造影剤
本発明は、一群の化合物並びにかかる化合物を含む診断用組成物に関するものであり、これらの化合物は含ヨウ素化合物である。具体的には、含ヨウ素化合物は、３つのヨウ素化フェニル基が結合した配置を取り得る中心脂肪族基を含む化合物である。本発明は、画像診断法、特にＸ線撮像における造影剤としてのかかる診断用組成物の使用並びにかかる化合物を含む造影製剤にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一群の化合物並びにかかる化合物を含む診断用組成物に関するものであり、これらの化合物は含ヨウ素化合物である。具体的には、含ヨウ素化合物は、３つのヨウ素化フェニル基が結合した配置を取り得る中心脂肪族基を含む化合物である。
【０００２】
本発明は、画像診断法、特にＸ線撮像における造影剤としてのかかる診断用組成物の使用並びにかかる化合物を含む造影製剤にも関する。
【背景技術】
【０００３】
すべての画像診断は体内の様々な構造から異なる信号レベルを得ることに基づいている。例えばＸ線撮像では、ある身体構造を画像として視覚化するため、その構造によるＸ線の減衰と周囲の組織での減衰とが異なっていなければならない。身体構造と周囲の信号の差はコントラストと呼ばれ、身体構造とその周囲とのコントラストが大きいほど画像の質が高く、診断を行う医者に有用であるので、画像診断でのコントラストを高める手段に多大な検討がなされてきた。さらに、コントラストが大きいほど、その撮像操作で小さな身体構造を視認できるようになり、換言すれば、コントラストの増強によって空間解像度を高めることができる。
【０００４】
診断のための画像の質はその撮像法の固有ノイズレベルによって大きく左右されるので、コントラストレベルとノイズレベルの比が診断用画像についての有効な診断品質係数を表すことが分かる。
【０００５】
かかる診断品質係数を向上させることは、古くからのしかも今もって重要な目標である。Ｘ線、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及び超音波のような技術において、診断品質係数を向上させる一つの方法は撮像すべき身体領域に造影剤として処方されたコントラスト増強剤を導入することである。
【０００６】
例えばＸ線では、初期の造影剤の例は、造影剤が分配された身体領域のＸ線の減衰を高める不溶性無機バリウム塩であった。過去５０年間、Ｘ線造影剤の分野では可溶性含ヨウ素化合物が主流となっている。ヨウ素化造影剤を含む市販の造影製剤は、通常、ジアトリゾ酸（例えば、Ｇａｓｔｒｏｇｒａｆｅｎ（商標）という商品名で市販）のようなイオン性単量体、イオキサグレート（例えば、Ｈｅｘａｂｒｉｘ（商標）という商品名で市販）のようなイオン性二量体、イオヘキソール（例えば、Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）という商品名で市販）、イオパミドール（例えば、Ｉｓｏｖｕｅ（商標）という商品名で市販）、イオメプロール（例えば、Ｉｏｍｅｒｏｎ（商標）という商品名で市販）のような非イオン性単量体、及び非イオン性二量体のイオジキサノール（Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）という商品名で市販）に分類される。
【０００７】
上記に挙げたような広く使用されている非イオン性Ｘ線造影剤は安全であると考えられている。ヨウ素化造影剤を含む造影製剤は米国では毎年二千万件を超えるＸ線検査に使用されているが、副作用の数は許容範囲内であると考えられている。しかし、コントラスト増強Ｘ線検査には総投与量で最大約２００ｍｌもの造影剤が必要とされるため、改良造影製剤を提供することが絶えず求められている。
【０００８】
造影剤の有用性は、その毒性、診断面での有効性、造影剤が投与された患者での副作用、及び保存の容易さと投与の容易さによって大きく支配される。かかる造影剤は直接的な治療効果を達成するためではなく診断用に用いられるので、細胞又は身体の各種の生物学的機構にできるだけ影響を与えない造影剤を提供することが一般に望まれる。毒性が低く、臨床副作用が少ないからである。造影剤の毒性及び生物学的副作用は、製剤の成分（例えば溶媒又は担体並びに造影剤自体及びその成分、例えばイオン性造影剤のイオンなど）及びその代謝物に起因する。
【０００９】
造影製剤の毒性の主な寄与因子は、造影剤の化学毒性、造影製剤の浸透圧、及び造影製剤のイオン組成又はその欠乏であると確認されている。
【００１０】
ヨウ素化造影剤の望ましい特性は、化合物自体の毒性（化学毒性）が低いこと、化合物が溶解した造影製剤の粘度が低いこと、造影製剤の浸透圧が低いこと、及びヨウ素含有量（投与用の造影製剤１ｍｌ当たりのヨウ素ｇ数として測定されることが多い）が高いことである。ヨウ素化造影剤は、さらに、製剤（通常は水性媒体）に完全に溶解し、かつ保存中に溶解した状態を保つものでなければならない。
【００１１】
市販品、特に非イオン性化合物の浸透圧は、二量体及び非イオン性単量体を含む大半の製剤については許容範囲内にあるが、依然として改善の余地がある。例えば冠動脈造影では、ボーラス投与量の造影剤を循環系に注入した結果深刻な副作用が起きている。この方法では、血液ではなく造影剤が循環系に短時間流れ、造影剤と置換された血液との化学的及び生理化学的性状の差によって、不整脈、ＱＴ延長、心筋収縮力の低下のような望ましくない副作用を起こしかねない。かかる副作用は特にイオン性造影剤で認められ、注入された造影剤の高浸透圧性に浸透圧毒性作用が付随している。体液と等張又は体液よりもわずかに低張の造影剤が特に望ましい。低浸透圧の造影剤は低い腎毒性を有するが、これは特に望ましい。浸透圧は、造影製剤の単位体積当たりの粒子数の関数である。
【００１２】
造影剤の注入量をできるだけ低く保つため、ｍｌ当たりのヨウ素濃度の高い造影製剤であって、その浸透圧が依然として低いレベル、好ましくは等張以下の造影製剤を処方することが大いに望まれる。非イオン性単量体造影剤、特にイオジキサノール（欧州特許第１０８６３８号）のような非イオン性ビス（トリヨードフェニル）二量体の開発によって、浸透圧毒性が低減し、低張液でコントラスト増強に有効なヨウ素濃度を達成できる造影製剤がもたらされ、さらに、造影製剤Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）を所望の浸透圧に維持しつつ、血漿イオンの配合によってイオンの不均衡を補正することもできる（国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号）。
【００１３】
高ヨウ素濃度の市販Ｘ線造影製剤は、室温で約１５〜約６０ｍＰａｓの比較的高い粘度を有する。一般に、コントラスト増強剤が二量体である造影製剤は、コントラスト増強剤が上記二量体の対応単量体である造影製剤よりも高い粘度を有する。このような高い粘度は造影製剤の投与に際して問題となりかねず、内径の比較的大きい針又は高い注入圧が必要とされ、特に小児Ｘ線撮影並びに血管造影のように急速ボーラス投与が必要とされるＸ線撮影技術で顕著である。
【００１４】
高分子量のＸ線造影剤、例えば置換トリヨードフェニル基をポリマーにグラフトしたものが提案されている。欧州特許第３５４８３６号、同第４３６３１６号及び米国特許第５０１９３７０号参照。さらに、国際公開第９５／０１９６６号、欧州特許第７８２５６３号及び米国特許第５８１７８７３号には、例えば、３及び４置換トリヨウ素化フェニル基を線状に又は中心コアの周囲に配置した化合物が記載されている。しかし、提案されたこれらの化合物で上市されたものはない。
【特許文献１】欧州特許第１０８６３８号明細書
【特許文献２】国際公開第９０／０１１９４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９１／１３６３６号パンフレット
【特許文献４】欧州特許第３５４８３６号明細書
【特許文献５】欧州特許第４３６３１６号明細書
【特許文献６】米国特許第５０１９３７０号明細書
【特許文献７】国際公開第９５／０１９６６号パンフレット
【特許文献８】欧州特許第７８２５６３号明細書
【特許文献９】米国特許第５８１７８７３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
そこで、上述の１以上の問題が解決される造影剤の開発が依然として望まれている。かかる造影剤は、理想的には、腎毒性、浸透圧、粘度、溶解度、注入量／ヨウ素濃度及び減衰／放射線量の１以上の特性において、可溶性含ヨウ素化合物よりも向上した特性を有しているべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、浸透圧（したがって、腎毒性）、粘度、ヨウ素濃度及び溶解度の１以上の基準に関して公知の造影剤よりも優れた特性を有する造影剤として有用な化合物を提供する。造影剤は含ヨウ素コントラスト増強化合物を含んでおり、含ヨウ素化合物は３つのヨウ素化フェニル基が結合した配置を取り得る中心脂肪族基を含む化合物である。含ヨウ素コントラスト増強化合物は、市販の比較的安価な原料から合成できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
コントラスト増強化合物は、次の式（Ｉ）の合成化合物並びにその塩及び光学異性体である。
【００１８】
【化１】
式中、
各Ｒ1は−Ａ−ＮＢ−Ｒ基であり、
Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基又はＣ1〜Ｃ4アルコキシ基であり、
各Ａは同一又は異なるもので１〜３個のヒドロキシル基で適宜置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキレン基であり、
各Ｂは同一又は異なるもので水素原子又はアシル基であり、
各Ｒは同一又は異なるもので２つの基Ｒ3でさらに置換されたトリヨウ素化フェニル基、好ましくは２，４，６−トリヨウ素化フェニル基であり、各Ｒ3は同一又は異なるもので水素又は非イオン性親水性基であるが、式（Ｉ）の化合物の１以上のＲ3基が親水性基であることを条件とする。
【００１９】
式（Ｉ）において、各Ｒ2は好ましくは水素原子又はヒドロキシル基である。
【００２０】
各Ａ基は好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキレン基であり、さらに好ましくはエチレン基又はメチレン基である。さらに一段と好ましくはＡ基はすべて同一であり、最も好ましくはＡはすべてメチレン基である。
【００２１】
各Ｂは好ましくは脂肪族有機酸の残基であり、特にホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基及びバレリル基のようなＣ1〜Ｃ5有機酸残基である。ヒドロキシル化又はメトキシル化アシル基も適している。さらに好ましい実施形態では、Ｂ基はすべて同一である。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＢ基はすべて同一であって、アセチル基である。
【００２２】
非イオン性親水性基Ｒ3は、水溶性を高めるために従来から使用されている非イオン性基のいずれであってもよい。好適な基としては、エステル、アミド及びアミンが挙げられ、これらはさらに置換されていてもよい。かかる追加の置換基としては、直鎖又は枝分れ鎖Ｃ1-10アルキル基、好ましくはＣ1-5アルキル基が挙げられ、１以上のＣＨ2又はＣＨ基が酸素又は窒素原子で適宜置き換えられていてもよいし、オキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基で適宜置換されていてもよい。具体例としては、ポリヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル又はヒドロキシポリアルコキシアルキルが挙げられ、これらの基は、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、Ｎ−アルキル−ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、ビス−ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基のようなアミド結合でフェニル基と結合している。
【００２３】
好ましい実施形態では、親水性基は１〜６個のヒドロキシ基、好ましくは１〜３個のヒドロキシ基を含む。
【００２４】
以下に示す式のＲ3基が好ましい。
【００２５】
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｈ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｃ1-3アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）2、
−ＣＯＮ（ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2−ＯＨ）3、及び
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）。
【００２６】
さらに好ましくは、Ｒ3基は同一又は異なるものであって、式−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ及び−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキルの１以上の基であり、さらに一段と好ましくは、すべてのＲ3基が同一であって、これらの基のいずれかである。
【００２７】
さらに一段と好ましくは、Ｒ3はすべて同一で式−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨの基である。
【００２８】
そこで、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の好ましい群としては、次の式（ＩＩ）の化合物が挙げられる。
【００２９】
【化２】
式（ＩＩ）において、Ｒ2′は水素原子又はヒドロキシル基であり、各基Ｒは同一でも異なるものでもよいが、好ましくは同一であって、３位及び５位が各々非イオン性親水性基Ｒ3で置換された２，４，６−トリヨードフェニル基である。
【００３０】
特に好ましい実施形態では、以下の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｄ）の化合物を提供する。
【００３１】
【化３】
式（ＩＩＩａ）では、式（Ｉ）のＡ基はすべてメチレン基であり、Ｂ基はすべてアセチル基であり、Ｒ2はヒドロキシル基であり、Ｒ基はすべて同一で２，４，６−トリヨード−３，５−ビス−（２，３−ジヒトロキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル基である。
【００３２】
【化４】
式（ＩＩＩｂ）では、式（Ｉ）のＡ基はすべてメチレン基であり、Ｂ基はすべてアセチル基であり、Ｒ2は水素原子であり、Ｒ基はすべて同一で２，４，６−トリヨード−３，５−ビス−（２，３−ジヒトロキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル基である。
【００３３】
【化５】
式（ＩＩＩｃ）では、式（Ｉ）のＡ基はすべて２−ヒドロキシプロピレン基であり、Ｂ基はすべてアセチル基であり、Ｒ2はヒドロキシル基であり、Ｒ基はすべて同一で２，４，６−トリヨード−３，５−ビス−（２，３−ジヒトロキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル基である。
【００３４】
【化６】
式（ＩＩＩｄ）では、式（Ｉ）のＡ基はすべて２−ヒドロキシプロピレン基であり、Ｂ基はすべてアセチル基であり、Ｒ2はヒドロキシル基であり、Ｒ基はすべて同一で２，４，６−トリヨード−３，５−ビス−（ジ（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル）−フェニル基である。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は星状構造を与え、星状構造の３本のアームの間の領域を比較的嵩高いヨウ素化フェニル基が満たしている。したがって、この分子は比較的丸い又は球状の形態を取る。球状分子は平面的な構造の類似の分子に比べると概して溶解度が高い。
【００３６】
市販のヨウ素化造影剤の一般的な濃度である３２０ｍｇ／ｍｌのヨウ素濃度では、式（Ｉ）の化合物の濃度は約０．２８Ｍである。このヨウ素濃度において本造影剤は低浸透圧でもあり、これは造影剤の腎毒性に関して有益な特性である。国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号に記載されているように心血管系作用を低下させるため造影剤に電解質を添加してもよい。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物には、光学異性体も包含される。純粋な鏡像異性体も光学異性体の混合物も包含される。
【００３８】
本発明の化合物は造影剤として使用でき、慣用の担体及び賦形剤と共に製剤化して診断用造影剤を製造することができる。
【００３９】
そこで、別の態様では、本発明は、上述の式（Ｉ）の化合物を、生理的認容性の１種以上の担体又は賦形剤と共に（例えば血漿イオン又は溶存酸素を適宜添加した注射用水溶液中に）含んでなる診断用組成物を提供する。
【００４０】
本発明の造影剤組成物は そのまま使用できる濃度のものでも、投与前に希釈される濃縮物であってもよい。一般に、そのまま使用できる形態の組成物のヨウ素濃度は１００ｍｇｌ／ｍｌ以上、好ましくは１５０ｍｇｌ／ｍｌ以上であるが、３００ｍｇｌ／ｍｌ以上、例えば３２０ｍｇｌ／ｍｌが好ましい。ヨウ素濃度が高いほど、造影剤のＸ線減衰の形で診断的価値は高まる。ただし、ヨウ素濃度が高いほど、組成物の粘度及び浸透圧は高くなる。一般に、所与の造影剤での最大ヨウ素濃度は、コントラスト増強剤（例えばヨウ素化合物）の溶解度、並びに粘度及び浸透圧の認容限度によって決まる。
【００４１】
注射又は点滴で投与される造影剤では、室温（２０℃）での溶液の粘度の望ましい上限は約３０ｍＰａｓであるが、最大５０〜６０ｍＰａｓ、さらには６０ｍＰａｓを超える粘度も許容できる。血管造影法などにおいてボーラス注射で投与される造影剤では、浸透圧毒性作用を考慮しなければならず、好ましくは浸透圧は１Ｏｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満、好ましくは８５０ｍＯｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満、さらに好ましくは約３００ｍＯｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満とすべきである。
【００４２】
本発明の化合物は、かかる粘度、浸透圧及びヨウ素濃度の目標を満たすことができる。実際、低張液で有効なヨウ素濃度に達することができる。したがって、ボーラス注射後の不均衡作用に起因する毒性寄与を低減するため、血漿陽イオンの添加によって溶液の張度を補うのが望ましいこともある。かかる陽イオンは、望ましくは国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号で示唆された範囲内に収められる。
【００４３】
特に、すべてのヨウ素濃度で血液と等張な造影剤を与えるためナトリウム及びカルシウムイオンの添加が望ましい。血漿陽イオンは、生理的認容性の対イオンとの塩の形態、例えば塩化物、リン酸塩、炭酸水素塩などの形態で与えることができるが、血漿陰イオンを使用するのが好ましい。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断薬、並びに式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物を提供する。これらの診断薬及び診断用組成物は、好ましくはＸ線診断に使用される。
【００４５】
そこで、本発明には、式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断薬及び診断用組成物のＸ線造影検査における使用、並びにＸ線造影剤として使用される診断用組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用も包含される。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与し、身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルすることを含む診断方法も提供する。本診断法において、身体には式（Ｉ）の化合物を予め投与しておいてもよい。
【００４７】
さらには、撮像、特にＸ線撮像方法も提供するが、当該方法は、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与し、身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルし、適宜データを解析することを含む。本撮像法において、身体には式（Ｉ）の化合物を予め投与しておいてもよい。
【００４８】
一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知又は自明の幾つかの合成経路で合成することができる。一般に、式（Ｉ）の化合物は、アルカリ水酸化物の存在下水性メタノール溶液にアシルアミノ−トリヨードフェニル誘導体を溶解し、適宜ホウ酸でｐＨを調節した後、アルキル化剤を添加することによって製造できる。ｐＨ＜７に中和して反応を停止させ、生成物を単離する。
【００４９】
中心構成単位の構造は次の式（ＩＶ）の通りである。
【００５０】
ＣＲ2″（Ａ−Ｈａｌ）3 （ＩＶ）
式中、Ｒ2″はＲ2基又はその前駆体であり、Ａは上記で定義した通りである。Ｈａｌは反応性ハロゲン原子、好ましくは塩素又はヨウ素である。式（ＩＶ）の化合物は市販されているし、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；８９ １９８７；ｐ７４２−７４４記載の方法で対応アルコールから調製することもできる。
【００５１】
中心構成単位２，２′−ビス−クロロメチル−オキシランを、英国特許第１１５６７０８号記載の方法で市販の３−クロロ−２−クロロメチル−プロペン、ギ酸及びＨ2Ｏ2から調製した。この構成単位が、塩基の存在下で２，３−ジクロロ−２−クロロメチル−プロパン−１−オール又は１，３−ジクロロ−２−クロロメチル−プロパン−２−オールのような前駆体からその場で合成できることも明らかである。
【００５２】
【化７】
トリヨウ素化フェニル基は市販されているし、国際公開第９５／３５１２２号及び同第９８／５２９１１号に記載又は引用された方法で製造することもできる。好ましいトリヨード化合物５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドは、例えば富士化学工業（株）から市販されている。５−Ｎ−アセチル化化合物及び対応アシル化化合物の製造は、米国特許第４２５０１１３号に記載されているような無水酢酸でのアセチル化のような慣用アシル化剤によって行うことができる。
【００５３】
一般的方法を、式（ＩＩＩａ）の化合物の製造に関する以下のスキームで例示することができる。アルカリ水酸化物の存在下、水性メタノールにアシルアミノ−トリヨードフェニル誘導体を溶解させる。適宜ホウ酸で初期ｐＨを調節した後、アルキル化剤を添加する。ｐＨ＜７に中和して反応を停止させ、生成物を分取ＨＰＬＣで単離する。式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）及び（ＩＩＩｄ）の化合物の調製も同様の方法に従って、アシルアミノ−トリヨードフェニル誘導体を式（ＩＶ）の適当なハロゲン化化合物と反応させる。
【００５４】
【化８】
【実施例】
【００５５】
実施例１
５−［アセチル−（３−［アセチル−（２，４，６−トリヨード−３，５−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル）−アミノ］−２−｛［アセチル−（２，４，６−トリヨード−３，５−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル）−アミノ］−メチル｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
【００５６】
【化９】
２−クロロメチル−エピクロルヒドリンは英国特許第１１５６７０８号に記載の方法で調製した。
【００５７】
５−アセチルアミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド（５５２ｇ、７３９ｍｍｏｌ）を、水（２７６ｍｌ）／メタノール（２７６ｍｌ）中のＫＯＨ（６０．９６ｇ、９９４ｍｍｏｌ）溶液に２３〜５０℃で溶解した。この透明な溶液に、ホウ酸（２７．９５ｇ、４４３ｍｍｏｌ）を添加し、０．５〜３時間撹拌する。２−クロロメチル−エピクロルヒドリン（１２．８６ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）を２３〜２５℃で添加して５日間撹拌した。水（１２００ｍｌ）を添加し、１８．４％ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に中和して反応を停止させた。白色沈殿（原料）を濾過し、濾過ケークを水洗した。イオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ２００Ｃ及びＩＲＡ６７によって濾液から塩を除去した。溶液は０．５〜３ＨＰＬＣ面積％の目標化合物（約３ｇ）を含んでおり、生成物を分取ＨＰＬＣで単離した。
【００５８】
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＴＯＦ ＥＳ＋，ｍ／ｅ）：２３０９，７［Ｍ＋Ｈ］+，１１５５，３［Ｍ＋２Ｈ］2+。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：ＮＨ：ＯＨ：ＣＨ3＝６：１３：９。
1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：ＣＨ2：ＣＨ3＝３６：９。
ＩＲ：３２７７（ｍ），２９３４（ｗ），１６４７（ｓ），１５６０（ｍ），１４３０（ｗ），１３９４（ｍ），１２７１（ｓ），１１６６（ｗ），１１１１（ｗ），１０４２（ｍ），９８０（ｗ）。
【００５９】
実施例２
トリス（Ｎ−アセチル−Ｎ−（３，５−ビス（２′，３′−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフェニル）アミノメチル）メタン（式ＩＩＩｂ）の調製
【００６０】
【化１０】
Ｎ−（３，５−ビス（２′，３′−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフェニル）アセトアミド（３．７ｇ、５ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（４００ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を含むメタノール／水（６ｍｌ）に４０℃で溶解する。ホウ酸（０．４４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０℃に冷却する。２−ヨードメチル−１，３−ジヨードプロパン（４３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；８９ １９８７；ｐ７４２−７４４）を添加し、混合物を室温で２日間撹拌する。ｐＨ３．５に調整して反応を停止させる。未反応原料を濾別し、濾液を蒸発させる。残留物をイオン交換体、次いでＨＰＬＣで精製する。
【００６１】
実施例３
式（ＩＩＩｃ）の化合物
【００６２】
【化１１】
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＴＯＦ ＥＳ＋，ｍ／ｅ）：２４４１，８［Ｍ＋Ｈ］+，１２２１，４［Ｍ＋Ｈ］2+
実施例４
式（ＩＩＩｄ）の化合物
【００６３】
【化１２】
ＭＳ：（ＥＳＩ Ｉｏｎ−Ｔｒａｐ，ｍ／ｅ）：１２６３．４［Ｍ＋２Ｈ］+
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一群の化合物並びにかかる化合物を含む診断用組成物に関するものであり、これらの化合物は含ヨウ素化合物である。具体的には、含ヨウ素化合物は、３つのヨウ素化フェニル基が結合した配置を取り得る中心脂肪族基を含む化合物である。
【０００２】
本発明は、画像診断法、特にＸ線撮像における造影剤としてのかかる診断用組成物の使用並びにかかる化合物を含む造影製剤にも関する。
【背景技術】
【０００３】
すべての画像診断は体内の様々な構造から異なる信号レベルを得ることに基づいている。例えばＸ線撮像では、ある身体構造を画像として視覚化するため、その構造によるＸ線の減衰と周囲の組織での減衰とが異なっていなければならない。身体構造と周囲の信号の差はコントラストと呼ばれ、身体構造とその周囲とのコントラストが大きいほど画像の質が高く、診断を行う医者に有用であるので、画像診断でのコントラストを高める手段に多大な検討がなされてきた。さらに、コントラストが大きいほど、その撮像操作で小さな身体構造を視認できるようになり、換言すれば、コントラストの増強によって空間解像度を高めることができる。
【０００４】
診断のための画像の質はその撮像法の固有ノイズレベルによって大きく左右されるので、コントラストレベルとノイズレベルの比が診断用画像についての有効な診断品質係数を表すことが分かる。
【０００５】
かかる診断品質係数を向上させることは、古くからのしかも今もって重要な目標である。Ｘ線、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及び超音波のような技術において、診断品質係数を向上させる一つの方法は撮像すべき身体領域に造影剤として処方されたコントラスト増強剤を導入することである。
【０００６】
例えばＸ線では、初期の造影剤の例は、造影剤が分配された身体領域のＸ線の減衰を高める不溶性無機バリウム塩であった。過去５０年間、Ｘ線造影剤の分野では可溶性含ヨウ素化合物が主流となっている。ヨウ素化造影剤を含む市販の造影製剤は、通常、ジアトリゾ酸（例えば、Ｇａｓｔｒｏｇｒａｆｅｎ（商標）という商品名で市販）のようなイオン性単量体、イオキサグレート（例えば、Ｈｅｘａｂｒｉｘ（商標）という商品名で市販）のようなイオン性二量体、イオヘキソール（例えば、Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）という商品名で市販）、イオパミドール（例えば、Ｉｓｏｖｕｅ（商標）という商品名で市販）、イオメプロール（例えば、Ｉｏｍｅｒｏｎ（商標）という商品名で市販）のような非イオン性単量体、及び非イオン性二量体のイオジキサノール（Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）という商品名で市販）に分類される。
【０００７】
上記に挙げたような広く使用されている非イオン性Ｘ線造影剤は安全であると考えられている。ヨウ素化造影剤を含む造影製剤は米国では毎年二千万件を超えるＸ線検査に使用されているが、副作用の数は許容範囲内であると考えられている。しかし、コントラスト増強Ｘ線検査には総投与量で最大約２００ｍｌもの造影剤が必要とされるため、改良造影製剤を提供することが絶えず求められている。
【０００８】
造影剤の有用性は、その毒性、診断面での有効性、造影剤が投与された患者での副作用、及び保存の容易さと投与の容易さによって大きく支配される。かかる造影剤は直接的な治療効果を達成するためではなく診断用に用いられるので、細胞又は身体の各種の生物学的機構にできるだけ影響を与えない造影剤を提供することが一般に望まれる。毒性が低く、臨床副作用が少ないからである。造影剤の毒性及び生物学的副作用は、製剤の成分（例えば溶媒又は担体並びに造影剤自体及びその成分、例えばイオン性造影剤のイオンなど）及びその代謝物に起因する。
【０００９】
造影製剤の毒性の主な寄与因子は、造影剤の化学毒性、造影製剤の浸透圧、及び造影製剤のイオン組成又はその欠乏であると確認されている。
【００１０】
ヨウ素化造影剤の望ましい特性は、化合物自体の毒性（化学毒性）が低いこと、化合物が溶解した造影製剤の粘度が低いこと、造影製剤の浸透圧が低いこと、及びヨウ素含有量（投与用の造影製剤１ｍｌ当たりのヨウ素ｇ数として測定されることが多い）が高いことである。ヨウ素化造影剤は、さらに、製剤（通常は水性媒体）に完全に溶解し、かつ保存中に溶解した状態を保つものでなければならない。
【００１１】
市販品、特に非イオン性化合物の浸透圧は、二量体及び非イオン性単量体を含む大半の製剤については許容範囲内にあるが、依然として改善の余地がある。例えば冠動脈造影では、ボーラス投与量の造影剤を循環系に注入した結果深刻な副作用が起きている。この方法では、血液ではなく造影剤が循環系に短時間流れ、造影剤と置換された血液との化学的及び生理化学的性状の差によって、不整脈、ＱＴ延長、心筋収縮力の低下のような望ましくない副作用を起こしかねない。かかる副作用は特にイオン性造影剤で認められ、注入された造影剤の高浸透圧性に浸透圧毒性作用が付随している。体液と等張又は体液よりもわずかに低張の造影剤が特に望ましい。低浸透圧の造影剤は低い腎毒性を有するが、これは特に望ましい。浸透圧は、造影製剤の単位体積当たりの粒子数の関数である。
【００１２】
造影剤の注入量をできるだけ低く保つため、ｍｌ当たりのヨウ素濃度の高い造影製剤であって、その浸透圧が依然として低いレベル、好ましくは等張以下の造影製剤を処方することが大いに望まれる。非イオン性単量体造影剤、特にイオジキサノール（欧州特許第１０８６３８号）のような非イオン性ビス（トリヨードフェニル）二量体の開発によって、浸透圧毒性が低減し、低張液でコントラスト増強に有効なヨウ素濃度を達成できる造影製剤がもたらされ、さらに、造影製剤Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）を所望の浸透圧に維持しつつ、血漿イオンの配合によってイオンの不均衡を補正することもできる（国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号）。
【００１３】
高ヨウ素濃度の市販Ｘ線造影製剤は、室温で約１５〜約６０ｍＰａｓの比較的高い粘度を有する。一般に、コントラスト増強剤が二量体である造影製剤は、コントラスト増強剤が上記二量体の対応単量体である造影製剤よりも高い粘度を有する。このような高い粘度は造影製剤の投与に際して問題となりかねず、内径の比較的大きい針又は高い注入圧が必要とされ、特に小児Ｘ線撮影並びに血管造影のように急速ボーラス投与が必要とされるＸ線撮影技術で顕著である。
【００１４】
高分子量のＸ線造影剤、例えば置換トリヨードフェニル基をポリマーにグラフトしたものが提案されている。欧州特許第３５４８３６号、同第４３６３１６号及び米国特許第５０１９３７０号参照。さらに、国際公開第９５／０１９６６号、欧州特許第７８２５６３号及び米国特許第５８１７８７３号には、例えば、３及び４置換トリヨウ素化フェニル基を線状に又は中心コアの周囲に配置した化合物が記載されている。しかし、提案されたこれらの化合物で上市されたものはない。
【特許文献１】欧州特許第１０８６３８号明細書
【特許文献２】国際公開第９０／０１１９４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９１／１３６３６号パンフレット
【特許文献４】欧州特許第３５４８３６号明細書
【特許文献５】欧州特許第４３６３１６号明細書
【特許文献６】米国特許第５０１９３７０号明細書
【特許文献７】国際公開第９５／０１９６６号パンフレット
【特許文献８】欧州特許第７８２５６３号明細書
【特許文献９】米国特許第５８１７８７３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
そこで、上述の１以上の問題が解決される造影剤の開発が依然として望まれている。かかる造影剤は、理想的には、腎毒性、浸透圧、粘度、溶解度、注入量／ヨウ素濃度及び減衰／放射線量の１以上の特性において、可溶性含ヨウ素化合物よりも向上した特性を有しているべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、浸透圧（したがって、腎毒性）、粘度、ヨウ素濃度及び溶解度の１以上の基準に関して公知の造影剤よりも優れた特性を有する造影剤として有用な化合物を提供する。造影剤は含ヨウ素コントラスト増強化合物を含んでおり、含ヨウ素化合物は３つのヨウ素化フェニル基が結合した配置を取り得る中心脂肪族基を含む化合物である。含ヨウ素コントラスト増強化合物は、市販の比較的安価な原料から合成できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
コントラスト増強化合物は、次の式（Ｉ）の合成化合物並びにその塩及び光学異性体である。
【００１８】
【化１】
式中、
各Ｒ1は−Ａ−ＮＢ−Ｒ基であり、
Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基又はＣ1〜Ｃ4アルコキシ基であり、
各Ａは同一又は異なるもので１〜３個のヒドロキシル基で適宜置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキレン基であり、
各Ｂは同一又は異なるもので水素原子又はアシル基であり、
各Ｒは同一又は異なるもので２つの基Ｒ3でさらに置換されたトリヨウ素化フェニル基、好ましくは２，４，６−トリヨウ素化フェニル基であり、各Ｒ3は同一又は異なるもので水素又は非イオン性親水性基であるが、式（Ｉ）の化合物の１以上のＲ3基が親水性基であることを条件とする。
【００１９】
式（Ｉ）において、各Ｒ2は好ましくは水素原子又はヒドロキシル基である。
【００２０】
各Ａ基は好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキレン基であり、さらに好ましくはエチレン基又はメチレン基である。さらに一段と好ましくはＡ基はすべて同一であり、最も好ましくはＡはすべてメチレン基である。
【００２１】
各Ｂは好ましくは脂肪族有機酸の残基であり、特にホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基及びバレリル基のようなＣ1〜Ｃ5有機酸残基である。ヒドロキシル化又はメトキシル化アシル基も適している。さらに好ましい実施形態では、Ｂ基はすべて同一である。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＢ基はすべて同一であって、アセチル基である。
【００２２】
非イオン性親水性基Ｒ3は、水溶性を高めるために従来から使用されている非イオン性基のいずれであってもよい。好適な基としては、エステル、アミド及びアミンが挙げられ、これらはさらに置換されていてもよい。かかる追加の置換基としては、直鎖又は枝分れ鎖Ｃ1-10アルキル基、好ましくはＣ1-5アルキル基が挙げられ、１以上のＣＨ2又はＣＨ基が酸素又は窒素原子で適宜置き換えられていてもよいし、オキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基で適宜置換されていてもよい。具体例としては、ポリヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル又はヒドロキシポリアルコキシアルキルが挙げられ、これらの基は、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、Ｎ−アルキル−ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、ビス−ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基のようなアミド結合でフェニル基と結合している。
【００２３】
好ましい実施形態では、親水性基は１〜６個のヒドロキシ基、好ましくは１〜３個のヒドロキシ基を含む。
【００２４】
以下に示す式のＲ3基が好ましい。
【００２５】
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｈ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｃ1-3アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）2、
−ＣＯＮ（ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2−ＯＨ）3、及び
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）。
【００２６】
さらに好ましくは、Ｒ3基は同一又は異なるものであって、式−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ及び−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキルの１以上の基であり、さらに一段と好ましくは、すべてのＲ3基が同一であって、これらの基のいずれかである。
【００２７】
さらに一段と好ましくは、Ｒ3はすべて同一で式−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨの基である。
【００２８】
そこで、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の好ましい群としては、次の式（ＩＩ）の化合物が挙げられる。
【００２９】
【化２】
式（ＩＩ）において、Ｒ2′は水素原子又はヒドロキシル基であり、各基Ｒは同一でも異なるものでもよいが、好ましくは同一であって、３位及び５位が各々非イオン性親水性基Ｒ3で置換された２，４，６−トリヨードフェニル基である。
【００３０】
特に好ましい実施形態では、以下の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｄ）の化合物を提供する。
【００３１】
【化３】
式（ＩＩＩａ）では、式（Ｉ）のＡ基はすべてメチレン基であり、Ｂ基はすべてアセチル基であり、Ｒ2はヒドロキシル基であり、Ｒ基はすべて同一で２，４，６−トリヨード−３，５−ビス−（２，３−ジヒトロキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル基である。
【００３２】
【化４】
式（ＩＩＩｂ）では、式（Ｉ）のＡ基はすべてメチレン基であり、Ｂ基はすべてアセチル基であり、Ｒ2は水素原子であり、Ｒ基はすべて同一で２，４，６−トリヨード−３，５−ビス−（２，３−ジヒトロキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル基である。
【００３３】
【化５】
式（ＩＩＩｃ）では、式（Ｉ）のＡ基はすべて２−ヒドロキシプロピレン基であり、Ｂ基はすべてアセチル基であり、Ｒ2はヒドロキシル基であり、Ｒ基はすべて同一で２，４，６−トリヨード−３，５−ビス−（２，３−ジヒトロキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル基である。
【００３４】
【化６】
式（ＩＩＩｄ）では、式（Ｉ）のＡ基はすべて２−ヒドロキシプロピレン基であり、Ｂ基はすべてアセチル基であり、Ｒ2はヒドロキシル基であり、Ｒ基はすべて同一で２，４，６−トリヨード−３，５−ビス−（ジ（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル）−フェニル基である。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は星状構造を与え、星状構造の３本のアームの間の領域を比較的嵩高いヨウ素化フェニル基が満たしている。したがって、この分子は比較的丸い又は球状の形態を取る。球状分子は平面的な構造の類似の分子に比べると概して溶解度が高い。
【００３６】
市販のヨウ素化造影剤の一般的な濃度である３２０ｍｇ／ｍｌのヨウ素濃度では、式（Ｉ）の化合物の濃度は約０．２８Ｍである。このヨウ素濃度において本造影剤は低浸透圧でもあり、これは造影剤の腎毒性に関して有益な特性である。国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号に記載されているように心血管系作用を低下させるため造影剤に電解質を添加してもよい。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物には、光学異性体も包含される。純粋な鏡像異性体も光学異性体の混合物も包含される。
【００３８】
本発明の化合物は造影剤として使用でき、慣用の担体及び賦形剤と共に製剤化して診断用造影剤を製造することができる。
【００３９】
そこで、別の態様では、本発明は、上述の式（Ｉ）の化合物を、生理的認容性の１種以上の担体又は賦形剤と共に（例えば血漿イオン又は溶存酸素を適宜添加した注射用水溶液中に）含んでなる診断用組成物を提供する。
【００４０】
本発明の造影剤組成物は そのまま使用できる濃度のものでも、投与前に希釈される濃縮物であってもよい。一般に、そのまま使用できる形態の組成物のヨウ素濃度は１００ｍｇｌ／ｍｌ以上、好ましくは１５０ｍｇｌ／ｍｌ以上であるが、３００ｍｇｌ／ｍｌ以上、例えば３２０ｍｇｌ／ｍｌが好ましい。ヨウ素濃度が高いほど、造影剤のＸ線減衰の形で診断的価値は高まる。ただし、ヨウ素濃度が高いほど、組成物の粘度及び浸透圧は高くなる。一般に、所与の造影剤での最大ヨウ素濃度は、コントラスト増強剤（例えばヨウ素化合物）の溶解度、並びに粘度及び浸透圧の認容限度によって決まる。
【００４１】
注射又は点滴で投与される造影剤では、室温（２０℃）での溶液の粘度の望ましい上限は約３０ｍＰａｓであるが、最大５０〜６０ｍＰａｓ、さらには６０ｍＰａｓを超える粘度も許容できる。血管造影法などにおいてボーラス注射で投与される造影剤では、浸透圧毒性作用を考慮しなければならず、好ましくは浸透圧は１Ｏｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満、好ましくは８５０ｍＯｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満、さらに好ましくは約３００ｍＯｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満とすべきである。
【００４２】
本発明の化合物は、かかる粘度、浸透圧及びヨウ素濃度の目標を満たすことができる。実際、低張液で有効なヨウ素濃度に達することができる。したがって、ボーラス注射後の不均衡作用に起因する毒性寄与を低減するため、血漿陽イオンの添加によって溶液の張度を補うのが望ましいこともある。かかる陽イオンは、望ましくは国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号で示唆された範囲内に収められる。
【００４３】
特に、すべてのヨウ素濃度で血液と等張な造影剤を与えるためナトリウム及びカルシウムイオンの添加が望ましい。血漿陽イオンは、生理的認容性の対イオンとの塩の形態、例えば塩化物、リン酸塩、炭酸水素塩などの形態で与えることができるが、血漿陰イオンを使用するのが好ましい。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断薬、並びに式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物を提供する。これらの診断薬及び診断用組成物は、好ましくはＸ線診断に使用される。
【００４５】
そこで、本発明には、式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断薬及び診断用組成物のＸ線造影検査における使用、並びにＸ線造影剤として使用される診断用組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用も包含される。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与し、身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルすることを含む診断方法も提供する。本診断法において、身体には式（Ｉ）の化合物を予め投与しておいてもよい。
【００４７】
さらには、撮像、特にＸ線撮像方法も提供するが、当該方法は、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与し、身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルし、適宜データを解析することを含む。本撮像法において、身体には式（Ｉ）の化合物を予め投与しておいてもよい。
【００４８】
一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知又は自明の幾つかの合成経路で合成することができる。一般に、式（Ｉ）の化合物は、アルカリ水酸化物の存在下水性メタノール溶液にアシルアミノ−トリヨードフェニル誘導体を溶解し、適宜ホウ酸でｐＨを調節した後、アルキル化剤を添加することによって製造できる。ｐＨ＜７に中和して反応を停止させ、生成物を単離する。
【００４９】
中心構成単位の構造は次の式（ＩＶ）の通りである。
【００５０】
ＣＲ2″（Ａ−Ｈａｌ）3 （ＩＶ）
式中、Ｒ2″はＲ2基又はその前駆体であり、Ａは上記で定義した通りである。Ｈａｌは反応性ハロゲン原子、好ましくは塩素又はヨウ素である。式（ＩＶ）の化合物は市販されているし、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；８９ １９８７；ｐ７４２−７４４記載の方法で対応アルコールから調製することもできる。
【００５１】
中心構成単位２，２′−ビス−クロロメチル−オキシランを、英国特許第１１５６７０８号記載の方法で市販の３−クロロ−２−クロロメチル−プロペン、ギ酸及びＨ2Ｏ2から調製した。この構成単位が、塩基の存在下で２，３−ジクロロ−２−クロロメチル−プロパン−１−オール又は１，３−ジクロロ−２−クロロメチル−プロパン−２−オールのような前駆体からその場で合成できることも明らかである。
【００５２】
【化７】
トリヨウ素化フェニル基は市販されているし、国際公開第９５／３５１２２号及び同第９８／５２９１１号に記載又は引用された方法で製造することもできる。好ましいトリヨード化合物５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドは、例えば富士化学工業（株）から市販されている。５−Ｎ−アセチル化化合物及び対応アシル化化合物の製造は、米国特許第４２５０１１３号に記載されているような無水酢酸でのアセチル化のような慣用アシル化剤によって行うことができる。
【００５３】
一般的方法を、式（ＩＩＩａ）の化合物の製造に関する以下のスキームで例示することができる。アルカリ水酸化物の存在下、水性メタノールにアシルアミノ−トリヨードフェニル誘導体を溶解させる。適宜ホウ酸で初期ｐＨを調節した後、アルキル化剤を添加する。ｐＨ＜７に中和して反応を停止させ、生成物を分取ＨＰＬＣで単離する。式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）及び（ＩＩＩｄ）の化合物の調製も同様の方法に従って、アシルアミノ−トリヨードフェニル誘導体を式（ＩＶ）の適当なハロゲン化化合物と反応させる。
【００５４】
【化８】
【実施例】
【００５５】
実施例１
５−［アセチル−（３−［アセチル−（２，４，６−トリヨード−３，５−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル）−アミノ］−２−｛［アセチル−（２，４，６−トリヨード−３，５−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル）−アミノ］−メチル｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
【００５６】
【化９】
２−クロロメチル−エピクロルヒドリンは英国特許第１１５６７０８号に記載の方法で調製した。
【００５７】
５−アセチルアミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド（５５２ｇ、７３９ｍｍｏｌ）を、水（２７６ｍｌ）／メタノール（２７６ｍｌ）中のＫＯＨ（６０．９６ｇ、９９４ｍｍｏｌ）溶液に２３〜５０℃で溶解した。この透明な溶液に、ホウ酸（２７．９５ｇ、４４３ｍｍｏｌ）を添加し、０．５〜３時間撹拌する。２−クロロメチル−エピクロルヒドリン（１２．８６ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）を２３〜２５℃で添加して５日間撹拌した。水（１２００ｍｌ）を添加し、１８．４％ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に中和して反応を停止させた。白色沈殿（原料）を濾過し、濾過ケークを水洗した。イオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ２００Ｃ及びＩＲＡ６７によって濾液から塩を除去した。溶液は０．５〜３ＨＰＬＣ面積％の目標化合物（約３ｇ）を含んでおり、生成物を分取ＨＰＬＣで単離した。
【００５８】
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＴＯＦ ＥＳ＋，ｍ／ｅ）：２３０９，７［Ｍ＋Ｈ］+，１１５５，３［Ｍ＋２Ｈ］2+。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：ＮＨ：ＯＨ：ＣＨ3＝６：１３：９。
1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：ＣＨ2：ＣＨ3＝３６：９。
ＩＲ：３２７７（ｍ），２９３４（ｗ），１６４７（ｓ），１５６０（ｍ），１４３０（ｗ），１３９４（ｍ），１２７１（ｓ），１１６６（ｗ），１１１１（ｗ），１０４２（ｍ），９８０（ｗ）。
【００５９】
実施例２
トリス（Ｎ−アセチル−Ｎ−（３，５−ビス（２′，３′−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフェニル）アミノメチル）メタン（式ＩＩＩｂ）の調製
【００６０】
【化１０】
Ｎ−（３，５−ビス（２′，３′−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフェニル）アセトアミド（３．７ｇ、５ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（４００ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を含むメタノール／水（６ｍｌ）に４０℃で溶解する。ホウ酸（０．４４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０℃に冷却する。２−ヨードメチル−１，３−ジヨードプロパン（４３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；８９ １９８７；ｐ７４２−７４４）を添加し、混合物を室温で２日間撹拌する。ｐＨ３．５に調整して反応を停止させる。未反応原料を濾別し、濾液を蒸発させる。残留物をイオン交換体、次いでＨＰＬＣで精製する。
【００６１】
実施例３
式（ＩＩＩｃ）の化合物
【００６２】
【化１１】
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＴＯＦ ＥＳ＋，ｍ／ｅ）：２４４１，８［Ｍ＋Ｈ］+，１２２１，４［Ｍ＋Ｈ］2+
実施例４
式（ＩＩＩｄ）の化合物
【００６３】
【化１２】
ＭＳ：（ＥＳＩ Ｉｏｎ−Ｔｒａｐ，ｍ／ｅ）：１２６３．４［Ｍ＋２Ｈ］+
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは光学異性体。
【化１】
式中、
各Ｒ1は−Ａ−ＮＢ−Ｒ基であり、
Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基又はＣ1〜Ｃ4アルコキシ基であり、
各Ａは同一又は異なるもので１〜３個のヒドロキシル基で適宜置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキレン基であり、
各Ｂは同一又は異なるもので水素原子又はアシル基であり、
各Ｒは同一又は異なるもので２つの基Ｒ3でさらに置換されたトリヨウ素化フェニル基であり、各Ｒ3は同一又は異なるもので水素又は非イオン性親水性基であるが、式（Ｉ）の化合物の１以上のＲ3基が親水性基であることを条件とする。
【請求項２】
Ｒ2が水素原子又はヒドロキシル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
各ＡがＣ1〜Ｃ4アルキレン基である、請求項１又は請求項２記載の化合物。
【請求項４】
各Ａがエチレン基又はメチレン基である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａ基がすべて同一である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
各Ａがメチレン基である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
各Ｂが脂肪族有機酸の残基である、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
各Ｂが、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基及びバレリル基のようなＣ1〜Ｃ5脂肪族有機酸残基である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｂ基がすべて同一である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂがアセチル基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
次の式（ＩＩ）のものである、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の化合物。
【化２】
式中、Ｒ2′は水素原子又はヒドロキシル基であり、
各基Ｒは、３位及び５位が各々非イオン性親水性基Ｒ3で置換された２，４，６−トリヨードフェニル基である。
【請求項１２】
各Ｒ3がエステル、アミド又はアミン基であって、直鎖又は枝分れ鎖Ｃ1-10アルキル基でさらに置換されていてもよく、１以上のＣＨ2又はＣＨ基が酸素又は窒素原子で適宜置き換えられていてもよいし、オキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基で適宜置換されていてもよい、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ3がエステル、アミド又はアミン基であって、直鎖又は枝分れ鎖Ｃ1-5アルキル基でさらに置換されていてもよく、１以上のＣＨ2又はＣＨ基が酸素又は窒素原子で適宜置き換えられていてもよいし、オキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基で適宜置換されていてもよい、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ3が１〜６個のヒドロキシ基、好ましくは１〜３個のヒドロキシ基を含む、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ3が同一又は異なるものでポリヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル又はヒドロキシポリアルコキシアルキルであり、該基が、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、Ｎ−アルキル−ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、ビス−ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基のようなアミド結合によってフェニル基に結合している、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ3が同一又は異なるもので以下の式の基から選択される、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の化合物。
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｈ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｃ1-3アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）2、
−ＣＯＮ（ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2−ＯＨ）3、及び
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）。
【請求項１７】
各Ｒ3が同一又は異なるもので、式−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ及びＮ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル基から選択される、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ3基がすべて同一である、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
各Ｒ3が−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
５−［アセチル−（３−［アセチル−（２，４，６−トリヨード−３，５−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル）−アミノ］−２−｛［アセチル−（２，４，６−トリヨード−３，５−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル）−アミノ］−メチル｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミドである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
トリス（Ｎ−アセチル−Ｎ−（３，５−ビス（２′，３′−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフェニル）アミノメチル）メタンである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１乃至請求項２１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断薬。
【請求項２３】
請求項１乃至請求項２２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物。
【請求項２４】
請求項１乃至請求項２３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含んでなるＸ線診断用組成物。
【請求項２５】
請求項１乃至請求項２４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含む診断薬及び診断用組成物のＸ線造影検査における使用。
【請求項２６】
Ｘ線造影剤として使用される診断用組成物の製造のための、請求項１乃至請求項２５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２７】
請求項１乃至請求項２６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与し、身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルすることを含んでなる診断方法。
【請求項２８】
請求項１乃至請求項２７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物が予め投与された身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルすることを含んでなる診断方法。
【請求項２９】
請求項１乃至請求項２８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与し、身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルし、適宜データを解析することを含んでなる撮像、特にＸ線撮像方法。
【請求項３０】
アルカリ水酸化物の存在下で水性メタノールにアシルアミノ−トリヨードフェニル誘導体を溶解し、適宜ホウ酸でｐＨを調節した後、アルキル化剤を添加し、ｐＨ＜７に中和して反応を停止させ、生成物を単離することによって、請求項１乃至請求項２１のいずれか１項記載の化合物を製造する方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは光学異性体。
【化１】
式中、
各Ｒ1は−Ａ−ＮＢ−Ｒ基であり、
Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基又はＣ1〜Ｃ4アルコキシ基であり、
各Ａは同一又は異なるもので１〜３個のヒドロキシル基で適宜置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキレン基であり、
各Ｂは同一又は異なるもので水素原子又はアシル基であり、
各Ｒは同一又は異なるもので２つの基Ｒ3でさらに置換されたトリヨウ素化フェニル基であり、各Ｒ3は同一又は異なるもので水素又は非イオン性親水性基であるが、式（Ｉ）の化合物の１以上のＲ3基が親水性基であることを条件とする。
【請求項２】
Ｒ2が水素原子又はヒドロキシル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
各ＡがＣ1〜Ｃ4アルキレン基である、請求項１又は請求項２記載の化合物。
【請求項４】
各Ａがエチレン基又はメチレン基である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａ基がすべて同一である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
各Ａがメチレン基である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
各Ｂが脂肪族有機酸の残基である、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
各Ｂが、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基及びバレリル基のようなＣ1〜Ｃ5脂肪族有機酸残基である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｂ基がすべて同一である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂがアセチル基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
次の式（ＩＩ）のものである、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の化合物。
【化２】
式中、Ｒ2′は水素原子又はヒドロキシル基であり、
各基Ｒは、３位及び５位が各々非イオン性親水性基Ｒ3で置換された２，４，６−トリヨードフェニル基である。
【請求項１２】
各Ｒ3がエステル、アミド又はアミン基であって、直鎖又は枝分れ鎖Ｃ1-10アルキル基でさらに置換されていてもよく、１以上のＣＨ2又はＣＨ基が酸素又は窒素原子で適宜置き換えられていてもよいし、オキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基で適宜置換されていてもよい、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ3がエステル、アミド又はアミン基であって、直鎖又は枝分れ鎖Ｃ1-5アルキル基でさらに置換されていてもよく、１以上のＣＨ2又はＣＨ基が酸素又は窒素原子で適宜置き換えられていてもよいし、オキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基で適宜置換されていてもよい、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ3が１〜６個のヒドロキシ基、好ましくは１〜３個のヒドロキシ基を含む、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ3が同一又は異なるものでポリヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル又はヒドロキシポリアルコキシアルキルであり、該基が、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、Ｎ−アルキル−ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、ビス−ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基のようなアミド結合によってフェニル基に結合している、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ3が同一又は異なるもので以下の式の基から選択される、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の化合物。
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｈ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｃ1-3アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）2、
−ＣＯＮ（ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2−ＯＨ）3、及び
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）。
【請求項１７】
各Ｒ3が同一又は異なるもので、式−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＨ及びＮ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル基から選択される、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ3基がすべて同一である、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
各Ｒ3が−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
５−［アセチル−（３−［アセチル−（２，４，６−トリヨード−３，５−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル）−アミノ］−２−｛［アセチル−（２，４，６−トリヨード−３，５−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル）−アミノ］−メチル｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミドである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
トリス（Ｎ−アセチル−Ｎ−（３，５−ビス（２′，３′−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフェニル）アミノメチル）メタンである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１乃至請求項２１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断薬。
【請求項２３】
請求項１乃至請求項２２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物。
【請求項２４】
請求項１乃至請求項２３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含んでなるＸ線診断用組成物。
【請求項２５】
請求項１乃至請求項２４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含む診断薬及び診断用組成物のＸ線造影検査における使用。
【請求項２６】
Ｘ線造影剤として使用される診断用組成物の製造のための、請求項１乃至請求項２５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２７】
請求項１乃至請求項２６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与し、身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルすることを含んでなる診断方法。
【請求項２８】
請求項１乃至請求項２７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物が予め投与された身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルすることを含んでなる診断方法。
【請求項２９】
請求項１乃至請求項２８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与し、身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルし、適宜データを解析することを含んでなる撮像、特にＸ線撮像方法。
【請求項３０】
アルカリ水酸化物の存在下で水性メタノールにアシルアミノ−トリヨードフェニル誘導体を溶解し、適宜ホウ酸でｐＨを調節した後、アルキル化剤を添加し、ｐＨ＜７に中和して反応を停止させ、生成物を単離することによって、請求項１乃至請求項２１のいずれか１項記載の化合物を製造する方法。
【公表番号】特表２００９−５２９４９１（Ｐ２００９−５２９４９１Ａ）
【公表日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５４１７０（Ｐ２００８−５５４１７０）
【出願日】平成１９年２月１４日（２００７．２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＯ２００７／００００４８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９４６８０
【国際公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【出願人】（３９６０１９３８７）ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ (82)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月１４日（２００７．２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＯ２００７／００００４８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９４６８０
【国際公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【出願人】（３９６０１９３８７）ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ (82)
【Ｆターム（参考）】
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