遺伝子破壊、それに関連する組成物および方法
本発明は、遺伝子機能の特徴づけに関するトランスジェニック動物ならびに組成物および方法に関する。具体的には、本発明により、種々の遺伝子の破壊が含まれているトランスジェニックマウスが提供される。このようなインビボにおける研究および特徴づけは、遺伝子破壊に関連する疾患または機能障害(例えば、神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨の代謝の異常もしくは障害;脂質代謝障害;または発達異常)の予防、寛解または矯正に有用な治療薬および/または処置法の価値ある同定および発見を提供し得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型を同定する方法であって、本方法は、
(a)PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程;
(b)該非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を測定する工程;および
(c)該測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程を含み、
ここで、該野生型動物の該生理学的特徴と異なる該非ヒトトランスジェニック動物の該生理学的特徴を、該非ヒトトランスジェニック動物における該遺伝子の破壊から生じる表現型と同定する、方法。
【請求項2】
前記非ヒトトランスジェニック動物が、PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊についてヘテロ接合性である、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
性別一致野生型同腹仔と比較した場合の前記非ヒトトランスジェニック動物によって示される前記表現型が、以下:神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常もしくは障害;脂質代謝障害;または発達異常のうちの少なくとも1つである、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項3に記載の方法。
【請求項5】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項3に記載の方法。
【請求項6】
前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項3に記載の方法。
【請求項7】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項3に記載の方法。
【請求項8】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項3に記載の方法。
【請求項9】
前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項3に記載の方法。
【請求項10】
前記眼の異常が、網膜の異常である、請求項3に記載の方法。
【請求項11】
前記眼の異常が、視覚問題または失明と一致する、請求項3に記載の方法。
【請求項12】
前記網膜の異常が、網膜色素変性症と一致する、請求項10に記載の方法。
【請求項13】
前記網膜の異常が、網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする、請求項10に記載の方法。
【請求項14】
前記網膜の異常が、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜/脈絡膜血管新生、隅角血管新生(ルベオーシス)、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形(AVM)、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大(グレーブス病を含む)、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖;網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症(dysplaisa spondyloepiphysaria congentia)、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病(Albers−Schnoberg disease)、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群(Alagile syndrome)、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群(Pierre−Marie dunsdrome)、スティックラー症候群、カロチン血症(carotinemeia)、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する、請求項10に記載の方法。
【請求項15】
前記眼の異常が、白内障である、請求項3に記載の方法。
【請求項16】
前記白内障が、全身性疾患(例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群(Hallerman−Streiff syndrome)、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー(Trismoy)13−15、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症(hypoparathroidism)またはコンラーディ症候群)と一致する、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項3に記載の方法。
【請求項18】
前記心臓血管、内皮または血管形成の障害が、動脈疾患(例えば、真性糖尿病;乳頭浮腫;視神経萎縮;アテローム性動脈硬化症;アンギナ;急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全;高血圧症;炎症性血管炎;レイノー病およびレイノー現象;動脈瘤ならびに動脈再狭窄);静脈およびリンパの障害(例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫);末梢血管疾患;癌(例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫(毛細管および海綿状)、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫);腫瘍血管新生;外傷(例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害)、移植片固定、瘢痕;虚血再灌流傷害;関節リウマチ;脳血管疾患;急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である、請求項3に記載の方法。
【請求項19】
前記免疫障害が、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosis);関節リウマチ;若年性慢性関節炎;脊椎関節症;全身硬化症(強皮症);特発性炎症性筋障害(皮膚筋炎、多発性筋炎);シェーグレン症候群;全身性血管炎;サルコイドーシス;自己免疫性溶血性貧血(免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症);自己免疫性血小板減少症(特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症);甲状腺炎(グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎);真性糖尿病;免疫媒介性腎疾患(糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎);中枢および末梢神経系の脱髄疾患(例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギラン・バレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー);肝胆疾患(例えば、感染性肝炎(A型、B型、C型、D型、E型肝炎および他の非肝向性(non−hepatotropic)のウイルスによる肝炎)、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎);炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎:クローン病);グルテン過敏性腸症およびホイップル病;水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬;アレルギー性疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹);肺の免疫学的疾患(例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎);または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項3に記載の方法。
【請求項20】
前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項3に記載の方法。
【請求項21】
前記非ヒトトランスジェニック動物が、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴:
オープンフィールド試験中の不安様応答の増大;オープンフィールド試験中の不安の低減;オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下;ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム(明期中の活性の低下);歩行回数の減少を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム;概日リズムを有しない機能低下;歩行回数の増加を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム;ストレス誘導性高体温の増大;ストレス誘導性高体温の低下;反転スクリーン試験中の運動協調性の低下;尾懸垂における不動の増加(抑鬱様応答の増大);尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大;尾懸垂試験中の不動性の増大または抑鬱様応答の減少;プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下;難聴を示唆する無驚愕応答;もしくは難聴;感覚運動ゲーティング/注意の低下を伴うプレパルス抑制の低下;ホットプレート試験における反応性の低下;ホットプレート試験における反応までの時間の減少;眼科学的異常;平均動静脈比の増大;瞳孔拡大薬である塩酸シクロペントレートに対する抵抗性;細目;白斑を伴う細目;白内障;網膜変性症;視力障害;基礎体温の低下;心拍数の減少;平均収縮期血圧の上昇;インスリン感度の増大;平均絶食時血清中グルコースレベルの上昇;平均血清中グルコースレベルの低下;平均血清中コレステロールレベルの上昇;平均血清中コレステロールレベルの低下;平均血清中トリグリセリドレベルの上昇;平均血清中トリグリセリドレベルの低下;耐糖能の増大;耐糖能障害;平均血清中インスリンレベルの低下;平均血清中カルシウムの上昇;ウロビリノーゲンの上昇、顕著な脂肪血;アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ、リン、およびカリウムレベルの上昇;平均血清中アルカリホスファターゼレベルの上昇;血中尿素窒素の上昇;顆粒球の割合の増大;全白血球(WBC)数の増加;平均絶対好中球数の増大;好中球減少症;絶対リンパ球数の増加;絶対単球数の増加;脾臓中の単球およびDC(CD11b+、CD11b+c+)の増加;平均血小板数の増加;リンパ節中のナチュラルキラー(NK)細胞の上昇;好中球数の減少;ナチュラルキラー(NK)細胞の減少;平均赤血球(RBC)数、ヘモグロビン濃度、およびヘマトクリットの減少;平均の赤血球分布幅の増大;平均小体容積および平均小体へのグロビンの減少;平均血小板数の減少および血小板の容積の増大;リンパ節中のB細胞数の増加;パイアー斑におけるB細胞のサブタイプの増加;リンパ節中のB細胞のパーセンテージの上昇;CD25+細胞の増加;胸腺DNの増加、DP T細胞の減少;リンパ節中のCD19+細胞の増加;骨髄細胞中のCD117の増加;CD4細胞の平均パーセンテージの上昇;CD8細胞の増加およびB細胞中での減少;腹腔洗浄におけるCD11b+細胞のパーセンテージの上昇;B220+CD11b Low CD23−細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220−CD11 LowおよびCD11b−細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220−CD11bHi細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+CD11b−CD23+細胞のパーセンテージの低下;骨髄中のB220−CD43 Hi細胞のパーセンテージの上昇;脾臓中のCD11b+CD11c−細胞の増加;CD4およびCD8細胞のCD62hi、CD44intサブセットの増加;末梢CD117細胞の増加;パイアー斑の中のTcRbeta/CD38の増加、胸腺中のTcRbeta+細胞のパーセンテージの上昇;リンパ節中のCD11b+CD11c+のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+Hi CD23+細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+Med CD23−細胞のパーセンテージの低下;脾臓中のCD62L Hi CD44 Dim CD4+およびCD8+細胞のパーセンテージの低下;B220−CD11b Hi細胞のパーセンテージの低下;リンパ節および脾臓中のCD4およびCD8細胞の平均パーセンテージの低下;メモリーT細胞の増加(CD62L lo CD44hiの増加);T細胞:B細胞比の低下;ナイーブT細胞の減少;腹腔洗浄中のCD117細胞の減少;CD8細胞の平均パーセンテージの低下、卵白アルブミン負荷に対するIgG1応答の増大;卵白アルブミン負荷に対するIgG2a応答の増大;LPS負荷に対する平均血清IL−6応答の増大;LPS負荷に対するTNFα応答の増大;LPS負荷に対する血清MCP−1応答の増大;平均血清中IgMレベルの増大;血清IgAの増加;平均血清IgG1の増大;平均血清IgG3の増大;卵白アルブミン負荷に対する血清IgG1応答の低下;卵白アルブミン負荷に対する血清IgG2a応答の低下;平均血清IgAレベルの低下;血清IgG2aレベルの低下;血清IgG3レベルの低下;皮膚線維芽細胞増殖速度の増大;皮膚線維芽細胞増殖速度の低下;総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加;平均体重の増加;平均体長の増大;総組織質量(TTM)の増加;大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加;椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の増加;総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少;平均体重の減少;平均体長の低減;総組織質量(TTM)の減少;除脂肪体重(LBM)の減少;大腿骨の骨塩密度(BMD)の減少;椎骨の骨塩密度(BMD)の減少;全身、大腿、および脊椎の骨塩密度(BMD)の減少;骨塩量(BMC)の減少;骨塩密度指標の減少;体積測定による骨塩密度(vBMD)の減少;大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少;椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少;大理石骨病;骨粗鬆症;様々な組織における慢性炎症;両側水腎症(中程度から重症)および炎症;「洋ナシ型の腹部」、左右対称に腫大した腎臓(多嚢胞性の腎疾患を示唆する);コルチ器官の変性;肝細胞機能不全障害;胆道閉塞;組織球の浸潤を特徴とする肝脾腫大症;小腸、リンパ節、および脾臓中の組織球増殖症;脾腫、リンパ節腫脹症、およびリンパ節腫脹症;咽頭扁桃腺および扁桃腺の過形成;軽度〜中程度の過剰な延髄造血;ホモ接合性マウスは小さく、乾燥しており、そして少ない皮下脂肪の蓄積を示す;脂肪欠乏症;潰瘍性大腸炎;基底膜上の内蝸牛有毛細胞および外蝸牛有毛細胞細胞の両方の完全な欠失を特徴とする、内耳の感覚蝸牛有毛細胞のびまん性の顕著な変性;胃粘膜過形成および慢性的な炎症;胃重量の増加;精巣の精子形成障害;精巣上体の精液過少症および精子欠損;男性不妊症;リソソーム蓄積症;貧血;成長遅延;生存能力の低下;リンパ球の減少および脂肪欠乏症を伴う周産期致死性;ホモ接合性胚性致死;ならびにヘテロ接合性胚性致死のうちの少なくとも1つを示す、請求項1に記載の方法。
【請求項22】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物由来の単離細胞。
【請求項23】
マウス細胞である、請求項22に記載の単離細胞。
【請求項24】
前記マウス細胞が、胚性幹細胞である、請求項23に記載の単離細胞。
【請求項25】
性別一致野生型同腹仔と比較して、前記非ヒトトランスジェニック動物が以下の表現型:神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常もしくは障害;脂質代謝障害;または発達異常のうちの少なくとも1つを示す、請求項22に記載の単離細胞。
【請求項26】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型を調節する薬剤を同定する方法であって、該方法は:
(a)PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程;
(b)(a)の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を測定する工程;
(c)(b)の測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、ここで、該野生型動物の該生理学的特徴と異なる該非ヒトトランスジェニック動物の該生理学的特徴を、該非ヒトトランスジェニック動物における該遺伝子の破壊から生じる表現型と同定する、工程;
(d)(a)の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程;および
(e)該試験薬剤が、該非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊と関連する該同定された表現型を調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【請求項27】
前記遺伝子破壊と関連する前記表現型が、神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常または障害;脂質代謝障害;または発達異常を含む、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項27に記載の方法。
【請求項30】
前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項27に記載の方法。
【請求項31】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項27に記載の方法。
【請求項32】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項27に記載の方法。
【請求項33】
前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項27に記載の方法。
【請求項34】
前記眼の異常が、網膜の異常である、請求項27に記載の方法。
【請求項35】
前記眼の異常が、視覚問題または失明と一致する、請求項27に記載の方法。
【請求項36】
前記網膜の異常が、網膜色素変性症と一致する、請求項34に記載の方法。
【請求項37】
前記網膜の異常が、網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする、請求項34に記載の方法。
【請求項38】
前記網膜の異常が、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜/脈絡膜血管新生、隅角血管新生(ルベオーシス)、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形(AVM)、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大(グレーブス病を含む)、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖;網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する、請求項34に記載の方法。
【請求項39】
前記眼の異常が、白内障である、請求項27に記載の方法。
【請求項40】
前記白内障が、全身性疾患(例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー13−15、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症またはコンラーディ症候群)と一致する、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項27に記載の方法。
【請求項42】
前記心臓血管、内皮または血管形成の障害が、動脈疾患(例えば、真性糖尿病;乳頭浮腫;視神経萎縮;アテローム性動脈硬化症;アンギナ;急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全;高血圧症;炎症性血管炎;レイノー病およびレイノー現象;動脈瘤ならびに動脈再狭窄);静脈およびリンパの障害(例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫);末梢血管疾患;癌(例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫(毛細管および海綿状)、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫);腫瘍血管新生;外傷(例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害)、移植片固定、瘢痕;虚血再灌流傷害;関節リウマチ;脳血管疾患;急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である、請求項27に記載の方法。
【請求項43】
前記免疫障害が、全身性エリテマトーデス;関節リウマチ;若年性慢性関節炎;脊椎関節症;全身硬化症(強皮症);特発性炎症性筋障害(皮膚筋炎、多発性筋炎);シェーグレン症候群;全身性血管炎;サルコイドーシス;自己免疫性溶血性貧血(免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症);自己免疫性血小板減少症(特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症);甲状腺炎(グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎);真性糖尿病;免疫媒介性腎疾患(糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎);中枢および末梢神経系の脱髄疾患(例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギラン・バレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー);肝胆疾患(例えば、感染性肝炎(A型、B型、C型、D型、E型肝炎および他の非肝向性のウイルスによる肝炎)、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎);炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎:クローン病);グルテン過敏性腸症およびホイップル病;水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬;アレルギー性疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹);肺の免疫学的疾患(例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎);または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項27に記載の方法。
【請求項44】
前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項27に記載の方法。
【請求項45】
前記非ヒトトランスジェニック動物が、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴:
オープンフィールド試験中の不安様応答の増大;オープンフィールド試験中の不安の低減;オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下;ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム(明期中の活性の低下);歩行回数の減少を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム;概日リズムを有しない機能低下;歩行回数の増加を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム;ストレス誘導性高体温の増大;ストレス誘導性高体温の低下;反転スクリーン試験中の運動協調性の低下;尾懸垂における不動の増加(抑鬱様応答の増大);尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大;尾懸垂試験中の不動性の増大または抑鬱様応答の減少;プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下;難聴を示唆する無驚愕応答;もしくは難聴;感覚運動ゲーティング/注意の低下を伴うプレパルス抑制の低下;ホットプレート試験における反応性の低下;ホットプレート試験における反応までの時間の減少;眼科学的異常;平均動静脈比の増大;瞳孔拡大薬である塩酸シクロペントレートに対する抵抗性;細目;白斑を伴う細目;白内障;網膜変性症;視力障害;基礎体温の低下;心拍数の減少;平均収縮期血圧の上昇;インスリン感度の増大;平均絶食時血清中グルコースレベルの上昇;平均血清中グルコースレベルの低下;平均血清中コレステロールレベルの上昇;平均血清中コレステロールレベルの低下;平均血清中トリグリセリドレベルの上昇;平均血清中トリグリセリドレベルの低下;耐糖能の増大;耐糖能障害;平均血清中インスリンレベルの低下;平均血清中カルシウムの上昇;ウロビリノーゲンの上昇、顕著な脂肪血;アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ、リン、およびカリウムレベルの上昇;平均血清中アルカリホスファターゼレベルの上昇;血中尿素窒素の上昇;顆粒球の割合の増大;全白血球(WBC)数の増加;平均絶対好中球数の増大;好中球減少症;絶対リンパ球数の増加;絶対単球数の増加;脾臓中の単球およびDC(CD11b+、CD11b+c+)の増加;平均血小板数の増加;リンパ節中のナチュラルキラー(NK)細胞の上昇;好中球数の減少;ナチュラルキラー(NK)細胞の減少;平均赤血球(RBC)数、ヘモグロビン濃度、およびヘマトクリットの減少;平均の赤血球分布幅の増大;平均小体容積および平均小体へのグロビンの減少;平均血小板数の減少および血小板の容積の増大;リンパ節中のB細胞数の増加;パイアー斑におけるB細胞のサブタイプの増加;リンパ節中のB細胞のパーセンテージの上昇;CD25+細胞の増加;胸腺DNの増加、DP T細胞の減少;リンパ節中のCD19+細胞の増加;骨髄細胞中のCD117の増加;CD4細胞の平均パーセンテージの上昇;CD8細胞の増加およびB細胞中での減少;腹腔洗浄におけるCD11b+細胞のパーセンテージの上昇;B220+CD11b Low CD23−細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220−CD11 LowおよびCD11b−細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220−CD11bHi細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+CD11b−CD23+細胞のパーセンテージの低下;骨髄中のB220−CD43 Hi細胞のパーセンテージの上昇;脾臓中のCD11b+CD11c−細胞の増加;CD4およびCD8細胞のCD62hi、CD44intサブセットの増加;末梢CD117細胞の増加;パイアー斑の中のTcRbeta/CD38の増加、胸腺中のTcRbeta+細胞のパーセンテージの上昇;リンパ節中のCD11b+CD11c+のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+Hi CD23+細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+Med CD23−細胞のパーセンテージの低下;脾臓中のCD62L Hi CD44 Dim CD4+およびCD8+細胞のパーセンテージの低下;B220−CD11b Hi細胞のパーセンテージの低下;リンパ節および脾臓中のCD4およびCD8細胞の平均パーセンテージの低下;メモリーT細胞の増加(CD62L lo CD44hiの増加);T細胞:B細胞比の低下;ナイーブT細胞の減少;腹腔洗浄中のCD117細胞の減少;CD8細胞の平均パーセンテージの低下、卵白アルブミン負荷に対するIgG1応答の増大;卵白アルブミン負荷に対するIgG2a応答の増大;LPS負荷に対する平均血清IL−6応答の増大;LPS負荷に対するTNFα応答の増大;LPS負荷に対する血清MCP−1応答の増大;平均血清中IgMレベルの増大;血清IgAの増加;平均血清IgG1の増大;平均血清IgG3の増大;卵白アルブミン負荷に対する血清IgG1応答の低下;卵白アルブミン負荷に対する血清IgG2a応答の低下;平均血清IgAレベルの低下;血清IgG2aレベルの低下;血清IgG3レベルの低下;皮膚線維芽細胞増殖速度の増大;皮膚線維芽細胞増殖速度の低下;総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加;平均体重の増加;平均体長の増大;総組織質量(TTM)の増加;大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加;椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の増加;総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少;平均体重の減少;平均体長の低減;総組織質量(TTM)の減少;除脂肪体重(LBM)の減少;大腿骨の骨塩密度(BMD)の減少;椎骨の骨塩密度(BMD)の減少;全身、大腿、および脊椎の骨塩密度(BMD)の減少;骨塩量(BMC)の減少;骨塩密度指標の減少;体積測定による骨塩密度(vBMD)の減少;大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少;椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少;大理石骨病;骨粗鬆症;様々な組織における慢性炎症;両側水腎症(中程度から重症)および炎症;「洋ナシ型の腹部」、左右対称に腫大した腎臓(多嚢胞性の腎疾患を示唆する);コルチ器官の変性;肝細胞機能不全障害;胆道閉塞;組織球の浸潤を特徴とする肝脾腫大症;小腸、リンパ節、および脾臓中の組織球増殖症;脾腫、リンパ節腫脹症、およびリンパ節腫脹症;咽頭扁桃腺および扁桃腺の過形成;軽度〜中程度の過剰な延髄造血;ホモ接合性マウスは小さく、乾燥しており、そして少ない皮下脂肪の蓄積を示す;脂肪欠乏症;潰瘍性大腸炎;基底膜上の内蝸牛有毛細胞および外蝸牛有毛細胞細胞の両方の完全な欠失を特徴とする、内耳の感覚蝸牛有毛細胞のびまん性の顕著な変性;胃粘膜過形成および慢性的な炎症;胃重量の増加;精巣の精子形成障害;精巣上体の精液過少症および精子欠損;男性不妊症;リソソーム蓄積症;貧血;成長遅延;生存能力の低下;リンパ球の減少および脂肪欠乏症を伴う周産期致死性;ホモ接合性胚性致死;ならびにヘテロ接合性胚性致死のうちの少なくとも1つを示す、
請求項26に記載の方法。
【請求項46】
請求項26に記載の方法によって同定された、薬剤。
【請求項47】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項46に記載の薬剤。
【請求項48】
前記アゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項47に記載の薬剤。
【請求項49】
前記アンタゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項47に記載の薬剤。
【請求項50】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する生理学的特徴を調節する薬剤を同定する方法であって、該方法は:
(a)PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程;
(b)(a)の非ヒトトランスジェニック動物によって示される生理学的特徴を測定する工程;
(c)(b)の測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、ここで、該野生型動物によって示される該生理学的特徴と異なる該非ヒトトランスジェニック動物によって示される該生理学的特徴を、遺伝子の破壊に関連する生理学的特徴と同定する、工程;
(d)(a)の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程;および
(e)遺伝子破壊と関連する該生理学的特徴が調節されているか否かを判定する工程
を含む、方法。
【請求項51】
前記非ヒトトランスジェニック動物が、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴:
オープンフィールド試験中の不安様応答の増大;オープンフィールド試験中の不安の低減;オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下;ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム(明期中の活性の低下);歩行回数の減少を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム;概日リズムを有しない機能低下;歩行回数の増加を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム;ストレス誘導性高体温の増大;ストレス誘導性高体温の低下;反転スクリーン試験中の運動協調性の低下;尾懸垂における不動の増加(抑鬱様応答の増大);尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大;尾懸垂試験中の不動性の増大または抑鬱様応答の減少;プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下;難聴を示唆する無驚愕応答;もしくは難聴;感覚運動ゲーティング/注意の低下を伴うプレパルス抑制の低下;ホットプレート試験における反応性の低下;ホットプレート試験における反応までの時間の減少;眼科学的異常;平均動静脈比の増大;瞳孔拡大薬である塩酸シクロペントレートに対する抵抗性;細目;白斑を伴う細目;白内障;網膜変性症;視力障害;基礎体温の低下;心拍数の減少;平均収縮期血圧の上昇;インスリン感度の増大;平均絶食時血清中グルコースレベルの上昇;平均血清中グルコースレベルの低下;平均血清中コレステロールレベルの上昇;平均血清中コレステロールレベルの低下;平均血清中トリグリセリドレベルの上昇;平均血清中トリグリセリドレベルの低下;耐糖能の増大;耐糖能障害;平均血清中インスリンレベルの低下;平均血清中カルシウムの上昇;ウロビリノーゲンの上昇、顕著な脂肪血;アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ、リン、およびカリウムレベルの上昇;平均血清中アルカリホスファターゼレベルの上昇;血中尿素窒素の上昇;顆粒球の割合の増大;全白血球(WBC)数の増加;平均絶対好中球数の増大;好中球減少症;絶対リンパ球数の増加;絶対単球数の増加;脾臓中の単球およびDC(CD11b+、CD11b+c+)の増加;平均血小板数の増加;リンパ節中のナチュラルキラー(NK)細胞の上昇;好中球数の減少;ナチュラルキラー(NK)細胞の減少;平均赤血球(RBC)数、ヘモグロビン濃度、およびヘマトクリットの減少;平均の赤血球分布幅の増大;平均小体容積および平均小体へのグロビンの減少;平均血小板数の減少および血小板の容積の増大;リンパ節中のB細胞数の増加;パイアー斑におけるB細胞のサブタイプの増加;リンパ節中のB細胞のパーセンテージの上昇;CD25+細胞の増加;胸腺DNの増加、DP T細胞の減少;リンパ節中のCD19+細胞の増加;骨髄細胞中のCD117の増加;CD4細胞の平均パーセンテージの上昇;CD8細胞の増加およびB細胞中での減少;腹腔洗浄におけるCD11b+細胞のパーセンテージの上昇;B220+CD11b Low CD23−細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220−CD11 LowおよびCD11b−細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220−CD11bHi細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+CD11b−CD23+細胞のパーセンテージの低下;骨髄中のB220−CD43 Hi細胞のパーセンテージの上昇;脾臓中のCD11b+CD11c−細胞の増加;CD4およびCD8細胞のCD62hi、CD44intサブセットの増加;末梢CD117細胞の増加;パイアー斑の中のTcRbeta/CD38の増加、胸腺中のTcRbeta+細胞のパーセンテージの上昇;リンパ節中のCD11b+CD11c+のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+Hi CD23+細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+Med CD23−細胞のパーセンテージの低下;脾臓中のCD62L Hi CD44 Dim CD4+およびCD8+細胞のパーセンテージの低下;B220−CD11b Hi細胞のパーセンテージの低下;リンパ節および脾臓中のCD4およびCD8細胞の平均パーセンテージの低下;メモリーT細胞の増加(CD62L lo CD44hiの増加);T細胞:B細胞比の低下;ナイーブT細胞の減少;腹腔洗浄中のCD117細胞の減少;CD8細胞の平均パーセンテージの低下、卵白アルブミン負荷に対するIgG1応答の増大;卵白アルブミン負荷に対するIgG2a応答の増大;LPS負荷に対する平均血清IL−6応答の増大;LPS負荷に対するTNFα応答の増大;LPS負荷に対する血清MCP−1応答の増大;平均血清中IgMレベルの増大;血清IgAの増加;平均血清IgG1の増大;平均血清IgG3の増大;卵白アルブミン負荷に対する血清IgG1応答の低下;卵白アルブミン負荷に対する血清IgG2a応答の低下;平均血清IgAレベルの低下;血清IgG2aレベルの低下;血清IgG3レベルの低下;皮膚線維芽細胞増殖速度の増大;皮膚線維芽細胞増殖速度の低下;総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加;平均体重の増加;平均体長の増大;総組織質量(TTM)の増加;大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加;椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の増加;総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少;平均体重の減少;平均体長の低減;総組織質量(TTM)の減少;除脂肪体重(LBM)の減少;大腿骨の骨塩密度(BMD)の減少;椎骨の骨塩密度(BMD)の減少;全身、大腿、および脊椎の骨塩密度(BMD)の減少;骨塩量(BMC)の減少;骨塩密度指標の減少;体積測定による骨塩密度(vBMD)の減少;大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少;椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少;大理石骨病;骨粗鬆症;様々な組織における慢性炎症;両側水腎症(中程度から重症)および炎症;「洋ナシ型の腹部」、左右対称に腫大した腎臓(多嚢胞性の腎疾患を示唆する);コルチ器官の変性;肝細胞機能不全障害;胆道閉塞;組織球の浸潤を特徴とする肝脾腫大症;小腸、リンパ節、および脾臓中の組織球増殖症;脾腫、リンパ節腫脹症、およびリンパ節腫脹症;咽頭扁桃腺および扁桃腺の過形成;軽度〜中程度の過剰な延髄造血;ホモ接合性マウスは小さく、乾燥しており、そして少ない皮下脂肪の蓄積を示す;脂肪欠乏症;潰瘍性大腸炎;基底膜上の内蝸牛有毛細胞および外蝸牛有毛細胞細胞の両方の完全な欠失を特徴とする、内耳の感覚蝸牛有毛細胞のびまん性の顕著な変性;胃粘膜過形成および慢性的な炎症;胃重量の増加;精巣の精子形成障害;精巣上体の精液過少症および精子欠損;男性不妊症;リソソーム蓄積症;貧血;成長遅延;生存能力の低下;リンパ球の減少および脂肪欠乏症を伴う周産期致死性;ホモ接合性胚性致死;ならびにヘテロ接合性胚性致死のうちの少なくとも1つを示す、請求項50に記載の方法。
【請求項52】
請求項50に記載の方法によって同定された、薬剤。
【請求項53】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項52に記載の薬剤。
【請求項54】
前記アゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項53に記載の薬剤。
【請求項55】
前記アンタゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項53に記載の薬剤。
【請求項56】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する行動を調節する薬剤を同定する方法であって、該方法は:
(a)PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程;
(b)(a)の非ヒトトランスジェニック動物によって示される行動を観察する工程;
(c)(b)の観察された行動を性別一致野生型動物の行動と比較する工程であって、ここで、該野生型動物によって示される該観察された行動と異なる、該非ヒトトランスジェニック動物によって示される該観察された行動を、遺伝子の破壊に関連する行動と同定する、工程;
(d)(a)の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程;および
(e)該薬剤が、遺伝子破壊と関連する該行動を調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【請求項57】
前記行動が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項56に記載の方法。
【請求項58】
前記行動が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項56に記載の方法。
【請求項59】
前記行動が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項56に記載の方法。
【請求項60】
前記行動が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項56に記載の方法。
【請求項61】
前記行動が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項56に記載の方法。
【請求項62】
前記行動が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項56に記載の方法。
【請求項63】
請求項56に記載の方法によって同定された、薬剤。
【請求項64】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項63に記載の薬剤。
【請求項65】
前記アゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項64に記載の薬剤。
【請求項66】
抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項64に記載の薬剤。
【請求項67】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常もしくは障害;脂質代謝障害;または発達異常を寛解または調節する薬剤を同定する方法であって、該方法は:
(a)PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程;
(b)該非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程;および
(c)該試験薬剤が、該非ヒトトランスジェニック動物において、該神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常もしくは障害;脂質代謝障害;または発達異常を寛解または調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【請求項68】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項67に記載の方法。
【請求項69】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項67に記載の方法。
【請求項70】
前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項67に記載の方法。
【請求項71】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項67に記載の方法。
【請求項72】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項67に記載の方法。
【請求項73】
前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項67に記載の方法。
【請求項74】
前記眼の異常が、網膜の異常である、請求項67に記載の方法。
【請求項75】
前記眼の異常が、視覚問題または失明と一致する、請求項67に記載の方法。
【請求項76】
前記網膜の異常が、網膜色素変性症と一致する、請求項74に記載の方法。
【請求項77】
前記網膜の異常が、網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする、請求項74に記載の方法。
【請求項78】
前記網膜の異常が、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜/脈絡膜血管新生、隅角血管新生(ルベオーシス)、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形(AVM)、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大(グレーブス病を含む)、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖;網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する、請求項74に記載の方法。
【請求項79】
前記眼の異常が、白内障である、請求項67に記載の方法。
【請求項80】
前記白内障が、全身性疾患(例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー13−15、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症またはコンラーディ症候群)である、請求項79に記載の方法。
【請求項81】
前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項67に記載の方法。
【請求項82】
前記心臓血管、内皮または血管形成の障害が、動脈疾患(例えば、真性糖尿病;乳頭浮腫;視神経萎縮;アテローム性動脈硬化症;アンギナ;急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全;高血圧症;炎症性血管炎;レイノー病およびレイノー現象;動脈瘤ならびに動脈再狭窄);静脈およびリンパの障害(例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫);末梢血管疾患;癌(例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫(毛細管および海綿状)、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫);腫瘍血管新生;外傷(例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害)、移植片固定、瘢痕;虚血再灌流傷害;関節リウマチ;脳血管疾患;急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である、請求項67に記載の方法。
【請求項83】
前記免疫障害が、全身性エリテマトーデス;関節リウマチ;若年性慢性関節炎;脊椎関節症;全身硬化症(強皮症);特発性炎症性筋障害(皮膚筋炎、多発性筋炎);シェーグレン症候群;全身性血管炎;サルコイドーシス;自己免疫性溶血性貧血(免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症);自己免疫性血小板減少症(特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症);甲状腺炎(グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎);真性糖尿病;免疫媒介性腎疾患(糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎);中枢および末梢神経系の脱髄疾患(例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギラン・バレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー);肝胆疾患(例えば、感染性肝炎(A型、B型、C型、D型、E型肝炎および他の非肝向性のウイルスによる肝炎)、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎);炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎:クローン病);グルテン過敏性腸症およびホイップル病;水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬;アレルギー性疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹);肺の免疫学的疾患(例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎);または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項67に記載の方法。
【請求項84】
前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項67に記載の方法。
【請求項85】
前記非ヒトトランスジェニック動物が、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴:
オープンフィールド試験中の不安様応答の増大;オープンフィールド試験中の不安の低減;オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下;ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム(明期中の活性の低下);歩行回数の減少を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム;概日リズムを有しない機能低下;歩行回数の増加を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム;ストレス誘導性高体温の増大;ストレス誘導性高体温の低下;反転スクリーン試験中の運動協調性の低下;尾懸垂における不動の増加(抑鬱様応答の増大);尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大;尾懸垂試験中の不動性の増大または抑鬱様応答の減少;プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下;難聴を示唆する無驚愕応答;もしくは難聴;感覚運動ゲーティング/注意の低下を伴うプレパルス抑制の低下;ホットプレート試験における反応性の低下;ホットプレート試験における反応までの時間の減少;眼科学的異常;平均動静脈比の増大;瞳孔拡大薬である塩酸シクロペントレートに対する抵抗性;細目;白斑を伴う細目;白内障;網膜変性症;視力障害;基礎体温の低下;心拍数の減少;平均収縮期血圧の上昇;インスリン感度の増大;平均絶食時血清中グルコースレベルの上昇;平均血清中グルコースレベルの低下;平均血清中コレステロールレベルの上昇;平均血清中コレステロールレベルの低下;平均血清中トリグリセリドレベルの上昇;平均血清中トリグリセリドレベルの低下;耐糖能の増大;耐糖能障害;平均血清中インスリンレベルの低下;平均血清中カルシウムの上昇;ウロビリノーゲンの上昇、顕著な脂肪血;アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ、リン、およびカリウムレベルの上昇;平均血清中アルカリホスファターゼレベルの上昇;血中尿素窒素の上昇;顆粒球の割合の増大;全白血球(WBC)数の増加;平均絶対好中球数の増大;好中球減少症;絶対リンパ球数の増加;絶対単球数の増加;脾臓中の単球およびDC(CD11b+、CD11b+c+)の増加;平均血小板数の増加;リンパ節中のナチュラルキラー(NK)細胞の上昇;好中球数の減少;ナチュラルキラー(NK)細胞の減少;平均赤血球(RBC)数、ヘモグロビン濃度、およびヘマトクリットの減少;平均の赤血球分布幅の増大;平均小体容積および平均小体へのグロビンの減少;平均血小板数の減少および血小板の容積の増大;リンパ節中のB細胞数の増加;パイアー斑におけるB細胞のサブタイプの増加;リンパ節中のB細胞のパーセンテージの上昇;CD25+細胞の増加;胸腺DNの増加、DP T細胞の減少;リンパ節中のCD19+細胞の増加;骨髄細胞中のCD117の増加;CD4細胞の平均パーセンテージの上昇;CD8細胞の増加およびB細胞中での減少;腹腔洗浄におけるCD11b+細胞のパーセンテージの上昇;B220+CD11b Low CD23−細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220−CD11 LowおよびCD11b−細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220−CD11bHi細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+CD11b−CD23+細胞のパーセンテージの低下;骨髄中のB220−CD43 Hi細胞のパーセンテージの上昇;脾臓中のCD11b+CD11c−細胞の増加;CD4およびCD8細胞のCD62hi、CD44intサブセットの増加;末梢CD117細胞の増加;パイアー斑の中のTcRbeta/CD38の増加、胸腺中のTcRbeta+細胞のパーセンテージの上昇;リンパ節中のCD11b+CD11c+のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+Hi CD23+細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+Med CD23−細胞のパーセンテージの低下;脾臓中のCD62L Hi CD44 Dim CD4+およびCD8+細胞のパーセンテージの低下;B220−CD11b Hi細胞のパーセンテージの低下;リンパ節および脾臓中のCD4およびCD8細胞の平均パーセンテージの低下;メモリーT細胞の増加(CD62L lo CD44hiの増加);T細胞:B細胞比の低下;ナイーブT細胞の減少;腹腔洗浄中のCD117細胞の減少;CD8細胞の平均パーセンテージの低下、卵白アルブミン負荷に対するIgG1応答の増大;卵白アルブミン負荷に対するIgG2a応答の増大;LPS負荷に対する平均血清IL−6応答の増大;LPS負荷に対するTNFα応答の増大;LPS負荷に対する血清MCP−1応答の増大;平均血清中IgMレベルの増大;血清IgAの増加;平均血清IgG1の増大;平均血清IgG3の増大;卵白アルブミン負荷に対する血清IgG1応答の低下;卵白アルブミン負荷に対する血清IgG2a応答の低下;平均血清IgAレベルの低下;血清IgG2aレベルの低下;血清IgG3レベルの低下;皮膚線維芽細胞増殖速度の増大;皮膚線維芽細胞増殖速度の低下;総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加;平均体重の増加;平均体長の増大;総組織質量(TTM)の増加;大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加;椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の増加;総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少;平均体重の減少;平均体長の低減;総組織質量(TTM)の減少;除脂肪体重(LBM)の減少;大腿骨の骨塩密度(BMD)の減少;椎骨の骨塩密度(BMD)の減少;全身、大腿、および脊椎の骨塩密度(BMD)の減少;骨塩量(BMC)の減少;骨塩密度指標の減少;体積測定による骨塩密度(vBMD)の減少;大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少;椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少;大理石骨病;骨粗鬆症;様々な組織における慢性炎症;両側水腎症(中程度から重症)および炎症;「洋ナシ型の腹部」、左右対称に腫大した腎臓(多嚢胞性の腎疾患を示唆する);コルチ器官の変性;肝細胞機能不全障害;胆道閉塞;組織球の浸潤を特徴とする肝脾腫大症;小腸、リンパ節、および脾臓中の組織球増殖症;脾腫、リンパ節腫脹症、およびリンパ節腫脹症;咽頭扁桃腺および扁桃腺の過形成;軽度〜中程度の過剰な延髄造血;ホモ接合性マウスは小さく、乾燥しており、そして少ない皮下脂肪の蓄積を示す;脂肪欠乏症;潰瘍性大腸炎;基底膜上の内蝸牛有毛細胞および外蝸牛有毛細胞細胞の両方の完全な欠失を特徴とする、内耳の感覚蝸牛有毛細胞のびまん性の顕著な変性;胃粘膜過形成および慢性的な炎症;胃重量の増加;精巣の精子形成障害;精巣上体の精液過少症および精子欠損;男性不妊症;リソソーム蓄積症;貧血;成長遅延;生存能力の低下;リンパ球の減少および脂肪欠乏症を伴う周産期致死性;ホモ接合性胚性致死;ならびにヘテロ接合性胚性致死のうちの少なくとも1つを示す、請求項67に記載の方法。
【請求項86】
請求項67に記載の方法によって同定された、薬剤。
【請求項87】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項86に記載の薬剤。
【請求項88】
前記アゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項87に記載の薬剤。
【請求項89】
前記アンタゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項87に記載の薬剤。
【請求項90】
請求項67に記載の方法によって同定された、治療薬。
【請求項91】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドの発現を調節する薬剤を同定する方法であって、該方法は:
(a)PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドを発現している宿主細胞と試験薬剤を接触させる工程;および
(b)該試験薬剤が、該宿主細胞による該PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドの発現を調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【請求項92】
請求項91に記載の方法によって同定された、薬剤。
【請求項93】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項92に記載の薬剤。
【請求項94】
前記アゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項93に記載の薬剤。
【請求項95】
前記アンタゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項93に記載の薬剤。
【請求項96】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する状態に影響を及ぼすことができる治療薬を評価する方法であって、該方法は:
(a)PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程;
(b)(a)の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を測定する工程;
(c)(b)の測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、ここで、該野生型動物の該生理学的特徴と異なる該非ヒトトランスジェニック動物の該生理学的特徴を、該非ヒトトランスジェニック動物における該遺伝子の破壊から生じる状態と同定する、工程;
(d)(a)の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程;および
(e)該非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊に関連する該同定された状態に対する該試験薬剤の作用を評価する工程
を含む、方法。
【請求項97】
前記状態が、神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常または障害;脂質代謝障害;または発達異常である、請求項96に記載の方法。
【請求項98】
請求項96に記載の方法によって同定された、治療薬。
【請求項99】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項98に記載の治療薬。
【請求項100】
前記アゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項99に記載の治療薬。
【請求項101】
前記アンタゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項99に記載の治療薬。
【請求項102】
請求項98に記載の治療薬を含む薬学的組成物。
【請求項103】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常もしくは障害または胚性致死を処置または予防または寛解する方法であって、該方法は、該障害をすでに有し得るか、または該障害を有する傾向にあり得るか、もしくは該障害を予防すべき状態であり得る、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の請求項94に記載の治療薬またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、該障害を効果的に処置または予防または寛解する、方法。
【請求項104】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項103に記載の方法。
【請求項105】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項103に記載の方法。
【請求項106】
前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項103に記載の方法。
【請求項107】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項103に記載の方法。
【請求項108】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項103に記載の方法。
【請求項109】
前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項103に記載の方法。
【請求項110】
前記眼の異常が、網膜の異常である、請求項103に記載の方法。
【請求項111】
前記眼の異常が、視覚問題または失明と一致する、請求項103に記載の方法。
【請求項112】
前記網膜の異常が、網膜色素変性症と一致する、請求項110に記載の方法。
【請求項113】
前記網膜の異常が、網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする、請求項110に記載の方法。
【請求項114】
前記網膜の異常が、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜/脈絡膜血管新生、隅角血管新生(ルベオーシス)、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形(AVM)、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大(グレーブス病を含む)、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖;網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する、請求項110に記載の方法。
【請求項115】
前記眼の異常が、白内障である、請求項103に記載の方法。
【請求項116】
前記白内障が、全身性疾患(例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー13−15、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症またはコンラーディ症候群)である、請求項115に記載の方法。
【請求項117】
前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項103に記載の方法。
【請求項118】
前記心臓血管、内皮または血管形成の障害が、動脈疾患(例えば、真性糖尿病;乳頭浮腫;視神経萎縮;アテローム性動脈硬化症;アンギナ;急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全;高血圧症;炎症性血管炎;レイノー病およびレイノー現象;動脈瘤ならびに動脈再狭窄);静脈およびリンパの障害(例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫);末梢血管疾患;癌(例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫(毛細管および海綿状)、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫);腫瘍血管新生;外傷(例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害)、移植片固定、瘢痕;虚血再灌流傷害;関節リウマチ;脳血管疾患;急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である、請求項103に記載の方法。
【請求項119】
前記免疫障害が、全身性エリテマトーデス;関節リウマチ;若年性慢性関節炎;脊椎関節症;全身硬化症(強皮症);特発性炎症性筋障害(皮膚筋炎、多発性筋炎);シェーグレン症候群;全身性血管炎;サルコイドーシス;自己免疫性溶血性貧血(免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症);自己免疫性血小板減少症(特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症);甲状腺炎(グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎);真性糖尿病;免疫媒介性腎疾患(糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎);中枢および末梢神経系の脱髄疾患(例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギラン・バレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー);肝胆疾患(例えば、感染性肝炎(A型、B型、C型、D型、E型肝炎および他の非肝向性のウイルスによる肝炎)、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎);炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎:クローン病);グルテン過敏性腸症およびホイップル病;水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬;アレルギー性疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹);肺の免疫学的疾患(例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎);または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項103に記載の方法。
【請求項120】
前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項103に記載の方法。
【請求項121】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害;心臓血管、内皮または血管形成の障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常または障害;脂質代謝障害;または発達異常を寛解または調節する薬剤を同定する方法であって、該方法は:
(a)非ヒトトランスジェニック動物の細胞培養物を提供する工程であって、該培養物の各細胞は、PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されている、工程;
(b)該細胞培養物に試験薬剤を投与する工程;および
(c)該試験薬剤が、該細胞培養物において、該神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常もしくは障害;脂質代謝障害;または発達異常を寛解または調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【請求項122】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項121に記載の方法。
【請求項123】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項121に記載の方法。
【請求項124】
前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項121に記載の方法。
【請求項125】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項121に記載の方法。
【請求項126】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項121に記載の方法。
【請求項127】
前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項121に記載の方法。
【請求項128】
前記眼の異常が、網膜の異常である、請求項121に記載の方法。
【請求項129】
前記眼の異常が、視覚問題または失明と一致する、請求項121に記載の方法。
【請求項130】
前記網膜の異常が、網膜色素変性症と一致する、請求項128に記載の方法。
【請求項131】
前記網膜の異常が、網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする、請求項128に記載の方法。
【請求項132】
前記網膜の異常が、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜/脈絡膜血管新生、隅角血管新生(ルベオーシス)、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形(AVM)、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大(グレーブス病を含む)、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖;網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する、請求項128に記載の方法。
【請求項133】
前記眼の異常が、白内障である、請求項121に記載の方法。
【請求項134】
前記白内障が、全身性疾患(例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー13−15、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症またはコンラーディ症候群)である、請求項133に記載の方法。
【請求項135】
前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項121に記載の方法。
【請求項136】
前記心臓血管、内皮または血管形成の障害が、動脈疾患(例えば、真性糖尿病;乳頭浮腫;視神経萎縮;アテローム性動脈硬化症;アンギナ;急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全;高血圧症;炎症性血管炎;レイノー病およびレイノー現象;動脈瘤ならびに動脈再狭窄);静脈およびリンパの障害(例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫);末梢血管疾患;癌(例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫(毛細管および海綿状)、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫);腫瘍血管新生;外傷(例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害)、移植片固定、瘢痕;虚血再灌流傷害;関節リウマチ;脳血管疾患;急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である、請求項121に記載の方法。
【請求項137】
前記免疫障害が、全身性エリテマトーデス;関節リウマチ;若年性慢性関節炎;脊椎関節症;全身硬化症(強皮症);特発性炎症性筋障害(皮膚筋炎、多発性筋炎);シェーグレン症候群;全身性血管炎;サルコイドーシス;自己免疫性溶血性貧血(免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症);自己免疫性血小板減少症(特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症);甲状腺炎(グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎);真性糖尿病;免疫媒介性腎疾患(糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎);中枢および末梢神経系の脱髄疾患(例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギラン・バレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー);肝胆疾患(例えば、感染性肝炎(A型、B型、C型、D型、E型肝炎および他の非肝向性のウイルスによる肝炎)、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎);炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎:クローン病);グルテン過敏性腸症およびホイップル病;水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬;アレルギー性疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹);肺の免疫学的疾患(例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎);または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項121に記載の方法。
【請求項138】
前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項121に記載の方法。
【請求項139】
請求項121に記載の方法によって同定された、薬剤。
【請求項140】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項139に記載の薬剤。
【請求項141】
前記アゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項140に記載の薬剤。
【請求項142】
前記アンタゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項140に記載の薬剤。
【請求項143】
請求項121に記載の方法によって同定された、治療薬。
【請求項144】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型を調節する方法であって、該方法は、該表現型をすでに有し得るか、または該表現型を有する傾向にあり得るか、もしくは該表現型を予防すべき状態であり得る被験体に、有効量の請求項46に記載の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、該表現型を効果的に調節する、方法。
【請求項145】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する生理学的特徴を調節する方法であって、該方法は、該生理学的特徴をすでに示し得るか、または該生理学的特徴を示す傾向にあり得るか、もしくは該生理学的特徴を予防すべき状態であり得る被験体に、有効量の請求項52に記載の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、該生理学的特徴を効果的に調節する、方法。
【請求項146】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する行動を調節する方法であって、該方法は、該行動をすでに示し得るか、または該行動を示す傾向にあり得るか、もしくは該示される行動を予防すべき状態であり得る被験体に、有効量の請求項63に記載の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、該行動を効果的に調節する、方法。
【請求項147】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドの発現を調節する方法であって、該方法は、該PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドを発現している宿主細胞に、有効量の請求項92に記載の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それによって、該ポリペプチドの発現を効果的に調節する、方法。
【請求項148】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する状態を調節する方法であって、該方法は、該状態を有し得るか、または該状態を有する傾向にあり得るか、もしくは該状態を予防すべき状態であり得る被験体に、治療有効量の請求項98に記載の治療薬またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、該状態を効果的に調節する、方法。
【請求項149】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常もしくは障害または胚性致死を処置または予防または寛解する方法であって、該方法は、各細胞がPRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されている非ヒトトランスジェニック動物の細胞培養物に、治療有効量の請求項139に記載の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、該障害を効果的に処置または予防または寛解する、方法。
【請求項1】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型を同定する方法であって、本方法は、
(a)PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程;
(b)該非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を測定する工程;および
(c)該測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程を含み、
ここで、該野生型動物の該生理学的特徴と異なる該非ヒトトランスジェニック動物の該生理学的特徴を、該非ヒトトランスジェニック動物における該遺伝子の破壊から生じる表現型と同定する、方法。
【請求項2】
前記非ヒトトランスジェニック動物が、PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊についてヘテロ接合性である、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
性別一致野生型同腹仔と比較した場合の前記非ヒトトランスジェニック動物によって示される前記表現型が、以下:神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常もしくは障害;脂質代謝障害;または発達異常のうちの少なくとも1つである、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項3に記載の方法。
【請求項5】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項3に記載の方法。
【請求項6】
前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項3に記載の方法。
【請求項7】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項3に記載の方法。
【請求項8】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項3に記載の方法。
【請求項9】
前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項3に記載の方法。
【請求項10】
前記眼の異常が、網膜の異常である、請求項3に記載の方法。
【請求項11】
前記眼の異常が、視覚問題または失明と一致する、請求項3に記載の方法。
【請求項12】
前記網膜の異常が、網膜色素変性症と一致する、請求項10に記載の方法。
【請求項13】
前記網膜の異常が、網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする、請求項10に記載の方法。
【請求項14】
前記網膜の異常が、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜/脈絡膜血管新生、隅角血管新生(ルベオーシス)、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形(AVM)、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大(グレーブス病を含む)、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖;網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症(dysplaisa spondyloepiphysaria congentia)、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病(Albers−Schnoberg disease)、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群(Alagile syndrome)、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群(Pierre−Marie dunsdrome)、スティックラー症候群、カロチン血症(carotinemeia)、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する、請求項10に記載の方法。
【請求項15】
前記眼の異常が、白内障である、請求項3に記載の方法。
【請求項16】
前記白内障が、全身性疾患(例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群(Hallerman−Streiff syndrome)、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー(Trismoy)13−15、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症(hypoparathroidism)またはコンラーディ症候群)と一致する、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項3に記載の方法。
【請求項18】
前記心臓血管、内皮または血管形成の障害が、動脈疾患(例えば、真性糖尿病;乳頭浮腫;視神経萎縮;アテローム性動脈硬化症;アンギナ;急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全;高血圧症;炎症性血管炎;レイノー病およびレイノー現象;動脈瘤ならびに動脈再狭窄);静脈およびリンパの障害(例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫);末梢血管疾患;癌(例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫(毛細管および海綿状)、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫);腫瘍血管新生;外傷(例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害)、移植片固定、瘢痕;虚血再灌流傷害;関節リウマチ;脳血管疾患;急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である、請求項3に記載の方法。
【請求項19】
前記免疫障害が、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosis);関節リウマチ;若年性慢性関節炎;脊椎関節症;全身硬化症(強皮症);特発性炎症性筋障害(皮膚筋炎、多発性筋炎);シェーグレン症候群;全身性血管炎;サルコイドーシス;自己免疫性溶血性貧血(免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症);自己免疫性血小板減少症(特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症);甲状腺炎(グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎);真性糖尿病;免疫媒介性腎疾患(糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎);中枢および末梢神経系の脱髄疾患(例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギラン・バレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー);肝胆疾患(例えば、感染性肝炎(A型、B型、C型、D型、E型肝炎および他の非肝向性(non−hepatotropic)のウイルスによる肝炎)、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎);炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎:クローン病);グルテン過敏性腸症およびホイップル病;水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬;アレルギー性疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹);肺の免疫学的疾患(例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎);または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項3に記載の方法。
【請求項20】
前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項3に記載の方法。
【請求項21】
前記非ヒトトランスジェニック動物が、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴:
オープンフィールド試験中の不安様応答の増大;オープンフィールド試験中の不安の低減;オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下;ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム(明期中の活性の低下);歩行回数の減少を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム;概日リズムを有しない機能低下;歩行回数の増加を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム;ストレス誘導性高体温の増大;ストレス誘導性高体温の低下;反転スクリーン試験中の運動協調性の低下;尾懸垂における不動の増加(抑鬱様応答の増大);尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大;尾懸垂試験中の不動性の増大または抑鬱様応答の減少;プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下;難聴を示唆する無驚愕応答;もしくは難聴;感覚運動ゲーティング/注意の低下を伴うプレパルス抑制の低下;ホットプレート試験における反応性の低下;ホットプレート試験における反応までの時間の減少;眼科学的異常;平均動静脈比の増大;瞳孔拡大薬である塩酸シクロペントレートに対する抵抗性;細目;白斑を伴う細目;白内障;網膜変性症;視力障害;基礎体温の低下;心拍数の減少;平均収縮期血圧の上昇;インスリン感度の増大;平均絶食時血清中グルコースレベルの上昇;平均血清中グルコースレベルの低下;平均血清中コレステロールレベルの上昇;平均血清中コレステロールレベルの低下;平均血清中トリグリセリドレベルの上昇;平均血清中トリグリセリドレベルの低下;耐糖能の増大;耐糖能障害;平均血清中インスリンレベルの低下;平均血清中カルシウムの上昇;ウロビリノーゲンの上昇、顕著な脂肪血;アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ、リン、およびカリウムレベルの上昇;平均血清中アルカリホスファターゼレベルの上昇;血中尿素窒素の上昇;顆粒球の割合の増大;全白血球(WBC)数の増加;平均絶対好中球数の増大;好中球減少症;絶対リンパ球数の増加;絶対単球数の増加;脾臓中の単球およびDC(CD11b+、CD11b+c+)の増加;平均血小板数の増加;リンパ節中のナチュラルキラー(NK)細胞の上昇;好中球数の減少;ナチュラルキラー(NK)細胞の減少;平均赤血球(RBC)数、ヘモグロビン濃度、およびヘマトクリットの減少;平均の赤血球分布幅の増大;平均小体容積および平均小体へのグロビンの減少;平均血小板数の減少および血小板の容積の増大;リンパ節中のB細胞数の増加;パイアー斑におけるB細胞のサブタイプの増加;リンパ節中のB細胞のパーセンテージの上昇;CD25+細胞の増加;胸腺DNの増加、DP T細胞の減少;リンパ節中のCD19+細胞の増加;骨髄細胞中のCD117の増加;CD4細胞の平均パーセンテージの上昇;CD8細胞の増加およびB細胞中での減少;腹腔洗浄におけるCD11b+細胞のパーセンテージの上昇;B220+CD11b Low CD23−細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220−CD11 LowおよびCD11b−細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220−CD11bHi細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+CD11b−CD23+細胞のパーセンテージの低下;骨髄中のB220−CD43 Hi細胞のパーセンテージの上昇;脾臓中のCD11b+CD11c−細胞の増加;CD4およびCD8細胞のCD62hi、CD44intサブセットの増加;末梢CD117細胞の増加;パイアー斑の中のTcRbeta/CD38の増加、胸腺中のTcRbeta+細胞のパーセンテージの上昇;リンパ節中のCD11b+CD11c+のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+Hi CD23+細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+Med CD23−細胞のパーセンテージの低下;脾臓中のCD62L Hi CD44 Dim CD4+およびCD8+細胞のパーセンテージの低下;B220−CD11b Hi細胞のパーセンテージの低下;リンパ節および脾臓中のCD4およびCD8細胞の平均パーセンテージの低下;メモリーT細胞の増加(CD62L lo CD44hiの増加);T細胞:B細胞比の低下;ナイーブT細胞の減少;腹腔洗浄中のCD117細胞の減少;CD8細胞の平均パーセンテージの低下、卵白アルブミン負荷に対するIgG1応答の増大;卵白アルブミン負荷に対するIgG2a応答の増大;LPS負荷に対する平均血清IL−6応答の増大;LPS負荷に対するTNFα応答の増大;LPS負荷に対する血清MCP−1応答の増大;平均血清中IgMレベルの増大;血清IgAの増加;平均血清IgG1の増大;平均血清IgG3の増大;卵白アルブミン負荷に対する血清IgG1応答の低下;卵白アルブミン負荷に対する血清IgG2a応答の低下;平均血清IgAレベルの低下;血清IgG2aレベルの低下;血清IgG3レベルの低下;皮膚線維芽細胞増殖速度の増大;皮膚線維芽細胞増殖速度の低下;総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加;平均体重の増加;平均体長の増大;総組織質量(TTM)の増加;大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加;椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の増加;総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少;平均体重の減少;平均体長の低減;総組織質量(TTM)の減少;除脂肪体重(LBM)の減少;大腿骨の骨塩密度(BMD)の減少;椎骨の骨塩密度(BMD)の減少;全身、大腿、および脊椎の骨塩密度(BMD)の減少;骨塩量(BMC)の減少;骨塩密度指標の減少;体積測定による骨塩密度(vBMD)の減少;大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少;椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少;大理石骨病;骨粗鬆症;様々な組織における慢性炎症;両側水腎症(中程度から重症)および炎症;「洋ナシ型の腹部」、左右対称に腫大した腎臓(多嚢胞性の腎疾患を示唆する);コルチ器官の変性;肝細胞機能不全障害;胆道閉塞;組織球の浸潤を特徴とする肝脾腫大症;小腸、リンパ節、および脾臓中の組織球増殖症;脾腫、リンパ節腫脹症、およびリンパ節腫脹症;咽頭扁桃腺および扁桃腺の過形成;軽度〜中程度の過剰な延髄造血;ホモ接合性マウスは小さく、乾燥しており、そして少ない皮下脂肪の蓄積を示す;脂肪欠乏症;潰瘍性大腸炎;基底膜上の内蝸牛有毛細胞および外蝸牛有毛細胞細胞の両方の完全な欠失を特徴とする、内耳の感覚蝸牛有毛細胞のびまん性の顕著な変性;胃粘膜過形成および慢性的な炎症;胃重量の増加;精巣の精子形成障害;精巣上体の精液過少症および精子欠損;男性不妊症;リソソーム蓄積症;貧血;成長遅延;生存能力の低下;リンパ球の減少および脂肪欠乏症を伴う周産期致死性;ホモ接合性胚性致死;ならびにヘテロ接合性胚性致死のうちの少なくとも1つを示す、請求項1に記載の方法。
【請求項22】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物由来の単離細胞。
【請求項23】
マウス細胞である、請求項22に記載の単離細胞。
【請求項24】
前記マウス細胞が、胚性幹細胞である、請求項23に記載の単離細胞。
【請求項25】
性別一致野生型同腹仔と比較して、前記非ヒトトランスジェニック動物が以下の表現型:神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常もしくは障害;脂質代謝障害;または発達異常のうちの少なくとも1つを示す、請求項22に記載の単離細胞。
【請求項26】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型を調節する薬剤を同定する方法であって、該方法は:
(a)PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程;
(b)(a)の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を測定する工程;
(c)(b)の測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、ここで、該野生型動物の該生理学的特徴と異なる該非ヒトトランスジェニック動物の該生理学的特徴を、該非ヒトトランスジェニック動物における該遺伝子の破壊から生じる表現型と同定する、工程;
(d)(a)の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程;および
(e)該試験薬剤が、該非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊と関連する該同定された表現型を調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【請求項27】
前記遺伝子破壊と関連する前記表現型が、神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常または障害;脂質代謝障害;または発達異常を含む、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項27に記載の方法。
【請求項30】
前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項27に記載の方法。
【請求項31】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項27に記載の方法。
【請求項32】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項27に記載の方法。
【請求項33】
前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項27に記載の方法。
【請求項34】
前記眼の異常が、網膜の異常である、請求項27に記載の方法。
【請求項35】
前記眼の異常が、視覚問題または失明と一致する、請求項27に記載の方法。
【請求項36】
前記網膜の異常が、網膜色素変性症と一致する、請求項34に記載の方法。
【請求項37】
前記網膜の異常が、網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする、請求項34に記載の方法。
【請求項38】
前記網膜の異常が、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜/脈絡膜血管新生、隅角血管新生(ルベオーシス)、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形(AVM)、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大(グレーブス病を含む)、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖;網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する、請求項34に記載の方法。
【請求項39】
前記眼の異常が、白内障である、請求項27に記載の方法。
【請求項40】
前記白内障が、全身性疾患(例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー13−15、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症またはコンラーディ症候群)と一致する、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項27に記載の方法。
【請求項42】
前記心臓血管、内皮または血管形成の障害が、動脈疾患(例えば、真性糖尿病;乳頭浮腫;視神経萎縮;アテローム性動脈硬化症;アンギナ;急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全;高血圧症;炎症性血管炎;レイノー病およびレイノー現象;動脈瘤ならびに動脈再狭窄);静脈およびリンパの障害(例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫);末梢血管疾患;癌(例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫(毛細管および海綿状)、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫);腫瘍血管新生;外傷(例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害)、移植片固定、瘢痕;虚血再灌流傷害;関節リウマチ;脳血管疾患;急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である、請求項27に記載の方法。
【請求項43】
前記免疫障害が、全身性エリテマトーデス;関節リウマチ;若年性慢性関節炎;脊椎関節症;全身硬化症(強皮症);特発性炎症性筋障害(皮膚筋炎、多発性筋炎);シェーグレン症候群;全身性血管炎;サルコイドーシス;自己免疫性溶血性貧血(免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症);自己免疫性血小板減少症(特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症);甲状腺炎(グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎);真性糖尿病;免疫媒介性腎疾患(糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎);中枢および末梢神経系の脱髄疾患(例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギラン・バレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー);肝胆疾患(例えば、感染性肝炎(A型、B型、C型、D型、E型肝炎および他の非肝向性のウイルスによる肝炎)、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎);炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎:クローン病);グルテン過敏性腸症およびホイップル病;水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬;アレルギー性疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹);肺の免疫学的疾患(例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎);または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項27に記載の方法。
【請求項44】
前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項27に記載の方法。
【請求項45】
前記非ヒトトランスジェニック動物が、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴:
オープンフィールド試験中の不安様応答の増大;オープンフィールド試験中の不安の低減;オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下;ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム(明期中の活性の低下);歩行回数の減少を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム;概日リズムを有しない機能低下;歩行回数の増加を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム;ストレス誘導性高体温の増大;ストレス誘導性高体温の低下;反転スクリーン試験中の運動協調性の低下;尾懸垂における不動の増加(抑鬱様応答の増大);尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大;尾懸垂試験中の不動性の増大または抑鬱様応答の減少;プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下;難聴を示唆する無驚愕応答;もしくは難聴;感覚運動ゲーティング/注意の低下を伴うプレパルス抑制の低下;ホットプレート試験における反応性の低下;ホットプレート試験における反応までの時間の減少;眼科学的異常;平均動静脈比の増大;瞳孔拡大薬である塩酸シクロペントレートに対する抵抗性;細目;白斑を伴う細目;白内障;網膜変性症;視力障害;基礎体温の低下;心拍数の減少;平均収縮期血圧の上昇;インスリン感度の増大;平均絶食時血清中グルコースレベルの上昇;平均血清中グルコースレベルの低下;平均血清中コレステロールレベルの上昇;平均血清中コレステロールレベルの低下;平均血清中トリグリセリドレベルの上昇;平均血清中トリグリセリドレベルの低下;耐糖能の増大;耐糖能障害;平均血清中インスリンレベルの低下;平均血清中カルシウムの上昇;ウロビリノーゲンの上昇、顕著な脂肪血;アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ、リン、およびカリウムレベルの上昇;平均血清中アルカリホスファターゼレベルの上昇;血中尿素窒素の上昇;顆粒球の割合の増大;全白血球(WBC)数の増加;平均絶対好中球数の増大;好中球減少症;絶対リンパ球数の増加;絶対単球数の増加;脾臓中の単球およびDC(CD11b+、CD11b+c+)の増加;平均血小板数の増加;リンパ節中のナチュラルキラー(NK)細胞の上昇;好中球数の減少;ナチュラルキラー(NK)細胞の減少;平均赤血球(RBC)数、ヘモグロビン濃度、およびヘマトクリットの減少;平均の赤血球分布幅の増大;平均小体容積および平均小体へのグロビンの減少;平均血小板数の減少および血小板の容積の増大;リンパ節中のB細胞数の増加;パイアー斑におけるB細胞のサブタイプの増加;リンパ節中のB細胞のパーセンテージの上昇;CD25+細胞の増加;胸腺DNの増加、DP T細胞の減少;リンパ節中のCD19+細胞の増加;骨髄細胞中のCD117の増加;CD4細胞の平均パーセンテージの上昇;CD8細胞の増加およびB細胞中での減少;腹腔洗浄におけるCD11b+細胞のパーセンテージの上昇;B220+CD11b Low CD23−細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220−CD11 LowおよびCD11b−細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220−CD11bHi細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+CD11b−CD23+細胞のパーセンテージの低下;骨髄中のB220−CD43 Hi細胞のパーセンテージの上昇;脾臓中のCD11b+CD11c−細胞の増加;CD4およびCD8細胞のCD62hi、CD44intサブセットの増加;末梢CD117細胞の増加;パイアー斑の中のTcRbeta/CD38の増加、胸腺中のTcRbeta+細胞のパーセンテージの上昇;リンパ節中のCD11b+CD11c+のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+Hi CD23+細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+Med CD23−細胞のパーセンテージの低下;脾臓中のCD62L Hi CD44 Dim CD4+およびCD8+細胞のパーセンテージの低下;B220−CD11b Hi細胞のパーセンテージの低下;リンパ節および脾臓中のCD4およびCD8細胞の平均パーセンテージの低下;メモリーT細胞の増加(CD62L lo CD44hiの増加);T細胞:B細胞比の低下;ナイーブT細胞の減少;腹腔洗浄中のCD117細胞の減少;CD8細胞の平均パーセンテージの低下、卵白アルブミン負荷に対するIgG1応答の増大;卵白アルブミン負荷に対するIgG2a応答の増大;LPS負荷に対する平均血清IL−6応答の増大;LPS負荷に対するTNFα応答の増大;LPS負荷に対する血清MCP−1応答の増大;平均血清中IgMレベルの増大;血清IgAの増加;平均血清IgG1の増大;平均血清IgG3の増大;卵白アルブミン負荷に対する血清IgG1応答の低下;卵白アルブミン負荷に対する血清IgG2a応答の低下;平均血清IgAレベルの低下;血清IgG2aレベルの低下;血清IgG3レベルの低下;皮膚線維芽細胞増殖速度の増大;皮膚線維芽細胞増殖速度の低下;総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加;平均体重の増加;平均体長の増大;総組織質量(TTM)の増加;大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加;椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の増加;総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少;平均体重の減少;平均体長の低減;総組織質量(TTM)の減少;除脂肪体重(LBM)の減少;大腿骨の骨塩密度(BMD)の減少;椎骨の骨塩密度(BMD)の減少;全身、大腿、および脊椎の骨塩密度(BMD)の減少;骨塩量(BMC)の減少;骨塩密度指標の減少;体積測定による骨塩密度(vBMD)の減少;大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少;椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少;大理石骨病;骨粗鬆症;様々な組織における慢性炎症;両側水腎症(中程度から重症)および炎症;「洋ナシ型の腹部」、左右対称に腫大した腎臓(多嚢胞性の腎疾患を示唆する);コルチ器官の変性;肝細胞機能不全障害;胆道閉塞;組織球の浸潤を特徴とする肝脾腫大症;小腸、リンパ節、および脾臓中の組織球増殖症;脾腫、リンパ節腫脹症、およびリンパ節腫脹症;咽頭扁桃腺および扁桃腺の過形成;軽度〜中程度の過剰な延髄造血;ホモ接合性マウスは小さく、乾燥しており、そして少ない皮下脂肪の蓄積を示す;脂肪欠乏症;潰瘍性大腸炎;基底膜上の内蝸牛有毛細胞および外蝸牛有毛細胞細胞の両方の完全な欠失を特徴とする、内耳の感覚蝸牛有毛細胞のびまん性の顕著な変性;胃粘膜過形成および慢性的な炎症;胃重量の増加;精巣の精子形成障害;精巣上体の精液過少症および精子欠損;男性不妊症;リソソーム蓄積症;貧血;成長遅延;生存能力の低下;リンパ球の減少および脂肪欠乏症を伴う周産期致死性;ホモ接合性胚性致死;ならびにヘテロ接合性胚性致死のうちの少なくとも1つを示す、
請求項26に記載の方法。
【請求項46】
請求項26に記載の方法によって同定された、薬剤。
【請求項47】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項46に記載の薬剤。
【請求項48】
前記アゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項47に記載の薬剤。
【請求項49】
前記アンタゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項47に記載の薬剤。
【請求項50】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する生理学的特徴を調節する薬剤を同定する方法であって、該方法は:
(a)PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程;
(b)(a)の非ヒトトランスジェニック動物によって示される生理学的特徴を測定する工程;
(c)(b)の測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、ここで、該野生型動物によって示される該生理学的特徴と異なる該非ヒトトランスジェニック動物によって示される該生理学的特徴を、遺伝子の破壊に関連する生理学的特徴と同定する、工程;
(d)(a)の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程;および
(e)遺伝子破壊と関連する該生理学的特徴が調節されているか否かを判定する工程
を含む、方法。
【請求項51】
前記非ヒトトランスジェニック動物が、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴:
オープンフィールド試験中の不安様応答の増大;オープンフィールド試験中の不安の低減;オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下;ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム(明期中の活性の低下);歩行回数の減少を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム;概日リズムを有しない機能低下;歩行回数の増加を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム;ストレス誘導性高体温の増大;ストレス誘導性高体温の低下;反転スクリーン試験中の運動協調性の低下;尾懸垂における不動の増加(抑鬱様応答の増大);尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大;尾懸垂試験中の不動性の増大または抑鬱様応答の減少;プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下;難聴を示唆する無驚愕応答;もしくは難聴;感覚運動ゲーティング/注意の低下を伴うプレパルス抑制の低下;ホットプレート試験における反応性の低下;ホットプレート試験における反応までの時間の減少;眼科学的異常;平均動静脈比の増大;瞳孔拡大薬である塩酸シクロペントレートに対する抵抗性;細目;白斑を伴う細目;白内障;網膜変性症;視力障害;基礎体温の低下;心拍数の減少;平均収縮期血圧の上昇;インスリン感度の増大;平均絶食時血清中グルコースレベルの上昇;平均血清中グルコースレベルの低下;平均血清中コレステロールレベルの上昇;平均血清中コレステロールレベルの低下;平均血清中トリグリセリドレベルの上昇;平均血清中トリグリセリドレベルの低下;耐糖能の増大;耐糖能障害;平均血清中インスリンレベルの低下;平均血清中カルシウムの上昇;ウロビリノーゲンの上昇、顕著な脂肪血;アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ、リン、およびカリウムレベルの上昇;平均血清中アルカリホスファターゼレベルの上昇;血中尿素窒素の上昇;顆粒球の割合の増大;全白血球(WBC)数の増加;平均絶対好中球数の増大;好中球減少症;絶対リンパ球数の増加;絶対単球数の増加;脾臓中の単球およびDC(CD11b+、CD11b+c+)の増加;平均血小板数の増加;リンパ節中のナチュラルキラー(NK)細胞の上昇;好中球数の減少;ナチュラルキラー(NK)細胞の減少;平均赤血球(RBC)数、ヘモグロビン濃度、およびヘマトクリットの減少;平均の赤血球分布幅の増大;平均小体容積および平均小体へのグロビンの減少;平均血小板数の減少および血小板の容積の増大;リンパ節中のB細胞数の増加;パイアー斑におけるB細胞のサブタイプの増加;リンパ節中のB細胞のパーセンテージの上昇;CD25+細胞の増加;胸腺DNの増加、DP T細胞の減少;リンパ節中のCD19+細胞の増加;骨髄細胞中のCD117の増加;CD4細胞の平均パーセンテージの上昇;CD8細胞の増加およびB細胞中での減少;腹腔洗浄におけるCD11b+細胞のパーセンテージの上昇;B220+CD11b Low CD23−細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220−CD11 LowおよびCD11b−細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220−CD11bHi細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+CD11b−CD23+細胞のパーセンテージの低下;骨髄中のB220−CD43 Hi細胞のパーセンテージの上昇;脾臓中のCD11b+CD11c−細胞の増加;CD4およびCD8細胞のCD62hi、CD44intサブセットの増加;末梢CD117細胞の増加;パイアー斑の中のTcRbeta/CD38の増加、胸腺中のTcRbeta+細胞のパーセンテージの上昇;リンパ節中のCD11b+CD11c+のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+Hi CD23+細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+Med CD23−細胞のパーセンテージの低下;脾臓中のCD62L Hi CD44 Dim CD4+およびCD8+細胞のパーセンテージの低下;B220−CD11b Hi細胞のパーセンテージの低下;リンパ節および脾臓中のCD4およびCD8細胞の平均パーセンテージの低下;メモリーT細胞の増加(CD62L lo CD44hiの増加);T細胞:B細胞比の低下;ナイーブT細胞の減少;腹腔洗浄中のCD117細胞の減少;CD8細胞の平均パーセンテージの低下、卵白アルブミン負荷に対するIgG1応答の増大;卵白アルブミン負荷に対するIgG2a応答の増大;LPS負荷に対する平均血清IL−6応答の増大;LPS負荷に対するTNFα応答の増大;LPS負荷に対する血清MCP−1応答の増大;平均血清中IgMレベルの増大;血清IgAの増加;平均血清IgG1の増大;平均血清IgG3の増大;卵白アルブミン負荷に対する血清IgG1応答の低下;卵白アルブミン負荷に対する血清IgG2a応答の低下;平均血清IgAレベルの低下;血清IgG2aレベルの低下;血清IgG3レベルの低下;皮膚線維芽細胞増殖速度の増大;皮膚線維芽細胞増殖速度の低下;総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加;平均体重の増加;平均体長の増大;総組織質量(TTM)の増加;大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加;椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の増加;総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少;平均体重の減少;平均体長の低減;総組織質量(TTM)の減少;除脂肪体重(LBM)の減少;大腿骨の骨塩密度(BMD)の減少;椎骨の骨塩密度(BMD)の減少;全身、大腿、および脊椎の骨塩密度(BMD)の減少;骨塩量(BMC)の減少;骨塩密度指標の減少;体積測定による骨塩密度(vBMD)の減少;大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少;椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少;大理石骨病;骨粗鬆症;様々な組織における慢性炎症;両側水腎症(中程度から重症)および炎症;「洋ナシ型の腹部」、左右対称に腫大した腎臓(多嚢胞性の腎疾患を示唆する);コルチ器官の変性;肝細胞機能不全障害;胆道閉塞;組織球の浸潤を特徴とする肝脾腫大症;小腸、リンパ節、および脾臓中の組織球増殖症;脾腫、リンパ節腫脹症、およびリンパ節腫脹症;咽頭扁桃腺および扁桃腺の過形成;軽度〜中程度の過剰な延髄造血;ホモ接合性マウスは小さく、乾燥しており、そして少ない皮下脂肪の蓄積を示す;脂肪欠乏症;潰瘍性大腸炎;基底膜上の内蝸牛有毛細胞および外蝸牛有毛細胞細胞の両方の完全な欠失を特徴とする、内耳の感覚蝸牛有毛細胞のびまん性の顕著な変性;胃粘膜過形成および慢性的な炎症;胃重量の増加;精巣の精子形成障害;精巣上体の精液過少症および精子欠損;男性不妊症;リソソーム蓄積症;貧血;成長遅延;生存能力の低下;リンパ球の減少および脂肪欠乏症を伴う周産期致死性;ホモ接合性胚性致死;ならびにヘテロ接合性胚性致死のうちの少なくとも1つを示す、請求項50に記載の方法。
【請求項52】
請求項50に記載の方法によって同定された、薬剤。
【請求項53】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項52に記載の薬剤。
【請求項54】
前記アゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項53に記載の薬剤。
【請求項55】
前記アンタゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項53に記載の薬剤。
【請求項56】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する行動を調節する薬剤を同定する方法であって、該方法は:
(a)PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程;
(b)(a)の非ヒトトランスジェニック動物によって示される行動を観察する工程;
(c)(b)の観察された行動を性別一致野生型動物の行動と比較する工程であって、ここで、該野生型動物によって示される該観察された行動と異なる、該非ヒトトランスジェニック動物によって示される該観察された行動を、遺伝子の破壊に関連する行動と同定する、工程;
(d)(a)の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程;および
(e)該薬剤が、遺伝子破壊と関連する該行動を調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【請求項57】
前記行動が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項56に記載の方法。
【請求項58】
前記行動が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項56に記載の方法。
【請求項59】
前記行動が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項56に記載の方法。
【請求項60】
前記行動が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項56に記載の方法。
【請求項61】
前記行動が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項56に記載の方法。
【請求項62】
前記行動が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項56に記載の方法。
【請求項63】
請求項56に記載の方法によって同定された、薬剤。
【請求項64】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項63に記載の薬剤。
【請求項65】
前記アゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項64に記載の薬剤。
【請求項66】
抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項64に記載の薬剤。
【請求項67】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常もしくは障害;脂質代謝障害;または発達異常を寛解または調節する薬剤を同定する方法であって、該方法は:
(a)PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程;
(b)該非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程;および
(c)該試験薬剤が、該非ヒトトランスジェニック動物において、該神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常もしくは障害;脂質代謝障害;または発達異常を寛解または調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【請求項68】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項67に記載の方法。
【請求項69】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項67に記載の方法。
【請求項70】
前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項67に記載の方法。
【請求項71】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項67に記載の方法。
【請求項72】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項67に記載の方法。
【請求項73】
前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項67に記載の方法。
【請求項74】
前記眼の異常が、網膜の異常である、請求項67に記載の方法。
【請求項75】
前記眼の異常が、視覚問題または失明と一致する、請求項67に記載の方法。
【請求項76】
前記網膜の異常が、網膜色素変性症と一致する、請求項74に記載の方法。
【請求項77】
前記網膜の異常が、網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする、請求項74に記載の方法。
【請求項78】
前記網膜の異常が、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜/脈絡膜血管新生、隅角血管新生(ルベオーシス)、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形(AVM)、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大(グレーブス病を含む)、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖;網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する、請求項74に記載の方法。
【請求項79】
前記眼の異常が、白内障である、請求項67に記載の方法。
【請求項80】
前記白内障が、全身性疾患(例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー13−15、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症またはコンラーディ症候群)である、請求項79に記載の方法。
【請求項81】
前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項67に記載の方法。
【請求項82】
前記心臓血管、内皮または血管形成の障害が、動脈疾患(例えば、真性糖尿病;乳頭浮腫;視神経萎縮;アテローム性動脈硬化症;アンギナ;急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全;高血圧症;炎症性血管炎;レイノー病およびレイノー現象;動脈瘤ならびに動脈再狭窄);静脈およびリンパの障害(例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫);末梢血管疾患;癌(例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫(毛細管および海綿状)、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫);腫瘍血管新生;外傷(例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害)、移植片固定、瘢痕;虚血再灌流傷害;関節リウマチ;脳血管疾患;急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である、請求項67に記載の方法。
【請求項83】
前記免疫障害が、全身性エリテマトーデス;関節リウマチ;若年性慢性関節炎;脊椎関節症;全身硬化症(強皮症);特発性炎症性筋障害(皮膚筋炎、多発性筋炎);シェーグレン症候群;全身性血管炎;サルコイドーシス;自己免疫性溶血性貧血(免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症);自己免疫性血小板減少症(特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症);甲状腺炎(グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎);真性糖尿病;免疫媒介性腎疾患(糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎);中枢および末梢神経系の脱髄疾患(例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギラン・バレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー);肝胆疾患(例えば、感染性肝炎(A型、B型、C型、D型、E型肝炎および他の非肝向性のウイルスによる肝炎)、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎);炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎:クローン病);グルテン過敏性腸症およびホイップル病;水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬;アレルギー性疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹);肺の免疫学的疾患(例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎);または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項67に記載の方法。
【請求項84】
前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項67に記載の方法。
【請求項85】
前記非ヒトトランスジェニック動物が、性別一致野生型同腹仔と比較して、以下の生理学的特徴:
オープンフィールド試験中の不安様応答の増大;オープンフィールド試験中の不安の低減;オープンフィールド試験中の自発運動活性の低下;ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム(明期中の活性の低下);歩行回数の減少を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム;概日リズムを有しない機能低下;歩行回数の増加を含むホームケージ活動性試験中の異常な概日リズム;ストレス誘導性高体温の増大;ストレス誘導性高体温の低下;反転スクリーン試験中の運動協調性の低下;尾懸垂における不動の増加(抑鬱様応答の増大);尾懸垂試験中の抑鬱様応答の増大;尾懸垂試験中の不動性の増大または抑鬱様応答の減少;プレパルス抑制試験中の驚愕応答の低下;難聴を示唆する無驚愕応答;もしくは難聴;感覚運動ゲーティング/注意の低下を伴うプレパルス抑制の低下;ホットプレート試験における反応性の低下;ホットプレート試験における反応までの時間の減少;眼科学的異常;平均動静脈比の増大;瞳孔拡大薬である塩酸シクロペントレートに対する抵抗性;細目;白斑を伴う細目;白内障;網膜変性症;視力障害;基礎体温の低下;心拍数の減少;平均収縮期血圧の上昇;インスリン感度の増大;平均絶食時血清中グルコースレベルの上昇;平均血清中グルコースレベルの低下;平均血清中コレステロールレベルの上昇;平均血清中コレステロールレベルの低下;平均血清中トリグリセリドレベルの上昇;平均血清中トリグリセリドレベルの低下;耐糖能の増大;耐糖能障害;平均血清中インスリンレベルの低下;平均血清中カルシウムの上昇;ウロビリノーゲンの上昇、顕著な脂肪血;アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ、リン、およびカリウムレベルの上昇;平均血清中アルカリホスファターゼレベルの上昇;血中尿素窒素の上昇;顆粒球の割合の増大;全白血球(WBC)数の増加;平均絶対好中球数の増大;好中球減少症;絶対リンパ球数の増加;絶対単球数の増加;脾臓中の単球およびDC(CD11b+、CD11b+c+)の増加;平均血小板数の増加;リンパ節中のナチュラルキラー(NK)細胞の上昇;好中球数の減少;ナチュラルキラー(NK)細胞の減少;平均赤血球(RBC)数、ヘモグロビン濃度、およびヘマトクリットの減少;平均の赤血球分布幅の増大;平均小体容積および平均小体へのグロビンの減少;平均血小板数の減少および血小板の容積の増大;リンパ節中のB細胞数の増加;パイアー斑におけるB細胞のサブタイプの増加;リンパ節中のB細胞のパーセンテージの上昇;CD25+細胞の増加;胸腺DNの増加、DP T細胞の減少;リンパ節中のCD19+細胞の増加;骨髄細胞中のCD117の増加;CD4細胞の平均パーセンテージの上昇;CD8細胞の増加およびB細胞中での減少;腹腔洗浄におけるCD11b+細胞のパーセンテージの上昇;B220+CD11b Low CD23−細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220−CD11 LowおよびCD11b−細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220−CD11bHi細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+CD11b−CD23+細胞のパーセンテージの低下;骨髄中のB220−CD43 Hi細胞のパーセンテージの上昇;脾臓中のCD11b+CD11c−細胞の増加;CD4およびCD8細胞のCD62hi、CD44intサブセットの増加;末梢CD117細胞の増加;パイアー斑の中のTcRbeta/CD38の増加、胸腺中のTcRbeta+細胞のパーセンテージの上昇;リンパ節中のCD11b+CD11c+のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+Hi CD23+細胞のパーセンテージの上昇;腹腔洗浄中のB220+Med CD23−細胞のパーセンテージの低下;脾臓中のCD62L Hi CD44 Dim CD4+およびCD8+細胞のパーセンテージの低下;B220−CD11b Hi細胞のパーセンテージの低下;リンパ節および脾臓中のCD4およびCD8細胞の平均パーセンテージの低下;メモリーT細胞の増加(CD62L lo CD44hiの増加);T細胞:B細胞比の低下;ナイーブT細胞の減少;腹腔洗浄中のCD117細胞の減少;CD8細胞の平均パーセンテージの低下、卵白アルブミン負荷に対するIgG1応答の増大;卵白アルブミン負荷に対するIgG2a応答の増大;LPS負荷に対する平均血清IL−6応答の増大;LPS負荷に対するTNFα応答の増大;LPS負荷に対する血清MCP−1応答の増大;平均血清中IgMレベルの増大;血清IgAの増加;平均血清IgG1の増大;平均血清IgG3の増大;卵白アルブミン負荷に対する血清IgG1応答の低下;卵白アルブミン負荷に対する血清IgG2a応答の低下;平均血清IgAレベルの低下;血清IgG2aレベルの低下;血清IgG3レベルの低下;皮膚線維芽細胞増殖速度の増大;皮膚線維芽細胞増殖速度の低下;総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの増加;平均体重の増加;平均体長の増大;総組織質量(TTM)の増加;大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の増加;椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の増加;総体脂肪および総脂肪質量の平均パーセントの減少;平均体重の減少;平均体長の低減;総組織質量(TTM)の減少;除脂肪体重(LBM)の減少;大腿骨の骨塩密度(BMD)の減少;椎骨の骨塩密度(BMD)の減少;全身、大腿、および脊椎の骨塩密度(BMD)の減少;骨塩量(BMC)の減少;骨塩密度指標の減少;体積測定による骨塩密度(vBMD)の減少;大腿骨中軸の平均皮質厚および平均断面積の減少;椎骨骨梁の平均体積、平均数および平均結合性密度の減少;大理石骨病;骨粗鬆症;様々な組織における慢性炎症;両側水腎症(中程度から重症)および炎症;「洋ナシ型の腹部」、左右対称に腫大した腎臓(多嚢胞性の腎疾患を示唆する);コルチ器官の変性;肝細胞機能不全障害;胆道閉塞;組織球の浸潤を特徴とする肝脾腫大症;小腸、リンパ節、および脾臓中の組織球増殖症;脾腫、リンパ節腫脹症、およびリンパ節腫脹症;咽頭扁桃腺および扁桃腺の過形成;軽度〜中程度の過剰な延髄造血;ホモ接合性マウスは小さく、乾燥しており、そして少ない皮下脂肪の蓄積を示す;脂肪欠乏症;潰瘍性大腸炎;基底膜上の内蝸牛有毛細胞および外蝸牛有毛細胞細胞の両方の完全な欠失を特徴とする、内耳の感覚蝸牛有毛細胞のびまん性の顕著な変性;胃粘膜過形成および慢性的な炎症;胃重量の増加;精巣の精子形成障害;精巣上体の精液過少症および精子欠損;男性不妊症;リソソーム蓄積症;貧血;成長遅延;生存能力の低下;リンパ球の減少および脂肪欠乏症を伴う周産期致死性;ホモ接合性胚性致死;ならびにヘテロ接合性胚性致死のうちの少なくとも1つを示す、請求項67に記載の方法。
【請求項86】
請求項67に記載の方法によって同定された、薬剤。
【請求項87】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項86に記載の薬剤。
【請求項88】
前記アゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項87に記載の薬剤。
【請求項89】
前記アンタゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項87に記載の薬剤。
【請求項90】
請求項67に記載の方法によって同定された、治療薬。
【請求項91】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドの発現を調節する薬剤を同定する方法であって、該方法は:
(a)PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドを発現している宿主細胞と試験薬剤を接触させる工程;および
(b)該試験薬剤が、該宿主細胞による該PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドの発現を調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【請求項92】
請求項91に記載の方法によって同定された、薬剤。
【請求項93】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項92に記載の薬剤。
【請求項94】
前記アゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項93に記載の薬剤。
【請求項95】
前記アンタゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項93に記載の薬剤。
【請求項96】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する状態に影響を及ぼすことができる治療薬を評価する方法であって、該方法は:
(a)PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されたゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を提供する工程;
(b)(a)の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的特徴を測定する工程;
(c)(b)の測定された生理学的特徴を性別一致野生型動物の生理学的特徴と比較する工程であって、ここで、該野生型動物の該生理学的特徴と異なる該非ヒトトランスジェニック動物の該生理学的特徴を、該非ヒトトランスジェニック動物における該遺伝子の破壊から生じる状態と同定する、工程;
(d)(a)の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与する工程;および
(e)該非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊に関連する該同定された状態に対する該試験薬剤の作用を評価する工程
を含む、方法。
【請求項97】
前記状態が、神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常または障害;脂質代謝障害;または発達異常である、請求項96に記載の方法。
【請求項98】
請求項96に記載の方法によって同定された、治療薬。
【請求項99】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項98に記載の治療薬。
【請求項100】
前記アゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項99に記載の治療薬。
【請求項101】
前記アンタゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項99に記載の治療薬。
【請求項102】
請求項98に記載の治療薬を含む薬学的組成物。
【請求項103】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常もしくは障害または胚性致死を処置または予防または寛解する方法であって、該方法は、該障害をすでに有し得るか、または該障害を有する傾向にあり得るか、もしくは該障害を予防すべき状態であり得る、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の請求項94に記載の治療薬またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、該障害を効果的に処置または予防または寛解する、方法。
【請求項104】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項103に記載の方法。
【請求項105】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項103に記載の方法。
【請求項106】
前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項103に記載の方法。
【請求項107】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項103に記載の方法。
【請求項108】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項103に記載の方法。
【請求項109】
前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項103に記載の方法。
【請求項110】
前記眼の異常が、網膜の異常である、請求項103に記載の方法。
【請求項111】
前記眼の異常が、視覚問題または失明と一致する、請求項103に記載の方法。
【請求項112】
前記網膜の異常が、網膜色素変性症と一致する、請求項110に記載の方法。
【請求項113】
前記網膜の異常が、網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする、請求項110に記載の方法。
【請求項114】
前記網膜の異常が、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜/脈絡膜血管新生、隅角血管新生(ルベオーシス)、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形(AVM)、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大(グレーブス病を含む)、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖;網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する、請求項110に記載の方法。
【請求項115】
前記眼の異常が、白内障である、請求項103に記載の方法。
【請求項116】
前記白内障が、全身性疾患(例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー13−15、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症またはコンラーディ症候群)である、請求項115に記載の方法。
【請求項117】
前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項103に記載の方法。
【請求項118】
前記心臓血管、内皮または血管形成の障害が、動脈疾患(例えば、真性糖尿病;乳頭浮腫;視神経萎縮;アテローム性動脈硬化症;アンギナ;急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全;高血圧症;炎症性血管炎;レイノー病およびレイノー現象;動脈瘤ならびに動脈再狭窄);静脈およびリンパの障害(例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫);末梢血管疾患;癌(例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫(毛細管および海綿状)、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫);腫瘍血管新生;外傷(例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害)、移植片固定、瘢痕;虚血再灌流傷害;関節リウマチ;脳血管疾患;急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である、請求項103に記載の方法。
【請求項119】
前記免疫障害が、全身性エリテマトーデス;関節リウマチ;若年性慢性関節炎;脊椎関節症;全身硬化症(強皮症);特発性炎症性筋障害(皮膚筋炎、多発性筋炎);シェーグレン症候群;全身性血管炎;サルコイドーシス;自己免疫性溶血性貧血(免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症);自己免疫性血小板減少症(特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症);甲状腺炎(グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎);真性糖尿病;免疫媒介性腎疾患(糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎);中枢および末梢神経系の脱髄疾患(例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギラン・バレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー);肝胆疾患(例えば、感染性肝炎(A型、B型、C型、D型、E型肝炎および他の非肝向性のウイルスによる肝炎)、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎);炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎:クローン病);グルテン過敏性腸症およびホイップル病;水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬;アレルギー性疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹);肺の免疫学的疾患(例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎);または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項103に記載の方法。
【請求項120】
前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項103に記載の方法。
【請求項121】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害;心臓血管、内皮または血管形成の障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常または障害;脂質代謝障害;または発達異常を寛解または調節する薬剤を同定する方法であって、該方法は:
(a)非ヒトトランスジェニック動物の細胞培養物を提供する工程であって、該培養物の各細胞は、PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されている、工程;
(b)該細胞培養物に試験薬剤を投与する工程;および
(c)該試験薬剤が、該細胞培養物において、該神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;眼の異常;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常もしくは障害;脂質代謝障害;または発達異常を寛解または調節するか否かを判定する工程
を含む、方法。
【請求項122】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の増大である、請求項121に記載の方法。
【請求項123】
前記神経障害が、オープンフィールド活動性試験中の不安様応答の低減である、請求項121に記載の方法。
【請求項124】
前記神経障害が、ホームケージ活動性試験中の異常な概日リズムである、請求項121に記載の方法。
【請求項125】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の運動協調性の増大である、請求項121に記載の方法。
【請求項126】
前記神経障害が、反転スクリーン試験中の障害性の運動協調性である、請求項121に記載の方法。
【請求項127】
前記神経障害が、抑鬱症、全般性不安障害、注意欠陥障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、精神分裂病、認知障害、痛覚過敏または感覚障害である、請求項121に記載の方法。
【請求項128】
前記眼の異常が、網膜の異常である、請求項121に記載の方法。
【請求項129】
前記眼の異常が、視覚問題または失明と一致する、請求項121に記載の方法。
【請求項130】
前記網膜の異常が、網膜色素変性症と一致する、請求項128に記載の方法。
【請求項131】
前記網膜の異常が、網膜変性症または網膜の形成異常を特徴とする、請求項128に記載の方法。
【請求項132】
前記網膜の異常が、網膜の形成異常、未熟児網膜症を含む様々な網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜/脈絡膜血管新生、隅角血管新生(ルベオーシス)、眼球の血管新生性疾患、血管再狭窄、動静脈奇形(AVM)、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺肥大(グレーブス病を含む)、角膜および他の組織の移植、網膜動脈閉塞もしくは閉鎖;網膜血管系の二次的萎縮を引き起こす網膜変性症、色素性網膜炎、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、先天性停在性夜盲症、コロイデレミア、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離障害、ヴァーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ−マインザー症候群、シニアローケン症候群、バルデー−ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレーム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎・骨端異形成症、フリン−エアード症候群、フリートライヒ運動失調、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルベルス−シェーンベルク病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋緊張性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン−コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク質血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖体沈着症、ホモシスチン尿症またはマンノシドーシスと一致する、請求項128に記載の方法。
【請求項133】
前記眼の異常が、白内障である、請求項121に記載の方法。
【請求項134】
前記白内障が、全身性疾患(例えば、ヒトダウン症候群、ハレルマン−ストレフ症候群、ロウ症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー13−15、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、上皮小体機能低下症またはコンラーディ症候群)である、請求項133に記載の方法。
【請求項135】
前記発達異常が、胚性致死または生存能低下を含む、請求項121に記載の方法。
【請求項136】
前記心臓血管、内皮または血管形成の障害が、動脈疾患(例えば、真性糖尿病;乳頭浮腫;視神経萎縮;アテローム性動脈硬化症;アンギナ;急性心筋梗塞などの心筋梗塞、心臓肥大および鬱血性心不全などの心不全;高血圧症;炎症性血管炎;レイノー病およびレイノー現象;動脈瘤ならびに動脈再狭窄);静脈およびリンパの障害(例えば、血栓静脈炎、リンパ管炎およびリンパ浮腫);末梢血管疾患;癌(例えば、血管腫瘍、例えば、血管腫(毛細管および海綿状)、グロムス腫瘍、毛細管拡張症、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫およびリンパ管肉腫);腫瘍血管新生;外傷(例えば、創傷、熱傷および他の組織の傷害)、移植片固定、瘢痕;虚血再灌流傷害;関節リウマチ;脳血管疾患;急性腎不全などの腎疾患または骨粗鬆症である、請求項121に記載の方法。
【請求項137】
前記免疫障害が、全身性エリテマトーデス;関節リウマチ;若年性慢性関節炎;脊椎関節症;全身硬化症(強皮症);特発性炎症性筋障害(皮膚筋炎、多発性筋炎);シェーグレン症候群;全身性血管炎;サルコイドーシス;自己免疫性溶血性貧血(免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症);自己免疫性血小板減少症(特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症);甲状腺炎(グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎);真性糖尿病;免疫媒介性腎疾患(糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎);中枢および末梢神経系の脱髄疾患(例えば、多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパシーまたはギラン・バレー症候群および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー);肝胆疾患(例えば、感染性肝炎(A型、B型、C型、D型、E型肝炎および他の非肝向性のウイルスによる肝炎)、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎および硬化性胆管炎);炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎:クローン病);グルテン過敏性腸症およびホイップル病;水疱性疾患、多形性紅斑および接触性皮膚炎を含む自己免疫性または免疫媒介性の皮膚疾患、乾癬;アレルギー性疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹);肺の免疫学的疾患(例えば、好酸球性肺炎、特発性肺線維症および過敏性肺炎);または移植片拒絶および移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項121に記載の方法。
【請求項138】
前記骨代謝の異常または障害が、関節炎、骨粗鬆症または大理石骨病である、請求項121に記載の方法。
【請求項139】
請求項121に記載の方法によって同定された、薬剤。
【請求項140】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項139に記載の薬剤。
【請求項141】
前記アゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項140に記載の薬剤。
【請求項142】
前記アンタゴニストが、抗PRO226、抗PRO257、抗PRO268、抗PRO290、抗PRO36006、抗PRO363、抗PRO365、抗PRO382、抗PRO444、抗PRO705、抗PRO1071、抗PRO1125、抗PRO1134、抗PRO1155、抗PRO1281、抗PRO1343、抗PRO1379、抗PRO1380、抗PRO1387、抗PRO1419、抗PRO1433、抗PRO1474、抗PRO1550、抗PRO1571、抗PRO1572、抗PRO1759、抗PRO1904、抗PRO35193、抗PRO4341、抗PRO4348、抗PRO4369、抗PRO4381、抗PRO4407、抗PRO4425、抗PRO4985、抗PRO4989、抗PRO5737、抗PRO5800、抗PRO5993、抗PRO6017、抗PRO7174、抗PRO9744、抗PRO9821、抗PRO9852、抗PRO9873、抗PRO10196、抗PRO34778、抗PRO20233、抗PRO21956、抗PRO57290、抗PRO38465、抗PRO38683、もしくは抗PRO85161抗体である、請求項140に記載の薬剤。
【請求項143】
請求項121に記載の方法によって同定された、治療薬。
【請求項144】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する表現型を調節する方法であって、該方法は、該表現型をすでに有し得るか、または該表現型を有する傾向にあり得るか、もしくは該表現型を予防すべき状態であり得る被験体に、有効量の請求項46に記載の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、該表現型を効果的に調節する、方法。
【請求項145】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する生理学的特徴を調節する方法であって、該方法は、該生理学的特徴をすでに示し得るか、または該生理学的特徴を示す傾向にあり得るか、もしくは該生理学的特徴を予防すべき状態であり得る被験体に、有効量の請求項52に記載の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、該生理学的特徴を効果的に調節する、方法。
【請求項146】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する行動を調節する方法であって、該方法は、該行動をすでに示し得るか、または該行動を示す傾向にあり得るか、もしくは該示される行動を予防すべき状態であり得る被験体に、有効量の請求項63に記載の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、該行動を効果的に調節する、方法。
【請求項147】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドの発現を調節する方法であって、該方法は、該PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドを発現している宿主細胞に、有効量の請求項92に記載の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それによって、該ポリペプチドの発現を効果的に調節する、方法。
【請求項148】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する状態を調節する方法であって、該方法は、該状態を有し得るか、または該状態を有する傾向にあり得るか、もしくは該状態を予防すべき状態であり得る被験体に、治療有効量の請求項98に記載の治療薬またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、該状態を効果的に調節する、方法。
【請求項149】
PRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連する、神経障害;心臓血管、内皮もしくは血管形成の障害;免疫障害;腫瘍学的障害;骨代謝の異常もしくは障害または胚性致死を処置または予防または寛解する方法であって、該方法は、各細胞がPRO226、PRO257、PRO268、PRO290、PRO36006、PRO363、PRO365、PRO382、PRO444、PRO705、PRO1071、PRO1125、PRO1134、PRO1155、PRO1281、PRO1343、PRO1379、PRO1380、PRO1387、PRO1419、PRO1433、PRO1474、PRO1550、PRO1571、PRO1572、PRO1759、PRO1904、PRO35193、PRO4341、PRO4348、PRO4369、PRO4381、PRO4407、PRO4425、PRO4985、PRO4989、PRO5737、PRO5800、PRO5993、PRO6017、PRO7174、PRO9744、PRO9821、PRO9852、PRO9873、PRO10196、PRO34778、PRO20233、PRO21956、PRO57290、PRO38465、PRO38683、もしくはPRO85161ポリペプチドをコードする遺伝子が破壊されている非ヒトトランスジェニック動物の細胞培養物に、治療有効量の請求項139に記載の薬剤またはそのアゴニストもしくはアンタゴニストを投与する工程を含み、それにより、該障害を効果的に処置または予防または寛解する、方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
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【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
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【図28】
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【図30】
【図31】
【図32】
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【図34】
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【図36】
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【図40】
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【図91】
【図92】
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【図78】
【図79】
【図80】
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【図84】
【図85】
【図86】
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【図88】
【図89】
【図90】
【図91】
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【図93】
【図94】
【図95】
【図96】
【図97】
【図98】
【図99】
【図100】
【図101】
【図102】
【図103】
【図104】
【図105】
【図106】
【公表番号】特表2009−504183(P2009−504183A)
【公表日】平成21年2月5日(2009.2.5)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−526937(P2008−526937)
【出願日】平成18年7月18日(2006.7.18)
【国際出願番号】PCT/US2006/027777
【国際公開番号】WO2007/021423
【国際公開日】平成19年2月22日(2007.2.22)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.サランラップ
【出願人】(596168317)ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】GENENTECH,INC.
【出願人】(506374476)レキシコン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (15)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成21年2月5日(2009.2.5)
【国際特許分類】
【出願日】平成18年7月18日(2006.7.18)
【国際出願番号】PCT/US2006/027777
【国際公開番号】WO2007/021423
【国際公開日】平成19年2月22日(2007.2.22)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.サランラップ
【出願人】(596168317)ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】GENENTECH,INC.
【出願人】(506374476)レキシコン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (15)
【Fターム(参考)】
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