過活動膀胱の治療方法および局所オキシブチニン組成物の貯蔵と投与のための装置
本発明は過活動膀胱の治療方法および非閉塞性オキシブチニン局所組成物の貯蔵と投与のための装置に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は過活動膀胱の治療方法および局所オキシブチニン組成物の貯蔵と投与のための装置に関する。より具体的には、本発明はゲル、クリーム、およびローション等の非閉塞性（non-occluded）オキシブチニン組成物を貯蔵し投与するための装置に関する。前記装置は過活動膀胱の患者を治療するのに使用することができる局所オキシブチニン組成物の１回分または複数回分の投与量を貯蔵するような寸法にすることができる。
【背景技術】
【０００２】
オキシブチニンは１９６０年代から知られている抗コリン性の鎮痙剤であり、過活動膀胱および尿失禁の治療に使用されてきた。オキシブチニンは不斉分子中心を有し、ラセミ混合物として、または精製された異性体の形態で存在する。オキシブチニンは精製された異性体の形態と同様に、遊離塩基としてまたは塩化物のような製薬上許容できる塩として調製することができる。オキシブチニンはオキシブチニンと同等の薬理活性を有するとされるデスエチルオキシブチニンに代謝される。
【０００３】
オキシブチニンは経口シロップ、即時放出性錠剤、制御放出浸透性錠剤、および経皮パッチの形態で市販されてきた。経口による放出制御性オキシブチニン剤形の用例については米国特許第５，６７４，８９５号、第５，９１２，２６８号、第６，２６２，１１５号、および第６，９１９，０９２号に開示されている。オキシブチニンの経口投与は多くの有害副作用を引き起こすことが知られている。主な有害副作用は口渇であるが、腹痛、鼻粘膜および副鼻腔粘の乾燥、便秘、下痢、吐き気、眠気、めまい、排尿障害、排尿後の残尿量の増大、および尿閉等の有害事象が報告されている。
【０００４】
有害事象の発生はオキシブチニンの経皮投与により軽減できることが見出された。経皮オキシブチニンパッチについては例えば米国特許第５，１６４，１９０号、第５，６０１，８３９号、第６，７４３，４４１号、および第７，０８１，２４９号に記載されている。非閉塞性オキシブチニン局所組成物の用例については、例えば米国特許第７，０２９，６９４号、第７，１９４，４８３号、および第７，４２５，３４０号に記載されている。オキシブチニンの経皮投与はオキシブチニンの経口投与に比べて血漿中のオキシブチニン：デスエチルオキシブチニン比が減少することが報告されている。この経皮投与によるオキシブチニン：デスエチルオキシブチニン比の減少の結果として有害事象が少ない。
【０００５】
オキシブチニンの経皮パッチおよび非閉塞性局所組成物は当業者に知られ、経口投与のさらなる副作用を伴うことなくオキシブチニンの利点を得られるが、非閉塞性オキシブチニン局所組成物の貯蔵と投与のための適切な装置、容器および／または包装システムの開発には問題があった。具体的には貯蔵と投与のための装置はオキシブチニンの正確で一貫した投薬量を提供して患者が薬剤の必要な治療量の投与を確実に受けるようにする必要がある。前記装置はまた非閉塞性オキシブチニン局所組成物に対して安定して堅固な環境を提供する必要がある。安定性に関しては、前記装置は非閉塞性オキシブチニン局所組成物が時間の経過とともに劣化したり、装置を形成する材料と反応したり、装置中に浸出（leaching）または浸透したりすることを防がなければならない。
【０００６】
非閉塞性オキシブチニン局所組成物の安定性についてはさらに多くの固有の問題が提起される、というのも、多くの場合、非閉塞性オキシブチニン局所組成物は溶媒すなわち水またはアルコールの含有量が高いからである。溶媒含有量が高いと貯蔵および投与のための装置を形成する材料との反応が促進されるかもしれない。さらに、溶媒は時間の経過とともに貯蔵および投与のための装置から蒸発、浸出および／または浸透し、その結果、非閉塞性オキシブチニン局所組成物が患者の皮膚に分注、塗布される際の皮膚浸透速度が減少するかもしれない。
【０００７】
塩化オキシブチニンを用いる場合には、安定性についてさらなる問題が生じることがある。非閉塞性オキシブチニン局所組成物中の大量の溶媒は塩化オキシブチニンの塩を解離させ、貯蔵および投与のための装置を形成する材料との望ましくない反応をさらに引き起こすおそれがある遊離塩化物イオンを生成する。
【０００８】
非閉塞性オキシブチニン局所組成物を貯蔵し投与するための装置はまた丈夫で、耐久性があり、使用するのに便利でなければならない。具体的には装置は非閉塞性オキシブチニン局所組成物が偶発的にまたは時期尚早に装置から分注あるいは放出されることを防がねばならない。例えば、装置は貯蔵中および患者への移送中に不注意により圧迫され、つぶされ、あるいは圧縮されるかもしれない。装置はこれらの不注意な圧縮力に破裂することなく耐え、患者が容易に開いて非閉塞性オキシブチニン組成物を分注することができなければならない。
【０００９】
アルコールのパッド、経皮パッチ、および香水等の化粧品および薬品用の容器は当該技術分野に記載されている。例えばＷＯ９０／０５６８３号は化粧品および薬品を貯蔵するのに使用する熱融着した小袋（sachet）を記載し、そこでは貯蔵した材料に触れることなくその小袋の層をはがして貯蔵した材料に到達することができる。この構造は非閉塞性オキシブチニン局所組成物には有用ではない、というのは、シール接着強度が低く望ましくない破裂を引き起こすおそれがあるからである。
【００１０】
ＷＯ８５／０３２７５号には別の容器、すなわち液体不浸透性の２層間に挟んだ液体保持パッドを用いるアルコール製剤容器が開示されている。さらに他の柔軟性のある容器が英国特許第５１５，８７６号の他、米国特許第４，９９８，６２１号、第５，２６８，２０９号、第５，４００，８０８号、第６，３２６，０６９号、および第６，９０５，０１６号に教示されている。これらの従前の容器システムは貯蔵材料に対する支持構造を採用している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５，６７４，８９５号
【特許文献２】米国特許第５，９１２，２６８号
【特許文献３】米国特許第６，２６２，１１５号
【特許文献４】米国特許第６，９１９，０９２
【特許文献５】米国特許第５，１６４，１９０号
【特許文献６】米国特許第５，６０１，８３９号
【特許文献７】米国特許第６，７４３，４４１号
【特許文献８】米国特許第７，０８１，２４９
【特許文献９】米国特許第７，０２９，６９４号
【特許文献１０】米国特許第７，１９４，４８３号
【特許文献１１】米国特許第７，４２５，３４０号
【特許文献１２】ＷＯ９０／０５６８３号
【特許文献１３】ＷＯ８５／０３２７５号
【特許文献１４】英国特許第５１５，８７６号
【特許文献１５】米国特許第４，９９８，６２１号
【特許文献１６】米国特許第５，２６８，２０９号
【特許文献１７】米国特許第５，４００，８０８号
【特許文献１８】米国特許第６，３２６，０６９号
【特許文献１９】米国特許第６，９０５，０１６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
これらの従前の容器はいずれも非閉塞性オキシブチニン局所組成物についての使用、より重要なことには非閉塞性オキシブチニン局所組成物を貯蔵し投与するための装置を調製する際に直面する安定性、強度、および耐久性の問題を克服する方法、を示唆するものではない。
【００１３】
本発明の目的は患者に正確で一貫した投与量のオキシブチニンを提供することができる非閉塞性オキシブチニン局所組成物を貯蔵し投与するための装置を提供することである。
本発明のさらなる目的は非閉塞性オキシブチニン局所組成物に対して少なくとも１年以上の間安定した環境を提供する非閉塞性オキシブチニン局所組成物を貯蔵するための装置を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は非閉塞性オキシブチニン局所組成物を貯蔵し投与するための、強くて、耐久性があり、丈夫な装置を提供して、圧力が少なくとも２０ポンド、好ましくは少なくとも２５ポンド、最も好ましくは少なくとも３０ポンド以上で望ましくない不測の破裂を防ぐことである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は製造が容易で剛体構造の支持機構を必要としない非閉塞性オキシブチニン局所組成物を貯蔵し投与するための装置を提供することである。
本発明のさらなる目的は開封するのが容易でそこから非閉塞性オキシブチニン局所組成物を容易に分注することができる非閉塞性オキシブチニン局所組成物を貯蔵し投与するための装置を提供することである。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、患者に対し柔軟な貯蔵装置中に入れた治療上有効な量の非閉塞性オキシブチニン局所組成物を１回分または１日分の用量を供給し、柔軟な貯蔵装置から非閉塞性オキシブチニン組成物の１回分または１日分の用量を除去または分注し、患者の皮膚へ非閉塞性オキシブチニン組成物の１回分または１日分の用量を局所的に塗布することにより、過活動膀胱のヒト患者を治療することである。
【００１７】
本発明のこれらおよびその他の目的は添付の明細書を検討することで明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は上記およびその他の目的を、内側から外へ第一のポリマー層、接着剤層、および金属箔層を含む積層材料から形成されるポーチや小袋等の装置または柔軟な容器を形成することで達成する。なお接着剤層は第一のポリマー層を金属箔層に接着する。前記積層品は追加の層をさらに含むことができる。付加的な層はポリマー、紙、または接着剤層であってもよく、第一のポリマー層と金属箔層の間または金属箔層の外表面に（オキシブチニン組成物から離れて）存在してよい。本発明の一態様は装置に記述的、装飾的および／または説明的情報を印刷またはエンボス加工することができる外側印刷層をさらに含む。
【００１９】
第一のポリマー層は非閉塞性オキシブチニン組成物と直接接触し、オキシブチニン組成物に対して実質的に不活性なポリマーまたはコポリマーを含まなくてはならない。第一のポリマー層を形成するのに使用することができる材料としてはポリエチレンおよびアクリル酸メチルまたはアクリル酸等のアクリル系ポリマーまたはコポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
金属箔層は装置に蒸気バリアを提供し装置内に貯蔵された非閉塞性オキシブチニン組成物から溶媒が蒸発することを防ぐ。金属箔層はまた外部環境から非閉塞性オキシブチニン組成物内に物質が浸透することを防ぐ。有用な金属箔の例は約０．２０ミル〜約０．５ミルの厚さのアルミニウムである。
【００２１】
装置は第一のポリマー層を対向して接触させるように２枚の積層品を合わせ、非閉塞性オキシブチニン組成物用の容器を形成し、非閉塞性オキシブチニン組成物を容器に入れ、装置を封止することにより調製できる。本発明の一態様では、容器の形成と装置の封止の工程は熱融着によって達成される。
【００２２】
装置はまた積層品を折り重ねて第一のポリマー層を対向して接触させ、折り重ねた構造の二つの開放端部を封止して非閉塞性オキシブチニン組成物用の容器を形成し、非閉塞性オキシブチニン組成物を前記容器に入れ、折り重ねた構造の最後の（開放または充填）端部を封止することにより調製することができる。
【００２３】
装置は、調製された後、すなわち非閉塞性オキシブチニン組成物を充填して封止された後、非閉塞性オキシブチニン組成物に対して少なくとも１年、好ましくは１８月、最も好ましくは２４月以上の間、安全で、耐久性があり、安定した環境を提供しなくてはならない。最終的に調製された装置はまた、オキシブチニン治療が必要な患者が容易に装置を開封して、局所投与のための非閉塞性オキシブチニン組成物の正確で一貫した量を分注することができなければならない。調製した装置を患者が容易に開封するために、封止した端部の内の一つに切り口を刻むか部分的に折り目づけしてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は本発明の一態様の上面平面図である。
【図２】図２は図１の切断線２−２に沿った図１に示す本発明の態様の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書では、「装置」および「容器」という用語は互換可能であり、正確で再現性のある量の非閉塞性オキシブチニン局所組成物を保持、貯蔵、ならびに移送するように設計されたポーチや小袋等、柔軟な包装システムのことをいうように広く定義される。本発明の一態様では装置または容器はオキシブチニンの１回分の毎日の治療用量または複数回分の治療用量を提供する量の非閉塞性オキシブチニン局所組成物を含有しなければならない。例えば、本発明の一態様では装置または容器は０．２５ｇ〜約５ｇの非閉塞性局所オキシブチニンゲルを含むことができ、そのゲルの全重量の約３％〜約１５％がオキシブチニンである。
【００２６】
本明細書では、「オキシブチニン」という用語は遊離塩基形態のオキシブチニンおよび製薬上許容されるその塩をいう。それはまた遊離塩基および製薬上許容されるその塩のラセミ混合物または精製された異性体を含む。
【００２７】
「局所」という用語は皮膚面に直接塗布するのに適した組成物を意味し、皮膚面から治療上有効な量のオキシブチニンが放出されてオキシブチニン治療を必要とする患者に経皮投与される。局所組成物としてはゲル、ローション、およびクリームが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書では「非閉塞性」という用語は支持構造を使用しないで皮膚に塗布される組成物をいう。換言すると、非閉塞性局所組成物は遊離形態で皮膚へ塗布され、経皮パッチに典型的に使用される裏当て部材等の支持構造を使用しないでオキシブチニンの有効な経皮的送達を満足させる。
【００２９】
図１および図２を参照すると、装置１は本発明に従い、非閉塞性オキシブチニン組成物５のための容器３を形成するように加工される積層品を含む。容器３は２枚の対向する積層品材料をその端部４全体に沿って結合または封止して、または対向する構造に折り重ねその端部４に沿って封止した１枚の積層品から、調製することができる。装置１は任意の設計、形状、または形態でよく、不規則形でも均一形でもよい。正方形、長方形、円形、および楕円形等の均一な形状が封止および製造工程を容易にするために好ましい。装置１の寸法は容器３が望ましい量の非閉塞性オキシブチニン組成物５を容易に収容することができるように設計される。
【００３０】
図１に示すように、容器３は狭められたすなわち円錐状の領域によって非閉塞性オキシブチニン組成物５の装置からの分注が均一で、細く、統合された流れになるように形成することができる。装置１はまた患者の皮膚に塗布するため使用者が装置１を開けて装置１から非閉塞性オキシブチニン組成物５を分注できるように一つ以上の切り込み２０を含むことができる。切り込み２０は装置の一つ以上の端部に形成される水平または角度のあるスリットであってよい。切り込み２０はまた封止された端部に沿って積層品の一部を除去することにより形成することができる。
【００３１】
装置１の端部の封止は熱、超音波、レーザー、または接着剤等で達成することができる。本発明の一態様では自己封止機構を採用する（すなわち同じ材料の向き合う二つの面の間に安定した結合を、接着剤を使用することなく形成することができる）。許容できる自己封止機構の一例は熱融着である。封止は積層品の層を接合する結合強度以上の強度を有する結合を形成しなければならないことを意味する破壊性の封止であってもよい。
【００３２】
封止強度は２枚の圧盤の間に置いた完成品の装置をゆっくりと圧搾するモータ駆動の試験台を使用して測定することができる。非閉塞性オキシブチニン組成物５が、封止した、または完成した装置１の外部へ２０ポンド未満の圧力で押し出される場合は不適切な封止であることが明白である。許容できる封止は少なくとも２０ポンド、好ましくは少なくとも３０ポンド、最も好ましくは少なくとも５０ポンドの圧力に破裂しないで耐えなければならない。本発明の一態様では、２０〜１００ポンド、好ましくは２５〜８０ポンド、最も好ましくは３０〜７５ポンドの圧力に破裂しないで耐えることができる。これらの圧力は包装および患者の使用における普通の取り扱いで遭遇する圧力効果を模擬実験するものである。
【００３３】
本発明の準備で使用される積層品は非閉塞性オキシブチニン組成物と接触する第一のポリマー層１４および第一のポリマー層１４に結合する金属箔層１０を含まなければならない。第一のポリマー層１４は非閉塞性オキシブチニン組成物５に使用されるオキシブチニンまたはその他の賦形剤または成分を実質的に吸収したり、これらと反応したり、さもなければこれらに有害な影響を与えたりしない熱可塑性ポリマーであってよい。第一のポリマー層１４に使用することができる熱可塑性材料としてはニトリルゴム変性アクリロニトリル・アクリル酸メチルコポリマーが挙げられる。そのような材料は例えば米国特許第３，４２６，１０２号に開示されていて、ＢＡＲＥＸ（登録商標）の名で市販されている。第一のポリマー層として使用することができる別の熱可塑性ポリマーはポリエチレンポリマーまたはコポリマーである。適切なポリエチレンポリマーとしては低密度ポリエチレン（low density polyethylene：ＬＤＰＥ）および直鎖低密度ポリエチレン（linear low density polyethylene：ＬＬＤＰＥ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
第一のポリマー層１４の厚さは約０．５ミル〜約２．５ミル、より好ましくは約０．７５ミル〜約１．５ミル、さらに好ましくは約１．０ミル〜約１．５ミルであってよい。それよりも薄い、またはそれよりも厚い幅を採用してもよいが、第一のポリマー層１４はその浸透性および安定性が損なわれるほど薄くすべきでなく、自己封止および包装性に悪影響があるほど厚過ぎてはならない。
【００３５】
第一のポリマー層１４は業界で知られている任意の技法でアルミニウム箔等の金属箔層１０に接着または付着される。熱融合または接着剤層１２による付着が好ましい。接着剤層１２の使用は子供に安全（child resistant/proof）な包装の作製に望ましいより大きな引き裂き抵抗を達成するのに好ましい。
【００３６】
第一のポリマー層１４を金属箔層１０に接着または固定するのに使用することができる適切な接着剤としてはウレタンおよびエチレン・アクリル酸コポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。その他の適切な接着材料は米国特許第４，３５９，５０６号および第５，２６８，２０９号に記載されている。接着剤１２は金属箔層１０と第一のポリマー層１４の間に破壊性の結合を生成するように選定されねばならない。接着剤は金属箔に塗布し、好ましくは約１ミルを超えない厚さ、好ましくは約０．３ミル〜約０．７５ミルの範囲の厚さに乾燥することができる。
【００３７】
金属箔層１０の厚さは約０．２０ミル〜約０．５０ミル、好ましくは約０．２５ミル〜約０．４０ミルでよい。
本発明に使用される積層品は第一のポリマー層１４および金属箔層１０の間、および／または金属箔層１０の外部または外側表面に付加的な層を含むことができる。付加的な層は装置１にさらなる強度および安定性を提供することができる。本発明の一態様は装置の最も外側表面にしるし(indicia）を印刷またはエンボス加工することができる紙またはポリマー層等の付加的な外部層を含む。
【００３８】
本発明に使用することができる非閉塞性オキシブチニン組成物５としては米国特許第７，１７９，４８３号、特に実施例３〜２１に記載されているものが挙げられ、本明細書に参照により組み込まれる。本発明に使用することができる非閉塞性オキシブチニン組成物としてはさらに米国特許第７，４２５，３４０号に記載されているものが挙げられる。
【００３９】
本発明の一態様は非閉塞性オキシブチニンのゲル組成物、好ましくは塩化オキシブチニンのゲルを用いる用途に設計されている。前記ゲルはオキシブチニンまたは製薬上許容できるその塩、溶媒、および増粘剤を含む。
【００４０】
前記ゲル中にゲルの全重量の約２％〜約２０％の量、好ましくはゲルの全重量の約４％〜１５％の量、最も好ましくはゲルの全重量の約８％〜約１２％の量のオキシブチニンが存在する。
【００４１】
溶媒はゲルの全重量の少なくとも５０％、好ましくはゲルの全重量の少なくとも６０％以上、最も好ましくはゲルの全重量の少なくとも７０％以上を構成する。溶媒は好ましくは有機溶媒または水と有機溶媒の混合物である。有機溶媒はヒトの皮膚に塗布された際に安全でなければならず、ゲルが患者の皮膚に塗布された際に迅速に蒸発するよう比較的低い沸点、すなわち１００℃未満の沸点を有していなければならない。本発明に使用してゲルの生成に有用な有機溶媒としてはＣ１〜Ｃ６炭化水素、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、プロパノールおよびこれらの混合物等のＣ１〜Ｃ６アルコールが挙げられる。水・有機溶媒混合物がオキシブチニンのゲル用の溶媒として採用される場合には水の有機溶媒に対する比率は約１：２〜約１：２０、好ましくは約１：３〜約１：１２、最も好ましくは約１：５〜約１：１０の範囲でなければならない。
【００４２】
本発明の一態様ではゲルの全重量の少なくとも５０％の揮発性有機溶媒、好ましくはゲルの全重量の少なくとも６０％以上の揮発性有機溶媒、最も好ましくはゲルの全重量の少なくとも６５％以上の揮発性有機溶媒を含む非閉塞性オキシブチニンのゲル組成物を採用する。
【００４３】
増粘剤は半固体、粘性溶液、または懸濁液型剤形を生成するのに働く高分子量の化合物であってよい。増粘剤は疎水性または親水性であってよく、一般にポリマーである。本発明に使用する適切な増粘剤としては合成ポリマー、ビニルポリマー、セルロースポリマー、天然に存在するゲル化剤およびこれらの混合物が挙げられる。本発明の一態様では、増粘剤の２％水溶液が調製された際に増粘剤は約１，０００ｃｐｓ〜５００，０００ｃｐｓ、好ましくは５，０００ｃｐｓ〜２５０ｃｐｓ、最も好ましくは約１０，０００ｃｐｓ〜１００，０００ｃｐｓの粘度を示す。
【００４４】
増粘剤として使用することができる合成ポリマーとしてはポリアクリル酸またはポリ（１−カルボキシエチレン）、（ポリアルキル）スクロースまたはペンタエリトリトールのアリルエーテルと架橋したアクリル酸から調製されるカルボキシポリメチレン（例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ(登録商標)９４０／９４１／９８０／９８１／１３４２／１３８２およびカルボマー９３４Ｐ／９７４Ｐ等のカルボマーポリマー）、アクリル酸ナトリウムポリマー（例えばＡＱＵＡＫＥＥＰ（登録商標）Ｊ−５５０／Ｊ−４００）、その他のポリカルボン酸、およびアクリル酸アルキルポリマー（例えばＰＥＭＵＬＥＮ（登録商標）が挙げられる。
【００４５】
増粘剤として使用することができるビニルポリマーの例としてはカルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエーテル、およびポリビニルスルホン酸塩が挙げられる。
【００４６】
増粘剤として使用することができるセルロースポリマーの例としてはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、および酢酸セルロースが挙げられる。
【００４７】
増粘剤として使用することができる天然ゲル化剤としてはデキストラン、グアーガム、トラガカント、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン酸ナトリウム、アカシアガム、アイリッシュモス、カラヤガム、グアヤクガム、イナゴマメガム等が挙げられ、天然高分子量の化合物としては特にカゼイン、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）、グロブリン、繊維素等の種々のタンパク質、およびセルロース、デキストリン、ペクチン、デンプン、寒天、マンナン、およびこれらの混合物等の種々の炭水化物が挙げられる。
【００４８】
増粘剤として使用することができるさらなる化合物は、ポリエチレン化合物（例えばポリエチレングリコールなど）、ポリサッカライド（例えばポリスクロース、ポリグルコース、ポリラクトース等）およびそれらの塩、アクリル酸エステル、アルコキシブチニンポリマー（例えばＢＡＳＦ（Parsippany, N.J.）のＰＬＵＲＯＮＩＣ(登録商標)製品等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンコポリマー）、酸化ポリエチレンポリマー、ポリエーテル、ゼラチンコハク酸エステル、（他のゲル化剤と併用するゲル安定化剤として有用な）コロイド状ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、およびワセリンである。
【００４９】
本発明に使用するゲル中に用いられる増粘剤の量は、実現すべき具体的な結果によって異なってよい。しかしながら、一側面では、ゲル化剤の量は非閉塞性オキシブチニン組成物の全重量の約０．０５％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約５ｗｔ％、最も好ましくは約０．１％〜約３ｗｔ％であってよい。
【００５０】
非閉塞性オキシブチニン組成物中に用いられる増粘剤の量によって非閉塞性オキシブチニン組成物の粘度は約１，０００ｃｐｓ〜約２００，０００ｃｐｓ、好ましくは約２，５００ｃｐｓ〜約１００，０００ｃｐｓ、最も好ましくは約５，０００ｃｐｓ〜約７５，０００ｃｐｓである。
【００５１】
本発明に用いられる非閉塞性オキシブチニンのゲル組成物はまた必要なら約１０ｗｔ％までの脂溶性または疎水性の薬剤を含むことができ、その薬剤を皮膚軟化剤または抗刺激剤として供することができる。本発明で使用に適する皮膚軟化剤または抗刺激剤には炭素原子数が約１２から２０の脂肪アルコール等の脂質、脂肪酸残基中の炭素原子数が約１２から２０の脂肪酸エステル、流動パラフィン、鉱油、および大豆油、ゴマ油、アーモンド油、アロエゲル、グリセリン、およびアラントイン等の植物油が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
本発明に使用される非閉塞性オキシブチニンのゲル組成物はまたｐＨ調整剤を含むことができる。ｐＨ調整剤は刺激を減らし、また適切なゲルを得るのに役立つ。使用することができるｐＨ調整剤としては有機アミン（例えばメチルアミン、エチルアミン、ジ／トリアルキルアミン、アルカノールアミン、ジアルカノールアミン、トリエタノールアミン）、カルボン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、またはリン酸、これらのナトリウムまたはカリウム塩、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。非閉塞性オキシブチニンのゲル組成物のｐＨは約４〜約１１、好ましくは約４．５〜約９、最も好ましくは約５〜約７でなければならない。
【００５３】
本発明に使用することができる非閉塞性オキシブチニンのゲル組成物はさらにキレート剤、界面活性剤、浸透促進剤、防腐剤、抗菌剤、抗生物質、抗酸化剤、潤滑剤およびこれらの任意の混合物等、従来から使用されている加工上および美観上の助剤を含むことができる。これらの従来から使用されている加工上および美観上の助剤についてのより詳細な検討は米国特許第７，１７９，４８３号に見出され、本明細書に参照により組み込まれる。
【００５４】
本発明に従って調製される非閉塞性オキシブチニン局所組成物の貯蔵と投与のための装置は、非閉塞性オキシブチニン局所組成物を少なくとも１年、好ましくは２年以上の間貯蔵した場合に劣化を防がなければならない。例えば、非閉塞性オキシブチニン組成物を充填、封止した装置は、溶媒の実質的な喪失、ｐＨの実質的変化、またはオキシブチニンの劣化等の非閉塞性オキシブチニン組成物への悪影響を示すことなく２６週、５２週、１０４週以上の間貯蔵することができる。貯蔵後に装置は少なくとも２０ポンド、好ましくは少なくとも３０ポンド、最も好ましくは少なくとも５０ポンドの圧力に破裂しないで耐えることができなければならない。
【００５５】
本発明の一態様では非閉塞性オキシブチニン局所組成物は２５℃、相対湿度６０％で２６週間貯蔵することができる。封止した装置中に２６週間貯蔵した後、非閉塞性オキシブチニン組成物は表１に記載のパラメータを示さなければならない。
【００５６】
【表１】
【００５７】
ＰＣＧＥはフェニルシクロヘキシルグリコール酸エチルエステルであり、別名グリコール酸エチルフェニルシクロヘキシル、シクロヘキシルフェニルグリコール酸、およびシクロヘキシルマンデル酸エチルエステルとしても知られている。
【００５８】
ＰＣＧＡはＵＳＰのオキシブチニン関連化合物Ａであり、別名フェニルシクロヘキシルグリコール酸、シクロヘキシルマンデル酸、オキシブタシド、ＣＨＭＡとしても知られている。
【００５９】
溶媒の変化に関しては、上記の表１は貯蔵後の溶媒が、溶媒の初期量の２０％、１５％、または１０％より大きく変化してはいけないことを示す。このことは溶媒の初期量が１００ｍｇのエタノールであった場合、適切な時間と条件下の貯蔵後に溶媒の量はそれぞれ８０ｍｇ、８５ｍｇ、または９０ｍｇ未満であってはならないことを意味する。同様に、ｐＨの変化に関しては、非閉塞性オキシブチニン局所組成物の初期ｐＨが６であれば、貯蔵後のｐＨは、１以下のｐＨ基準では５以上かつ７以下であり、０．５以下のｐＨ基準では５．５以上かつ６．５以下である。
【００６０】
本発明の別の態様では非閉塞性オキシブチニン局所組成物は２５℃、相対湿度６０％で５２週間、貯蔵することができる。封止した装置中に５２週間貯蔵した後、非閉塞性オキシブチニン組成物は表２に記載のパラメータを示さなければならない。
【００６１】
【表２】
【００６２】
本発明のさらなる態様では非閉塞性オキシブチニン局所組成物は２５℃、相対湿度６０％で１０４週間、貯蔵することができる。封止した装置中に１０４週間貯蔵した後、非閉塞性オキシブチニン組成物は表２に記載のパラメータを示さなければならない。
【００６３】
本発明のなおさらなる態様では非閉塞性オキシブチニン局所組成物は４０℃、相対湿度７５％で１３週間、貯蔵することができる。封止した装置中に１３週間貯蔵した後、非閉塞性オキシブチニン組成物は表３に記載のパラメータを示さなければならない。
【００６４】
【表３】
【００６５】
本発明のさらなる態様では非閉塞性オキシブチニン局所組成物は４０℃、相対湿度７５％で２６週間、貯蔵することができる。封止した装置中に２６週間貯蔵した後、非閉塞性オキシブチニン組成物は表４に記載のパラメータを示さなければならない。
【００６６】
【表４】
【００６７】
本発明に使用される非閉塞性オキシブチニン組成物は溶媒含有量が高いため、装置を形成する積層品由来の物資が、積層品から非閉塞性オキシブチニン組成物に浸出する可能性がある。この浸出の影響は望ましくないので、最小限に止めるか、完全に排除しなければならない。積層品化合物の非閉塞性オキシブチニン組成物中への望ましくない浸出を回避するため、充填、封止した装置を貯蔵した場合に、浸出性物質の総量が非閉塞性オキシブチニン組成物の全重量の１％以下になるように積層品を選択すべきである。さらに重要なことは、充填、封止した装置を貯蔵した後、米国食品医薬品局で制定された日常摂取規制値を超える個別の浸出可能物質が存在しないことである。
【００６８】
ＬＬＤＰＥ装置等の本発明の一態様では、充填、封止した装置を２５℃、相対湿度６０％で５２週間貯蔵した後、非閉塞性オキシブチニン組成物中の浸出性物質の全許容濃度は３００ｐｐｍ以下、好ましくは２００ｐｐｍ以下、最も好ましくは１５０ｐｐｍ以下である。
【００６９】
ＬＬＤＰＥ装置等の本発明の別の態様では、２５℃、相対湿度６０％で１０４週間充填、封止された装置内で貯蔵後の非閉塞性オキシブチニン組成物中の全浸出性物質の許容濃度は、３００ｐｐｍ以下、好ましくは２００ｐｐｍ以下、最も好ましくは１５０ｐｐｍ以下である。
【００７０】
ＢＡＲＥＸ（登録商標）装置等の本発明のさらなる態様では、２５℃、相対湿度６０％で５２週間、充填、封止された装置内で貯蔵後の非閉塞性オキシブチニン組成物中の全浸出性物質の許容濃度は、１００ｐｐｍ以下、好ましくは５０ｐｐｍ以下、最も好ましくは２５ｐｐｍ以下である。
【００７１】
ＢＡＲＥＸ（登録商標）装置等の本発明のなおさらなる態様では、２５℃、相対湿度６０％で１０４週間充填、封止された装置内で貯蔵後の非閉塞性オキシブチニン組成物中の全浸出性物質の許容濃度は、１００ｐｐｍ以下、好ましくは５０ｐｐｍ以下、最も好ましくは２５ｐｐｍ以下である。
【００７２】
「浸出性（leachable）」物質は、積層品の試料と積層品（１４）の第一のポリマー層の試料について抽出調査を最初に行い、潜在的浸出性成分を同定することにより決定される。潜在的浸出性成分が同定されると、貯蔵、投与の装置は適切な分量の非閉塞性オキシブチニン組成物で充填、封止される。充填、封止された装置は２５℃、相対湿度６０％で必要な期間貯蔵される。貯蔵後、装置を開封し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の適切な分析技法を用いて非閉塞性オキシブチニン組成物を分析する。
【００７３】
潜在的浸出性成分を決定するための初期抽出調査は、積層品の試料また第一のポリマー層の試料をソックスレー 抽出機器または栓のない瓶にアルコール、水またはアルコールと水の混合物等の適切な溶媒と共に入れて実施することができる。溶媒をその後ガスクロマトグラフィー／質量分析（ＧＣＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、または液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ）によって分析して潜在的浸出性化合物を同定する。
【００７４】
本発明はまた過活動膀胱のヒト患者を治療する方法に関し、ａ）ヒトに対し非閉塞性オキシブチニン組成物を１回分または１日分の用量を含む貯蔵、投与装置を供給し；ｂ）貯蔵、投与装置から非閉塞性オキシブチニン組成物の１回分または１日分の用量を分注し；およびｃ）腹部、大腿部、腕またはこれらの組み合わせ等、ヒトの患者の皮膚へ非閉塞性オキシブチニン組成物の１回分または１日分の用量を塗布する；工程を含む。
【００７５】
上記の方法に採用される貯蔵、投与装置は前記の小袋であってよく内側から外側へ、第一のポリマー層（１４）、接着剤（１２）、および金属箔層（１０）を含む積層品材料から調製され、前記接着剤（１２）により第一のポリマー層（１４）を金属箔層（１０）に接着させる。
【００７６】
非閉塞性オキシブチニン組成物は装置の封止端部の一つの少なくとも一部を開封し、その開封した部分と反対側の装置の端を加圧して容器の内容物を装置から押し出すことにより貯蔵、投与装置から分注される。非閉塞性オキシブチニン組成物を装置の容器から一旦分注したら、装置を処分しなければならない。
【００７７】
上記の方法で採用される非閉塞性オキシブチニン組成物５は前記のようにゲル、クリーム、またはローションであってよい。本発明の方法の一態様では前記のようにオキシブチニンまたは製薬上許容できるそれらの塩、溶媒、および増粘剤を含むオキシブチニンのゲルを採用する。装置内の非閉塞性オキシブチニン組成物の１回分又は１日分の用量は約０．２５ｇ〜約５ｇ含まなければならず、その組成物の全重量の約３％〜約１５％がオキシブチニンである。
【実施例】
【００７８】
発明を実施するための最良の形態
下記は例示のために提供され、限定を意図するものではない。
実施例１（オキシブチニン１０％のゲル）
非閉塞性塩化オキシブチニンのゲルを下記組成で調製した。
【００７９】
【表５】
【００８０】
上記組成物はアルコール、塩化オキシブチニン、およびグリセリンをジャケットつき混合器内で約５分間混合して調製した。混合を継続しながら、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＨＦをゆっくりと添加した。水と水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨが約６になるようにする。すべての材料を添加した後、混合を１．５〜３時間継続した。混合器の温度は１５〜３５℃に維持した。
実施例２（オキシブチニン４．４％のゲル）
非閉塞性塩化オキシブチニンのゲルを実施例１に記載の手順で調製し下記組成物を生成した。
【００８１】
【表６】
【００８２】
実施例３（オキシブチニン１３．２％のゲル）
非閉塞性塩化オキシブチニンのゲルを実施例１に記載の手順で調製し下記組成物を生成した。
【００８３】
【表７】
【００８４】
実施例４
本発明に従った装置を装置内側（オキシブチニンと接触）から外側に下記の構成、すなわち１．５ミルのＢＡＲＥＸ（登録商標）／接着剤／０．３５ミルのアルミニウム箔／８ポンドＬＤＰＥ／白色２６ポンドＣＩＳ紙、を有するＢＡＲＥＸ（登録商標）積層品を用いて調製した。ＢＡＲＥＸ（登録商標）樹脂はアクリロニトリル−アクリル酸メチルコポリマーである。ＢＡＲＥＸ（登録商標）積層品はGraphic Packaging International, Inc.（米国Shaumburg, IL）からLC FLEX No. 81920 (旧S-6037)の品番で市販されたものである。
【００８５】
Klockner LA-160 Packager機を一巻きのＢＡＲＥＸ（登録商標）積層品を用いて設定した。積層品は１２インチの幅であったが２等分に切った。２等分したものを一緒に誘導してＢＡＲＥＸ（登録商標）樹脂側が互いに向かい合うようにした。２枚の６インチの膜をその後一緒に熱融着させ３つの通路の３辺を融着した小袋を形成した。
【００８６】
実施例１の塩化オキシブチニンのゲルを個別に調整できる精密定量ポンプ（各通路に一つ）を用いてそれぞれの小袋に送達した。ポンプは窒素の圧力を加圧・貯蔵容器に加えて準備した。準備終了後、各ポンプは実施例１の塩化オキシブチニンのゲル約１gを、」３辺を融着した小袋の各容器に送達した。各小袋の最後の辺はその後熱融着した。３つの小袋はその後分離して個別の小袋に切断した。
【００８７】
周期すなわち膜の速度および封止温度は採用する機械および設備に依存する。この実施例では約１５０℃（１４５〜１５５℃）の長手方向の熱融着温度、約１５０℃（１４５〜１５５℃）の横断方向の熱融着温度、および毎分３０〜５０周期の周期速度が採用された。
【００８８】
この実施例で調製された１ｇの小袋は２枚の圧盤の間で小袋をゆっくりと圧搾するモータ駆動の試験台を使用して試験した。１ｇの小袋は３０および５０ポンドの圧力を受けたが破裂しなかった。
【００８９】
本実施例１で調製された小袋はまた２５℃、相対湿度６０％で少なくとも２６週間および５２週間、並びに４０℃、相対湿度７５％で少なくとも１３週間および２６週間にわたって安定性試験に供した。試料は上記表１〜４に記載の「好ましくは」、「より好ましくは」、「最も好ましくは」の値に適合する安定性を示した。
実施例５
本発明に従った装置を装置内側（オキシブチニンと接触）から外側に下記の構成、すなわち１．５ミルのＢＡＲＥＸ（登録商標）／接着剤／０．３５ミルのアルミニウム箔／８ポンドＬＤＰＥ／白色２６ポンドＣＩＳ紙、を有するＢＡＲＥＸ（登録商標）積層品を用いて調製した。ＢＡＲＥＸ（登録商標）樹脂はアクリロニトリル−アクリル酸メチルコポリマーである。ＢＡＲＥＸ（登録商標）積層品はGraphic Packaging International, Inc.（米国Shaumburg, IL）からLC FLEX No. 81920 (旧S-6037)の品番で市販されたものである。
【００９０】
実施例１の塩化オキシブチニン組成物を用いた１ｇの小袋を、１６５〜１８０℃の長手方向の熱融着温度、１６５〜１８０℃の横断方向の熱融着温度、および毎分５０〜６０周期の周期速度を採用して、実施例４に記載の手順により調製した。
【００９１】
この実施例で調製された１ｇの小袋は、２枚の圧盤の間で小袋をゆっくりと圧搾するモータ駆動の試験台を使用して試験した。１ｇの小袋は３０ポンドの圧力を受けたが破裂しなかった。
実施例６
本発明に従った装置を装置内側（オキシブチニンと接触）から外側に下記の構成、すなわちＬＬＤＰＥ／ＥＡＡ（エチレン・アクリル酸コポリマー）樹脂／０．３５ミルのアルミニウム箔／白色プリマコール樹脂混合物／押出成形用水性プライマー／独自処理／ポリエステル、を有するＬＬＤＰＥ積層品を用いて調製した。ＬＬＤＰＥ積層品はAlcoa Flexible Packaging (Richmond, VA)からPHARMA POUCH PP 1312の品番で市販されたものである。
実施例１の塩化オキシブチニン組成物を用いた１ｇの小袋を、約１３０℃（１２５〜１３５℃）の長手方向の熱融着温度、約１３０℃（１２５〜１３５℃）の横断方向の熱融着温度、および毎分約２３（２０〜２６）周期の周期速度で、実施例４に記載の手順により調製した。
【００９２】
この実施例で調製された１ｇの小袋は、２枚の圧盤の間で小袋をゆっくりと圧搾するモータ駆動の試験台を使用して試験した。１ｇの小袋は５０ポンドの圧力を受けたが破裂しなかった。
【００９３】
この実施例で調製された小袋はまた２５℃、相対湿度６０％で少なくとも２６週間および５２週間、並びに４０℃、相対湿度７５％で少なくとも１３週間および２６週間にわたって安定性試験に供した。試料は上記表１〜４に記載の「好ましくは」、「より好ましくは」、「最も好ましくは」の値に適合する安定性を示した。
実施例７
本発明に従った装置を装置内側（オキシブチニンと接触）から外側に下記の構成、すなわちＬＬＤＰＥ／ＥＡＡ（エチレン・アクリル酸コポリマー）樹脂／０．３５ミルのアルミニウム箔／白色プリマコール樹脂混合物／押出成形用水性プライマー／独自処理／ポリエステル、を有するＬＬＤＰＥ積層品を用いて調製した。ＬＬＤＰＥ積層品はAlcoa Flexible Packaging (Richmond, VA)からPHARMA POUCH PP 1312の品番で市販されたものである。
実施例２の塩化オキシブチニン組成物を用いた３ｇの小袋を、約１８５℃（１８０〜１９０℃）の長手方向の熱融着温度、約１８５℃（１８０〜１９０℃）の横断方向の熱融着温度、および毎分約５０（４５〜５５）周期の周期速度で、実施例５に記載の手順により調製した。
【００９４】
この実施例で調製された３ｇの小袋は、２枚の圧盤の間で小袋をゆっくりと圧搾するモータ駆動の試験台を使用して試験した。３ｇの小袋は１００ポンドの圧力を受けたが破裂しなかった。
実施例８
本発明に従った装置を装置内側（オキシブチニンと接触）から外側に下記の構成、すなわちＬＬＤＰＥ／ＥＡＡ（エチレン・アクリル酸コポリマー）樹脂／０．３５ミルのアルミニウム箔／白色プリマコール樹脂混合物／押出成形用水性プライマー／独自処理／ポリエステル、を有するＬＬＤＰＥ積層品を用いて調製した。ＬＬＤＰＥ積層品はAlcoa Flexible Packaging (Richmond, VA)からPHARMA POUCH PP 1312の品番で市販されたものである。
【００９５】
実施例３の塩化オキシブチニン組成物を用いた１ｇの小袋を、約１５５℃（１５０〜１６０℃）の長手方向の熱融着温度、約１９０℃（１８５〜１９５℃）の横断方向の熱融着温度、および毎分約２３（２０〜２６）周期の周期速度を採用した他は、実施例５に記載の手順により調製した。
【００９６】
この実施例で調製された１ｇの小袋は、２枚の圧盤の間で小袋をゆっくりと圧搾するモータ駆動の試験台を使用して試験した。１ｇの小袋は５０ポンドの圧力を受けたが破裂しなかった。
比較例１
本発明に従わない装置をTekni-Plex Inc. (Flemington, NJ）製の２ミルのＬＤＰＥ積層品を用いて調製した。この積層品は内側（オキシブチニンと接触）から外側に下記の構成、すなわち２ミルのＬＤＰＥ／１０．０＃エチレン・アクリル酸コポリマー／０．０００３５ミルのアルミニウム箔／１０．０＃ＬＤＰＥ／２６＃ＣＩＳ紙、を有する。塩化オキシブチニンの局所ゲル小袋の生成を試みたが、すべての小袋は液漏れするという結果であった。
実施例９
浸出性の調査を実施例４に記載の生成物について行った。調査の最初に、ＢＡＲＥＸ（登録商標）積層品の試料とアクリロニトリル・アクリル酸メチルコポリマーの試料を４種の異なる溶媒系、すなわち１）１９０プルーフのエタノール（ＨＰＬＣ級）、２）８５％の１９０プルーフのエタノール（ＨＰＬＣ級）および１５％のナノピュア脱イオン水、３）イソプロピルアルコール（ＨＰＬＣ級）、および４）ナノピュア脱イオン水を用いて積極的ソックスレーおよび開口瓶での抽出に供した。完全な積層品とアクリロニトリル・アクリル酸メチルコポリマーの抽出物はＧＣＭＳ、ＨＰＬＣ、およびＬＣ／ＭＳにより分析した。抽出試験に基づき、次の化合物が潜在的浸出性化合物として同定された。
【００９７】
ラウリルアルコール；
アクリル酸ラウリル；
ノニルフェノール；
マレイン酸ジオクチル；
フマル酸ジオクチル；
ステアリン酸ブチル；および
リン酸トリス（ノニルフェニル）。
【００９８】
抽出調査では、リン酸ノニルフェニルも潜在的浸出性物質と同定されたが、この化合物は分析の間にリン酸トリス（ノニルフェニル）の加水分解酸化による人為的な結果として生成されたことが後で判明した。
【００９９】
実施例４に記載の手順により調製した１ｇの小袋を、２５℃、相対湿度６０％で１２２週間貯蔵した。貯蔵後、小袋の内容物をガラス製シンチレーション瓶に移し、ボルテックス混合物に約２ｇのアセトニトリルを添加した。試料を３部調製しＧＣＭＳにより分析した。ＧＣＭＳの試験結果から、貯蔵ゲルが次を含むことが判明した。
【０１００】
１ｐｐｍ未満のラウリルアルコール；
１ｐｐｍ未満のアクリル酸ラウリル；
１ｐｐｍ未満のノニルフェノール；
１ｐｐｍ未満のマレイン酸ジオクチル；
１ｐｐｍ未満のフマル酸ジオクチル；および
１ｐｐｍ未満のステアリン酸ブチル。
【０１０１】
リン酸トリス（ノニルフェニル）の熱的不安定性のため、ボルテックスした試料をＨＰＬＣでも分析し、１ｐｐｍ未満のリン酸トリス（ノニルフェニル）が含まれることが分かった。実施例４に記載の手順により調製した１ｇの小袋を、２５℃、相対湿度６０％で６３週間および６５週間貯蔵した。貯蔵後、小袋の内容物をガラス製シンチレーション瓶に移し、ボルテックス混合物に約２ｇのアセトニトリルを添加した。試料を再び３部調製しＧＣＭＳにより分析した。ＧＣＭＳの試験結果、貯蔵ゲルが次を含むことが判明した。
【０１０２】
１ｐｐｍ未満のラウリルアルコール；
１ｐｐｍ未満のアクリル酸ラウリル；
１ｐｐｍ未満のマレイン酸ジオクチル；
１ｐｐｍ未満のフマル酸ジオクチル；および
１ｐｐｍ未満のステアリン酸ブチル。
【０１０３】
ＧＣＭＳ分析では、６３週間および６５週間貯蔵したゲルが１ｐｐｍ未満と６．４６ｐｐｍの間のノニルフェノールを含むことも明らかとなった。具体的には、６３週間試料についての試験では、ノニルフェノール値は１．１２ｐｐｍ、１．３２ｐｐｍ、および１ｐｐｍ未満であり、６５週間試料についての試験では６．４６ｐｐｍ、４．２３ｐｐｍ、および４．６８ｐｐｍであった。
【０１０４】
ボルテックスした試料をまたＨＰＬＣにより分析し、１ｐｐｍ未満のリン酸トリス（ノニルフェニル）が含まれることが判明した。
実施例１０
浸出性の調査を実施例６に記載の生成物について行った。調査の最初に、PHARMA POUCH PP1312積層品の試料とＬＬＤＰＥ重合体の試料を４種の異なる溶媒系：１）１９０プルーフのエタノール（ＨＰＬＣ等級）；２）８５％の１９０プルーフのエタノール（ＨＰＬＣ等級）および１５％のナノピュア脱イオン水；３）イソプロピルアルコール（ＨＰＬＣ等級）；および４）ナノピュア脱イオン水；を用いて積極的ソックスレーおよび開口瓶での抽出に供した。完全な積層品とＬＬＤＰＥ重合体の抽出物はＧＣＭＳ、ＨＰＬＣ、およびＬＣ／ＭＳにより分析した。抽出試験に基づき、次の化合物が潜在的浸出性化合物として同定された。
− エルカミド（（Ｚ）ドコス−１３−エナミド）（ＣＡＳ＃１１２−８４−５）；
− リン酸トリス−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（ＣＡＳ＃６６８３−１９−８）（Ａｌｃｏａにより抗酸化物質として使用されていることが知られているＩＧＲＡＦＯＳ１６８の酸化生成物であるＩＧＲＡＦＯＳ１６８のリン酸エステル）；
− 亜リン酸トリス−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（ＣＡＳ＃３１５７０−０４−４）（ＩＧＲＡＦＯＳ１６８）；
− プロピオン酸オクタデシル３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）（ＣＡＳ＃２０８２−７９−３）（Ａｌｃｏａにより抗酸化物質として使用されていることも知られているＩＲＧＡＮＯＸ １０７６）。
【０１０５】
実施例６に記載の手順により調製した１ｇの小袋を、２５℃、相対湿度６０％で１２１週間、１０４週間、および９９週間貯蔵した。貯蔵後、小袋の内容物をガラス製シンチレーション瓶に移し、ボルテックス混合物に約２ｇのアセトニトリルを添加した。試料を３部調製しＨＰＬＣおよびＧＣＭＳにより分析し、下記の浸出性物質を含むことが見出された。
【０１０６】
【表８】
【０１０７】
抽出調査ではＩＧＲＡＦＯＳ１６８を潜在的浸出性物質として報告したが、溶液中のＩＧＲＡＦＯＳ１６８は不安定で急速にＩＧＲＡＦＯＳ１６８のリン酸エステルに転換するため、その酸化生成物であるＩＧＲＡＦＯＳ１６８のリン酸エステルだけを測定した。
【０１０８】
本発明の特定の好ましい、代替的態様を発明の開示を目的に説明したが、当業者は開示の態様を修正することができる。したがって、添付の請求項は本発明のすべての態様および本発明の精神と範囲内の修正に及ぶことが意図される。
【０１０９】
下記の請求項に使用される用語「含む」は請求項内に具体的に列挙されていない付加的要素を含むことを意図する開放的な移行語句である。下記の請求項に使用される用語「本質的に〜から構成される」は部分的に閉鎖的な語句であり、列挙される要素に加えて請求項の基本的で新規な特性に実質的に影響しない任意の不特定要素を含むことが意図される。例えば、しるしをエンボス加工や印刷した開示積層品の最も外側の層については、具体的に列挙されていなくても「本質的に〜から構成される」の意味に含まれる。下記の請求項に使用される用語「〜から構成される」は請求項が列挙される要素に限定されることを示すように意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は過活動膀胱の治療方法および局所オキシブチニン組成物の貯蔵と投与のための装置に関する。より具体的には、本発明はゲル、クリーム、およびローション等の非閉塞性（non-occluded）オキシブチニン組成物を貯蔵し投与するための装置に関する。前記装置は過活動膀胱の患者を治療するのに使用することができる局所オキシブチニン組成物の１回分または複数回分の投与量を貯蔵するような寸法にすることができる。
【背景技術】
【０００２】
オキシブチニンは１９６０年代から知られている抗コリン性の鎮痙剤であり、過活動膀胱および尿失禁の治療に使用されてきた。オキシブチニンは不斉分子中心を有し、ラセミ混合物として、または精製された異性体の形態で存在する。オキシブチニンは精製された異性体の形態と同様に、遊離塩基としてまたは塩化物のような製薬上許容できる塩として調製することができる。オキシブチニンはオキシブチニンと同等の薬理活性を有するとされるデスエチルオキシブチニンに代謝される。
【０００３】
オキシブチニンは経口シロップ、即時放出性錠剤、制御放出浸透性錠剤、および経皮パッチの形態で市販されてきた。経口による放出制御性オキシブチニン剤形の用例については米国特許第５，６７４，８９５号、第５，９１２，２６８号、第６，２６２，１１５号、および第６，９１９，０９２号に開示されている。オキシブチニンの経口投与は多くの有害副作用を引き起こすことが知られている。主な有害副作用は口渇であるが、腹痛、鼻粘膜および副鼻腔粘の乾燥、便秘、下痢、吐き気、眠気、めまい、排尿障害、排尿後の残尿量の増大、および尿閉等の有害事象が報告されている。
【０００４】
有害事象の発生はオキシブチニンの経皮投与により軽減できることが見出された。経皮オキシブチニンパッチについては例えば米国特許第５，１６４，１９０号、第５，６０１，８３９号、第６，７４３，４４１号、および第７，０８１，２４９号に記載されている。非閉塞性オキシブチニン局所組成物の用例については、例えば米国特許第７，０２９，６９４号、第７，１９４，４８３号、および第７，４２５，３４０号に記載されている。オキシブチニンの経皮投与はオキシブチニンの経口投与に比べて血漿中のオキシブチニン：デスエチルオキシブチニン比が減少することが報告されている。この経皮投与によるオキシブチニン：デスエチルオキシブチニン比の減少の結果として有害事象が少ない。
【０００５】
オキシブチニンの経皮パッチおよび非閉塞性局所組成物は当業者に知られ、経口投与のさらなる副作用を伴うことなくオキシブチニンの利点を得られるが、非閉塞性オキシブチニン局所組成物の貯蔵と投与のための適切な装置、容器および／または包装システムの開発には問題があった。具体的には貯蔵と投与のための装置はオキシブチニンの正確で一貫した投薬量を提供して患者が薬剤の必要な治療量の投与を確実に受けるようにする必要がある。前記装置はまた非閉塞性オキシブチニン局所組成物に対して安定して堅固な環境を提供する必要がある。安定性に関しては、前記装置は非閉塞性オキシブチニン局所組成物が時間の経過とともに劣化したり、装置を形成する材料と反応したり、装置中に浸出（leaching）または浸透したりすることを防がなければならない。
【０００６】
非閉塞性オキシブチニン局所組成物の安定性についてはさらに多くの固有の問題が提起される、というのも、多くの場合、非閉塞性オキシブチニン局所組成物は溶媒すなわち水またはアルコールの含有量が高いからである。溶媒含有量が高いと貯蔵および投与のための装置を形成する材料との反応が促進されるかもしれない。さらに、溶媒は時間の経過とともに貯蔵および投与のための装置から蒸発、浸出および／または浸透し、その結果、非閉塞性オキシブチニン局所組成物が患者の皮膚に分注、塗布される際の皮膚浸透速度が減少するかもしれない。
【０００７】
塩化オキシブチニンを用いる場合には、安定性についてさらなる問題が生じることがある。非閉塞性オキシブチニン局所組成物中の大量の溶媒は塩化オキシブチニンの塩を解離させ、貯蔵および投与のための装置を形成する材料との望ましくない反応をさらに引き起こすおそれがある遊離塩化物イオンを生成する。
【０００８】
非閉塞性オキシブチニン局所組成物を貯蔵し投与するための装置はまた丈夫で、耐久性があり、使用するのに便利でなければならない。具体的には装置は非閉塞性オキシブチニン局所組成物が偶発的にまたは時期尚早に装置から分注あるいは放出されることを防がねばならない。例えば、装置は貯蔵中および患者への移送中に不注意により圧迫され、つぶされ、あるいは圧縮されるかもしれない。装置はこれらの不注意な圧縮力に破裂することなく耐え、患者が容易に開いて非閉塞性オキシブチニン組成物を分注することができなければならない。
【０００９】
アルコールのパッド、経皮パッチ、および香水等の化粧品および薬品用の容器は当該技術分野に記載されている。例えばＷＯ９０／０５６８３号は化粧品および薬品を貯蔵するのに使用する熱融着した小袋（sachet）を記載し、そこでは貯蔵した材料に触れることなくその小袋の層をはがして貯蔵した材料に到達することができる。この構造は非閉塞性オキシブチニン局所組成物には有用ではない、というのは、シール接着強度が低く望ましくない破裂を引き起こすおそれがあるからである。
【００１０】
ＷＯ８５／０３２７５号には別の容器、すなわち液体不浸透性の２層間に挟んだ液体保持パッドを用いるアルコール製剤容器が開示されている。さらに他の柔軟性のある容器が英国特許第５１５，８７６号の他、米国特許第４，９９８，６２１号、第５，２６８，２０９号、第５，４００，８０８号、第６，３２６，０６９号、および第６，９０５，０１６号に教示されている。これらの従前の容器システムは貯蔵材料に対する支持構造を採用している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５，６７４，８９５号
【特許文献２】米国特許第５，９１２，２６８号
【特許文献３】米国特許第６，２６２，１１５号
【特許文献４】米国特許第６，９１９，０９２
【特許文献５】米国特許第５，１６４，１９０号
【特許文献６】米国特許第５，６０１，８３９号
【特許文献７】米国特許第６，７４３，４４１号
【特許文献８】米国特許第７，０８１，２４９
【特許文献９】米国特許第７，０２９，６９４号
【特許文献１０】米国特許第７，１９４，４８３号
【特許文献１１】米国特許第７，４２５，３４０号
【特許文献１２】ＷＯ９０／０５６８３号
【特許文献１３】ＷＯ８５／０３２７５号
【特許文献１４】英国特許第５１５，８７６号
【特許文献１５】米国特許第４，９９８，６２１号
【特許文献１６】米国特許第５，２６８，２０９号
【特許文献１７】米国特許第５，４００，８０８号
【特許文献１８】米国特許第６，３２６，０６９号
【特許文献１９】米国特許第６，９０５，０１６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
これらの従前の容器はいずれも非閉塞性オキシブチニン局所組成物についての使用、より重要なことには非閉塞性オキシブチニン局所組成物を貯蔵し投与するための装置を調製する際に直面する安定性、強度、および耐久性の問題を克服する方法、を示唆するものではない。
【００１３】
本発明の目的は患者に正確で一貫した投与量のオキシブチニンを提供することができる非閉塞性オキシブチニン局所組成物を貯蔵し投与するための装置を提供することである。
本発明のさらなる目的は非閉塞性オキシブチニン局所組成物に対して少なくとも１年以上の間安定した環境を提供する非閉塞性オキシブチニン局所組成物を貯蔵するための装置を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は非閉塞性オキシブチニン局所組成物を貯蔵し投与するための、強くて、耐久性があり、丈夫な装置を提供して、圧力が少なくとも２０ポンド、好ましくは少なくとも２５ポンド、最も好ましくは少なくとも３０ポンド以上で望ましくない不測の破裂を防ぐことである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は製造が容易で剛体構造の支持機構を必要としない非閉塞性オキシブチニン局所組成物を貯蔵し投与するための装置を提供することである。
本発明のさらなる目的は開封するのが容易でそこから非閉塞性オキシブチニン局所組成物を容易に分注することができる非閉塞性オキシブチニン局所組成物を貯蔵し投与するための装置を提供することである。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、患者に対し柔軟な貯蔵装置中に入れた治療上有効な量の非閉塞性オキシブチニン局所組成物を１回分または１日分の用量を供給し、柔軟な貯蔵装置から非閉塞性オキシブチニン組成物の１回分または１日分の用量を除去または分注し、患者の皮膚へ非閉塞性オキシブチニン組成物の１回分または１日分の用量を局所的に塗布することにより、過活動膀胱のヒト患者を治療することである。
【００１７】
本発明のこれらおよびその他の目的は添付の明細書を検討することで明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は上記およびその他の目的を、内側から外へ第一のポリマー層、接着剤層、および金属箔層を含む積層材料から形成されるポーチや小袋等の装置または柔軟な容器を形成することで達成する。なお接着剤層は第一のポリマー層を金属箔層に接着する。前記積層品は追加の層をさらに含むことができる。付加的な層はポリマー、紙、または接着剤層であってもよく、第一のポリマー層と金属箔層の間または金属箔層の外表面に（オキシブチニン組成物から離れて）存在してよい。本発明の一態様は装置に記述的、装飾的および／または説明的情報を印刷またはエンボス加工することができる外側印刷層をさらに含む。
【００１９】
第一のポリマー層は非閉塞性オキシブチニン組成物と直接接触し、オキシブチニン組成物に対して実質的に不活性なポリマーまたはコポリマーを含まなくてはならない。第一のポリマー層を形成するのに使用することができる材料としてはポリエチレンおよびアクリル酸メチルまたはアクリル酸等のアクリル系ポリマーまたはコポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
金属箔層は装置に蒸気バリアを提供し装置内に貯蔵された非閉塞性オキシブチニン組成物から溶媒が蒸発することを防ぐ。金属箔層はまた外部環境から非閉塞性オキシブチニン組成物内に物質が浸透することを防ぐ。有用な金属箔の例は約０．２０ミル〜約０．５ミルの厚さのアルミニウムである。
【００２１】
装置は第一のポリマー層を対向して接触させるように２枚の積層品を合わせ、非閉塞性オキシブチニン組成物用の容器を形成し、非閉塞性オキシブチニン組成物を容器に入れ、装置を封止することにより調製できる。本発明の一態様では、容器の形成と装置の封止の工程は熱融着によって達成される。
【００２２】
装置はまた積層品を折り重ねて第一のポリマー層を対向して接触させ、折り重ねた構造の二つの開放端部を封止して非閉塞性オキシブチニン組成物用の容器を形成し、非閉塞性オキシブチニン組成物を前記容器に入れ、折り重ねた構造の最後の（開放または充填）端部を封止することにより調製することができる。
【００２３】
装置は、調製された後、すなわち非閉塞性オキシブチニン組成物を充填して封止された後、非閉塞性オキシブチニン組成物に対して少なくとも１年、好ましくは１８月、最も好ましくは２４月以上の間、安全で、耐久性があり、安定した環境を提供しなくてはならない。最終的に調製された装置はまた、オキシブチニン治療が必要な患者が容易に装置を開封して、局所投与のための非閉塞性オキシブチニン組成物の正確で一貫した量を分注することができなければならない。調製した装置を患者が容易に開封するために、封止した端部の内の一つに切り口を刻むか部分的に折り目づけしてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は本発明の一態様の上面平面図である。
【図２】図２は図１の切断線２−２に沿った図１に示す本発明の態様の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書では、「装置」および「容器」という用語は互換可能であり、正確で再現性のある量の非閉塞性オキシブチニン局所組成物を保持、貯蔵、ならびに移送するように設計されたポーチや小袋等、柔軟な包装システムのことをいうように広く定義される。本発明の一態様では装置または容器はオキシブチニンの１回分の毎日の治療用量または複数回分の治療用量を提供する量の非閉塞性オキシブチニン局所組成物を含有しなければならない。例えば、本発明の一態様では装置または容器は０．２５ｇ〜約５ｇの非閉塞性局所オキシブチニンゲルを含むことができ、そのゲルの全重量の約３％〜約１５％がオキシブチニンである。
【００２６】
本明細書では、「オキシブチニン」という用語は遊離塩基形態のオキシブチニンおよび製薬上許容されるその塩をいう。それはまた遊離塩基および製薬上許容されるその塩のラセミ混合物または精製された異性体を含む。
【００２７】
「局所」という用語は皮膚面に直接塗布するのに適した組成物を意味し、皮膚面から治療上有効な量のオキシブチニンが放出されてオキシブチニン治療を必要とする患者に経皮投与される。局所組成物としてはゲル、ローション、およびクリームが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書では「非閉塞性」という用語は支持構造を使用しないで皮膚に塗布される組成物をいう。換言すると、非閉塞性局所組成物は遊離形態で皮膚へ塗布され、経皮パッチに典型的に使用される裏当て部材等の支持構造を使用しないでオキシブチニンの有効な経皮的送達を満足させる。
【００２９】
図１および図２を参照すると、装置１は本発明に従い、非閉塞性オキシブチニン組成物５のための容器３を形成するように加工される積層品を含む。容器３は２枚の対向する積層品材料をその端部４全体に沿って結合または封止して、または対向する構造に折り重ねその端部４に沿って封止した１枚の積層品から、調製することができる。装置１は任意の設計、形状、または形態でよく、不規則形でも均一形でもよい。正方形、長方形、円形、および楕円形等の均一な形状が封止および製造工程を容易にするために好ましい。装置１の寸法は容器３が望ましい量の非閉塞性オキシブチニン組成物５を容易に収容することができるように設計される。
【００３０】
図１に示すように、容器３は狭められたすなわち円錐状の領域によって非閉塞性オキシブチニン組成物５の装置からの分注が均一で、細く、統合された流れになるように形成することができる。装置１はまた患者の皮膚に塗布するため使用者が装置１を開けて装置１から非閉塞性オキシブチニン組成物５を分注できるように一つ以上の切り込み２０を含むことができる。切り込み２０は装置の一つ以上の端部に形成される水平または角度のあるスリットであってよい。切り込み２０はまた封止された端部に沿って積層品の一部を除去することにより形成することができる。
【００３１】
装置１の端部の封止は熱、超音波、レーザー、または接着剤等で達成することができる。本発明の一態様では自己封止機構を採用する（すなわち同じ材料の向き合う二つの面の間に安定した結合を、接着剤を使用することなく形成することができる）。許容できる自己封止機構の一例は熱融着である。封止は積層品の層を接合する結合強度以上の強度を有する結合を形成しなければならないことを意味する破壊性の封止であってもよい。
【００３２】
封止強度は２枚の圧盤の間に置いた完成品の装置をゆっくりと圧搾するモータ駆動の試験台を使用して測定することができる。非閉塞性オキシブチニン組成物５が、封止した、または完成した装置１の外部へ２０ポンド未満の圧力で押し出される場合は不適切な封止であることが明白である。許容できる封止は少なくとも２０ポンド、好ましくは少なくとも３０ポンド、最も好ましくは少なくとも５０ポンドの圧力に破裂しないで耐えなければならない。本発明の一態様では、２０〜１００ポンド、好ましくは２５〜８０ポンド、最も好ましくは３０〜７５ポンドの圧力に破裂しないで耐えることができる。これらの圧力は包装および患者の使用における普通の取り扱いで遭遇する圧力効果を模擬実験するものである。
【００３３】
本発明の準備で使用される積層品は非閉塞性オキシブチニン組成物と接触する第一のポリマー層１４および第一のポリマー層１４に結合する金属箔層１０を含まなければならない。第一のポリマー層１４は非閉塞性オキシブチニン組成物５に使用されるオキシブチニンまたはその他の賦形剤または成分を実質的に吸収したり、これらと反応したり、さもなければこれらに有害な影響を与えたりしない熱可塑性ポリマーであってよい。第一のポリマー層１４に使用することができる熱可塑性材料としてはニトリルゴム変性アクリロニトリル・アクリル酸メチルコポリマーが挙げられる。そのような材料は例えば米国特許第３，４２６，１０２号に開示されていて、ＢＡＲＥＸ（登録商標）の名で市販されている。第一のポリマー層として使用することができる別の熱可塑性ポリマーはポリエチレンポリマーまたはコポリマーである。適切なポリエチレンポリマーとしては低密度ポリエチレン（low density polyethylene：ＬＤＰＥ）および直鎖低密度ポリエチレン（linear low density polyethylene：ＬＬＤＰＥ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
第一のポリマー層１４の厚さは約０．５ミル〜約２．５ミル、より好ましくは約０．７５ミル〜約１．５ミル、さらに好ましくは約１．０ミル〜約１．５ミルであってよい。それよりも薄い、またはそれよりも厚い幅を採用してもよいが、第一のポリマー層１４はその浸透性および安定性が損なわれるほど薄くすべきでなく、自己封止および包装性に悪影響があるほど厚過ぎてはならない。
【００３５】
第一のポリマー層１４は業界で知られている任意の技法でアルミニウム箔等の金属箔層１０に接着または付着される。熱融合または接着剤層１２による付着が好ましい。接着剤層１２の使用は子供に安全（child resistant/proof）な包装の作製に望ましいより大きな引き裂き抵抗を達成するのに好ましい。
【００３６】
第一のポリマー層１４を金属箔層１０に接着または固定するのに使用することができる適切な接着剤としてはウレタンおよびエチレン・アクリル酸コポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。その他の適切な接着材料は米国特許第４，３５９，５０６号および第５，２６８，２０９号に記載されている。接着剤１２は金属箔層１０と第一のポリマー層１４の間に破壊性の結合を生成するように選定されねばならない。接着剤は金属箔に塗布し、好ましくは約１ミルを超えない厚さ、好ましくは約０．３ミル〜約０．７５ミルの範囲の厚さに乾燥することができる。
【００３７】
金属箔層１０の厚さは約０．２０ミル〜約０．５０ミル、好ましくは約０．２５ミル〜約０．４０ミルでよい。
本発明に使用される積層品は第一のポリマー層１４および金属箔層１０の間、および／または金属箔層１０の外部または外側表面に付加的な層を含むことができる。付加的な層は装置１にさらなる強度および安定性を提供することができる。本発明の一態様は装置の最も外側表面にしるし(indicia）を印刷またはエンボス加工することができる紙またはポリマー層等の付加的な外部層を含む。
【００３８】
本発明に使用することができる非閉塞性オキシブチニン組成物５としては米国特許第７，１７９，４８３号、特に実施例３〜２１に記載されているものが挙げられ、本明細書に参照により組み込まれる。本発明に使用することができる非閉塞性オキシブチニン組成物としてはさらに米国特許第７，４２５，３４０号に記載されているものが挙げられる。
【００３９】
本発明の一態様は非閉塞性オキシブチニンのゲル組成物、好ましくは塩化オキシブチニンのゲルを用いる用途に設計されている。前記ゲルはオキシブチニンまたは製薬上許容できるその塩、溶媒、および増粘剤を含む。
【００４０】
前記ゲル中にゲルの全重量の約２％〜約２０％の量、好ましくはゲルの全重量の約４％〜１５％の量、最も好ましくはゲルの全重量の約８％〜約１２％の量のオキシブチニンが存在する。
【００４１】
溶媒はゲルの全重量の少なくとも５０％、好ましくはゲルの全重量の少なくとも６０％以上、最も好ましくはゲルの全重量の少なくとも７０％以上を構成する。溶媒は好ましくは有機溶媒または水と有機溶媒の混合物である。有機溶媒はヒトの皮膚に塗布された際に安全でなければならず、ゲルが患者の皮膚に塗布された際に迅速に蒸発するよう比較的低い沸点、すなわち１００℃未満の沸点を有していなければならない。本発明に使用してゲルの生成に有用な有機溶媒としてはＣ１〜Ｃ６炭化水素、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、プロパノールおよびこれらの混合物等のＣ１〜Ｃ６アルコールが挙げられる。水・有機溶媒混合物がオキシブチニンのゲル用の溶媒として採用される場合には水の有機溶媒に対する比率は約１：２〜約１：２０、好ましくは約１：３〜約１：１２、最も好ましくは約１：５〜約１：１０の範囲でなければならない。
【００４２】
本発明の一態様ではゲルの全重量の少なくとも５０％の揮発性有機溶媒、好ましくはゲルの全重量の少なくとも６０％以上の揮発性有機溶媒、最も好ましくはゲルの全重量の少なくとも６５％以上の揮発性有機溶媒を含む非閉塞性オキシブチニンのゲル組成物を採用する。
【００４３】
増粘剤は半固体、粘性溶液、または懸濁液型剤形を生成するのに働く高分子量の化合物であってよい。増粘剤は疎水性または親水性であってよく、一般にポリマーである。本発明に使用する適切な増粘剤としては合成ポリマー、ビニルポリマー、セルロースポリマー、天然に存在するゲル化剤およびこれらの混合物が挙げられる。本発明の一態様では、増粘剤の２％水溶液が調製された際に増粘剤は約１，０００ｃｐｓ〜５００，０００ｃｐｓ、好ましくは５，０００ｃｐｓ〜２５０ｃｐｓ、最も好ましくは約１０，０００ｃｐｓ〜１００，０００ｃｐｓの粘度を示す。
【００４４】
増粘剤として使用することができる合成ポリマーとしてはポリアクリル酸またはポリ（１−カルボキシエチレン）、（ポリアルキル）スクロースまたはペンタエリトリトールのアリルエーテルと架橋したアクリル酸から調製されるカルボキシポリメチレン（例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ(登録商標)９４０／９４１／９８０／９８１／１３４２／１３８２およびカルボマー９３４Ｐ／９７４Ｐ等のカルボマーポリマー）、アクリル酸ナトリウムポリマー（例えばＡＱＵＡＫＥＥＰ（登録商標）Ｊ−５５０／Ｊ−４００）、その他のポリカルボン酸、およびアクリル酸アルキルポリマー（例えばＰＥＭＵＬＥＮ（登録商標）が挙げられる。
【００４５】
増粘剤として使用することができるビニルポリマーの例としてはカルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエーテル、およびポリビニルスルホン酸塩が挙げられる。
【００４６】
増粘剤として使用することができるセルロースポリマーの例としてはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、および酢酸セルロースが挙げられる。
【００４７】
増粘剤として使用することができる天然ゲル化剤としてはデキストラン、グアーガム、トラガカント、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン酸ナトリウム、アカシアガム、アイリッシュモス、カラヤガム、グアヤクガム、イナゴマメガム等が挙げられ、天然高分子量の化合物としては特にカゼイン、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）、グロブリン、繊維素等の種々のタンパク質、およびセルロース、デキストリン、ペクチン、デンプン、寒天、マンナン、およびこれらの混合物等の種々の炭水化物が挙げられる。
【００４８】
増粘剤として使用することができるさらなる化合物は、ポリエチレン化合物（例えばポリエチレングリコールなど）、ポリサッカライド（例えばポリスクロース、ポリグルコース、ポリラクトース等）およびそれらの塩、アクリル酸エステル、アルコキシブチニンポリマー（例えばＢＡＳＦ（Parsippany, N.J.）のＰＬＵＲＯＮＩＣ(登録商標)製品等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンコポリマー）、酸化ポリエチレンポリマー、ポリエーテル、ゼラチンコハク酸エステル、（他のゲル化剤と併用するゲル安定化剤として有用な）コロイド状ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、およびワセリンである。
【００４９】
本発明に使用するゲル中に用いられる増粘剤の量は、実現すべき具体的な結果によって異なってよい。しかしながら、一側面では、ゲル化剤の量は非閉塞性オキシブチニン組成物の全重量の約０．０５％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約５ｗｔ％、最も好ましくは約０．１％〜約３ｗｔ％であってよい。
【００５０】
非閉塞性オキシブチニン組成物中に用いられる増粘剤の量によって非閉塞性オキシブチニン組成物の粘度は約１，０００ｃｐｓ〜約２００，０００ｃｐｓ、好ましくは約２，５００ｃｐｓ〜約１００，０００ｃｐｓ、最も好ましくは約５，０００ｃｐｓ〜約７５，０００ｃｐｓである。
【００５１】
本発明に用いられる非閉塞性オキシブチニンのゲル組成物はまた必要なら約１０ｗｔ％までの脂溶性または疎水性の薬剤を含むことができ、その薬剤を皮膚軟化剤または抗刺激剤として供することができる。本発明で使用に適する皮膚軟化剤または抗刺激剤には炭素原子数が約１２から２０の脂肪アルコール等の脂質、脂肪酸残基中の炭素原子数が約１２から２０の脂肪酸エステル、流動パラフィン、鉱油、および大豆油、ゴマ油、アーモンド油、アロエゲル、グリセリン、およびアラントイン等の植物油が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
本発明に使用される非閉塞性オキシブチニンのゲル組成物はまたｐＨ調整剤を含むことができる。ｐＨ調整剤は刺激を減らし、また適切なゲルを得るのに役立つ。使用することができるｐＨ調整剤としては有機アミン（例えばメチルアミン、エチルアミン、ジ／トリアルキルアミン、アルカノールアミン、ジアルカノールアミン、トリエタノールアミン）、カルボン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、またはリン酸、これらのナトリウムまたはカリウム塩、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。非閉塞性オキシブチニンのゲル組成物のｐＨは約４〜約１１、好ましくは約４．５〜約９、最も好ましくは約５〜約７でなければならない。
【００５３】
本発明に使用することができる非閉塞性オキシブチニンのゲル組成物はさらにキレート剤、界面活性剤、浸透促進剤、防腐剤、抗菌剤、抗生物質、抗酸化剤、潤滑剤およびこれらの任意の混合物等、従来から使用されている加工上および美観上の助剤を含むことができる。これらの従来から使用されている加工上および美観上の助剤についてのより詳細な検討は米国特許第７，１７９，４８３号に見出され、本明細書に参照により組み込まれる。
【００５４】
本発明に従って調製される非閉塞性オキシブチニン局所組成物の貯蔵と投与のための装置は、非閉塞性オキシブチニン局所組成物を少なくとも１年、好ましくは２年以上の間貯蔵した場合に劣化を防がなければならない。例えば、非閉塞性オキシブチニン組成物を充填、封止した装置は、溶媒の実質的な喪失、ｐＨの実質的変化、またはオキシブチニンの劣化等の非閉塞性オキシブチニン組成物への悪影響を示すことなく２６週、５２週、１０４週以上の間貯蔵することができる。貯蔵後に装置は少なくとも２０ポンド、好ましくは少なくとも３０ポンド、最も好ましくは少なくとも５０ポンドの圧力に破裂しないで耐えることができなければならない。
【００５５】
本発明の一態様では非閉塞性オキシブチニン局所組成物は２５℃、相対湿度６０％で２６週間貯蔵することができる。封止した装置中に２６週間貯蔵した後、非閉塞性オキシブチニン組成物は表１に記載のパラメータを示さなければならない。
【００５６】
【表１】
【００５７】
ＰＣＧＥはフェニルシクロヘキシルグリコール酸エチルエステルであり、別名グリコール酸エチルフェニルシクロヘキシル、シクロヘキシルフェニルグリコール酸、およびシクロヘキシルマンデル酸エチルエステルとしても知られている。
【００５８】
ＰＣＧＡはＵＳＰのオキシブチニン関連化合物Ａであり、別名フェニルシクロヘキシルグリコール酸、シクロヘキシルマンデル酸、オキシブタシド、ＣＨＭＡとしても知られている。
【００５９】
溶媒の変化に関しては、上記の表１は貯蔵後の溶媒が、溶媒の初期量の２０％、１５％、または１０％より大きく変化してはいけないことを示す。このことは溶媒の初期量が１００ｍｇのエタノールであった場合、適切な時間と条件下の貯蔵後に溶媒の量はそれぞれ８０ｍｇ、８５ｍｇ、または９０ｍｇ未満であってはならないことを意味する。同様に、ｐＨの変化に関しては、非閉塞性オキシブチニン局所組成物の初期ｐＨが６であれば、貯蔵後のｐＨは、１以下のｐＨ基準では５以上かつ７以下であり、０．５以下のｐＨ基準では５．５以上かつ６．５以下である。
【００６０】
本発明の別の態様では非閉塞性オキシブチニン局所組成物は２５℃、相対湿度６０％で５２週間、貯蔵することができる。封止した装置中に５２週間貯蔵した後、非閉塞性オキシブチニン組成物は表２に記載のパラメータを示さなければならない。
【００６１】
【表２】
【００６２】
本発明のさらなる態様では非閉塞性オキシブチニン局所組成物は２５℃、相対湿度６０％で１０４週間、貯蔵することができる。封止した装置中に１０４週間貯蔵した後、非閉塞性オキシブチニン組成物は表２に記載のパラメータを示さなければならない。
【００６３】
本発明のなおさらなる態様では非閉塞性オキシブチニン局所組成物は４０℃、相対湿度７５％で１３週間、貯蔵することができる。封止した装置中に１３週間貯蔵した後、非閉塞性オキシブチニン組成物は表３に記載のパラメータを示さなければならない。
【００６４】
【表３】
【００６５】
本発明のさらなる態様では非閉塞性オキシブチニン局所組成物は４０℃、相対湿度７５％で２６週間、貯蔵することができる。封止した装置中に２６週間貯蔵した後、非閉塞性オキシブチニン組成物は表４に記載のパラメータを示さなければならない。
【００６６】
【表４】
【００６７】
本発明に使用される非閉塞性オキシブチニン組成物は溶媒含有量が高いため、装置を形成する積層品由来の物資が、積層品から非閉塞性オキシブチニン組成物に浸出する可能性がある。この浸出の影響は望ましくないので、最小限に止めるか、完全に排除しなければならない。積層品化合物の非閉塞性オキシブチニン組成物中への望ましくない浸出を回避するため、充填、封止した装置を貯蔵した場合に、浸出性物質の総量が非閉塞性オキシブチニン組成物の全重量の１％以下になるように積層品を選択すべきである。さらに重要なことは、充填、封止した装置を貯蔵した後、米国食品医薬品局で制定された日常摂取規制値を超える個別の浸出可能物質が存在しないことである。
【００６８】
ＬＬＤＰＥ装置等の本発明の一態様では、充填、封止した装置を２５℃、相対湿度６０％で５２週間貯蔵した後、非閉塞性オキシブチニン組成物中の浸出性物質の全許容濃度は３００ｐｐｍ以下、好ましくは２００ｐｐｍ以下、最も好ましくは１５０ｐｐｍ以下である。
【００６９】
ＬＬＤＰＥ装置等の本発明の別の態様では、２５℃、相対湿度６０％で１０４週間充填、封止された装置内で貯蔵後の非閉塞性オキシブチニン組成物中の全浸出性物質の許容濃度は、３００ｐｐｍ以下、好ましくは２００ｐｐｍ以下、最も好ましくは１５０ｐｐｍ以下である。
【００７０】
ＢＡＲＥＸ（登録商標）装置等の本発明のさらなる態様では、２５℃、相対湿度６０％で５２週間、充填、封止された装置内で貯蔵後の非閉塞性オキシブチニン組成物中の全浸出性物質の許容濃度は、１００ｐｐｍ以下、好ましくは５０ｐｐｍ以下、最も好ましくは２５ｐｐｍ以下である。
【００７１】
ＢＡＲＥＸ（登録商標）装置等の本発明のなおさらなる態様では、２５℃、相対湿度６０％で１０４週間充填、封止された装置内で貯蔵後の非閉塞性オキシブチニン組成物中の全浸出性物質の許容濃度は、１００ｐｐｍ以下、好ましくは５０ｐｐｍ以下、最も好ましくは２５ｐｐｍ以下である。
【００７２】
「浸出性（leachable）」物質は、積層品の試料と積層品（１４）の第一のポリマー層の試料について抽出調査を最初に行い、潜在的浸出性成分を同定することにより決定される。潜在的浸出性成分が同定されると、貯蔵、投与の装置は適切な分量の非閉塞性オキシブチニン組成物で充填、封止される。充填、封止された装置は２５℃、相対湿度６０％で必要な期間貯蔵される。貯蔵後、装置を開封し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の適切な分析技法を用いて非閉塞性オキシブチニン組成物を分析する。
【００７３】
潜在的浸出性成分を決定するための初期抽出調査は、積層品の試料また第一のポリマー層の試料をソックスレー 抽出機器または栓のない瓶にアルコール、水またはアルコールと水の混合物等の適切な溶媒と共に入れて実施することができる。溶媒をその後ガスクロマトグラフィー／質量分析（ＧＣＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、または液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ）によって分析して潜在的浸出性化合物を同定する。
【００７４】
本発明はまた過活動膀胱のヒト患者を治療する方法に関し、ａ）ヒトに対し非閉塞性オキシブチニン組成物を１回分または１日分の用量を含む貯蔵、投与装置を供給し；ｂ）貯蔵、投与装置から非閉塞性オキシブチニン組成物の１回分または１日分の用量を分注し；およびｃ）腹部、大腿部、腕またはこれらの組み合わせ等、ヒトの患者の皮膚へ非閉塞性オキシブチニン組成物の１回分または１日分の用量を塗布する；工程を含む。
【００７５】
上記の方法に採用される貯蔵、投与装置は前記の小袋であってよく内側から外側へ、第一のポリマー層（１４）、接着剤（１２）、および金属箔層（１０）を含む積層品材料から調製され、前記接着剤（１２）により第一のポリマー層（１４）を金属箔層（１０）に接着させる。
【００７６】
非閉塞性オキシブチニン組成物は装置の封止端部の一つの少なくとも一部を開封し、その開封した部分と反対側の装置の端を加圧して容器の内容物を装置から押し出すことにより貯蔵、投与装置から分注される。非閉塞性オキシブチニン組成物を装置の容器から一旦分注したら、装置を処分しなければならない。
【００７７】
上記の方法で採用される非閉塞性オキシブチニン組成物５は前記のようにゲル、クリーム、またはローションであってよい。本発明の方法の一態様では前記のようにオキシブチニンまたは製薬上許容できるそれらの塩、溶媒、および増粘剤を含むオキシブチニンのゲルを採用する。装置内の非閉塞性オキシブチニン組成物の１回分又は１日分の用量は約０．２５ｇ〜約５ｇ含まなければならず、その組成物の全重量の約３％〜約１５％がオキシブチニンである。
【実施例】
【００７８】
発明を実施するための最良の形態
下記は例示のために提供され、限定を意図するものではない。
実施例１（オキシブチニン１０％のゲル）
非閉塞性塩化オキシブチニンのゲルを下記組成で調製した。
【００７９】
【表５】
【００８０】
上記組成物はアルコール、塩化オキシブチニン、およびグリセリンをジャケットつき混合器内で約５分間混合して調製した。混合を継続しながら、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＨＦをゆっくりと添加した。水と水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨが約６になるようにする。すべての材料を添加した後、混合を１．５〜３時間継続した。混合器の温度は１５〜３５℃に維持した。
実施例２（オキシブチニン４．４％のゲル）
非閉塞性塩化オキシブチニンのゲルを実施例１に記載の手順で調製し下記組成物を生成した。
【００８１】
【表６】
【００８２】
実施例３（オキシブチニン１３．２％のゲル）
非閉塞性塩化オキシブチニンのゲルを実施例１に記載の手順で調製し下記組成物を生成した。
【００８３】
【表７】
【００８４】
実施例４
本発明に従った装置を装置内側（オキシブチニンと接触）から外側に下記の構成、すなわち１．５ミルのＢＡＲＥＸ（登録商標）／接着剤／０．３５ミルのアルミニウム箔／８ポンドＬＤＰＥ／白色２６ポンドＣＩＳ紙、を有するＢＡＲＥＸ（登録商標）積層品を用いて調製した。ＢＡＲＥＸ（登録商標）樹脂はアクリロニトリル−アクリル酸メチルコポリマーである。ＢＡＲＥＸ（登録商標）積層品はGraphic Packaging International, Inc.（米国Shaumburg, IL）からLC FLEX No. 81920 (旧S-6037)の品番で市販されたものである。
【００８５】
Klockner LA-160 Packager機を一巻きのＢＡＲＥＸ（登録商標）積層品を用いて設定した。積層品は１２インチの幅であったが２等分に切った。２等分したものを一緒に誘導してＢＡＲＥＸ（登録商標）樹脂側が互いに向かい合うようにした。２枚の６インチの膜をその後一緒に熱融着させ３つの通路の３辺を融着した小袋を形成した。
【００８６】
実施例１の塩化オキシブチニンのゲルを個別に調整できる精密定量ポンプ（各通路に一つ）を用いてそれぞれの小袋に送達した。ポンプは窒素の圧力を加圧・貯蔵容器に加えて準備した。準備終了後、各ポンプは実施例１の塩化オキシブチニンのゲル約１gを、」３辺を融着した小袋の各容器に送達した。各小袋の最後の辺はその後熱融着した。３つの小袋はその後分離して個別の小袋に切断した。
【００８７】
周期すなわち膜の速度および封止温度は採用する機械および設備に依存する。この実施例では約１５０℃（１４５〜１５５℃）の長手方向の熱融着温度、約１５０℃（１４５〜１５５℃）の横断方向の熱融着温度、および毎分３０〜５０周期の周期速度が採用された。
【００８８】
この実施例で調製された１ｇの小袋は２枚の圧盤の間で小袋をゆっくりと圧搾するモータ駆動の試験台を使用して試験した。１ｇの小袋は３０および５０ポンドの圧力を受けたが破裂しなかった。
【００８９】
本実施例１で調製された小袋はまた２５℃、相対湿度６０％で少なくとも２６週間および５２週間、並びに４０℃、相対湿度７５％で少なくとも１３週間および２６週間にわたって安定性試験に供した。試料は上記表１〜４に記載の「好ましくは」、「より好ましくは」、「最も好ましくは」の値に適合する安定性を示した。
実施例５
本発明に従った装置を装置内側（オキシブチニンと接触）から外側に下記の構成、すなわち１．５ミルのＢＡＲＥＸ（登録商標）／接着剤／０．３５ミルのアルミニウム箔／８ポンドＬＤＰＥ／白色２６ポンドＣＩＳ紙、を有するＢＡＲＥＸ（登録商標）積層品を用いて調製した。ＢＡＲＥＸ（登録商標）樹脂はアクリロニトリル−アクリル酸メチルコポリマーである。ＢＡＲＥＸ（登録商標）積層品はGraphic Packaging International, Inc.（米国Shaumburg, IL）からLC FLEX No. 81920 (旧S-6037)の品番で市販されたものである。
【００９０】
実施例１の塩化オキシブチニン組成物を用いた１ｇの小袋を、１６５〜１８０℃の長手方向の熱融着温度、１６５〜１８０℃の横断方向の熱融着温度、および毎分５０〜６０周期の周期速度を採用して、実施例４に記載の手順により調製した。
【００９１】
この実施例で調製された１ｇの小袋は、２枚の圧盤の間で小袋をゆっくりと圧搾するモータ駆動の試験台を使用して試験した。１ｇの小袋は３０ポンドの圧力を受けたが破裂しなかった。
実施例６
本発明に従った装置を装置内側（オキシブチニンと接触）から外側に下記の構成、すなわちＬＬＤＰＥ／ＥＡＡ（エチレン・アクリル酸コポリマー）樹脂／０．３５ミルのアルミニウム箔／白色プリマコール樹脂混合物／押出成形用水性プライマー／独自処理／ポリエステル、を有するＬＬＤＰＥ積層品を用いて調製した。ＬＬＤＰＥ積層品はAlcoa Flexible Packaging (Richmond, VA)からPHARMA POUCH PP 1312の品番で市販されたものである。
実施例１の塩化オキシブチニン組成物を用いた１ｇの小袋を、約１３０℃（１２５〜１３５℃）の長手方向の熱融着温度、約１３０℃（１２５〜１３５℃）の横断方向の熱融着温度、および毎分約２３（２０〜２６）周期の周期速度で、実施例４に記載の手順により調製した。
【００９２】
この実施例で調製された１ｇの小袋は、２枚の圧盤の間で小袋をゆっくりと圧搾するモータ駆動の試験台を使用して試験した。１ｇの小袋は５０ポンドの圧力を受けたが破裂しなかった。
【００９３】
この実施例で調製された小袋はまた２５℃、相対湿度６０％で少なくとも２６週間および５２週間、並びに４０℃、相対湿度７５％で少なくとも１３週間および２６週間にわたって安定性試験に供した。試料は上記表１〜４に記載の「好ましくは」、「より好ましくは」、「最も好ましくは」の値に適合する安定性を示した。
実施例７
本発明に従った装置を装置内側（オキシブチニンと接触）から外側に下記の構成、すなわちＬＬＤＰＥ／ＥＡＡ（エチレン・アクリル酸コポリマー）樹脂／０．３５ミルのアルミニウム箔／白色プリマコール樹脂混合物／押出成形用水性プライマー／独自処理／ポリエステル、を有するＬＬＤＰＥ積層品を用いて調製した。ＬＬＤＰＥ積層品はAlcoa Flexible Packaging (Richmond, VA)からPHARMA POUCH PP 1312の品番で市販されたものである。
実施例２の塩化オキシブチニン組成物を用いた３ｇの小袋を、約１８５℃（１８０〜１９０℃）の長手方向の熱融着温度、約１８５℃（１８０〜１９０℃）の横断方向の熱融着温度、および毎分約５０（４５〜５５）周期の周期速度で、実施例５に記載の手順により調製した。
【００９４】
この実施例で調製された３ｇの小袋は、２枚の圧盤の間で小袋をゆっくりと圧搾するモータ駆動の試験台を使用して試験した。３ｇの小袋は１００ポンドの圧力を受けたが破裂しなかった。
実施例８
本発明に従った装置を装置内側（オキシブチニンと接触）から外側に下記の構成、すなわちＬＬＤＰＥ／ＥＡＡ（エチレン・アクリル酸コポリマー）樹脂／０．３５ミルのアルミニウム箔／白色プリマコール樹脂混合物／押出成形用水性プライマー／独自処理／ポリエステル、を有するＬＬＤＰＥ積層品を用いて調製した。ＬＬＤＰＥ積層品はAlcoa Flexible Packaging (Richmond, VA)からPHARMA POUCH PP 1312の品番で市販されたものである。
【００９５】
実施例３の塩化オキシブチニン組成物を用いた１ｇの小袋を、約１５５℃（１５０〜１６０℃）の長手方向の熱融着温度、約１９０℃（１８５〜１９５℃）の横断方向の熱融着温度、および毎分約２３（２０〜２６）周期の周期速度を採用した他は、実施例５に記載の手順により調製した。
【００９６】
この実施例で調製された１ｇの小袋は、２枚の圧盤の間で小袋をゆっくりと圧搾するモータ駆動の試験台を使用して試験した。１ｇの小袋は５０ポンドの圧力を受けたが破裂しなかった。
比較例１
本発明に従わない装置をTekni-Plex Inc. (Flemington, NJ）製の２ミルのＬＤＰＥ積層品を用いて調製した。この積層品は内側（オキシブチニンと接触）から外側に下記の構成、すなわち２ミルのＬＤＰＥ／１０．０＃エチレン・アクリル酸コポリマー／０．０００３５ミルのアルミニウム箔／１０．０＃ＬＤＰＥ／２６＃ＣＩＳ紙、を有する。塩化オキシブチニンの局所ゲル小袋の生成を試みたが、すべての小袋は液漏れするという結果であった。
実施例９
浸出性の調査を実施例４に記載の生成物について行った。調査の最初に、ＢＡＲＥＸ（登録商標）積層品の試料とアクリロニトリル・アクリル酸メチルコポリマーの試料を４種の異なる溶媒系、すなわち１）１９０プルーフのエタノール（ＨＰＬＣ級）、２）８５％の１９０プルーフのエタノール（ＨＰＬＣ級）および１５％のナノピュア脱イオン水、３）イソプロピルアルコール（ＨＰＬＣ級）、および４）ナノピュア脱イオン水を用いて積極的ソックスレーおよび開口瓶での抽出に供した。完全な積層品とアクリロニトリル・アクリル酸メチルコポリマーの抽出物はＧＣＭＳ、ＨＰＬＣ、およびＬＣ／ＭＳにより分析した。抽出試験に基づき、次の化合物が潜在的浸出性化合物として同定された。
【００９７】
ラウリルアルコール；
アクリル酸ラウリル；
ノニルフェノール；
マレイン酸ジオクチル；
フマル酸ジオクチル；
ステアリン酸ブチル；および
リン酸トリス（ノニルフェニル）。
【００９８】
抽出調査では、リン酸ノニルフェニルも潜在的浸出性物質と同定されたが、この化合物は分析の間にリン酸トリス（ノニルフェニル）の加水分解酸化による人為的な結果として生成されたことが後で判明した。
【００９９】
実施例４に記載の手順により調製した１ｇの小袋を、２５℃、相対湿度６０％で１２２週間貯蔵した。貯蔵後、小袋の内容物をガラス製シンチレーション瓶に移し、ボルテックス混合物に約２ｇのアセトニトリルを添加した。試料を３部調製しＧＣＭＳにより分析した。ＧＣＭＳの試験結果から、貯蔵ゲルが次を含むことが判明した。
【０１００】
１ｐｐｍ未満のラウリルアルコール；
１ｐｐｍ未満のアクリル酸ラウリル；
１ｐｐｍ未満のノニルフェノール；
１ｐｐｍ未満のマレイン酸ジオクチル；
１ｐｐｍ未満のフマル酸ジオクチル；および
１ｐｐｍ未満のステアリン酸ブチル。
【０１０１】
リン酸トリス（ノニルフェニル）の熱的不安定性のため、ボルテックスした試料をＨＰＬＣでも分析し、１ｐｐｍ未満のリン酸トリス（ノニルフェニル）が含まれることが分かった。実施例４に記載の手順により調製した１ｇの小袋を、２５℃、相対湿度６０％で６３週間および６５週間貯蔵した。貯蔵後、小袋の内容物をガラス製シンチレーション瓶に移し、ボルテックス混合物に約２ｇのアセトニトリルを添加した。試料を再び３部調製しＧＣＭＳにより分析した。ＧＣＭＳの試験結果、貯蔵ゲルが次を含むことが判明した。
【０１０２】
１ｐｐｍ未満のラウリルアルコール；
１ｐｐｍ未満のアクリル酸ラウリル；
１ｐｐｍ未満のマレイン酸ジオクチル；
１ｐｐｍ未満のフマル酸ジオクチル；および
１ｐｐｍ未満のステアリン酸ブチル。
【０１０３】
ＧＣＭＳ分析では、６３週間および６５週間貯蔵したゲルが１ｐｐｍ未満と６．４６ｐｐｍの間のノニルフェノールを含むことも明らかとなった。具体的には、６３週間試料についての試験では、ノニルフェノール値は１．１２ｐｐｍ、１．３２ｐｐｍ、および１ｐｐｍ未満であり、６５週間試料についての試験では６．４６ｐｐｍ、４．２３ｐｐｍ、および４．６８ｐｐｍであった。
【０１０４】
ボルテックスした試料をまたＨＰＬＣにより分析し、１ｐｐｍ未満のリン酸トリス（ノニルフェニル）が含まれることが判明した。
実施例１０
浸出性の調査を実施例６に記載の生成物について行った。調査の最初に、PHARMA POUCH PP1312積層品の試料とＬＬＤＰＥ重合体の試料を４種の異なる溶媒系：１）１９０プルーフのエタノール（ＨＰＬＣ等級）；２）８５％の１９０プルーフのエタノール（ＨＰＬＣ等級）および１５％のナノピュア脱イオン水；３）イソプロピルアルコール（ＨＰＬＣ等級）；および４）ナノピュア脱イオン水；を用いて積極的ソックスレーおよび開口瓶での抽出に供した。完全な積層品とＬＬＤＰＥ重合体の抽出物はＧＣＭＳ、ＨＰＬＣ、およびＬＣ／ＭＳにより分析した。抽出試験に基づき、次の化合物が潜在的浸出性化合物として同定された。
− エルカミド（（Ｚ）ドコス−１３−エナミド）（ＣＡＳ＃１１２−８４−５）；
− リン酸トリス−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（ＣＡＳ＃６６８３−１９−８）（Ａｌｃｏａにより抗酸化物質として使用されていることが知られているＩＧＲＡＦＯＳ１６８の酸化生成物であるＩＧＲＡＦＯＳ１６８のリン酸エステル）；
− 亜リン酸トリス−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（ＣＡＳ＃３１５７０−０４−４）（ＩＧＲＡＦＯＳ１６８）；
− プロピオン酸オクタデシル３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）（ＣＡＳ＃２０８２−７９−３）（Ａｌｃｏａにより抗酸化物質として使用されていることも知られているＩＲＧＡＮＯＸ １０７６）。
【０１０５】
実施例６に記載の手順により調製した１ｇの小袋を、２５℃、相対湿度６０％で１２１週間、１０４週間、および９９週間貯蔵した。貯蔵後、小袋の内容物をガラス製シンチレーション瓶に移し、ボルテックス混合物に約２ｇのアセトニトリルを添加した。試料を３部調製しＨＰＬＣおよびＧＣＭＳにより分析し、下記の浸出性物質を含むことが見出された。
【０１０６】
【表８】
【０１０７】
抽出調査ではＩＧＲＡＦＯＳ１６８を潜在的浸出性物質として報告したが、溶液中のＩＧＲＡＦＯＳ１６８は不安定で急速にＩＧＲＡＦＯＳ１６８のリン酸エステルに転換するため、その酸化生成物であるＩＧＲＡＦＯＳ１６８のリン酸エステルだけを測定した。
【０１０８】
本発明の特定の好ましい、代替的態様を発明の開示を目的に説明したが、当業者は開示の態様を修正することができる。したがって、添付の請求項は本発明のすべての態様および本発明の精神と範囲内の修正に及ぶことが意図される。
【０１０９】
下記の請求項に使用される用語「含む」は請求項内に具体的に列挙されていない付加的要素を含むことを意図する開放的な移行語句である。下記の請求項に使用される用語「本質的に〜から構成される」は部分的に閉鎖的な語句であり、列挙される要素に加えて請求項の基本的で新規な特性に実質的に影響しない任意の不特定要素を含むことが意図される。例えば、しるしをエンボス加工や印刷した開示積層品の最も外側の層については、具体的に列挙されていなくても「本質的に〜から構成される」の意味に含まれる。下記の請求項に使用される用語「〜から構成される」は請求項が列挙される要素に限定されることを示すように意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非閉塞性オキシブチニン局所組成物を貯蔵し投与するための装置であって、
ａ）ｉ）治療上有効な量のオキシブチニン；ｉｉ）増粘剤；および、ｉｉｉ）非閉塞性オキシブチニン局所組成物の重量に対して５０％以上の溶媒；を含む非閉塞性オキシブチニン局所組成物と、
ｂ）該非閉塞性オキシブチニン局所組成物のための容器と、
ｃ）ｉ）該非閉塞性オキシブチニン局所組成物に接触する第一のポリマー；およびｉｉ）該第一のポリマー層に結合する金属箔；を含む該容器および非閉塞性オキシブチニン局所組成物を取り囲む積層品と、
を含み、
モータ駆動の試験台の２枚の圧盤の間で圧搾する際３０ポンドの圧力に破裂せずに耐えることができ、２５℃、相対湿度６０％で２６週間貯蔵した場合に該非閉塞性オキシブチニン局所組成物が０．２％以下のフェニルシクロヘキシルグリコール酸エチルエステル（ＰＣＧＥ）、２．０％以下のフェニルシクロヘキシルグリコール酸（ＰＣＧＡ）を含有し、溶媒含有量は２０％以下の変化である、上記装置。
【請求項２】
前記積層品が、前記第一のポリマー層および前記金属箔の間に、金属箔を第一のポリマー層に結合するための接着剤層をさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記積層品が、記述的情報をエンボス加工または印刷するための追加の層をさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記非閉塞性オキシブチニン局所組成物が、ゲル、クリーム、またはローションである、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記非閉塞性オキシブチニン局所組成物が、ゲルである、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記非閉塞性オキシブチニン局所組成物が、該組成物の全重量に対して約２％〜約２０％のオキシブチニンを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記オキシブチニンが、塩化オキシブチニンである、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記溶媒が、前記組成物の全重量の少なくとも６０％を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
５０ポンドの圧力に破裂しないで耐えることができる、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
１００ポンドの圧力に破裂しないで耐えることができる、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
２５℃、相対湿度６０％で５２週間貯蔵した後に、前記非閉塞性オキシブチニン局所組成物が、０．１７％以下のＰＣＧＥ、１．７％以下のＰＣＧＡを含有し、溶媒含有量は１５％以下の変化である、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
２５℃、相対湿度６０％で５２週間貯蔵した後に、前記非閉塞性オキシブチニン局所組成物が、０．１５％以下のＰＣＧＥ、１．０％以下のＰＣＧＡを含有し、溶媒含有量は１０％以下の変化である、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
４０℃、相対湿度７５％で１３週間貯蔵した後に、前記非閉塞性オキシブチニン局所組成物が、０．１５％以下のＰＣＧＥ、１．０％以下のＰＣＧＡを含有し、溶媒含有量は１５％以下の変化である、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
４０℃、相対湿度７５％で１３週間貯蔵した後に、前記非閉塞性オキシブチニン局所組成物が、０．１０％以下のＰＣＧＥ、０．５０％以下のＰＣＧＡを含有し、溶媒含有量は１０％以下の変化である、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
４０℃、相対湿度７５％で２６週間貯蔵した後に、前記非閉塞性オキシブチニン局所組成物が、０．１７％以下のＰＣＧＥ、１．７％以下のＰＣＧＡを含有し、溶媒含有量は１５％以下の変化である、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
４０℃、相対湿度７５％で２６週間貯蔵した後に、前記非閉塞性オキシブチニン局所組成物が、０．１５％以下のＰＣＧＥ、１．０％以下のＰＣＧＡを含有し、溶媒含有量は１０％以下の変化である、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記容器が、前記積層品の少なくとも一端を封止することにより形成される、請求項１に記載の装置。
【請求項１８】
前記容器が、前記積層品の複数端を封止することにより形成される、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
前記封止が、破壊性の封止である、請求項１７に記載の装置。
【請求項２０】
非閉塞性オキシブチニン局所組成物を貯蔵し投与するための装置であって、
ａ）ｉ）非閉塞性オキシブチニン局所組成物の重量に対して約２％〜約２０％のオキシブチニン；ｉｉ）非閉塞性オキシブチニン局所組成物の重量に対して約０．０５％〜約１０％の増粘剤；および、ｉｉｉ）非閉塞性オキシブチニン局所組成物の重量に対して５０％以上の溶媒；を含む約４．５〜約９のｐＨを有する非閉塞性オキシブチニン局所組成物と、
ｂ）該非閉塞性オキシブチニン局所組成物のための容器と、
ｃ）ｉ）該非閉塞性オキシブチニン局所組成物に接触する第一のポリマー；およびｉｉ）該第一のポリマー層に結合する金属箔；を含む該容器および非閉塞性オキシブチニン局所組成物を囲む積層品と、
を含み、
該容器は該積層品に少なくとも一つの破壊性の封止を形成することにより生成され、該装置はモータ駆動の試験台の２枚の圧盤の間で圧搾する際５０ポンドの圧力に破裂せずに耐えることができ；
２５℃、相対湿度６０％で２６週間貯蔵した場合に該非閉塞性オキシブチニン局所組成物が０．１５％以下のフェニルシクロヘキシルグリコール酸エチルエステル（ＰＣＧＥ）、１．００％以下のフェニルシクロヘキシルグリコール酸（ＰＣＧＡ）を含有し、溶媒含有量は１５％以下の変化、ｐＨは０．７５以下の変化であり；
４０℃、相対湿度７５％で１３週間貯蔵した場合に該非閉塞性オキシブチニン局所組成物が０．１５％以下のフェニルシクロヘキシルグリコール酸エチルエステル（ＰＣＧＥ）、１．００％以下のフェニルシクロヘキシルグリコール酸（ＰＣＧＡ）を含有し、溶媒含有量は１５％以下の変化、ｐＨは０．７５以下の変化である、上記装置。
【請求項２１】
ａ）ヒトに対して請求項１に記載の貯蔵、投与装置を提供する工程と、
ｂ）該装置から該オキシブチニン組成物の１回分または１日分の用量を分注する工程と、
ｃ）ヒト患者の皮膚表面へ該オキシブチニン組成物の１回分または１日分の用量を塗布する工程と、
を含む、過活動膀胱のヒト患者を治療する方法。
【請求項２２】
ａ）ヒトに対して請求項２０に記載の貯蔵、投与装置を提供する工程と、
ｂ）該装置から該オキシブチニン組成物の１回分または１日分の用量を分注する工程と、
ｃ）ヒト患者の皮膚表面へ該オキシブチニン組成物の１回分または１日分の用量を塗布する工程と、
を含む過活動膀胱のヒト患者を治療する方法。
【請求項１】
非閉塞性オキシブチニン局所組成物を貯蔵し投与するための装置であって、
ａ）ｉ）治療上有効な量のオキシブチニン；ｉｉ）増粘剤；および、ｉｉｉ）非閉塞性オキシブチニン局所組成物の重量に対して５０％以上の溶媒；を含む非閉塞性オキシブチニン局所組成物と、
ｂ）該非閉塞性オキシブチニン局所組成物のための容器と、
ｃ）ｉ）該非閉塞性オキシブチニン局所組成物に接触する第一のポリマー；およびｉｉ）該第一のポリマー層に結合する金属箔；を含む該容器および非閉塞性オキシブチニン局所組成物を取り囲む積層品と、
を含み、
モータ駆動の試験台の２枚の圧盤の間で圧搾する際３０ポンドの圧力に破裂せずに耐えることができ、２５℃、相対湿度６０％で２６週間貯蔵した場合に該非閉塞性オキシブチニン局所組成物が０．２％以下のフェニルシクロヘキシルグリコール酸エチルエステル（ＰＣＧＥ）、２．０％以下のフェニルシクロヘキシルグリコール酸（ＰＣＧＡ）を含有し、溶媒含有量は２０％以下の変化である、上記装置。
【請求項２】
前記積層品が、前記第一のポリマー層および前記金属箔の間に、金属箔を第一のポリマー層に結合するための接着剤層をさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記積層品が、記述的情報をエンボス加工または印刷するための追加の層をさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記非閉塞性オキシブチニン局所組成物が、ゲル、クリーム、またはローションである、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記非閉塞性オキシブチニン局所組成物が、ゲルである、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記非閉塞性オキシブチニン局所組成物が、該組成物の全重量に対して約２％〜約２０％のオキシブチニンを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記オキシブチニンが、塩化オキシブチニンである、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記溶媒が、前記組成物の全重量の少なくとも６０％を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
５０ポンドの圧力に破裂しないで耐えることができる、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
１００ポンドの圧力に破裂しないで耐えることができる、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
２５℃、相対湿度６０％で５２週間貯蔵した後に、前記非閉塞性オキシブチニン局所組成物が、０．１７％以下のＰＣＧＥ、１．７％以下のＰＣＧＡを含有し、溶媒含有量は１５％以下の変化である、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
２５℃、相対湿度６０％で５２週間貯蔵した後に、前記非閉塞性オキシブチニン局所組成物が、０．１５％以下のＰＣＧＥ、１．０％以下のＰＣＧＡを含有し、溶媒含有量は１０％以下の変化である、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
４０℃、相対湿度７５％で１３週間貯蔵した後に、前記非閉塞性オキシブチニン局所組成物が、０．１５％以下のＰＣＧＥ、１．０％以下のＰＣＧＡを含有し、溶媒含有量は１５％以下の変化である、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
４０℃、相対湿度７５％で１３週間貯蔵した後に、前記非閉塞性オキシブチニン局所組成物が、０．１０％以下のＰＣＧＥ、０．５０％以下のＰＣＧＡを含有し、溶媒含有量は１０％以下の変化である、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
４０℃、相対湿度７５％で２６週間貯蔵した後に、前記非閉塞性オキシブチニン局所組成物が、０．１７％以下のＰＣＧＥ、１．７％以下のＰＣＧＡを含有し、溶媒含有量は１５％以下の変化である、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
４０℃、相対湿度７５％で２６週間貯蔵した後に、前記非閉塞性オキシブチニン局所組成物が、０．１５％以下のＰＣＧＥ、１．０％以下のＰＣＧＡを含有し、溶媒含有量は１０％以下の変化である、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記容器が、前記積層品の少なくとも一端を封止することにより形成される、請求項１に記載の装置。
【請求項１８】
前記容器が、前記積層品の複数端を封止することにより形成される、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
前記封止が、破壊性の封止である、請求項１７に記載の装置。
【請求項２０】
非閉塞性オキシブチニン局所組成物を貯蔵し投与するための装置であって、
ａ）ｉ）非閉塞性オキシブチニン局所組成物の重量に対して約２％〜約２０％のオキシブチニン；ｉｉ）非閉塞性オキシブチニン局所組成物の重量に対して約０．０５％〜約１０％の増粘剤；および、ｉｉｉ）非閉塞性オキシブチニン局所組成物の重量に対して５０％以上の溶媒；を含む約４．５〜約９のｐＨを有する非閉塞性オキシブチニン局所組成物と、
ｂ）該非閉塞性オキシブチニン局所組成物のための容器と、
ｃ）ｉ）該非閉塞性オキシブチニン局所組成物に接触する第一のポリマー；およびｉｉ）該第一のポリマー層に結合する金属箔；を含む該容器および非閉塞性オキシブチニン局所組成物を囲む積層品と、
を含み、
該容器は該積層品に少なくとも一つの破壊性の封止を形成することにより生成され、該装置はモータ駆動の試験台の２枚の圧盤の間で圧搾する際５０ポンドの圧力に破裂せずに耐えることができ；
２５℃、相対湿度６０％で２６週間貯蔵した場合に該非閉塞性オキシブチニン局所組成物が０．１５％以下のフェニルシクロヘキシルグリコール酸エチルエステル（ＰＣＧＥ）、１．００％以下のフェニルシクロヘキシルグリコール酸（ＰＣＧＡ）を含有し、溶媒含有量は１５％以下の変化、ｐＨは０．７５以下の変化であり；
４０℃、相対湿度７５％で１３週間貯蔵した場合に該非閉塞性オキシブチニン局所組成物が０．１５％以下のフェニルシクロヘキシルグリコール酸エチルエステル（ＰＣＧＥ）、１．００％以下のフェニルシクロヘキシルグリコール酸（ＰＣＧＡ）を含有し、溶媒含有量は１５％以下の変化、ｐＨは０．７５以下の変化である、上記装置。
【請求項２１】
ａ）ヒトに対して請求項１に記載の貯蔵、投与装置を提供する工程と、
ｂ）該装置から該オキシブチニン組成物の１回分または１日分の用量を分注する工程と、
ｃ）ヒト患者の皮膚表面へ該オキシブチニン組成物の１回分または１日分の用量を塗布する工程と、
を含む、過活動膀胱のヒト患者を治療する方法。
【請求項２２】
ａ）ヒトに対して請求項２０に記載の貯蔵、投与装置を提供する工程と、
ｂ）該装置から該オキシブチニン組成物の１回分または１日分の用量を分注する工程と、
ｃ）ヒト患者の皮膚表面へ該オキシブチニン組成物の１回分または１日分の用量を塗布する工程と、
を含む過活動膀胱のヒト患者を治療する方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１２−５２６１２４（Ｐ２０１２−５２６１２４Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０９８８６（Ｐ２０１２−５０９８８６）
【出願日】平成２２年５月４日（２０１０．５．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３４６８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２９４９８
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５０５４３５３９４）ワトソン ラボラトリーズ、インコーポレイテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月４日（２０１０．５．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３４６８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２９４９８
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５０５４３５３９４）ワトソン ラボラトリーズ、インコーポレイテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
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