酸を含むゼラチンカプセル剤
薬学的に許容される酸を含む、ゼラチンカプセル剤形態の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゼラチンカプセルに関する。かかるカプセルは、特に医薬、栄養補助剤および食品産業において使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
加水分解によってコラーゲンから得られる水溶性タンパク質の混合物であるゼラチンは、医薬および食品産業において広く使用されている。ゼラチンの１つの主要な応用は、硬および軟ゼラチンカプセルの製造である。ゼラチンカプセルは薄膜を形成する可能性を示す。この薄膜形成は、ゼラチンの架橋によるようで、部分的にゼラチンを水不溶化する。薄膜形成は、高湿度、熱または微量のアルデヒドのような反応性化学物質へのゼラチンの曝露によって誘導され得る。薄膜形成は薬剤の溶解に影響し、例えば溶解速度の低下を示すことがある。この溶解速度の低下によって、特に水溶性が低い薬剤または吸収が溶解速度依存性である薬剤のインビトロ溶解プロファイルおよび生物学的利用能の望ましくない、かつ許容できない変化を招くことがある。
【０００３】
米国特許出願2004/0105885は、ゼラチンを、貯蔵によるゼラチン殻の架橋および／または薄膜形成の阻害に有効な量で存在する少なくとも１種の亜硫酸塩化合物とともに含むカプセル殻の製造に好適な組成物を開示している。米国特許出願2004/0105883は、カプセル殻に封入された充填物を含む医薬投与形態であって、該充填物が低水溶性の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および少なくとも１種の薬学的に許容される１級もしくは２級アミンを含むアミン剤を含み、前記カプセル殻がゼラチンを含み、そして前記アミン剤が投与形態の貯蔵によるカプセル殻の薄膜形成を阻害するのに十分な量で存在する、投与形態を開示している。US 5,874,106は、ゼラチンカプセルにおける架橋を減少させる方法であって、アミノ酸とカルボン酸をカプセル充填物に加える方法を開示している。
【０００４】
先行文献に記載の薄膜形成を阻害する化合物のいくつかは投与することが困難である。亜硫酸塩化合物またはアミン、例えばニトロソアミンのような化合物を厳重に注意して投与しないとき、それらは毒性を有することがあり、その場合は医薬として使用することができない。
【発明の概要】
【０００５】
驚くべきことに、本発明者らは、薬学的に許容される酸の存在がゼラチンカプセルの薄膜形成を予防するのに十分であることを見出した。したがって、本発明は、薬学的に許容される酸を含むゼラチンカプセル剤形態の医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、カプセル殻とカプセル充填物を含んでいてもよい。本薬学的に許容される酸は、カプセル殻に、または充填物に、またはカプセル殻と充填物の両方に加えることができる。この薬学的に許容される酸は、カプセル殻から充填物に、または充填物からカプセル殻に移動してもよく、それによって所望の効果が得られる。この薬学的に許容される酸の移動は、これを充填物に、またはゼラチン殻に、または両方に加えても、ゼラチンカプセル剤の形態の医薬組成物のどこにでも分散することになるという利点を有する。好ましくは、薬学的に許容される酸は充填物に加えられる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は５℃（対照）および４０℃／７５％ＲＨで１．４月保存後の組成Ａの溶出速度を示す。
【図２】図２は５℃（対照）および４０℃／７５％ＲＨで２．３月保存後の組成Ｂの溶出速度を示す。
【図３】図３は５℃（対照）および４０℃／７５％ＲＨで３月保存後の組成Ｃの溶出速度を示す。
【図４】図４は５℃（対照）および３０℃／６５％ＲＨで１２月保存後の組成Ｂの溶出速度を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
薬学的に許容される酸はフマル酸、リン酸、例えば二リン酸、マレイン酸、アスコルビン酸、酒石酸、マロン酸、グルクロン酸およびクエン酸を含む群から選択される。本発明によると、好ましくはクエン酸およびリン酸を使用することができる。
【０００８】
薬学的に許容される酸は、ゼラチンカプセル剤の形態の組成物の薄膜形成を阻害するのに有効な量で存在し得る。薬学的に許容される酸は、カプセル殻の総重量の約０．０１％〜約２０％、例えば約０．０５％〜約１０％、例えば約０．０７５％〜約５％、例えば約０．１％〜約２％の量で存在していてよい。他の局面において、薬学的に許容される酸は、充填物の総重量の約０．０１％〜約２０％、例えば約０．０５％〜約１０％、例えば約０．０７５％〜約５％、例えば約０．１％〜約２％の量で存在していてよい。
【０００９】
薬学的に許容される酸、例えばクエン酸は、なんら毒性効果を生じることなく、ゼラチンカプセルの薄膜形成が阻害され得るという利点を有する。薬学的に許容される酸によって、達成可能な貯蔵寿命を毀損する溶解速度の低下および／または薬学的活性剤の生物学的利用能低下が防止され得る。したがって、上記定義の薬学的に許容される酸を含む本発明の医薬組成物は、有利な安全性および改善された効果を示し得る。
【００１０】
本発明の他の局面において、組成物はアミノ酸を含まない。さらに、該組成物は、薬学的に許容される酸以外の薄膜形成を防止する化合物を含まない。本発明において、薄膜形成は薬学的に許容される酸、例えばクエン酸によって防止することができる。当然、薬学的に許容される酸に加えて、本組成物はさらなる賦形剤を含んでいてもよい。
【００１１】
「薄膜」なる用語は、本明細書において、ゼラチンカプセル殻において形成される比較的水不溶性の膜を意味し、当該膜は薄く、強靱でゴム状である傾向がある。薄膜形成に関与する１つのメカニズムは、部分的に不溶性で、溶解速度の減少したゼラチンをもたらすゼラチン架橋である。
【００１２】
本発明の組成物は、ゼラチンと薬学的に許容される酸に加えてさらに、薬学的活性剤を含んでいてもよい。該薬学的活性剤は、制酸剤、抗炎症性物質、冠動脈拡張剤、脳血管拡張剤、末梢血管拡張剤、抗感染剤、向精神薬、抗貧血剤（antiaminic）、覚醒剤、抗ヒスタミン剤、抗がん治療化合物、下剤、充血除去剤、ビタミン剤、消化器鎮静剤、止瀉製剤、抗狭心症治療化合物、血管拡張剤、抗不整脈薬、抗高血圧治療化合物、血管収縮剤および偏頭痛処置、抗凝血および抗血栓治療化合物、解熱剤、睡眠薬、鎮静剤、制吐剤、抗催吐剤、抗けいれん剤、神経筋治療化合物、高および低血糖薬、甲状腺および抗甲状腺製剤、利尿剤、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラルおよび栄養素添加剤、抗肥満治療化合物、同化治療化合物、赤血球産生治療化合物、抗喘息薬、去痰薬、鎮咳剤、粘液溶解薬および抗尿酸血症治療化合物を含む治療化合物から選択される。
【００１３】
好ましい活性剤は、トポイソメラーゼＩの阻害剤（Ｔｏｐｏ Ｉ阻害剤）であり、したがって特にトポイソメラーゼＩ受容体の活性化によって引き起こされる疾患症状を阻止することができる。
【００１４】
より具体的には、好ましい活性剤はカンプトテシン誘導体である。この化合物群は米国特許第6,242,457号に記載されている。
【００１５】
米国特許第6,242,457号に記載されている好ましい活性剤は、下記:
７−メチルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−メトキシイミノメチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン；
７−（ｔｅｒ−ブトキシカルボニル−２−プロポキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−エトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−イソプロポキシイミノメチルカンプトテシン；
７−（２−メチルブトキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−ｔ−ブトキシイミノメチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン；
７−ｔ−ブトキシイミノメチル−１０−メトキシカンプトテシン；
７−（４−ヒドロキシブトキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−トリフェニルメトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−カルボキシメトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−（２−アミノ）エトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−アリルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−シクロヘキシルオキシイミノエチルカンプトテシン；
７−シクロヘキシルメトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−シクロオクチルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−シクロオクチルメトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−ベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−［（１−ベンジルオキシイミノ）−２−フェニルエチル］カンプトテシン；
７−（１−ベンジルオキシイミノ）エチルカンプトテシン；
７−フェノキシイミノメチルカンプトテシン；
７−（１−ｔ−ブトキシイミノ）エチルカンプトテシン；
７−ｐ−ニトロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−ｐ−メチルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−ペンタフルオロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−ｐ−フェニルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］イミノメチルカンプトテシン；
７−（４−ｔ−ブチルベンジルオキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−（１−アダマンチルオキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−（１−アダマンチルメトキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−（２−ナフチルオキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−（９−アントリルメトキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−オキシラニルメトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−（６−ウラシル）メトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−［２−（１−ウラシル）エトキシ］イミノメチルカンプトテシン；
７−（４−ピリジル）メトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−（２−チエニル）メトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−［（Ｎ−メチル）−４−ピペリジニル］メトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−［２−（４−モルホリニル］エトキシ］イミノメチルカンプトテシン；
７−（ベンゾイルオキシイミノメチル）カンプトテシン；
７−［（１−ヒドロキシイミノ）−２−フェニルエチル）カンプトテシン；
７−ｔｅｒ−ブチルオキシイミノメチルカンプトテシン−Ｎ−オキシド；および
７−メトキシイミノメチルカンプトテシンＮ−オキシド
を含む。
【００１６】
極めて好ましい本発明の態様において、式ＩのトポイソメラーゼＩ阻害剤は、化合物Ａとして知られる下記構造
【化１】
を有する。
【００１７】
遊離形または薬学的に許容される塩形の、好ましい、そして特に好ましい活性剤は、米国特許第6,242,457号に記載されているように製造することができる。本明細書に記載のとおり、これらは可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれぞれの混合物、その薬学的に許容される塩および活性代謝産物の形態であってもよい。
【００１８】
本発明において、活性剤は本発明の組成物の例えば約０．０５重量％から約２０重量％までの重量で存在していてもよい。活性剤は、好ましくは組成物の０．５〜１５重量％の量で存在する。
【００１９】
薄膜形成の防止に加えて、薬学的に許容される酸はカンプトテシン誘導体を安定化することができる。酸の遊離プロトンがこれらの分子のラクトン環を安定化することができる。７−ｔ−ブトキシイミノメチル−カンプトテシンは、酸が分子のナフチル環のＮ原子をプロトン化して酸化を防止し、そしてラクトン環を安定化することによって、安定化され得る。したがって、薬学的に許容される酸の使用はカンプトテシン誘導体において多様な有益な効果を有し得る。
【００２０】
本発明の組成物はさらに、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。
【００２１】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、組成物は少なくとも１種の可塑剤を含んでいてもよい。可塑剤は組成物の総重量の約５％〜約５０％、好ましくは約１０％〜約３０％の量で存在していてもよい。好適な可塑剤の例は、ポリヒドロキシアルコール、例えばソルビトール、グリセロールもしくはマンニトール、ジアルキルフタレート、グリコールおよびポリグリコール、例えば分子量約２００〜約４００００のポリエチレングリコール、メトキシルプロピレングリコール、および１，２プロピレン グリコール、ポリヒドロキシアルコールのエステル、例えばグリセロールのモノ、ジおよびトリアセテート、リシノール酸およびそのエステル、ならびに上記可塑剤の混合物を含む。
【００２２】
本発明の好ましい態様において、本発明の投与形態に存在する少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約５０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％の薬学的に許容される酸が、充填物中に存在する。活性剤と薬学的に許容される酸を含む充填物は、半固体または液体の形態であり得る。半固体または液体充填物の薬学的に許容される酸は、殻に移動して、ゼラチンカプセルの薄膜形成を阻害することができる。
【００２３】
本発明の充填物の組成は、活性剤を含む、１種以上の親油性賦形剤、１種以上の親水性賦形剤、１種以上の界面活性剤またはそれらの混合物であり得る。好ましい態様において、充填物の組成は、活性剤を含む自然発生的に分散可能な組成である。組成は最も好ましくは、ミクロエマルジョン前濃縮物であってよい。
【００２４】
本明細書において使用される用語は、下記の意味を有する：
「自然発生的に分散可能な医薬組成物」は、本明細書において使用するとき、本明細書に定義の活性剤を含む組成物であって、水性媒体、例えば水または胃液で希釈したとき、コロイド状構造を生成することができる組成物を意味する。コロイド状構造は、好ましくはミクロエマルジョンサイズの液滴である。２００ｎｍ以上の平均粒径の固体薬剤粒子、血症またはアモルファスも存在していてよい。自然発生的に分散可能な医薬組成物は、好ましくはミクロエマルジョン前濃縮物である。
【００２５】
「ミクロエマルジョン前濃縮物」は、本明細書において使用するとき、水性媒体、例えば水中で、例えば１：１〜１：３００、好ましくは１：１〜１：７０、特に１：１〜１：１０での希釈で、または経口投与後胃液で、ミクロエマルジョンを自然発生的に形成する組成物を意味する。
【００２６】
「ミクロエマルジョン」は、本明細書において使用するとき、透明な、わずかに乳白色な、乳白色の、不透明でない、または実質的に不透明でないコロイド状分散物であって、その成分を水性媒体と接触させると自然発生的に、または実質的に自然発生的に形成される分散物を意味する。ミクロエマルジョンは熱力学的に安定であり、典型的には約２００ｎｍ（２０００Å）未満の平均粒径の分散滴を含む。一般に、ミクロエマルジョンは約１５０ｎｍ（１５００Å）未満；典型的には１００ｎｍ未満、一般には１０ｎｍ以上、の平均粒径を有する滴または液体ナノ粒子を含み、これは２４時間まで、またはそれ以上安定である。
【００２７】
他の局面において、本発明の充填物は、カンプトテシンと、親油性成分、界面活性剤、親水性成分および所望により共溶媒を含む担体媒体を含む、自然発生的に分散可能な医薬組成物を提供する。
【００２８】
好ましくは、自然発生的に分散可能な医薬組成物は経口投与に好適である。
【００２９】
カンプトテシン誘導体は低い水溶性特性を有しており、０．００１％未満、例えば０．００１〜０．０００１％の水溶性を示し得る。
【００３０】
活性剤は、好ましくは遊離塩基形態で使用する。
【００３１】
他の局面において、本発明の充填物は、カンプトテシン誘導体を含むミクロエマルジョン前濃縮物を提供する。特に興味深いことは、ミクロエマルジョン前濃縮物によって得られる薬剤負荷は、ミクロエマルジョン前濃縮物でのカンプトテシンの相加的以上の溶解性を示す１種の賦形剤によるものよりも顕著に高いことである。
【００３２】
さらなる局面において、本発明の充填物はカンプトテシン誘導体と、親油性成分、界面活性剤、親水性成分および所望により共溶媒を含む担体媒体を含んでなるミクロエマルジョン前濃縮物を提供する。
【００３３】
ミクロエマルジョン前濃縮物は、水で希釈したとき好ましくはｏ／ｗ（水中油型）ミクロエマルジョンを形成する。
【００３４】
好ましくは親油成分、界面活性剤、親水性成分および所望により共溶媒の相対比は、標準３方向プロットグラフの「ミクロエマルジョン」領域内である。この相図は、例えばGB 2,222,770またはWO 96/13273に記載のような常套の方法で作成することができる。
【００３５】
他の局面において、本発明の充填物は、カンプトテシン誘導体を含むミクロエマルジョンを提供する。
【００３６】
ミクロエマルジョンは好ましくは、ｏ／ｗ（水中油型）ミクロエマルジョンである。
【００３７】
他の局面において、本発明の充填物は、カンプトテシン誘導体、親油性成分、界面活性剤、水、親水性成分および所望により共溶媒を含むミクロエマルジョンを提供する。
【００３８】
ミクロエマルジョンのコロイド状構造は、本発明の組成物の成分を水性媒体と、例えば手で短時間、例えば１０秒間単純に撹拌して接触させると、自然発生的に、または実質的に自然発生的に形成する。本発明の組成物は例えば少なくとも１５分、または４時間まで、あるいは２４時間またはそれ以上、熱力学的に安定である。典型的には、それは標準的な光散乱技術で、例えばMALVERN ZETASIZER 3000（商標）粒度測定機を用いて測定すると、約２００ｎｍ（２０００Å）未満、例えば約１５０ｎｍ（１５００Å）未満、典型的には１００ｎｍ（１０００Å）未満、一般に１０ｎｍ（１００Å）以上の平均粒径の分散構造、すなわち滴または液体ナノ粒子を含む。平均粒子径２００ｎｍ以上の固体薬剤粒子も存在していてよい。存在する粒子の比は、温度に依存し得る。
【００３９】
活性剤は水に溶解しにくいため、担体媒体中に担持される。
【００４０】
本発明の充填物の組成物のいくつかの態様において、担体媒体は親油性成分、界面活性剤および親水性成分を含む。他の態様において、担体媒体は親油性成分、界面活性剤、親水性成分および共溶媒を含む。
【００４１】
本発明の充填物は、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される抗酸化剤を含んでいてもよい。抗酸化剤の例は、アルファトコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、およびアスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸パルミテートを含むその塩、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、フマル酸およびその塩、次亜リン酸、リンゴ酸、アルキルガレート、例えばプロピルガレート、オクチルガレートおよびラウリルガレート、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよびメタ亜硫酸ナトリウムを含む。
【００４２】
抗酸化剤は本発明の投与形態中、充填物の総重量の約０．０５％〜約１％の量で存在していてもよい。
【００４３】
本発明の充填物は、所望により１種以上の薬学的に許容される甘味剤を含んでいてもよい。甘味剤または風味剤の例は、典型的には、組成物の総重量に基づいて２．５または５重量％までで提供される。甘味剤はマンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ネオテームおよびアスパルテームを含む。
【００４４】
本発明の充填物は、充填物の粘度を上昇させる１種以上の沈降阻害剤をさらに含んでいてもよい。本発明の沈降阻害剤の例は、沈殿もしくはコロイド状シリカ、例えばAerosil （登録商標）（loc.cit. H. Fiedler “Lexikon der HIlfsstoffe”, 5th Edition, ECV Aulendorf 2002, volume 1, page 158）、Bentonit、および亜鉛／アルミニウムステアリン酸を含むが、これらに限定されない。
【００４５】
親油性成分は１種以上の親油性物質を含む。親水性成分は１種以上の親水性物質を含む。担体媒体は１種以上の界面活性剤を含んでいてもよい。担体媒体は１種以上の共溶媒を含んでいてもよい。
【００４６】
本発明の充填物の組成物は、親油性成分を含んでいてもよい。活性剤を該担体媒体の成分中に含んでいてもよい。親油性成分は（存在するとき）、好ましくは１０未満、例えば８までの低ＨＬＢ値によって特徴付けられる。
【００４７】
好適な親油性成分は下記のものを含む：
１）グリセリルモノ−Ｃ６−Ｃ１４−脂肪酸エステル
これらはグリセロールを植物油でエステル化し、その後分子蒸留して得る。本発明の組成物に使用するのに好適なモノグリセリドは、対称（すなわちβモノグリセリド）と非対称モノグリセリド（αモノグリセリド）の両方を含む。これらはまた、同一のグリセリド（すなわち、脂肪酸成分が主として１種の脂肪酸から成る）と混合グリセリド（すなわち、脂肪酸成分が多様な脂肪酸から成る）の両方を含む。脂肪酸成分は、例えばＣ８−Ｃ１４の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでいてもよい。特に、好適なものは、例えば商品名Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８またはＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３１２として、例えばsasolからそれぞれ商業的に入手可能な、カプリル酸もしくはラウリル酸モノグリセリドである。例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８は少なくとも８０％のモノグリセリドを含み、次のようなさらなる特徴的データを示す：遊離グリセロール最大６％、酸価最大３、鹸化度２４５−２６５、ヨウ素価最大１、水含有量最大１％。典型的には、これは１％遊離グリセロール、９０％モノグリセリド、７％ジグリセリド、１％トリグリセリド（H. Fiedler, loc. cit., volume 1, page 906）を含む。さらなる例は、Abitec CorporationのＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８である。
【００４８】
２）Ｃ６−Ｃ１８脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物
これらは対称（すなわちβ-モノグリセリドおよびα,α1-ジグリセリド）と非対称モノおよびジグリセリド（すなわちα-モノグリセリドおよびα,β-ジグリセリド）、およびそのアセチル化誘導体の両方を含む。それらはまた、同一のグリセリド（すなわち、脂肪酸成分が主として１種の脂肪酸から成る）と混合グリセリド（すなわち、脂肪酸成分が多様な脂肪酸から成る）、およびその乳酸もしくはクエン酸とのいずれかの誘導体の両方を含む。脂肪酸成分は、例えばＣ８−Ｃ１０の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでいてもよい。特に、好適なものは、例えば商品名Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２またはＩｍｗｉｔｏｒ ９２８として、例えばsasolからそれぞれ商業的に入手可能な、混合カプリル酸もしくはカプリン酸モノおよびジグリセリドである。例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２は少なくとも４５％モノグリセリドを含み、次のようなさらなる特徴的データを示す: 遊離グリセロール最大２％、酸価最大２、鹸化度２５０−２８０、ヨウ素価最大１、水最大２％（H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 906）。他の好適な混合物は、例えば商品名Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭとして知られておりそして、例えばAbitec Corporationから商業的に入手可能であるグリセロール中カプリル／カプリン酸のモノ／ジグリセリドを含む。Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭは、次のようなさらなる特徴的データを示す：酸価最大２．５、アルファ−モノ（オレエートとして）最低８０％、遊離グリセロール最大２．５％、ヨウ素価最大、鎖長分布：カプロン酸（Ｃ６）最大３％、カプリル酸（Ｃ８）最低７５％、カプリン酸（Ｃ１０）最低１０％、ラウリン酸（Ｃ１２）最大１．５％、水分（Karl Fisherによる）最大０．５％（製造業者の情報）。乳酸またはクエン酸とのさらなる誘導化を有するモノ／ジグリセリドの好適な例は、商品名Ｉｍｗｉｔｏｒ ３７５、３７７または３８０としてsasolから市販されているものである。さらに、脂肪酸成分は、例えばＣ１６−Ｃ１８鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでいてもよい。好適な例は、次のようなさらなる特徴的データを示すＴｅｇｉｎ（登録商標）Ｏ（グリセリルオレエート）である：モノグリセリド含有量５５−６５％、ペルオキシド値最大１０、水分含有量最大１％、酸価最大２、ヨウ素価７０−７６、鹸化度１５８−１７５、遊離グリセロール最大２％（製造業者の情報）。
【００４９】
３）グリセリルジ−Ｃ６−Ｃ１８−脂肪酸エステル
これらは対称（すなわちα,α1-ジグリセリド）と非対称ジグリセリド（すなわちα,β-ジグリセリド）およびそのアセチル化誘導体の両方を含む。それらはまた、同一のグリセリド（すなわち、脂肪酸成分が主として１種の脂肪酸から成る）と混合グリセリド（すなわち、脂肪酸成分が多様な脂肪酸から成る）、およびそのいずれかのアセチル化誘導体の両方を含む。脂肪酸成分は、例えばＣ６−Ｃ１８、例えばＣ６−Ｃ１６、例えばＣ８−Ｃ１０、例えばＣ８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでいてもよい。特に、好適なものは、例えばＳｕｎｆａｔ（登録商標）ＧＤＣ−Ｓの商品名で、例えばTaiyo Kagaku Co., Ltd.から商業的に入手可能であるカプリル酸ジグリセリドである。Ｓｕｎｆａｔ（登録商標）ＧＤＣ−Ｓは、酸価約０．３、ジグリセリド含有量約７８．８％、およびモノエステル含有量約８．９を有する。
【００５０】
４）中鎖脂肪酸トリグリセリド
これらは、６〜１２個、例えば８〜１０個の炭素原子を有する飽和脂肪酸のトリグリセリドを含む。好適な中鎖脂肪酸トリグリセリドは、商品名Ａｃｏｍｅｄ（登録商標）、Ｍｙｒｉｔｏｌ（登録商標）、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ５Ｆ、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１８、Ｍａｚｏｌ（登録商標）、Ｓｅｆｓｏｌ（登録商標）８６０、Ｓｅｆｓｏｌ（登録商標）８７０として知られており、そして商業的に入手可能であるものである；Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２が最も好ましい。Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２は、カプリル−カプリン酸トリグリセリドを含み、分子量約５２０ダルトンを有するヤシ油である。脂肪酸組成＝Ｃ６最大約３％、Ｃ８約５０〜６５％、Ｃ１０約３０〜４５％、Ｃ１２最大５％；酸価約０．１；鹸化度約３３０〜３４５；ヨウ素価最大１。Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２はCondeaから入手可能である。Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ５Ｆはココナッツ油から得られる分画カプリル−カプリン酸トリグリセリドである；酸価最大０．２；鹸化度約３３５〜３６０；ヨウ素価最大０．５、水含有量最大０，１５％、Ｄ２０ ０，９３０−０，９６０、ｎＤ２０ １，４４８−１，４５１（製造業者の情報）。Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ５ＦはStepan Europeから入手可能である。さらなる例は、さらにコハク酸とのエステルを含むＭｉｇｌｙｏｌ ８２９である。
【００５１】
５）グリセリルモノ−Ｃ１６−Ｃ１８−脂肪酸エステル
これらはグリセロールを植物油でエステル化し、その後分子蒸留して得る。本発明の組成物に使用するのに好適なモノグリセリドは、対称（すなわちβモノグリセリド）と非対称モノグリセリド（αモノグリセリド）の両方を含む。これらはまた、同一のグリセリド（すなわち、脂肪酸成分が主として１種の脂肪酸から成る）と混合グリセリド（すなわち、脂肪酸成分が多様な脂肪酸から成る）の両方を含む。脂肪酸成分は、例えばＣ１６−Ｃ１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでいてもよい。好適な例は、Eastman によるＧＭＯｒｐｈｉｃ、Danisco IngredientsによるＲｙｌｏ ＭＧ２０蒸留モノグリセリド、またはHenkelによるＭｏｎｏｍｕｌｓ ９０−Ｏ１８を含む。例えば、ＧＭＯｒｐｈｉｃ（登録商標）−８０（グリセリルモノオレエート）は次のようなさらなる特徴的データを示す: モノグリセリド含有量最低９４％、Ｃ１８：１含有量最低７５％、ペルオキシド値最大２．５、Ｃ１８：２＋Ｃ１８：３最大１５％、Ｃ１６：０＋Ｃ１８：０＋Ｃ２０：０最大１０％、水最大2%、酸価最大 3、ヨウ素価６５−７５、鹸化度１５５−１６５、遊離グリセリン最大１％、ヒドロキシル価３００−３３０（製造業者の情報）。
【００５２】
６）混合モノ、ジ、トリグリセリド
これらは、GattefosseからＭａｉｓｉｎｅ（登録商標）の商品名で商業的に入手可能である混合モノ、ジ、トリグリセリドを含む。これらは、コーン油とグリセロールのトランスエステル化製品である。かかる製品は、主としてリノール酸およびオレイン酸モノ、ジおよびトリグリセリドと、少量のパルミチン酸およびオレイン酸モノ、ジおよびトリグリセリド（コーン油自体が約５６重量％のリノール酸、３０％オレイン酸、約１０％パルミチン酸および約３％ステアリン酸成分を含む）を含む。物理的特性は：遊離グリセロール最大１０％、モノグリセリド約４０％、ジグリセリド約４０％、トリグリセリド約１０％、遊離オレイン酸含有量約１％である。さらなる物理的特性は：酸価最大２、ヨウ素価８５−１０５、鹸化度１５０−１７５、鉱酸含有量＝０である。Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）の脂肪酸成分は典型的には：パルミチン酸約１１％、ステアリン酸約２．５％、オレイン酸約２９％、リノール酸約５６％、その他約１．５％（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1079；製造業者の情報）である。
【００５３】
混合モノ、ジ、トリグリセリドは、好ましくはＣ８〜Ｃ１０またはＣ１２−２０脂肪酸モノ、ジおよびトリグリセリドの混合物、特に、混合Ｃ１６−１８脂肪酸モノ、ジおよびトリグリセリドを含む。混合モノ、ジおよびトリグリセリドの脂肪酸成分は、飽和および不飽和脂肪酸残基を含んでいてもよい。しかし、好ましくはそれらは主として、不飽和脂肪酸残基；特にＣ１８不飽和脂肪酸残基を含む。好適には、混合モノ、ジおよびトリグリセリドは少なくとも６０重量％、好ましくは少なくとも７５重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％のＣ１８不飽和脂肪酸（例えばリノレン酸、リノール酸およびオレイン酸）モノ、ジおよびトリグリセリドを含む。好適には、混合モノ、ジおよびトリグリセリドは、２０％未満、例えば約１５重量％または１０重量％以下の飽和脂肪酸（例えばパルミチン酸およびステアリン酸）モノ、ジおよびトリグリセリドを含む。混合モノ、ジおよびトリグリセリドは、好ましくは主として、モノおよびジグリセリドを含み；例えばモノおよびジグリセリドは、親油性相もしくは成分の総重量に基づいて少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％を含む。より好ましくは、モノおよびジグリセリドは少なくとも７５％（例えば親油性成分の約８０重量％または８５重量％）を含む。好ましくは、モノグリセリドは、親油性成分の総重量に基づいて約２５〜約５０％の混合モノ、ジおよびトリグリセリドを含む。より好ましくは約３０〜約４０％（例えば３５〜４０％）のモノグリセリドが存在する。好ましくは、ジグリセリドは、親水性成分の総重量に基づいて約３０〜約６０％の混合モノ、ジおよびトリグリセリドを含む。より好ましくは、約４０〜５５％（例えば４８〜５０％）のジグリセリドが存在する。トリグリセリドは好適には、親水性成分の総重量に基づいて少なくとも５％、約２５％未満の混合モノ、ジおよびトリグリセリドを含む。より好ましくは、約７．５〜約１５％（例えば約９〜１２％）のトリグリセリドが存在する。混合モノ、ジおよびトリグリセリドは、個々のモノ、ジまたはトリグリセリドを適当な相対比で混合して製造することができる。しかし簡便には、それらは植物油、例えばアーモンド油、ラッカセイ油、オリーブ油、モモ油、パーム油または好ましくはコーン油、ヒマワリ油またはサフラワー油、最も好ましくはコーン油とグリセロールのトランスエステル化製品を含む。かかるトランスエステル化製品は、一般に、GB 2 257 359またはWO 94/09211に記載のとおりに得る。好ましくは、軟ゼラチンカプセルを製造するとき、グリセロールをまず除去して、「実質的にグリセロールを含まないバッチ」を得る。コーン油とグリセロールの精製トランスエステル化製品は、特に好適な混合モノ、ジおよびトリグリセリドを提供し（以後「精製油」と称する）、英国特許明細書GB 2,257,359または国際特許公報WO 94/09211に記載の方法によって製造する。
【００５４】
７）アセチル化モノグリセリド（Ｃ１８）
これらはＭｙｖａｃｅｔ ９−４５を含む。
【００５５】
８）プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル
脂肪酸成分は、例えばＣ８−Ｃ１２鎖長を有する飽和と不飽和脂肪酸の両方を含んでいてもよい。特に好ましいものは、例えばＳｅｆｓｏｌ（登録商標）２１８、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０またはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 1025、製造業者の情報）の商品名で、例えばNikko Chemicals Co., Ltd.またはGattefosseから、またはＣａｐｍｕｌ ＰＧ−８の商品名でAbitec Corporationから商業的に入手可能である、カプリン酸およびラウリン酸のプロピレングリコールモノエステルである。例えば、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０は、次のようなさらなる特徴的データを示す：酸価最大８、鹸化度２００−２２０、ヨウ素価最大５、遊離プロピレングリコール含有量最大５％、モノエステル含有量最大９０％。Ｓｅｆｓｏｌ（登録商標）２１８は、次のようなさらなる特徴的データを示す：酸価最大５、ヒドロキシル価２２０−２８０。
【００５６】
９）プロピレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル
これらはＬａｒｏｇｌｙｃｏｌ ＦＣＣおよびＣａｐｒｙｏｌ ＰＧＭＣを含む。
【００５７】
１０）プロピレングリコールジエステル
プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールジカプリレート（これはＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０の商品名で、例えばsasolから商業的に入手可能である；H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1130）またはAbitec CorporationのＣａｐｔｅｘ ２００。
【００５８】
１１）プロピレングリコールモノアセテートおよびプロピレングリコールジアセテート
【００５９】
１２）トランスエステル化エトキシル化植物油
これらはトランスエステル化エトキシル化植物油、例えば多様な天然植物油（例えば、コーン油、トウモロコシ油、ヒマシ油、核油、アーモンド油、ラッカセイ油、オリーブ油、ダイズ油、ヒマワリ油、サフラワー油およびパーム油、またはそれらの混合物）と平均分子量２００〜８００を有するポリエチレングリコールを適切な触媒の存在下で反応させて得られるものを含む。この方法は、米国特許US 3,288,824明細書に記載されている。トランスエステル化エトキシル化コーン油が特に好ましい。
【００６０】
トランスエステル化エトキシル化植物油は既知であり、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 994）の商品名で商業的に入手可能である。例は、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５ ＣＳ（コーン油から得て、酸価約２未満、鹸化度１５５〜１７５、ＨＬＢ値３〜４およびヨウ素価９０〜１１０を有する）、およびＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ ＣＳ（核油から得て、酸価約２、鹸化度１４５〜１７５およびヨウ素価６０〜９０を有する）である。Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１３０ ＣＳ（Ｃ１２−１８グリセリドとポリエチレングリコールのトランスエステル化製品であり、融点約３５〜４０℃、酸価約２未満、鹸化度１８５〜２００およびヨウ素価約３未満を有する）も使用することができる。好ましいトランスエステル化エトキシル化植物油は、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５ ＣＳであり、例えばGattefosse, Saint-Priest Cedex, Franceから入手できる。
【００６１】
１３）ソルビタン脂肪酸エステル
かかるエステルは、例えばソルビタンモノＣ１２−１８脂肪酸エステル、またはソルビタントリＣ１２−１８脂肪酸エステル（これはＳｐａｎ（登録商標）の商品名で例えばuniqemaから商業的に入手可能である）を含む。特に好ましいこの群の製品は、例えばＳｐａｎ（登録商標）２０（ソルビタンモノラウレート）またはＳｐａｎ（登録商標）８０（ソルビタンモノオレエート）（Fiedler, loc. cit., 2, p. 1572; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, loc. cit., page 511）である。
【００６２】
１４）脂肪酸および１級アルコールのエステル化化合物
これらは、８〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸と２〜３個の炭素原子を有する１級アルコールのエステル化化合物、例えばイソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、エチルリノレート、エチルオレエート、エチルミリステート等を含み、リノール酸とエタノールのエステル化化合物、あるいはイソプロピルミリステートおよびイソプロピルパルミテートが特に好ましい。
【００６３】
１５）グリセロールトリアセテートまたは（１，２，３）−トリアセチン
これはグリセリンと無水酢酸のエステル化によって得られる。グリセロールトリアセテートは、例えばＰｒｉａｃｅｔｉｎ（登録商標）１５８０としてUnichema Internationalから、またはＥａｓｔｍａｎ（商標）ＴｒｉａｃｅｔｉｎとしてEastmanから、またはCourtaulds Chemicals Ltd.から商業的に入手可能である。グリセロールトリアセテートは、次のようなさらなる特徴的データを示す：分子量２１８，０３、Ｄ．２０，３ １，１５９−１，１６３、ｎＤ２０ １，４３０−１，４３４、水含有量最大０．２％、粘度（２５°）１７．４ｍＰａ ｓ、酸価最大０．１、鹸化度約７６６−７７４、トリアセチン含有量最低９７％（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 1720、製造業者の製品情報）。
【００６４】
１６）アセチルトリエチルサイトレート
これはクエン酸とエタノールのエステル化、次に無水酢酸でのアセチル化によってそれぞれ得られる。アセチルトリエチルサイトレートは、例えばＣｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）Ａ−２の商品名で、例えばMorflex Inc.から商業的に入手可能である。
【００６５】
１７）トリブチルサイトレートまたはアセチルトリブチルサイトレート
【００６６】
１８）ポリグリセロール脂肪酸エステル
これらは例えば、２〜１０、例えば６グリセロール単位を有する。脂肪酸成分は、例えばＣ８−Ｃ１８鎖長を有する飽和と不飽和脂肪酸の両方を含んでいてもよい。特に好適なものは、例えばGattefosseのＰｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ ＣＣ４９７であり、これは鹸化度１３３−１５５および鹸化度１９６−２４４を有する。さらに好適なポリグリセロール脂肪酸エステルは、既知であり、例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商業的に入手可能である、ジグリセリルモノオレエート（ＤＧＭＯ）およびヘキサグリン−５−Ｏを含む。
【００６７】
１９）ＰＥＧ−脂肪アルコールエーテル
これはＢｒｉｊ ３０（商標）ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルを含む。
【００６８】
２０）脂肪アルコールおよび脂肪酸
脂肪酸は、多様な動物および植物脂肪または油、例えばオリーブ油を加水分解し、次いで液体の酸を分離することにより得ることができる。脂肪酸／アルコール成分は、例えばＣ６−Ｃ２０鎖長を有する飽和とモノまたはジ不飽和脂肪酸／アルコールの両方を含んでいてもよい。特に好ましいものは、例えばオレイン酸、オレイルアルコール、リノール酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、テトラデカノール、ドデカノールまたはデカノールである。オレイルアルコールはＨＤ−Ｅｕｔａｎｏｌ（登録商標）Ｖの商標名で、例えばHenkel KGaAから商業的に入手可能である。オレイルアルコールは次のようなさらなる特徴的データを示す：酸価最大０．１、ヒドロキシル価約２１０、ヨウ素価約９５、鹸化度最大１、Ｄ．２０約０，８４９、ｎＤ２０ １，４６２、分子量２６８、粘度（２０°）約３５ｍＰａ ｓ（製造業者の製品情報）。オレイン酸は次のようなさらなる特徴的データを示す：分子量２８２，４７、Ｄ．２０ ０，８９５、ｎＤ２０ １，４５８２３、酸価１９５−２０２、ヨウ素価８５−９５、粘度（２５°）２６ｍＰａ ｓ（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1238）。
【００６９】
２１）トコフェロールおよびその誘導体（例えばアセテート）
これらはＣｏｖｉｏｘ Ｔ−７０、Ｃｏｐｈｅｒｏｌ １２５０、Ｃｏｐｈｅｒｏｌ Ｆ−１３００、Ｃｏｖｉｔｏｌ １３６０およびＣｏｖｉｔｏｌ １１００を含む。
【００７０】
２２）薬学的に許容される油
また、親油性成分は、好ましくは植物油のような不飽和成分を含む例えば薬学的に許容される油を含む。
【００７１】
２３）アルキレンポリオールエーテルまたはエステル
これらはＣ３−５アルキレントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルを含む。好適なＣ３−５アルキレントリオールエーテルまたはエステルは、混合エーテルまたはエステル、すなわち他のエーテルまたはエステル成分、例えばＣ３−５アルキレントリオールエステルと他のモノ、ジまたはポリオールのトランスエステル化生成物を含む成分を含む。特に好適なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、混合Ｃ３−５アルキレントリオール／ポリ−（Ｃ２−４アルキレン）グリコール脂肪酸エステル、特に混合グリセロール／ポリエチレン−またはポリプロピレン−グリコール脂肪酸エステルである。
【００７２】
特に好適なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、グリセリド、例えばトリグリセリドとポリ−（Ｃ２−４アルキレン）グリコール、例えばポリ−エチレングリコールおよび所望によりグリセロールのトランスエステル化によって得ることができる生成物を含む。かかるトランスエステル化生成物は一般に、グリセリド、例えばトリグリセリドのポリ−（Ｃ−２−４アルキレン）グリコール、例えばポリエチレングリコールおよび所望により（すなわちグリセリドからポリアルキレングリコール／グリセロール成分への、すなわちポリアルキレングリコール分解／グリセロール分解を介するトランスエステル化を行うために）グリセロールの存在下でのアルコール分解によって得られる。
【００７３】
一般に、かかる反応は処方成分（グリセリド、ポリアルキレングリコールおよび所望によりグリセロール）を高温で、不活性雰囲気下、継続的に撹拌して反応させて行う。
【００７４】
好ましいグリセリドは、脂肪酸トリグリセリド、例えば天然および水素化油、特に植物油を含む（Ｃ１０−２２脂肪酸）トリグリセリドである。好適な植物油は、例えばオリーブ油、アーモンド油、ピーナッツ油、ココナッツ油、パーム油、ダイズ油およびコムギ胚種油、および特に（Ｃ１２−１８脂肪酸）エステル残基に富む天然または水素化油を含む。好ましいポリアルキレングリコール物質は、ポリエチレングリコール、特に分子量約５００〜約４，０００、例えば約１，０００〜約２，０００を有するポリエチレングリコールである。
【００７５】
好適なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、Ｃ３−５アルキレントリオールエステル、例えば多様な相対量のモノ、ジおよびトリエステルと、少量の遊離Ｃ３−５アルキレントリオールおよび遊離ポリ（Ｃ２−５アルキレン）グリコールを含むポリ（Ｃ２−４アルキレン）グリコールモノおよびジエステルの混合物を含む。上記のとおり、好ましいアルキレントリオール基はグリセリルであり；好ましいポリアルキレングリコール基はポリエチレングリコール、特に分子量約５００〜約４，０００のものを含み；そして好ましい脂肪酸基はＣ１０−２２脂肪酸エステル基、特に飽和Ｃ１０−２２脂肪酸エステル基である。
【００７６】
特に好適なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、天然または水素化植物油とポリエチレングリコール、および所望によりグリセロールのトランスエステル化生成物；またはグリセリルモノ、ジおよびトリＣ１０−２２脂肪酸エステルとポリエチレングリコールモノおよびジＣ１０−２２脂肪エステル（および所望により、例えば少量の遊離グリセロールおよび遊離ポリエチレングリコール）を含むかまたはそれらから成る組成物を含む。
【００７７】
上記定義に関連する好ましい植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール基および脂肪酸基は、上記のとおりである。
【００７８】
特に好適な本発明に使用するための上記アルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）の商標名で例えばGattefosseから商業的に入手可能であるもの、特に下記製品：
ａ） Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３３／０１、融点＝約３３−３７℃および鹸化度約２３０−２５５を有する；
ｂ） Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３９／０１、融点＝約３７．５−４１．５℃、鹸化度＝約２２５−２４５；
ｃ） Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１、融点＝約４２−４６℃、鹸化度＝約２２０−２４０；
を含む。
上記製品（ａ）〜（ｃ）は、酸価最大３を有する。本発明の組成物は、かかるエーテルまたはエステルの混合物を含んでいてもよい。
【００７９】
２４）炭化水素
これらは例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から入手可能な、例えばスクアレンを含む。
【００８０】
２５）エチレングリコールエステル
これらは例えばGattefosseから入手可能なＭｏｎｔｈｙｌｅ（登録商標）（エチレングリコールモノステアリン酸）を含む。
【００８１】
２６）ペンタエリトリトール脂肪酸エステルおよびポリアルキレングリコールエーテル
これらは例えば、ペンタエリトリット−ジオレエート、−ジステアレート、−モノラウレート、−ポリグリコールエーテルおよび−モノステアリン酸、ならびにペンタエリトリット−脂肪酸エステル（Fiedler, loc. cit., 2, p. 1288-1290、参照により本明細書の一部とする）を含む。
【００８２】
これらのいくつか、例えば（１−３、５−６、８−９、１２−１３、１９）は、界面活性剤様動態を示し、共界面活性剤とも称することができる。
【００８３】
親油性成分は好ましくは、本発明の成分の５〜８５重量％、例えば１０〜８５％；好ましくは約１５〜６０重量％を含む。
【００８４】
本発明の液体または半固体充填物は、さらに親水性成分を含んでいてもよい。
【００８５】
好適な親水性成分は下記のものを含む：
１）ポリエチレングリコールグリセリルＣ６−Ｃ１０脂肪酸エステル
脂肪酸エステルはモノおよび／またはジおよび／または脂肪酸エステルを含んでいてもよい。これは所望により、例えばＣ８−Ｃ１０鎖長を有する飽和と不飽和脂肪酸の両方を含む。ポリエチレングリコールは例えば５〜１０［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば７単位を有していてもよい。特に好適な脂肪酸エステルはポリエチレングリコール（７）グリセリルモノココエートであり、これは例えばＣｅｔｉｏｌ（登録商標）ＨＥの商標名で、例えばHenkel KGaAから商業的に入手可能である。Ｃｅｔｉｏｌ（登録商標）ＨＥはＤ．（２０°）１，０５、酸価５未満、鹸化度約９５、ヒドロキシル価約１８０およびヨウ素価５未満を有する（H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 409）。またはＬｉｐｅｓｔｒｏｌ Ｅ−８１０。
【００８６】
２）Ｎ−アルキルピロリドン
特に好適なものは、例えばＰｈａｒｍａｓｏｌｖｅ（商標）の商標名で、例えばInternational Specialty Products（ＩＳＰ）から商業的に入手可能である例えばＮ−メチル−２−ピロリドンである。Ｎ−メチルピロリドンは次のようなさらなる特徴的データを示す：分子量９９，１、Ｄ．２５ １，０２７−１，０２８、純度（ＧＣによる面積％として）（メチル異性体を含む）最低９９．８５％（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 1303、製造業者の情報）。
【００８７】
３）ベンジルアルコール
これは例えばMerckから商業的に入手可能であるか、またはベンジルクロライドと炭酸カリウムまたはナトリウムとの蒸留によって得ることができる。ベンジルアルコールは次のようなさらなる特徴的データを示す：分子量１０８，１４、Ｄ．１，０４３−１，０４９、ｎＤ１，５３８−１，５４１（H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 301）。
【００８８】
４）トリエチルサイトレート
これはクエン酸とエタノールのエステル化によって得られる。トリエチルサイトレートは、例えばＣｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）２の商標名で、または医薬品グレードでＴＥＣ−ＰＧ／Ｎの商品名で、例えばMorflex Inc.から商業的に入手可能である。特に好適なものは、分子量２７６，３、比重１，１３５−１，１３９、屈折率１，４３９−１，４４１、粘度（２５°）３５，２ｍＰａ ｓ、アッセイ（無水基準）９９，０−１００，５％、水最大０，２５％を有するトリエチルサイトレート（Fiedler, H. P., loc. cit., , vol 1, page 446）である。
【００８９】
他の好適な親水性化合物は、トランスクトール（transcutol）（Ｃ２Ｈ５−［Ｏ−（ＣＨ２）２］２−ＯＨ）、グリコフロール（glycofurol）（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとも知られる）、１，２−プロピレングリコール、ジメチルイソソルビッド（例えばUniqemaのＡｒｌａｓｏｌｖｅ）、ポリエチレングリコール（例えば２００、３００、４００、６００等）、トリエチレングリコール、酢酸エチル、およびエチルラクテートを含む。
【００９０】
親水性成分は、本発明の組成物の５〜６０重量％、例えば５〜５０％；好ましくは５〜４０重量％を含んでいてもよい。
【００９１】
親水性成分は２種以上の親水性成分の混合物を含んでいてもよい。主たる親水性成分と親水性共成分の比は、典型的には約０．５：１〜約２：１である。
【００９２】
本発明の組成物の液体充填物は、界面張力を減少させて熱力学的安定性を得るために、好ましくは１種以上の界面活性剤を含んでいてもよい。
【００９３】
界面活性剤は、その製造に関与する副生成物または未反応出発物質を含む複合混合物であってよく、例えばポリオキシエチル化によって製造する界面活性剤は、他の副生成物、例えばポリエチレングリコールを含んでいてもよい。各界面活性剤は、好ましくは親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値８〜１７、特に１０〜１７を有する。ＨＬＢ値は好ましくは平均ＨＬＢ値である。
【００９４】
好適な界面活性剤は、下記のものを含む：
１）天然または水素化ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物
天然または水素化ヒマシ油をエチレンオキシドと、モル比約１：３５〜約１：６０で反応させ、所望により生成物からポリエチレングリコール成分を除去することができる。多様な界面活性該が商業的に入手可能である。特に好適な界面活性剤は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（これは鹸化度約５０〜６０、酸価約１未満、水分含有量（Fischer）約２％未満、ｎＤ６０約１．４５３−１．４５７およびＨＬＢ約１４−１６を有する）；およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ６０（これは鹸化度約４０−５０、酸価約１未満、ヨウ素価約１未満、水分含有量（Fischer）約４．５−５．５％、ｎＤ６０約１．４５３−１．４５７およびＨＬＢ約１５〜１７を有する）の商標名で入手可能なポリエチレングリコール水素化ヒマシ油を含む。
【００９５】
特に好ましいこの群の製品は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０である。他の有用なこの群の製品は、Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）（例えばＮｉｋｋｏｌ（登録商標）ＨＣＯ４０およびＨＣＯ６０）、Ｍａｐｅｇ（登録商標）（例えばＭａｐｅｇ（登録商標）ＣＯ４０ｈ）、Ｉｎｃｒｏｃａｓ（登録商標）（例えばＩｎｃｒｏｃａｓ（登録商標）４０）、Ｔａｇａｔ（登録商標）（例えばポリオキシエチレン−グリセロール−脂肪酸エステル、例えばＴａｇａｔ（登録商標）ＲＨ４０）およびＳｉｍｕｌｓｏｌ ＯＬ−５０（ＰＥＧ−４０ヒマシ油、これは鹸化度約５５〜６５、酸価最大２、ヨウ素価２５〜３５、水分含有量最大８％、およびＨＬＢ約１３を有し、Seppicから入手可能である）の商標名で入手可能である。これらの界面活性剤はさらに、Fiedler loc. cit.に記載されている。
【００９６】
他の好適なこの群の界面活性剤は、ポリエチレングリコールヒマシ油、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの商標名で入手可能なものを含み、これは分子量（蒸気浸透圧法による）約１６３０、鹸化度約６５〜７０、酸価約２、ヨウ素価約２８〜３２およびｎＤ２５約１．４７１を有する。
【００９７】
２）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
これらは、既知のタイプの、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）（Fiedler, loc. cit. p.1754 ff）の商標名でUniqemaから商業的に入手可能なモノおよびトリラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば下記製品：
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミチン酸塩］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアリン酸］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアリン酸］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート］、および
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート］
を含む。
特に好ましいこの群の製品は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０である。
【００９８】
３）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル
これらは、既知のタイプの、Ｍｙｒｊ（登録商標）の商標名でUniqemaから商業的に入手可能であるポリオキシエチレンステアリン酸エステルを含む。特に好ましいこの群の製品はＭｙｒｊ（登録商標）５２であり、これはＤ２５約１．１、融点約４０〜４４℃、ＨＬＢ値約１６．９．、酸価約０〜１、鹸化度約２５〜３５を有する。
【００９９】
４）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマーまたはポロキサマー
これらは既知のタイプの、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）およびＥｍｋａｌｙｘ（登録商標）の商標名で商業的に入手可能であるもの（Fiedler, loc. cit., 2, p. 1329）を含む。特に好ましいこの群の製品は、ＢＡＳＦのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８（ポロキサマー１８８）であり、これは融点約５２℃、分子量約６８００〜８９７５を有する。さらに好ましいこの群の製品は、UniqemaのＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ Ｌ４４（ポロキサマー１２４）である。
【０１００】
５）飽和Ｃ１０−Ｃ２２のポリオキシエチレンモノエステル
これらは、Ｃ１８置換例えばヒドロキシ脂肪酸；例えば１２ヒドロキシステアリン酸ＰＥＧエステル、例えば約６００−９００、例えば６６０ダルトンＭＷの例えばＰＥＧ、例えばBASF, Ludwigshafen, GermanyのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５を含む。ＢＡＳＦ技術冊子によると、ＭＥＦ１５１Ｅ（１９８６）は約７０重量％ポリエトキシル化１２−ヒドロキシステアリン酸と、約３０重量％の非エステル化ポリエチレングリコール成分を含む。Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５は水素化度９０〜１１０、鹸化度５３〜６３、酸価最大１、および最大水分含有量０．５重量％を有する。
【０１０１】
６）ポリオキシエチレンアルキルエーテル
これらは、既知の、例えばＢｒｉｊ（登録商標）の商標名でUniqemaから商業的に入手可能である、Ｃ１２−Ｃ１８アルコールのポリオキシエチレングリコールエーテル、例えばポリオキシル２−、１０−もしくは２０−セチルエーテルまたはポリオキシル２３−ラウリルエーテル、またはポリオキル２０−オレイルエーテル、またはポリオキシル２−、１０−、２０−もしくは１００−ステアリルエーテルを含む。特に好ましいこの群の製品は、例えばＢｒｉｊ（登録商標）３５（ポリオキシル２３ラウリルエーテル）またはＢｒｉｊ（登録商標）９８（ポリオキシル２０オレイルエーテル）（Fiedler, loc. cit., 1, pp. 326； Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 407）である。同様に好適な製品は、既知であり、Ｎｉｋｋｏｌ ＰＢＣ（登録商標）３４の商標名で例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商業的に入手可能であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−アルキルエーテル、例えばＣ１２−Ｃ１８アルコールのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エーテル、例えばポリオキシエチレン−２０−ポリオキシプロピレン−４−セチルエーテルを含む。ポリオキシプロピレン脂肪酸エーテル、例えばＡｃｃｏｎｏｎ（登録商標）Ｅも好適である。
【０１０２】
７）アルキル硫酸ナトリウムおよびスルホン酸ナトリウム、ならびにアルキルアリールスルホン酸ナトリウム
これらは、ドデシル硫酸ナトリウムとしても知られており、例えばＴｅｘａｐｏｎ Ｋ１２（登録商標）の商品名でHenkel KGaAから商業的に入手可能であるラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１０３】
８）水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＴＰＧＳ）
これらは重合度約１０００〜４００を有する、例えばEastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USAから入手可能なものを含む。
【０１０４】
９）ポリグリセロール脂肪酸エステル
これらは１０〜２０、例えば１０グリセロール単位を有するものを含む。脂肪酸成分は、例えばＣ８−Ｃ１８鎖長を有する飽和と不飽和脂肪酸の両方を含んでいてもよい。特に好適なものは、既知であり、Ｄｅｃａｇｌｙｎ（登録商標）１−ＬまたはＤｅｃａｇｌｙｎ（登録商標）１−ＭまたはＤｅｃａｇｌｙｎ １−Ｏの商標名で、それぞれ例えばNikko Chemicals C., Ltdから商業的に入手可能である例えばデカグリセリルモノラウレートまたはデカグリセリルモノミリステート（Fiedler, loc. cit., vol. 2, pp. 1359）である。
【０１０５】
１０）アルキレンポリオールエーテルまたはエステル
これらはＣ３−５アルキレントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルを含む。好適なＣ３−５アルキレントリオールエーテルまたはエステルは、混合エーテルまたはエステル、すなわち他のエーテルまたはエステル成分、例えばＣ３−５アルキレントリオールエステルと他のモノ、ジまたはポリオールのトランスエステル化生成物を含む成分を含む。特に好適なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、混合Ｃ３−５アルキレントリオール／ポリ−（Ｃ２−４アルキレン）グリコール脂肪酸エステル、特に混合グリセロール／ポリエチレン−またはポリプロピレン−グリコール脂肪酸エステルである。
【０１０６】
特に好適なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、グリセリド、例えばトリグリセリドとポリ−（Ｃ２−４アルキレン）グリコール、例えばポリ−エチレングリコールと所望によりグリセロールのトランスエステル化によって得ることができる生成物を含む。
【０１０７】
かかるトランスエステル化生成物は一般に、ポリ−（Ｃ−２−４アルキレン）グリコール、例えばポリエチレングリコールおよび所望によりグリセロール（すなわちグリセリドからポリアルキレングリコール／グリセロール成分への、すなわちポリアルキレングリコール分解／グリセロール分解を介するトランスエステル化を行うために）の存在下での、グリセリド、例えばトリグリセリドのアルコール分解によって得られる。一般に、かかる反応は処方成分（グリセリド、ポリアルキレングリコールおよび所望によりグリセロール）を高温で、不活性雰囲気下、継続的に撹拌して反応させて行う。
【０１０８】
好ましいグリセリドは脂肪酸トリグリセリド、例えば（Ｃ１０−２２脂肪酸）トリグリセリド、例えば天然および水素化油、特に植物油である。好適な植物油は、例えばオリーブ油、アーモンド油、ピーナッツ油、ココナッツ油、パーム油、大豆油、コムギ胚種油、および特に（Ｃ１２−１８脂肪酸）エステル残基に富む天然または水素化油を含む。
【０１０９】
好ましいポリアルキレングリコール物質は、ポリエチレングリコール、特に分子量約５００〜約４，０００、例えば約１，０００〜約２，０００を有するポリエチレングリコールである。
【０１１０】
好適なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、Ｃ３−５アルキレントリオールエステル、例えば多様な相対量のモノ、ジおよびトリエステルと、ポリ（Ｃ２−４アルキレン）グリコールモノおよびジエステル、そして少量の遊離Ｃ３−５アルキレントリオールおよび遊離ポリ−（Ｃ２−５アルキレン）グリコールの混合物を含む。上記のとおり、好ましいアルキレントリオール基はグリセリルであり；好ましいポリアルキレングリコール基はポリエチレングリコール、特に分子量約５００〜約４，０００のものを含み；そして好ましい脂肪酸基はＣ１０−２２脂肪酸エステル基、特に飽和Ｃ１０−２２脂肪酸エステル基である。
【０１１１】
特に好適なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、天然または水素化植物油とポリエチレングリコール、および所望によりグリセロールのトランスエステル化生成物；またはグリセリルモノ、ジおよびトリＣ１０−２２脂肪酸エステルとポリエチレングリコールモノおよびジＣ１０−２２脂肪エステル（および所望により、例えば少量の遊離グリセロールおよび遊離ポリエチレングリコール）を含むかまたはそれらから成る組成物を含む。
【０１１２】
上記定義に関連する好ましい植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール基および脂肪酸基は、上記のとおりである。
【０１１３】
特に好適な本発明に使用するための上記アルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）の商標名で例えばGattefosseから商業的に入手可能であるもの、特に下記製品：
ａ） Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、融点＝約４２．５−４７．５℃および鹸化度約７９−９３；
ｂ） Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、融点＝約４６−５１℃、鹸化度＝約６７−８１；
を含む。
上記製品（ａ）〜（ｂ）は全て、酸価最大２を有する。
【０１１４】
最大２のヨウ素価を有するアルキレンポリオールエーテルまたはエステルが一般に好ましい。本発明の組成物は、かかるエーテルまたはエステルを含んでいてもよい。
【０１１５】
製品Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）は、両親媒性を有する不活性半固体ワックス状物質である。これらは融点およびＨＬＢ値によって同定される。多くのＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）グレードは、天然水素化植物油とポリエチレングリコールのポリグリコール分解によって得られる飽和ポリグリコール化グリセリドである。それらはモノ、ジおよびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノおよびジ脂肪酸エステルの混合物から成る。特に好適なものはＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４であり、これは公称融点４４度およびＨＬＢ１４を有する。これは水素化パーム核油および／または水素化パーム油をポリエチレングリコール１５００と反応させて得る。これは約２０％モノ、ジおよびトリグリセリド、７２％ポリエチレングリコール１５００のモノおよびジ脂肪酸エステルおよび８％遊離ポリエチレングリコール１５００から成る。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４の脂肪酸分布は下記のとおりである：４−１０Ｃ８、３−９Ｃ１０、４０−５０Ｃ１２、１４−２４Ｃ１４、４−１４Ｃ１６、５−１５Ｃ１８。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４は次のようなさらなる特徴的データを示す：酸価最大２、ヨウ素価最大２、鹸化度７９−９３、ヒドロキシル価３６−５６、過酸化価最大６、アルカリ性不純物最大８０、水含有量最大０．５０、遊離グリセロール含有量最大３、モノグリセリド含有量３．０−８．０（H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 773；製造業者の情報）。
【０１１６】
１１）ポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステル
脂肪酸エステルは、モノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸エステルを含んでいてもよい。脂肪酸成分は、例えばＣ１２−Ｃ１８鎖長を有する飽和と不飽和脂肪酸の両方を含んでいてもよい。ポリエチレングリコールは例えば、１０〜４０［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば１５または３０単位を有していてもよい。特に好適なものは、ポリエチレングリコール（１５）グリセリルモノステアレートであり、これは例えばＴＧＭＳ（登録商標）−１５の商品名で、例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商業的に入手可能である。他の好適なグリセリル脂肪酸エステルは、例えばＴａｇａｔ（登録商標）Ｏの商品名で、例えばGoldschmidtから商業的に入手可能である（H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 1650）ポリエチレングリコール（３０）グリセリルモノオレエートおよびＴａｇａｔ Ｏ２（ポリエチレングリコール（２０）グリセロールモノオレエート）、ならびに全て例えばGoldschmidtの、Ｔａｇａｔ Ｌ（ポリエチレングリコール（３０）グリセロールモノラウレート）およびＴａｇａｔ Ｌ２（ポリエチレングリコール（２０）グリセロールモノラウレート）である（H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 1650）。さらに好適なポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステルはＴａｇａｔ ＴＯである。
【０１１７】
１２）ステロールおよびその誘導体
これらはコレステロールおよびその誘導体、特に植物ステロール、例えばシトステロール、カンペステロールまたはスチグマステロールおよびそのエチレンオキシド付加物、例えばダイズステロールおよびその誘導体を含む生成物である。ポリエチレングリコールは、例えば１０〜４０［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば２５または３０単位を有していてもよい。特に好適なものはポリエチレングリコール（３０）植物ステロールであり、これは例えばＮｉｋｋｏｌ ＢＰＳ（登録商標）−３０の商品名で、例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商業的に入手可能である。さらに好適なものは、ポリエチレングリコール（２５）ダイズステロールであり、これは例えばＧｅｎｅｒｏｌ（登録商標）１２２Ｅ２５の商品名で、例えばHenkel から商業的に入手可能である（H. Fiedler, loc. cit., vol. 1, p. 779）。
【０１１８】
１３）トランスエステル化、ポリオキシエチル化カプリル−カプリン酸グリセリド
これらは、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）の商品名で例えばGattefosseから商業的に入手可能であるものを含む。Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）は酸価最大１、鹸化度９０−１１０、およびヨウ素価最大１を有する（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 995）。
【０１１９】
１４）糖脂肪酸エステル
これらは、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸のもの、例えばショ糖モノラウレート、例えばMitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo, Japanから商業的に入手可能である例えばＲｙｏｔｏ Ｌ−１６９５（登録商標）を含む。
【０１２０】
１５）ＰＥＧステロールエーテル
これらは例えば５〜３５［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば２０〜３０単位を有するもの、例えばAmercholから商業的に入手可能である例えばＳｏｌｕｌａｎ（登録商標）Ｃ２４を含む。
【０１２１】
１６）ジオクチルナトリウムスルホコハク酸塩
これはＡｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（登録商標）の商標名で、例えばAmerican Cyanamid Co.から商業的に入手可能であるか（Fiedler, loc. cit., 1, p. 164）、またはジ−［２−エチルヘキシル］スクシネートである。
【０１２２】
１７）リン脂質
これらは特にレシチン（Fiedler, loc. cit., volume 2, p. 910, 1030）を含む。好適なレシチンは、特にダイズレシチンを含む。
【０１２３】
１８）脂肪酸、脂肪酸硫酸塩およびスルホン酸塩
これらは、既知であり、例えばFlukaから商業的に入手可能である例えばＣ６−Ｃ１８、脂肪酸、−脂肪酸スルフェートおよびスルホネートのものを含む。
【０１２４】
１９）アシル化アミノ酸の塩
これらは、例えばFlukaから商業的に入手可能であるＣ６−Ｃ１８、アシル化アミノ酸、例えばラウロイルサルコシンナトリウムのものを含む。
【０１２５】
２０）中鎖および長鎖アルキル、例えばＣ６−Ｃ１８、アンモニウム塩
これらはＣ６−Ｃ１８アシル化アミノ酸、例えばセチルトリメチルアンモニウムブロマイドを含み、これは例えばE. Merck AGから商業的に入手可能である。
【０１２６】
界面活性剤は、本発明の組成物の５〜９０重量％；好ましくは１０〜８５重量％、より好ましくは１５〜６０重量％を含んでいてもよい。
【０１２７】
本発明の組成物の液体充填物は所望により、界面張力を減少させて熱力学的安定性を得るために、共溶媒を含んでいてもよい。好適な共溶媒は、エタノールおよびトランスクトールのような低級アルカノールを含む。結果として、カプセル充填後活性剤沈殿の危険を低下させることができ、そして保存特性を改善することができる。したがって、エタノールまたは他のかかる共溶媒をさらなる組成物の成分として使用して、保存寿命安定性を延長させることができる。エタノールは組成の０〜６０重量％；好ましくは５〜約３０重量％、より好ましくは約５〜２０重量％含んでいてもよい。
【０１２８】
他の局面において、本発明は、充填物がミクロエマルジョン前濃縮物の形態である組成物を提供する。ミクロエマルジョン前濃縮物は親油性成分、界面活性剤、親水性成分および所望により共溶媒を含んでいてもよい。
【０１２９】
他の局面において、本発明は活性剤を含むミクロエマルジョン前濃縮物を製造する方法であって、下記：
活性剤と、（１）親油性成分、（２）界面活性剤、（３）親水性成分および所望により（４）共溶媒を含む担体を混合させて、自然発生的に分散可能な医薬組成物を形成すること；
を含む方法を提供する。
薬学的に許容される酸を親水性成分、または存在するとき共溶媒に溶解させて混合物に導入することができる。
【０１３０】
さらなる局面において、本発明は活性剤を含むミクロエマルジョンを製造する方法であって、下記：
（ｉ）活性剤と、（１）親油性成分、（２）界面活性剤、（３）親水性成分および所望により（４）共溶媒を含む担体を混合させて、自然発生的に分散可能な医薬組成物を形成すること；そして
（ｉｉ）自然発生的に分散可能な医薬組成物を水性媒体で希釈してミクロエマルジョンを形成すること；
を含む方法を提供する。
薬学的に許容される酸を親水性成分、または存在するとき共溶媒に溶解させて工程（ｉ）の混合物に導入することができる。
【０１３１】
活性剤は本発明の組成物の例えば約０．０５重量％〜約２０重量％までの量で存在していてもよい。活性剤は、好ましくは組成物の約０．０５〜約１５重量％、より好ましくは組成物の約０．０５〜約１０重量％の量で存在している。
【０１３２】
充填物または液体充填物は、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１３３】
他の局面において、本発明は、硬ゼラチンカプセルの製造方法を提供する。硬ゼラチンカプセルは、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., Mack Publishing Co. Easton, Pa., loc. cit. p 1642 to 1643に記載されているようないずれかの好適な方法によって製造することができる。薬学的に許容される酸をゼラチン混合物に加えてもよい。
【０１３４】
さらなる局面において、本発明は軟ゼラチンカプセルの製造方法を提供する。本発明の軟ゼラチンカプセルは、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., Mack Publishing Co. Easton, Pa., loc. cit. p 1646 to 1647に記載されているようなプレート法またはロータリー・ダイ法によって製造することができる。薬学的に許容される酸をゼラチン混合物に加えてもよい。
【０１３５】
さらなる局面において本発明は、ゼラチンカプセル剤の形態の医薬組成物における薄膜形成を予防するための、薬学的に許容される酸の使用を提供する。
【０１３６】
本発明の投与形態は上記活性剤によって適用される多様な障害の処置および予防に有用である。殻または内容部または殻と充填物に薬学的に許容される酸、例えばクエン酸を含む本発明の投与形態、例えばゼラチンカプセル剤は、胃腸管に十分に耐容性である。架橋および薄膜形成の予防によって、溶解速度の低下、それによる低下した生物学的利用能および活性剤の低下した生物学的利用能に関連し得るいずれかの不便を回避する。
【０１３７】
下記のものは例示のみを目的とした本発明の組成物の説明である。
【実施例】
【０１３８】
実施例
表１の製剤を製造し、続いて同じ組成（ゼラチン、プロピレングリコール、グリセロール）を有する軟ゼラチンカプセルに充填する。組成Ａは薬学的に許容される酸を含まない。組成Ｂは薬学的に許容される酸（クエン酸）を含み、組成Ｃは薬学的に許容される酸（リン酸）を含む。
【表１】
【０１３９】
カプセル剤を５℃（対照）および４０℃、７５％ＲＨ（相対湿度）で１．４Ｍ（月）、２．３Ｍ（月）および１２Ｍ（月）保存する。貧水溶性薬剤物質７−ｔ−ブトキシイミノメチル−カンプトテシンのインビトロ溶出速度（溶解した薬剤％／分）を標準的な溶出テスター（Paddle装置）で試験する。図１に示すとおり、組成Ａは、４０℃、ＲＨ（相対湿度）７５％で保存したとき強い薄膜形成を示し、１．４Ｍ（月）後薬剤物質の放出が得られない。５℃で保存した組成Ａの対照は、薬剤放出の低下が示されない。組成ＢおよびＣは、薄膜形成を示さず、５℃（対照）および４０℃／７５％ＲＨで貯蔵後、２．４Ｍ（月）後は図２に、３Ｍ（月）後は図３に示すとおり、同じ薬剤放出が得られる。組成Ｂはさらに１２Ｍ後に試験したところ、図４に示すとおり、３０℃の高温／６５％ＲＨで薄膜形成が示されない。
【０１４０】
図面の簡単な説明
図１は５℃（対照）および４０℃／７５％ＲＨで１．４月保存後の組成Ａの溶出速度を示す。
図２は５℃（対照）および４０℃／７５％ＲＨで２．３月保存後の組成Ｂの溶出速度を示す。
図３は５℃（対照）および４０℃／７５％ＲＨで３月保存後の組成Ｃの溶出速度を示す。
図４は５℃（対照）および３０℃／６５％ＲＨで１２月保存後の組成Ｂの溶出速度を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゼラチンカプセルに関する。かかるカプセルは、特に医薬、栄養補助剤および食品産業において使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
加水分解によってコラーゲンから得られる水溶性タンパク質の混合物であるゼラチンは、医薬および食品産業において広く使用されている。ゼラチンの１つの主要な応用は、硬および軟ゼラチンカプセルの製造である。ゼラチンカプセルは薄膜を形成する可能性を示す。この薄膜形成は、ゼラチンの架橋によるようで、部分的にゼラチンを水不溶化する。薄膜形成は、高湿度、熱または微量のアルデヒドのような反応性化学物質へのゼラチンの曝露によって誘導され得る。薄膜形成は薬剤の溶解に影響し、例えば溶解速度の低下を示すことがある。この溶解速度の低下によって、特に水溶性が低い薬剤または吸収が溶解速度依存性である薬剤のインビトロ溶解プロファイルおよび生物学的利用能の望ましくない、かつ許容できない変化を招くことがある。
【０００３】
米国特許出願2004/0105885は、ゼラチンを、貯蔵によるゼラチン殻の架橋および／または薄膜形成の阻害に有効な量で存在する少なくとも１種の亜硫酸塩化合物とともに含むカプセル殻の製造に好適な組成物を開示している。米国特許出願2004/0105883は、カプセル殻に封入された充填物を含む医薬投与形態であって、該充填物が低水溶性の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および少なくとも１種の薬学的に許容される１級もしくは２級アミンを含むアミン剤を含み、前記カプセル殻がゼラチンを含み、そして前記アミン剤が投与形態の貯蔵によるカプセル殻の薄膜形成を阻害するのに十分な量で存在する、投与形態を開示している。US 5,874,106は、ゼラチンカプセルにおける架橋を減少させる方法であって、アミノ酸とカルボン酸をカプセル充填物に加える方法を開示している。
【０００４】
先行文献に記載の薄膜形成を阻害する化合物のいくつかは投与することが困難である。亜硫酸塩化合物またはアミン、例えばニトロソアミンのような化合物を厳重に注意して投与しないとき、それらは毒性を有することがあり、その場合は医薬として使用することができない。
【発明の概要】
【０００５】
驚くべきことに、本発明者らは、薬学的に許容される酸の存在がゼラチンカプセルの薄膜形成を予防するのに十分であることを見出した。したがって、本発明は、薬学的に許容される酸を含むゼラチンカプセル剤形態の医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、カプセル殻とカプセル充填物を含んでいてもよい。本薬学的に許容される酸は、カプセル殻に、または充填物に、またはカプセル殻と充填物の両方に加えることができる。この薬学的に許容される酸は、カプセル殻から充填物に、または充填物からカプセル殻に移動してもよく、それによって所望の効果が得られる。この薬学的に許容される酸の移動は、これを充填物に、またはゼラチン殻に、または両方に加えても、ゼラチンカプセル剤の形態の医薬組成物のどこにでも分散することになるという利点を有する。好ましくは、薬学的に許容される酸は充填物に加えられる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は５℃（対照）および４０℃／７５％ＲＨで１．４月保存後の組成Ａの溶出速度を示す。
【図２】図２は５℃（対照）および４０℃／７５％ＲＨで２．３月保存後の組成Ｂの溶出速度を示す。
【図３】図３は５℃（対照）および４０℃／７５％ＲＨで３月保存後の組成Ｃの溶出速度を示す。
【図４】図４は５℃（対照）および３０℃／６５％ＲＨで１２月保存後の組成Ｂの溶出速度を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
薬学的に許容される酸はフマル酸、リン酸、例えば二リン酸、マレイン酸、アスコルビン酸、酒石酸、マロン酸、グルクロン酸およびクエン酸を含む群から選択される。本発明によると、好ましくはクエン酸およびリン酸を使用することができる。
【０００８】
薬学的に許容される酸は、ゼラチンカプセル剤の形態の組成物の薄膜形成を阻害するのに有効な量で存在し得る。薬学的に許容される酸は、カプセル殻の総重量の約０．０１％〜約２０％、例えば約０．０５％〜約１０％、例えば約０．０７５％〜約５％、例えば約０．１％〜約２％の量で存在していてよい。他の局面において、薬学的に許容される酸は、充填物の総重量の約０．０１％〜約２０％、例えば約０．０５％〜約１０％、例えば約０．０７５％〜約５％、例えば約０．１％〜約２％の量で存在していてよい。
【０００９】
薬学的に許容される酸、例えばクエン酸は、なんら毒性効果を生じることなく、ゼラチンカプセルの薄膜形成が阻害され得るという利点を有する。薬学的に許容される酸によって、達成可能な貯蔵寿命を毀損する溶解速度の低下および／または薬学的活性剤の生物学的利用能低下が防止され得る。したがって、上記定義の薬学的に許容される酸を含む本発明の医薬組成物は、有利な安全性および改善された効果を示し得る。
【００１０】
本発明の他の局面において、組成物はアミノ酸を含まない。さらに、該組成物は、薬学的に許容される酸以外の薄膜形成を防止する化合物を含まない。本発明において、薄膜形成は薬学的に許容される酸、例えばクエン酸によって防止することができる。当然、薬学的に許容される酸に加えて、本組成物はさらなる賦形剤を含んでいてもよい。
【００１１】
「薄膜」なる用語は、本明細書において、ゼラチンカプセル殻において形成される比較的水不溶性の膜を意味し、当該膜は薄く、強靱でゴム状である傾向がある。薄膜形成に関与する１つのメカニズムは、部分的に不溶性で、溶解速度の減少したゼラチンをもたらすゼラチン架橋である。
【００１２】
本発明の組成物は、ゼラチンと薬学的に許容される酸に加えてさらに、薬学的活性剤を含んでいてもよい。該薬学的活性剤は、制酸剤、抗炎症性物質、冠動脈拡張剤、脳血管拡張剤、末梢血管拡張剤、抗感染剤、向精神薬、抗貧血剤（antiaminic）、覚醒剤、抗ヒスタミン剤、抗がん治療化合物、下剤、充血除去剤、ビタミン剤、消化器鎮静剤、止瀉製剤、抗狭心症治療化合物、血管拡張剤、抗不整脈薬、抗高血圧治療化合物、血管収縮剤および偏頭痛処置、抗凝血および抗血栓治療化合物、解熱剤、睡眠薬、鎮静剤、制吐剤、抗催吐剤、抗けいれん剤、神経筋治療化合物、高および低血糖薬、甲状腺および抗甲状腺製剤、利尿剤、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラルおよび栄養素添加剤、抗肥満治療化合物、同化治療化合物、赤血球産生治療化合物、抗喘息薬、去痰薬、鎮咳剤、粘液溶解薬および抗尿酸血症治療化合物を含む治療化合物から選択される。
【００１３】
好ましい活性剤は、トポイソメラーゼＩの阻害剤（Ｔｏｐｏ Ｉ阻害剤）であり、したがって特にトポイソメラーゼＩ受容体の活性化によって引き起こされる疾患症状を阻止することができる。
【００１４】
より具体的には、好ましい活性剤はカンプトテシン誘導体である。この化合物群は米国特許第6,242,457号に記載されている。
【００１５】
米国特許第6,242,457号に記載されている好ましい活性剤は、下記:
７−メチルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−メトキシイミノメチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン；
７−（ｔｅｒ−ブトキシカルボニル−２−プロポキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−エトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−イソプロポキシイミノメチルカンプトテシン；
７−（２−メチルブトキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−ｔ−ブトキシイミノメチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン；
７−ｔ−ブトキシイミノメチル−１０−メトキシカンプトテシン；
７−（４−ヒドロキシブトキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−トリフェニルメトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−カルボキシメトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−（２−アミノ）エトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−アリルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−シクロヘキシルオキシイミノエチルカンプトテシン；
７−シクロヘキシルメトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−シクロオクチルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−シクロオクチルメトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−ベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−［（１−ベンジルオキシイミノ）−２−フェニルエチル］カンプトテシン；
７−（１−ベンジルオキシイミノ）エチルカンプトテシン；
７−フェノキシイミノメチルカンプトテシン；
７−（１−ｔ−ブトキシイミノ）エチルカンプトテシン；
７−ｐ−ニトロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−ｐ−メチルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−ペンタフルオロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−ｐ−フェニルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］イミノメチルカンプトテシン；
７−（４−ｔ−ブチルベンジルオキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−（１−アダマンチルオキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−（１−アダマンチルメトキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−（２−ナフチルオキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−（９−アントリルメトキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−オキシラニルメトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−（６−ウラシル）メトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−［２−（１−ウラシル）エトキシ］イミノメチルカンプトテシン；
７−（４−ピリジル）メトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−（２−チエニル）メトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−［（Ｎ−メチル）−４−ピペリジニル］メトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−［２−（４−モルホリニル］エトキシ］イミノメチルカンプトテシン；
７−（ベンゾイルオキシイミノメチル）カンプトテシン；
７−［（１−ヒドロキシイミノ）−２−フェニルエチル）カンプトテシン；
７−ｔｅｒ−ブチルオキシイミノメチルカンプトテシン−Ｎ−オキシド；および
７−メトキシイミノメチルカンプトテシンＮ−オキシド
を含む。
【００１６】
極めて好ましい本発明の態様において、式ＩのトポイソメラーゼＩ阻害剤は、化合物Ａとして知られる下記構造
【化１】
を有する。
【００１７】
遊離形または薬学的に許容される塩形の、好ましい、そして特に好ましい活性剤は、米国特許第6,242,457号に記載されているように製造することができる。本明細書に記載のとおり、これらは可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれぞれの混合物、その薬学的に許容される塩および活性代謝産物の形態であってもよい。
【００１８】
本発明において、活性剤は本発明の組成物の例えば約０．０５重量％から約２０重量％までの重量で存在していてもよい。活性剤は、好ましくは組成物の０．５〜１５重量％の量で存在する。
【００１９】
薄膜形成の防止に加えて、薬学的に許容される酸はカンプトテシン誘導体を安定化することができる。酸の遊離プロトンがこれらの分子のラクトン環を安定化することができる。７−ｔ−ブトキシイミノメチル−カンプトテシンは、酸が分子のナフチル環のＮ原子をプロトン化して酸化を防止し、そしてラクトン環を安定化することによって、安定化され得る。したがって、薬学的に許容される酸の使用はカンプトテシン誘導体において多様な有益な効果を有し得る。
【００２０】
本発明の組成物はさらに、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。
【００２１】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、組成物は少なくとも１種の可塑剤を含んでいてもよい。可塑剤は組成物の総重量の約５％〜約５０％、好ましくは約１０％〜約３０％の量で存在していてもよい。好適な可塑剤の例は、ポリヒドロキシアルコール、例えばソルビトール、グリセロールもしくはマンニトール、ジアルキルフタレート、グリコールおよびポリグリコール、例えば分子量約２００〜約４００００のポリエチレングリコール、メトキシルプロピレングリコール、および１，２プロピレン グリコール、ポリヒドロキシアルコールのエステル、例えばグリセロールのモノ、ジおよびトリアセテート、リシノール酸およびそのエステル、ならびに上記可塑剤の混合物を含む。
【００２２】
本発明の好ましい態様において、本発明の投与形態に存在する少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約５０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％の薬学的に許容される酸が、充填物中に存在する。活性剤と薬学的に許容される酸を含む充填物は、半固体または液体の形態であり得る。半固体または液体充填物の薬学的に許容される酸は、殻に移動して、ゼラチンカプセルの薄膜形成を阻害することができる。
【００２３】
本発明の充填物の組成は、活性剤を含む、１種以上の親油性賦形剤、１種以上の親水性賦形剤、１種以上の界面活性剤またはそれらの混合物であり得る。好ましい態様において、充填物の組成は、活性剤を含む自然発生的に分散可能な組成である。組成は最も好ましくは、ミクロエマルジョン前濃縮物であってよい。
【００２４】
本明細書において使用される用語は、下記の意味を有する：
「自然発生的に分散可能な医薬組成物」は、本明細書において使用するとき、本明細書に定義の活性剤を含む組成物であって、水性媒体、例えば水または胃液で希釈したとき、コロイド状構造を生成することができる組成物を意味する。コロイド状構造は、好ましくはミクロエマルジョンサイズの液滴である。２００ｎｍ以上の平均粒径の固体薬剤粒子、血症またはアモルファスも存在していてよい。自然発生的に分散可能な医薬組成物は、好ましくはミクロエマルジョン前濃縮物である。
【００２５】
「ミクロエマルジョン前濃縮物」は、本明細書において使用するとき、水性媒体、例えば水中で、例えば１：１〜１：３００、好ましくは１：１〜１：７０、特に１：１〜１：１０での希釈で、または経口投与後胃液で、ミクロエマルジョンを自然発生的に形成する組成物を意味する。
【００２６】
「ミクロエマルジョン」は、本明細書において使用するとき、透明な、わずかに乳白色な、乳白色の、不透明でない、または実質的に不透明でないコロイド状分散物であって、その成分を水性媒体と接触させると自然発生的に、または実質的に自然発生的に形成される分散物を意味する。ミクロエマルジョンは熱力学的に安定であり、典型的には約２００ｎｍ（２０００Å）未満の平均粒径の分散滴を含む。一般に、ミクロエマルジョンは約１５０ｎｍ（１５００Å）未満；典型的には１００ｎｍ未満、一般には１０ｎｍ以上、の平均粒径を有する滴または液体ナノ粒子を含み、これは２４時間まで、またはそれ以上安定である。
【００２７】
他の局面において、本発明の充填物は、カンプトテシンと、親油性成分、界面活性剤、親水性成分および所望により共溶媒を含む担体媒体を含む、自然発生的に分散可能な医薬組成物を提供する。
【００２８】
好ましくは、自然発生的に分散可能な医薬組成物は経口投与に好適である。
【００２９】
カンプトテシン誘導体は低い水溶性特性を有しており、０．００１％未満、例えば０．００１〜０．０００１％の水溶性を示し得る。
【００３０】
活性剤は、好ましくは遊離塩基形態で使用する。
【００３１】
他の局面において、本発明の充填物は、カンプトテシン誘導体を含むミクロエマルジョン前濃縮物を提供する。特に興味深いことは、ミクロエマルジョン前濃縮物によって得られる薬剤負荷は、ミクロエマルジョン前濃縮物でのカンプトテシンの相加的以上の溶解性を示す１種の賦形剤によるものよりも顕著に高いことである。
【００３２】
さらなる局面において、本発明の充填物はカンプトテシン誘導体と、親油性成分、界面活性剤、親水性成分および所望により共溶媒を含む担体媒体を含んでなるミクロエマルジョン前濃縮物を提供する。
【００３３】
ミクロエマルジョン前濃縮物は、水で希釈したとき好ましくはｏ／ｗ（水中油型）ミクロエマルジョンを形成する。
【００３４】
好ましくは親油成分、界面活性剤、親水性成分および所望により共溶媒の相対比は、標準３方向プロットグラフの「ミクロエマルジョン」領域内である。この相図は、例えばGB 2,222,770またはWO 96/13273に記載のような常套の方法で作成することができる。
【００３５】
他の局面において、本発明の充填物は、カンプトテシン誘導体を含むミクロエマルジョンを提供する。
【００３６】
ミクロエマルジョンは好ましくは、ｏ／ｗ（水中油型）ミクロエマルジョンである。
【００３７】
他の局面において、本発明の充填物は、カンプトテシン誘導体、親油性成分、界面活性剤、水、親水性成分および所望により共溶媒を含むミクロエマルジョンを提供する。
【００３８】
ミクロエマルジョンのコロイド状構造は、本発明の組成物の成分を水性媒体と、例えば手で短時間、例えば１０秒間単純に撹拌して接触させると、自然発生的に、または実質的に自然発生的に形成する。本発明の組成物は例えば少なくとも１５分、または４時間まで、あるいは２４時間またはそれ以上、熱力学的に安定である。典型的には、それは標準的な光散乱技術で、例えばMALVERN ZETASIZER 3000（商標）粒度測定機を用いて測定すると、約２００ｎｍ（２０００Å）未満、例えば約１５０ｎｍ（１５００Å）未満、典型的には１００ｎｍ（１０００Å）未満、一般に１０ｎｍ（１００Å）以上の平均粒径の分散構造、すなわち滴または液体ナノ粒子を含む。平均粒子径２００ｎｍ以上の固体薬剤粒子も存在していてよい。存在する粒子の比は、温度に依存し得る。
【００３９】
活性剤は水に溶解しにくいため、担体媒体中に担持される。
【００４０】
本発明の充填物の組成物のいくつかの態様において、担体媒体は親油性成分、界面活性剤および親水性成分を含む。他の態様において、担体媒体は親油性成分、界面活性剤、親水性成分および共溶媒を含む。
【００４１】
本発明の充填物は、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される抗酸化剤を含んでいてもよい。抗酸化剤の例は、アルファトコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、およびアスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸パルミテートを含むその塩、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、フマル酸およびその塩、次亜リン酸、リンゴ酸、アルキルガレート、例えばプロピルガレート、オクチルガレートおよびラウリルガレート、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよびメタ亜硫酸ナトリウムを含む。
【００４２】
抗酸化剤は本発明の投与形態中、充填物の総重量の約０．０５％〜約１％の量で存在していてもよい。
【００４３】
本発明の充填物は、所望により１種以上の薬学的に許容される甘味剤を含んでいてもよい。甘味剤または風味剤の例は、典型的には、組成物の総重量に基づいて２．５または５重量％までで提供される。甘味剤はマンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ネオテームおよびアスパルテームを含む。
【００４４】
本発明の充填物は、充填物の粘度を上昇させる１種以上の沈降阻害剤をさらに含んでいてもよい。本発明の沈降阻害剤の例は、沈殿もしくはコロイド状シリカ、例えばAerosil （登録商標）（loc.cit. H. Fiedler “Lexikon der HIlfsstoffe”, 5th Edition, ECV Aulendorf 2002, volume 1, page 158）、Bentonit、および亜鉛／アルミニウムステアリン酸を含むが、これらに限定されない。
【００４５】
親油性成分は１種以上の親油性物質を含む。親水性成分は１種以上の親水性物質を含む。担体媒体は１種以上の界面活性剤を含んでいてもよい。担体媒体は１種以上の共溶媒を含んでいてもよい。
【００４６】
本発明の充填物の組成物は、親油性成分を含んでいてもよい。活性剤を該担体媒体の成分中に含んでいてもよい。親油性成分は（存在するとき）、好ましくは１０未満、例えば８までの低ＨＬＢ値によって特徴付けられる。
【００４７】
好適な親油性成分は下記のものを含む：
１）グリセリルモノ−Ｃ６−Ｃ１４−脂肪酸エステル
これらはグリセロールを植物油でエステル化し、その後分子蒸留して得る。本発明の組成物に使用するのに好適なモノグリセリドは、対称（すなわちβモノグリセリド）と非対称モノグリセリド（αモノグリセリド）の両方を含む。これらはまた、同一のグリセリド（すなわち、脂肪酸成分が主として１種の脂肪酸から成る）と混合グリセリド（すなわち、脂肪酸成分が多様な脂肪酸から成る）の両方を含む。脂肪酸成分は、例えばＣ８−Ｃ１４の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでいてもよい。特に、好適なものは、例えば商品名Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８またはＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３１２として、例えばsasolからそれぞれ商業的に入手可能な、カプリル酸もしくはラウリル酸モノグリセリドである。例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８は少なくとも８０％のモノグリセリドを含み、次のようなさらなる特徴的データを示す：遊離グリセロール最大６％、酸価最大３、鹸化度２４５−２６５、ヨウ素価最大１、水含有量最大１％。典型的には、これは１％遊離グリセロール、９０％モノグリセリド、７％ジグリセリド、１％トリグリセリド（H. Fiedler, loc. cit., volume 1, page 906）を含む。さらなる例は、Abitec CorporationのＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８である。
【００４８】
２）Ｃ６−Ｃ１８脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物
これらは対称（すなわちβ-モノグリセリドおよびα,α1-ジグリセリド）と非対称モノおよびジグリセリド（すなわちα-モノグリセリドおよびα,β-ジグリセリド）、およびそのアセチル化誘導体の両方を含む。それらはまた、同一のグリセリド（すなわち、脂肪酸成分が主として１種の脂肪酸から成る）と混合グリセリド（すなわち、脂肪酸成分が多様な脂肪酸から成る）、およびその乳酸もしくはクエン酸とのいずれかの誘導体の両方を含む。脂肪酸成分は、例えばＣ８−Ｃ１０の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでいてもよい。特に、好適なものは、例えば商品名Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２またはＩｍｗｉｔｏｒ ９２８として、例えばsasolからそれぞれ商業的に入手可能な、混合カプリル酸もしくはカプリン酸モノおよびジグリセリドである。例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２は少なくとも４５％モノグリセリドを含み、次のようなさらなる特徴的データを示す: 遊離グリセロール最大２％、酸価最大２、鹸化度２５０−２８０、ヨウ素価最大１、水最大２％（H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 906）。他の好適な混合物は、例えば商品名Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭとして知られておりそして、例えばAbitec Corporationから商業的に入手可能であるグリセロール中カプリル／カプリン酸のモノ／ジグリセリドを含む。Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭは、次のようなさらなる特徴的データを示す：酸価最大２．５、アルファ−モノ（オレエートとして）最低８０％、遊離グリセロール最大２．５％、ヨウ素価最大、鎖長分布：カプロン酸（Ｃ６）最大３％、カプリル酸（Ｃ８）最低７５％、カプリン酸（Ｃ１０）最低１０％、ラウリン酸（Ｃ１２）最大１．５％、水分（Karl Fisherによる）最大０．５％（製造業者の情報）。乳酸またはクエン酸とのさらなる誘導化を有するモノ／ジグリセリドの好適な例は、商品名Ｉｍｗｉｔｏｒ ３７５、３７７または３８０としてsasolから市販されているものである。さらに、脂肪酸成分は、例えばＣ１６−Ｃ１８鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでいてもよい。好適な例は、次のようなさらなる特徴的データを示すＴｅｇｉｎ（登録商標）Ｏ（グリセリルオレエート）である：モノグリセリド含有量５５−６５％、ペルオキシド値最大１０、水分含有量最大１％、酸価最大２、ヨウ素価７０−７６、鹸化度１５８−１７５、遊離グリセロール最大２％（製造業者の情報）。
【００４９】
３）グリセリルジ−Ｃ６−Ｃ１８−脂肪酸エステル
これらは対称（すなわちα,α1-ジグリセリド）と非対称ジグリセリド（すなわちα,β-ジグリセリド）およびそのアセチル化誘導体の両方を含む。それらはまた、同一のグリセリド（すなわち、脂肪酸成分が主として１種の脂肪酸から成る）と混合グリセリド（すなわち、脂肪酸成分が多様な脂肪酸から成る）、およびそのいずれかのアセチル化誘導体の両方を含む。脂肪酸成分は、例えばＣ６−Ｃ１８、例えばＣ６−Ｃ１６、例えばＣ８−Ｃ１０、例えばＣ８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでいてもよい。特に、好適なものは、例えばＳｕｎｆａｔ（登録商標）ＧＤＣ−Ｓの商品名で、例えばTaiyo Kagaku Co., Ltd.から商業的に入手可能であるカプリル酸ジグリセリドである。Ｓｕｎｆａｔ（登録商標）ＧＤＣ−Ｓは、酸価約０．３、ジグリセリド含有量約７８．８％、およびモノエステル含有量約８．９を有する。
【００５０】
４）中鎖脂肪酸トリグリセリド
これらは、６〜１２個、例えば８〜１０個の炭素原子を有する飽和脂肪酸のトリグリセリドを含む。好適な中鎖脂肪酸トリグリセリドは、商品名Ａｃｏｍｅｄ（登録商標）、Ｍｙｒｉｔｏｌ（登録商標）、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ５Ｆ、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１８、Ｍａｚｏｌ（登録商標）、Ｓｅｆｓｏｌ（登録商標）８６０、Ｓｅｆｓｏｌ（登録商標）８７０として知られており、そして商業的に入手可能であるものである；Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２が最も好ましい。Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２は、カプリル−カプリン酸トリグリセリドを含み、分子量約５２０ダルトンを有するヤシ油である。脂肪酸組成＝Ｃ６最大約３％、Ｃ８約５０〜６５％、Ｃ１０約３０〜４５％、Ｃ１２最大５％；酸価約０．１；鹸化度約３３０〜３４５；ヨウ素価最大１。Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２はCondeaから入手可能である。Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ５Ｆはココナッツ油から得られる分画カプリル−カプリン酸トリグリセリドである；酸価最大０．２；鹸化度約３３５〜３６０；ヨウ素価最大０．５、水含有量最大０，１５％、Ｄ２０ ０，９３０−０，９６０、ｎＤ２０ １，４４８−１，４５１（製造業者の情報）。Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ５ＦはStepan Europeから入手可能である。さらなる例は、さらにコハク酸とのエステルを含むＭｉｇｌｙｏｌ ８２９である。
【００５１】
５）グリセリルモノ−Ｃ１６−Ｃ１８−脂肪酸エステル
これらはグリセロールを植物油でエステル化し、その後分子蒸留して得る。本発明の組成物に使用するのに好適なモノグリセリドは、対称（すなわちβモノグリセリド）と非対称モノグリセリド（αモノグリセリド）の両方を含む。これらはまた、同一のグリセリド（すなわち、脂肪酸成分が主として１種の脂肪酸から成る）と混合グリセリド（すなわち、脂肪酸成分が多様な脂肪酸から成る）の両方を含む。脂肪酸成分は、例えばＣ１６−Ｃ１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでいてもよい。好適な例は、Eastman によるＧＭＯｒｐｈｉｃ、Danisco IngredientsによるＲｙｌｏ ＭＧ２０蒸留モノグリセリド、またはHenkelによるＭｏｎｏｍｕｌｓ ９０−Ｏ１８を含む。例えば、ＧＭＯｒｐｈｉｃ（登録商標）−８０（グリセリルモノオレエート）は次のようなさらなる特徴的データを示す: モノグリセリド含有量最低９４％、Ｃ１８：１含有量最低７５％、ペルオキシド値最大２．５、Ｃ１８：２＋Ｃ１８：３最大１５％、Ｃ１６：０＋Ｃ１８：０＋Ｃ２０：０最大１０％、水最大2%、酸価最大 3、ヨウ素価６５−７５、鹸化度１５５−１６５、遊離グリセリン最大１％、ヒドロキシル価３００−３３０（製造業者の情報）。
【００５２】
６）混合モノ、ジ、トリグリセリド
これらは、GattefosseからＭａｉｓｉｎｅ（登録商標）の商品名で商業的に入手可能である混合モノ、ジ、トリグリセリドを含む。これらは、コーン油とグリセロールのトランスエステル化製品である。かかる製品は、主としてリノール酸およびオレイン酸モノ、ジおよびトリグリセリドと、少量のパルミチン酸およびオレイン酸モノ、ジおよびトリグリセリド（コーン油自体が約５６重量％のリノール酸、３０％オレイン酸、約１０％パルミチン酸および約３％ステアリン酸成分を含む）を含む。物理的特性は：遊離グリセロール最大１０％、モノグリセリド約４０％、ジグリセリド約４０％、トリグリセリド約１０％、遊離オレイン酸含有量約１％である。さらなる物理的特性は：酸価最大２、ヨウ素価８５−１０５、鹸化度１５０−１７５、鉱酸含有量＝０である。Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）の脂肪酸成分は典型的には：パルミチン酸約１１％、ステアリン酸約２．５％、オレイン酸約２９％、リノール酸約５６％、その他約１．５％（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1079；製造業者の情報）である。
【００５３】
混合モノ、ジ、トリグリセリドは、好ましくはＣ８〜Ｃ１０またはＣ１２−２０脂肪酸モノ、ジおよびトリグリセリドの混合物、特に、混合Ｃ１６−１８脂肪酸モノ、ジおよびトリグリセリドを含む。混合モノ、ジおよびトリグリセリドの脂肪酸成分は、飽和および不飽和脂肪酸残基を含んでいてもよい。しかし、好ましくはそれらは主として、不飽和脂肪酸残基；特にＣ１８不飽和脂肪酸残基を含む。好適には、混合モノ、ジおよびトリグリセリドは少なくとも６０重量％、好ましくは少なくとも７５重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％のＣ１８不飽和脂肪酸（例えばリノレン酸、リノール酸およびオレイン酸）モノ、ジおよびトリグリセリドを含む。好適には、混合モノ、ジおよびトリグリセリドは、２０％未満、例えば約１５重量％または１０重量％以下の飽和脂肪酸（例えばパルミチン酸およびステアリン酸）モノ、ジおよびトリグリセリドを含む。混合モノ、ジおよびトリグリセリドは、好ましくは主として、モノおよびジグリセリドを含み；例えばモノおよびジグリセリドは、親油性相もしくは成分の総重量に基づいて少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％を含む。より好ましくは、モノおよびジグリセリドは少なくとも７５％（例えば親油性成分の約８０重量％または８５重量％）を含む。好ましくは、モノグリセリドは、親油性成分の総重量に基づいて約２５〜約５０％の混合モノ、ジおよびトリグリセリドを含む。より好ましくは約３０〜約４０％（例えば３５〜４０％）のモノグリセリドが存在する。好ましくは、ジグリセリドは、親水性成分の総重量に基づいて約３０〜約６０％の混合モノ、ジおよびトリグリセリドを含む。より好ましくは、約４０〜５５％（例えば４８〜５０％）のジグリセリドが存在する。トリグリセリドは好適には、親水性成分の総重量に基づいて少なくとも５％、約２５％未満の混合モノ、ジおよびトリグリセリドを含む。より好ましくは、約７．５〜約１５％（例えば約９〜１２％）のトリグリセリドが存在する。混合モノ、ジおよびトリグリセリドは、個々のモノ、ジまたはトリグリセリドを適当な相対比で混合して製造することができる。しかし簡便には、それらは植物油、例えばアーモンド油、ラッカセイ油、オリーブ油、モモ油、パーム油または好ましくはコーン油、ヒマワリ油またはサフラワー油、最も好ましくはコーン油とグリセロールのトランスエステル化製品を含む。かかるトランスエステル化製品は、一般に、GB 2 257 359またはWO 94/09211に記載のとおりに得る。好ましくは、軟ゼラチンカプセルを製造するとき、グリセロールをまず除去して、「実質的にグリセロールを含まないバッチ」を得る。コーン油とグリセロールの精製トランスエステル化製品は、特に好適な混合モノ、ジおよびトリグリセリドを提供し（以後「精製油」と称する）、英国特許明細書GB 2,257,359または国際特許公報WO 94/09211に記載の方法によって製造する。
【００５４】
７）アセチル化モノグリセリド（Ｃ１８）
これらはＭｙｖａｃｅｔ ９−４５を含む。
【００５５】
８）プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル
脂肪酸成分は、例えばＣ８−Ｃ１２鎖長を有する飽和と不飽和脂肪酸の両方を含んでいてもよい。特に好ましいものは、例えばＳｅｆｓｏｌ（登録商標）２１８、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０またはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 1025、製造業者の情報）の商品名で、例えばNikko Chemicals Co., Ltd.またはGattefosseから、またはＣａｐｍｕｌ ＰＧ−８の商品名でAbitec Corporationから商業的に入手可能である、カプリン酸およびラウリン酸のプロピレングリコールモノエステルである。例えば、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０は、次のようなさらなる特徴的データを示す：酸価最大８、鹸化度２００−２２０、ヨウ素価最大５、遊離プロピレングリコール含有量最大５％、モノエステル含有量最大９０％。Ｓｅｆｓｏｌ（登録商標）２１８は、次のようなさらなる特徴的データを示す：酸価最大５、ヒドロキシル価２２０−２８０。
【００５６】
９）プロピレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル
これらはＬａｒｏｇｌｙｃｏｌ ＦＣＣおよびＣａｐｒｙｏｌ ＰＧＭＣを含む。
【００５７】
１０）プロピレングリコールジエステル
プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールジカプリレート（これはＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０の商品名で、例えばsasolから商業的に入手可能である；H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1130）またはAbitec CorporationのＣａｐｔｅｘ ２００。
【００５８】
１１）プロピレングリコールモノアセテートおよびプロピレングリコールジアセテート
【００５９】
１２）トランスエステル化エトキシル化植物油
これらはトランスエステル化エトキシル化植物油、例えば多様な天然植物油（例えば、コーン油、トウモロコシ油、ヒマシ油、核油、アーモンド油、ラッカセイ油、オリーブ油、ダイズ油、ヒマワリ油、サフラワー油およびパーム油、またはそれらの混合物）と平均分子量２００〜８００を有するポリエチレングリコールを適切な触媒の存在下で反応させて得られるものを含む。この方法は、米国特許US 3,288,824明細書に記載されている。トランスエステル化エトキシル化コーン油が特に好ましい。
【００６０】
トランスエステル化エトキシル化植物油は既知であり、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 994）の商品名で商業的に入手可能である。例は、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５ ＣＳ（コーン油から得て、酸価約２未満、鹸化度１５５〜１７５、ＨＬＢ値３〜４およびヨウ素価９０〜１１０を有する）、およびＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ ＣＳ（核油から得て、酸価約２、鹸化度１４５〜１７５およびヨウ素価６０〜９０を有する）である。Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１３０ ＣＳ（Ｃ１２−１８グリセリドとポリエチレングリコールのトランスエステル化製品であり、融点約３５〜４０℃、酸価約２未満、鹸化度１８５〜２００およびヨウ素価約３未満を有する）も使用することができる。好ましいトランスエステル化エトキシル化植物油は、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５ ＣＳであり、例えばGattefosse, Saint-Priest Cedex, Franceから入手できる。
【００６１】
１３）ソルビタン脂肪酸エステル
かかるエステルは、例えばソルビタンモノＣ１２−１８脂肪酸エステル、またはソルビタントリＣ１２−１８脂肪酸エステル（これはＳｐａｎ（登録商標）の商品名で例えばuniqemaから商業的に入手可能である）を含む。特に好ましいこの群の製品は、例えばＳｐａｎ（登録商標）２０（ソルビタンモノラウレート）またはＳｐａｎ（登録商標）８０（ソルビタンモノオレエート）（Fiedler, loc. cit., 2, p. 1572; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, loc. cit., page 511）である。
【００６２】
１４）脂肪酸および１級アルコールのエステル化化合物
これらは、８〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸と２〜３個の炭素原子を有する１級アルコールのエステル化化合物、例えばイソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、エチルリノレート、エチルオレエート、エチルミリステート等を含み、リノール酸とエタノールのエステル化化合物、あるいはイソプロピルミリステートおよびイソプロピルパルミテートが特に好ましい。
【００６３】
１５）グリセロールトリアセテートまたは（１，２，３）−トリアセチン
これはグリセリンと無水酢酸のエステル化によって得られる。グリセロールトリアセテートは、例えばＰｒｉａｃｅｔｉｎ（登録商標）１５８０としてUnichema Internationalから、またはＥａｓｔｍａｎ（商標）ＴｒｉａｃｅｔｉｎとしてEastmanから、またはCourtaulds Chemicals Ltd.から商業的に入手可能である。グリセロールトリアセテートは、次のようなさらなる特徴的データを示す：分子量２１８，０３、Ｄ．２０，３ １，１５９−１，１６３、ｎＤ２０ １，４３０−１，４３４、水含有量最大０．２％、粘度（２５°）１７．４ｍＰａ ｓ、酸価最大０．１、鹸化度約７６６−７７４、トリアセチン含有量最低９７％（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 1720、製造業者の製品情報）。
【００６４】
１６）アセチルトリエチルサイトレート
これはクエン酸とエタノールのエステル化、次に無水酢酸でのアセチル化によってそれぞれ得られる。アセチルトリエチルサイトレートは、例えばＣｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）Ａ−２の商品名で、例えばMorflex Inc.から商業的に入手可能である。
【００６５】
１７）トリブチルサイトレートまたはアセチルトリブチルサイトレート
【００６６】
１８）ポリグリセロール脂肪酸エステル
これらは例えば、２〜１０、例えば６グリセロール単位を有する。脂肪酸成分は、例えばＣ８−Ｃ１８鎖長を有する飽和と不飽和脂肪酸の両方を含んでいてもよい。特に好適なものは、例えばGattefosseのＰｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ ＣＣ４９７であり、これは鹸化度１３３−１５５および鹸化度１９６−２４４を有する。さらに好適なポリグリセロール脂肪酸エステルは、既知であり、例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商業的に入手可能である、ジグリセリルモノオレエート（ＤＧＭＯ）およびヘキサグリン−５−Ｏを含む。
【００６７】
１９）ＰＥＧ−脂肪アルコールエーテル
これはＢｒｉｊ ３０（商標）ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルを含む。
【００６８】
２０）脂肪アルコールおよび脂肪酸
脂肪酸は、多様な動物および植物脂肪または油、例えばオリーブ油を加水分解し、次いで液体の酸を分離することにより得ることができる。脂肪酸／アルコール成分は、例えばＣ６−Ｃ２０鎖長を有する飽和とモノまたはジ不飽和脂肪酸／アルコールの両方を含んでいてもよい。特に好ましいものは、例えばオレイン酸、オレイルアルコール、リノール酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、テトラデカノール、ドデカノールまたはデカノールである。オレイルアルコールはＨＤ−Ｅｕｔａｎｏｌ（登録商標）Ｖの商標名で、例えばHenkel KGaAから商業的に入手可能である。オレイルアルコールは次のようなさらなる特徴的データを示す：酸価最大０．１、ヒドロキシル価約２１０、ヨウ素価約９５、鹸化度最大１、Ｄ．２０約０，８４９、ｎＤ２０ １，４６２、分子量２６８、粘度（２０°）約３５ｍＰａ ｓ（製造業者の製品情報）。オレイン酸は次のようなさらなる特徴的データを示す：分子量２８２，４７、Ｄ．２０ ０，８９５、ｎＤ２０ １，４５８２３、酸価１９５−２０２、ヨウ素価８５−９５、粘度（２５°）２６ｍＰａ ｓ（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1238）。
【００６９】
２１）トコフェロールおよびその誘導体（例えばアセテート）
これらはＣｏｖｉｏｘ Ｔ−７０、Ｃｏｐｈｅｒｏｌ １２５０、Ｃｏｐｈｅｒｏｌ Ｆ−１３００、Ｃｏｖｉｔｏｌ １３６０およびＣｏｖｉｔｏｌ １１００を含む。
【００７０】
２２）薬学的に許容される油
また、親油性成分は、好ましくは植物油のような不飽和成分を含む例えば薬学的に許容される油を含む。
【００７１】
２３）アルキレンポリオールエーテルまたはエステル
これらはＣ３−５アルキレントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルを含む。好適なＣ３−５アルキレントリオールエーテルまたはエステルは、混合エーテルまたはエステル、すなわち他のエーテルまたはエステル成分、例えばＣ３−５アルキレントリオールエステルと他のモノ、ジまたはポリオールのトランスエステル化生成物を含む成分を含む。特に好適なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、混合Ｃ３−５アルキレントリオール／ポリ−（Ｃ２−４アルキレン）グリコール脂肪酸エステル、特に混合グリセロール／ポリエチレン−またはポリプロピレン−グリコール脂肪酸エステルである。
【００７２】
特に好適なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、グリセリド、例えばトリグリセリドとポリ−（Ｃ２−４アルキレン）グリコール、例えばポリ−エチレングリコールおよび所望によりグリセロールのトランスエステル化によって得ることができる生成物を含む。かかるトランスエステル化生成物は一般に、グリセリド、例えばトリグリセリドのポリ−（Ｃ−２−４アルキレン）グリコール、例えばポリエチレングリコールおよび所望により（すなわちグリセリドからポリアルキレングリコール／グリセロール成分への、すなわちポリアルキレングリコール分解／グリセロール分解を介するトランスエステル化を行うために）グリセロールの存在下でのアルコール分解によって得られる。
【００７３】
一般に、かかる反応は処方成分（グリセリド、ポリアルキレングリコールおよび所望によりグリセロール）を高温で、不活性雰囲気下、継続的に撹拌して反応させて行う。
【００７４】
好ましいグリセリドは、脂肪酸トリグリセリド、例えば天然および水素化油、特に植物油を含む（Ｃ１０−２２脂肪酸）トリグリセリドである。好適な植物油は、例えばオリーブ油、アーモンド油、ピーナッツ油、ココナッツ油、パーム油、ダイズ油およびコムギ胚種油、および特に（Ｃ１２−１８脂肪酸）エステル残基に富む天然または水素化油を含む。好ましいポリアルキレングリコール物質は、ポリエチレングリコール、特に分子量約５００〜約４，０００、例えば約１，０００〜約２，０００を有するポリエチレングリコールである。
【００７５】
好適なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、Ｃ３−５アルキレントリオールエステル、例えば多様な相対量のモノ、ジおよびトリエステルと、少量の遊離Ｃ３−５アルキレントリオールおよび遊離ポリ（Ｃ２−５アルキレン）グリコールを含むポリ（Ｃ２−４アルキレン）グリコールモノおよびジエステルの混合物を含む。上記のとおり、好ましいアルキレントリオール基はグリセリルであり；好ましいポリアルキレングリコール基はポリエチレングリコール、特に分子量約５００〜約４，０００のものを含み；そして好ましい脂肪酸基はＣ１０−２２脂肪酸エステル基、特に飽和Ｃ１０−２２脂肪酸エステル基である。
【００７６】
特に好適なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、天然または水素化植物油とポリエチレングリコール、および所望によりグリセロールのトランスエステル化生成物；またはグリセリルモノ、ジおよびトリＣ１０−２２脂肪酸エステルとポリエチレングリコールモノおよびジＣ１０−２２脂肪エステル（および所望により、例えば少量の遊離グリセロールおよび遊離ポリエチレングリコール）を含むかまたはそれらから成る組成物を含む。
【００７７】
上記定義に関連する好ましい植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール基および脂肪酸基は、上記のとおりである。
【００７８】
特に好適な本発明に使用するための上記アルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）の商標名で例えばGattefosseから商業的に入手可能であるもの、特に下記製品：
ａ） Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３３／０１、融点＝約３３−３７℃および鹸化度約２３０−２５５を有する；
ｂ） Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３９／０１、融点＝約３７．５−４１．５℃、鹸化度＝約２２５−２４５；
ｃ） Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１、融点＝約４２−４６℃、鹸化度＝約２２０−２４０；
を含む。
上記製品（ａ）〜（ｃ）は、酸価最大３を有する。本発明の組成物は、かかるエーテルまたはエステルの混合物を含んでいてもよい。
【００７９】
２４）炭化水素
これらは例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から入手可能な、例えばスクアレンを含む。
【００８０】
２５）エチレングリコールエステル
これらは例えばGattefosseから入手可能なＭｏｎｔｈｙｌｅ（登録商標）（エチレングリコールモノステアリン酸）を含む。
【００８１】
２６）ペンタエリトリトール脂肪酸エステルおよびポリアルキレングリコールエーテル
これらは例えば、ペンタエリトリット−ジオレエート、−ジステアレート、−モノラウレート、−ポリグリコールエーテルおよび−モノステアリン酸、ならびにペンタエリトリット−脂肪酸エステル（Fiedler, loc. cit., 2, p. 1288-1290、参照により本明細書の一部とする）を含む。
【００８２】
これらのいくつか、例えば（１−３、５−６、８−９、１２−１３、１９）は、界面活性剤様動態を示し、共界面活性剤とも称することができる。
【００８３】
親油性成分は好ましくは、本発明の成分の５〜８５重量％、例えば１０〜８５％；好ましくは約１５〜６０重量％を含む。
【００８４】
本発明の液体または半固体充填物は、さらに親水性成分を含んでいてもよい。
【００８５】
好適な親水性成分は下記のものを含む：
１）ポリエチレングリコールグリセリルＣ６−Ｃ１０脂肪酸エステル
脂肪酸エステルはモノおよび／またはジおよび／または脂肪酸エステルを含んでいてもよい。これは所望により、例えばＣ８−Ｃ１０鎖長を有する飽和と不飽和脂肪酸の両方を含む。ポリエチレングリコールは例えば５〜１０［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば７単位を有していてもよい。特に好適な脂肪酸エステルはポリエチレングリコール（７）グリセリルモノココエートであり、これは例えばＣｅｔｉｏｌ（登録商標）ＨＥの商標名で、例えばHenkel KGaAから商業的に入手可能である。Ｃｅｔｉｏｌ（登録商標）ＨＥはＤ．（２０°）１，０５、酸価５未満、鹸化度約９５、ヒドロキシル価約１８０およびヨウ素価５未満を有する（H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 409）。またはＬｉｐｅｓｔｒｏｌ Ｅ−８１０。
【００８６】
２）Ｎ−アルキルピロリドン
特に好適なものは、例えばＰｈａｒｍａｓｏｌｖｅ（商標）の商標名で、例えばInternational Specialty Products（ＩＳＰ）から商業的に入手可能である例えばＮ−メチル−２−ピロリドンである。Ｎ−メチルピロリドンは次のようなさらなる特徴的データを示す：分子量９９，１、Ｄ．２５ １，０２７−１，０２８、純度（ＧＣによる面積％として）（メチル異性体を含む）最低９９．８５％（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 1303、製造業者の情報）。
【００８７】
３）ベンジルアルコール
これは例えばMerckから商業的に入手可能であるか、またはベンジルクロライドと炭酸カリウムまたはナトリウムとの蒸留によって得ることができる。ベンジルアルコールは次のようなさらなる特徴的データを示す：分子量１０８，１４、Ｄ．１，０４３−１，０４９、ｎＤ１，５３８−１，５４１（H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 301）。
【００８８】
４）トリエチルサイトレート
これはクエン酸とエタノールのエステル化によって得られる。トリエチルサイトレートは、例えばＣｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）２の商標名で、または医薬品グレードでＴＥＣ−ＰＧ／Ｎの商品名で、例えばMorflex Inc.から商業的に入手可能である。特に好適なものは、分子量２７６，３、比重１，１３５−１，１３９、屈折率１，４３９−１，４４１、粘度（２５°）３５，２ｍＰａ ｓ、アッセイ（無水基準）９９，０−１００，５％、水最大０，２５％を有するトリエチルサイトレート（Fiedler, H. P., loc. cit., , vol 1, page 446）である。
【００８９】
他の好適な親水性化合物は、トランスクトール（transcutol）（Ｃ２Ｈ５−［Ｏ−（ＣＨ２）２］２−ＯＨ）、グリコフロール（glycofurol）（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとも知られる）、１，２−プロピレングリコール、ジメチルイソソルビッド（例えばUniqemaのＡｒｌａｓｏｌｖｅ）、ポリエチレングリコール（例えば２００、３００、４００、６００等）、トリエチレングリコール、酢酸エチル、およびエチルラクテートを含む。
【００９０】
親水性成分は、本発明の組成物の５〜６０重量％、例えば５〜５０％；好ましくは５〜４０重量％を含んでいてもよい。
【００９１】
親水性成分は２種以上の親水性成分の混合物を含んでいてもよい。主たる親水性成分と親水性共成分の比は、典型的には約０．５：１〜約２：１である。
【００９２】
本発明の組成物の液体充填物は、界面張力を減少させて熱力学的安定性を得るために、好ましくは１種以上の界面活性剤を含んでいてもよい。
【００９３】
界面活性剤は、その製造に関与する副生成物または未反応出発物質を含む複合混合物であってよく、例えばポリオキシエチル化によって製造する界面活性剤は、他の副生成物、例えばポリエチレングリコールを含んでいてもよい。各界面活性剤は、好ましくは親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値８〜１７、特に１０〜１７を有する。ＨＬＢ値は好ましくは平均ＨＬＢ値である。
【００９４】
好適な界面活性剤は、下記のものを含む：
１）天然または水素化ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物
天然または水素化ヒマシ油をエチレンオキシドと、モル比約１：３５〜約１：６０で反応させ、所望により生成物からポリエチレングリコール成分を除去することができる。多様な界面活性該が商業的に入手可能である。特に好適な界面活性剤は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（これは鹸化度約５０〜６０、酸価約１未満、水分含有量（Fischer）約２％未満、ｎＤ６０約１．４５３−１．４５７およびＨＬＢ約１４−１６を有する）；およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ６０（これは鹸化度約４０−５０、酸価約１未満、ヨウ素価約１未満、水分含有量（Fischer）約４．５−５．５％、ｎＤ６０約１．４５３−１．４５７およびＨＬＢ約１５〜１７を有する）の商標名で入手可能なポリエチレングリコール水素化ヒマシ油を含む。
【００９５】
特に好ましいこの群の製品は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０である。他の有用なこの群の製品は、Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）（例えばＮｉｋｋｏｌ（登録商標）ＨＣＯ４０およびＨＣＯ６０）、Ｍａｐｅｇ（登録商標）（例えばＭａｐｅｇ（登録商標）ＣＯ４０ｈ）、Ｉｎｃｒｏｃａｓ（登録商標）（例えばＩｎｃｒｏｃａｓ（登録商標）４０）、Ｔａｇａｔ（登録商標）（例えばポリオキシエチレン−グリセロール−脂肪酸エステル、例えばＴａｇａｔ（登録商標）ＲＨ４０）およびＳｉｍｕｌｓｏｌ ＯＬ−５０（ＰＥＧ−４０ヒマシ油、これは鹸化度約５５〜６５、酸価最大２、ヨウ素価２５〜３５、水分含有量最大８％、およびＨＬＢ約１３を有し、Seppicから入手可能である）の商標名で入手可能である。これらの界面活性剤はさらに、Fiedler loc. cit.に記載されている。
【００９６】
他の好適なこの群の界面活性剤は、ポリエチレングリコールヒマシ油、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの商標名で入手可能なものを含み、これは分子量（蒸気浸透圧法による）約１６３０、鹸化度約６５〜７０、酸価約２、ヨウ素価約２８〜３２およびｎＤ２５約１．４７１を有する。
【００９７】
２）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
これらは、既知のタイプの、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）（Fiedler, loc. cit. p.1754 ff）の商標名でUniqemaから商業的に入手可能なモノおよびトリラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば下記製品：
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミチン酸塩］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアリン酸］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアリン酸］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート］、および
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート］
を含む。
特に好ましいこの群の製品は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０である。
【００９８】
３）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル
これらは、既知のタイプの、Ｍｙｒｊ（登録商標）の商標名でUniqemaから商業的に入手可能であるポリオキシエチレンステアリン酸エステルを含む。特に好ましいこの群の製品はＭｙｒｊ（登録商標）５２であり、これはＤ２５約１．１、融点約４０〜４４℃、ＨＬＢ値約１６．９．、酸価約０〜１、鹸化度約２５〜３５を有する。
【００９９】
４）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマーまたはポロキサマー
これらは既知のタイプの、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）およびＥｍｋａｌｙｘ（登録商標）の商標名で商業的に入手可能であるもの（Fiedler, loc. cit., 2, p. 1329）を含む。特に好ましいこの群の製品は、ＢＡＳＦのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８（ポロキサマー１８８）であり、これは融点約５２℃、分子量約６８００〜８９７５を有する。さらに好ましいこの群の製品は、UniqemaのＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ Ｌ４４（ポロキサマー１２４）である。
【０１００】
５）飽和Ｃ１０−Ｃ２２のポリオキシエチレンモノエステル
これらは、Ｃ１８置換例えばヒドロキシ脂肪酸；例えば１２ヒドロキシステアリン酸ＰＥＧエステル、例えば約６００−９００、例えば６６０ダルトンＭＷの例えばＰＥＧ、例えばBASF, Ludwigshafen, GermanyのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５を含む。ＢＡＳＦ技術冊子によると、ＭＥＦ１５１Ｅ（１９８６）は約７０重量％ポリエトキシル化１２−ヒドロキシステアリン酸と、約３０重量％の非エステル化ポリエチレングリコール成分を含む。Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５は水素化度９０〜１１０、鹸化度５３〜６３、酸価最大１、および最大水分含有量０．５重量％を有する。
【０１０１】
６）ポリオキシエチレンアルキルエーテル
これらは、既知の、例えばＢｒｉｊ（登録商標）の商標名でUniqemaから商業的に入手可能である、Ｃ１２−Ｃ１８アルコールのポリオキシエチレングリコールエーテル、例えばポリオキシル２−、１０−もしくは２０−セチルエーテルまたはポリオキシル２３−ラウリルエーテル、またはポリオキル２０−オレイルエーテル、またはポリオキシル２−、１０−、２０−もしくは１００−ステアリルエーテルを含む。特に好ましいこの群の製品は、例えばＢｒｉｊ（登録商標）３５（ポリオキシル２３ラウリルエーテル）またはＢｒｉｊ（登録商標）９８（ポリオキシル２０オレイルエーテル）（Fiedler, loc. cit., 1, pp. 326； Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 407）である。同様に好適な製品は、既知であり、Ｎｉｋｋｏｌ ＰＢＣ（登録商標）３４の商標名で例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商業的に入手可能であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−アルキルエーテル、例えばＣ１２−Ｃ１８アルコールのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エーテル、例えばポリオキシエチレン−２０−ポリオキシプロピレン−４−セチルエーテルを含む。ポリオキシプロピレン脂肪酸エーテル、例えばＡｃｃｏｎｏｎ（登録商標）Ｅも好適である。
【０１０２】
７）アルキル硫酸ナトリウムおよびスルホン酸ナトリウム、ならびにアルキルアリールスルホン酸ナトリウム
これらは、ドデシル硫酸ナトリウムとしても知られており、例えばＴｅｘａｐｏｎ Ｋ１２（登録商標）の商品名でHenkel KGaAから商業的に入手可能であるラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１０３】
８）水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＴＰＧＳ）
これらは重合度約１０００〜４００を有する、例えばEastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USAから入手可能なものを含む。
【０１０４】
９）ポリグリセロール脂肪酸エステル
これらは１０〜２０、例えば１０グリセロール単位を有するものを含む。脂肪酸成分は、例えばＣ８−Ｃ１８鎖長を有する飽和と不飽和脂肪酸の両方を含んでいてもよい。特に好適なものは、既知であり、Ｄｅｃａｇｌｙｎ（登録商標）１−ＬまたはＤｅｃａｇｌｙｎ（登録商標）１−ＭまたはＤｅｃａｇｌｙｎ １−Ｏの商標名で、それぞれ例えばNikko Chemicals C., Ltdから商業的に入手可能である例えばデカグリセリルモノラウレートまたはデカグリセリルモノミリステート（Fiedler, loc. cit., vol. 2, pp. 1359）である。
【０１０５】
１０）アルキレンポリオールエーテルまたはエステル
これらはＣ３−５アルキレントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルを含む。好適なＣ３−５アルキレントリオールエーテルまたはエステルは、混合エーテルまたはエステル、すなわち他のエーテルまたはエステル成分、例えばＣ３−５アルキレントリオールエステルと他のモノ、ジまたはポリオールのトランスエステル化生成物を含む成分を含む。特に好適なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、混合Ｃ３−５アルキレントリオール／ポリ−（Ｃ２−４アルキレン）グリコール脂肪酸エステル、特に混合グリセロール／ポリエチレン−またはポリプロピレン−グリコール脂肪酸エステルである。
【０１０６】
特に好適なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、グリセリド、例えばトリグリセリドとポリ−（Ｃ２−４アルキレン）グリコール、例えばポリ−エチレングリコールと所望によりグリセロールのトランスエステル化によって得ることができる生成物を含む。
【０１０７】
かかるトランスエステル化生成物は一般に、ポリ−（Ｃ−２−４アルキレン）グリコール、例えばポリエチレングリコールおよび所望によりグリセロール（すなわちグリセリドからポリアルキレングリコール／グリセロール成分への、すなわちポリアルキレングリコール分解／グリセロール分解を介するトランスエステル化を行うために）の存在下での、グリセリド、例えばトリグリセリドのアルコール分解によって得られる。一般に、かかる反応は処方成分（グリセリド、ポリアルキレングリコールおよび所望によりグリセロール）を高温で、不活性雰囲気下、継続的に撹拌して反応させて行う。
【０１０８】
好ましいグリセリドは脂肪酸トリグリセリド、例えば（Ｃ１０−２２脂肪酸）トリグリセリド、例えば天然および水素化油、特に植物油である。好適な植物油は、例えばオリーブ油、アーモンド油、ピーナッツ油、ココナッツ油、パーム油、大豆油、コムギ胚種油、および特に（Ｃ１２−１８脂肪酸）エステル残基に富む天然または水素化油を含む。
【０１０９】
好ましいポリアルキレングリコール物質は、ポリエチレングリコール、特に分子量約５００〜約４，０００、例えば約１，０００〜約２，０００を有するポリエチレングリコールである。
【０１１０】
好適なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、Ｃ３−５アルキレントリオールエステル、例えば多様な相対量のモノ、ジおよびトリエステルと、ポリ（Ｃ２−４アルキレン）グリコールモノおよびジエステル、そして少量の遊離Ｃ３−５アルキレントリオールおよび遊離ポリ−（Ｃ２−５アルキレン）グリコールの混合物を含む。上記のとおり、好ましいアルキレントリオール基はグリセリルであり；好ましいポリアルキレングリコール基はポリエチレングリコール、特に分子量約５００〜約４，０００のものを含み；そして好ましい脂肪酸基はＣ１０−２２脂肪酸エステル基、特に飽和Ｃ１０−２２脂肪酸エステル基である。
【０１１１】
特に好適なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、天然または水素化植物油とポリエチレングリコール、および所望によりグリセロールのトランスエステル化生成物；またはグリセリルモノ、ジおよびトリＣ１０−２２脂肪酸エステルとポリエチレングリコールモノおよびジＣ１０−２２脂肪エステル（および所望により、例えば少量の遊離グリセロールおよび遊離ポリエチレングリコール）を含むかまたはそれらから成る組成物を含む。
【０１１２】
上記定義に関連する好ましい植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール基および脂肪酸基は、上記のとおりである。
【０１１３】
特に好適な本発明に使用するための上記アルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）の商標名で例えばGattefosseから商業的に入手可能であるもの、特に下記製品：
ａ） Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、融点＝約４２．５−４７．５℃および鹸化度約７９−９３；
ｂ） Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、融点＝約４６−５１℃、鹸化度＝約６７−８１；
を含む。
上記製品（ａ）〜（ｂ）は全て、酸価最大２を有する。
【０１１４】
最大２のヨウ素価を有するアルキレンポリオールエーテルまたはエステルが一般に好ましい。本発明の組成物は、かかるエーテルまたはエステルを含んでいてもよい。
【０１１５】
製品Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）は、両親媒性を有する不活性半固体ワックス状物質である。これらは融点およびＨＬＢ値によって同定される。多くのＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）グレードは、天然水素化植物油とポリエチレングリコールのポリグリコール分解によって得られる飽和ポリグリコール化グリセリドである。それらはモノ、ジおよびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノおよびジ脂肪酸エステルの混合物から成る。特に好適なものはＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４であり、これは公称融点４４度およびＨＬＢ１４を有する。これは水素化パーム核油および／または水素化パーム油をポリエチレングリコール１５００と反応させて得る。これは約２０％モノ、ジおよびトリグリセリド、７２％ポリエチレングリコール１５００のモノおよびジ脂肪酸エステルおよび８％遊離ポリエチレングリコール１５００から成る。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４の脂肪酸分布は下記のとおりである：４−１０Ｃ８、３−９Ｃ１０、４０−５０Ｃ１２、１４−２４Ｃ１４、４−１４Ｃ１６、５−１５Ｃ１８。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４は次のようなさらなる特徴的データを示す：酸価最大２、ヨウ素価最大２、鹸化度７９−９３、ヒドロキシル価３６−５６、過酸化価最大６、アルカリ性不純物最大８０、水含有量最大０．５０、遊離グリセロール含有量最大３、モノグリセリド含有量３．０−８．０（H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 773；製造業者の情報）。
【０１１６】
１１）ポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステル
脂肪酸エステルは、モノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸エステルを含んでいてもよい。脂肪酸成分は、例えばＣ１２−Ｃ１８鎖長を有する飽和と不飽和脂肪酸の両方を含んでいてもよい。ポリエチレングリコールは例えば、１０〜４０［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば１５または３０単位を有していてもよい。特に好適なものは、ポリエチレングリコール（１５）グリセリルモノステアレートであり、これは例えばＴＧＭＳ（登録商標）−１５の商品名で、例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商業的に入手可能である。他の好適なグリセリル脂肪酸エステルは、例えばＴａｇａｔ（登録商標）Ｏの商品名で、例えばGoldschmidtから商業的に入手可能である（H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 1650）ポリエチレングリコール（３０）グリセリルモノオレエートおよびＴａｇａｔ Ｏ２（ポリエチレングリコール（２０）グリセロールモノオレエート）、ならびに全て例えばGoldschmidtの、Ｔａｇａｔ Ｌ（ポリエチレングリコール（３０）グリセロールモノラウレート）およびＴａｇａｔ Ｌ２（ポリエチレングリコール（２０）グリセロールモノラウレート）である（H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 1650）。さらに好適なポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステルはＴａｇａｔ ＴＯである。
【０１１７】
１２）ステロールおよびその誘導体
これらはコレステロールおよびその誘導体、特に植物ステロール、例えばシトステロール、カンペステロールまたはスチグマステロールおよびそのエチレンオキシド付加物、例えばダイズステロールおよびその誘導体を含む生成物である。ポリエチレングリコールは、例えば１０〜４０［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば２５または３０単位を有していてもよい。特に好適なものはポリエチレングリコール（３０）植物ステロールであり、これは例えばＮｉｋｋｏｌ ＢＰＳ（登録商標）−３０の商品名で、例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商業的に入手可能である。さらに好適なものは、ポリエチレングリコール（２５）ダイズステロールであり、これは例えばＧｅｎｅｒｏｌ（登録商標）１２２Ｅ２５の商品名で、例えばHenkel から商業的に入手可能である（H. Fiedler, loc. cit., vol. 1, p. 779）。
【０１１８】
１３）トランスエステル化、ポリオキシエチル化カプリル−カプリン酸グリセリド
これらは、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）の商品名で例えばGattefosseから商業的に入手可能であるものを含む。Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）は酸価最大１、鹸化度９０−１１０、およびヨウ素価最大１を有する（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 995）。
【０１１９】
１４）糖脂肪酸エステル
これらは、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸のもの、例えばショ糖モノラウレート、例えばMitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo, Japanから商業的に入手可能である例えばＲｙｏｔｏ Ｌ−１６９５（登録商標）を含む。
【０１２０】
１５）ＰＥＧステロールエーテル
これらは例えば５〜３５［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば２０〜３０単位を有するもの、例えばAmercholから商業的に入手可能である例えばＳｏｌｕｌａｎ（登録商標）Ｃ２４を含む。
【０１２１】
１６）ジオクチルナトリウムスルホコハク酸塩
これはＡｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（登録商標）の商標名で、例えばAmerican Cyanamid Co.から商業的に入手可能であるか（Fiedler, loc. cit., 1, p. 164）、またはジ−［２−エチルヘキシル］スクシネートである。
【０１２２】
１７）リン脂質
これらは特にレシチン（Fiedler, loc. cit., volume 2, p. 910, 1030）を含む。好適なレシチンは、特にダイズレシチンを含む。
【０１２３】
１８）脂肪酸、脂肪酸硫酸塩およびスルホン酸塩
これらは、既知であり、例えばFlukaから商業的に入手可能である例えばＣ６−Ｃ１８、脂肪酸、−脂肪酸スルフェートおよびスルホネートのものを含む。
【０１２４】
１９）アシル化アミノ酸の塩
これらは、例えばFlukaから商業的に入手可能であるＣ６−Ｃ１８、アシル化アミノ酸、例えばラウロイルサルコシンナトリウムのものを含む。
【０１２５】
２０）中鎖および長鎖アルキル、例えばＣ６−Ｃ１８、アンモニウム塩
これらはＣ６−Ｃ１８アシル化アミノ酸、例えばセチルトリメチルアンモニウムブロマイドを含み、これは例えばE. Merck AGから商業的に入手可能である。
【０１２６】
界面活性剤は、本発明の組成物の５〜９０重量％；好ましくは１０〜８５重量％、より好ましくは１５〜６０重量％を含んでいてもよい。
【０１２７】
本発明の組成物の液体充填物は所望により、界面張力を減少させて熱力学的安定性を得るために、共溶媒を含んでいてもよい。好適な共溶媒は、エタノールおよびトランスクトールのような低級アルカノールを含む。結果として、カプセル充填後活性剤沈殿の危険を低下させることができ、そして保存特性を改善することができる。したがって、エタノールまたは他のかかる共溶媒をさらなる組成物の成分として使用して、保存寿命安定性を延長させることができる。エタノールは組成の０〜６０重量％；好ましくは５〜約３０重量％、より好ましくは約５〜２０重量％含んでいてもよい。
【０１２８】
他の局面において、本発明は、充填物がミクロエマルジョン前濃縮物の形態である組成物を提供する。ミクロエマルジョン前濃縮物は親油性成分、界面活性剤、親水性成分および所望により共溶媒を含んでいてもよい。
【０１２９】
他の局面において、本発明は活性剤を含むミクロエマルジョン前濃縮物を製造する方法であって、下記：
活性剤と、（１）親油性成分、（２）界面活性剤、（３）親水性成分および所望により（４）共溶媒を含む担体を混合させて、自然発生的に分散可能な医薬組成物を形成すること；
を含む方法を提供する。
薬学的に許容される酸を親水性成分、または存在するとき共溶媒に溶解させて混合物に導入することができる。
【０１３０】
さらなる局面において、本発明は活性剤を含むミクロエマルジョンを製造する方法であって、下記：
（ｉ）活性剤と、（１）親油性成分、（２）界面活性剤、（３）親水性成分および所望により（４）共溶媒を含む担体を混合させて、自然発生的に分散可能な医薬組成物を形成すること；そして
（ｉｉ）自然発生的に分散可能な医薬組成物を水性媒体で希釈してミクロエマルジョンを形成すること；
を含む方法を提供する。
薬学的に許容される酸を親水性成分、または存在するとき共溶媒に溶解させて工程（ｉ）の混合物に導入することができる。
【０１３１】
活性剤は本発明の組成物の例えば約０．０５重量％〜約２０重量％までの量で存在していてもよい。活性剤は、好ましくは組成物の約０．０５〜約１５重量％、より好ましくは組成物の約０．０５〜約１０重量％の量で存在している。
【０１３２】
充填物または液体充填物は、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１３３】
他の局面において、本発明は、硬ゼラチンカプセルの製造方法を提供する。硬ゼラチンカプセルは、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., Mack Publishing Co. Easton, Pa., loc. cit. p 1642 to 1643に記載されているようないずれかの好適な方法によって製造することができる。薬学的に許容される酸をゼラチン混合物に加えてもよい。
【０１３４】
さらなる局面において、本発明は軟ゼラチンカプセルの製造方法を提供する。本発明の軟ゼラチンカプセルは、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., Mack Publishing Co. Easton, Pa., loc. cit. p 1646 to 1647に記載されているようなプレート法またはロータリー・ダイ法によって製造することができる。薬学的に許容される酸をゼラチン混合物に加えてもよい。
【０１３５】
さらなる局面において本発明は、ゼラチンカプセル剤の形態の医薬組成物における薄膜形成を予防するための、薬学的に許容される酸の使用を提供する。
【０１３６】
本発明の投与形態は上記活性剤によって適用される多様な障害の処置および予防に有用である。殻または内容部または殻と充填物に薬学的に許容される酸、例えばクエン酸を含む本発明の投与形態、例えばゼラチンカプセル剤は、胃腸管に十分に耐容性である。架橋および薄膜形成の予防によって、溶解速度の低下、それによる低下した生物学的利用能および活性剤の低下した生物学的利用能に関連し得るいずれかの不便を回避する。
【０１３７】
下記のものは例示のみを目的とした本発明の組成物の説明である。
【実施例】
【０１３８】
実施例
表１の製剤を製造し、続いて同じ組成（ゼラチン、プロピレングリコール、グリセロール）を有する軟ゼラチンカプセルに充填する。組成Ａは薬学的に許容される酸を含まない。組成Ｂは薬学的に許容される酸（クエン酸）を含み、組成Ｃは薬学的に許容される酸（リン酸）を含む。
【表１】
【０１３９】
カプセル剤を５℃（対照）および４０℃、７５％ＲＨ（相対湿度）で１．４Ｍ（月）、２．３Ｍ（月）および１２Ｍ（月）保存する。貧水溶性薬剤物質７−ｔ−ブトキシイミノメチル−カンプトテシンのインビトロ溶出速度（溶解した薬剤％／分）を標準的な溶出テスター（Paddle装置）で試験する。図１に示すとおり、組成Ａは、４０℃、ＲＨ（相対湿度）７５％で保存したとき強い薄膜形成を示し、１．４Ｍ（月）後薬剤物質の放出が得られない。５℃で保存した組成Ａの対照は、薬剤放出の低下が示されない。組成ＢおよびＣは、薄膜形成を示さず、５℃（対照）および４０℃／７５％ＲＨで貯蔵後、２．４Ｍ（月）後は図２に、３Ｍ（月）後は図３に示すとおり、同じ薬剤放出が得られる。組成Ｂはさらに１２Ｍ後に試験したところ、図４に示すとおり、３０℃の高温／６５％ＲＨで薄膜形成が示されない。
【０１４０】
図面の簡単な説明
図１は５℃（対照）および４０℃／７５％ＲＨで１．４月保存後の組成Ａの溶出速度を示す。
図２は５℃（対照）および４０℃／７５％ＲＨで２．３月保存後の組成Ｂの溶出速度を示す。
図３は５℃（対照）および４０℃／７５％ＲＨで３月保存後の組成Ｃの溶出速度を示す。
図４は５℃（対照）および３０℃／６５％ＲＨで１２月保存後の組成Ｂの溶出速度を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される酸を含む、ゼラチンカプセル剤形態の医薬組成物。
【請求項２】
カプセル殻および充填物を含む請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
薬学的に許容される酸が充填物に加えられている、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項４】
薬学的に許容される酸が充填物からカプセル殻に移動する、請求項３または４の医薬組成物。
【請求項５】
薬学的に許容される酸がフマル酸、リン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、マロン酸、グルクロン酸およびクエン酸から選択される、請求項１〜４のいずれかの組成物。
【請求項６】
薬学的に許容される酸がクエン酸またはリン酸である、請求項５の組成物。
【請求項７】
薬学的に許容される酸が薬学的に許容される酸ゼラチンカプセルの薄膜形成を阻害するのに有効な量で存在する、請求項１〜６のいずれかの組成物。
【請求項８】
薬学的に許容される酸が充填物の総重量の０．０１％〜２０％の量で存在する、請求項７の組成物。
【請求項９】
薬学的に許容される酸が充填物の総重量の０．１％〜２％の量で存在する、請求項８の組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される酸がカプセル殻の総重量の０．０１％〜２０％の量で存在する、請求項７の組成物。
【請求項１１】
薬学的に許容される酸がカプセル殻の総重量の０．１％〜２％の量で存在する、請求項１０の組成物。
【請求項１２】
充填物が半液状または液状である、請求項２〜１１のいずれかの組成物。
【請求項１３】
充填物がミクロエマルジョン前濃縮物の形態である、請求項１２の組成物。
【請求項１４】
自然発生的に分散可能な医薬組成物である、請求項１〜１３のいずれかの組成物。
【請求項１５】
７−ｔ−ブトキシイミノメチル−カンプトテシンを含む、請求項１４の組成物。
【請求項１６】
７−ｔ−ブトキシイミノメチル−カンプトテシンと、親油性成分、界面活性剤および親水性成分を含む担体媒体を含んでなる、請求項１４または１５に記載の組成物。
【請求項１７】
さらに共溶媒を含む請求項１６の組成物。
【請求項１８】
ゼラチンカプセルが軟ゼラチンカプセルである、請求項１〜１７のいずれかの組成物。
【請求項１９】
ゼラチンカプセル剤形態の医薬組成物における薄膜形成を回避するための、薬学的に許容される酸の使用。
【請求項１】
薬学的に許容される酸を含む、ゼラチンカプセル剤形態の医薬組成物。
【請求項２】
カプセル殻および充填物を含む請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
薬学的に許容される酸が充填物に加えられている、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項４】
薬学的に許容される酸が充填物からカプセル殻に移動する、請求項３または４の医薬組成物。
【請求項５】
薬学的に許容される酸がフマル酸、リン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、マロン酸、グルクロン酸およびクエン酸から選択される、請求項１〜４のいずれかの組成物。
【請求項６】
薬学的に許容される酸がクエン酸またはリン酸である、請求項５の組成物。
【請求項７】
薬学的に許容される酸が薬学的に許容される酸ゼラチンカプセルの薄膜形成を阻害するのに有効な量で存在する、請求項１〜６のいずれかの組成物。
【請求項８】
薬学的に許容される酸が充填物の総重量の０．０１％〜２０％の量で存在する、請求項７の組成物。
【請求項９】
薬学的に許容される酸が充填物の総重量の０．１％〜２％の量で存在する、請求項８の組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される酸がカプセル殻の総重量の０．０１％〜２０％の量で存在する、請求項７の組成物。
【請求項１１】
薬学的に許容される酸がカプセル殻の総重量の０．１％〜２％の量で存在する、請求項１０の組成物。
【請求項１２】
充填物が半液状または液状である、請求項２〜１１のいずれかの組成物。
【請求項１３】
充填物がミクロエマルジョン前濃縮物の形態である、請求項１２の組成物。
【請求項１４】
自然発生的に分散可能な医薬組成物である、請求項１〜１３のいずれかの組成物。
【請求項１５】
７−ｔ−ブトキシイミノメチル−カンプトテシンを含む、請求項１４の組成物。
【請求項１６】
７−ｔ−ブトキシイミノメチル−カンプトテシンと、親油性成分、界面活性剤および親水性成分を含む担体媒体を含んでなる、請求項１４または１５に記載の組成物。
【請求項１７】
さらに共溶媒を含む請求項１６の組成物。
【請求項１８】
ゼラチンカプセルが軟ゼラチンカプセルである、請求項１〜１７のいずれかの組成物。
【請求項１９】
ゼラチンカプセル剤形態の医薬組成物における薄膜形成を回避するための、薬学的に許容される酸の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１０−５１３３５１（Ｐ２０１０−５１３３５１Ａ）
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４１８６７（Ｐ２００９−５４１８６７）
【出願日】平成１９年１２月１８日（２００７．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０１１１３８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７４４７９
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月１８日（２００７．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０１１１３８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７４４７９
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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