複数の飛行経路を有する飛行時間型質量分析器
複数の飛行経路を有するＴＯＦ質量分析器が記載される。このＴＯＦ質量分析器は、一団のイオンを生成し、そしてこれらの一団のイオンを加速する、パルス化イオン源を備える。イオン偏向器は、パルス化イオン源が一団のイオンを生成した後の、第１の所定の時間間隔および第２の所定の時間間隔の各々にわたって、イオンの第１の群を、このイオンの一団から第１のイオン経路へと方向付け、そしてイオンの第２の群を、第２のイオン経路へと方向付ける。第１のＴＯＦ質量分離器が、イオンの質量対電荷比に従って、イオンの第１の群を分離し、そして第１の検出器が、これらのイオンの第１の群を受容するために位置決めされる．第２のＴＯＦ質量分離器が、イオンの質量対電荷比に従って、イオンの第２の群を分離し、そして第２の検出器が、これらのイオンの第２の群を受容するように位置決めされる。さらなるイオン経路が使用され得る。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
質量分析器は、目的のサンプルを貴下およびイオン化させ、そして得られるイオンの質量対電荷比を決定する。飛行時間型（ＴＯＦ）質量分析器は、電場の影響下で所定のイオンがイオン源から検出器へと移動するために要する時間の量を測定することによって、イオンの質量対電荷比を決定する。イオンが検出器に達するために要する時間は、所定の場の強度の電場について、そのイオンの質量の直接的な関数であり、そしてそのイオンの電荷の逆関数である。
【０００２】
最近、ＴＯＦ質量分析器は、特に、比較的不揮発性の生体分子の分析のため、ならびに高速、高感度、および／または広い質量範囲を必要とする他の適用のために、広範に使用されるようになった。新たなイオン化技術（例えば、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化（ＭＡＬＤＩ）およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ））は、質量分析器によって分析され得る分子の質量範囲を大いに拡大した。これらの技術は、インタクトな分子イオンを、分析に適した気相で生成し得る。
【０００３】
ＴＯＦ質量分析器は、高分解能かつ精密な質量測定を提供し、これは、サンプルの分子量についての正確なデータを決定し得る。例えば、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析器は、高い分解能を有することが示されている。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析器は、米国特許第５，６２５，１８４号、同第５，６２７，３６９号、および同第６，０５７，５４３号に記載されている。パルス化イオン抽出を用いる直交注入ＴＯＦ質量分析器もまた、高い分解能を有することが示されている。
【０００４】
飛行時間型質量分析器はまた、フラグメント化を引き起こし、そしてそのフラグメントの質量を測定することによって、サンプルについての構造的情報を決定し得る。いくつかのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析器は、イオンをフラグメント化するために、ポストソース崩壊（ｐｏｓｔ ｓｏｕｒｃｅ ｄｅｃａｙ）（ＰＳＤ）として公知の技術を使用する。他のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析器は、衝突セルを備え、個の衝突セルは、いくつかのイオンに、中性の気体分子との高エネルギー衝突を起こさせて、低い質量のフラグメントイオンの生成を増強し、そしていくらかのさらなるフラグメント化を生じる。なおほかの質量分析器は、エネルギーを持った衝突を、大気圧のエレクトロスプレーと減圧した質量分析器との間の界面において起こすことによってフラグメント化を生じる、ＥＳＩ−ＴＯＦを使用する。
【０００５】
タンデム型質量分析器（これらは一般に、ＭＳ−ＭＳ器具と称される）は、サンプルについての構造的情報を決定するために、直列の複数の質量分析器を使用する。ＭＳ−ＭＳ器具は、代表的に、ペプチド配列決定のために使用される。ＭＳ−ＭＳ器具は、第１イオンを選択し、この第１イオンをフラグメント化し、次いで、このフラグメントイオンを検出および分析し、これによって、選択された第１イオン由来のフラグメントイオンの質量スペクトルを生成するための、質量分析器技術を使用する。
【０００６】
１つの型のタンデム型質量分析器は、２つの四重極質量フィルタおよび１つのＴＯＦ質量分析器を備える。第１の四重極質量フィルタは、第１イオンを選択する。第２の四重極質量フィルタは、十分に高い圧力および電圧で維持され、複数の低エネルギー衝突が起こって、選択された第１イオンのフラグメントを生成する。ＴＯＦ質量分析器は、このフラグメントイオンを検出し、そしてこのフラグメントイオンのスペクトルを分析する。
【０００７】
当該分野において公知のいくつかの型のＴＯＦ質量分析器が存在する。これらは、複数のイオン源を備える直線分析器、フィールドフリーの排気されたドリフト空間、および検出器を備える。別の型のＴＯＦ質量分析器は、フィールドフリードリフト空間の中にあるイオン偏向器をさらに備えて、イオン飛行時間の運動エネルギーへの依存を最小にする。なお別の型の質量分析器（米国特許第６，３４８，６８８号に記載される）は、タンデム型ＴＯＦ質量分析器を提供するために、さらなる要素（例えば、イオン加速器、イオンフラグメント化器、および時限式イオン選択器）を備える。ここで、目的の第１イオン（例えば、特定のサンプルの分子イオン）が選択され、次いでこの目的のイオンが、そのイオンの内部エネルギーを増加させることによって、フラグメント化される。次いで、このイオンフラグメントの質量スペクトルが、第２のＴＯＦ質量分析器によって分析される。第１イオンの構造は、そのフラグメント化パターンを解釈することによって決定される。先行技術において、これらの分析器のうちの１つ以上が、単一の器具に組み込まれ得るが、異なる分析器は、同時に作動し得ない。用語「同時に」とは、本明細書中で、複数の分析器が、パルス化イオン源からのイオンの各個々のパルスで作動することを意味すると定義される。
【０００８】
先行技術のＴＯＦ質量分析器において、複数の型の質量分析器が、イオンが１つより多い分析器によって分析され得るように配置され得る。先行技術に従うＴＯＦ質量分析器は、一団のイオンを生成し、そしてこの一団のイオンを加速する、パルス化イオン源を備える。この一団のイオンの一部分（所定の質量範囲に対応する）は、飛行経路に沿って方向付けられ、この飛行経路は、１つ以上の質量分析器を備え得る。１つの選考技術の分光計において、直線ＴＯＦ質量分析器、反射器ＴＯＦ質量分析器、およびタンデム型ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ質量分析器が、共通の飛行経路を共有する。特定の測定のために使用される分析器は、これらの質量分析器の要素に適切な電圧を印加することによって、選択される。１つのみの質量分析器が、特定の測定について選択され得る。所定の質量範囲外のイオンは、これらのイオンがこれらの分析器の共通の飛行経路に入る前に、イオン偏向器によって排除される。多数の一団のイオンが、分離され、分析され、そしてデジタル化器において合計されて、質量スペクトルを生成する。この質量分析器についての操作条件は、所定の質量範囲内のイオンを記録するために最適化され、そしてイオン源によって生成された、この所定の質量範囲外にあるあらゆるイオンが、処分される。異なる質量分析器、質量範囲および操作様式が、引き続く分析のために選択されえ、そして再度、所定の質量範囲外にあるあらゆるイオンが、処分される。複数の分析器、操作条件、および質量範囲を使用する、複数の質量スペクトルのこの引き続く獲得は、サンプルと時間との両方を浪費する。従って、複数の様式の操作を同時に一度に実施し得る、改善されたＴＯＦ質量分析器に対する必要性が存在することが、明らかである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、複数の飛行経路を有するＴＯＦ質量分析器に関する。本発明のＴＯＦ質量分析器は、同時に一度に実施され得る、複数の操作様式を有する。本発明のＴＯＦ質量分析器は、類似の能力を有する公知の質量分析器と比較して、より効率的かつ製造がより安価である。例えば、１つのデジタル化器を使用して、２つの独立した質量分離器について同時にデータを記録し得る。
【００１０】
本発明において、複数の質量分析器、質量範囲、および操作条件が、イオン源によって生成される個々の一団のイオンの各々に対して使用され得る。これらの結果は、単一のデジタル化器において合計され得、複数の質量スペクトルが、同時に獲得される。このことは、サンプルのより効率的な使用を可能にし、そして測定のために必要とされる全時間を減少させる。
【００１１】
本発明に従うＴＯＦ質量分析器は、パルス化イオン源を備え、このパルス化イオン源は、一団のイオンを生成し、そしてこの一団のイオンを加速する。１つの実施形態において、このパルス化イオン源は、レーザー脱離／イオン化イオン源である。別の実施形態において、このパルス化イオン源は、遅延抽出イオン源である。なお別の実施形態において、このパルス化イオン源は、注入器およびパルス化イオン加速器であり、この注入器は、イオンを第１のフィールドフリー領域に注入し、そしてこのパルス化イオン加速器は、注入の方向に直交する方向で、これらのイオンを抽出する。
【００１２】
本発明に従うＴＯＦ質量分析器は、イオン偏向器を備え、このイオン偏向器は、一団のイオンから選択されたイオンを、第１のイオン経路に沿ってか、または第２のイオン経路もしくは第３のイオン経路に沿って、方向付ける。いくつかの実施形態において、さらにより多くのイオン経路が使用され得る。時間依存型の電圧がこの偏向器に印加されて、利用可能なイオン経路の間を選択肢、そして所定の質量対電荷比の範囲内の質量対電荷比を有するイオンが、選択されたイオン経路に沿って伝搬することを可能にする。１つの実施形態において、本発明は、パルス化イオン源とイオン偏向器との間に介在する、フィールドフリードリフト空間を備える。
【００１３】
第１の所定の電圧が、この偏向器に、第１の所定の時間間隔（これは、第１の所定の質量対電荷比の範囲に対応する）にわたって印加され、これによって、第１の質量対電荷比範囲内のイオンを、第１のイオン経路に沿って伝搬させる。１つの実施形態において、この第１の所定の電圧は、０であり、イオンが最初の経路に沿って伝搬し続けることを可能にする。
【００１４】
第２の所定の電圧が、この偏向器に、第２の所定の時間範囲（第２の所定の質量対電荷比に対応する）にわたって印加され、これによって、第２の質量対電荷比範囲内のイオンを、第２のイオン化経路に沿って伝搬させる。さらなる時間範囲および電圧（第３、第４などを含む）が、特定の測定のために必要とされるほど多くのイオン経路に適合するために、使用され得る。第１の所定の電圧の振幅および極性は、イオンを第１のイオン経路に偏向させるように選択され、そして第２の所定の電圧の振幅および極性は、イオンを第２のイオン経路に偏向させるように選択される。第１の時間間隔は、第１の所定の質量対電荷比範囲内のイオンが、偏向器を通って伝搬する時間に対応するように選択され、そして第２の時間間隔は、第２の所定の質量対電荷比範囲内のイオンが、偏向器を通って伝搬する時間に対応するように選択される。
【００１５】
第１のＴＯＦ質量分離器は、第１のイオン経路に沿って伝搬する、第１の質量対電荷比範囲内の一団のイオンを受容するように位置決めされる。第１のＴＯＦ質量分離器は、第１の質量対電荷比範囲内のイオンを、これらのイオンの質量に従って分離する。第１の偏向器が、第１のイオン経路に沿って伝搬しているイオンの第１の群を受容するように位置決めされる。第２のＴＯＦ質量分離器が、第２のイオン経路に沿って伝搬している一団のイオンの一部分を受容するように位置決めされる。
【００１６】
第２のＴＯＦ質量分離器は、第２の質量対電荷比範囲内のイオンを、これらのイオンの質量に従って分離する。第２の検出器は、第２のイオン経路に沿って伝搬しているイオンの第２の群を受容するように位置決めされる。いくつかの実施形態において、さらなる質量分離器および検出器（第３、第４などが挙げられる）が、対応する経路に沿って方向付けられたイオンを受容するように位置決めされ得る。１つの実施形態において、第３のイオン経路が使用され、この第３のイオン経路は、第３の所定の質量範囲内のイオンを処分する。
【００１７】
用語「質量分離器」とは、ＴＯＦ質量分析器において、分析されるべきイオンを生成するイオン源の後でありかつイオン検出デバイスの前に位置決めされる、領域を意味するように、本明細書中において定義される。第１の質量分離器および第２の質量分離器は、任意の型の質量分離器であり得る。例えば、第１の質量分離器および第２の質量分離器のうちの少なくとも１つは、フィールドフリー領域、イオン加速器、イオンフラグメント化器、または時限式イオン選択器を備え得る。第１の質量分離器および第２の質量分離器はまた、複数の質量分離デバイスを備え得る。
【００１８】
１つの実施形態において、このＴＯＦ質量分析器は、イオンの第１の群を受容するように位置決めされたイオン偏向器を備え、これによって、このイオン偏向器は、イオンの第１の群についての、このＴＯＦ質量分析器の解像力を改善する。１つの実施形態において、このＴＯＦ質量分析器は、イオン反射器を備え、このイオン反射器は、イオンの第２の群を受容するように位置決めされ、これによって、このイオン反射器は、イオンの第２の群についての、このＴＯＦ質量分析器の解像力を改善する。
【００１９】
１つの実施形態において、このＴＯＦ質量分析器は、第１のデータ分析器および第２のデータ分析器を備え、これらのデータ分析器は、それぞれ第１の検出器および第２の検出器に、電気的に接続される。別の実施形態において、このＴＯＦ質量分析器は、単一のデータ分析器を備え、このデータ分析器は、第１の検出器と第２の検出器との両方に、電気的に接続される。
【００２０】
１つの実施形態において、プロセッサが、時間により変動する電圧を発生させ、この電圧は、イオン偏向器に印加されて、パルス化イオン源が一団のイオンを生成した後に、第１の所定の時間間隔にわたって、一団のイオンの第１の部分を第１のイオン経路に偏向させ、そして第２の所定の時間間隔にわたって、イオン団の第２の部分を第２のイオン経路に偏向させる。このプロセッサは、データ分析器に、第１の検出器および第２の検出器のうちの少なくとも１つによって生成された電気信号を記録し、パルス化イオン源によって生成されたイオンの質量対電荷比を決定するように指示し得る。この電気信号は、単一のパルスによってか、または平均質量スペクトルを生成するために合計された、いくつかのサンプルの複数のパルスから、発生され得る。
【００２１】
本発明に従う、ＴＯＦ質量分析のための方法は、目的のサンプルから一団のイオンを生成し、そしてこの一団のイオンを加速する工程を包含する。この一団のイオンは、イオンの単一のパルスであり得る。１つの実施形態において、この一団のイオンは、レーザー脱離／イオン化を実施することによって生成される。別の実施形態において、この一団のイオンは、イオンをフィールドフリー領域に注入し、次いでこれらのイオンを、注入の方向に直交する方向で加速することによって、生成される。
【００２２】
第１の所定の質量範囲内の質量電荷比を有する一団のイオン由来のイオンが、第１のＴＯＦ質量分迫器に方向付けられ、ここで、これらのイオンは、これらのイオンの質量対殿か比に従って分離され、そして検出される。第２の所定の質量範囲内の質量対電荷比を有する一団のイオン由来のイオンは、第２のＴＯＦ質量分析器に方向付けられ、ここで、これらのイオンは、これらのイオンの質量対電荷比に従って分離され、そして検出される。第１の質量範囲内および第２の質量範囲内のイオンは、任意の手段によって分離され得る。例えば、第１の質量範囲および第２の質量範囲のうちの少なくとも１つが、フィールドフリードリフト空間を通してイオンをドリフトさせることによって、分離され得る。
【００２３】
第１の質量範囲および第２の質量範囲は、任意の手段によって決定され得る。１つの実施形態において、第１の質量範囲のイオンを検出するための時間間隔は、イオンの第２の群を検出するための時間間隔と重ならない。１つの実施形態において、この方法は、イオンの第１の群が比較的低い質量のイオンを含み、そしてイオンの第２の群が比較的高い質量のイオンを含むように、実施される。
【００２４】
本発明に従って、イオンの１団に対してＴＯＦ質量分析を実施する方法は、目的のサンプルから一団のイオンを生成し、そしてこの一団のイオンを加速する工程を包含する。この一団のイオンは、イオンの単一のパルスであり得る。この一団のイオンの一部分は、この一団のイオンを生成した後の所定の時点で偏向される。イオンの第１の群が、この一団のイオンの一部分から分離され、次いで検出される。イオンの第２の群が、この一団のイオンの一部分から分離される。次いで、イオンの第２の部分の一部分が、フラグメント化される。次いで、イオンの第２の分およびそのフラグメントが、検出される。１つの実施形態において、イオンの第１の群を検出するための時間間隔は、イオンの第２の群およびそのフラグメントを検出するための時間間隔と重ならない。
【００２５】
本発明は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載される。本発明の上記局面およびさらなる局面は、以下の説明を、添付の図面と組み合わせて参照することによって、よりよく理解され得る。図面において、同じ番号は、種々の図において、同じ構造的要素および特徴を示す。図面は、必ずしも同一縮尺ではなく、本発明の原理を説明する際に、強調がなされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（詳細な説明）
図１は、本発明に従う、複数の飛行経路を有する直線ＴＯＦ質量分析器１０の実施形態の概略図を図示する。用語「直線ＴＯＦ質量分析器」とは、イオン経路が実質的に共直線の経路に沿った１つの方向である質量分析器を意味するように、本明細書中で定義される。別の実施形態において、本発明に従うＴＯＦ質量分析器は、非直線のイオン経路を有し得る。用語「非直線飛行経路」とは、方向を変化させる飛行経路を意味するように、本明細書中で定義される。例えば、本発明のＴＯＦ質量分析器は、１つ以上の遅延静電場を用いてイオンの方向を変化させる、イオン経路に沿ったイオン反射器（これはまた、反射ミラーまたはイオンミラーと称される）を備え得る。
【００２７】
いくつかの公知のＴＯＦ質量分析器は、複数の飛行経路を有する。例えば、公開されたＰＣＴ出願番号ＷＯ ００／７７８２３ Ａ２（これは、本願の譲受任に譲とされている）は、イオンビームを異なる飛行経路に空間的に押し込むように適合された、レンズおよびステアリングプレートを備える。これらのレンズおよびステアリングプレートは、イオンビームの焦点をずらして、このイオンビームの一部分を環状偏向器に衝突させるために使用される。この環状偏向器は、第１イオンのスペクトルを獲得するための、時限式のイオン選択器の前に位置決めされる。第１イオンのスペクトルが獲得された後に、これらのレンズおよびステアリングプレートは、イオンビームをＣＩＤセルの入口に部分的に集束させ、目的のイオンを選択し、そして分析する。しかし、この公知のＴＯＦ質量分析器および他の公知のＴＯＦ質量分析器は、本発明に関連して本明細書中に記載されるような、単一パルスのイオンの間の複数の操作様式を達成し得ない。
【００２８】
直線ＴＯＦ質量分析器１０は、サンプル１４から一団のイオンを生成する、パルス化イオン源１２を備える。用語「一団のイオン」とは、パルス化イオン源において単一の電気パルスによって生成される、一群のイオンを意味するように、本明細書中で定義される。サンプル１４は、パルス化イオン源１２が一団のイオンを生成し得る任意のサンプルであり得る。例えば、サンプル１４は、タンパク質の酵素消化によって生成されるペプチドの混合物を含有する、生物学的サンプルであり得る。このサンプルはまた、無機化学的サンプルもしくは有機化学的サンプル、または有機化合物と無機化合物との混合物であり得る。
【００２９】
１つの実施形態において、パルス化イオン源１２は、遅延抽出イオン源であり、これは、イオン化事象に引き続いて所定の時間遅延の後に、イオンを抽出する。例えば、１つの実施形態において、パルス化イオン源１２は、遅延抽出レーザー脱離／イオン化イオン源（図示せず）である。この実施形態において、パルス化レーザー１６は、パルス化レーザービーム１８でイオン化されるサンプル１４を照射するように使用される。レーザービーム１８は、レーザーパルスの間に、一団のイオンを生成する。
【００３０】
別の実施形態において、パルス化イオン源１２は、イオン注入器（図示せず）およびパルス化イオン加速器（図示せず）を備え、このイオン注入器は、第１のフィールドフリー領域内にイオンを注入し、そしてこのパルス化イオン加速器は、注入の方向に直交する方向でイオンを加速することによって、一団のイオンを、注入されたイオンから抽出する。他の実施形態（図示せず）において、パルス化イオン源１２は、空気力に補助されるエレクトロスプレー、化学的イオン加減、またはＩＣＰイオン源である。
【００３１】
生成された一団のイオンは、サンプル１４および抽出グリッド２２のうちの少なくとも１つに、イオン化後の所定の時点において電位を印加することによって、加速される。イオン偏向器２６が、加速されたイオンの経路２０に沿って位置決めされ、加速された一団のイオンを受容する。１つの実施形態において、フィールドフリードリフト空間２４が、抽出グリッド２２とイオン偏向器２６との間に介在する。
【００３２】
イオン偏向器２６は、イオン化後の第１の所定の時間間隔の間に、第１のイオン経路２８に沿って一団のイオンの第１の部分を方向付け、そしてイオン化後の第２の所定の時間間隔の間に、第２のイオン経路３０に一団のイオンの第２の部分を方向付ける。任意の型のイオン偏向器が使用され得る。１つの実施形態において、１対の電極が、最初の伝搬の方向に対して実質的に平行に位置決めされる。イオンビームが、これらの電極の間を通過し、そしてこれらの電極の間の電位差が、これらのイオンビームを偏向させる。
【００３３】
偏向の規模は、イオンの運動エネルギーに対する電位差の規模、電極間の間隔、および最初の伝搬の方向での偏向場の長さのようなパラメータを変化させることによって、制御される。偏向の方向は、印加される電位差の極性によって決定される。本発明の質量分析器のいくつかの実施形態において、イオン偏向器は、２つ以上の異なるイオン経路（図示せず）に、生成された一団のイオンを方向付けるために使用される。図１に図示される実施形態において、偏向器２６に印加される電圧は、第１の所定の時間間隔の間は０であり、第１のイオン経路２８は、加速されたイオン経路２０と同時に起こる。第１のイオン経路２８および第２のイオン経路３０は、排気されたフィールドフリードリフト空間内に閉じ込められ、この空間は、一団のイオンにおけるイオンを、それらのイオンの質量対電荷比に従って、時間で分離する。第１の検出器３２は、第１のイオン経路２８の端部に位置決めされて、第１のイオン経路２８内に伝搬したイオン団内のイオンを受容する。第２の偏向器３４は、第２のイオン経路３０の端部に位置決めされて、第２のイオン経路３０内に伝搬したイオン団内のイオンを受容する。
【００３４】
第１の所定の時間間隔は、第１の所定の質量範囲が偏向器２６に達する時間間隔に対応するように選択され、そして第２の所定の時間間隔は、第２の所定の質量範囲が偏向器２６に達する時間間隔に対応するように選択される。パルス化イオン源に適用される操作条件は、実質的に第１の質量範囲内にあるイオンが第１のイオン検出器３２に間に合って集束され、そして実質的に第２の範囲内にあるイオンが第２のイオン検出器３４に間に合って集束されるように、調節される。検出器３２および３４についての利得および他の操作条件は、それぞれ、第１の質量範囲および第２の質量範囲に対して独立して最適化され得る。
【００３５】
２つ以上の質量範囲について質量スペクトルを同時に獲得することは、操作者がより迅速に、かつより効率的に、様々な型のイオンを検出することを可能にし、従って、目的のサンプルを分析するために要する時間を減少させる。
【００３６】
図２は、本発明に従う第３の飛行経路を幽邃、そして１つの飛行経路内にイオンミラーを有する、ＴＯＦ質量分析器５０の実施形態の概略図を図示する。ＴＯＦ質量分析器５０は、パルス化イオン源１２を備え、このパルス化イオン源は、図１に関して記載されたように、サンプル１４から一団のイオンを生成する。１つの実施形態において、パルス化イオン源１２は、遅延抽出イオン源であり、これは、イオン化事象に引き続いて、所定の時間遅延の後に、イオンを抽出する。
【００３７】
発生した一団のイオンは、サンプル１４および抽出グリッド２２のうちの少なくとも１つに、イオン化後の所定の時点で電位を印加することによって、加速される。イオン偏向器２６’が、加速されたイオンの経路２０に沿って位置決めされ、加速された一団のイオンを受容する。１つの実施形態において、フィールドフリードリフト空間２４が、抽出グリッド２２とイオン偏向器２６’との間に介在する。
【００３８】
イオン偏向器２６’は、イオン化後の第１の所定の時間間隔の間に、経路２０に沿って伝搬する一団のイオンの第１の部分を、第１のイオン経路２８へと方向付ける。イオン偏向器２６’はまた、第２の所定の時間間隔の間に、経路２０に沿って伝搬する一団のイオンの第２の部分を、第２のイオン経路３０へと方向付け、そして第３の所定の時間間隔の間に、経路２０に沿って伝搬する一団のイオンの第３の部分を、第３のイオン経路５２へと方向付ける。任意の型の偏向器が、図１に関して記載されたように、使用され得る。
【００３９】
図２に図示される実施形態において、偏向器２６’に印加される電圧は、第１の所定の時間間隔の間は０であり、第１のイオン経路２８は、加速されたイオン経路２０と同時に起こる。一団のイオンの第１の部分は、第１のイオン経路２８に沿ってイオン反射器５４へと伝搬する。イオン反射器５４は、一団のイオンを、第１の検出器３２に反射させる。第２の経路３０に偏向されたイオンは、第２の検出器３４によって検出され、そして第３の経路５２に偏向されたイオンは、第産の検出器５６によって検出される。１つの実施形態において、ＴＯＦ質量分析器５０は、第３の検出器５６を備えず、そして第３のイオン経路５２に偏向されたイオンは、処分される。１つの実施形態において、第１の検出器３２、第２の検出器３４、および第３の検出器５６は、単一のデジタル化器（図示せず）に電気的に結合されて、３つ全ての検出器からのスペクトルが、１つのデジタル化器によって同時に記録される。
【００４０】
本発明に従うＴＯＦ質量分析器５０の、多数の物理的実施形態が存在する。分析器５０の実際の幾何学的形状は、多くの設計パラメータ、ならびに所望される特定の用途および測定に依存する。本発明を説明する目的で、以下の実施例が記載される。この実施例において、サンプル１４とイオン偏向器２６’との間の有効距離は、約４ｃｍであり、第２の検出器３０までの有効距離は、約２０ｃｍであり、そして反射分析器における第１の検出器３０までの有効距離は、約２００ｃｍである。この実施例において、「有効距離」は、フィールドフリー領域については物理的距離に等しく、そして電場を含む領域については、フィールドフリー領域を通る飛行時間が電場を含む領域を通る飛行時間と等しくなるように、イオンがフィールドフリー領域を移動しなければならない距離として定義される。例えば、均一な電場の残りの部分からイオンが加速される場合、「有効距離」は、その電場の長さの２倍である。
【００４１】
この例において、パルス化イオン源１２は、遅延励起ＭＡＬＤＩ源であり、これは、質量２０，０００が第２検出器３４において時間収束されるように、調整される。この収束の長さは、質量対電荷比の平方根にほぼ比例する。この実施形態において、質量２０００は、約６．３ｃｍにて収束される。イオン反射器５４に印加される電圧は、質量２０００が第１検出器３２で再収束されるように、調整される。この実施形態において、５００ダルトンに等しい、ｍ／ｚを有するイオンは、イオン源１２がパルスされた後、約０．５μ秒にてイオン検出器２６’に到達し、３０００ダルトンに等しいｍ／ｚを有するイオンは、約１．２２μ秒にてイオン検出器２６’に到達し、そして５０，０００ダルトンに等しいｍ／ｚを有するイオンは、約５μ秒にてイオン検出器２６’に到達する。
【００４２】
時間０において、イオン検出器２６’中のイオンを第３イオン経路５２へと向かわせる電圧が、イオン検出器２６’に印加され、この第３イオン経路５２において、これらのイオンは廃棄される。約０．５μ秒後、イオン検出器２６’に印加された電圧は、停止される。これにより、５００〜３０００のｍ／ｚ範囲のイオンがイオン反射器５４へと通過し、その後、第１検出器３２へと通貨する。１．２２μ秒後、イオン検出器２６’中のイオン（これは、３０００より大きなｍ／ｚを有する）を第２イオン経路３０、そして第２検出器３４へと向かわせる、第２電圧が印加される。５μ秒後、約５０，０００より大きなｍ／ｚを有する任意のイオンを第３飛行経路５２へと向かわせる電圧が、イオン検出器２６’へと印加され、この第３飛行経路５２において、これらのイオンは廃棄される。
【００４３】
従って、この例において、０と５００との間のｍ／ｚ範囲にあるイオンおよび５０，０００よりも大きなｍ／ｚ範囲にあるイオンは、廃棄される。範囲３０００〜５０，０００にあるｍ／ｚを有するイオンは、約６．１μ秒と２４．９μ秒との間の時間範囲内に、第２検出器３２に到達する。５００と３０００との間のｍ／ｚ範囲にあるイオンは、２．５μ秒と６１．２μ秒との間の時間範囲内に、第１検出器３０に到達する。これらの時間範囲は重複しないので、単一のデジタル化器が、両方のスペクトルを記録するために使用され得る。両方のスペクトルは、イオン源からの各イオンパルスについて記録され、多数のパルスからのスペクトルが、両方の質量範囲についての平均したスペクトルを同時に記録するために、デジタル化器により付加され得る。検出器利得および各質量範囲について使用されるデジタル化器のビン（ｂｉｎ）幅が、独立して最適化され得る。
【００４４】
この例において、パルス化イオン源１２とイオン検出器２６’との間の有効距離は、イオン検出器２６’から第１検出器３２、第２検出器３４、および第３検出器５６までの有効距離に対して、短い。また、イオン検出器２６’の物理的長さは、パルス化イオン源１２とイオン検出器２６’との間の有効距離に対して、短い。
【００４５】
一実施形態において、イオン検出器２６’の物理的長さは、パルス化イオン源１２と、最も近い検出器との間の有効距離の１０％に満たない。従って、イオン検出器２６’に印加される電圧がある値から別の値へと変換される時点のイオン検出器２６’内のイオン数は、最小になる。変換の間のイオン検出器２６’内のイオン数を最小にすることによって、２つのビーム経路の間で部分的に偏向されて移動する検出されないイオンの数が最小になり、従って、測定の精度および感度が増加する。
【００４６】
ＴＯＦ質量分析計５０について多くの適用が存在する。一実施形態において、ＴＯＦ質量分析計５０は、低分子量ペプチドと、より高分子量のペプチドおよびタンパク質との同時測定を実施する。低分子量ペプチドは、イオン反射器５４および第１検出器３２を使用して、第１イオン経路において高分解能で測定される。より高分子量のペプチドおよびタンパク質は、より低分解能で測定されるが、第２検出器３４を使用して、第２イオン経路３０中でより高感度で測定される。この実施形態において、第３検出器５６は、必要ではなく、第３イオン経路５２中へと偏向されるイオンは、廃棄される。
【００４７】
図３は、本発明に従うＴＯＦ質量分析計１００の実施形態のブロック図を示し、このＴＯＦ質量分析計は、１つのイオン経路中に第１質量分離器を有し、別のイオン経路中に第２質量分離器を有する。質量分析計１００は、本明細書中に記載される一団のイオンを生成して加速する、パルス化イオン源１０２を備える。その後、加速された一団のイオンは、本明細書中に記載される質量分離器１０３を通して伝搬する。イオン検出器１０４は、イオン化後の所定の時間間隔の間に、生成した一団のイオンを第１イオン経路１０６および第２イオン経路１０８中へと偏向する。イオン偏向器１０４は、任意の型のイオン検出器であり得る。
【００４８】
第１質量分離器１１０は、第１イオン経路１０６中に位置し、第２質量分離器１１２は、第２イオン経路１０８中に位置する。質量分離器１１０、１１２は、本明細書中に記載されるような任意の型のＴＯＦ質量分離器であり得る。第１検出器１１４は、第１イオン経路１０６中の第１質量分離器１１０の後に位置する。第２検出器１１６は、第２イオン経路１０８中の第２質量分離器１１２の後に位置する。
【００４９】
第１検出器１１４および第２検出器１１６は、一団のイオン中のイオンが検出器１１４、１１６の表面に衝突する時に、出力として、電気パルスを生じる。第１検出器１１４の利得は、質量スペクトルの特定の部分の検出を最適にするために、第２検出器１１６の利得とは独立して調整され得る。また、第２検出器１１６の利得とは独立している第１検出器１１４の利得を調整することは、検出器の飽和を減少または排除するために使用され得る。
【００５０】
第１検出器１１４および第２検出器１１６は、データ分析計またはデジタル化器１１８に電気接続されている、出力を有する。一実施形態において、デジタル化器１１８は、積分遷移（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）デジタル化器である。デジタル化器１１８は、第１検出器１１４および第２検出器１１６により生成される電気パルスを、時間の関数として記録する。一団のイオンの生成と、検出されるイオンに応じて第１検出器１１４および第２検出器１１６により生成される電気パルスの記録との間の時間間隔は、検出されるイオンの質量対電荷比の測定を提供するように、較正される。
【００５１】
デジタル化器１１８は、第１質分離器１１０により分離されるイオンについてのデータと、第２質量分離器１１２により分離されるイオンについてデータとを、実質的に同時の時間に収集する。２つの独立した質量分離器についてのデータを記録するために１つのデジタル化器を使用すると、同等の能力を有する公知のＴＯＦ質量分析計と比較して、ＴＯＦ質量分析計１００の全コストを減少する。
【００５２】
図５に関連して記載される別の実施形態において、ＴＯＦ質量分析計は、第１および第２のデータ分析計またはデジタル化器を備え、これらは、第１質量分離器１１０により分離されるデータと、第２質量分離器１１２により分離されるデータとを、別個に収集する。２つのデジタル化器を備えると、ＴＯＦ質量分析計のコストは有意に増加する。しかし、２つの検出器またはそれより多くの検出器によりイオンを検出するための時間範囲が重複する適用においては、質量スペクトルを明確に決定するために２つ以上のデジタル化器を使用することが、必要であり得る。
【００５３】
２つのデジタル化器を備えると、デジタル化される特定のスペクトルのために適切な特性を有するデジタル化器を、各質量分離器について操作者が選択することが、可能にある。例えば、一実施形態において、第１質量分離器１１０が、質量スペクトルの低質量武運を分離するために使用され、第２質量分離器１１２が、質量スペクトルの高質量部分を分離するために使用される。
【００５４】
この実施形態において、第１デジタル化器は、比較的小さいビン（ｂｉｎ）幅を有するように選択された第１検出器１１４に接続される。なぜなら、時間分解能が、第１デジタル化器にとって特に重要であるからである。第２デジタル化器は、比較的大きなビン（ｂｉｎ）幅を有する第２検出器１１６に接続される。なぜなら、時間分解能は、第２デジタル化器にとってそれほど重要ではなく、質量スペクトルを記録するために必要とされる全ビン（ｂｉｎ）の数を減少することが、有利であるからである。
【００５５】
一実施形態において、ＴＯＦ質量分析計１００は、個々の記録につき１カウント／ビン（ｂｉｎ）未満が予測される場合、第１検出器１１４および第２検出器１１６のうちの１つから取得されるデータから、質量スペクトルのより弱い部分を記録する、イオン計数時間−デジタル変換器（ＴＤＣ）（示さず）を備える。この実施形態において、積分遷移（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）デジタル化器は、他の検出器により検出されるスペクトルのより強い部分を記録し得る。
【００５６】
一実施形態において、第１検出器１１４および第２検出器１１６のうちの一方において記録されるスペクトルが、第１検出器１１４および第２検出器１１６のうちのもう一方において記録される質量スペクトルを内部較正するために、使用される。第１検出器１１４および第２検出器１１６において記録されるスペクトルについての相対的質量スケールは、パルス化イオン源１０２から第２検出器１１６までの距離に対する、パルス化イオン源１０２から第１検出器１１４までの距離に依存する。その相対的距離は、第１検出器１１４および第２検出器１１６の両方において既知の質量についてスペクトルを記録することによって、正確に決定され得る。
【００５７】
この実施形態において、ＴＯＦ質量分析計１００は、種々のパラメータ（例えば、加速電圧の変化、一団のイオンを形成することと飛行時間測定の開始との間の時間的遅延、ならびにパルス化イオン源１０２から第１検出器１１４および第２検出器１１６までの物理的変化）の結果として生じ得る飛行時間の変動について、較正する必要があり得る。例えば、パルス化イオン源１０２から第１検出器１１４および第２検出器１１６までの物理的距離は、ＴＯＦ質量分析計内の熱膨張の結果として変化し得る。一実施形態において、ＴＯＦ質量分析計１００は、熱膨張の効果を減少するように設計される。この実施形態において、第１検出器１１４および第２検出器１１６は、両方が同じ熱膨張を経験するように、取り付けられる。
【００５８】
いくつかの実施形態において、ＴＯＦ質量分析計１００は、パルス化イオン源１０２、質量分離器１０３、パルス化イオン偏向器１０４、第１質量分離器１１０および第２質量分離器１１２のうちの少なくとも１つを制御する処理装置（示さず）、ならびにデジタル化器１１８を備える。本発明のＴＯＦ質量分析計１００の一局面は、種々の操作様式が、電気的に選択され得ることである。この処理装置は、操作様式を選択するために使用され得る。処理装置はまた、デジタル化器１１８からのデータを処理して、検出されえるイオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比を決定するために、使用され得る。
【００５９】
２つのイオン群を分析するために直線ＭＳ様式でＴＯＦ質量分析計１００を操作する方法は、パルス化イオン源１０２を用いて一団のイオンを生成する工程、およびその一団のイオンをパルス化イオン偏向器１０４に向かって加速させる工程を包含する。パルス化イオン検出器１０４は、イオン化後の所定時間において、生成した一団のイオンを、第１イオン経路１０６および第２イオン経路１０８へと偏向させる。
【００６０】
第１ＴＯＦ質量分離器１１０および第２ＴＯＦ質量分離器１１２は、それぞれ、イオンの第１群および第２群を選択する。第１検出器１１４は、イオンの第１群を、時間の関数として検出する。第２検出器１１６は、イオンの第２群およびそのフラグメントを、時間の関数として検出する。ＴＯＦ質量分析計１００を操作する直線ＭＳ様式は、２つの質量範囲において比較的高い質量感度を提供し得る。第１検出器１１４の利得および第２検出器１１６の利得は、２つの質量範囲における質量検出を最適にするために、独立して調整され得る。
【００６１】
例えば、一実施形態において、ＴＯＦ質量分析計１００は、第１質量分離器１１０および第２質量分離器１１２のうちの一方で低質量イオンを分離し、第１質量分離器１１０および第２質量分離器１１２のうちのもう一方で高質量イオンを分離する。低質量イオンについての焦点面は、所定の励起パルス遅延のための高質量イオンについての焦点面よりも、パルスイオン生成器１０２に近い。
【００６２】
また、スペクトルの低質量部分の強度は、しばしば、スペクトルの高質量部分の強度よりもかなり強い。従って、この実施形態において、低質量イオンを検出する検出器の利得は、高質量イオンを検出する検出器の利得よりも低いように選択される。低質量検出器および高質量検出器の利得を適切に調整すると、低質量イオンおよび高質量イオンの両方について高い質量感度が生じ、そしてまた検出器飽和が排除される。
【００６３】
図４は、本発明に従うＴＯＦ質量分析計１５０の実施形態のブロック図を示し、このＴＯＦ質量分析計は、１つの飛行経路中に質量分離器を有し、別の飛行経路中にタンデム型ＴＯＦ質量分離器を有する。本発明のＴＯＦ質量分析計１５０の一局面は、複数の操作様式が実施され得ることである。このＴＯＦ質量分析計１５０は、複数の操作様式を、時間的に独立してかまたは同時に実施し得る。
【００６４】
ＴＯＦ質量分析計１５０は、図２に関連して記載されたＴＯＦ質量分析計１００と類似する。しかし、ＴＯＦ質量分析計１５０は、タンデム型ＴＯＦ質量分析計１５２を備える。ＴＯＦ質量分析計１５０は、本明細書中に記載される一団のイオンを生成して加速するパルス化イオン源１０２を備える。その後、加速された一団のイオンは、本明細書中に記載されるような質量分離器１０３を通って伝搬する。パルス化イオン偏向器１０４は、生成した一団のイオンを、イオン化後の所定の時点で、第１イオン経路１０６および第２イオン経路１０８へと偏向する。
【００６５】
タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２が、第１イオン経路１０６中に位置する。タンデム型ＴＯＦ質量分析器１５２は、直列して位置する複数の質量分離器を備える。タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２は、任意の型の分離器の一連の組み合わせである。一実施形態において、タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２は、直列して構成された第１質量分離器および第２質量分離器を備える。例えば、第１および第２のＴＯＦ質量分離器は、イオン加速器、イオン選択器、およびイオン断片化器を備え得る。タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２は、サンプルに関する構造情報を決定するために使用される。
【００６６】
質量分離器１１０は、第２イオン経路１０８中に位置する。質量分離器１１０は、本明細書中に記載される任意の型の質量分離器であり得る。第１検出器１１４は、第１イオン経路１０６中のタンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２の後に位置する。第２検出器１１６は、第２イオン経路１０６中のタンデム型質量分離器１５２の後に位置する。第１検出器１１４および第２検出器１１６は、一団のイオン中のイオンが検出器１１４および検出器１１６の表面に衝突する時に、電気パルスを出力として生成する。第１検出器１１４の利得は、本明細書中に記載されるような第２検出器１１６の利得とは独立して調整され得る。
【００６７】
第１検出器１１４および第２検出器１１６は、データ分析器またはデジタル化器１１８に電気接続された出力を有する。デジタル化器１１８は、第１検出器１１４および第２検出器１１６によって生成される電気パルスを、時間の関数として記録する。一団のイオンの生成と、検出されるイオンに応じて第１検出器１１４および第２検出器１１６から生成される電気パルスの記録との間の時間間隔は、イオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比の測定を提供するように較正される。検出されるイオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比の測定から、一次イオンに関する構造情報が、決定され得る。
【００６８】
デジタル化器１１８は、第１質量分離器１１０によって分離されるイオンについてのデータと、タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２によって分離されるイオンについてのデータとを、時間的に実質的に同時に収集する。いくつかの実施形態において、ＴＯＦ質量分析計１５０は、パルス化イオン源１０２、質量分離器１０３、パルス化イオン偏向器１０４、第１質量分離器１１０、タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２、およびデジタル化器１１８のうちの少なくとも１つを制御する処理装置（示さず）を備える。この処理装置は、操作様式を選択するために使用され得る。この処理装置はまた、デジタル化器１１８からのデータを処理して、検出されるイオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比を決定するために、使用され得る。
【００６９】
ＴＯＦ質量分析計１５０は、時間的に連続してかまたは同時に実施され得る、複数の操作様式を有する。例えば、ＴＯＦ質量分析計１５０は、直線ＭＳ様式およびＭＳ−ＭＳ様式の両方で同時に作動し得る。直線ＭＳ様式は、第１イオンの質量対電荷比を測定するために使用され得る。ＭＳ−ＭＳ様式は、第２イオン（前駆イオンまたは狭い範囲の前駆イオン）およびそのフラグメントの質量対電荷比を測定して、その第２イオンの分子構造を決定するために、使用され得る。従って、操作者は、公知のＭＳ−ＭＳ機器と比較して、所定時間の間により多くの情報を、ＴＯＦ質量分析計１５０から決定し得る。
【００７０】
直線ＭＳ様式およびＭＳ−ＭＳ様式でＴＯＦ質量分析計１５０を操作する方法は、パルス化イオン源１０２を用いて一団のイオンを生成する工程、およびその一団のイオンを質量分離器１０３の中へイオン偏向器１０４の方へと加速する工程を包含する。イオン検出器１０４は、第１イオン経路１０６において生成した一団のイオンから所定の質量範囲内の選択した第１イオン群を伝搬し、そして第２イオン経路１０８中へと一団のイオンの残りを偏向させる。
【００７１】
タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２は、第１イオン群から前駆イオン（または狭い範囲の前駆イオン）を選択し、その後、それらの前駆イオンを断片化する。第１検出器１１４は、時間の関数として、その前駆イオンおよびそのフラグメントを検出する。ＴＯＦ質量分離器１１０は、第２イオン経路１０８において、一団のイオンの残りを分離する。第２検出器１１６は、第２イオン群からのイオンの質量スペクトルを、時間の関数として検出する。第１検出器１１４および第２検出器１１６の特徴および位置は、それぞれ、第１イオン群および第２イオン群中のイオンについて最適な分解能を提供するように選択され得る。第１検出器１１４および第２検出器１１６の利得は、２つの質量範囲中の質量の検出を最適にするように独立して調整され得る。
【００７２】
第１検出器１１４および第２検出器１１６の両方は、検出器１１６によって検出される最高質量のイオンは、最低質量のフラグメントイオンが検出器１１４に到達する前に検出器１１６に到達することを仮定すると、本明細書中に記載されるような単一デジタル化器１１８に電気接続され得る。起こり得るあらゆる重複が、フラグメントスペクトルを重複させ得る高質量イオンをイオン経路１０６および１０８の両方から離れるように偏向させることによって、回避され得る。
【００７３】
一実施形態において、ＭＳ−ＭＳを備えた直線ＭＳ様式が、同位体によりコードされるアフィニティタグ技術を実施するために使用される。ＩＣＡＴＴＭ試薬技術は、複合体サンプルを分離および分析して、構成成分タンパク質を同定して相対発現レベルを決定するための、質量分析法ベースの方法である。例えば、正常供給源および疾患供給源の両方に由来する複合体タンパク質サンプルが、別個に標識され得、その後あわされ得、精製され得、そして質量分析法によって分析され得る。発現されるタンパク質は、個々のタンパク質レベルでの変化を測定すること、および存在するタンパク質を同定することによって、種々の条件下で比較される。ＩＣＡＴ試薬技術は、治療介入のための標的、あるいは診断研究または毒性研究のためのマーカーを発見するために、使用され得る。
【００７４】
ＴＯＦ質量分析計１５０は、定量的タンパク質発現および重要タンパク質の同定を同時に実施し得る。直線ＭＳ様式が、定量的タンパク質発現を実施するために使用される。ＭＳ−ＭＳ様式が、重要タンパク質の同定を実施するために使用される。この適用において、使用される適切な同位体標識の質量（代表的には、８または９ダルトンである）ごとに異なるピーク対の相対強度を正確に決定することが、必要である。タンパク質の複合混合物に適用される場合、これらのスペクトルは、しばしば、１００倍以上強度が異なる多数のそのようなピーク対を含む。
【００７５】
正確な定量のためには、広範な動的範囲にわたってこれらのピークの強度を正確に測定することが必要である。そのスペクトル中の多数のピークを選択し、そのフラグメントに関するＭＳ−ＭＳスペクトルを得て、選択される構成成分が誘導されるタンパク質を同定するためにその選択される構成成分の構造を決定することもまた、必要である。先行技術のＭＳ−ＭＳ機器において、単一ピークまたは小さい質量範囲が、選択され、断片化され、そして検出され、選択された質量範囲の外側のイオンはすべて、廃棄される。
【００７６】
本発明に従うＴＯＦ質量分析計は、選択された質量範囲の外側のピークを第２質量分析計および検出器へと転送し、その後、ＭＳ−ＭＳスペクトルを記録するためにしようされた同じデジタル化器を使用して、これらのピークを記録する。有効イオン飛行距離は、ＭＳスペクトルが、ＭＳ−ＭＳフラグメントスペクトルについて使用されるのとは異なる時間範囲内に入るように、選択される。各スペクトルについての検出器特徴は、独立して最適化され得る。従って、本発明のＴＯＦ質量分析計は、ＭＳ−ＭＳスペクトル、およびＭＳ−ＭＳについて選択された部分以外の完全ＭＳスペクトルの両方を、得るために使用され得る。
【００７７】
望ましいＭＳ−ＭＳ測定のすべてを完了した後、ＭＳスペクトルは、一緒に合計されて、高品質完全ＭＳスペクトルが生成され得る。測定精度は、そのスペクトルにおいて記録されたイオンの総数の平方根に比例する。従って、生成されるイオンのうちの本質的にすべてを検出すると、大部分のイオンがＭＳ−ＭＳ測定の間に廃棄される公知の質量分析計と比較して、測定の精度を実質的に改善する。
【００７８】
図５は、本発明に従うＴＯＦ質量分析計２００のブロック図を示し、このＴＯＦ質量分析計は、１つのイオン経路中に第１タンデム型質量分離器を有し、別のイオン経路中に第２タンデム型質量分離器を有する。ＴＯＦ質量分析計２００は、図４に関連して記載されたＴＯＦ質量分析計１５０と類似する。しかし、ＴＯＦ質量分析計２００は、２つのタンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２および２０２を備える。
【００７９】
ＴＯＦ質量分析計２００は、一団のイオンを生成して加速する、パルス化イオン源１０２を備える。その後、加速された一団のイオンは、本明細書中に記載される質量分離器１０３を通って伝搬する。イオン検出器１０４は、イオン化後の所定の時間間隔にて、その一団のイオンを、第１イオン経路１０６および第２イオン経路１０８へと偏向させる。
【００８０】
タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２は、第１イオン経路１０６中に位置する。第２タンデム型ＴＯＦ質量分離器２０２は、第２イオン経路１０８中に位置する。タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２および２０２は、本明細書中に記載されるような任意の型の質量分離器の一連の組み合わせを備える任意の型の質量分離器であり得る。例えば、第１ＴＯＦ質量分離器１５２および第２ＴＯＦ質量分離器２０２は、イオン加速器、イオン選択器、およびイオン断片化器を備え得る。
【００８１】
第１検出器１１４は、第１イオン経路１０６においてタンデム型ＴＯＦ質量分離器の後に位置する。第２検出器１１６は、第２イオン経路１０８において第２タンデム型ＴＯＦ質量分離器の後に位置する。第１検出器１１４および第２検出器１１６は、イオンがこの検出器１１４および１１６に衝突した時に、電気パルスを出力として生成する。第１検出器１１４の利得は、本明細書中に記載されるような第２検出器とは独立して調整され得る。
【００８２】
第１検出器１１４および第２検出器１１６は、それぞれ、第１デジタル化器２０４および第２デジタル化器２０６に電気接続されている出力を有する。第１デジタル化器２０４は、第１検出器１１４により生成される電気パルスを時間の関数として記録する。一団のイオンの生成と、検出されるイオンに応答して第１デジタル化器２０４および第２デジタル化器２０６により生成される電気パルスの記録との間の時間間隔は、検出されるイオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比の測定を提供するように較正される。
【００８３】
第１デジタル化器２０４および第２デジタル化器２０６は、２つの異なる型の前駆イオンについての検出されるイオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比についてのデータを、時間的に実質的に同時に収集する。２つのデジタル化器は、本発明のこの実施形態において必要であり得る。なぜなら、２つのフラグメントスペクトルについての時間範囲は、重複し得るからである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、ＴＯＦ質量分析計２００は、パルス化イオン源１０２、質量分離器、パルス化イオン偏向器１０４、タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５１、第２タンデム型ＴＯＦ質量分離器２０２、ならびに第１デジタル化器２０４および第２デジタル化器２０６のうちの少なくとも１つを制御する、処理装置（示さず）を備える。この処理装置は、操作様式を選択するために使用され得る。この処置装置はまた、第１デジタル化器２０４および第２デジタル化器２０６からのデータを処理して、前駆イオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比およびその前駆イオンについての構造情報を決定するために、使用され得る。
【００８５】
ＴＯＦ質量分析計２００は、時間的に連続してかまたは同時に実施され得る、複数の操作様式を有する。一実施形態において、ＴＯＦ質量分析計２００は、２つの異なる前駆イオン（または狭い範囲の前駆イオン）に対するＭＳ−ＭＳ分析を同時に実施する。ＴＯＦ質量分析計２００は、第１イオン経路１０６においてＭＳ−ＭＳ様式で動作し、第２イオン経路１０８においてＭＳ−ＭＳ様式で動作する。２つのＭＳ−ＭＳ様式の同時操作により、２つの異なる型の前駆イオンからの構造情報を操作者が同時決定することが可能になる。従って、操作者は、公知のＭＳ−ＭＳ機器と比較して、所定時間の間にＴＯＦ質量分析計２００から多くの情報を決定する。
【００８６】
図６は、本発明に従う非直線ＴＯＦ質量分析計２５０のブロック図を示し、このＴＯＦ質量分析計は、１つのイオン経路中に質量分離器を有し、別のイオン経路中に質量分離器およびイオン反射器を有し、そして第３イオン経路中にタンデム型質量分離器を有する。非直線ＴＯＦ質量分離器２５０は、図３のＴＯＦ質量分析計１５０と類似する。しかし、この非直線ＴＯＦ質量分析計２５０は、第３イオン経路において非直線質量分析計２５２を備える。
【００８７】
非直線ＴＯＦ質量分析計２５０は、一団のイオンを生成するパルス化イオン源１０２を備える。その後、加速された一団のイオンは、本明細書中に記載されるような質量分離器１０３を通って伝搬する。パルス化イオン偏向器１０４は、生成した一団のイオンを、イオン化後の所定の時点で、第１イオン経路１０６、第２イオン経路１０８、および第３イオン経路２５４へと偏向させる。タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２は、第１イオン経路１０６中に位置する。タンデム型ＴＯＤ質量分離器１５３は、本明細書中に記載されるように直列した複数の質量分離器を備える。質量分離器１１０は、第２イオン経路１０８中に位置する。質量分離器１１０は、本明細書中に記載される任意の分離器であり得る。
【００８８】
非直線２５２は、第３イオン経路２５４中に位置し、そして本明細書中に記載されるような質量分離器１１０および１１２に類似する質量分離器２５６を備える。この非直線分析器２５２はまた、第３イオン経路２５４において質量分離器２５６の後に位置する、イオン反射器２５８を備える。このイオン反射器２５８は、非直線動作様式のために使用される。
【００８９】
第１検出器１１４は、第１イオン経路１０６においてタンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２の後に位置する。第２検出器１１６は、第２イオン経路１０８において質量分離器１１０の後に位置する。第３検出器２６０は、第３イオン経路２５４においてイオン反射器２５８の後に位置する。第１検出器１１４、第２検出器１１６および第３検出器２６０は、一団のイオン中のイオンが検出器１１４、１１６および２６０に衝突した時に、出力にて電気パルスを生成する。
【００９０】
第１検出器１１４、第２検出器１１６および第３検出器２６０の特徴および位置は、検出されるイオンおよびフラグメントの最適な分解能力を提供するように、選択され得る。例えば、第１検出器１１４の利得および第２検出器１１６の利得は、検出されるイオンおよびそのフラグメントについて最適な分解能力を提供するように、独立して調整され得る。
【００９１】
第１検出器１１４、第２検出器１１６、および第３検出器２６０は、デジタル化器１１８に電気接続されている出力を有する。デジタル化器１１８は、第１検出器１１４、第２検出器１１６、および第３検出器２６０によって生成される電気パルスを、時間の関数として記録する。一団のイオンの生成と、検出されるイオンに応答して第１検出器１１４、第２検出器１１６、および第３検出器２６０によって生成される電気パルスの記録との間の時間間隔は、そのイオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比の測定を提供するように較正される。前駆イオンに関する構造情報が、そのイオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比の測定から決定され得る。
【００９２】
デジタル化器１１８は、第１質量分離器１１０、タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２、および非直線質量分析計２５２によって分離されたイオンについてのデータを、時間的に実質的に同時に収集する。第１検出器１１４、第２検出器１１６、および第３検出器２６０は、最高質量のイオンは、本明細書中に記載されるような最小質量のフラグメントの前に上記検出器のうちの１つに衝突すると仮定すると、本明細書中に記載されるような単一のデジタル化器１１８に接続され得る。一実施形態において、イオン経路１０６、１０８および２５４の距離は、高質量イオンと低質量イオンとのスペクトル重複を回避するように調整される。一実施形態において、検出器１０４は、ある所定の質量を超えるイオンが、第３検出器２６０に到達するのを防いで、第１検出器１１４および第２検出器１１６により検出される質量スペクトルが重複するのを回避するように、エネルギー付与される。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ＴＯＦ質量分析計２５０は、パルス化イオン源１０２、質量分離器１０３、パルス化イオン検出器１０４、第１質量分離器１１０、タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２、非直線質量分析計２５２、およびデジタル化器１１８のうちの少なくとも１つを制御する、処理装置（示さず）を備える。この処理装置は、操作様式を選択するために使用され得る。この処理装置はまた、デジタル化器１１８からのデータを処理して、検出されるイオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比を決定し、かつ前駆イオンの構造情報を決定するために、使用され得る。
【００９４】
非直線ＴＯＦ質量分析計２５０は、時間的に連続してかまたは同時に実施され得る、複数の操作様式を有する。この非直線ＴＯＦ質量分析計２５０は、３つの操作様式を同時に実施し得る。３つの操作様式を同時に実施する能力により、この機器の処理能力および効率は有意に増加し得る。公知のタンデム型ＭＳ−ＭＳ機器において、３つの操作様式のうちのただ１つだけが、任意の所定時間に実施され得る。
【００９５】
一実施形態において、ＴＯＦ質量分析計２５０は、直線ＭＳ様式、ＭＳ−ＭＳ様式、および非直線ＭＳ様式において、同時に作動する。例えば、直線ＭＳ様式は、１つのイオン型を測定するために使用され得る。ＭＳ−ＭＳ様式は、別のイオン型の前駆イオン（または狭い範囲の前駆イオン）およびそのフラグメントの両方を測定して分子構造を決定するために、使用され得る。非直線ＭＳ様式は、第３のイオン型の高分解能質量分析のために使用され得る。
【００９６】
直線ＭＳ様式、ＭＳ−ＭＳ様式、および非直線ＭＳ様式において非直線ＴＯＦ質量分析計２５０を操作する方法は、パルス化イオン減１０２を用いて一団のイオンを生成する工程、その一団のイオンを、パルス化イオン検出器１０４に向けて加速する工程、を包含する。このパルス化イオン検出器１０４は、イオン化後の所定時間において、生成した一団のイオンを、第１イオン経路１０６、第２イオン経路１０８、および第３イオン経路２５４へと偏向させる。
【００９７】
タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２は、イオンの第１群中の前駆イオンを分離し、その後、その前駆イオンをフラグメント化する。第１検出器１１４は、上記前駆イオンおよびそのフラグメントを、時間の関数として検出する。ＴＯＦ質量分離器１１０は、イオンの第２群中のイオンを分離する。第２検出器１１６は、イオンの第２群中のイオンの質量スペクトルを、時間の関数として検出する。
【００９８】
非直線質量分析計２５２中の質量分離器２５６は、イオンの第３群中のイオンを分離する。イオンの第３群中の分離されたイオンは、質量分離器２５６を通過し、イオン反射器２５８へと貫通する。イオンの第３群中の分離されたイオンは、その後、イオン反射器２５８により生成される電界の方向における速度成分が０になるまで、減速される。イオンの第３群中の分離されたイオンは、イオン反射器２５８を通って方向を逆転され、そして逆方向に加速される。イオンの第３群中の分離されたイオンは、入射エネルギーと実質的に同じエネルギーで、しかし、反対方向の速度で、イオン反射器２５８を出る。
【００９９】
例えば、より大きなエネルギーを有するイオンは、より深く貫通し、結果的には、より長い時間イオン反射器２５８に留まる。適切に設計されたイオン反射器において、電位は、イオンの飛行経路を改変して、同様の質量および電荷を有するイオンが初期エネルギーに関わらず同じ時間に第３検出器２６０に到達するように、選択される。従って、非直線質量分析計２５２は、比較的高い質量分解能を提供する。一実施形態において、非直線質量分析計２５２は、低い質量のイオンを検出するために使用される。イオン反射器２５８の焦点距離は、第３検出器２６０上へとより低質量を集束させるように調整される。
【０１００】
本発明のＴＯＦ質量分析計について、多くの適用が存在する。例えば、本発明のＴＯＦ質量分析計についての１つの適用は、広範な質量範囲を有するペプチドおよびインタクトタンパク質の分子量を決定することである。例えば、本発明のＴＯＦ質量分析計は、２〜３ダルトン〜数十万ダルトンの質量範囲にある小さいペプチドおよびインタクトタンパク質の正確な分子量を同時に決定し得る。公知のＴＯＦ質量分析計は、同等の精度および感度を達成するために、一連の質量範囲にわたる数回の別個の測定を必要とする。
【０１０１】
広範な質量範囲および動的範囲にわたってそのような測定を行うことは、公知の質量分析計には困難である。ＭＡＬＤＩマトリックスから誘導されるイオンは、代表的には、１ｋＤ未満の質量を有する。これらのイオンの量は、目的のタンパク質イオンの量と比較して非常に大きいものであり得る。これらの低質量イオンが検出器に衝突する場合、これらのイオンは、検出器を飽和し、その検出器が目的の高質量イオンを検出する能力を減少させる。公知の技術の１つは、パルス化偏向器を使用して低質量イオンを飛行経路から離れるように方向付け、その結果、高質量イオンのみが、検出される。しかし、これが行われる場合、低質量部分に関係するあらゆる情報が失われ、これらのイオンは、測定されない。
【０１０２】
本発明に従うＴＯＦ質量分析計は、第２検出器を用いてこれらの低質量イオンを検出可能である。第２検出器のパラメータ（例えば、その検出器の位置および利得）は、スペクトルの低質量部分を検出するために第２検出器の性能を最適化するために、独立して調整され得る。第２検出器により利用される時間範囲が第１検出器により使用される時間範囲と重複しない限り、単一デジタル化器が、第１検出器および第２検出器の両方のために使用され得る。
【０１０３】
本発明のいくつかの適用において、低質量イオンは、特に目的とされない。なぜなら、低質量イオンは、十分に特徴付けられるＭＡＬＤＩマトリックスから生成されるからである。しかし、低質量イオンおよび高質量イオンの両方のスペクトルが、各レーザーパルスについて同時に記録され、その結果、例えば温度変化に起因する電圧または距離の制御されていないいかなる変動も、両方のイオンセットについて同じである。低質量マトリックスの質量は既知であるので、既知のマトリックスイオンに対応するピークが、高質量イオンの質量較正を補正するために使用され得る。
【０１０４】
本発明のＴＯＦ質量分析計は、イオン反射器を備えたＴＯＤ質量分析計を使用して、低質量イオンの高分解能スペクトルを取得し得る。本発明に従うＴＯＦ質量分析計はまた、フィールドフリードリフト空間と検出器とを備える直線ＴＯＦ質量分析計を使用して、高質量イオンの低分解能スペクトルを取得し得る。
【０１０５】
公知の質量分析計は、イオン源とイオン鏡との間で単一のイオン経路を使用し、これらの適用にとって十分には適していない。これらの公知の分析計において、直線検出器が、イオン経路に沿ってイオン鏡の後ろに位置する。高質量スペクトルが、鏡電圧を停止してイオンを直線検出器へと通過させることによって、直線検出器において取得され得る。原理上、鏡電圧は、各イオンパルスの飛行時間の間のいつかに、停止され得る。しかし、原理上、そのような手順は、いくつかの理由が原因で実際的ではない。理由の１つは、全質量範囲の大部分が、選択される任意の時間において鏡内にあることである。この鏡が停止された場合、これらのイオンは、両方のスペクトルに対してノイズしか寄与しない。さらに、イオン源集束条件は、直線検出器についてと、反射器については異なる。従って、２つの別個の測定が、必要となる。
【０１０６】
本発明に従うＴＯＦ質量分析計についてなお別の適用は、質量スペクトルにおいて多数のピークの強度を正確に決定すること、その後、そのスペクトル中に選択したピークをフラグメント化してそのフラグメントに関するＭＳ−ＭＳスペクトルを取得し、選択した成分の構造を決定することである。公知の質量分析計は、単一のピークまたは小さな質量範囲を選択し、その後、選択したイオンをフラグメント化して検出する。選択した質量範囲の外側にあるすべてのイオンは、廃棄される。
【０１０７】
本発明に従うＴＯＦ質量分析計は、選択した質量範囲の外側にあるイオンを、第２質量分析計および検出器へと方向転換させ、その後、デジタル化器へと向かわせる。このデジタル化器は、ＭＳ−ＭＳスペクトルのために使用されるデジタル化器と同じデジタル化器であり得る。有効イオン飛行距離が、ＭＳスペクトルがＭＳ−ＭＳフラグメントスペクトルのために使用される時間範囲とは異なる時間範囲内にあるように、選択される。各スペクトルについての検出器特徴は、独立して最適化され得る。従って、各ＭＳ−ＭＳスペクトルはまた、ＭＳ−ＭＳ分析のために選択された部分以外は、完全なＭＳスペクトルを含む。
【０１０８】
望ましいＭＳ−ＭＳ測定すべてを完了した後、ＭＳスペクトルは、一緒に合計されて、高品質な完全ＭＳスペクトルが生成される。測定の精度は、そのスペクトルにおいて記録される全イオン数の平方根に比例する。従って、上記イオンの本質的にすべてを検出すると、公知の質量分析計と比較して、測定の精度が実質的に改善される。公知の質量分析計においては、イオンの大部分は、ＭＳ−ＭＳ測定の間に廃棄される。
【０１０９】
（等価物）
本発明は、具体的な好ましい実施形態に関して特に示され記載されているが、添付の特許請求の範囲によって規定されるような本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、形式および詳細の種々の変化がこれらの実施形態においてなされ得ることが、当業者によって理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】図１は、本発明に従う、複数の飛行経路を有するＴＯＦ直線質量分析器の実施形態の概略図を図示する。
【図２】図２は、本発明に従う３つの飛行経路を有し、そして２つの飛行経路内にイオンミラーを有する、ＴＯＦ質量分析器の実施形態の概略図を図示する。
【図３】図３は、１つのイオン経路内に第１の質量分離器を有し、そして別のイオン経路内に第２の質量分離器を有する、本発明に従うＴＯＦ質量分析器の実施形態のブロック図を図示する。
【図４】図４は、第１の飛行経路内に質量分析器を有し、そして別の飛行経路内にタンデム型質量分離器を有する、本発明に従うＴＯＦ質量分析器の実施形態のブロック図を図示する。
【図５】図５は、１つのイオン経路内に第１のタンデム型質量分離機を有し、そして別のイオン経路内に第２のタンデム型質量分析器を有する、本発明に従うＴＯＦ質量分析器のブロック図を図示する。
【図６】図６は、第１の飛行経路内に質量分離器を有し、第２の飛行経路内にイオン反射器を有し、そして第３の飛行経路内にタンデム型質量分離器を有する、本発明に従う非直線ＴＯＦ質量分析器のブロック図を図示する。
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
質量分析器は、目的のサンプルを貴下およびイオン化させ、そして得られるイオンの質量対電荷比を決定する。飛行時間型（ＴＯＦ）質量分析器は、電場の影響下で所定のイオンがイオン源から検出器へと移動するために要する時間の量を測定することによって、イオンの質量対電荷比を決定する。イオンが検出器に達するために要する時間は、所定の場の強度の電場について、そのイオンの質量の直接的な関数であり、そしてそのイオンの電荷の逆関数である。
【０００２】
最近、ＴＯＦ質量分析器は、特に、比較的不揮発性の生体分子の分析のため、ならびに高速、高感度、および／または広い質量範囲を必要とする他の適用のために、広範に使用されるようになった。新たなイオン化技術（例えば、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化（ＭＡＬＤＩ）およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ））は、質量分析器によって分析され得る分子の質量範囲を大いに拡大した。これらの技術は、インタクトな分子イオンを、分析に適した気相で生成し得る。
【０００３】
ＴＯＦ質量分析器は、高分解能かつ精密な質量測定を提供し、これは、サンプルの分子量についての正確なデータを決定し得る。例えば、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析器は、高い分解能を有することが示されている。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析器は、米国特許第５，６２５，１８４号、同第５，６２７，３６９号、および同第６，０５７，５４３号に記載されている。パルス化イオン抽出を用いる直交注入ＴＯＦ質量分析器もまた、高い分解能を有することが示されている。
【０００４】
飛行時間型質量分析器はまた、フラグメント化を引き起こし、そしてそのフラグメントの質量を測定することによって、サンプルについての構造的情報を決定し得る。いくつかのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析器は、イオンをフラグメント化するために、ポストソース崩壊（ｐｏｓｔ ｓｏｕｒｃｅ ｄｅｃａｙ）（ＰＳＤ）として公知の技術を使用する。他のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析器は、衝突セルを備え、個の衝突セルは、いくつかのイオンに、中性の気体分子との高エネルギー衝突を起こさせて、低い質量のフラグメントイオンの生成を増強し、そしていくらかのさらなるフラグメント化を生じる。なおほかの質量分析器は、エネルギーを持った衝突を、大気圧のエレクトロスプレーと減圧した質量分析器との間の界面において起こすことによってフラグメント化を生じる、ＥＳＩ−ＴＯＦを使用する。
【０００５】
タンデム型質量分析器（これらは一般に、ＭＳ−ＭＳ器具と称される）は、サンプルについての構造的情報を決定するために、直列の複数の質量分析器を使用する。ＭＳ−ＭＳ器具は、代表的に、ペプチド配列決定のために使用される。ＭＳ−ＭＳ器具は、第１イオンを選択し、この第１イオンをフラグメント化し、次いで、このフラグメントイオンを検出および分析し、これによって、選択された第１イオン由来のフラグメントイオンの質量スペクトルを生成するための、質量分析器技術を使用する。
【０００６】
１つの型のタンデム型質量分析器は、２つの四重極質量フィルタおよび１つのＴＯＦ質量分析器を備える。第１の四重極質量フィルタは、第１イオンを選択する。第２の四重極質量フィルタは、十分に高い圧力および電圧で維持され、複数の低エネルギー衝突が起こって、選択された第１イオンのフラグメントを生成する。ＴＯＦ質量分析器は、このフラグメントイオンを検出し、そしてこのフラグメントイオンのスペクトルを分析する。
【０００７】
当該分野において公知のいくつかの型のＴＯＦ質量分析器が存在する。これらは、複数のイオン源を備える直線分析器、フィールドフリーの排気されたドリフト空間、および検出器を備える。別の型のＴＯＦ質量分析器は、フィールドフリードリフト空間の中にあるイオン偏向器をさらに備えて、イオン飛行時間の運動エネルギーへの依存を最小にする。なお別の型の質量分析器（米国特許第６，３４８，６８８号に記載される）は、タンデム型ＴＯＦ質量分析器を提供するために、さらなる要素（例えば、イオン加速器、イオンフラグメント化器、および時限式イオン選択器）を備える。ここで、目的の第１イオン（例えば、特定のサンプルの分子イオン）が選択され、次いでこの目的のイオンが、そのイオンの内部エネルギーを増加させることによって、フラグメント化される。次いで、このイオンフラグメントの質量スペクトルが、第２のＴＯＦ質量分析器によって分析される。第１イオンの構造は、そのフラグメント化パターンを解釈することによって決定される。先行技術において、これらの分析器のうちの１つ以上が、単一の器具に組み込まれ得るが、異なる分析器は、同時に作動し得ない。用語「同時に」とは、本明細書中で、複数の分析器が、パルス化イオン源からのイオンの各個々のパルスで作動することを意味すると定義される。
【０００８】
先行技術のＴＯＦ質量分析器において、複数の型の質量分析器が、イオンが１つより多い分析器によって分析され得るように配置され得る。先行技術に従うＴＯＦ質量分析器は、一団のイオンを生成し、そしてこの一団のイオンを加速する、パルス化イオン源を備える。この一団のイオンの一部分（所定の質量範囲に対応する）は、飛行経路に沿って方向付けられ、この飛行経路は、１つ以上の質量分析器を備え得る。１つの選考技術の分光計において、直線ＴＯＦ質量分析器、反射器ＴＯＦ質量分析器、およびタンデム型ＴＯＦ ＭＳ−ＭＳ質量分析器が、共通の飛行経路を共有する。特定の測定のために使用される分析器は、これらの質量分析器の要素に適切な電圧を印加することによって、選択される。１つのみの質量分析器が、特定の測定について選択され得る。所定の質量範囲外のイオンは、これらのイオンがこれらの分析器の共通の飛行経路に入る前に、イオン偏向器によって排除される。多数の一団のイオンが、分離され、分析され、そしてデジタル化器において合計されて、質量スペクトルを生成する。この質量分析器についての操作条件は、所定の質量範囲内のイオンを記録するために最適化され、そしてイオン源によって生成された、この所定の質量範囲外にあるあらゆるイオンが、処分される。異なる質量分析器、質量範囲および操作様式が、引き続く分析のために選択されえ、そして再度、所定の質量範囲外にあるあらゆるイオンが、処分される。複数の分析器、操作条件、および質量範囲を使用する、複数の質量スペクトルのこの引き続く獲得は、サンプルと時間との両方を浪費する。従って、複数の様式の操作を同時に一度に実施し得る、改善されたＴＯＦ質量分析器に対する必要性が存在することが、明らかである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、複数の飛行経路を有するＴＯＦ質量分析器に関する。本発明のＴＯＦ質量分析器は、同時に一度に実施され得る、複数の操作様式を有する。本発明のＴＯＦ質量分析器は、類似の能力を有する公知の質量分析器と比較して、より効率的かつ製造がより安価である。例えば、１つのデジタル化器を使用して、２つの独立した質量分離器について同時にデータを記録し得る。
【００１０】
本発明において、複数の質量分析器、質量範囲、および操作条件が、イオン源によって生成される個々の一団のイオンの各々に対して使用され得る。これらの結果は、単一のデジタル化器において合計され得、複数の質量スペクトルが、同時に獲得される。このことは、サンプルのより効率的な使用を可能にし、そして測定のために必要とされる全時間を減少させる。
【００１１】
本発明に従うＴＯＦ質量分析器は、パルス化イオン源を備え、このパルス化イオン源は、一団のイオンを生成し、そしてこの一団のイオンを加速する。１つの実施形態において、このパルス化イオン源は、レーザー脱離／イオン化イオン源である。別の実施形態において、このパルス化イオン源は、遅延抽出イオン源である。なお別の実施形態において、このパルス化イオン源は、注入器およびパルス化イオン加速器であり、この注入器は、イオンを第１のフィールドフリー領域に注入し、そしてこのパルス化イオン加速器は、注入の方向に直交する方向で、これらのイオンを抽出する。
【００１２】
本発明に従うＴＯＦ質量分析器は、イオン偏向器を備え、このイオン偏向器は、一団のイオンから選択されたイオンを、第１のイオン経路に沿ってか、または第２のイオン経路もしくは第３のイオン経路に沿って、方向付ける。いくつかの実施形態において、さらにより多くのイオン経路が使用され得る。時間依存型の電圧がこの偏向器に印加されて、利用可能なイオン経路の間を選択肢、そして所定の質量対電荷比の範囲内の質量対電荷比を有するイオンが、選択されたイオン経路に沿って伝搬することを可能にする。１つの実施形態において、本発明は、パルス化イオン源とイオン偏向器との間に介在する、フィールドフリードリフト空間を備える。
【００１３】
第１の所定の電圧が、この偏向器に、第１の所定の時間間隔（これは、第１の所定の質量対電荷比の範囲に対応する）にわたって印加され、これによって、第１の質量対電荷比範囲内のイオンを、第１のイオン経路に沿って伝搬させる。１つの実施形態において、この第１の所定の電圧は、０であり、イオンが最初の経路に沿って伝搬し続けることを可能にする。
【００１４】
第２の所定の電圧が、この偏向器に、第２の所定の時間範囲（第２の所定の質量対電荷比に対応する）にわたって印加され、これによって、第２の質量対電荷比範囲内のイオンを、第２のイオン化経路に沿って伝搬させる。さらなる時間範囲および電圧（第３、第４などを含む）が、特定の測定のために必要とされるほど多くのイオン経路に適合するために、使用され得る。第１の所定の電圧の振幅および極性は、イオンを第１のイオン経路に偏向させるように選択され、そして第２の所定の電圧の振幅および極性は、イオンを第２のイオン経路に偏向させるように選択される。第１の時間間隔は、第１の所定の質量対電荷比範囲内のイオンが、偏向器を通って伝搬する時間に対応するように選択され、そして第２の時間間隔は、第２の所定の質量対電荷比範囲内のイオンが、偏向器を通って伝搬する時間に対応するように選択される。
【００１５】
第１のＴＯＦ質量分離器は、第１のイオン経路に沿って伝搬する、第１の質量対電荷比範囲内の一団のイオンを受容するように位置決めされる。第１のＴＯＦ質量分離器は、第１の質量対電荷比範囲内のイオンを、これらのイオンの質量に従って分離する。第１の偏向器が、第１のイオン経路に沿って伝搬しているイオンの第１の群を受容するように位置決めされる。第２のＴＯＦ質量分離器が、第２のイオン経路に沿って伝搬している一団のイオンの一部分を受容するように位置決めされる。
【００１６】
第２のＴＯＦ質量分離器は、第２の質量対電荷比範囲内のイオンを、これらのイオンの質量に従って分離する。第２の検出器は、第２のイオン経路に沿って伝搬しているイオンの第２の群を受容するように位置決めされる。いくつかの実施形態において、さらなる質量分離器および検出器（第３、第４などが挙げられる）が、対応する経路に沿って方向付けられたイオンを受容するように位置決めされ得る。１つの実施形態において、第３のイオン経路が使用され、この第３のイオン経路は、第３の所定の質量範囲内のイオンを処分する。
【００１７】
用語「質量分離器」とは、ＴＯＦ質量分析器において、分析されるべきイオンを生成するイオン源の後でありかつイオン検出デバイスの前に位置決めされる、領域を意味するように、本明細書中において定義される。第１の質量分離器および第２の質量分離器は、任意の型の質量分離器であり得る。例えば、第１の質量分離器および第２の質量分離器のうちの少なくとも１つは、フィールドフリー領域、イオン加速器、イオンフラグメント化器、または時限式イオン選択器を備え得る。第１の質量分離器および第２の質量分離器はまた、複数の質量分離デバイスを備え得る。
【００１８】
１つの実施形態において、このＴＯＦ質量分析器は、イオンの第１の群を受容するように位置決めされたイオン偏向器を備え、これによって、このイオン偏向器は、イオンの第１の群についての、このＴＯＦ質量分析器の解像力を改善する。１つの実施形態において、このＴＯＦ質量分析器は、イオン反射器を備え、このイオン反射器は、イオンの第２の群を受容するように位置決めされ、これによって、このイオン反射器は、イオンの第２の群についての、このＴＯＦ質量分析器の解像力を改善する。
【００１９】
１つの実施形態において、このＴＯＦ質量分析器は、第１のデータ分析器および第２のデータ分析器を備え、これらのデータ分析器は、それぞれ第１の検出器および第２の検出器に、電気的に接続される。別の実施形態において、このＴＯＦ質量分析器は、単一のデータ分析器を備え、このデータ分析器は、第１の検出器と第２の検出器との両方に、電気的に接続される。
【００２０】
１つの実施形態において、プロセッサが、時間により変動する電圧を発生させ、この電圧は、イオン偏向器に印加されて、パルス化イオン源が一団のイオンを生成した後に、第１の所定の時間間隔にわたって、一団のイオンの第１の部分を第１のイオン経路に偏向させ、そして第２の所定の時間間隔にわたって、イオン団の第２の部分を第２のイオン経路に偏向させる。このプロセッサは、データ分析器に、第１の検出器および第２の検出器のうちの少なくとも１つによって生成された電気信号を記録し、パルス化イオン源によって生成されたイオンの質量対電荷比を決定するように指示し得る。この電気信号は、単一のパルスによってか、または平均質量スペクトルを生成するために合計された、いくつかのサンプルの複数のパルスから、発生され得る。
【００２１】
本発明に従う、ＴＯＦ質量分析のための方法は、目的のサンプルから一団のイオンを生成し、そしてこの一団のイオンを加速する工程を包含する。この一団のイオンは、イオンの単一のパルスであり得る。１つの実施形態において、この一団のイオンは、レーザー脱離／イオン化を実施することによって生成される。別の実施形態において、この一団のイオンは、イオンをフィールドフリー領域に注入し、次いでこれらのイオンを、注入の方向に直交する方向で加速することによって、生成される。
【００２２】
第１の所定の質量範囲内の質量電荷比を有する一団のイオン由来のイオンが、第１のＴＯＦ質量分迫器に方向付けられ、ここで、これらのイオンは、これらのイオンの質量対殿か比に従って分離され、そして検出される。第２の所定の質量範囲内の質量対電荷比を有する一団のイオン由来のイオンは、第２のＴＯＦ質量分析器に方向付けられ、ここで、これらのイオンは、これらのイオンの質量対電荷比に従って分離され、そして検出される。第１の質量範囲内および第２の質量範囲内のイオンは、任意の手段によって分離され得る。例えば、第１の質量範囲および第２の質量範囲のうちの少なくとも１つが、フィールドフリードリフト空間を通してイオンをドリフトさせることによって、分離され得る。
【００２３】
第１の質量範囲および第２の質量範囲は、任意の手段によって決定され得る。１つの実施形態において、第１の質量範囲のイオンを検出するための時間間隔は、イオンの第２の群を検出するための時間間隔と重ならない。１つの実施形態において、この方法は、イオンの第１の群が比較的低い質量のイオンを含み、そしてイオンの第２の群が比較的高い質量のイオンを含むように、実施される。
【００２４】
本発明に従って、イオンの１団に対してＴＯＦ質量分析を実施する方法は、目的のサンプルから一団のイオンを生成し、そしてこの一団のイオンを加速する工程を包含する。この一団のイオンは、イオンの単一のパルスであり得る。この一団のイオンの一部分は、この一団のイオンを生成した後の所定の時点で偏向される。イオンの第１の群が、この一団のイオンの一部分から分離され、次いで検出される。イオンの第２の群が、この一団のイオンの一部分から分離される。次いで、イオンの第２の部分の一部分が、フラグメント化される。次いで、イオンの第２の分およびそのフラグメントが、検出される。１つの実施形態において、イオンの第１の群を検出するための時間間隔は、イオンの第２の群およびそのフラグメントを検出するための時間間隔と重ならない。
【００２５】
本発明は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載される。本発明の上記局面およびさらなる局面は、以下の説明を、添付の図面と組み合わせて参照することによって、よりよく理解され得る。図面において、同じ番号は、種々の図において、同じ構造的要素および特徴を示す。図面は、必ずしも同一縮尺ではなく、本発明の原理を説明する際に、強調がなされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（詳細な説明）
図１は、本発明に従う、複数の飛行経路を有する直線ＴＯＦ質量分析器１０の実施形態の概略図を図示する。用語「直線ＴＯＦ質量分析器」とは、イオン経路が実質的に共直線の経路に沿った１つの方向である質量分析器を意味するように、本明細書中で定義される。別の実施形態において、本発明に従うＴＯＦ質量分析器は、非直線のイオン経路を有し得る。用語「非直線飛行経路」とは、方向を変化させる飛行経路を意味するように、本明細書中で定義される。例えば、本発明のＴＯＦ質量分析器は、１つ以上の遅延静電場を用いてイオンの方向を変化させる、イオン経路に沿ったイオン反射器（これはまた、反射ミラーまたはイオンミラーと称される）を備え得る。
【００２７】
いくつかの公知のＴＯＦ質量分析器は、複数の飛行経路を有する。例えば、公開されたＰＣＴ出願番号ＷＯ ００／７７８２３ Ａ２（これは、本願の譲受任に譲とされている）は、イオンビームを異なる飛行経路に空間的に押し込むように適合された、レンズおよびステアリングプレートを備える。これらのレンズおよびステアリングプレートは、イオンビームの焦点をずらして、このイオンビームの一部分を環状偏向器に衝突させるために使用される。この環状偏向器は、第１イオンのスペクトルを獲得するための、時限式のイオン選択器の前に位置決めされる。第１イオンのスペクトルが獲得された後に、これらのレンズおよびステアリングプレートは、イオンビームをＣＩＤセルの入口に部分的に集束させ、目的のイオンを選択し、そして分析する。しかし、この公知のＴＯＦ質量分析器および他の公知のＴＯＦ質量分析器は、本発明に関連して本明細書中に記載されるような、単一パルスのイオンの間の複数の操作様式を達成し得ない。
【００２８】
直線ＴＯＦ質量分析器１０は、サンプル１４から一団のイオンを生成する、パルス化イオン源１２を備える。用語「一団のイオン」とは、パルス化イオン源において単一の電気パルスによって生成される、一群のイオンを意味するように、本明細書中で定義される。サンプル１４は、パルス化イオン源１２が一団のイオンを生成し得る任意のサンプルであり得る。例えば、サンプル１４は、タンパク質の酵素消化によって生成されるペプチドの混合物を含有する、生物学的サンプルであり得る。このサンプルはまた、無機化学的サンプルもしくは有機化学的サンプル、または有機化合物と無機化合物との混合物であり得る。
【００２９】
１つの実施形態において、パルス化イオン源１２は、遅延抽出イオン源であり、これは、イオン化事象に引き続いて所定の時間遅延の後に、イオンを抽出する。例えば、１つの実施形態において、パルス化イオン源１２は、遅延抽出レーザー脱離／イオン化イオン源（図示せず）である。この実施形態において、パルス化レーザー１６は、パルス化レーザービーム１８でイオン化されるサンプル１４を照射するように使用される。レーザービーム１８は、レーザーパルスの間に、一団のイオンを生成する。
【００３０】
別の実施形態において、パルス化イオン源１２は、イオン注入器（図示せず）およびパルス化イオン加速器（図示せず）を備え、このイオン注入器は、第１のフィールドフリー領域内にイオンを注入し、そしてこのパルス化イオン加速器は、注入の方向に直交する方向でイオンを加速することによって、一団のイオンを、注入されたイオンから抽出する。他の実施形態（図示せず）において、パルス化イオン源１２は、空気力に補助されるエレクトロスプレー、化学的イオン加減、またはＩＣＰイオン源である。
【００３１】
生成された一団のイオンは、サンプル１４および抽出グリッド２２のうちの少なくとも１つに、イオン化後の所定の時点において電位を印加することによって、加速される。イオン偏向器２６が、加速されたイオンの経路２０に沿って位置決めされ、加速された一団のイオンを受容する。１つの実施形態において、フィールドフリードリフト空間２４が、抽出グリッド２２とイオン偏向器２６との間に介在する。
【００３２】
イオン偏向器２６は、イオン化後の第１の所定の時間間隔の間に、第１のイオン経路２８に沿って一団のイオンの第１の部分を方向付け、そしてイオン化後の第２の所定の時間間隔の間に、第２のイオン経路３０に一団のイオンの第２の部分を方向付ける。任意の型のイオン偏向器が使用され得る。１つの実施形態において、１対の電極が、最初の伝搬の方向に対して実質的に平行に位置決めされる。イオンビームが、これらの電極の間を通過し、そしてこれらの電極の間の電位差が、これらのイオンビームを偏向させる。
【００３３】
偏向の規模は、イオンの運動エネルギーに対する電位差の規模、電極間の間隔、および最初の伝搬の方向での偏向場の長さのようなパラメータを変化させることによって、制御される。偏向の方向は、印加される電位差の極性によって決定される。本発明の質量分析器のいくつかの実施形態において、イオン偏向器は、２つ以上の異なるイオン経路（図示せず）に、生成された一団のイオンを方向付けるために使用される。図１に図示される実施形態において、偏向器２６に印加される電圧は、第１の所定の時間間隔の間は０であり、第１のイオン経路２８は、加速されたイオン経路２０と同時に起こる。第１のイオン経路２８および第２のイオン経路３０は、排気されたフィールドフリードリフト空間内に閉じ込められ、この空間は、一団のイオンにおけるイオンを、それらのイオンの質量対電荷比に従って、時間で分離する。第１の検出器３２は、第１のイオン経路２８の端部に位置決めされて、第１のイオン経路２８内に伝搬したイオン団内のイオンを受容する。第２の偏向器３４は、第２のイオン経路３０の端部に位置決めされて、第２のイオン経路３０内に伝搬したイオン団内のイオンを受容する。
【００３４】
第１の所定の時間間隔は、第１の所定の質量範囲が偏向器２６に達する時間間隔に対応するように選択され、そして第２の所定の時間間隔は、第２の所定の質量範囲が偏向器２６に達する時間間隔に対応するように選択される。パルス化イオン源に適用される操作条件は、実質的に第１の質量範囲内にあるイオンが第１のイオン検出器３２に間に合って集束され、そして実質的に第２の範囲内にあるイオンが第２のイオン検出器３４に間に合って集束されるように、調節される。検出器３２および３４についての利得および他の操作条件は、それぞれ、第１の質量範囲および第２の質量範囲に対して独立して最適化され得る。
【００３５】
２つ以上の質量範囲について質量スペクトルを同時に獲得することは、操作者がより迅速に、かつより効率的に、様々な型のイオンを検出することを可能にし、従って、目的のサンプルを分析するために要する時間を減少させる。
【００３６】
図２は、本発明に従う第３の飛行経路を幽邃、そして１つの飛行経路内にイオンミラーを有する、ＴＯＦ質量分析器５０の実施形態の概略図を図示する。ＴＯＦ質量分析器５０は、パルス化イオン源１２を備え、このパルス化イオン源は、図１に関して記載されたように、サンプル１４から一団のイオンを生成する。１つの実施形態において、パルス化イオン源１２は、遅延抽出イオン源であり、これは、イオン化事象に引き続いて、所定の時間遅延の後に、イオンを抽出する。
【００３７】
発生した一団のイオンは、サンプル１４および抽出グリッド２２のうちの少なくとも１つに、イオン化後の所定の時点で電位を印加することによって、加速される。イオン偏向器２６’が、加速されたイオンの経路２０に沿って位置決めされ、加速された一団のイオンを受容する。１つの実施形態において、フィールドフリードリフト空間２４が、抽出グリッド２２とイオン偏向器２６’との間に介在する。
【００３８】
イオン偏向器２６’は、イオン化後の第１の所定の時間間隔の間に、経路２０に沿って伝搬する一団のイオンの第１の部分を、第１のイオン経路２８へと方向付ける。イオン偏向器２６’はまた、第２の所定の時間間隔の間に、経路２０に沿って伝搬する一団のイオンの第２の部分を、第２のイオン経路３０へと方向付け、そして第３の所定の時間間隔の間に、経路２０に沿って伝搬する一団のイオンの第３の部分を、第３のイオン経路５２へと方向付ける。任意の型の偏向器が、図１に関して記載されたように、使用され得る。
【００３９】
図２に図示される実施形態において、偏向器２６’に印加される電圧は、第１の所定の時間間隔の間は０であり、第１のイオン経路２８は、加速されたイオン経路２０と同時に起こる。一団のイオンの第１の部分は、第１のイオン経路２８に沿ってイオン反射器５４へと伝搬する。イオン反射器５４は、一団のイオンを、第１の検出器３２に反射させる。第２の経路３０に偏向されたイオンは、第２の検出器３４によって検出され、そして第３の経路５２に偏向されたイオンは、第産の検出器５６によって検出される。１つの実施形態において、ＴＯＦ質量分析器５０は、第３の検出器５６を備えず、そして第３のイオン経路５２に偏向されたイオンは、処分される。１つの実施形態において、第１の検出器３２、第２の検出器３４、および第３の検出器５６は、単一のデジタル化器（図示せず）に電気的に結合されて、３つ全ての検出器からのスペクトルが、１つのデジタル化器によって同時に記録される。
【００４０】
本発明に従うＴＯＦ質量分析器５０の、多数の物理的実施形態が存在する。分析器５０の実際の幾何学的形状は、多くの設計パラメータ、ならびに所望される特定の用途および測定に依存する。本発明を説明する目的で、以下の実施例が記載される。この実施例において、サンプル１４とイオン偏向器２６’との間の有効距離は、約４ｃｍであり、第２の検出器３０までの有効距離は、約２０ｃｍであり、そして反射分析器における第１の検出器３０までの有効距離は、約２００ｃｍである。この実施例において、「有効距離」は、フィールドフリー領域については物理的距離に等しく、そして電場を含む領域については、フィールドフリー領域を通る飛行時間が電場を含む領域を通る飛行時間と等しくなるように、イオンがフィールドフリー領域を移動しなければならない距離として定義される。例えば、均一な電場の残りの部分からイオンが加速される場合、「有効距離」は、その電場の長さの２倍である。
【００４１】
この例において、パルス化イオン源１２は、遅延励起ＭＡＬＤＩ源であり、これは、質量２０，０００が第２検出器３４において時間収束されるように、調整される。この収束の長さは、質量対電荷比の平方根にほぼ比例する。この実施形態において、質量２０００は、約６．３ｃｍにて収束される。イオン反射器５４に印加される電圧は、質量２０００が第１検出器３２で再収束されるように、調整される。この実施形態において、５００ダルトンに等しい、ｍ／ｚを有するイオンは、イオン源１２がパルスされた後、約０．５μ秒にてイオン検出器２６’に到達し、３０００ダルトンに等しいｍ／ｚを有するイオンは、約１．２２μ秒にてイオン検出器２６’に到達し、そして５０，０００ダルトンに等しいｍ／ｚを有するイオンは、約５μ秒にてイオン検出器２６’に到達する。
【００４２】
時間０において、イオン検出器２６’中のイオンを第３イオン経路５２へと向かわせる電圧が、イオン検出器２６’に印加され、この第３イオン経路５２において、これらのイオンは廃棄される。約０．５μ秒後、イオン検出器２６’に印加された電圧は、停止される。これにより、５００〜３０００のｍ／ｚ範囲のイオンがイオン反射器５４へと通過し、その後、第１検出器３２へと通貨する。１．２２μ秒後、イオン検出器２６’中のイオン（これは、３０００より大きなｍ／ｚを有する）を第２イオン経路３０、そして第２検出器３４へと向かわせる、第２電圧が印加される。５μ秒後、約５０，０００より大きなｍ／ｚを有する任意のイオンを第３飛行経路５２へと向かわせる電圧が、イオン検出器２６’へと印加され、この第３飛行経路５２において、これらのイオンは廃棄される。
【００４３】
従って、この例において、０と５００との間のｍ／ｚ範囲にあるイオンおよび５０，０００よりも大きなｍ／ｚ範囲にあるイオンは、廃棄される。範囲３０００〜５０，０００にあるｍ／ｚを有するイオンは、約６．１μ秒と２４．９μ秒との間の時間範囲内に、第２検出器３２に到達する。５００と３０００との間のｍ／ｚ範囲にあるイオンは、２．５μ秒と６１．２μ秒との間の時間範囲内に、第１検出器３０に到達する。これらの時間範囲は重複しないので、単一のデジタル化器が、両方のスペクトルを記録するために使用され得る。両方のスペクトルは、イオン源からの各イオンパルスについて記録され、多数のパルスからのスペクトルが、両方の質量範囲についての平均したスペクトルを同時に記録するために、デジタル化器により付加され得る。検出器利得および各質量範囲について使用されるデジタル化器のビン（ｂｉｎ）幅が、独立して最適化され得る。
【００４４】
この例において、パルス化イオン源１２とイオン検出器２６’との間の有効距離は、イオン検出器２６’から第１検出器３２、第２検出器３４、および第３検出器５６までの有効距離に対して、短い。また、イオン検出器２６’の物理的長さは、パルス化イオン源１２とイオン検出器２６’との間の有効距離に対して、短い。
【００４５】
一実施形態において、イオン検出器２６’の物理的長さは、パルス化イオン源１２と、最も近い検出器との間の有効距離の１０％に満たない。従って、イオン検出器２６’に印加される電圧がある値から別の値へと変換される時点のイオン検出器２６’内のイオン数は、最小になる。変換の間のイオン検出器２６’内のイオン数を最小にすることによって、２つのビーム経路の間で部分的に偏向されて移動する検出されないイオンの数が最小になり、従って、測定の精度および感度が増加する。
【００４６】
ＴＯＦ質量分析計５０について多くの適用が存在する。一実施形態において、ＴＯＦ質量分析計５０は、低分子量ペプチドと、より高分子量のペプチドおよびタンパク質との同時測定を実施する。低分子量ペプチドは、イオン反射器５４および第１検出器３２を使用して、第１イオン経路において高分解能で測定される。より高分子量のペプチドおよびタンパク質は、より低分解能で測定されるが、第２検出器３４を使用して、第２イオン経路３０中でより高感度で測定される。この実施形態において、第３検出器５６は、必要ではなく、第３イオン経路５２中へと偏向されるイオンは、廃棄される。
【００４７】
図３は、本発明に従うＴＯＦ質量分析計１００の実施形態のブロック図を示し、このＴＯＦ質量分析計は、１つのイオン経路中に第１質量分離器を有し、別のイオン経路中に第２質量分離器を有する。質量分析計１００は、本明細書中に記載される一団のイオンを生成して加速する、パルス化イオン源１０２を備える。その後、加速された一団のイオンは、本明細書中に記載される質量分離器１０３を通して伝搬する。イオン検出器１０４は、イオン化後の所定の時間間隔の間に、生成した一団のイオンを第１イオン経路１０６および第２イオン経路１０８中へと偏向する。イオン偏向器１０４は、任意の型のイオン検出器であり得る。
【００４８】
第１質量分離器１１０は、第１イオン経路１０６中に位置し、第２質量分離器１１２は、第２イオン経路１０８中に位置する。質量分離器１１０、１１２は、本明細書中に記載されるような任意の型のＴＯＦ質量分離器であり得る。第１検出器１１４は、第１イオン経路１０６中の第１質量分離器１１０の後に位置する。第２検出器１１６は、第２イオン経路１０８中の第２質量分離器１１２の後に位置する。
【００４９】
第１検出器１１４および第２検出器１１６は、一団のイオン中のイオンが検出器１１４、１１６の表面に衝突する時に、出力として、電気パルスを生じる。第１検出器１１４の利得は、質量スペクトルの特定の部分の検出を最適にするために、第２検出器１１６の利得とは独立して調整され得る。また、第２検出器１１６の利得とは独立している第１検出器１１４の利得を調整することは、検出器の飽和を減少または排除するために使用され得る。
【００５０】
第１検出器１１４および第２検出器１１６は、データ分析計またはデジタル化器１１８に電気接続されている、出力を有する。一実施形態において、デジタル化器１１８は、積分遷移（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）デジタル化器である。デジタル化器１１８は、第１検出器１１４および第２検出器１１６により生成される電気パルスを、時間の関数として記録する。一団のイオンの生成と、検出されるイオンに応じて第１検出器１１４および第２検出器１１６により生成される電気パルスの記録との間の時間間隔は、検出されるイオンの質量対電荷比の測定を提供するように、較正される。
【００５１】
デジタル化器１１８は、第１質分離器１１０により分離されるイオンについてのデータと、第２質量分離器１１２により分離されるイオンについてデータとを、実質的に同時の時間に収集する。２つの独立した質量分離器についてのデータを記録するために１つのデジタル化器を使用すると、同等の能力を有する公知のＴＯＦ質量分析計と比較して、ＴＯＦ質量分析計１００の全コストを減少する。
【００５２】
図５に関連して記載される別の実施形態において、ＴＯＦ質量分析計は、第１および第２のデータ分析計またはデジタル化器を備え、これらは、第１質量分離器１１０により分離されるデータと、第２質量分離器１１２により分離されるデータとを、別個に収集する。２つのデジタル化器を備えると、ＴＯＦ質量分析計のコストは有意に増加する。しかし、２つの検出器またはそれより多くの検出器によりイオンを検出するための時間範囲が重複する適用においては、質量スペクトルを明確に決定するために２つ以上のデジタル化器を使用することが、必要であり得る。
【００５３】
２つのデジタル化器を備えると、デジタル化される特定のスペクトルのために適切な特性を有するデジタル化器を、各質量分離器について操作者が選択することが、可能にある。例えば、一実施形態において、第１質量分離器１１０が、質量スペクトルの低質量武運を分離するために使用され、第２質量分離器１１２が、質量スペクトルの高質量部分を分離するために使用される。
【００５４】
この実施形態において、第１デジタル化器は、比較的小さいビン（ｂｉｎ）幅を有するように選択された第１検出器１１４に接続される。なぜなら、時間分解能が、第１デジタル化器にとって特に重要であるからである。第２デジタル化器は、比較的大きなビン（ｂｉｎ）幅を有する第２検出器１１６に接続される。なぜなら、時間分解能は、第２デジタル化器にとってそれほど重要ではなく、質量スペクトルを記録するために必要とされる全ビン（ｂｉｎ）の数を減少することが、有利であるからである。
【００５５】
一実施形態において、ＴＯＦ質量分析計１００は、個々の記録につき１カウント／ビン（ｂｉｎ）未満が予測される場合、第１検出器１１４および第２検出器１１６のうちの１つから取得されるデータから、質量スペクトルのより弱い部分を記録する、イオン計数時間−デジタル変換器（ＴＤＣ）（示さず）を備える。この実施形態において、積分遷移（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）デジタル化器は、他の検出器により検出されるスペクトルのより強い部分を記録し得る。
【００５６】
一実施形態において、第１検出器１１４および第２検出器１１６のうちの一方において記録されるスペクトルが、第１検出器１１４および第２検出器１１６のうちのもう一方において記録される質量スペクトルを内部較正するために、使用される。第１検出器１１４および第２検出器１１６において記録されるスペクトルについての相対的質量スケールは、パルス化イオン源１０２から第２検出器１１６までの距離に対する、パルス化イオン源１０２から第１検出器１１４までの距離に依存する。その相対的距離は、第１検出器１１４および第２検出器１１６の両方において既知の質量についてスペクトルを記録することによって、正確に決定され得る。
【００５７】
この実施形態において、ＴＯＦ質量分析計１００は、種々のパラメータ（例えば、加速電圧の変化、一団のイオンを形成することと飛行時間測定の開始との間の時間的遅延、ならびにパルス化イオン源１０２から第１検出器１１４および第２検出器１１６までの物理的変化）の結果として生じ得る飛行時間の変動について、較正する必要があり得る。例えば、パルス化イオン源１０２から第１検出器１１４および第２検出器１１６までの物理的距離は、ＴＯＦ質量分析計内の熱膨張の結果として変化し得る。一実施形態において、ＴＯＦ質量分析計１００は、熱膨張の効果を減少するように設計される。この実施形態において、第１検出器１１４および第２検出器１１６は、両方が同じ熱膨張を経験するように、取り付けられる。
【００５８】
いくつかの実施形態において、ＴＯＦ質量分析計１００は、パルス化イオン源１０２、質量分離器１０３、パルス化イオン偏向器１０４、第１質量分離器１１０および第２質量分離器１１２のうちの少なくとも１つを制御する処理装置（示さず）、ならびにデジタル化器１１８を備える。本発明のＴＯＦ質量分析計１００の一局面は、種々の操作様式が、電気的に選択され得ることである。この処理装置は、操作様式を選択するために使用され得る。処理装置はまた、デジタル化器１１８からのデータを処理して、検出されえるイオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比を決定するために、使用され得る。
【００５９】
２つのイオン群を分析するために直線ＭＳ様式でＴＯＦ質量分析計１００を操作する方法は、パルス化イオン源１０２を用いて一団のイオンを生成する工程、およびその一団のイオンをパルス化イオン偏向器１０４に向かって加速させる工程を包含する。パルス化イオン検出器１０４は、イオン化後の所定時間において、生成した一団のイオンを、第１イオン経路１０６および第２イオン経路１０８へと偏向させる。
【００６０】
第１ＴＯＦ質量分離器１１０および第２ＴＯＦ質量分離器１１２は、それぞれ、イオンの第１群および第２群を選択する。第１検出器１１４は、イオンの第１群を、時間の関数として検出する。第２検出器１１６は、イオンの第２群およびそのフラグメントを、時間の関数として検出する。ＴＯＦ質量分析計１００を操作する直線ＭＳ様式は、２つの質量範囲において比較的高い質量感度を提供し得る。第１検出器１１４の利得および第２検出器１１６の利得は、２つの質量範囲における質量検出を最適にするために、独立して調整され得る。
【００６１】
例えば、一実施形態において、ＴＯＦ質量分析計１００は、第１質量分離器１１０および第２質量分離器１１２のうちの一方で低質量イオンを分離し、第１質量分離器１１０および第２質量分離器１１２のうちのもう一方で高質量イオンを分離する。低質量イオンについての焦点面は、所定の励起パルス遅延のための高質量イオンについての焦点面よりも、パルスイオン生成器１０２に近い。
【００６２】
また、スペクトルの低質量部分の強度は、しばしば、スペクトルの高質量部分の強度よりもかなり強い。従って、この実施形態において、低質量イオンを検出する検出器の利得は、高質量イオンを検出する検出器の利得よりも低いように選択される。低質量検出器および高質量検出器の利得を適切に調整すると、低質量イオンおよび高質量イオンの両方について高い質量感度が生じ、そしてまた検出器飽和が排除される。
【００６３】
図４は、本発明に従うＴＯＦ質量分析計１５０の実施形態のブロック図を示し、このＴＯＦ質量分析計は、１つの飛行経路中に質量分離器を有し、別の飛行経路中にタンデム型ＴＯＦ質量分離器を有する。本発明のＴＯＦ質量分析計１５０の一局面は、複数の操作様式が実施され得ることである。このＴＯＦ質量分析計１５０は、複数の操作様式を、時間的に独立してかまたは同時に実施し得る。
【００６４】
ＴＯＦ質量分析計１５０は、図２に関連して記載されたＴＯＦ質量分析計１００と類似する。しかし、ＴＯＦ質量分析計１５０は、タンデム型ＴＯＦ質量分析計１５２を備える。ＴＯＦ質量分析計１５０は、本明細書中に記載される一団のイオンを生成して加速するパルス化イオン源１０２を備える。その後、加速された一団のイオンは、本明細書中に記載されるような質量分離器１０３を通って伝搬する。パルス化イオン偏向器１０４は、生成した一団のイオンを、イオン化後の所定の時点で、第１イオン経路１０６および第２イオン経路１０８へと偏向する。
【００６５】
タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２が、第１イオン経路１０６中に位置する。タンデム型ＴＯＦ質量分析器１５２は、直列して位置する複数の質量分離器を備える。タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２は、任意の型の分離器の一連の組み合わせである。一実施形態において、タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２は、直列して構成された第１質量分離器および第２質量分離器を備える。例えば、第１および第２のＴＯＦ質量分離器は、イオン加速器、イオン選択器、およびイオン断片化器を備え得る。タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２は、サンプルに関する構造情報を決定するために使用される。
【００６６】
質量分離器１１０は、第２イオン経路１０８中に位置する。質量分離器１１０は、本明細書中に記載される任意の型の質量分離器であり得る。第１検出器１１４は、第１イオン経路１０６中のタンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２の後に位置する。第２検出器１１６は、第２イオン経路１０６中のタンデム型質量分離器１５２の後に位置する。第１検出器１１４および第２検出器１１６は、一団のイオン中のイオンが検出器１１４および検出器１１６の表面に衝突する時に、電気パルスを出力として生成する。第１検出器１１４の利得は、本明細書中に記載されるような第２検出器１１６の利得とは独立して調整され得る。
【００６７】
第１検出器１１４および第２検出器１１６は、データ分析器またはデジタル化器１１８に電気接続された出力を有する。デジタル化器１１８は、第１検出器１１４および第２検出器１１６によって生成される電気パルスを、時間の関数として記録する。一団のイオンの生成と、検出されるイオンに応じて第１検出器１１４および第２検出器１１６から生成される電気パルスの記録との間の時間間隔は、イオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比の測定を提供するように較正される。検出されるイオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比の測定から、一次イオンに関する構造情報が、決定され得る。
【００６８】
デジタル化器１１８は、第１質量分離器１１０によって分離されるイオンについてのデータと、タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２によって分離されるイオンについてのデータとを、時間的に実質的に同時に収集する。いくつかの実施形態において、ＴＯＦ質量分析計１５０は、パルス化イオン源１０２、質量分離器１０３、パルス化イオン偏向器１０４、第１質量分離器１１０、タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２、およびデジタル化器１１８のうちの少なくとも１つを制御する処理装置（示さず）を備える。この処理装置は、操作様式を選択するために使用され得る。この処理装置はまた、デジタル化器１１８からのデータを処理して、検出されるイオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比を決定するために、使用され得る。
【００６９】
ＴＯＦ質量分析計１５０は、時間的に連続してかまたは同時に実施され得る、複数の操作様式を有する。例えば、ＴＯＦ質量分析計１５０は、直線ＭＳ様式およびＭＳ−ＭＳ様式の両方で同時に作動し得る。直線ＭＳ様式は、第１イオンの質量対電荷比を測定するために使用され得る。ＭＳ−ＭＳ様式は、第２イオン（前駆イオンまたは狭い範囲の前駆イオン）およびそのフラグメントの質量対電荷比を測定して、その第２イオンの分子構造を決定するために、使用され得る。従って、操作者は、公知のＭＳ−ＭＳ機器と比較して、所定時間の間により多くの情報を、ＴＯＦ質量分析計１５０から決定し得る。
【００７０】
直線ＭＳ様式およびＭＳ−ＭＳ様式でＴＯＦ質量分析計１５０を操作する方法は、パルス化イオン源１０２を用いて一団のイオンを生成する工程、およびその一団のイオンを質量分離器１０３の中へイオン偏向器１０４の方へと加速する工程を包含する。イオン検出器１０４は、第１イオン経路１０６において生成した一団のイオンから所定の質量範囲内の選択した第１イオン群を伝搬し、そして第２イオン経路１０８中へと一団のイオンの残りを偏向させる。
【００７１】
タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２は、第１イオン群から前駆イオン（または狭い範囲の前駆イオン）を選択し、その後、それらの前駆イオンを断片化する。第１検出器１１４は、時間の関数として、その前駆イオンおよびそのフラグメントを検出する。ＴＯＦ質量分離器１１０は、第２イオン経路１０８において、一団のイオンの残りを分離する。第２検出器１１６は、第２イオン群からのイオンの質量スペクトルを、時間の関数として検出する。第１検出器１１４および第２検出器１１６の特徴および位置は、それぞれ、第１イオン群および第２イオン群中のイオンについて最適な分解能を提供するように選択され得る。第１検出器１１４および第２検出器１１６の利得は、２つの質量範囲中の質量の検出を最適にするように独立して調整され得る。
【００７２】
第１検出器１１４および第２検出器１１６の両方は、検出器１１６によって検出される最高質量のイオンは、最低質量のフラグメントイオンが検出器１１４に到達する前に検出器１１６に到達することを仮定すると、本明細書中に記載されるような単一デジタル化器１１８に電気接続され得る。起こり得るあらゆる重複が、フラグメントスペクトルを重複させ得る高質量イオンをイオン経路１０６および１０８の両方から離れるように偏向させることによって、回避され得る。
【００７３】
一実施形態において、ＭＳ−ＭＳを備えた直線ＭＳ様式が、同位体によりコードされるアフィニティタグ技術を実施するために使用される。ＩＣＡＴＴＭ試薬技術は、複合体サンプルを分離および分析して、構成成分タンパク質を同定して相対発現レベルを決定するための、質量分析法ベースの方法である。例えば、正常供給源および疾患供給源の両方に由来する複合体タンパク質サンプルが、別個に標識され得、その後あわされ得、精製され得、そして質量分析法によって分析され得る。発現されるタンパク質は、個々のタンパク質レベルでの変化を測定すること、および存在するタンパク質を同定することによって、種々の条件下で比較される。ＩＣＡＴ試薬技術は、治療介入のための標的、あるいは診断研究または毒性研究のためのマーカーを発見するために、使用され得る。
【００７４】
ＴＯＦ質量分析計１５０は、定量的タンパク質発現および重要タンパク質の同定を同時に実施し得る。直線ＭＳ様式が、定量的タンパク質発現を実施するために使用される。ＭＳ−ＭＳ様式が、重要タンパク質の同定を実施するために使用される。この適用において、使用される適切な同位体標識の質量（代表的には、８または９ダルトンである）ごとに異なるピーク対の相対強度を正確に決定することが、必要である。タンパク質の複合混合物に適用される場合、これらのスペクトルは、しばしば、１００倍以上強度が異なる多数のそのようなピーク対を含む。
【００７５】
正確な定量のためには、広範な動的範囲にわたってこれらのピークの強度を正確に測定することが必要である。そのスペクトル中の多数のピークを選択し、そのフラグメントに関するＭＳ−ＭＳスペクトルを得て、選択される構成成分が誘導されるタンパク質を同定するためにその選択される構成成分の構造を決定することもまた、必要である。先行技術のＭＳ−ＭＳ機器において、単一ピークまたは小さい質量範囲が、選択され、断片化され、そして検出され、選択された質量範囲の外側のイオンはすべて、廃棄される。
【００７６】
本発明に従うＴＯＦ質量分析計は、選択された質量範囲の外側のピークを第２質量分析計および検出器へと転送し、その後、ＭＳ−ＭＳスペクトルを記録するためにしようされた同じデジタル化器を使用して、これらのピークを記録する。有効イオン飛行距離は、ＭＳスペクトルが、ＭＳ−ＭＳフラグメントスペクトルについて使用されるのとは異なる時間範囲内に入るように、選択される。各スペクトルについての検出器特徴は、独立して最適化され得る。従って、本発明のＴＯＦ質量分析計は、ＭＳ−ＭＳスペクトル、およびＭＳ−ＭＳについて選択された部分以外の完全ＭＳスペクトルの両方を、得るために使用され得る。
【００７７】
望ましいＭＳ−ＭＳ測定のすべてを完了した後、ＭＳスペクトルは、一緒に合計されて、高品質完全ＭＳスペクトルが生成され得る。測定精度は、そのスペクトルにおいて記録されたイオンの総数の平方根に比例する。従って、生成されるイオンのうちの本質的にすべてを検出すると、大部分のイオンがＭＳ−ＭＳ測定の間に廃棄される公知の質量分析計と比較して、測定の精度を実質的に改善する。
【００７８】
図５は、本発明に従うＴＯＦ質量分析計２００のブロック図を示し、このＴＯＦ質量分析計は、１つのイオン経路中に第１タンデム型質量分離器を有し、別のイオン経路中に第２タンデム型質量分離器を有する。ＴＯＦ質量分析計２００は、図４に関連して記載されたＴＯＦ質量分析計１５０と類似する。しかし、ＴＯＦ質量分析計２００は、２つのタンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２および２０２を備える。
【００７９】
ＴＯＦ質量分析計２００は、一団のイオンを生成して加速する、パルス化イオン源１０２を備える。その後、加速された一団のイオンは、本明細書中に記載される質量分離器１０３を通って伝搬する。イオン検出器１０４は、イオン化後の所定の時間間隔にて、その一団のイオンを、第１イオン経路１０６および第２イオン経路１０８へと偏向させる。
【００８０】
タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２は、第１イオン経路１０６中に位置する。第２タンデム型ＴＯＦ質量分離器２０２は、第２イオン経路１０８中に位置する。タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２および２０２は、本明細書中に記載されるような任意の型の質量分離器の一連の組み合わせを備える任意の型の質量分離器であり得る。例えば、第１ＴＯＦ質量分離器１５２および第２ＴＯＦ質量分離器２０２は、イオン加速器、イオン選択器、およびイオン断片化器を備え得る。
【００８１】
第１検出器１１４は、第１イオン経路１０６においてタンデム型ＴＯＦ質量分離器の後に位置する。第２検出器１１６は、第２イオン経路１０８において第２タンデム型ＴＯＦ質量分離器の後に位置する。第１検出器１１４および第２検出器１１６は、イオンがこの検出器１１４および１１６に衝突した時に、電気パルスを出力として生成する。第１検出器１１４の利得は、本明細書中に記載されるような第２検出器とは独立して調整され得る。
【００８２】
第１検出器１１４および第２検出器１１６は、それぞれ、第１デジタル化器２０４および第２デジタル化器２０６に電気接続されている出力を有する。第１デジタル化器２０４は、第１検出器１１４により生成される電気パルスを時間の関数として記録する。一団のイオンの生成と、検出されるイオンに応答して第１デジタル化器２０４および第２デジタル化器２０６により生成される電気パルスの記録との間の時間間隔は、検出されるイオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比の測定を提供するように較正される。
【００８３】
第１デジタル化器２０４および第２デジタル化器２０６は、２つの異なる型の前駆イオンについての検出されるイオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比についてのデータを、時間的に実質的に同時に収集する。２つのデジタル化器は、本発明のこの実施形態において必要であり得る。なぜなら、２つのフラグメントスペクトルについての時間範囲は、重複し得るからである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、ＴＯＦ質量分析計２００は、パルス化イオン源１０２、質量分離器、パルス化イオン偏向器１０４、タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５１、第２タンデム型ＴＯＦ質量分離器２０２、ならびに第１デジタル化器２０４および第２デジタル化器２０６のうちの少なくとも１つを制御する、処理装置（示さず）を備える。この処理装置は、操作様式を選択するために使用され得る。この処置装置はまた、第１デジタル化器２０４および第２デジタル化器２０６からのデータを処理して、前駆イオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比およびその前駆イオンについての構造情報を決定するために、使用され得る。
【００８５】
ＴＯＦ質量分析計２００は、時間的に連続してかまたは同時に実施され得る、複数の操作様式を有する。一実施形態において、ＴＯＦ質量分析計２００は、２つの異なる前駆イオン（または狭い範囲の前駆イオン）に対するＭＳ−ＭＳ分析を同時に実施する。ＴＯＦ質量分析計２００は、第１イオン経路１０６においてＭＳ−ＭＳ様式で動作し、第２イオン経路１０８においてＭＳ−ＭＳ様式で動作する。２つのＭＳ−ＭＳ様式の同時操作により、２つの異なる型の前駆イオンからの構造情報を操作者が同時決定することが可能になる。従って、操作者は、公知のＭＳ−ＭＳ機器と比較して、所定時間の間にＴＯＦ質量分析計２００から多くの情報を決定する。
【００８６】
図６は、本発明に従う非直線ＴＯＦ質量分析計２５０のブロック図を示し、このＴＯＦ質量分析計は、１つのイオン経路中に質量分離器を有し、別のイオン経路中に質量分離器およびイオン反射器を有し、そして第３イオン経路中にタンデム型質量分離器を有する。非直線ＴＯＦ質量分離器２５０は、図３のＴＯＦ質量分析計１５０と類似する。しかし、この非直線ＴＯＦ質量分析計２５０は、第３イオン経路において非直線質量分析計２５２を備える。
【００８７】
非直線ＴＯＦ質量分析計２５０は、一団のイオンを生成するパルス化イオン源１０２を備える。その後、加速された一団のイオンは、本明細書中に記載されるような質量分離器１０３を通って伝搬する。パルス化イオン偏向器１０４は、生成した一団のイオンを、イオン化後の所定の時点で、第１イオン経路１０６、第２イオン経路１０８、および第３イオン経路２５４へと偏向させる。タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２は、第１イオン経路１０６中に位置する。タンデム型ＴＯＤ質量分離器１５３は、本明細書中に記載されるように直列した複数の質量分離器を備える。質量分離器１１０は、第２イオン経路１０８中に位置する。質量分離器１１０は、本明細書中に記載される任意の分離器であり得る。
【００８８】
非直線２５２は、第３イオン経路２５４中に位置し、そして本明細書中に記載されるような質量分離器１１０および１１２に類似する質量分離器２５６を備える。この非直線分析器２５２はまた、第３イオン経路２５４において質量分離器２５６の後に位置する、イオン反射器２５８を備える。このイオン反射器２５８は、非直線動作様式のために使用される。
【００８９】
第１検出器１１４は、第１イオン経路１０６においてタンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２の後に位置する。第２検出器１１６は、第２イオン経路１０８において質量分離器１１０の後に位置する。第３検出器２６０は、第３イオン経路２５４においてイオン反射器２５８の後に位置する。第１検出器１１４、第２検出器１１６および第３検出器２６０は、一団のイオン中のイオンが検出器１１４、１１６および２６０に衝突した時に、出力にて電気パルスを生成する。
【００９０】
第１検出器１１４、第２検出器１１６および第３検出器２６０の特徴および位置は、検出されるイオンおよびフラグメントの最適な分解能力を提供するように、選択され得る。例えば、第１検出器１１４の利得および第２検出器１１６の利得は、検出されるイオンおよびそのフラグメントについて最適な分解能力を提供するように、独立して調整され得る。
【００９１】
第１検出器１１４、第２検出器１１６、および第３検出器２６０は、デジタル化器１１８に電気接続されている出力を有する。デジタル化器１１８は、第１検出器１１４、第２検出器１１６、および第３検出器２６０によって生成される電気パルスを、時間の関数として記録する。一団のイオンの生成と、検出されるイオンに応答して第１検出器１１４、第２検出器１１６、および第３検出器２６０によって生成される電気パルスの記録との間の時間間隔は、そのイオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比の測定を提供するように較正される。前駆イオンに関する構造情報が、そのイオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比の測定から決定され得る。
【００９２】
デジタル化器１１８は、第１質量分離器１１０、タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２、および非直線質量分析計２５２によって分離されたイオンについてのデータを、時間的に実質的に同時に収集する。第１検出器１１４、第２検出器１１６、および第３検出器２６０は、最高質量のイオンは、本明細書中に記載されるような最小質量のフラグメントの前に上記検出器のうちの１つに衝突すると仮定すると、本明細書中に記載されるような単一のデジタル化器１１８に接続され得る。一実施形態において、イオン経路１０６、１０８および２５４の距離は、高質量イオンと低質量イオンとのスペクトル重複を回避するように調整される。一実施形態において、検出器１０４は、ある所定の質量を超えるイオンが、第３検出器２６０に到達するのを防いで、第１検出器１１４および第２検出器１１６により検出される質量スペクトルが重複するのを回避するように、エネルギー付与される。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ＴＯＦ質量分析計２５０は、パルス化イオン源１０２、質量分離器１０３、パルス化イオン検出器１０４、第１質量分離器１１０、タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２、非直線質量分析計２５２、およびデジタル化器１１８のうちの少なくとも１つを制御する、処理装置（示さず）を備える。この処理装置は、操作様式を選択するために使用され得る。この処理装置はまた、デジタル化器１１８からのデータを処理して、検出されるイオンおよびそのフラグメントの質量対電荷比を決定し、かつ前駆イオンの構造情報を決定するために、使用され得る。
【００９４】
非直線ＴＯＦ質量分析計２５０は、時間的に連続してかまたは同時に実施され得る、複数の操作様式を有する。この非直線ＴＯＦ質量分析計２５０は、３つの操作様式を同時に実施し得る。３つの操作様式を同時に実施する能力により、この機器の処理能力および効率は有意に増加し得る。公知のタンデム型ＭＳ−ＭＳ機器において、３つの操作様式のうちのただ１つだけが、任意の所定時間に実施され得る。
【００９５】
一実施形態において、ＴＯＦ質量分析計２５０は、直線ＭＳ様式、ＭＳ−ＭＳ様式、および非直線ＭＳ様式において、同時に作動する。例えば、直線ＭＳ様式は、１つのイオン型を測定するために使用され得る。ＭＳ−ＭＳ様式は、別のイオン型の前駆イオン（または狭い範囲の前駆イオン）およびそのフラグメントの両方を測定して分子構造を決定するために、使用され得る。非直線ＭＳ様式は、第３のイオン型の高分解能質量分析のために使用され得る。
【００９６】
直線ＭＳ様式、ＭＳ−ＭＳ様式、および非直線ＭＳ様式において非直線ＴＯＦ質量分析計２５０を操作する方法は、パルス化イオン減１０２を用いて一団のイオンを生成する工程、その一団のイオンを、パルス化イオン検出器１０４に向けて加速する工程、を包含する。このパルス化イオン検出器１０４は、イオン化後の所定時間において、生成した一団のイオンを、第１イオン経路１０６、第２イオン経路１０８、および第３イオン経路２５４へと偏向させる。
【００９７】
タンデム型ＴＯＦ質量分離器１５２は、イオンの第１群中の前駆イオンを分離し、その後、その前駆イオンをフラグメント化する。第１検出器１１４は、上記前駆イオンおよびそのフラグメントを、時間の関数として検出する。ＴＯＦ質量分離器１１０は、イオンの第２群中のイオンを分離する。第２検出器１１６は、イオンの第２群中のイオンの質量スペクトルを、時間の関数として検出する。
【００９８】
非直線質量分析計２５２中の質量分離器２５６は、イオンの第３群中のイオンを分離する。イオンの第３群中の分離されたイオンは、質量分離器２５６を通過し、イオン反射器２５８へと貫通する。イオンの第３群中の分離されたイオンは、その後、イオン反射器２５８により生成される電界の方向における速度成分が０になるまで、減速される。イオンの第３群中の分離されたイオンは、イオン反射器２５８を通って方向を逆転され、そして逆方向に加速される。イオンの第３群中の分離されたイオンは、入射エネルギーと実質的に同じエネルギーで、しかし、反対方向の速度で、イオン反射器２５８を出る。
【００９９】
例えば、より大きなエネルギーを有するイオンは、より深く貫通し、結果的には、より長い時間イオン反射器２５８に留まる。適切に設計されたイオン反射器において、電位は、イオンの飛行経路を改変して、同様の質量および電荷を有するイオンが初期エネルギーに関わらず同じ時間に第３検出器２６０に到達するように、選択される。従って、非直線質量分析計２５２は、比較的高い質量分解能を提供する。一実施形態において、非直線質量分析計２５２は、低い質量のイオンを検出するために使用される。イオン反射器２５８の焦点距離は、第３検出器２６０上へとより低質量を集束させるように調整される。
【０１００】
本発明のＴＯＦ質量分析計について、多くの適用が存在する。例えば、本発明のＴＯＦ質量分析計についての１つの適用は、広範な質量範囲を有するペプチドおよびインタクトタンパク質の分子量を決定することである。例えば、本発明のＴＯＦ質量分析計は、２〜３ダルトン〜数十万ダルトンの質量範囲にある小さいペプチドおよびインタクトタンパク質の正確な分子量を同時に決定し得る。公知のＴＯＦ質量分析計は、同等の精度および感度を達成するために、一連の質量範囲にわたる数回の別個の測定を必要とする。
【０１０１】
広範な質量範囲および動的範囲にわたってそのような測定を行うことは、公知の質量分析計には困難である。ＭＡＬＤＩマトリックスから誘導されるイオンは、代表的には、１ｋＤ未満の質量を有する。これらのイオンの量は、目的のタンパク質イオンの量と比較して非常に大きいものであり得る。これらの低質量イオンが検出器に衝突する場合、これらのイオンは、検出器を飽和し、その検出器が目的の高質量イオンを検出する能力を減少させる。公知の技術の１つは、パルス化偏向器を使用して低質量イオンを飛行経路から離れるように方向付け、その結果、高質量イオンのみが、検出される。しかし、これが行われる場合、低質量部分に関係するあらゆる情報が失われ、これらのイオンは、測定されない。
【０１０２】
本発明に従うＴＯＦ質量分析計は、第２検出器を用いてこれらの低質量イオンを検出可能である。第２検出器のパラメータ（例えば、その検出器の位置および利得）は、スペクトルの低質量部分を検出するために第２検出器の性能を最適化するために、独立して調整され得る。第２検出器により利用される時間範囲が第１検出器により使用される時間範囲と重複しない限り、単一デジタル化器が、第１検出器および第２検出器の両方のために使用され得る。
【０１０３】
本発明のいくつかの適用において、低質量イオンは、特に目的とされない。なぜなら、低質量イオンは、十分に特徴付けられるＭＡＬＤＩマトリックスから生成されるからである。しかし、低質量イオンおよび高質量イオンの両方のスペクトルが、各レーザーパルスについて同時に記録され、その結果、例えば温度変化に起因する電圧または距離の制御されていないいかなる変動も、両方のイオンセットについて同じである。低質量マトリックスの質量は既知であるので、既知のマトリックスイオンに対応するピークが、高質量イオンの質量較正を補正するために使用され得る。
【０１０４】
本発明のＴＯＦ質量分析計は、イオン反射器を備えたＴＯＤ質量分析計を使用して、低質量イオンの高分解能スペクトルを取得し得る。本発明に従うＴＯＦ質量分析計はまた、フィールドフリードリフト空間と検出器とを備える直線ＴＯＦ質量分析計を使用して、高質量イオンの低分解能スペクトルを取得し得る。
【０１０５】
公知の質量分析計は、イオン源とイオン鏡との間で単一のイオン経路を使用し、これらの適用にとって十分には適していない。これらの公知の分析計において、直線検出器が、イオン経路に沿ってイオン鏡の後ろに位置する。高質量スペクトルが、鏡電圧を停止してイオンを直線検出器へと通過させることによって、直線検出器において取得され得る。原理上、鏡電圧は、各イオンパルスの飛行時間の間のいつかに、停止され得る。しかし、原理上、そのような手順は、いくつかの理由が原因で実際的ではない。理由の１つは、全質量範囲の大部分が、選択される任意の時間において鏡内にあることである。この鏡が停止された場合、これらのイオンは、両方のスペクトルに対してノイズしか寄与しない。さらに、イオン源集束条件は、直線検出器についてと、反射器については異なる。従って、２つの別個の測定が、必要となる。
【０１０６】
本発明に従うＴＯＦ質量分析計についてなお別の適用は、質量スペクトルにおいて多数のピークの強度を正確に決定すること、その後、そのスペクトル中に選択したピークをフラグメント化してそのフラグメントに関するＭＳ−ＭＳスペクトルを取得し、選択した成分の構造を決定することである。公知の質量分析計は、単一のピークまたは小さな質量範囲を選択し、その後、選択したイオンをフラグメント化して検出する。選択した質量範囲の外側にあるすべてのイオンは、廃棄される。
【０１０７】
本発明に従うＴＯＦ質量分析計は、選択した質量範囲の外側にあるイオンを、第２質量分析計および検出器へと方向転換させ、その後、デジタル化器へと向かわせる。このデジタル化器は、ＭＳ−ＭＳスペクトルのために使用されるデジタル化器と同じデジタル化器であり得る。有効イオン飛行距離が、ＭＳスペクトルがＭＳ−ＭＳフラグメントスペクトルのために使用される時間範囲とは異なる時間範囲内にあるように、選択される。各スペクトルについての検出器特徴は、独立して最適化され得る。従って、各ＭＳ−ＭＳスペクトルはまた、ＭＳ−ＭＳ分析のために選択された部分以外は、完全なＭＳスペクトルを含む。
【０１０８】
望ましいＭＳ−ＭＳ測定すべてを完了した後、ＭＳスペクトルは、一緒に合計されて、高品質な完全ＭＳスペクトルが生成される。測定の精度は、そのスペクトルにおいて記録される全イオン数の平方根に比例する。従って、上記イオンの本質的にすべてを検出すると、公知の質量分析計と比較して、測定の精度が実質的に改善される。公知の質量分析計においては、イオンの大部分は、ＭＳ−ＭＳ測定の間に廃棄される。
【０１０９】
（等価物）
本発明は、具体的な好ましい実施形態に関して特に示され記載されているが、添付の特許請求の範囲によって規定されるような本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、形式および詳細の種々の変化がこれらの実施形態においてなされ得ることが、当業者によって理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】図１は、本発明に従う、複数の飛行経路を有するＴＯＦ直線質量分析器の実施形態の概略図を図示する。
【図２】図２は、本発明に従う３つの飛行経路を有し、そして２つの飛行経路内にイオンミラーを有する、ＴＯＦ質量分析器の実施形態の概略図を図示する。
【図３】図３は、１つのイオン経路内に第１の質量分離器を有し、そして別のイオン経路内に第２の質量分離器を有する、本発明に従うＴＯＦ質量分析器の実施形態のブロック図を図示する。
【図４】図４は、第１の飛行経路内に質量分析器を有し、そして別の飛行経路内にタンデム型質量分離器を有する、本発明に従うＴＯＦ質量分析器の実施形態のブロック図を図示する。
【図５】図５は、１つのイオン経路内に第１のタンデム型質量分離機を有し、そして別のイオン経路内に第２のタンデム型質量分析器を有する、本発明に従うＴＯＦ質量分析器のブロック図を図示する。
【図６】図６は、第１の飛行経路内に質量分離器を有し、第２の飛行経路内にイオン反射器を有し、そして第３の飛行経路内にタンデム型質量分離器を有する、本発明に従う非直線ＴＯＦ質量分析器のブロック図を図示する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の飛行経路を有するＴＯＦ質量分析器であって、該ＴＯＦ質量分析器は、
ａ）一団のイオンを生成し、そして該一団のイオンを加速させる、パルス化イオン源；
ｂ）イオン偏向器であって、該一団のイオンを受容し、そして該パルス化イオン源が該一団のイオンを生成した後の第１の所定の時間間隔にわたって、該イオンの第１の群を、該一団のイオンから第１のイオン経路へと方向付け、そして該パルス化イオン源が該一団のイオンを生成した後の第２の所定の時間間隔にわたって、該イオンの第２の群を、該一団のイオンから第２のイオン経路へと方向付ける、イオン偏向器；
ｃ）該第１のイオン経路に沿って伝搬する該イオンの第１の群を受容するように位置決めされた、第１のＴＯＦ質量分離器であって、該第１のＴＯＦ質量分離器は、該イオンの質量対電荷比に従って、該イオンの第１の群を分離する、第１のＴＯＦ質量分離器；
ｄ）該第１のイオン経路に沿って伝搬する該イオンの第１の群を受容するように位置決めされた、第１の検出器；
ｅ）該第２のイオン経路に沿って伝搬する該イオンの第２の群を受容するように位置決めされた、第２のＴＯＦ質量分離器であって、該第２のＴＯＦ質量分離器は、該イオンの質量対電荷比に従って、該イオンの第２の群を分離する、第２のＴＯＦ質量分離器；および
ｆ）該第２のイオン経路に沿って伝搬する該イオンの第２の群を受容するように位置決めされた、第２の検出器；
を備える、ＴＯＦ質量分析器。
【請求項２】
前記パルス化イオン源が、レーザー脱離／イオン化イオン源を備える、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項３】
前記パルス化イオン源が、遅延励起イオン源を備える、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項４】
前記パルス化イオン源が、イオンを第１のフィールドフリー領域に注入する注入器、および該イオンを該注入の方向に直交する方向で抽出するパルス化イオン加速器を備える、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項５】
前記第１のＴＯＦ質量分離器および第２のＴＯＦ質量分離器のうちの少なくとも１つが、フィールドフリードリフト領域を備える、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項６】
前記パルス化イオン源と前記イオン偏向器との間に、質量分離器をさらに備える、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項７】
前記質量分離器が、フィールドフリー領域を備える、請求項６に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項８】
前記第１のＴＯＦ質量分離器および第２のＴＯＦ質量分離器のうちの少なくとも１つが、イオンフラグメント化器を備え、該イオンフラグメント化器は、該第１のＴＯＦ質量分離器および第２のＴＯＦ質量分離器のうちの少なくとも１つにおいて伝搬するイオンの一部分をフラグメント化する、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項９】
前記第１のＴＯＦ質量分離器および前記第２のＴＯＦ質量分離器のうちの少なくとも１つが、時限式イオン選択器を備える、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項１０】
前記イオンの第１の群を受容するように位置決めされるイオン偏向器をさらに備える、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項１１】
前記イオンの第２の群を受容するように位置決めされるイオン偏向器をさらに備える、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項１２】
請求項１に記載のＴＯＦ分析器であって、第１のデータ分析器および第２のデータ分析器をさらに備え、該分析器は、それぞれ、前記第１の検出器および第２の検出器に電気的に接続されている、ＴＯＦ分析器。
【請求項１３】
前記第１の検出器と第２の検出器との両方に電気的に接続されている、データ分析器をさらに備える、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項１４】
前記データ分析器が、単一のパルスによってか、または平均質量スペクトルを生成するために合計された同じサンプルの複数のパルスのいずれかによって生成される電気信号を受信するデジタル化器である、請求項１２に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項１５】
前記データ分析器が、単一のパルスによってか、または平均質量スペクトルを生成するために合計された同じサンプルの複数のパルスのいずれかによって生成される電気信号を受信するデジタル化器である、請求項１３に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項１６】
請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器であって、プロセッサをさらに備え、該プロセッサは、前記パルス化イオン源が前記一団のイオンを生成した後の第１の所定の間隔にわたって、前記イオンの第１の群を、前記第１のイオン経路に沿って伝搬するように方向付け、そして該パルス化イオン源が該一団のイオンを生成した後の第２の所定の間隔にわたって、イオンの第２の群を、前記第２のイオン経路に沿って伝搬するように、前記イオン偏向器に指示する、ＴＯＦ質量分析器。
【請求項１７】
請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器であって、プロセッサをさらに備え、該プロセッサは、前記第１の検出器および第２の検出器のうちの少なくとも一方によって生成される電気信号を記録するようにデータ分析器に指示し、該プロセッサは、前記パルスイオン源によって生成されるイオンの質量対電荷比を決定する、ＴＯＦ質量分析器。
【請求項１８】
ＴＯＦ質量分析のための方法であって、該方法は、
ａ）目的のサンプルから一団のイオンを生成し、そして加速する工程；
ｂ）該一団のイオンを生成した後の第１の所定の時間の後に、イオンの第１の群を、該一団のイオンから第１のイオン経路へと方向付ける工程；
ｃ）該イオンの第１の群を、該イオンの質量対電荷比に従って分離する工程；
ｄ）該イオンの第１の群を検出する工程；
ｅ）該一団のイオンを生成した後の第２の所定の時間において、イオンの第２の群を、該一団のイオンから第２のイオン経路へと方向付ける工程；
ｆ）該イオンの第２の群を、該イオンの質量対電荷比に従って分離する工程；および
ｇ）該イオンの第２の群を検出する工程；
を包含する、方法。
【請求項１９】
前記イオンの第１の群を検出するための時間範囲が、前記イオンの第２の群を検出するための時間範囲と重ならない、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記イオンの第１の群を検出する工程が、該イオンの第１の群に対応するデータをデジタル化する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記イオンの第２の群を検出する工程が、該イオンの第２の群に対応するデータをデジタル化する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記イオンの第１の群が、比較的低い質量のイオンを含み、そして前記イオンの第２の群が、比較的高い質量のイオンを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記一団のイオンを生成する工程が、レーザー脱離／イオン化を実施する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記一団のイオンを生成し、そして加速する工程が、イオンをフィールドフリー領域に注入する工程、および該イオンを、該注入の方向に直交する方向で加速する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記イオンの第１の群を分離する工程が、該イオンの第１の群を、フィールドフリードリフト空間を通してドリフトさせる工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記イオンの第２の群を分離する工程が、該イオンの第２の群を、フィールドフリードリフト空間を通してドリフトさせる工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記イオンの第１の群をフラグメント化する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記イオンの第２の群をフラグメント化する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
前記イオンの第１の群を分離する工程が、所定の時間間隔内でイオンを選択する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
前記イオンの第２の群を分離する工程が、所定の時間間隔内でイオンを選択する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
前記一団のイオンが、イオンの単一のパルスを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
前記データをデジタル化する工程が、単一のパルスによって生成されたか、または平均質量スペクトルを生じるように合計された同じサンプルの複数のパルスから生成されたかのいずれかの電気信号を受信する工程を包含する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
前記データをデジタル化する工程が、単一のパルスによって生成されたか、または平均質量スペクトルを生じるように合計された同じサンプルの複数のパルスから生成されたかのいずれかの電気信号を受信する工程を包含する、請求項２１に記載の方法。
【請求項３４】
複数の飛行経路を有するＴＯＦ質量分析器であって、該ＴＯＦ質量分析器は、
ａ）一団のイオンを生成し、そして該一団のイオンを加速する、パルス化イオン源；
ｂ）イオン偏向器であって、該イオン偏向器は、該一団のイオンを受容し、そして該パルス化イオン源が該一団のイオンを生成した後の第１の所定の時間間隔にわたって、イオンの第１の群を、該一団のイオンから第１のイオン経路へと方向付け、該パルス化イオン源が該一団のイオンを生成した後の第２の所定の時間間隔にわたって、イオンの第２の群を、該一団のイオンから第３のイオン経路へと方向付け、そして該パルス化イオン源が該一団のイオンを生成した後の第３の所定の時間間隔にわたって、イオンの第３の群を、該一団のイオンから第２のイオン経路へと方向付ける、イオン偏向器；
ｃ）該第１のイオン経路に沿って伝搬する該イオンの第１の群を受容するように位置決めされた、第１のＴＯＦ質量分離器であって、該第１のＴＯＦ質量分離器は、該イオンの第１の群を、該イオンの質量対電荷比に従って分離する、第１のＴＯＦ質量分離器；
ｄ）該第１のイオン経路に沿って伝搬する該イオンの第１の群を受容するように位置決めされた、第１の検出器；
ｅ）該第２のイオン経路に沿って伝搬する該イオンの第２の群を受容するように位置決めされた、第２のＴＯＦ質量分離器であって、該第２のＴＯＦ質量分離器は、該イオンの第２の群を、該イオンの質量対電荷比に従って分離する、第２のＴＯＦ質量分離器；
ｆ）該第２のイオン経路に沿って伝搬する該イオンの第２の群を受容するように位置決めされた、第２の検出器；
ｇ）該第３のイオン経路に沿って伝搬する該イオンの第３の群を受容するように位置決めされた、第３のＴＯＦ質量分離器であって、該第３のＴＯＦ質量分離器は、該イオンの第３の群を、該イオンの質量対電荷比に従って分離する、第３のＴＯＦ質量分離器、
を備える、ＴＯＦ質量分析器。
【請求項３５】
前記第３のイオン経路に沿って伝搬する前記イオンの第３の群を受容するように位置決めされた、第３の検出器をさらに備える、請求項３４に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項３６】
ＴＯＦ質量分析計であって、
ａ）一団のイオンを生成し、そして加速するための手段；
ｂ）該一団のイオンを生成した後の第１の所定の時間間隔にわたって、イオンの第１の群を、該一団のイオンから第１のイオン経路へと方向付けるための手段；
ｃ）該イオンの第１の群を分離するための手段；
ｄ）該イオンの第１の群を検出するための手段；
ｅ）該一団のイオンを生成した後の第２の所定の時間間隔にわたって、イオンの第２の群を、該一団のイオンから第２のイオン経路へと方向付けるための手段；
ｆ）該イオンの第２の群を分離するための手段；および
ｇ）該イオンの第２の群を検出するための手段、
を備える、ＴＯＦ質量分析計。
【請求項１】
複数の飛行経路を有するＴＯＦ質量分析器であって、該ＴＯＦ質量分析器は、
ａ）一団のイオンを生成し、そして該一団のイオンを加速させる、パルス化イオン源；
ｂ）イオン偏向器であって、該一団のイオンを受容し、そして該パルス化イオン源が該一団のイオンを生成した後の第１の所定の時間間隔にわたって、該イオンの第１の群を、該一団のイオンから第１のイオン経路へと方向付け、そして該パルス化イオン源が該一団のイオンを生成した後の第２の所定の時間間隔にわたって、該イオンの第２の群を、該一団のイオンから第２のイオン経路へと方向付ける、イオン偏向器；
ｃ）該第１のイオン経路に沿って伝搬する該イオンの第１の群を受容するように位置決めされた、第１のＴＯＦ質量分離器であって、該第１のＴＯＦ質量分離器は、該イオンの質量対電荷比に従って、該イオンの第１の群を分離する、第１のＴＯＦ質量分離器；
ｄ）該第１のイオン経路に沿って伝搬する該イオンの第１の群を受容するように位置決めされた、第１の検出器；
ｅ）該第２のイオン経路に沿って伝搬する該イオンの第２の群を受容するように位置決めされた、第２のＴＯＦ質量分離器であって、該第２のＴＯＦ質量分離器は、該イオンの質量対電荷比に従って、該イオンの第２の群を分離する、第２のＴＯＦ質量分離器；および
ｆ）該第２のイオン経路に沿って伝搬する該イオンの第２の群を受容するように位置決めされた、第２の検出器；
を備える、ＴＯＦ質量分析器。
【請求項２】
前記パルス化イオン源が、レーザー脱離／イオン化イオン源を備える、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項３】
前記パルス化イオン源が、遅延励起イオン源を備える、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項４】
前記パルス化イオン源が、イオンを第１のフィールドフリー領域に注入する注入器、および該イオンを該注入の方向に直交する方向で抽出するパルス化イオン加速器を備える、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項５】
前記第１のＴＯＦ質量分離器および第２のＴＯＦ質量分離器のうちの少なくとも１つが、フィールドフリードリフト領域を備える、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項６】
前記パルス化イオン源と前記イオン偏向器との間に、質量分離器をさらに備える、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項７】
前記質量分離器が、フィールドフリー領域を備える、請求項６に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項８】
前記第１のＴＯＦ質量分離器および第２のＴＯＦ質量分離器のうちの少なくとも１つが、イオンフラグメント化器を備え、該イオンフラグメント化器は、該第１のＴＯＦ質量分離器および第２のＴＯＦ質量分離器のうちの少なくとも１つにおいて伝搬するイオンの一部分をフラグメント化する、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項９】
前記第１のＴＯＦ質量分離器および前記第２のＴＯＦ質量分離器のうちの少なくとも１つが、時限式イオン選択器を備える、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項１０】
前記イオンの第１の群を受容するように位置決めされるイオン偏向器をさらに備える、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項１１】
前記イオンの第２の群を受容するように位置決めされるイオン偏向器をさらに備える、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項１２】
請求項１に記載のＴＯＦ分析器であって、第１のデータ分析器および第２のデータ分析器をさらに備え、該分析器は、それぞれ、前記第１の検出器および第２の検出器に電気的に接続されている、ＴＯＦ分析器。
【請求項１３】
前記第１の検出器と第２の検出器との両方に電気的に接続されている、データ分析器をさらに備える、請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項１４】
前記データ分析器が、単一のパルスによってか、または平均質量スペクトルを生成するために合計された同じサンプルの複数のパルスのいずれかによって生成される電気信号を受信するデジタル化器である、請求項１２に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項１５】
前記データ分析器が、単一のパルスによってか、または平均質量スペクトルを生成するために合計された同じサンプルの複数のパルスのいずれかによって生成される電気信号を受信するデジタル化器である、請求項１３に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項１６】
請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器であって、プロセッサをさらに備え、該プロセッサは、前記パルス化イオン源が前記一団のイオンを生成した後の第１の所定の間隔にわたって、前記イオンの第１の群を、前記第１のイオン経路に沿って伝搬するように方向付け、そして該パルス化イオン源が該一団のイオンを生成した後の第２の所定の間隔にわたって、イオンの第２の群を、前記第２のイオン経路に沿って伝搬するように、前記イオン偏向器に指示する、ＴＯＦ質量分析器。
【請求項１７】
請求項１に記載のＴＯＦ質量分析器であって、プロセッサをさらに備え、該プロセッサは、前記第１の検出器および第２の検出器のうちの少なくとも一方によって生成される電気信号を記録するようにデータ分析器に指示し、該プロセッサは、前記パルスイオン源によって生成されるイオンの質量対電荷比を決定する、ＴＯＦ質量分析器。
【請求項１８】
ＴＯＦ質量分析のための方法であって、該方法は、
ａ）目的のサンプルから一団のイオンを生成し、そして加速する工程；
ｂ）該一団のイオンを生成した後の第１の所定の時間の後に、イオンの第１の群を、該一団のイオンから第１のイオン経路へと方向付ける工程；
ｃ）該イオンの第１の群を、該イオンの質量対電荷比に従って分離する工程；
ｄ）該イオンの第１の群を検出する工程；
ｅ）該一団のイオンを生成した後の第２の所定の時間において、イオンの第２の群を、該一団のイオンから第２のイオン経路へと方向付ける工程；
ｆ）該イオンの第２の群を、該イオンの質量対電荷比に従って分離する工程；および
ｇ）該イオンの第２の群を検出する工程；
を包含する、方法。
【請求項１９】
前記イオンの第１の群を検出するための時間範囲が、前記イオンの第２の群を検出するための時間範囲と重ならない、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記イオンの第１の群を検出する工程が、該イオンの第１の群に対応するデータをデジタル化する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記イオンの第２の群を検出する工程が、該イオンの第２の群に対応するデータをデジタル化する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記イオンの第１の群が、比較的低い質量のイオンを含み、そして前記イオンの第２の群が、比較的高い質量のイオンを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記一団のイオンを生成する工程が、レーザー脱離／イオン化を実施する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記一団のイオンを生成し、そして加速する工程が、イオンをフィールドフリー領域に注入する工程、および該イオンを、該注入の方向に直交する方向で加速する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記イオンの第１の群を分離する工程が、該イオンの第１の群を、フィールドフリードリフト空間を通してドリフトさせる工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記イオンの第２の群を分離する工程が、該イオンの第２の群を、フィールドフリードリフト空間を通してドリフトさせる工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記イオンの第１の群をフラグメント化する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記イオンの第２の群をフラグメント化する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
前記イオンの第１の群を分離する工程が、所定の時間間隔内でイオンを選択する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
前記イオンの第２の群を分離する工程が、所定の時間間隔内でイオンを選択する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
前記一団のイオンが、イオンの単一のパルスを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
前記データをデジタル化する工程が、単一のパルスによって生成されたか、または平均質量スペクトルを生じるように合計された同じサンプルの複数のパルスから生成されたかのいずれかの電気信号を受信する工程を包含する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
前記データをデジタル化する工程が、単一のパルスによって生成されたか、または平均質量スペクトルを生じるように合計された同じサンプルの複数のパルスから生成されたかのいずれかの電気信号を受信する工程を包含する、請求項２１に記載の方法。
【請求項３４】
複数の飛行経路を有するＴＯＦ質量分析器であって、該ＴＯＦ質量分析器は、
ａ）一団のイオンを生成し、そして該一団のイオンを加速する、パルス化イオン源；
ｂ）イオン偏向器であって、該イオン偏向器は、該一団のイオンを受容し、そして該パルス化イオン源が該一団のイオンを生成した後の第１の所定の時間間隔にわたって、イオンの第１の群を、該一団のイオンから第１のイオン経路へと方向付け、該パルス化イオン源が該一団のイオンを生成した後の第２の所定の時間間隔にわたって、イオンの第２の群を、該一団のイオンから第３のイオン経路へと方向付け、そして該パルス化イオン源が該一団のイオンを生成した後の第３の所定の時間間隔にわたって、イオンの第３の群を、該一団のイオンから第２のイオン経路へと方向付ける、イオン偏向器；
ｃ）該第１のイオン経路に沿って伝搬する該イオンの第１の群を受容するように位置決めされた、第１のＴＯＦ質量分離器であって、該第１のＴＯＦ質量分離器は、該イオンの第１の群を、該イオンの質量対電荷比に従って分離する、第１のＴＯＦ質量分離器；
ｄ）該第１のイオン経路に沿って伝搬する該イオンの第１の群を受容するように位置決めされた、第１の検出器；
ｅ）該第２のイオン経路に沿って伝搬する該イオンの第２の群を受容するように位置決めされた、第２のＴＯＦ質量分離器であって、該第２のＴＯＦ質量分離器は、該イオンの第２の群を、該イオンの質量対電荷比に従って分離する、第２のＴＯＦ質量分離器；
ｆ）該第２のイオン経路に沿って伝搬する該イオンの第２の群を受容するように位置決めされた、第２の検出器；
ｇ）該第３のイオン経路に沿って伝搬する該イオンの第３の群を受容するように位置決めされた、第３のＴＯＦ質量分離器であって、該第３のＴＯＦ質量分離器は、該イオンの第３の群を、該イオンの質量対電荷比に従って分離する、第３のＴＯＦ質量分離器、
を備える、ＴＯＦ質量分析器。
【請求項３５】
前記第３のイオン経路に沿って伝搬する前記イオンの第３の群を受容するように位置決めされた、第３の検出器をさらに備える、請求項３４に記載のＴＯＦ質量分析器。
【請求項３６】
ＴＯＦ質量分析計であって、
ａ）一団のイオンを生成し、そして加速するための手段；
ｂ）該一団のイオンを生成した後の第１の所定の時間間隔にわたって、イオンの第１の群を、該一団のイオンから第１のイオン経路へと方向付けるための手段；
ｃ）該イオンの第１の群を分離するための手段；
ｄ）該イオンの第１の群を検出するための手段；
ｅ）該一団のイオンを生成した後の第２の所定の時間間隔にわたって、イオンの第２の群を、該一団のイオンから第２のイオン経路へと方向付けるための手段；
ｆ）該イオンの第２の群を分離するための手段；および
ｇ）該イオンの第２の群を検出するための手段、
を備える、ＴＯＦ質量分析計。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００６−５１１９１２（Ｐ２００６−５１１９１２Ａ）
【公表日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６３７０９（Ｐ２００４−５６３７０９）
【出願日】平成１５年１２月１７日（２００３．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０４０２７６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５９６９３
【国際公開日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【出願人】（５９５１６５５９７）パーセプティブ バイオシステムズ，インコーポレイテッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】５００ Ｏｌｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ Ｐａｔｈ，Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０１７０１，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月１７日（２００３．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０４０２７６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５９６９３
【国際公開日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【出願人】（５９５１６５５９７）パーセプティブ バイオシステムズ，インコーポレイテッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】５００ Ｏｌｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ Ｐａｔｈ，Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０１７０１，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
【Ｆターム（参考）】
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