剤用球形核粒子。
【請求項２３】
前記球形酸化マグネシウム粒子は、０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項２２記載の製剤用球形核粒子。
【請求項２４】
前記球形酸化マグネシウム粒子は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を持つ酸化マグネシウム微粒子との集合物であって、前記球状酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度および０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項２２記載の製剤用球形核粒子。
【請求項２５】
前記球形酸化マグネシウム粒子は、５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子に酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造を有し、かつ前記球状酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度および０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項２２記載の製剤用球形核粒子。
【請求項２６】
５０〜２００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を有する水酸化マグネシウム微粒子とが集合された球形複合粒子であって、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有することを特徴とする製剤用球形核粒子。
【請求項２７】
前記球形複合粒子は、前記球状酸化マグネシウム粗粒子に前記水酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造を有し、かつ０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項２６記載の製剤用球形核粒子。
【請求項２８】
５０〜３００ｇ／ｍｍ2の粒子硬度を有する球状水酸化マグネシウム粗粒子とこの粗粒子より小さい粒径を有する酸化マグネシウム微粒子とが集合された球形複合粒子であって、４５μｍ未満の粒子５％以下（０％を含む）、４５μｍ以上、１５０μｍ未満の粒子９０％以上、１５０μｍ以上の粒子５％以下（０％を含む）の粒度分布を有し、かつ粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ2以上で、前記水酸化マグネシウム粗粒子より大きい粒子硬度を有することを特徴とする製剤用球形核粒子。
【請求項２９】
前記球形複合粒子は、前記球状水酸化マグネシウム粗粒子に前記酸化マグネシウム微粒子の層を形成したコアシェル構造を有し、かつ０．８ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有することを特徴とする請求項２８記載の製剤用球形核粒子。
【公開番号】特開２００８−２５５０８８（Ｐ２００８−２５５０８８Ａ）
【公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２６４８７３（Ｐ２００７−２６４８７３）
【出願日】平成１９年１０月１０日（２００７．１０．１０）
【出願人】（０００２３７９７２）富田製薬株式会社 (30)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１０日（２００７．１０．１０）
【出願人】（０００２３７９７２）富田製薬株式会社 (30)
【Ｆターム（参考）】
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