選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
式（Ｉ）の化合物もしくはその異性体、代謝産物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはエステルが開示される。本発明の化合物は、組織選択的なアンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）としての有用性を有しており、ホルモン療法において、例えば、性腺機能低下症、筋肉疲労、骨粗鬆症、良性の前立腺肥大、代謝症候群に関連した肥満、男性および女性の性的機能不全および性欲減退、ならびに高齢の男性または女性におけるアンドロゲン減少の治療または予防などにおいて有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性の症状の治療に有用である治療上活性な化合物に関する。特に、本発明は、組織選択的なアンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）としての有用性を有する新規化合物を開示する。本発明の化合物は、ＡＲアゴニスト活性を有しており、ホルモン療法において、特に性腺機能低下症、筋肉疲労、骨粗鬆症、良性の前立腺肥大、代謝症候群に関連した肥満、男性および女性の性的機能不全および性欲減退、ならびに高齢の男性または女性におけるアンドロゲン減少などのＡＲ依存性の症状の治療または予防において有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＡＲ調節活性を有する、非ステロイド性プロピオンアニリドは、例えば、ＥＰ １００１７２、ＥＰ ２５３５０３、国際公開第９８／５３８２６号パンフレットおよび国際公開第０２／１６３１０号パンフレットに記載されている。プロピオンアニリド骨格を有するＡＲモジュレーターの設計は、アニリド環がトリフルオロメチル基およびニトロ基などの２個の電子吸引性置換基によって置換されている化合物に集中されてきたが、これは、このような置換基がリガンドのアンドロゲン受容体結合親和性を促進することが報告されてきたためである。例えば、Ｔｕｃｋｅｒ，ＨらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、３１、９５４−９５９を参照のこと。
【０００３】
近年、アルキル基で置換されたアニリド環を有するＡＲ調節化合物が、国際公開第２００５／０００７９４号パンフレットに記載された。しかしながら、依然として、アンドロゲン受容体における高い親和性および活性、組織選択的なアンドロゲン作用または同化作用、高い経口バイオアベイラビリティー、薬剤−薬剤相互作用の可能性が低いこと、深刻な副作用がないことならびに好ましい代謝形態などの特性の理想的な組み合わせを有するＡＲ調節化合物が必要とされている。
【発明の開示】
【０００４】
式（Ｉ）で表される化合物もしくはその異性体、代謝産物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはエステルが、アンドロゲン受容体への高い親和性および活性を有し、組織選択的なアンドロゲン作用または同化作用、良好な経口バイオアベイラビリティーを提供すること、および、同時に、低い薬剤−薬剤相互作用の可能性を有し、深刻な副作用が無くかつ好ましい代謝形態を有することが見出された。さらに、本発明の化合物は、容易に結晶化しかつほとんど溶媒和の形をとらない。したがって、本発明の化合物は、特に組織選択的なアンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）として有用である。本発明の化合物は特に、ホルモン療法における使用に適しており、特にＡＲ依存性の症状、限定はされないが、例えば、性腺機能低下症、筋肉疲労、骨粗鬆症、良性の前立腺肥大、代謝症候群に関連した肥満、男性および女性の性的機能不全および性欲減退、ならびに高齢の男性もしくは女性におけるアンドロゲン減少などの治療または予防などにおける使用に適している。有益なアンドロゲン作用または同化作用は、同時に起こりうる前立腺の有害な刺激なしに得られる。
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
の化合物もしくは異性体、代謝産物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを提供する。
【０００６】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のＳ−鏡像異性体、すなわち、（２Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドである。
【０００７】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性症状の治療または予防において有用な化合物である。そのような化合物としては、
２−シアノ−５−[（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル−アミノ］安息香酸、
（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド、および
（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−ホルミルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
が挙げられる。
【０００８】
上記の代謝産物の薬学的に許容され得る塩またはエステルはまた、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性症状の治療または予防において有用である。
【０００９】
本発明はさらに、必要とする対象に治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその異性体、代謝産物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを投与することを含む、ホルモン療法の方法を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、必要とする対象に治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその異性体、代謝産物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを投与することを含む、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性症状の治療または予防方法を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、必要とする対象に治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその異性体、代謝産物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを投与することを含む、アンドロゲン欠乏症の治療または予防方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物もしくはその異性体、代謝産物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを薬学的に許容され得る担体とともに含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の化合物は、文献で知られている方法に類似の様々な合成経路によって、適切な出発原料を用いて製造することができる。特に、本発明の化合物は、国際公開第２００５／０００７９４号パンフレットに記載されているような一般的な方法と同様に製造され得る。例えば、その光学活性な鏡像異性体を含む式（Ｉ）の化合物は、次の反応スキームにしたがって製造され得る（スキーム中、Ｒ１およびＲ３はメチル基であり、Ｒ４は水素、Ｒ２およびＲ７はシアノ基、Ｒ６はフルオロ基、ならびにＲ５、Ｒ８およびＲ９は水素である）。
【００１４】
【化２】
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、例えば、次の反応スキームにしたがって適切に製造され得る。
【００１６】
【化３】
【００１７】
薬学的に許容され得る塩、例えば有機および無機酸の両方の酸付加塩は、薬学の分野ではよく知られている。これらの塩の非限定的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルフォン酸塩、蟻酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩などが挙げられる。適用可能な場合、薬学的に許容され得るエステルは、薬学の分野で通常使用されるようなおよび遊離型の薬理学的特性を保持するような薬学的に許容され得る酸を用いた既知の方法によって製造してもよい。これらのエステルの非限定的な例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの脂肪族または芳香族アルコールのエステルが挙げられる。リン酸エステルおよび炭酸エステルもまた本発明の範囲内である。
【００１８】
上記の式（Ｉ）の定義は、例えばＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）などの幾何異性体、ならびに例えばジアステレオマーおよび鏡像異性体などの光学異性体を含む、化合物の全ての可能な立体異性体、ならびに例えばリン酸エステルおよび炭酸エステルなどの全てのプロドラッグエステルを含む。さらに、本発明はその範囲に、個々の異性体およびそれらの混合物、例えばラセミ体混合物などの両方を含む。
【００１９】
一実施態様において、「異性体」という用語は、本発明の化合物の光学異性体を包含することを意味する。当業者にとって、本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を含むことは、充分に理解されるであろう。したがって、本発明の化合物は、光学活性な形でまたはラセミ体の形で存在するかもしれない。本発明が、いかなるラセミ体もしくは光学的に活性な形、またはそれらの混合物をも含むことは理解されるであろう。一実施態様では、本発明の化合物は、純粋な（Ｒ）異性体である。別の実施態様では、本発明の化合物は、純粋な（Ｓ）異性体である。別の実施態様では、本発明の化合物は、（Ｒ）および（Ｓ）異性体の混合物である。別の実施態様では、本発明の化合物は、等量の（Ｒ）および（Ｓ）異性体を含むラセミ体混合物である。個々の異性体は、出発原料の対応する異性体の形を用いて得られてもよく、また、それらは従来の分離方法にしたがって、最終生成物の製造後に分離されてもよい。例えば鏡像異性体などの光学異性体のそれらの混合物からの分離のためには、例えば分別結晶化などの従来の分割方法を用いてもよい。
【００２０】
本明細書中において定義される場合、「式（Ｉ）の化合物の代謝産物」という用語は、式（Ｉ）の化合物からインビボにて生成される生物学的に活性な薬剤を意味している。
【００２１】
本発明によれば、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性症状の治療または予防に有用である、式（Ｉ）の化合物の代謝産物が好ましい。このような好ましい代謝産物としては、
２−シアノ−５−[（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル−アミノ］安息香酸、
（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド、および
（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−ホルミルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
が挙げられる。
【００２２】
上記の代謝産物の薬学的に許容され得る塩またはエステルはまた、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性症状の治療または予防に有用である。
【００２３】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性症状の治療または予防のために特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）異性体、すなわち（２Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドである。
【００２４】
本発明の化合物は、１日当たり通常約０．１〜約１０００ｍｇまでの幅であって、年齢、体重、人種、患者の症状、治療すべき症状、投与経路および使用されるアンドロゲン（ＡＲ）モジュレーターに依存する、治療的に有効量で患者に投与され得る。本発明の化合物は、当該技術分野において公知の法則を用いて剤形に製剤され得る。患者にはそのまま、または薬学的に適切な賦形剤とともに錠剤、顆粒、カプセル、座薬、乳濁液、懸濁液または溶液の形で投与され得る。組成物に対し適切な成分を選択することは、当該技術分野における当業者にとっては通常のことである。適切な担体、溶媒、ゲル化成分、分散化成分、抗酸化剤、着色剤、甘味料、湿潤剤およびこの技術分野で通常使用されるその他の成分もまた使用され得ることは明らかである。活性化合物を含む組成物は、経腸的にまたは非経口で投与され得るが、経口経路が好ましい方法である。組成物中の活性化合物の含有量は、全体の組成物の重量に対して０．５〜１００％であり、好ましくは０．５〜約２０％である。
【００２５】
本発明はより詳細に以下の実施例によって説明されるであろう。実施例は目的を明らかにすることのみを意図しており、特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００２６】
実施例１
ａ）（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
【化４】
【００２７】
（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（１．５２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を３５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、そして０．５ｍｌの乾燥ＤＭＡを添加した。溶液を０℃まで冷却し、そしてチオニルクロライド（０．８ｍｌ；１０．８ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。溶液を室温まで温め、そして室温で２時間攪拌した。５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に４−シアノ−３−メチルアニリン（１．０７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を２時間加熱還流した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を４０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして５０ｍｌの１％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、そしてその後２５ｍｌの水で４回洗浄した。有機層を蒸発させ、そして残渣を４０℃で終夜、減圧下で乾燥し、粗生成物２．２４ｇを得た。粗生成物を、５ｍｌのトルエンより再結晶し（７５℃の後、室温までおよび０℃まで冷却した）、ろ過しそして５ｍｌの氷冷トルエンで洗浄した。沈殿物を４０℃で終夜、減圧下で乾燥し、１．５４ｇの生成物を得た。
【００２８】
【００２９】
ｂ）（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボン酸−（４−シアノ−３−メチルフェニル）アミド
【化５】
【００３０】
（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）プロピオンアミド（１．５４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのトルエンに溶解し、そして５分間室温で１５ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨとともに攪拌した。有機層を分離し、そして２５ｍｌの水で２回洗浄した。トルエンをろ過し、そして蒸発させ、０．９０５ｇの生成物を得た。
【００３１】
【００３２】
ｃ）（２Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
【化６】
【００３３】
２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．８１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボン酸−（４−シアノ−３−メチルフェニル）アミド（０．９０５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を１７．６ｍｌの酢酸エチルに溶解した。無水のＫ2ＣＯ3（０．２９ｇ；２．１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５０℃まで加熱し、そして２５．５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、３０ｍｌの酢酸エチルを加え、そして、初め２４ｍｌの１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で２回、そしてその後２４ｍｌの水で２回洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、１．０５ｇの粗生成物を得た。
【００３４】
【００３５】
実施例２
ａ）５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチルエステル
【化７】
【００３６】
アセチルクロライド（２９．２ｍｌ、３２．２ｇ、４１０．７ｍｍｏｌ）を、０〜１０℃で窒素雰囲気下、メタノール（２１０ｍｌ）中に滴下して加え、そして溶液を０℃で３０分間攪拌した。メタノール中の５−アセトアミド−２−ブロモ安息香酸（２１．２ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）の０℃での添加の後、溶液を５５℃で３時間攪拌した。メタノールを蒸発させた後、酢酸エチル（１６０ｍｌ）を加え、そして攪拌を室温で１時間続けた。沈殿をろ過し、そして水に溶解した。ｐＨをＮａＨＣＯ3で８に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させそして真空下濃縮した。
【００３７】
【００３８】
ｂ）５−アミノ−２−シアノ安息香酸メチルエステル
【化８】
【００３９】
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチルエステル（１４．２７ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（６．１１ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３０ｍｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下、１時間１０分の間、１５０℃で加熱した。混合物を、７０℃まで冷却し、そして水（２５０ｍｌ）および１２．５％のＮＨ3（５００ｍｌ）の混合物に注いだ。生成物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）中に抽出した。有機層を、１２．５％のＮＨ3および水で数回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空下濃縮した。
【００４０】
【００４１】
ｃ）５−（（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）−２−シアノ安息香酸メチルエステル
【化９】
【００４２】
チオニルクロライド（３．９ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を、１９０ｍｌのＴＨＦ中の（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（８．１９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、国際公開第２００５／０００７９４号パンフレットに記載されているように製造した）および５．８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）の溶液に、５℃で窒素雰囲気下、滴下して加えた。溶液を３時間、室温で攪拌した。７５ｍｌのＴＨＦ中の５−アミノ−２−シアノ安息香酸メチルエステル（７．５０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして反応混合物を５０℃で３時間および室温で１６時間維持した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして減圧下蒸発させた。粗生成物をトルエン中で撹拌し、そしてろ過により精製された生成物が得られた。
【００４３】
【００４４】
ｄ）２−シアノ−５−［（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ］安息香酸メチルエステル
【化１０】
【００４５】
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（４．８０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、５−（（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）−２−シアノ安息香酸メチルエステル（８．４１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８．５１ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、６５℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、そして水を加えた。生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル ７：３〜６：４）によって精製した。
【００４６】
【００４７】
ｅ）２−シアノ−５−［（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ］安息香酸
【化１１】
【００４８】
１Ｍ ＬｉＯＨ（３４ｍｌ）を、２−シアノ−５−［（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ］安息香酸メチルエステル（４．５２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）およびメタノール（６ｍｌ）の溶液に１６〜１８℃で加えた。得られた溶液を、室温で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてｐＨをＨＣｌ溶液で２に調節した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール ９８：２）によって精製した。熱ＣＨ2Ｃｌ2への粉砕、室温までの冷却およびろ過により標題の化合物を得た。
【００４９】
【００５０】
ｆ）（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
【化１２】
【００５１】
（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ、３３５ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を、２−シアノ−５−［（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ］安息香酸（２５０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍｌ）の溶液に窒素雰囲気下加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．８０３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、そして室温で１０分間攪拌した。その後、ＮａＢＨ4（３０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５０分間室温で攪拌した。溶媒を減圧下除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を０．５ＭのＨＣｌ、濃ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、そして残渣を、シリカゲル上で溶離液としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のアルコールを得た。
【００５２】
【００５３】
ｇ）（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−ホルミルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
【化１３】
【００５４】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中、（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（１７０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）およびクロロクロム酸ピリジニウム（１５０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を室温で１時間４５分間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させ、そして残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール ９６：４）によって精製し、（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−ホルミルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドを得た。
【００５５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性の症状の治療に有用である治療上活性な化合物に関する。特に、本発明は、組織選択的なアンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）としての有用性を有する新規化合物を開示する。本発明の化合物は、ＡＲアゴニスト活性を有しており、ホルモン療法において、特に性腺機能低下症、筋肉疲労、骨粗鬆症、良性の前立腺肥大、代謝症候群に関連した肥満、男性および女性の性的機能不全および性欲減退、ならびに高齢の男性または女性におけるアンドロゲン減少などのＡＲ依存性の症状の治療または予防において有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＡＲ調節活性を有する、非ステロイド性プロピオンアニリドは、例えば、ＥＰ １００１７２、ＥＰ ２５３５０３、国際公開第９８／５３８２６号パンフレットおよび国際公開第０２／１６３１０号パンフレットに記載されている。プロピオンアニリド骨格を有するＡＲモジュレーターの設計は、アニリド環がトリフルオロメチル基およびニトロ基などの２個の電子吸引性置換基によって置換されている化合物に集中されてきたが、これは、このような置換基がリガンドのアンドロゲン受容体結合親和性を促進することが報告されてきたためである。例えば、Ｔｕｃｋｅｒ，ＨらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、３１、９５４−９５９を参照のこと。
【０００３】
近年、アルキル基で置換されたアニリド環を有するＡＲ調節化合物が、国際公開第２００５／０００７９４号パンフレットに記載された。しかしながら、依然として、アンドロゲン受容体における高い親和性および活性、組織選択的なアンドロゲン作用または同化作用、高い経口バイオアベイラビリティー、薬剤−薬剤相互作用の可能性が低いこと、深刻な副作用がないことならびに好ましい代謝形態などの特性の理想的な組み合わせを有するＡＲ調節化合物が必要とされている。
【発明の開示】
【０００４】
式（Ｉ）で表される化合物もしくはその異性体、代謝産物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはエステルが、アンドロゲン受容体への高い親和性および活性を有し、組織選択的なアンドロゲン作用または同化作用、良好な経口バイオアベイラビリティーを提供すること、および、同時に、低い薬剤−薬剤相互作用の可能性を有し、深刻な副作用が無くかつ好ましい代謝形態を有することが見出された。さらに、本発明の化合物は、容易に結晶化しかつほとんど溶媒和の形をとらない。したがって、本発明の化合物は、特に組織選択的なアンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）として有用である。本発明の化合物は特に、ホルモン療法における使用に適しており、特にＡＲ依存性の症状、限定はされないが、例えば、性腺機能低下症、筋肉疲労、骨粗鬆症、良性の前立腺肥大、代謝症候群に関連した肥満、男性および女性の性的機能不全および性欲減退、ならびに高齢の男性もしくは女性におけるアンドロゲン減少などの治療または予防などにおける使用に適している。有益なアンドロゲン作用または同化作用は、同時に起こりうる前立腺の有害な刺激なしに得られる。
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
の化合物もしくは異性体、代謝産物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを提供する。
【０００６】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のＳ−鏡像異性体、すなわち、（２Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドである。
【０００７】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性症状の治療または予防において有用な化合物である。そのような化合物としては、
２−シアノ−５−[（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル−アミノ］安息香酸、
（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド、および
（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−ホルミルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
が挙げられる。
【０００８】
上記の代謝産物の薬学的に許容され得る塩またはエステルはまた、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性症状の治療または予防において有用である。
【０００９】
本発明はさらに、必要とする対象に治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその異性体、代謝産物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを投与することを含む、ホルモン療法の方法を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、必要とする対象に治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその異性体、代謝産物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを投与することを含む、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性症状の治療または予防方法を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、必要とする対象に治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその異性体、代謝産物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを投与することを含む、アンドロゲン欠乏症の治療または予防方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物もしくはその異性体、代謝産物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを薬学的に許容され得る担体とともに含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の化合物は、文献で知られている方法に類似の様々な合成経路によって、適切な出発原料を用いて製造することができる。特に、本発明の化合物は、国際公開第２００５／０００７９４号パンフレットに記載されているような一般的な方法と同様に製造され得る。例えば、その光学活性な鏡像異性体を含む式（Ｉ）の化合物は、次の反応スキームにしたがって製造され得る（スキーム中、Ｒ１およびＲ３はメチル基であり、Ｒ４は水素、Ｒ２およびＲ７はシアノ基、Ｒ６はフルオロ基、ならびにＲ５、Ｒ８およびＲ９は水素である）。
【００１４】
【化２】
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、例えば、次の反応スキームにしたがって適切に製造され得る。
【００１６】
【化３】
【００１７】
薬学的に許容され得る塩、例えば有機および無機酸の両方の酸付加塩は、薬学の分野ではよく知られている。これらの塩の非限定的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルフォン酸塩、蟻酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩などが挙げられる。適用可能な場合、薬学的に許容され得るエステルは、薬学の分野で通常使用されるようなおよび遊離型の薬理学的特性を保持するような薬学的に許容され得る酸を用いた既知の方法によって製造してもよい。これらのエステルの非限定的な例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの脂肪族または芳香族アルコールのエステルが挙げられる。リン酸エステルおよび炭酸エステルもまた本発明の範囲内である。
【００１８】
上記の式（Ｉ）の定義は、例えばＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）などの幾何異性体、ならびに例えばジアステレオマーおよび鏡像異性体などの光学異性体を含む、化合物の全ての可能な立体異性体、ならびに例えばリン酸エステルおよび炭酸エステルなどの全てのプロドラッグエステルを含む。さらに、本発明はその範囲に、個々の異性体およびそれらの混合物、例えばラセミ体混合物などの両方を含む。
【００１９】
一実施態様において、「異性体」という用語は、本発明の化合物の光学異性体を包含することを意味する。当業者にとって、本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を含むことは、充分に理解されるであろう。したがって、本発明の化合物は、光学活性な形でまたはラセミ体の形で存在するかもしれない。本発明が、いかなるラセミ体もしくは光学的に活性な形、またはそれらの混合物をも含むことは理解されるであろう。一実施態様では、本発明の化合物は、純粋な（Ｒ）異性体である。別の実施態様では、本発明の化合物は、純粋な（Ｓ）異性体である。別の実施態様では、本発明の化合物は、（Ｒ）および（Ｓ）異性体の混合物である。別の実施態様では、本発明の化合物は、等量の（Ｒ）および（Ｓ）異性体を含むラセミ体混合物である。個々の異性体は、出発原料の対応する異性体の形を用いて得られてもよく、また、それらは従来の分離方法にしたがって、最終生成物の製造後に分離されてもよい。例えば鏡像異性体などの光学異性体のそれらの混合物からの分離のためには、例えば分別結晶化などの従来の分割方法を用いてもよい。
【００２０】
本明細書中において定義される場合、「式（Ｉ）の化合物の代謝産物」という用語は、式（Ｉ）の化合物からインビボにて生成される生物学的に活性な薬剤を意味している。
【００２１】
本発明によれば、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性症状の治療または予防に有用である、式（Ｉ）の化合物の代謝産物が好ましい。このような好ましい代謝産物としては、
２−シアノ−５−[（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル−アミノ］安息香酸、
（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド、および
（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−ホルミルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
が挙げられる。
【００２２】
上記の代謝産物の薬学的に許容され得る塩またはエステルはまた、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性症状の治療または予防に有用である。
【００２３】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性症状の治療または予防のために特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）異性体、すなわち（２Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドである。
【００２４】
本発明の化合物は、１日当たり通常約０．１〜約１０００ｍｇまでの幅であって、年齢、体重、人種、患者の症状、治療すべき症状、投与経路および使用されるアンドロゲン（ＡＲ）モジュレーターに依存する、治療的に有効量で患者に投与され得る。本発明の化合物は、当該技術分野において公知の法則を用いて剤形に製剤され得る。患者にはそのまま、または薬学的に適切な賦形剤とともに錠剤、顆粒、カプセル、座薬、乳濁液、懸濁液または溶液の形で投与され得る。組成物に対し適切な成分を選択することは、当該技術分野における当業者にとっては通常のことである。適切な担体、溶媒、ゲル化成分、分散化成分、抗酸化剤、着色剤、甘味料、湿潤剤およびこの技術分野で通常使用されるその他の成分もまた使用され得ることは明らかである。活性化合物を含む組成物は、経腸的にまたは非経口で投与され得るが、経口経路が好ましい方法である。組成物中の活性化合物の含有量は、全体の組成物の重量に対して０．５〜１００％であり、好ましくは０．５〜約２０％である。
【００２５】
本発明はより詳細に以下の実施例によって説明されるであろう。実施例は目的を明らかにすることのみを意図しており、特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００２６】
実施例１
ａ）（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
【化４】
【００２７】
（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（１．５２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を３５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、そして０．５ｍｌの乾燥ＤＭＡを添加した。溶液を０℃まで冷却し、そしてチオニルクロライド（０．８ｍｌ；１０．８ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。溶液を室温まで温め、そして室温で２時間攪拌した。５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に４−シアノ−３−メチルアニリン（１．０７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を２時間加熱還流した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を４０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして５０ｍｌの１％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、そしてその後２５ｍｌの水で４回洗浄した。有機層を蒸発させ、そして残渣を４０℃で終夜、減圧下で乾燥し、粗生成物２．２４ｇを得た。粗生成物を、５ｍｌのトルエンより再結晶し（７５℃の後、室温までおよび０℃まで冷却した）、ろ過しそして５ｍｌの氷冷トルエンで洗浄した。沈殿物を４０℃で終夜、減圧下で乾燥し、１．５４ｇの生成物を得た。
【００２８】
【００２９】
ｂ）（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボン酸−（４−シアノ−３−メチルフェニル）アミド
【化５】
【００３０】
（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）プロピオンアミド（１．５４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのトルエンに溶解し、そして５分間室温で１５ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨとともに攪拌した。有機層を分離し、そして２５ｍｌの水で２回洗浄した。トルエンをろ過し、そして蒸発させ、０．９０５ｇの生成物を得た。
【００３１】
【００３２】
ｃ）（２Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
【化６】
【００３３】
２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．８１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボン酸−（４−シアノ−３−メチルフェニル）アミド（０．９０５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を１７．６ｍｌの酢酸エチルに溶解した。無水のＫ2ＣＯ3（０．２９ｇ；２．１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５０℃まで加熱し、そして２５．５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、３０ｍｌの酢酸エチルを加え、そして、初め２４ｍｌの１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で２回、そしてその後２４ｍｌの水で２回洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、１．０５ｇの粗生成物を得た。
【００３４】
【００３５】
実施例２
ａ）５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチルエステル
【化７】
【００３６】
アセチルクロライド（２９．２ｍｌ、３２．２ｇ、４１０．７ｍｍｏｌ）を、０〜１０℃で窒素雰囲気下、メタノール（２１０ｍｌ）中に滴下して加え、そして溶液を０℃で３０分間攪拌した。メタノール中の５−アセトアミド−２−ブロモ安息香酸（２１．２ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）の０℃での添加の後、溶液を５５℃で３時間攪拌した。メタノールを蒸発させた後、酢酸エチル（１６０ｍｌ）を加え、そして攪拌を室温で１時間続けた。沈殿をろ過し、そして水に溶解した。ｐＨをＮａＨＣＯ3で８に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させそして真空下濃縮した。
【００３７】
【００３８】
ｂ）５−アミノ−２−シアノ安息香酸メチルエステル
【化８】
【００３９】
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチルエステル（１４．２７ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（６．１１ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３０ｍｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下、１時間１０分の間、１５０℃で加熱した。混合物を、７０℃まで冷却し、そして水（２５０ｍｌ）および１２．５％のＮＨ3（５００ｍｌ）の混合物に注いだ。生成物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）中に抽出した。有機層を、１２．５％のＮＨ3および水で数回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空下濃縮した。
【００４０】
【００４１】
ｃ）５−（（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）−２−シアノ安息香酸メチルエステル
【化９】
【００４２】
チオニルクロライド（３．９ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を、１９０ｍｌのＴＨＦ中の（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（８．１９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、国際公開第２００５／０００７９４号パンフレットに記載されているように製造した）および５．８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）の溶液に、５℃で窒素雰囲気下、滴下して加えた。溶液を３時間、室温で攪拌した。７５ｍｌのＴＨＦ中の５−アミノ−２−シアノ安息香酸メチルエステル（７．５０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして反応混合物を５０℃で３時間および室温で１６時間維持した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして減圧下蒸発させた。粗生成物をトルエン中で撹拌し、そしてろ過により精製された生成物が得られた。
【００４３】
【００４４】
ｄ）２−シアノ−５−［（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ］安息香酸メチルエステル
【化１０】
【００４５】
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（４．８０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、５−（（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）−２−シアノ安息香酸メチルエステル（８．４１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８．５１ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、６５℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、そして水を加えた。生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル ７：３〜６：４）によって精製した。
【００４６】
【００４７】
ｅ）２−シアノ−５−［（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ］安息香酸
【化１１】
【００４８】
１Ｍ ＬｉＯＨ（３４ｍｌ）を、２−シアノ−５−［（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ］安息香酸メチルエステル（４．５２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）およびメタノール（６ｍｌ）の溶液に１６〜１８℃で加えた。得られた溶液を、室温で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてｐＨをＨＣｌ溶液で２に調節した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール ９８：２）によって精製した。熱ＣＨ2Ｃｌ2への粉砕、室温までの冷却およびろ過により標題の化合物を得た。
【００４９】
【００５０】
ｆ）（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
【化１２】
【００５１】
（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ、３３５ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を、２−シアノ−５−［（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ］安息香酸（２５０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍｌ）の溶液に窒素雰囲気下加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．８０３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、そして室温で１０分間攪拌した。その後、ＮａＢＨ4（３０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５０分間室温で攪拌した。溶媒を減圧下除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を０．５ＭのＨＣｌ、濃ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、そして残渣を、シリカゲル上で溶離液としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のアルコールを得た。
【００５２】
【００５３】
ｇ）（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−ホルミルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
【化１３】
【００５４】
無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中、（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（１７０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）およびクロロクロム酸ピリジニウム（１５０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を室温で１時間４５分間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させ、そして残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール ９６：４）によって精製し、（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−ホルミルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドを得た。
【００５５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
の化合物もしくは異性体、代謝産物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはエステル。
【請求項２】
（２Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２記載の化合物を薬学的に許容され得る担体とともに含む医薬組成物。
【請求項４】
アンドロゲン受容体依存性の症状の治療または予防方法であって、治療または予防を必要とする対象に治療的に有効量の請求項１または２記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
の化合物もしくは異性体、代謝産物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはエステル。
【請求項２】
（２Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２記載の化合物を薬学的に許容され得る担体とともに含む医薬組成物。
【請求項４】
アンドロゲン受容体依存性の症状の治療または予防方法であって、治療または予防を必要とする対象に治療的に有効量の請求項１または２記載の化合物を投与することを含む方法。
【公表番号】特表２００９−５２８３３３（Ｐ２００９−５２８３３３Ａ）
【公表日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５６８０５（Ｐ２００８−５５６８０５）
【出願日】平成１９年３月２日（２００７．３．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＩ２００７／００００５５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９９２００
【国際公開日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【出願人】（３０００４６０８３）オリオン コーポレーション (31)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２日（２００７．３．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＩ２００７／００００５５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９９２００
【国際公開日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【出願人】（３０００４６０８３）オリオン コーポレーション (31)
【Ｆターム（参考）】
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