本発明は、それぞれ解離可能な連結を有する、フォンウィルブランド因子のポリマー共役体および第ＶＩＩＩ因子のポリマー共役体を提供する。また、共役体を作製する方法、共役体を投与するための方法も提供する。本発明の１つ以上の実施形態において、フォンウィルブランド因子と水溶性ポリマーとの共役体を提供し、該共役体は、水溶性ポリマーに共役されていないフォンウィルブランド因子部分の体内半減期と比較して、少なくとも１．５倍増加した体内半減期を有する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物であって、
【化２２】

式中、
ＰＯＬＹ^１は、第１の水溶性ポリマーであり、
ＰＯＬＹ^２は、第２の水溶性ポリマーであり、
Ｘ^１は、第１のスペーサ部分であり、
Ｘ^２は、第２のスペーサ部分であり、
Ｈ_αは、イオン化水素原子であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは有機ラジカルであり、
Ｒ^２は、Ｈまたは有機ラジカルであり、
（ａ）は、ゼロまたは１のいずれかであり、
（ｂ）は、ゼロまたは１のいずれかであり、
Ｒ^ｅ１は、存在する場合、第１の電子変化基であり、
Ｒ^ｅ２は、存在する場合、第２の電子変化基であり、
Ｙ^１は、ＯまたはＳであり、
Ｙ^２は、ＯまたはＳであり、
（ｖＷＦ／Ｆ８）は、フォンウィルブランド因子部分および第ＶＩＩＩ因子部分から成る群から選択されるアミン含有の生物活性薬剤の残基である、化合物。
【請求項２】
前記アミン含有の生物活性薬剤は、フォンウィルブランド因子部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記フォンウィルブランド因子部分は、ヒト組換えフォンウィルブランド因子である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記アミン含有の生物活性薬剤は、第ＶＩＩＩ因子部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記第ＶＩＩＩ因子部分は、ヒト組換えＢドメイン欠失第ＶＩＩＩ因子である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記第ＶＩＩＩ因子部分は、ヒト組換え全長第ＶＩＩＩ因子である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記第１の水溶性ポリマーは、ポリ（アルキレンオキシド）であり、前記第２の水溶性ポリマーは、ポリ（アルキレンオキシド）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記第１の水溶性ポリマーは、１０，０００ダルトンから８５，０００ダルトンの重量平均分子量を有し、前記第２の水溶性ポリマーは、１０，０００ダルトンから８５，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下から成る群から選択される構造を有し、
【化２３】

【化２４】

各構造に対して、および各場合において、（ｎ）は、独立に４から１５００の整数であり、（ｖＷＦ／Ｆ８）は、フォンウィルブランド因子部分および第ＶＩＩＩ因子部分から成る群から選択されるアミン含有の生物活性薬剤の残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の構造を有し、
【化２５】

ｖＷＦは、アミン含有の組換えヒトフォンウィルブランド因子の残基であり、（ｎ）は、各場合において、独立に４から１５００である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の構造を有し、
【化２６】

ｖＷＦは、アミン含有の組換えヒトフォンウィルブランド因子の残基であり、（ｎ）は、各場合において、独立に４から１５００である、請求項１に記載の化合物
【請求項１２】
以下の構造を有し、
【化２７】

Ｆ８は、第ＶＩＩＩ因子部分のアミン含有の残基であり、（ｎ）は、各場合において、独立に４から１５００である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記第ＶＩＩＩ因子部分は、組換えＢドメイン欠失第ＶＩＩＩ因子である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記第ＶＩＩＩ因子部分は、ヒト組換え全長第ＶＩＩＩ因子である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造を有し、
【化２８】

Ｆ８は、アミン含有の第ＶＩＩＩ因子部分の残基であり、（ｎ）は、各場合において、独立に４から１５００である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記第ＶＩＩＩ因子部分は、組換えＢドメイン欠失第ＶＩＩＩ因子である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記第ＶＩＩＩ因子部分は、ヒト組換え全長第ＶＩＩＩ因子である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
ポリマー試薬と前記生物活性薬剤との間の共有結合を形成するのに適切な条件下で、フォンウィルブランド因子部分および第ＶＩＩＩ因子部分から成る群から選択されるアミン含有の生物活性薬剤に、前記ポリマー試薬を接触させるステップを含む方法であって、前記ポリマー試薬は、以下の構造を有し、
【化２９】

式中、
ＰＯＬＹ^１は、第１の水溶性ポリマーであり、
ＰＯＬＹ^２は、第２の水溶性ポリマーであり、
Ｘ^１は、第１のスペーサ部分であり、
Ｘ^２は、第２のスペーサ部分であり、
Ｈ_αは、イオン化水素原子であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは有機ラジカルであり、
Ｒ^２は、Ｈまたは有機ラジカルであり、
（ａ）は、ゼロまたは１のいずれかであり、
（ｂ）は、ゼロまたは１のいずれかであり、
Ｒ^ｅ１は、存在する場合、第１の電子変化基であり、
Ｒ^ｅ２は、存在する場合、第２の電子変化基であり、
（ＦＧ）は、活性薬剤のアミノ基と反応して、解離可能な連結を形成することが可能な官能基である、方法。
【請求項１９】
前記解離可能な連結は、カルバミン酸連結である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ポリマー試薬は、以下から成る群から選択される構造を有し、
【化３０】

【化３１】

各構造に対して、および各場合において、（ｎ）は、独立に４から１５００の整数である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記アミン含有の生物活性薬剤は、フォンウィルブランド因子部分である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記フォンウィルブランド因子部分は、ヒト組換えフォンウィルブランド因子である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記アミン含有の生物活性薬剤は、第ＶＩＩＩ因子部分である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記第ＶＩＩＩ因子部分は、ヒト組換えＢドメイン欠失第ＶＩＩＩ因子である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記第ＶＩＩＩ因子部分は、ヒト組換え全長第ＶＩＩＩ因子である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤を含む、組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の組成物を、患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項２８】
少なくとも１つの第ＶＩＩＩ因子部分に結合している請求項２に記載の化合物を含む構築物。
【請求項２９】
フォンウィルブランド因子分子の体内半減期と比較して増加する前記体内半減期を有する、請求項２８に記載の構築物。
【請求項３０】
前記構築物に結合していない第ＶＩＩＩ因子部分の体内半減期と比較して増加する前記体内半減期を有する、請求項２８に記載の構築物。
【請求項３１】
フォンウィルブランド因子分子の体内半減期と比較して増加する前記体内半減期を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項３２】
前記体内半減期は、フォンウィルブランド因子分子の前記体内半減期と比較して、少なくとも１．５倍に増加する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記体内半減期は、フォンウィルブランド因子分子の前記体内半減期と比較して、少なくとも２倍に増加する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
ＦＶＩＩＩ分子の体内半減期と比較して増加する前記体内半減期を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項３５】
前記体内半減期は、ＦＶＩＩＩ分子の前記体内半減期と比較して、少なくとも１．５倍に増加する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記体内半減期は、ＦＶＩＩＩ分子の前記体内半減期と比較して、少なくとも２倍に増加する、請求項３４に記載の化合物。

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６−１】

【図３６−２】

【図３６−３】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【図４９】

【図５０】

【図５１】

【図５２】

【公表番号】特表２０１０−５１４７７３（Ｐ２０１０−５１４７７３Ａ）
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４４１２３（Ｐ２００９−５４４１２３）
【出願日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２６５２２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８２６６９
【国際公開日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【出願人】（５００３２１４３８）ネクター　セラピューティックス　エイエル，コーポレイション (18)
【出願人】（５９１０１３２２９）バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド (448)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＸＴＥＲ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＩＮＣＯＲＰ０ＲＡＴＥＤ
【出願人】（５０１４５３１８９）バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニム (289)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＸＴＥＲ　ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ　Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】