非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である安息香酸誘導体
式（Ｉ）の化合物：式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本件明細書において定義されるようなものである。化合物は、ＨＩＶに対する逆転写酵素阻害剤として有用である。特に、化合物は、ＨＩＶの野生型及び単一又は二重突然変異体菌株に対して活性である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ逆転転写酵素を抑制する新規化合物、その化合物を使用してＨＩＶ感染を治療する方法、及びその化合物を含む医薬組成物に関する。
発明の背景
後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）として知られる疾患は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、特にＨＩＶ−１として知られる菌株により引き起こされる。ＨＩＶが宿主細胞により複製されるために、ウイルスゲノムの情報は、宿主細胞のＤＮＡ内に取り込まれなければならない。しかしながら、ＨＩＶは、レトロウイルスであり、その遺伝子情報が、ＲＮＡの形態にあることを意味する。ＨＩＶの複製周期は、従って、ＤＮＡ内へのウイルスゲノム（ＲＮＡ）の転写の工程を必要とし、それは、正常な一連の事象の逆である。逆転写酵素（ＲＴ）と適切に呼ばれている酵素は、ＤＮＡ内へのウイルスＲＮＡの転写を完成させる。ＨＩＶビリオンは、ウイルスＲＮＡと共にＲＴの複写を含む。
【０００２】
逆転写酵素は、３つの既知の酵素機能を有する。すなわち、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、及びＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用する。ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用して、ＲＴは、ウイルスＲＮＡの単鎖ＤＮＡ複写を転写する。リボヌクレアーゼとして作用して、ＲＴは、原型ウイルスＲＮＡを破壊し、及び原型ＲＮＡから製造されるＤＮＡを遊離する。最終的に、ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用して、ＲＴは、第一ＤＮＡ鎖を原型として使用して、第二の補助的にＤＮＡ鎖を作る。２つの鎖は、二重鎖ＤＮＡを形成し、それは、インテグラーゼと呼ばれる別の酵素により宿主細胞のゲノム内に取り込まれる。
ＨＩＶ−１逆転写酵素の酵素機能を抑制する化合物は、感染細胞におけるＨＩＶ−１の複製を抑制するであろう。そのような化合物は、ジドブジン、ディダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、テノホビル、ネビラピン、デラビルジン及びエファビレンツのような既知のＲＴ阻害剤により明らかにされているように、ヒト患者におけるＨＩＶ−１の感染の予防又は治療において有用であり、従って主な逆転写酵素阻害剤はＡＩＤＳの治療においてこれまで承認されてきたのである。
【０００３】
いずれの抗ウイルス治療法を用いても、ＡＩＤＳの治療におけるＲＴ阻害剤の使用は、結局、与えられた薬剤に対する感度がより低いウイルスを誘導する。これらの薬剤に対する耐性（低減された感度）は、ポル遺伝子の逆転写酵素部分において発生する突然変異の結果である。ＨＩＶの幾つかの突然変異体菌株が特徴付けられており、既知の治療薬に対する耐性はＲＴ遺伝子における突然変異に起因すると考えられる。臨床上、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤について、より普遍的に見出される突然変異体の１つは、Ｋ１０３Ｎ突然変異体である。この変異体では、リジン（Ｋ）が、コドン１０３でアスパラギン（Ｎ）残基に突然変異していた。既知の抗ウイルス剤を使用する治療の間、変化する頻度で現れる他の突然変異体として、単一突然変異体Ｙ１８１Ｃ、Ｇ１９０Ａ、Ｙ１８８Ｃ及びＰ２３６Ｌ、及び二重突然変異体Ｋ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃ、Ｋ１０３Ｎ／Ｐ２２５Ｈ、Ｋ１０３Ｎ／Ｖ１０８Ｉ及びＫ１０３Ｎ／Ｌ１００Ｉが挙げられる。
ＨＩＶ感染の治療及び予防において抗ウイルス剤の使用が継続されると、新規耐性菌株の出現が増加することが予測される。従って、種々の耐性突然変異体に対する異なる型の有効性を有するＲＴの新規阻害剤に対する継続的な希求がある。
【０００４】
ＨＩＶ感染を治療することにおいて有用な抗ウイルス侵入阻害剤は、WO 03/075907（Tibotec）において記載されており、またベンゾフェノン部分を含むＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤は、WO 01/17982(Glaxo)及びWO 02/070470(SmithKline Beecham)において記載されている。更に、ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤は、WO 2004/050643(Boehringer lngelheim)において記載されている。
本発明は、野生型ＨＩＶ逆転写酵素及び単一突然変異体及び二重突然変異体菌株に対して強力な活性を示す新規化合物を提供する。
発明の要約
本発明は、ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ感染を治療するために有用である式（Ｉ）の化合物を提供する。化合物は、ＨＩＶ−１ ＲＴの野生型（ＷＴ）及び二重突然変異体菌株、特に二重突然変異体Ｋ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃの強力な阻害剤である。
第一態様において、本発明は、式（Ｉ）により表される化合物：
【０００５】
【化１】
【０００６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、（Ｃ2-4）アルキニル及び（Ｃ3-6）シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ1が、Ｈであるとき、Ｒ2は、Ｈであり得ない；
Ｒ3が、ハロゲンであり；
Ｒ4が、（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン及びニトロから選択され；及び
Ｒ5及びＲ6が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン及び（Ｃ1-4）アルキルから選択される）；
又はそれらの塩を提供する。
本発明の更なる態様に従って、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩、及び場合により１又は２以上の医薬的に許容されるキャリヤを含む、医薬組成物が提供される。
本発明の更に別の態様に従って、１又は２以上の抗レトロウイルス薬との組み合わせて、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を含む、医薬組成物が提供される。
【０００７】
本発明の別の態様に従って、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩、及び場合により１又は２以上の医薬的に許容されるキャリヤを含む、ＨＩＶ感染の治療のための医薬組成物が提供される。
本発明の更なる態様は、１又は２以上の他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩、及び場合により１又は２以上の医薬的に許容されるキャリヤを含む、ＨＩＶ感染の治療のための医薬組成物を提供する。
本発明の別の重要な態様は、哺乳動物に、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容されるそれらの塩、又は上記のような組成物の、抗ＨＩＶの有効量を、単独で又は一緒に又は別々に投与される少なくとも１つの他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて、投与することにより、哺乳動物において、ＨＩＶ感染を治療する方法を含む。
本発明の更なる別の態様は、哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療のための、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
【０００８】
本発明の別の態様に従って、ウイルスを上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩の抑制量にさらすことにより、ＨＩＶ−１の複製を阻害する方法が提供される。
本発明の更なる別の態様は、ＨＩＶ−１の複製を抑制するための、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
本発明の別の態様に従って、ＨＩＶ感染の治療用薬剤の製造のための、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
本発明の更なる別の態様に従って、１又は２以上の抗レトロウイルス薬と組み合わせて、ＨＩＶ感染の治療用薬剤の製造のための、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
本発明の別の態様は、ＨＩＶ感染を治療するために又はＨＩＶの逆転写酵素を抑制するために有効な組成物を含む製造の；及びその組成物を使用して、ヒト免疫不全ウイルスによる感染を治療することができることを表示するラベルを含む材料をパックする、製品を提供し；その中において、組成物は、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を含む。
【０００９】
発明の詳細な記載
定義
以下の定義は、他に記載のない限り適用される：
本件明細書に使用されるような、用語“（Ｃ1-n）アルキル”（式中、ｎは、整数）は、単独又は別の基（ラジカル）との組み合わせのいずれかで、１〜ｎ個の炭素原子をそれぞれ含む、非環式、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味することを意図する。そのような基の例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、１−メチルエチル（ｉＰｒ）、ブチル（Ｂｕ）、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル（ｉＢｕ）、及び１，１−ジメチルエチル（ｔＢｕ）を含むが、それらに制限されることはない。ここで、本件明細書で一般に使用される略語をカッコ内に示す。
【００１０】
本件明細書で使用されるように、交互に用いられる用語“ハロ”又は“ハロゲン”は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選択されるハロ基を意味する。
本件明細書で使用されるように、用語“（Ｃ1-n）ハロアルキル”（式中、ｎは、整数である）は、１又は２以上の水素原子が、ハロゲン原子（トリフルオロメチルを含むが、それに制限されない）により置換される、１〜ｎの炭素原子を含むアルキル基を意味する。
【００１１】
本件明細書で使用されるように、用語“（Ｃ2-n）アルケニル”（式中、ｎは、整数である）は、単独で又は別の基との組合せのいずれでもよいが、２〜ｎ個の炭素原子（それらの少なくとも２個は、互いに、二重結合により結合し、及び−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3及び−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ＝ＣＨ2を含むがそれらに制限されることはない）を含む、不飽和、非環式、直鎖又は分岐鎖基を意味する。（Ｃ2-n）アルケニル基のシス及びトランス異性体及びそれらの混合物は、この用語に包含される。（Ｃ2-n）アルケニル基において、いくつかの炭素原子上の水素原子は他の基で置換されていてもよい。
【００１２】
本件明細書で使用されるような用語、“（Ｃ2-n）アルキニル”（式中、ｎは、整数である）は、単独で又は別の基と組み合わせのいずれでもよいが、２〜ｎ個の炭素原子（その少なくとの２個は、三重結合により互いに結合する）を有する、不飽和、非環式、直鎖又は分岐鎖基を意味することを意図する。そのような基の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、及び１−ブチニルを含むが、それらに制限されることはない。（Ｃ2-n）アルキニル基において、いくつかの炭素原子上の水素原子は他の基で置換されていてもよい。
【００１３】
本件明細書で使用されるような用語“（Ｃ3-m）シクロアルキル”（式中、ｍは、整数である）は、単独で又は別の置換基との組み合わせのいずれでもよいが、３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味し、及びシクロプロピル（ｃＰｒ）、シクロブチル（ｃＢｕ）、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含むが、それらに制限されることはない。ここで、本件明細書で一般的に使用される略語をカッコ内に示す。
本件明細書で使用されるように、用語“ＨＩＶの複製の阻害剤”は、ＲＮＡテンプレートからＤＮＡ複写を複製するＨＩＶ−１逆転写酵素の能力を低減又は除去することが可能な薬剤を意味する。
【００１４】
本件明細書で使用されるように、用語“単一又は二重の突然変異体菌株”は、ＷＴ ＨＩＶ−１菌株に存在する１つ又は２つのアミノ酸残基のいずれかが、ＷＴ菌株において見られない残基により置換されていることを意味する。例えば、単一の突然変異体Ｙ１８１Ｃについて、野生型ＨＩＶ逆転写酵素の残基１８１でチロシンは、システイン残基により置換されている。同様に、二重の突然変異体Ｋ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃについて、アスパラギン残基は、野生型ＨＩＶ逆転写酵素の残基１０３でリジンを置換し、及びシステイン残基は、残基１８１でチロシンを置換する。
用語“それらの塩”は、本発明による化合物のいくつかの塩基添加塩；好ましくは、医薬的に許容されるそれらの塩を意味する。
【００１５】
本件明細書で使用されるように、用語“医薬的に許容される塩”は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを与えずにヒト及び下等動物の組織と接触して、使用するのに適切であり、相応の利点／リスク比の釣り合いがとれており、通常水又は油溶性又は分散性であり、かつそれらの使用目的に有効である化合物の塩を意味する。式（Ｉ）の化合物の化学的性質に適用でき及び適合した場合、用語は、医薬的に許容される酸付加塩及び医薬的に許容される塩基付加塩を含む。適切な塩のリストは、例えばS.M.Birge et al.、J Pharm.Sci.、1977、66、pp.1-19に記載されている。
【００１６】
用語“医薬的に許容される塩基付加塩”は、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し及び生物学的に又は他の意味でも有害ではなく、無機塩基例えばアンモニア又は水酸化物、カルボネート、又はアンモニウム又は金属カチオンのジカルボネート例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどで形成されるそれらの塩を意味する。特に、好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩として、１級、２級及び３級アミンの塩、４級アミン化合物、自然発生的置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミンレジンなどが挙げられる。特に、好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００１７】
本件明細書で使用されるように、用語“治療”は、ＨＩＶ疾患の症状を緩和又は軽減するための及び／又は患者におけるウイルス量を低減するための、本発明による化合物又は組成物の投与を意味する。用語“治療”はまた、個々のウイルスに暴露後、しかし、疾患の症状の出現前に、及び／又は血中ウイルスの検出に先立って、疾患症状の出現を予防するための及び／又は血中で検出できるレベルに及ぶ前にウイルスを予防するための、本発明による化合物又は組成物の投与、及び出産前に母親への及び誕生から第１日以内の子供への投与により、母親から乳児のＨＩＶ−１の分娩前後の感染を予防するための、本発明による化合物又は組成物の投与を包含する。
以下のサイン
【化２】
は、サブ式において使用されて、残りの分子に結合する結合を示す。
【００１８】
好ましい実施態様の詳細な記載
以下の好ましい実施態様において、本発明による式（Ｉ）の化合物のグループ及び置換基を、詳細に記載する。
Ｒ1及びＲ2：
好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、及び（Ｃ3-6）シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ1が、Ｈである時、Ｒ2は、Ｈであり得ない。
より好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから選択され；但し、Ｒ1が、Ｈである時、Ｒ2は、Ｈであり得ない。
【００１９】
より好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル及びシクロプロピルから選択され；但し、Ｒ1が、Ｈである時、Ｒ2は、Ｈであり得ない。
本件明細書で設定されるようなＲ1及びＲ2のいくつか及び各々の個々の定義を、本件明細書で設定されるようなＲ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のいくつか及び各々の個々の定義と組み合わせることができる。
【００２０】
Ｒ3：
好ましくは、Ｒ3は、クロロである。
本件明細書で設定されるようなＲ3のいくつか及び各々の個々の定義を、本件明細書で設定されるようなＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のいくつか及び各々の個々の定義と組み合わせることができる。
【００２１】
Ｒ4：
好ましくは、Ｒ4は、クロロ、ブロモ、ニトロ及びメチルから選択される。
より好ましくは、Ｒ4は、クロロ、ブロモ又はメチルである。
本件明細書で設定されるようなＲ4のいくつか及び各々の個々の定義を、本件明細書で設定されるようなＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6のいくつか及び各々の個々の定義と組み合わせることができる。
【００２２】
Ｒ5：
好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、フルオロ、クロロ又はメチルである。
より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ又はフルオロである。
あるいはまた、より好ましくは、Ｒ5は、フルオロ、クロロ又はメチルである。
本件明細書で設定されるようなＲ5のいくつか及び各々の個々の定義を、本件明細書で設定されるようなＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6のいくつか及び各々の個々の定義と組み合わせることができる。
【００２３】
Ｒ6：
好ましくは、Ｒ6は、Ｈ又はフルオロである。
より好ましくは、Ｒ6は、Ｈである。
本件明細書で設定されるようなＲ6のいくつか及び各々の個々の定義を、本件明細書で設定されるようなＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のいくつか及び各々の個々の定義と組み合わせることができる。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物：
【００２４】
【化３】
【００２５】
（式中、Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、（Ｃ2-4）アルキニル及び（Ｃ3-6）シクロアルキルから選択され；その中において、該（Ｃ1-4）アルキルが、場合により、１〜３のハロ置換基で置換されていてもよく；但し、Ｒ1が、Ｈである時、Ｒ2は、Ｈであり得ず；
Ｒ3が、ハロであり；
Ｒ4が、（Ｃ1-4）アルキル、ハロ及びニトロから選択され；
Ｒ5が、Ｈ及びハロから選択され；及び
Ｒ6が、Ｈである）；
又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、及び（Ｃ3-6）シアノアルキルから選択され；但し、Ｒ1が、Ｈである時、Ｒ2は、Ｈであり得ず；
Ｒ3が、クロロであり；
Ｒ4が、クロロ、ブロモ、ニトロ又はメチルであり；
Ｒ5が、Ｈ、フルオロ、クロロ又はメチルであり；及び
Ｒ6が、Ｈ又はフルオロである）を提供する。
【００２７】
本発明のより好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル及びシクロプロピルから選択され；但し、Ｒ1が、Ｈである時、Ｒ2は、Ｈであり得ず；
Ｒ3が、クロロであり；
Ｒ4が、クロロ、ブロモ又はメチルであり；
Ｒ5が、Ｈ、フルオロ、クロロ又はメチルであり；及び
Ｒ6が、Ｈ又はフルオロである）を提供する。
【００２８】
特定の実施態様
表１において表されるような式（Ｉ）の各々の単一化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、野生型ＨＩＶ及び二重突然変異体逆転写酵素Ｋ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃの有効な阻害剤である。本発明の化合物はまた、単一突然変異体酵素Ｖ１０６Ａ、Ｙ１８８Ｌ、Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、Ｐ２３６Ｌ及びＧ１９０Ａ（数ある中で）を抑制することができる。化合物はまた、Ｋ１０３Ｎ／Ｐ２２５Ｈ、Ｋ１０３Ｎ／Ｖ１０８１及びＫ１０３Ｎ／Ｌ１００Ｉを含む他の二重突然変異体酵素を抑制することが出来る。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ−１の複製に対して阻害活性を保有する。適切な投薬形態において投与される場合、それらは、ＡＩＤＳ、ＡＲＣの治療において有用であり、及びＨＩＶ−１感染に関連する疾患に関係する。本発明の別の態様は、従って、ＨＩＶ−１に感染しているヒトに、上記のような式（Ｉ）の化合物の治療効果のある量を投与することを含む、ＨＩＶ−１感染を治療する方法である。化合物をまた、使用して、出産前の母親に及び誕生第一日以内に子供への投与により、母親から乳児のＨＩＶ−１の周産期伝播を予防することができる。
式（Ｉ）の化合物を、単一で又は経口、非経口、又は局所ルートにより分割量で投与することができる。式（Ｉ）の化合物のための適切な経口投薬は、１日約０．５ｍｇ〜約３ｇの範囲であろう。式（Ｉ）の化合物のための好ましい経口投薬は、患者の重量７０ｋｇについて、１日約１００ｍｇ〜約８００ｍｇの範囲であろう。非経口製剤において、適切な計量装置は、約０．１〜約２５０ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの前記化合物を含み得、一方、局所投与について、約０．０１〜約１％の活性成分を含む配合物が、好ましい。しかしながら、患者によって投薬投与が、変化するであろうことは、理解されるべきである。いくつかの特定の患者のための投薬は、臨床医の判断に依存するであろう。臨床医は患者の薬剤に対する反応並びに患者の大きさ及び状態を正確な投薬を確定するための基準として使用するであろう。
【００３０】
本発明の化合物が、経口ルートにより投与される場合、それらは、互換性のある医薬キャリヤ材料と関連してそれらを含む医薬製剤の形態において薬剤として投与することができる。そのようなキャリヤ材料は、経口投与に適切な不活性有機又は無機キャリヤ材料であり得る。そのようなキャリヤ材料の例として、水、ゼラチン、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ゼリーなどを含むが、それらに制限されない。
【００３１】
式(Ｉ)の化合物を、当該技術分野における当業者に知られる１又は２以上の他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて、個々においてＨＩＶ感染を治療するために、同時、別々、又は順次的投与に有用な組み合わせの製剤として、使用することができる。認可された及び試験研究中の薬を含む、式(Ｉ)の化合物を用いて併用寮法において使用され得る抗レトロウイルス薬の例は、以下を含むがそれらに制限されない：
・ＮＲＴＩｓ（ヌクレオシド系又はヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；ジドブジン、ディダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、及びテノホビルを含むが、それらに制限されない）；
・ＮＮＲＴＩｓ（非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤；ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、カプラビリン、エトラビリン、リルピビリン、ＧＷ６９５６３４及びＢＩＬＲ ３５５を含むがそれらに制限されない）；
・プロテアーゼ阻害剤（リトナビル、チプラナビル、サクイナビル、サクイナビル、ネルフィナビル、インディナビル、アムプレナビル、フォサムプレナビル、アタザナビル、ロピナビル、ＶＸ−３８５及びＴＭＣ−１１４を含むが、それらに制限されない）；
・ＣＣＲ５アンタゴニスト（マラビロック（ＵＫ−４２７、８５７）、ＳＣＨ−４１７６９０、ＧＷ８７３１４０及びＴＡＫ−６５２を含むが、それらに制限されない）、ＣＸＣＲ４アゴニスト（ＡＭＤ−１１０７０を含むが、それに制限されない）、融合阻害剤（エンフュービルタイド（Ｔ−２０）を含むがそれに制限されない）及びその他（ＰＲＯ−５４２及びＢＭＳ−４８８０４３を含むがそれらに制限されない）を含むが、それらに制限されない侵入阻害剤；
・インテグラーゼ抑制剤（ｃ−１６０５、ＢＭＳ−５３８１５８及びＪＴＫ−３０３を含むが、それらに制限されない）；
・ＴＡＴ阻害剤；
・成熟阻害剤（ＰＡ−４５７を含むが、それに制限されない）；
・免疫抑制薬（レバミゾールを含むが、それに制限されない）；及び
・抗真菌又は抗菌剤（フルコナゾールを含むが、それに制限されない）。
【００３２】
更に、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の少なくとも１つの他の化合物とともに使用することができる。
医薬組成物は、従来の方法において製造することができ及び最終投薬形態は、固体投薬形態（タブレット、糖衣状、カプセルなどを含むが、それらに制限さない）又は液体投薬形態（液体、サスペンション、エマルジョンなどを含むが、それらに制限されない）であり得る。医薬製剤を、従来の製薬工程に付することができる。更に、医薬製剤は、防腐剤、安定剤、乳化剤、フレーバー改良剤、湿潤剤、緩衝化剤、浸透圧を変化させるための塩などを含むがそれらに制限されない、従来のアジュバントを含んでいてもよい。使用され得る固体のキャリヤ材料は、でんぷん、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性セルロース、タルク、シリカ、第二リン酸カルシウム、及び高分子量ポリマー（例えばポリエチレングリコール）を含むが、それらに制限されない。
非経口使用について、式（Ｉ）の化合物は、水性又は非水性溶液、医薬的に許容される油又は液体の混合物におけるサスペンション又はエマルジョンにおいて投与することができ、それは、静菌剤、抗酸化剤、防腐剤、緩衝化剤又は血液とともに溶液を等張にならしめるための他の溶質、増粘剤、懸濁化剤又は他の医薬的に許容される添加剤を含み得る。このタイプの添加剤は、酒石酸、クエン酸塩、及び緩衝酢酸溶液、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯体フォーマー（ＥＤＴＡを含むが、それに制限されない）、抗酸化剤（亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及びアスコルビン酸を含むが、それらに制限されない）、粘度調整のための高分子量ポリマー（液体ポリエチレンオキシドを含むが、それに制限されない）及びソルビトール無水物のポリエチレン誘導体を含むがそれらに制限されない。保存剤をまた、必要ならば添加することができる（安息香酸、メチル又はプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、及び他の４級アンモニウム化合物を含むがそれらに制限されない）。
【００３３】
本発明の化合物はまた、経鼻適用のための溶液として投与することができ及び本発明の化合物に加えて、水性ビヒクルにおいて、適切な緩衝化剤、等張化調節剤、菌性保存剤、抗酸化剤、及び粘度増加剤を含み得る。粘度を増加させるために使用される薬剤の例として、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート又はグリセリンを含むが、それらに制限されない。添加される菌性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロ−ブタノール、又はフェニルエチルアルコールを含むが、それらに制限されない。
更に、本発明により提供される化合物は、座薬により投与することができる。
【００３４】
手順及び合成
一般に、式（Ｉ）の化合物は、反応に適切であると知られている反応条件を用いて、すぐに入手可能な出発物質から既知の方法により製造される。スキーム１は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、ハロ（例えばＢｒ又はＩ）であり、Ｐは、保護基であり、及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本件明細書で記載される）を製造するために使用される一般方法を説明する。
【００３５】
スキーム１；式(Ｉ)の化合物の合成のための一般方法
【化４】
【００３６】
簡単に述べると、１（ｉｉ）からハロゲン-リチウム交換により得られるアリールリチウムを、アミド１（ｉ）でアシル化して、保護ベンゾフェノン１（ｉｉｉ）を得ることができる。他の有機金属誘導体をまた、使用して、アミド１（ｉ）をアシル化することができる。あるいはまた、保護ベンゾフェノン１（ｉｉｉ）をまた、１（ｉｖ）から誘導されるアリールリチウムをアミド１（ｖ）でアシル化して得ることができる。中間体１（ｉｉｉ）のＲ1及びＲ2置換基（例えばＢｒ）をまた、当該技術分野における当業者に知られる方法を使用して、他のＲ1及びＲ2置換基（例えばＣＮ、ｃＰｒ）に転化することができる。保護ベンゾフェノン１（ｉｉｉ）を脱保護して、当該技術分野における当業者に知られる方法によりヒドロキシベンゾフェノン１（ｖｉ）を得る。例えば、ベンゾフェノン１（ｉｉｉ）（Ｐ＝ＣＨ3）のメチルエーテルを、ＢＢｒ3での処理により都合好く脱メチル化することができる。ヒドロキシベンゾフェノン１（ｖｉ）を、塩基の存在下でα−ハロ酢酸でＯ-アルキル化して、対応エーテル１（ｖｉｉ）（Ｐ＝−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3又は−Ｃ（ＣＨ3）3、例えば）を生産することができる。よく知られる条件を用いるエステル保護基の開裂、例えば水性塩基（Ｐ＝−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＣＨ3のケースにおいて）又はトリフルオロ酢酸（Ｐ＝−Ｃ（ＣＨ3）3である場合において）により、酸１（ｖｉｉｉ）を得る。あるいはまた、ヒドロキシベンゾフェノン１（ｖｉ）を、α-ハロ酢酸でアルキル化することにより酸１（ｖｉｉｉ）に直接変換してもよい。ベンゾフェノン１（ｖｉｉｉ）の製造のためのこのアプローチは、J.H.Chan et al.(j.Med.Chem.2004、47、1175-1182)により記載されている。最終的に、酸の適切な活性化（例えば対応中間体塩化アシルへの変換）を用いて、アミノ安息香酸誘導体１（ｉｘ）と酸１（ｖｉｉｉ）のカップリングを行うことにより、式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【００３７】
スキーム２は、非市販の４−アミノ安息香酸１（ｉｘ）（式中、Ｐは、保護基であり、Ｒ4は、メチル又はクロロであり及びＲ5とＲ6は、本件明細書に定義されるとおりである）を製造するために使用される一般方法を説明する。
スキーム２：４−アミノ安息香酸中間体の合成のための一般方法
【００３８】
【化５】
【００３９】
簡潔に、アニリン２（ｉ）を、ヨード誘導体２（ｉｉ）に変換することができる。当該技術分野における当業者に知られる方法（例えば対応アセトアミド（Ｐ＝−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3）に変換）によるアニリンの保護により、２（ｉｉｉ）を得る。２（ｉｉｉ）からのヨード金属交換により得られるアリールマグネシウムハロゲン化物又はアリールリチウムを、二酸化炭素で捕捉することにより、２（ｉｖ）に変換することができる。あるいはまた、２（ｉｉｉ）を酸２（ｉｖ）に変換するための方法は、当該技術分野における当業者に知られる。最終的に、よく知られる方法、例えば水性塩基での処理による保護基の除去により、４−アミノ安息香酸（ｉｘ）を得る。
【００４０】
スキーム３は、非市販の４−アミノ安息香酸１（ｉｘ）（式中、Ｐは、保護基、例えば−ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ4は、クロロ又はブロモであり、Ｒ5は、本件明細書に定義されるとおりであり、及びＲ6は、Ｈである）を製造するために使用される代替方法を説明する。
スキーム３：４−アミノ安息香酸中間体の合成のための代替方法
【００４１】
【化６】
【００４２】
簡潔に、アニリン３（ｉ）は、塩素化又は臭素化により３（ｉｉ）（Ｒ4＝Ｃｌ又はＢｒ）に変換することができる。よく知られる方法例えば水性塩基での処理による保護基の除去により、４−アミノ安息香酸１（ｉｘ）を得る。
【００４３】
実施例
本発明を、更に詳細に、以下の制限されない実施例により説明する。すべての反応を、他に記載のない限り、窒素又はアルゴン雰囲気下で行った。室温は、約１８℃〜約２２℃（セ氏温度）であった。溶液のパーセンテージ又は比は、他に記載のない限り、体積対体積関係を述べた。逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）による精製を、ＴＦＡ（０．０６％）（コンビプレップ（combiPrep）ＯＤＳＡＱ ５０×２０ｍｍ、５μ、１２０Ａ）を含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏの勾配を用いて、行った。分析ＨＰＬＣを、標準条件下で、２２０ｎＭでコンビスクリーン（Combiscreen）ＯＤＳ−ＡＱ Ｃ１８逆相カラム、ＹＭＣ、５０×４．６ｍｍｉ．ｄ．、５μＭ、１２０Ａを使用して、以下の表（溶剤Ａは、Ｈ2Ｏ中の０．０６％ＴＦＡであり；溶剤Ｂは、ＣＨ3ＣＮ中の０．０６％ＴＦＡである）において記載されるような線上勾配を用いて溶離を実行した：
【００４４】
本件明細書で使用される略語又は記号は、以下を含む：
Ａｃ：アセチル；
Ｂｕ：ブチル；
ｔＢｕ：１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）；
ｃＰｒ：シクロプロピル；
Ｃｈａｐｓ：３−{（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ}−１−プロパンスルホネート；
ｄＧＴＰ：デオキシグアノシン三リン酸；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＴＴ：ＤＬ−ジチオスレイトール；
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸；
Ｅｔ：エチル；
Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン；
Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＧＳＨ：グルタチオン；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ；
ｉＰｒ：１−メチルエチル（イソプロピル）；
Ｍｅ：メチル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＭｅＣＮ：アセトニトリル；
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；
ＮＭＲ：核磁気共鳴；
Ｐｈ：フェニル；
Ｐｒ：プロピル；
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィ；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフ法；
Ｔｒｉｓ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。
【００４５】
合成
以下の実施例は、本発明の化合物を製造する方法を説明する。
実施例１：ベンゾフェノン中間体１．６
【００４６】
【化７】
【００４７】
J.H.Chan et al.(J.Med.Chem.2004、47、1175-1182)の修正法は以下のとおりであった。
ａ）化合物１．２
塩化アシル１．１（５．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）中のＭｅＮＨ（ＯＭｅ）、ＨＣｌ（２．８０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（９．００ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に滴下した。反応混合物を、０℃で４５分間及び室温で３時間攪拌し次いで減圧下で濃縮した。残りを、水及びＥｔＯＡｃ間で分配した。有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮して、茶色油として、化合物１．２（４．７８ｇ、９１％収量）を得た。
【００４８】
ｂ）化合物１．４
ヘキサン（２８．７ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉの溶液を、Ｅｔ2Ｏ（３００ｍＬ）中の化合物１．３（１６０．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下した。反応混合物を、−７８℃で２０分間攪拌し、次いでＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物１．２（１８．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下した。反応混合物を、-７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温に暖めて室温で３０分間攪拌した。濃い混合物を水に注ぎ、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮した。残りを、ヘキサンで粉砕して、白色固体として、１．４（１３．３ｇ、５６％収量）を得た。
【００４９】
ｃ）化合物１．５
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の化合物１．４（５．９５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の冷溶液（−７８℃）に、ＣＨ2Ｃｌ2（５０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ＢＢｒ3の溶液を滴下した。反応混合物を、-７８℃で１時間攪拌し、次いで室温に暖めて、この温度で４時間攪拌した。混合物を、氷水に注ぎ及びＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。混合した有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮して、茶色固体として、化合物１．５（５．７８ｇ、１００％収量）を得た。
【００５０】
ｄ）化合物１．６
アセトン（４０ｍＬ）中のフェノール１．５（５．７５ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＫ2ＣＯ3（１０．０ｇ，７２．３ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（２．２０ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間還流で加熱した。冷却して、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し及び得られた溶液を、引き続き水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮した。残りを、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．３０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を、添加した。溶液を、室温で３時間攪拌し、次いで水性１Ｎ ＨＣｌ溶液でゆっくりと酸性にした。混合物を、減圧下で３０ｍＬの容積に濃縮し及び水とＥｔＯＡｃ間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を、水及びブライン、乾燥（ＭｇＳＯ4）で洗浄し、ろ過し及び減圧下で濃縮した。残りを、Ｅｔ2Ｏとヘキサンの混合物から結晶化し、ベージュ色固体として化合物１．６（５．０２ｇ、７５％収量）を得た。
【００５１】
実施例２：ベンゾフェノン中間体２．７
【化８】
【００５２】
ａ）化合物２．２
ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）中の酸２．１（２０．３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）2（１４．０ｍＬ，１５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られたＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）中の塩化アシル（２２．３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中のＥｔ3Ｎ（４５．０ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）及びＭｅＮＨ（ＯＭｅ）ＨＣｌ（１３．９ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。得られた溶液を２時間室温で攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈された反応混合物を、引き続き水性１Ｎ ＨＣｌ、水性飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮して、白色固体として、化合物２．２（２４．３ｇ、９７％収量）を得た。
【００５３】
ｂ）化合物２．４
実施例１、工程ｂにおいて記載されるものと類似の方法を使用するが、化合物２．３（４．４０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及び化合物２．２（３．９８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、化合物２．４（３．６０ｇ、６０％収量）を用いて出発し、黄色固体として得た。
【００５４】
ｃ）化合物２．５
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物２．４（８．６３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（６．７５ｇ，７５．４ｍｍｏｌ、１００℃で減圧下で１８時間乾燥した）の混合物を、１８５℃で３．５時間加熱した。冷却された反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、及び得られた溶液を、濃ＮＨ4ＯＨ溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び約５０ｍＬの容積に凝縮した。ヘキサン（１５０ｍＬ）を、次いで添加し及び得られた沈殿物をろ過により回収し及び乾燥して、オフホワイトの固体として、化合物２．５（５．７０ｇ、７８％収量）を得た。
【００５５】
ｄ）化合物２．６
ＣＨ2Ｃｌ2（５０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ＢＢｒ3の溶液を、１５分間にわたりＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍＬ）中の化合物２．５（５．７０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の冷溶液(-７８℃)に添加した。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌し次いで室温に(３０分間)暖めておいた。混合物を、氷水に注いだ。相を、分離した。水性相を、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。組み合わせた有機相を、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で凝縮した。残りを、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）において溶解し及びヘキサン（１００ｍＬ）を、添加した。ろ過により得られた緑色個体を、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物２．６（４．７２ｇ、８７％収量）を得た。
【００５６】
ｅ）化合物２．７
アセトン（７５ｍＬ）中のフェノール２．６（４．７２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７．０９ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔ−ブチル（２．８２ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１．５時間加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈された冷却反応混合物を、水（２×）及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮した。ＴＦＡ（２５ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の残りの溶液を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で４０ｍＬの容積に濃縮し、ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し及び得られた懸濁液をろ過した。固体をヘキサンで洗浄し及び減圧下で乾燥して、白色固体として、化合物２．７（５．１４ｇ、９０％収量）を得た。
【００５７】
実施例３：ベンゾフェノン中間体３．２
【化９】
【００５８】
ａ）化合物３．１
ヘキサン（７．２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉの溶液を、４５分間にわたりＴＨＦ（４０ｍＬ）中のシクロプロピル臭化物（１．１７ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）の冷溶液（−７８℃）に添加した。１時間後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＺｎＢｒ2（高真空下で火力乾燥した、２．８８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレにより添加し、混合物を室温にした。１時間後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物２．４（実施例２より）（２．００ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（６７２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、窒素の蒸気下）の溶液を添加した。反応混合物を次いで還流で１６時間加熱し、氷浴において冷却し及び水性飽和ＮａＨＣＯ3溶液で急冷した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで数回抽出し及び組み合わせた有機相を、引き続き水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮した。粗製品を、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０／１０）により精製して、黄白色固体として、化合物３．１（１．２５ｇ、７０％収量）を得た。
【００５９】
ｂ）化合物３．２
実施例１、工程ｃ及びｄにおいて、記載されるものと類似の方法を使用するが、化合物３．１（１．２０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、酸３．２（１．３０ｇ、９５％収量）を用いて出発し、白色固体として得た。
【００６０】
実施例４：ベンゾフェノン中間体４．１
【化１０】
【００６１】
ａ）化合物４．１
実施例１、工程ｃ及びｄにおいて、記載されるものと類似の方法を使用するが、化合物２．４（２．００ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、化合物４．１（１．１６ｇ、５１％収量）を用いて出発し、ベージュの固体として得た。
実施例１又は実施例２の方法を使用するが、市販の適切な置換安息香酸又は塩化ベンゾイル及びブロモベンゼン中間体、式（Ｉ）の化合物の製造において使用される他のベンゾフェノン中間体を用いて出発し、製造した。
【００６２】
実施例５：アニリン中間体５．５
【化１１】
【００６３】
ａ）化合物５．２
酢酸（３０ｍＬ）中のアニリン５．１（５．２０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＩ（８．４６ｇ、５１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＯ3．４Ｈ2０（７．２８ｇ、４７ｍｍｏｌ）及び（ＮＨ4）2ＭｏＯ4（７．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を、水性飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）及び水性１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液（１０ｍＬ）の混合物内に注いだ。水性相を、Ｅｔ2Ｏで抽出し及び組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮して、ベージュの固体として、化合物５．２（９．９６ｇ、９５％収量）を得た。
ｂ）化合物５．３
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のアニリン５．２（２．２０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ2Ｎ（１．４０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．６４ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物を、Ｅｔ2Ｏで希釈し及び水性１Ｎ ＨＣｌ溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して得られた溶液を、ろ過し及び減圧下で濃縮して、ベージュの固体として、化合物５．３（２．４０ｇ、９３％収量）を得た。
【００６４】
ｃ）化合物５．４
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５．３（０．３０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４４．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を、−３０℃に冷却し及びＴＨＦ（０．６０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ ｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液を添加した。反応混合物を、室温に暖めて及びＣＯ2（ｇ）を１５分間溶液中に通気した。水性１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で急冷した上で、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮した。得られた個体を、Ｅｔ2Ｏで粉砕して、ベージュの固体として、化合物５．４（６０ｍｇ、２８％収量）を得た。
ｄ）化合物５．５
水性５Ｎ ＮａＯＨ溶液（３ｍＬ）中の化合物５．４（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間加熱した。冷却した上で、反応混合物を、水性１２Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮して、白色固体として、化合物５．５（２５ｍｇ、７８％収量）を得た。
【００６５】
実施例６：アニリン中間体６．４
【化１２】
【００６６】
ａ）化合物６．２
実施例５工程ａ及びｂにおいて記載されるものと類似の手順に続くが、化合物６．１（１．９８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、化合物６．２（２．７０ｇ、６２％収量）を用いて出発し、灰色固体として得た。
ｂ）化合物６．３
実施例５工程ｃにおいて記載されるものと類似の手順に続くが、化合物６．２（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、化合物６．３（３００ｍｇ、４１％収量）を用いて出発して、白色固体として、得た。
ｃ）化合物６．４
実施例５工程ｄにおいて記載されるものと類似の手順に続くが、化合物６．３（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、化合物６．４（１５０ｍｇ、９２％収量）を用いて出発し、白色固体として、得た。
【００６７】
実施例７：アニリン中間体７．４
【化１３】
【００６８】
ａ）化合物７．２
実施例５工程ａ及びｂにおいて記載されるものと類似の手順に続くが、化合物７．１（２．２７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、化合物７．２（２．８０ｇ、６１％収量）を用いて出発し、紅梅色として得た。
ｂ）化合物７．３
実施例５工程ｃにおいて記載されるものと類似の手順に続くが、化合物７．２（１．００ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、化合物７．３（４２０ｍｇ、５６％収量）を用いて出発し、白色固体として得た。
ｃ）化合物７．４
実施例５工程ｄにおいて記載されるものと類似の手順に続くが、化合物７．３（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、化合物７．４（１８０ｍｇ、８７％収量）を用いて出発し、紅梅色として得た。
【００６９】
実施例８：アニリン中間体８．３
【化１４】
【００７０】
ａ）化合物８．２
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のアニリン８．１（１．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（８６０ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０度で３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残りを、ＣＨ2Ｃｌ2において溶解し、ジアゾメタン（〜０．６Ｍ、２０ｍＬ）のエタノール溶液で処理し及び減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０／１０対０／４０）により精製して、白色固体として、化合物８．２（２８０ｍｇ、２１％収量）を得た。
ｂ）化合物８．３
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアニリン８．２（２９．５ｍｇ、１４５μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）の溶液に、水性１Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ）を添加した。１６時間後、水性１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を、添加し及び混合物を、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。組み合わせた有機層を、引き続き水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）でし、ろ過し及び減圧下で濃縮して、ベージュの固体として、化合物８．３（２５．４ｍｇ、９２％収量）を得た。
【００７１】
実施例９：（エントリー１００３）
【化１５】
【００７２】
ａ）化合物１００３
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の酸２．７（実施例２より）（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１１μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（一滴）を添加した。２時間後、反応物を、減圧下で濃縮して、対応塩化アシルを得た。ピリジン（１２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及び化合物５．５（実施例５より）（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の粗製の塩化アシルの溶液に室温で添加し及び得られた溶液を、２時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し及び粗製の酸を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。純粋留分を、組み合わせ及び濃縮して、白色固体として、化合物１００３（１０ｍｇ、１７％収量）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１３．０６（広範ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。
【００７３】
実施例１０：（エントリー１００１）
【化１６】
【００７４】
ａ）化合物１０．１
室温でＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の酸１．６（実施例１より）（１５０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１０４μＭ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（一滴）を添加した。反応混合物を、３０分間攪拌し及び次いで減圧下で濃縮して、塩化アシル４．１（１５７ｍｇ、１００％収量）を得た。
ｂ）化合物１００１
【００７５】
市販のアニリン１０．２（１２０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１６１μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を、引き続き、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗製の塩化アシル１０．１（１５７ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し次いでＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を、引き続き、水性０．５Ｎ ＨＣｌ溶液（２×）、水、水性飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで乾燥し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し及び減圧下で濃縮した。半分の加工されていない残りを、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。精製留分を混合して濃縮し、白色固体として、化合物１００１（４４ｍｇ、４３％収量）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ１２．８１(広範 ｓ、１Ｈ)、９．３５（ｓ、１Ｈ），８．０１(ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ)、７．８９(ｓ、１Ｈ)、７．８８（ｄ、Ｊ＝ ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
【００７６】
実施例１１：（エントリー１００２）
【化１７】
【００７７】
ａ）化合物１００２
実施例１０、工程ａ及びｂにおいて記載されるものと類似の手順に続くが、酸１．６（実施例１）（７１．０ｍｇ、１８８μｍｏｌ）及びアニリン５．５（実施例５より）（３２．５ｍｇ、１８８μｍｏｌ）、化合物１００２（４９．０ｍｇ、４９％収量）を用いて出発し、白色固体として、得た。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）。
【００７８】
実施例１２：（エントリー１００４）
【化１８】
【００７９】
ａ）化合物１００４
実施例５、工程ｅにおいて記載されるものと類似の手順に続くが、化合物３．２（実施例３より）（６０．０ｍｇ、１７２μｍｏｌ）及び化合物１０．２（実施例１０より）（２６．５ｍｇ、３４６μｍｏｌ）、化合物１００４（１３．３ｍｇ、１６％収量）を用いて出発し、白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ１２．１９(ｓ、１Ｈ)、９．１９(ｓ、１Ｈ)、７．７７(ｓ、１Ｈ)、７．７４−７．６１、(ｍ、３Ｈ)、７．４５(ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ)、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９９（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．７１−０．６７（ｍ、２Ｈ）。
【００８０】
実施例１３：逆転写酵素‘ＲＴ）アッセイ
高度アッセイ（ＩＣ50）
用いられる酵素アッセイを、以下にように記載する：逆転写酵素（ＲＴ）酵素アッセイを、９６−ウェルマイクロタイタープレートフォーマットに適合し、及びピコグリーン（PicoGreen）（登録商標）を、蛍光挿入剤として使用する。より積極的に、ＨＩＶ−１ ＲＴ酵素を、融解し及び適切に、ＮａＣｌ ６０ｍＭ、ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ２ｍＭ、ＤＴＴ ６ｍＭ、ＧＳＨ ２ｍＭ及び０．０２％ｗ／ｖ亀裂を含むトリス／ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ７．８内に希釈して、≒１０ｎＭ酵素を得た。この酵素溶液の１０μＬに、阻害剤溶液（上記のように４％ｖ／ｖＤＭＳＯを含む同一アッセイバッファーにおける４０μＭ対２．０３２ｎＭ阻害剤）１０μＬを添加した。プレートを、次の工程の前に、１５分間室温で予備インキュベートした。この予備インキュベート工程において、高い及び低い阻害剤濃度は、それぞれ２０μＭ及び１．０１６ｎＭであり、及びＤＭＳＯの濃度は、２％ｖ／ｖだった。次いで、酵素反応は、２０μＬの基質溶液の添加により開始した。最終の反応混合物は、トリス／ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ７．８、ＮａＣｌ ６０ｍＭ、ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ２ｍＭ、ＤＴＴ ６ｍＭ、ＧＳＨ ２ｍＭ、ＣＨＡＰＳ ０．０２％ｗ／ｖ、ＤＭＳＯ１％ｖ／ｖ、ポリｒＣ ４５ｎＭ、ｄＧ15 ４．５ｎＭ、ｄＧＴＰ ３．６μＭ及び≒２．５ｎＭ酵素を含んだ。このインキュベーション工程において、高及び低阻害剤濃度は、それぞれ１０μＭ及び０．５０８ｎＭだった。基質カクテルの添加後、プレートを、プラスティックシールで覆い及び５０分間３７℃でドライインキュベーターにおいてインキュベートした。反応物を、ＥＤＴＡ０．５Ｍの５μＬの添加により急冷した。プレートを、３０秒間中速で振動し及び５分間室温でインキュベートした。次いで、実用畜（ＥＤＴＡ １ｍＭを用いてトリス２０ｍＭ ｐＨ７．５において希釈）からのピコグリーン（登録商標）１：４００希釈の１６０μＬを、添加し及びプレートを、３０秒間振動し及び１０分間室温でインキュベートした。プレートを、次いでそれぞれ４８５ｎｍ及び５２０ｎｍのλex及びλemを有するPOLARstar Galaxy蛍光光度計（BMG Labtechnologies）を使用して分析した。各ウェルを、１．２５秒間読んだ。各列は、その端でブランク及びコントロールウェルを含んだ。
【００８１】
Ｐ２４細胞アッセイ（ＥＣ50）
ｐ２４アッセイは、WO 01/96338、ページ59〜60において記載され、本件明細書で参照により組み込まれる。
Ｃ８１６６ ＨＩＶ−１ルシフェラーゼアッセイ（ＥＣ50）
ルシフェラーゼアッセイは、WO 2004/050643、ページ73〜75において記載され、本件明細書で参照により組み込まれる。
表
表１は、本発明の更なる化合物を説明し、それは、前述に記載されるような、場合により当該技術分野における当業者に知られる手順により改良された方法と幾分同様に合成することができる。表において示される全化合物は、実施例１３において記載されるアッセイの少なくとも１つにおいて活性であり；１μＭ未満のＩＣ50及び／又はＥＣ50値を示す。
【００８２】
各化合物についての保管期間（ｔR）を、実施例において記載される標準分析的ＨＰＬＣ条件を用いて測定した。当該技術分野における当業者によく知られるように、保管期間の値は、特定の測定条件に敏感である。従って、たとえ、溶剤、流量、線上勾配などの同じ条件下でも使用し、保管期間の値は、例えば異なるＨＰＬＣ機器で測定する時、変化し得る。同一の機器で測定するときでさえ、値は、例えば異なる個別のＨＰＬＣカラムを用いて測定する時、変化し得、又は同一の機器及び同一の個別のカラムで測定する時、値は、例えば異なる場合でなされる個別の測定間で変化し得る。
【００８３】
【表１】
【００８４】
【表２】
【００８５】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ逆転転写酵素を抑制する新規化合物、その化合物を使用してＨＩＶ感染を治療する方法、及びその化合物を含む医薬組成物に関する。
発明の背景
後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）として知られる疾患は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、特にＨＩＶ−１として知られる菌株により引き起こされる。ＨＩＶが宿主細胞により複製されるために、ウイルスゲノムの情報は、宿主細胞のＤＮＡ内に取り込まれなければならない。しかしながら、ＨＩＶは、レトロウイルスであり、その遺伝子情報が、ＲＮＡの形態にあることを意味する。ＨＩＶの複製周期は、従って、ＤＮＡ内へのウイルスゲノム（ＲＮＡ）の転写の工程を必要とし、それは、正常な一連の事象の逆である。逆転写酵素（ＲＴ）と適切に呼ばれている酵素は、ＤＮＡ内へのウイルスＲＮＡの転写を完成させる。ＨＩＶビリオンは、ウイルスＲＮＡと共にＲＴの複写を含む。
【０００２】
逆転写酵素は、３つの既知の酵素機能を有する。すなわち、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、及びＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用する。ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用して、ＲＴは、ウイルスＲＮＡの単鎖ＤＮＡ複写を転写する。リボヌクレアーゼとして作用して、ＲＴは、原型ウイルスＲＮＡを破壊し、及び原型ＲＮＡから製造されるＤＮＡを遊離する。最終的に、ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用して、ＲＴは、第一ＤＮＡ鎖を原型として使用して、第二の補助的にＤＮＡ鎖を作る。２つの鎖は、二重鎖ＤＮＡを形成し、それは、インテグラーゼと呼ばれる別の酵素により宿主細胞のゲノム内に取り込まれる。
ＨＩＶ−１逆転写酵素の酵素機能を抑制する化合物は、感染細胞におけるＨＩＶ−１の複製を抑制するであろう。そのような化合物は、ジドブジン、ディダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、テノホビル、ネビラピン、デラビルジン及びエファビレンツのような既知のＲＴ阻害剤により明らかにされているように、ヒト患者におけるＨＩＶ−１の感染の予防又は治療において有用であり、従って主な逆転写酵素阻害剤はＡＩＤＳの治療においてこれまで承認されてきたのである。
【０００３】
いずれの抗ウイルス治療法を用いても、ＡＩＤＳの治療におけるＲＴ阻害剤の使用は、結局、与えられた薬剤に対する感度がより低いウイルスを誘導する。これらの薬剤に対する耐性（低減された感度）は、ポル遺伝子の逆転写酵素部分において発生する突然変異の結果である。ＨＩＶの幾つかの突然変異体菌株が特徴付けられており、既知の治療薬に対する耐性はＲＴ遺伝子における突然変異に起因すると考えられる。臨床上、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤について、より普遍的に見出される突然変異体の１つは、Ｋ１０３Ｎ突然変異体である。この変異体では、リジン（Ｋ）が、コドン１０３でアスパラギン（Ｎ）残基に突然変異していた。既知の抗ウイルス剤を使用する治療の間、変化する頻度で現れる他の突然変異体として、単一突然変異体Ｙ１８１Ｃ、Ｇ１９０Ａ、Ｙ１８８Ｃ及びＰ２３６Ｌ、及び二重突然変異体Ｋ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃ、Ｋ１０３Ｎ／Ｐ２２５Ｈ、Ｋ１０３Ｎ／Ｖ１０８Ｉ及びＫ１０３Ｎ／Ｌ１００Ｉが挙げられる。
ＨＩＶ感染の治療及び予防において抗ウイルス剤の使用が継続されると、新規耐性菌株の出現が増加することが予測される。従って、種々の耐性突然変異体に対する異なる型の有効性を有するＲＴの新規阻害剤に対する継続的な希求がある。
【０００４】
ＨＩＶ感染を治療することにおいて有用な抗ウイルス侵入阻害剤は、WO 03/075907（Tibotec）において記載されており、またベンゾフェノン部分を含むＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤は、WO 01/17982(Glaxo)及びWO 02/070470(SmithKline Beecham)において記載されている。更に、ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤は、WO 2004/050643(Boehringer lngelheim)において記載されている。
本発明は、野生型ＨＩＶ逆転写酵素及び単一突然変異体及び二重突然変異体菌株に対して強力な活性を示す新規化合物を提供する。
発明の要約
本発明は、ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ感染を治療するために有用である式（Ｉ）の化合物を提供する。化合物は、ＨＩＶ−１ ＲＴの野生型（ＷＴ）及び二重突然変異体菌株、特に二重突然変異体Ｋ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃの強力な阻害剤である。
第一態様において、本発明は、式（Ｉ）により表される化合物：
【０００５】
【化１】
【０００６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、（Ｃ2-4）アルキニル及び（Ｃ3-6）シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ1が、Ｈであるとき、Ｒ2は、Ｈであり得ない；
Ｒ3が、ハロゲンであり；
Ｒ4が、（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン及びニトロから選択され；及び
Ｒ5及びＲ6が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン及び（Ｃ1-4）アルキルから選択される）；
又はそれらの塩を提供する。
本発明の更なる態様に従って、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩、及び場合により１又は２以上の医薬的に許容されるキャリヤを含む、医薬組成物が提供される。
本発明の更に別の態様に従って、１又は２以上の抗レトロウイルス薬との組み合わせて、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を含む、医薬組成物が提供される。
【０００７】
本発明の別の態様に従って、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩、及び場合により１又は２以上の医薬的に許容されるキャリヤを含む、ＨＩＶ感染の治療のための医薬組成物が提供される。
本発明の更なる態様は、１又は２以上の他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩、及び場合により１又は２以上の医薬的に許容されるキャリヤを含む、ＨＩＶ感染の治療のための医薬組成物を提供する。
本発明の別の重要な態様は、哺乳動物に、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容されるそれらの塩、又は上記のような組成物の、抗ＨＩＶの有効量を、単独で又は一緒に又は別々に投与される少なくとも１つの他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて、投与することにより、哺乳動物において、ＨＩＶ感染を治療する方法を含む。
本発明の更なる別の態様は、哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療のための、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
【０００８】
本発明の別の態様に従って、ウイルスを上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩の抑制量にさらすことにより、ＨＩＶ−１の複製を阻害する方法が提供される。
本発明の更なる別の態様は、ＨＩＶ−１の複製を抑制するための、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
本発明の別の態様に従って、ＨＩＶ感染の治療用薬剤の製造のための、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
本発明の更なる別の態様に従って、１又は２以上の抗レトロウイルス薬と組み合わせて、ＨＩＶ感染の治療用薬剤の製造のための、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
本発明の別の態様は、ＨＩＶ感染を治療するために又はＨＩＶの逆転写酵素を抑制するために有効な組成物を含む製造の；及びその組成物を使用して、ヒト免疫不全ウイルスによる感染を治療することができることを表示するラベルを含む材料をパックする、製品を提供し；その中において、組成物は、上記及び下記に記載されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を含む。
【０００９】
発明の詳細な記載
定義
以下の定義は、他に記載のない限り適用される：
本件明細書に使用されるような、用語“（Ｃ1-n）アルキル”（式中、ｎは、整数）は、単独又は別の基（ラジカル）との組み合わせのいずれかで、１〜ｎ個の炭素原子をそれぞれ含む、非環式、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味することを意図する。そのような基の例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、１−メチルエチル（ｉＰｒ）、ブチル（Ｂｕ）、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル（ｉＢｕ）、及び１，１−ジメチルエチル（ｔＢｕ）を含むが、それらに制限されることはない。ここで、本件明細書で一般に使用される略語をカッコ内に示す。
【００１０】
本件明細書で使用されるように、交互に用いられる用語“ハロ”又は“ハロゲン”は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選択されるハロ基を意味する。
本件明細書で使用されるように、用語“（Ｃ1-n）ハロアルキル”（式中、ｎは、整数である）は、１又は２以上の水素原子が、ハロゲン原子（トリフルオロメチルを含むが、それに制限されない）により置換される、１〜ｎの炭素原子を含むアルキル基を意味する。
【００１１】
本件明細書で使用されるように、用語“（Ｃ2-n）アルケニル”（式中、ｎは、整数である）は、単独で又は別の基との組合せのいずれでもよいが、２〜ｎ個の炭素原子（それらの少なくとも２個は、互いに、二重結合により結合し、及び−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3及び−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ＝ＣＨ2を含むがそれらに制限されることはない）を含む、不飽和、非環式、直鎖又は分岐鎖基を意味する。（Ｃ2-n）アルケニル基のシス及びトランス異性体及びそれらの混合物は、この用語に包含される。（Ｃ2-n）アルケニル基において、いくつかの炭素原子上の水素原子は他の基で置換されていてもよい。
【００１２】
本件明細書で使用されるような用語、“（Ｃ2-n）アルキニル”（式中、ｎは、整数である）は、単独で又は別の基と組み合わせのいずれでもよいが、２〜ｎ個の炭素原子（その少なくとの２個は、三重結合により互いに結合する）を有する、不飽和、非環式、直鎖又は分岐鎖基を意味することを意図する。そのような基の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、及び１−ブチニルを含むが、それらに制限されることはない。（Ｃ2-n）アルキニル基において、いくつかの炭素原子上の水素原子は他の基で置換されていてもよい。
【００１３】
本件明細書で使用されるような用語“（Ｃ3-m）シクロアルキル”（式中、ｍは、整数である）は、単独で又は別の置換基との組み合わせのいずれでもよいが、３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味し、及びシクロプロピル（ｃＰｒ）、シクロブチル（ｃＢｕ）、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含むが、それらに制限されることはない。ここで、本件明細書で一般的に使用される略語をカッコ内に示す。
本件明細書で使用されるように、用語“ＨＩＶの複製の阻害剤”は、ＲＮＡテンプレートからＤＮＡ複写を複製するＨＩＶ−１逆転写酵素の能力を低減又は除去することが可能な薬剤を意味する。
【００１４】
本件明細書で使用されるように、用語“単一又は二重の突然変異体菌株”は、ＷＴ ＨＩＶ−１菌株に存在する１つ又は２つのアミノ酸残基のいずれかが、ＷＴ菌株において見られない残基により置換されていることを意味する。例えば、単一の突然変異体Ｙ１８１Ｃについて、野生型ＨＩＶ逆転写酵素の残基１８１でチロシンは、システイン残基により置換されている。同様に、二重の突然変異体Ｋ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃについて、アスパラギン残基は、野生型ＨＩＶ逆転写酵素の残基１０３でリジンを置換し、及びシステイン残基は、残基１８１でチロシンを置換する。
用語“それらの塩”は、本発明による化合物のいくつかの塩基添加塩；好ましくは、医薬的に許容されるそれらの塩を意味する。
【００１５】
本件明細書で使用されるように、用語“医薬的に許容される塩”は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを与えずにヒト及び下等動物の組織と接触して、使用するのに適切であり、相応の利点／リスク比の釣り合いがとれており、通常水又は油溶性又は分散性であり、かつそれらの使用目的に有効である化合物の塩を意味する。式（Ｉ）の化合物の化学的性質に適用でき及び適合した場合、用語は、医薬的に許容される酸付加塩及び医薬的に許容される塩基付加塩を含む。適切な塩のリストは、例えばS.M.Birge et al.、J Pharm.Sci.、1977、66、pp.1-19に記載されている。
【００１６】
用語“医薬的に許容される塩基付加塩”は、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し及び生物学的に又は他の意味でも有害ではなく、無機塩基例えばアンモニア又は水酸化物、カルボネート、又はアンモニウム又は金属カチオンのジカルボネート例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどで形成されるそれらの塩を意味する。特に、好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩として、１級、２級及び３級アミンの塩、４級アミン化合物、自然発生的置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミンレジンなどが挙げられる。特に、好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００１７】
本件明細書で使用されるように、用語“治療”は、ＨＩＶ疾患の症状を緩和又は軽減するための及び／又は患者におけるウイルス量を低減するための、本発明による化合物又は組成物の投与を意味する。用語“治療”はまた、個々のウイルスに暴露後、しかし、疾患の症状の出現前に、及び／又は血中ウイルスの検出に先立って、疾患症状の出現を予防するための及び／又は血中で検出できるレベルに及ぶ前にウイルスを予防するための、本発明による化合物又は組成物の投与、及び出産前に母親への及び誕生から第１日以内の子供への投与により、母親から乳児のＨＩＶ−１の分娩前後の感染を予防するための、本発明による化合物又は組成物の投与を包含する。
以下のサイン
【化２】
は、サブ式において使用されて、残りの分子に結合する結合を示す。
【００１８】
好ましい実施態様の詳細な記載
以下の好ましい実施態様において、本発明による式（Ｉ）の化合物のグループ及び置換基を、詳細に記載する。
Ｒ1及びＲ2：
好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、及び（Ｃ3-6）シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ1が、Ｈである時、Ｒ2は、Ｈであり得ない。
より好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから選択され；但し、Ｒ1が、Ｈである時、Ｒ2は、Ｈであり得ない。
【００１９】
より好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル及びシクロプロピルから選択され；但し、Ｒ1が、Ｈである時、Ｒ2は、Ｈであり得ない。
本件明細書で設定されるようなＲ1及びＲ2のいくつか及び各々の個々の定義を、本件明細書で設定されるようなＲ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のいくつか及び各々の個々の定義と組み合わせることができる。
【００２０】
Ｒ3：
好ましくは、Ｒ3は、クロロである。
本件明細書で設定されるようなＲ3のいくつか及び各々の個々の定義を、本件明細書で設定されるようなＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のいくつか及び各々の個々の定義と組み合わせることができる。
【００２１】
Ｒ4：
好ましくは、Ｒ4は、クロロ、ブロモ、ニトロ及びメチルから選択される。
より好ましくは、Ｒ4は、クロロ、ブロモ又はメチルである。
本件明細書で設定されるようなＲ4のいくつか及び各々の個々の定義を、本件明細書で設定されるようなＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6のいくつか及び各々の個々の定義と組み合わせることができる。
【００２２】
Ｒ5：
好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、フルオロ、クロロ又はメチルである。
より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ又はフルオロである。
あるいはまた、より好ましくは、Ｒ5は、フルオロ、クロロ又はメチルである。
本件明細書で設定されるようなＲ5のいくつか及び各々の個々の定義を、本件明細書で設定されるようなＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6のいくつか及び各々の個々の定義と組み合わせることができる。
【００２３】
Ｒ6：
好ましくは、Ｒ6は、Ｈ又はフルオロである。
より好ましくは、Ｒ6は、Ｈである。
本件明細書で設定されるようなＲ6のいくつか及び各々の個々の定義を、本件明細書で設定されるようなＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のいくつか及び各々の個々の定義と組み合わせることができる。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物：
【００２４】
【化３】
【００２５】
（式中、Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、（Ｃ2-4）アルキニル及び（Ｃ3-6）シクロアルキルから選択され；その中において、該（Ｃ1-4）アルキルが、場合により、１〜３のハロ置換基で置換されていてもよく；但し、Ｒ1が、Ｈである時、Ｒ2は、Ｈであり得ず；
Ｒ3が、ハロであり；
Ｒ4が、（Ｃ1-4）アルキル、ハロ及びニトロから選択され；
Ｒ5が、Ｈ及びハロから選択され；及び
Ｒ6が、Ｈである）；
又は医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、及び（Ｃ3-6）シアノアルキルから選択され；但し、Ｒ1が、Ｈである時、Ｒ2は、Ｈであり得ず；
Ｒ3が、クロロであり；
Ｒ4が、クロロ、ブロモ、ニトロ又はメチルであり；
Ｒ5が、Ｈ、フルオロ、クロロ又はメチルであり；及び
Ｒ6が、Ｈ又はフルオロである）を提供する。
【００２７】
本発明のより好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル及びシクロプロピルから選択され；但し、Ｒ1が、Ｈである時、Ｒ2は、Ｈであり得ず；
Ｒ3が、クロロであり；
Ｒ4が、クロロ、ブロモ又はメチルであり；
Ｒ5が、Ｈ、フルオロ、クロロ又はメチルであり；及び
Ｒ6が、Ｈ又はフルオロである）を提供する。
【００２８】
特定の実施態様
表１において表されるような式（Ｉ）の各々の単一化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、野生型ＨＩＶ及び二重突然変異体逆転写酵素Ｋ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃの有効な阻害剤である。本発明の化合物はまた、単一突然変異体酵素Ｖ１０６Ａ、Ｙ１８８Ｌ、Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、Ｐ２３６Ｌ及びＧ１９０Ａ（数ある中で）を抑制することができる。化合物はまた、Ｋ１０３Ｎ／Ｐ２２５Ｈ、Ｋ１０３Ｎ／Ｖ１０８１及びＫ１０３Ｎ／Ｌ１００Ｉを含む他の二重突然変異体酵素を抑制することが出来る。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ−１の複製に対して阻害活性を保有する。適切な投薬形態において投与される場合、それらは、ＡＩＤＳ、ＡＲＣの治療において有用であり、及びＨＩＶ−１感染に関連する疾患に関係する。本発明の別の態様は、従って、ＨＩＶ−１に感染しているヒトに、上記のような式（Ｉ）の化合物の治療効果のある量を投与することを含む、ＨＩＶ−１感染を治療する方法である。化合物をまた、使用して、出産前の母親に及び誕生第一日以内に子供への投与により、母親から乳児のＨＩＶ−１の周産期伝播を予防することができる。
式（Ｉ）の化合物を、単一で又は経口、非経口、又は局所ルートにより分割量で投与することができる。式（Ｉ）の化合物のための適切な経口投薬は、１日約０．５ｍｇ〜約３ｇの範囲であろう。式（Ｉ）の化合物のための好ましい経口投薬は、患者の重量７０ｋｇについて、１日約１００ｍｇ〜約８００ｍｇの範囲であろう。非経口製剤において、適切な計量装置は、約０．１〜約２５０ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの前記化合物を含み得、一方、局所投与について、約０．０１〜約１％の活性成分を含む配合物が、好ましい。しかしながら、患者によって投薬投与が、変化するであろうことは、理解されるべきである。いくつかの特定の患者のための投薬は、臨床医の判断に依存するであろう。臨床医は患者の薬剤に対する反応並びに患者の大きさ及び状態を正確な投薬を確定するための基準として使用するであろう。
【００３０】
本発明の化合物が、経口ルートにより投与される場合、それらは、互換性のある医薬キャリヤ材料と関連してそれらを含む医薬製剤の形態において薬剤として投与することができる。そのようなキャリヤ材料は、経口投与に適切な不活性有機又は無機キャリヤ材料であり得る。そのようなキャリヤ材料の例として、水、ゼラチン、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ゼリーなどを含むが、それらに制限されない。
【００３１】
式(Ｉ)の化合物を、当該技術分野における当業者に知られる１又は２以上の他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて、個々においてＨＩＶ感染を治療するために、同時、別々、又は順次的投与に有用な組み合わせの製剤として、使用することができる。認可された及び試験研究中の薬を含む、式(Ｉ)の化合物を用いて併用寮法において使用され得る抗レトロウイルス薬の例は、以下を含むがそれらに制限されない：
・ＮＲＴＩｓ（ヌクレオシド系又はヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；ジドブジン、ディダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、及びテノホビルを含むが、それらに制限されない）；
・ＮＮＲＴＩｓ（非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤；ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、カプラビリン、エトラビリン、リルピビリン、ＧＷ６９５６３４及びＢＩＬＲ ３５５を含むがそれらに制限されない）；
・プロテアーゼ阻害剤（リトナビル、チプラナビル、サクイナビル、サクイナビル、ネルフィナビル、インディナビル、アムプレナビル、フォサムプレナビル、アタザナビル、ロピナビル、ＶＸ−３８５及びＴＭＣ−１１４を含むが、それらに制限されない）；
・ＣＣＲ５アンタゴニスト（マラビロック（ＵＫ−４２７、８５７）、ＳＣＨ−４１７６９０、ＧＷ８７３１４０及びＴＡＫ−６５２を含むが、それらに制限されない）、ＣＸＣＲ４アゴニスト（ＡＭＤ−１１０７０を含むが、それに制限されない）、融合阻害剤（エンフュービルタイド（Ｔ−２０）を含むがそれに制限されない）及びその他（ＰＲＯ−５４２及びＢＭＳ−４８８０４３を含むがそれらに制限されない）を含むが、それらに制限されない侵入阻害剤；
・インテグラーゼ抑制剤（ｃ−１６０５、ＢＭＳ−５３８１５８及びＪＴＫ−３０３を含むが、それらに制限されない）；
・ＴＡＴ阻害剤；
・成熟阻害剤（ＰＡ−４５７を含むが、それに制限されない）；
・免疫抑制薬（レバミゾールを含むが、それに制限されない）；及び
・抗真菌又は抗菌剤（フルコナゾールを含むが、それに制限されない）。
【００３２】
更に、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の少なくとも１つの他の化合物とともに使用することができる。
医薬組成物は、従来の方法において製造することができ及び最終投薬形態は、固体投薬形態（タブレット、糖衣状、カプセルなどを含むが、それらに制限さない）又は液体投薬形態（液体、サスペンション、エマルジョンなどを含むが、それらに制限されない）であり得る。医薬製剤を、従来の製薬工程に付することができる。更に、医薬製剤は、防腐剤、安定剤、乳化剤、フレーバー改良剤、湿潤剤、緩衝化剤、浸透圧を変化させるための塩などを含むがそれらに制限されない、従来のアジュバントを含んでいてもよい。使用され得る固体のキャリヤ材料は、でんぷん、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性セルロース、タルク、シリカ、第二リン酸カルシウム、及び高分子量ポリマー（例えばポリエチレングリコール）を含むが、それらに制限されない。
非経口使用について、式（Ｉ）の化合物は、水性又は非水性溶液、医薬的に許容される油又は液体の混合物におけるサスペンション又はエマルジョンにおいて投与することができ、それは、静菌剤、抗酸化剤、防腐剤、緩衝化剤又は血液とともに溶液を等張にならしめるための他の溶質、増粘剤、懸濁化剤又は他の医薬的に許容される添加剤を含み得る。このタイプの添加剤は、酒石酸、クエン酸塩、及び緩衝酢酸溶液、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯体フォーマー（ＥＤＴＡを含むが、それに制限されない）、抗酸化剤（亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及びアスコルビン酸を含むが、それらに制限されない）、粘度調整のための高分子量ポリマー（液体ポリエチレンオキシドを含むが、それに制限されない）及びソルビトール無水物のポリエチレン誘導体を含むがそれらに制限されない。保存剤をまた、必要ならば添加することができる（安息香酸、メチル又はプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、及び他の４級アンモニウム化合物を含むがそれらに制限されない）。
【００３３】
本発明の化合物はまた、経鼻適用のための溶液として投与することができ及び本発明の化合物に加えて、水性ビヒクルにおいて、適切な緩衝化剤、等張化調節剤、菌性保存剤、抗酸化剤、及び粘度増加剤を含み得る。粘度を増加させるために使用される薬剤の例として、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート又はグリセリンを含むが、それらに制限されない。添加される菌性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロ−ブタノール、又はフェニルエチルアルコールを含むが、それらに制限されない。
更に、本発明により提供される化合物は、座薬により投与することができる。
【００３４】
手順及び合成
一般に、式（Ｉ）の化合物は、反応に適切であると知られている反応条件を用いて、すぐに入手可能な出発物質から既知の方法により製造される。スキーム１は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、ハロ（例えばＢｒ又はＩ）であり、Ｐは、保護基であり、及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本件明細書で記載される）を製造するために使用される一般方法を説明する。
【００３５】
スキーム１；式(Ｉ)の化合物の合成のための一般方法
【化４】
【００３６】
簡単に述べると、１（ｉｉ）からハロゲン-リチウム交換により得られるアリールリチウムを、アミド１（ｉ）でアシル化して、保護ベンゾフェノン１（ｉｉｉ）を得ることができる。他の有機金属誘導体をまた、使用して、アミド１（ｉ）をアシル化することができる。あるいはまた、保護ベンゾフェノン１（ｉｉｉ）をまた、１（ｉｖ）から誘導されるアリールリチウムをアミド１（ｖ）でアシル化して得ることができる。中間体１（ｉｉｉ）のＲ1及びＲ2置換基（例えばＢｒ）をまた、当該技術分野における当業者に知られる方法を使用して、他のＲ1及びＲ2置換基（例えばＣＮ、ｃＰｒ）に転化することができる。保護ベンゾフェノン１（ｉｉｉ）を脱保護して、当該技術分野における当業者に知られる方法によりヒドロキシベンゾフェノン１（ｖｉ）を得る。例えば、ベンゾフェノン１（ｉｉｉ）（Ｐ＝ＣＨ3）のメチルエーテルを、ＢＢｒ3での処理により都合好く脱メチル化することができる。ヒドロキシベンゾフェノン１（ｖｉ）を、塩基の存在下でα−ハロ酢酸でＯ-アルキル化して、対応エーテル１（ｖｉｉ）（Ｐ＝−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3又は−Ｃ（ＣＨ3）3、例えば）を生産することができる。よく知られる条件を用いるエステル保護基の開裂、例えば水性塩基（Ｐ＝−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＣＨ3のケースにおいて）又はトリフルオロ酢酸（Ｐ＝−Ｃ（ＣＨ3）3である場合において）により、酸１（ｖｉｉｉ）を得る。あるいはまた、ヒドロキシベンゾフェノン１（ｖｉ）を、α-ハロ酢酸でアルキル化することにより酸１（ｖｉｉｉ）に直接変換してもよい。ベンゾフェノン１（ｖｉｉｉ）の製造のためのこのアプローチは、J.H.Chan et al.(j.Med.Chem.2004、47、1175-1182)により記載されている。最終的に、酸の適切な活性化（例えば対応中間体塩化アシルへの変換）を用いて、アミノ安息香酸誘導体１（ｉｘ）と酸１（ｖｉｉｉ）のカップリングを行うことにより、式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【００３７】
スキーム２は、非市販の４−アミノ安息香酸１（ｉｘ）（式中、Ｐは、保護基であり、Ｒ4は、メチル又はクロロであり及びＲ5とＲ6は、本件明細書に定義されるとおりである）を製造するために使用される一般方法を説明する。
スキーム２：４−アミノ安息香酸中間体の合成のための一般方法
【００３８】
【化５】
【００３９】
簡潔に、アニリン２（ｉ）を、ヨード誘導体２（ｉｉ）に変換することができる。当該技術分野における当業者に知られる方法（例えば対応アセトアミド（Ｐ＝−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3）に変換）によるアニリンの保護により、２（ｉｉｉ）を得る。２（ｉｉｉ）からのヨード金属交換により得られるアリールマグネシウムハロゲン化物又はアリールリチウムを、二酸化炭素で捕捉することにより、２（ｉｖ）に変換することができる。あるいはまた、２（ｉｉｉ）を酸２（ｉｖ）に変換するための方法は、当該技術分野における当業者に知られる。最終的に、よく知られる方法、例えば水性塩基での処理による保護基の除去により、４−アミノ安息香酸（ｉｘ）を得る。
【００４０】
スキーム３は、非市販の４−アミノ安息香酸１（ｉｘ）（式中、Ｐは、保護基、例えば−ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ4は、クロロ又はブロモであり、Ｒ5は、本件明細書に定義されるとおりであり、及びＲ6は、Ｈである）を製造するために使用される代替方法を説明する。
スキーム３：４−アミノ安息香酸中間体の合成のための代替方法
【００４１】
【化６】
【００４２】
簡潔に、アニリン３（ｉ）は、塩素化又は臭素化により３（ｉｉ）（Ｒ4＝Ｃｌ又はＢｒ）に変換することができる。よく知られる方法例えば水性塩基での処理による保護基の除去により、４−アミノ安息香酸１（ｉｘ）を得る。
【００４３】
実施例
本発明を、更に詳細に、以下の制限されない実施例により説明する。すべての反応を、他に記載のない限り、窒素又はアルゴン雰囲気下で行った。室温は、約１８℃〜約２２℃（セ氏温度）であった。溶液のパーセンテージ又は比は、他に記載のない限り、体積対体積関係を述べた。逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）による精製を、ＴＦＡ（０．０６％）（コンビプレップ（combiPrep）ＯＤＳＡＱ ５０×２０ｍｍ、５μ、１２０Ａ）を含むＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏの勾配を用いて、行った。分析ＨＰＬＣを、標準条件下で、２２０ｎＭでコンビスクリーン（Combiscreen）ＯＤＳ−ＡＱ Ｃ１８逆相カラム、ＹＭＣ、５０×４．６ｍｍｉ．ｄ．、５μＭ、１２０Ａを使用して、以下の表（溶剤Ａは、Ｈ2Ｏ中の０．０６％ＴＦＡであり；溶剤Ｂは、ＣＨ3ＣＮ中の０．０６％ＴＦＡである）において記載されるような線上勾配を用いて溶離を実行した：
【００４４】
本件明細書で使用される略語又は記号は、以下を含む：
Ａｃ：アセチル；
Ｂｕ：ブチル；
ｔＢｕ：１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）；
ｃＰｒ：シクロプロピル；
Ｃｈａｐｓ：３−{（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ}−１−プロパンスルホネート；
ｄＧＴＰ：デオキシグアノシン三リン酸；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＴＴ：ＤＬ−ジチオスレイトール；
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸；
Ｅｔ：エチル；
Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン；
Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＧＳＨ：グルタチオン；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ；
ｉＰｒ：１−メチルエチル（イソプロピル）；
Ｍｅ：メチル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＭｅＣＮ：アセトニトリル；
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；
ＮＭＲ：核磁気共鳴；
Ｐｈ：フェニル；
Ｐｒ：プロピル；
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィ；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフ法；
Ｔｒｉｓ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。
【００４５】
合成
以下の実施例は、本発明の化合物を製造する方法を説明する。
実施例１：ベンゾフェノン中間体１．６
【００４６】
【化７】
【００４７】
J.H.Chan et al.(J.Med.Chem.2004、47、1175-1182)の修正法は以下のとおりであった。
ａ）化合物１．２
塩化アシル１．１（５．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）中のＭｅＮＨ（ＯＭｅ）、ＨＣｌ（２．８０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（９．００ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に滴下した。反応混合物を、０℃で４５分間及び室温で３時間攪拌し次いで減圧下で濃縮した。残りを、水及びＥｔＯＡｃ間で分配した。有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮して、茶色油として、化合物１．２（４．７８ｇ、９１％収量）を得た。
【００４８】
ｂ）化合物１．４
ヘキサン（２８．７ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉの溶液を、Ｅｔ2Ｏ（３００ｍＬ）中の化合物１．３（１６０．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下した。反応混合物を、−７８℃で２０分間攪拌し、次いでＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物１．２（１８．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下した。反応混合物を、-７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温に暖めて室温で３０分間攪拌した。濃い混合物を水に注ぎ、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮した。残りを、ヘキサンで粉砕して、白色固体として、１．４（１３．３ｇ、５６％収量）を得た。
【００４９】
ｃ）化合物１．５
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の化合物１．４（５．９５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の冷溶液（−７８℃）に、ＣＨ2Ｃｌ2（５０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ＢＢｒ3の溶液を滴下した。反応混合物を、-７８℃で１時間攪拌し、次いで室温に暖めて、この温度で４時間攪拌した。混合物を、氷水に注ぎ及びＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。混合した有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮して、茶色固体として、化合物１．５（５．７８ｇ、１００％収量）を得た。
【００５０】
ｄ）化合物１．６
アセトン（４０ｍＬ）中のフェノール１．５（５．７５ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＫ2ＣＯ3（１０．０ｇ，７２．３ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（２．２０ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間還流で加熱した。冷却して、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し及び得られた溶液を、引き続き水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮した。残りを、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．３０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を、添加した。溶液を、室温で３時間攪拌し、次いで水性１Ｎ ＨＣｌ溶液でゆっくりと酸性にした。混合物を、減圧下で３０ｍＬの容積に濃縮し及び水とＥｔＯＡｃ間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を、水及びブライン、乾燥（ＭｇＳＯ4）で洗浄し、ろ過し及び減圧下で濃縮した。残りを、Ｅｔ2Ｏとヘキサンの混合物から結晶化し、ベージュ色固体として化合物１．６（５．０２ｇ、７５％収量）を得た。
【００５１】
実施例２：ベンゾフェノン中間体２．７
【化８】
【００５２】
ａ）化合物２．２
ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）中の酸２．１（２０．３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）2（１４．０ｍＬ，１５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られたＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）中の塩化アシル（２２．３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中のＥｔ3Ｎ（４５．０ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）及びＭｅＮＨ（ＯＭｅ）ＨＣｌ（１３．９ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。得られた溶液を２時間室温で攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈された反応混合物を、引き続き水性１Ｎ ＨＣｌ、水性飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮して、白色固体として、化合物２．２（２４．３ｇ、９７％収量）を得た。
【００５３】
ｂ）化合物２．４
実施例１、工程ｂにおいて記載されるものと類似の方法を使用するが、化合物２．３（４．４０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及び化合物２．２（３．９８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、化合物２．４（３．６０ｇ、６０％収量）を用いて出発し、黄色固体として得た。
【００５４】
ｃ）化合物２．５
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物２．４（８．６３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（６．７５ｇ，７５．４ｍｍｏｌ、１００℃で減圧下で１８時間乾燥した）の混合物を、１８５℃で３．５時間加熱した。冷却された反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、及び得られた溶液を、濃ＮＨ4ＯＨ溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び約５０ｍＬの容積に凝縮した。ヘキサン（１５０ｍＬ）を、次いで添加し及び得られた沈殿物をろ過により回収し及び乾燥して、オフホワイトの固体として、化合物２．５（５．７０ｇ、７８％収量）を得た。
【００５５】
ｄ）化合物２．６
ＣＨ2Ｃｌ2（５０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ＢＢｒ3の溶液を、１５分間にわたりＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍＬ）中の化合物２．５（５．７０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の冷溶液(-７８℃)に添加した。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌し次いで室温に(３０分間)暖めておいた。混合物を、氷水に注いだ。相を、分離した。水性相を、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。組み合わせた有機相を、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で凝縮した。残りを、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）において溶解し及びヘキサン（１００ｍＬ）を、添加した。ろ過により得られた緑色個体を、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物２．６（４．７２ｇ、８７％収量）を得た。
【００５６】
ｅ）化合物２．７
アセトン（７５ｍＬ）中のフェノール２．６（４．７２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７．０９ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔ−ブチル（２．８２ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１．５時間加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈された冷却反応混合物を、水（２×）及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮した。ＴＦＡ（２５ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の残りの溶液を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で４０ｍＬの容積に濃縮し、ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し及び得られた懸濁液をろ過した。固体をヘキサンで洗浄し及び減圧下で乾燥して、白色固体として、化合物２．７（５．１４ｇ、９０％収量）を得た。
【００５７】
実施例３：ベンゾフェノン中間体３．２
【化９】
【００５８】
ａ）化合物３．１
ヘキサン（７．２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉの溶液を、４５分間にわたりＴＨＦ（４０ｍＬ）中のシクロプロピル臭化物（１．１７ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）の冷溶液（−７８℃）に添加した。１時間後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＺｎＢｒ2（高真空下で火力乾燥した、２．８８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレにより添加し、混合物を室温にした。１時間後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物２．４（実施例２より）（２．００ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（６７２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、窒素の蒸気下）の溶液を添加した。反応混合物を次いで還流で１６時間加熱し、氷浴において冷却し及び水性飽和ＮａＨＣＯ3溶液で急冷した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで数回抽出し及び組み合わせた有機相を、引き続き水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮した。粗製品を、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０／１０）により精製して、黄白色固体として、化合物３．１（１．２５ｇ、７０％収量）を得た。
【００５９】
ｂ）化合物３．２
実施例１、工程ｃ及びｄにおいて、記載されるものと類似の方法を使用するが、化合物３．１（１．２０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、酸３．２（１．３０ｇ、９５％収量）を用いて出発し、白色固体として得た。
【００６０】
実施例４：ベンゾフェノン中間体４．１
【化１０】
【００６１】
ａ）化合物４．１
実施例１、工程ｃ及びｄにおいて、記載されるものと類似の方法を使用するが、化合物２．４（２．００ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、化合物４．１（１．１６ｇ、５１％収量）を用いて出発し、ベージュの固体として得た。
実施例１又は実施例２の方法を使用するが、市販の適切な置換安息香酸又は塩化ベンゾイル及びブロモベンゼン中間体、式（Ｉ）の化合物の製造において使用される他のベンゾフェノン中間体を用いて出発し、製造した。
【００６２】
実施例５：アニリン中間体５．５
【化１１】
【００６３】
ａ）化合物５．２
酢酸（３０ｍＬ）中のアニリン５．１（５．２０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＩ（８．４６ｇ、５１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＯ3．４Ｈ2０（７．２８ｇ、４７ｍｍｏｌ）及び（ＮＨ4）2ＭｏＯ4（７．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を、水性飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）及び水性１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液（１０ｍＬ）の混合物内に注いだ。水性相を、Ｅｔ2Ｏで抽出し及び組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮して、ベージュの固体として、化合物５．２（９．９６ｇ、９５％収量）を得た。
ｂ）化合物５．３
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のアニリン５．２（２．２０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ2Ｎ（１．４０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．６４ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物を、Ｅｔ2Ｏで希釈し及び水性１Ｎ ＨＣｌ溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して得られた溶液を、ろ過し及び減圧下で濃縮して、ベージュの固体として、化合物５．３（２．４０ｇ、９３％収量）を得た。
【００６４】
ｃ）化合物５．４
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５．３（０．３０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４４．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を、−３０℃に冷却し及びＴＨＦ（０．６０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ ｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液を添加した。反応混合物を、室温に暖めて及びＣＯ2（ｇ）を１５分間溶液中に通気した。水性１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で急冷した上で、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮した。得られた個体を、Ｅｔ2Ｏで粉砕して、ベージュの固体として、化合物５．４（６０ｍｇ、２８％収量）を得た。
ｄ）化合物５．５
水性５Ｎ ＮａＯＨ溶液（３ｍＬ）中の化合物５．４（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間加熱した。冷却した上で、反応混合物を、水性１２Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し及び減圧下で濃縮して、白色固体として、化合物５．５（２５ｍｇ、７８％収量）を得た。
【００６５】
実施例６：アニリン中間体６．４
【化１２】
【００６６】
ａ）化合物６．２
実施例５工程ａ及びｂにおいて記載されるものと類似の手順に続くが、化合物６．１（１．９８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、化合物６．２（２．７０ｇ、６２％収量）を用いて出発し、灰色固体として得た。
ｂ）化合物６．３
実施例５工程ｃにおいて記載されるものと類似の手順に続くが、化合物６．２（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、化合物６．３（３００ｍｇ、４１％収量）を用いて出発して、白色固体として、得た。
ｃ）化合物６．４
実施例５工程ｄにおいて記載されるものと類似の手順に続くが、化合物６．３（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、化合物６．４（１５０ｍｇ、９２％収量）を用いて出発し、白色固体として、得た。
【００６７】
実施例７：アニリン中間体７．４
【化１３】
【００６８】
ａ）化合物７．２
実施例５工程ａ及びｂにおいて記載されるものと類似の手順に続くが、化合物７．１（２．２７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、化合物７．２（２．８０ｇ、６１％収量）を用いて出発し、紅梅色として得た。
ｂ）化合物７．３
実施例５工程ｃにおいて記載されるものと類似の手順に続くが、化合物７．２（１．００ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、化合物７．３（４２０ｍｇ、５６％収量）を用いて出発し、白色固体として得た。
ｃ）化合物７．４
実施例５工程ｄにおいて記載されるものと類似の手順に続くが、化合物７．３（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、化合物７．４（１８０ｍｇ、８７％収量）を用いて出発し、紅梅色として得た。
【００６９】
実施例８：アニリン中間体８．３
【化１４】
【００７０】
ａ）化合物８．２
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のアニリン８．１（１．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（８６０ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０度で３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残りを、ＣＨ2Ｃｌ2において溶解し、ジアゾメタン（〜０．６Ｍ、２０ｍＬ）のエタノール溶液で処理し及び減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０／１０対０／４０）により精製して、白色固体として、化合物８．２（２８０ｍｇ、２１％収量）を得た。
ｂ）化合物８．３
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアニリン８．２（２９．５ｍｇ、１４５μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）の溶液に、水性１Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ）を添加した。１６時間後、水性１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を、添加し及び混合物を、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。組み合わせた有機層を、引き続き水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）でし、ろ過し及び減圧下で濃縮して、ベージュの固体として、化合物８．３（２５．４ｍｇ、９２％収量）を得た。
【００７１】
実施例９：（エントリー１００３）
【化１５】
【００７２】
ａ）化合物１００３
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の酸２．７（実施例２より）（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１１μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（一滴）を添加した。２時間後、反応物を、減圧下で濃縮して、対応塩化アシルを得た。ピリジン（１２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及び化合物５．５（実施例５より）（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の粗製の塩化アシルの溶液に室温で添加し及び得られた溶液を、２時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し及び粗製の酸を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。純粋留分を、組み合わせ及び濃縮して、白色固体として、化合物１００３（１０ｍｇ、１７％収量）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１３．０６（広範ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。
【００７３】
実施例１０：（エントリー１００１）
【化１６】
【００７４】
ａ）化合物１０．１
室温でＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の酸１．６（実施例１より）（１５０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１０４μＭ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（一滴）を添加した。反応混合物を、３０分間攪拌し及び次いで減圧下で濃縮して、塩化アシル４．１（１５７ｍｇ、１００％収量）を得た。
ｂ）化合物１００１
【００７５】
市販のアニリン１０．２（１２０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１６１μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を、引き続き、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗製の塩化アシル１０．１（１５７ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し次いでＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を、引き続き、水性０．５Ｎ ＨＣｌ溶液（２×）、水、水性飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで乾燥し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し及び減圧下で濃縮した。半分の加工されていない残りを、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。精製留分を混合して濃縮し、白色固体として、化合物１００１（４４ｍｇ、４３％収量）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ１２．８１(広範 ｓ、１Ｈ)、９．３５（ｓ、１Ｈ），８．０１(ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ)、７．８９(ｓ、１Ｈ)、７．８８（ｄ、Ｊ＝ ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
【００７６】
実施例１１：（エントリー１００２）
【化１７】
【００７７】
ａ）化合物１００２
実施例１０、工程ａ及びｂにおいて記載されるものと類似の手順に続くが、酸１．６（実施例１）（７１．０ｍｇ、１８８μｍｏｌ）及びアニリン５．５（実施例５より）（３２．５ｍｇ、１８８μｍｏｌ）、化合物１００２（４９．０ｍｇ、４９％収量）を用いて出発し、白色固体として、得た。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）。
【００７８】
実施例１２：（エントリー１００４）
【化１８】
【００７９】
ａ）化合物１００４
実施例５、工程ｅにおいて記載されるものと類似の手順に続くが、化合物３．２（実施例３より）（６０．０ｍｇ、１７２μｍｏｌ）及び化合物１０．２（実施例１０より）（２６．５ｍｇ、３４６μｍｏｌ）、化合物１００４（１３．３ｍｇ、１６％収量）を用いて出発し、白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ１２．１９(ｓ、１Ｈ)、９．１９(ｓ、１Ｈ)、７．７７(ｓ、１Ｈ)、７．７４−７．６１、(ｍ、３Ｈ)、７．４５(ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ)、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９９（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．７１−０．６７（ｍ、２Ｈ）。
【００８０】
実施例１３：逆転写酵素‘ＲＴ）アッセイ
高度アッセイ（ＩＣ50）
用いられる酵素アッセイを、以下にように記載する：逆転写酵素（ＲＴ）酵素アッセイを、９６−ウェルマイクロタイタープレートフォーマットに適合し、及びピコグリーン（PicoGreen）（登録商標）を、蛍光挿入剤として使用する。より積極的に、ＨＩＶ−１ ＲＴ酵素を、融解し及び適切に、ＮａＣｌ ６０ｍＭ、ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ２ｍＭ、ＤＴＴ ６ｍＭ、ＧＳＨ ２ｍＭ及び０．０２％ｗ／ｖ亀裂を含むトリス／ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ７．８内に希釈して、≒１０ｎＭ酵素を得た。この酵素溶液の１０μＬに、阻害剤溶液（上記のように４％ｖ／ｖＤＭＳＯを含む同一アッセイバッファーにおける４０μＭ対２．０３２ｎＭ阻害剤）１０μＬを添加した。プレートを、次の工程の前に、１５分間室温で予備インキュベートした。この予備インキュベート工程において、高い及び低い阻害剤濃度は、それぞれ２０μＭ及び１．０１６ｎＭであり、及びＤＭＳＯの濃度は、２％ｖ／ｖだった。次いで、酵素反応は、２０μＬの基質溶液の添加により開始した。最終の反応混合物は、トリス／ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ７．８、ＮａＣｌ ６０ｍＭ、ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ２ｍＭ、ＤＴＴ ６ｍＭ、ＧＳＨ ２ｍＭ、ＣＨＡＰＳ ０．０２％ｗ／ｖ、ＤＭＳＯ１％ｖ／ｖ、ポリｒＣ ４５ｎＭ、ｄＧ15 ４．５ｎＭ、ｄＧＴＰ ３．６μＭ及び≒２．５ｎＭ酵素を含んだ。このインキュベーション工程において、高及び低阻害剤濃度は、それぞれ１０μＭ及び０．５０８ｎＭだった。基質カクテルの添加後、プレートを、プラスティックシールで覆い及び５０分間３７℃でドライインキュベーターにおいてインキュベートした。反応物を、ＥＤＴＡ０．５Ｍの５μＬの添加により急冷した。プレートを、３０秒間中速で振動し及び５分間室温でインキュベートした。次いで、実用畜（ＥＤＴＡ １ｍＭを用いてトリス２０ｍＭ ｐＨ７．５において希釈）からのピコグリーン（登録商標）１：４００希釈の１６０μＬを、添加し及びプレートを、３０秒間振動し及び１０分間室温でインキュベートした。プレートを、次いでそれぞれ４８５ｎｍ及び５２０ｎｍのλex及びλemを有するPOLARstar Galaxy蛍光光度計（BMG Labtechnologies）を使用して分析した。各ウェルを、１．２５秒間読んだ。各列は、その端でブランク及びコントロールウェルを含んだ。
【００８１】
Ｐ２４細胞アッセイ（ＥＣ50）
ｐ２４アッセイは、WO 01/96338、ページ59〜60において記載され、本件明細書で参照により組み込まれる。
Ｃ８１６６ ＨＩＶ−１ルシフェラーゼアッセイ（ＥＣ50）
ルシフェラーゼアッセイは、WO 2004/050643、ページ73〜75において記載され、本件明細書で参照により組み込まれる。
表
表１は、本発明の更なる化合物を説明し、それは、前述に記載されるような、場合により当該技術分野における当業者に知られる手順により改良された方法と幾分同様に合成することができる。表において示される全化合物は、実施例１３において記載されるアッセイの少なくとも１つにおいて活性であり；１μＭ未満のＩＣ50及び／又はＥＣ50値を示す。
【００８２】
各化合物についての保管期間（ｔR）を、実施例において記載される標準分析的ＨＰＬＣ条件を用いて測定した。当該技術分野における当業者によく知られるように、保管期間の値は、特定の測定条件に敏感である。従って、たとえ、溶剤、流量、線上勾配などの同じ条件下でも使用し、保管期間の値は、例えば異なるＨＰＬＣ機器で測定する時、変化し得る。同一の機器で測定するときでさえ、値は、例えば異なる個別のＨＰＬＣカラムを用いて測定する時、変化し得、又は同一の機器及び同一の個別のカラムで測定する時、値は、例えば異なる場合でなされる個別の測定間で変化し得る。
【００８３】
【表１】
【００８４】
【表２】
【００８５】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）により表される化合物又はそれらの塩：
【化１】
（式中、Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、（Ｃ2-4）アルキニル及び（Ｃ3-6）シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ1がＨである時、Ｒ2はＨではなく；
Ｒ3が、ハロであり；
Ｒ4が、（Ｃ1-4）アルキル、ハロ及びニトロから選択され；及び
Ｒ5及びＲ6が、各々独立して、Ｈ、ハロ及び（Ｃ1-4）アルキルから選択される）。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、及び（Ｃ3-6）シクロアルキルから選択され；
但し、Ｒ1がＨである時、Ｒ2はＨではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル及びシクロプロピルから選択され；
但し、Ｒ1がＨである時、Ｒ2はＨではない、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、クロロである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が、クロロ、ブロモ、ニトロ、及びメチルから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、クロロ、ブロモ又はメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5が、Ｈ、フルオロ、クロロ又はメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6が、Ｈ又はフルオロである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、（Ｃ2-4）アルキニル及び（Ｃ3-6）シクロアルキルから選択され；ここで、該（Ｃ1-4）アルキルが、場合により、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよく；但し、Ｒ1がＨである時、Ｒ2はＨではなく；
Ｒ3が、ハロであり；
Ｒ4が、（Ｃ1-4）アルキル、ハロ及びニトロから選択され；
Ｒ5が、Ｈ及びハロから選択され；及び
Ｒ6が、Ｈである、請求項１に記載の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、及び（Ｃ3-6）シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ1がＨである時、Ｒ2はＨではなく；
Ｒ3が、クロロであり；
Ｒ4が、クロロ、ブロモ、ニトロ又はメチルであり；
Ｒ5が、Ｈ、フルオロ、クロロ又はメチルであり；及び
Ｒ6が、Ｈ又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル及びシクロプロピルから選択され；但し、Ｒ1がＨである時、Ｒ2はＨではなく；
Ｒ3が、クロロであり；
Ｒ4が、クロロ、ブロモ又はメチルであり；
Ｒ5が、Ｈ、フルオロ、クロロ又はメチルであり；及び
Ｒ6が、Ｈ又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の式の請求項１に記載の化合物。
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、以下の表において記載される）：
【表１】
【表２】
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、及び場合により、１又は２以上の医薬的に許容されるキャリヤを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
１又は２以上の他の抗レトロウイルス薬を更に含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
１又は２以上の他の抗レトロウイルス薬が、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、プロテアーゼ阻害剤、侵入阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＴＡＴ阻害剤、成熟阻害剤、免疫抑制薬及び抗真菌剤又は抗菌剤から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ＨＩＶ感染の治療のための、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
哺乳類に、抗ＨＩＶの有効量の、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、それらの医薬的に許容される塩又はそれらの組成物を投与することによる、哺乳類においてＨＩＶ感染を治療する方法。
【請求項１８】
哺乳類においてＨＩＶ感染を治療するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
ウイルスを、抑制量の、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩にさらすことを含む、ＨＩＶ−１の複製を抑制する方法。
【請求項２０】
ＨＩＶ−１の複製を抑制するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
ＨＩＶ感染の治療用薬剤を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
ＨＩＶ感染を治療するために有効な組成物を含み；及び組成物を使用して、ヒト免疫不全ウイルスによる感染を治療することができることを表示するラベルを含む材料が包装されており；組成物が、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩を含む製品。
【請求項１】
式（Ｉ）により表される化合物又はそれらの塩：
【化１】
（式中、Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、（Ｃ2-4）アルキニル及び（Ｃ3-6）シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ1がＨである時、Ｒ2はＨではなく；
Ｒ3が、ハロであり；
Ｒ4が、（Ｃ1-4）アルキル、ハロ及びニトロから選択され；及び
Ｒ5及びＲ6が、各々独立して、Ｈ、ハロ及び（Ｃ1-4）アルキルから選択される）。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、及び（Ｃ3-6）シクロアルキルから選択され；
但し、Ｒ1がＨである時、Ｒ2はＨではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル及びシクロプロピルから選択され；
但し、Ｒ1がＨである時、Ｒ2はＨではない、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、クロロである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が、クロロ、ブロモ、ニトロ、及びメチルから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、クロロ、ブロモ又はメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5が、Ｈ、フルオロ、クロロ又はメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6が、Ｈ又はフルオロである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、（Ｃ2-4）アルキニル及び（Ｃ3-6）シクロアルキルから選択され；ここで、該（Ｃ1-4）アルキルが、場合により、１〜３個のハロ置換基で置換されていてもよく；但し、Ｒ1がＨである時、Ｒ2はＨではなく；
Ｒ3が、ハロであり；
Ｒ4が、（Ｃ1-4）アルキル、ハロ及びニトロから選択され；
Ｒ5が、Ｈ及びハロから選択され；及び
Ｒ6が、Ｈである、請求項１に記載の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、及び（Ｃ3-6）シクロアルキルから選択され；但し、Ｒ1がＨである時、Ｒ2はＨではなく；
Ｒ3が、クロロであり；
Ｒ4が、クロロ、ブロモ、ニトロ又はメチルであり；
Ｒ5が、Ｈ、フルオロ、クロロ又はメチルであり；及び
Ｒ6が、Ｈ又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル及びシクロプロピルから選択され；但し、Ｒ1がＨである時、Ｒ2はＨではなく；
Ｒ3が、クロロであり；
Ｒ4が、クロロ、ブロモ又はメチルであり；
Ｒ5が、Ｈ、フルオロ、クロロ又はメチルであり；及び
Ｒ6が、Ｈ又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の式の請求項１に記載の化合物。
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、以下の表において記載される）：
【表１】
【表２】
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、及び場合により、１又は２以上の医薬的に許容されるキャリヤを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
１又は２以上の他の抗レトロウイルス薬を更に含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
１又は２以上の他の抗レトロウイルス薬が、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、プロテアーゼ阻害剤、侵入阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＴＡＴ阻害剤、成熟阻害剤、免疫抑制薬及び抗真菌剤又は抗菌剤から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ＨＩＶ感染の治療のための、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
哺乳類に、抗ＨＩＶの有効量の、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、それらの医薬的に許容される塩又はそれらの組成物を投与することによる、哺乳類においてＨＩＶ感染を治療する方法。
【請求項１８】
哺乳類においてＨＩＶ感染を治療するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
ウイルスを、抑制量の、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩にさらすことを含む、ＨＩＶ−１の複製を抑制する方法。
【請求項２０】
ＨＩＶ−１の複製を抑制するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
ＨＩＶ感染の治療用薬剤を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
ＨＩＶ感染を治療するために有効な組成物を含み；及び組成物を使用して、ヒト免疫不全ウイルスによる感染を治療することができることを表示するラベルを含む材料が包装されており；組成物が、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩を含む製品。
【公表番号】特表２００８−５０８３２８（Ｐ２００８−５０８３２８Ａ）
【公表日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２４１４５（Ｐ２００７−５２４１４５）
【出願日】平成１７年７月２８日（２００５．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００５／００１１７９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１２７３３
【国際公開日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２８日（２００５．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００５／００１１７９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１２７３３
【国際公開日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]