（−）−ヒドロキシクエン酸の腸溶性送達物
本発明は、(-)-ヒドロキシクエン酸（以降「HCA」）が安定にカプセル化された投与単位形態、その使用、ならびにその製造方法を提供する。特に、本発明によるHCA、およびその塩、エステル、およびアミドは、例えば腸溶性コーティング錠剤のような腸溶性媒質、更には腸溶性および腸溶性コーティングされたカプセル、ならびに軟質ゼラチンカプセル（軟質ゲル）により送達される。本発明のHCA含有投与単位形態を得るためには、腸溶性コーティングを外側からHCA含有投与単位形態に適用してもよく、または、カプセルおよび軟質ゼラチンカプセルの場合は、腸溶性化合物をゼラチン外殻に組み込んでもよい。HCA含有組成物は、選択された環境において、酸分解、ラクトン化、および望ましくないリガンド結合から保護される。本発明は、肥満、体重増加、空腹感、高脂血症、および食後脂肪血症などの疾患、障害、または状態に関連する症状を防止または軽減するのに有用なHCA含有投与単位形態を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、(-)-ヒドロキシクエン酸（以降、「HCA」）のカプセル化投与単位形態、その使用、ならびにその製造方法に関する。特にHCA、その塩、エステル、およびアミドには、腸溶性および腸溶性コーティングされたカプセル、軟質ゼラチンカプセル（軟質ゲル）、および錠剤によって、酸に対する非反応性が与えられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
(-)-ヒドロキシクエン酸（HCA）は、植物のガルシニア（Garcinia）属の一種である果実において見出された天然の酸である。遊離のHCA、HCAのカルシウム塩、マグネシウム塩、およびカリウム塩（すなわちヒドロキシシトレート、HCAとも呼ばれる）、ならびにこれら無機物のうちの2種類以上からなる十分に特徴付けられていない混合物は、米国市場において販売されている。HCAカルシウム、ならびにHCAカルシウムとHCAナトリウムの両方を含む二金属HCA組成物（すなわちカルシウム/ナトリウム塩）は、早くも1993年には販売されていた。現在までに販売された商業的なHCA調製物の大部分は、純度の程度を変えたカルシウム塩からなるか、または、より最近では、HCAカルシウム塩とHCAカリウム塩の十分に特徴付けられていない混合物からなる。
【０００３】
HCAはヒトを含む哺乳動物の代謝機能に影響を及ぼすことがある。HCAならびに数種の合成クエン酸誘導体は、炭水化物からの脂肪酸生成を阻害し、食欲を抑制して、体重増加を抑えることができる（Sullivan et al., Am. J. Clin. Nutr. 1977; 30: 767（非特許文献１））。HCAの使用によるとされてきた非常に多くの他の利益としては、限定されないが、脂肪貯蔵からエネルギーへの代謝が増加することおよび熱産生（他の消費型サイクルにおけるエネルギー源の代謝）が増加することが挙げられる。
【０００４】
しかしながら、酸性pHではHCA塩は十分に吸収されず、かつ化学的に不安定性である（例えばHCA塩は哺乳動物腸管の酸性環境に曝露されるとラクトン化により不活性化する）ために、HCA塩の治療的な使用は制限されてきた。HCAは、HCAカリウム塩のように好ましい形態およびHCAナトリウム塩のように第2の好ましい形態の両方おいて、極めて吸湿性である。従って、生物学的により活性な形態にあるHCAは、特別な処理をしなければ、典型的には管理された条件の下でしか粉末として維持できない。
【０００５】
HCA塩を処置する従来の方法は、HCA塩の酸不安定性および吸湿性の性質に適応していなかった。特別な予防措置がなければ、遊離酸形態ならびにそのカリウム塩およびナトリウム塩形態のHCAは、非常に多くの他の化合物に結合する。HCAと他の化合物との結合は被検体に対するHCAのバイオアベイラビリティに影響を及ぼすことがあり、例えば、その結果、HCAは被検体にあまり同化されなくなる。
【０００６】
被検体に経口投与されるHCAが急速に分解および隔絶（sequestration）されるのを防ぐような投与形態のHCA組成物、例えば、錠剤、カプセル、および軟質ゼラチンカプセルのHCA組成物が、依然として必要とされている。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明は、カプセル化されたHCA含有組成物、およびその製造方法に関する。特にHCA、その塩、エステル、およびアミドには、腸溶性および腸溶性コーティングされたカプセル、軟質ゼラチンカプセル（軟質ゲル）、錠剤によって、および錠剤を押し抜く前にHCA含有材料をマイクロカプセル化することによって、酸に対する非反応性が与えられる。本発明により、HCAのカリウム塩、ナトリウム塩およびその他の塩、エステル、ならびにアミドの使用に関する課題が克服される。具体的には、本発明のHCA含有組成物が経口的に摂取される場合は、酸性の環境または他の攻撃を受ける状況にHCAが曝露されたときに生じるような酸分解、ラクトン化、および望ましくないリガンド結合から保護されて送達される。
【０００８】
一つの態様において、本発明は、HCAと、腸溶性コーティングに存在する1種類またはそれ以上の耐酸性疎水性ポリマーとを含む腸溶性HCA含有投与単位形態を提供する。別の態様において、本発明は、HCAと、腸溶性コーティングに存在する1種類またはそれ以上の耐酸性疎水性ポリマーと、腸溶性コーティングに存在する1種類またはそれ以上の可塑剤とを含む腸溶性HCA含有投与単位形態を提供する。本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態に存在する可塑剤は、アセチル化グリセリド；フタル酸ジエチル；クエン酸トリエチル；クエン酸トリブチル；およびトリアセチンでありうる。腸溶性HCA含有投与単位形態は、HCAをHCA遊離酸；HCA塩；HCAアミド；HCAエステル；またはそれらの任意の組合せとして含有しうる。一つの態様において、本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態は、HCAカリウムおよびHCAマグネシウムの混合物を含む。一つの態様において、HCAカリウムおよびHCAマグネシウムは、カリウム：マグネシウムカチオン比が約20：1となる量で本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態に存在する。一つの態様において、HCAカリウムおよびHCAマグネシウムは、カリウム：マグネシウムカチオン比が約10：1となる量で本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態に存在する。一つの態様において、HCAカリウムおよびHCAマグネシウムは、カリウム：マグネシウムカチオン比が約5：1となる量で本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態に存在する。一つの態様において、HCAカリウムおよびHCAマグネシウムは、カリウム：マグネシウムカチオン比が約3：1となる量で本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態に存在する。一つの態様において、HCAは、腸溶性HCA含有投与単位形態の液体に含まれる。このような液体には、油；ポリエチレングリコール；ポリエチレングリコール；ポロキサマー；グリコールエステル；および種々の分子量のアセチル化モノグリセリドが挙げられる。腸溶性HCA含有投与単位形態は、酢酸フタル酸セルロース；エチルセルロース；ゼイン；アクリル系ポリマー；フタル酸ジエチル；アセチル化グリセリド；ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロースフタレート；ポリビニルアセテートフタレート；セルロースアセテートトリマレアート；アクリル系ポリマー可塑剤；ポリ乳酸ポリマー；グリコール酸ポリマー； Eudragitメタクリル酸およびメタクリル酸エステル；Resomer(登録商標) RG腸溶ポリマー；セラック；ならびにその混合物を含有しうる。本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態は、錠剤；カプセル；および軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。一つの態様において、腸溶性コーティングは、腸溶性HCA含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約25％の量で、本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態に適用される。一つの態様において、腸溶性コーティングは、腸溶性HCA含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約10％の量で、本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態に適用される。一つの態様において、腸溶性コーティングは、腸溶性HCA含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約2％から約8％の量で、本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態に適用される。一つの態様において、耐酸性疎水性ポリマーは、腸溶性HCA含有投与単位形態カプセルの薬剤コアの重量の約1％から約25％の量で、本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態カプセルの外殻に存在する。一つの態様において、耐酸性疎水性ポリマーは、腸溶性HCA含有投与単位形態カプセルの薬剤コアの重量の約1％から約10％の量で、本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態カプセルの外殻に存在する。一つの態様において、耐酸性疎水性ポリマーは、腸溶性HCA含有投与単位形態カプセルの薬剤コアの重量の約2％から約8％の量で、本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態カプセルの外殻に存在する。
【０００９】
一つの態様において、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態は、(-)-ヒドロキシシトレートおよび1種類またはそれ以上のシクロデキストリンを含有する。1種類またはそれ以上のシクロデキストリンとしては、例えば、α-シクロデキストリン；β-シクロデキストリン；γ-シクロデキストリン；およびヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン；またはそれらの任意の組合せが挙げられる。一つの態様において、シクロデキストリンは、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の総重量の約0.1％から約25％の量で存在する。別の態様において、シクロデキストリンは、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の総重量の約0.5％から約10％の量で存在する。別の態様において、シクロデキストリンは、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の総重量の約1％から約8％の量で存在する。
【００１０】
一つの態様において、本発明は、腸溶性HCA含有投与単位形態と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００１１】
一つの態様において、本発明は、食欲抑制が望ましい被検体に、被検体の食欲を抑制するのに十分な量で本発明のHCA含有腸溶性組成物を投与する段階を含む、被検体における食欲を抑制する方法を提供する。
【００１２】
一つの態様において、本発明は、細胞質のクエン酸リアーゼ活性の低下が望ましい被検体に、クエン酸リアーゼ活性を低下させるのに十分な量で本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における細胞質のクエン酸リアーゼ活性を低下させる方法を提供する。
【００１３】
一つの態様において、本発明は、脂肪代謝の増加が望ましい被検体に、脂肪代謝を増加させるのに十分な量で本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における脂肪代謝を増加させる方法を提供する。
【００１４】
一つの態様において、本発明は、減量が望ましい被検体に、減量を引き起こすのに十分な量で本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における減量を引き起こす方法を提供する。
【００１５】
一つの態様において、本発明は、血中脂質および食後脂肪血症の低下が望ましい被検体に、血中脂質および食後脂肪血症を低下させるのに十分な量で本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における血中脂質および食後脂肪血症を低下させる方法を提供する。
【００１６】
詳細な説明
I.定義
本明細書で使用する「被検体」は、好ましくは、ヒトなどの哺乳動物であるが、動物、例えば、ペット(例えば、イヌ、ネコなど)、家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど)、および実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモットなど)でもよい。
【００１７】
本明細書で使用する本発明のHCA含有化合物の「有効量」は、望ましい治療効果および/または予防効果を実現するのに十分な量(例えば、治療を行っている疾患、障害、または状態(例えば、肥満、体重増加、空腹、高脂血症、食事性脂肪血症)に関連した症状の阻止または軽減をもたらす量)である。被検体に投与される本発明のHCA含有組成物の量は、疾患、障害、または状態の種類および重篤度、ならびに個体の特徴(例えば、全身の健康状態、年齢、性別、体重、および薬物耐性)に左右されると考えられる。量はまた、疾患の程度、重篤度、および種類にも左右されると考えられる。当業者であれば、これらの要因および他の要因に応じて適切な投与量を決定することができると思われる。一般的に、治療効果または予防効果を実現するのに十分な、本発明のHCA含有化合物の有効量は、約0.000001mg/kg体重/日〜約1,000mg/kg体重/日である。好ましくは、投与量の範囲は、約0.0001mg/kg体重/日〜約100mg/kg体重/日である。一般的な投与量範囲は1,000〜5,000mg/日である。本発明のHCA含有化合物は、単独または組み合わせて投与されてもよく、1種類またはそれ以上のさらなる治療用化合物または様々な封入剤と共に投与されてもよい。
【００１８】
投与を容易にし、かつ投与量を一様にするためには、経口用組成物を投与単位形態に製剤化するのが有利である。本明細書において用いられる投与単位形態とは、治療しようとする被検体にとって統一された投与量としてふさわしい、物理的に個別の単位を指す。ここで各単位は、必要な薬剤担体と共同して所望の治療効果を生むように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投与単位形態についての規格は、HCA独自の特徴、および達成されようとする特定の治療効果、およびそのような活性化合物を合成する際の当技術分野固有の限界によって、かつそれらに直接依存して規定される。薬学的組成物は、投与のための取り扱い説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサーに含めてよい。典型的には、症状の軽減が現れるまで経口用量を毎日1回〜4回服用する。本発明の化合物は、互いに組み合わせて、または1種類もしくはそれ以上の付加的な治療化合物とともに投与することもできる。本発明の化合物は、栄養補助食品（dietary supplement）として有用である。
【００１９】
本出願で引用する参考文献は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【００２０】
総論
Clouatreらに付与された米国特許第6,447,807号は、周囲湿度、ラクトン化、および望ましくない結合に対して耐性のあるHCA顆粒を産生するために、耐酸性疎水性ポリマーでHCA化合物をコーティングしてカプセル化する方法に向けられている。本発明の目的は、HCA化合物に腸溶性コーティングを直接適用することを避けたことにあり、耐酸性疎水性ポリマーを配合することにより、HCA化合物に胃での分解または隔絶に対して耐性を与える。この方法は、投与媒質において、耐酸性ポリマーとHCA化合物との過剰な接触（特にこのような接触はHCAの過剰隔絶につながり、HCAを必要とする被検体の組織への効果的な吸収または接触を妨げる）を回避するのに有利である。
【００２１】
従って、本発明は、例えば、錠剤、カプセル、および軟質ゼラチンカプセルなどのHCA投与形態（すなわちHCA含有投与単位形態）に対する、選択された腸溶化合物（例えば、耐酸性ポリマー）の適用（例えば、外側への適用、またはカプセル外殻への腸溶性コーティングの組み込み）を開示する。HCAカリウムまたは他の塩、およびHCA塩の混合物、およびHCA誘導体、例えばアミドおよびエステルを含む投与形態に対してこれらの選択された腸溶性コーティングを適用することにより、コーティングしていないHCA化合物の吸収と比較して送達プロファイル（例えば、HCAが送達される被検体の組織部位、および被検体に吸収されたバイオアベイラビリティを有するHCA化合物のレベル）がより好ましい投与送達形態が得られる。すなわち、本発明は、そのままでは吸湿性であるHCAの化学形態に、例えば、ラクトン化も酸触媒性分解も、吸収を阻害する薬剤または排出を誘導する薬剤による隔絶も起こりにくくするような、非吸湿性および安定性を与える方法を提供する。これらの化学形態は、例えば、HCA、その塩および他の誘導体を含むが、これらに限定されない。このように、経口的に摂取される場合、投与形態（例えば、錠剤、カプセル、および軟質ゼラチンカプセル）に含まれるHCAは、上部消化管（例えば、胃）における分解および他の望ましくない変化に対して抵抗性となり、従って腸管内腔に提示され、吸収における利点が提供される。
【００２２】
本発明の一つの態様において、本発明のHCA含有投与単位形態は、1種類またはそれ以上のHCAの塩、エステル、アミド、またはそれらの組合せを含む腸溶性コーティング錠剤として製剤化される。本発明の別の態様において、本発明のHCA含有投与単位形態は、1種類またはそれ以上のHCAの塩、エステル、アミド、またはそれらの組合せを含む腸溶性コーティングカプセルとして製剤化される。本発明の別の態様において、本発明のHCA含有投与単位形態は、1種類またはそれ以上のHCAの塩、エステル、アミド、またはそれらの組合せを含む腸溶性コーティング軟質ゼラチンカプセルとして製剤化される。本発明のHCA塩は二金属HCA塩、すなわち、HCAに1種類より多い金属が配位結合したHCA塩（例えばカルシウム/カリウム塩）であってもよい。本発明の別の態様において、1種類またはそれ以上の腸溶性化合物（例えば、耐酸性ポリマー）は、HCA含有錠剤、カプセル、または軟質ゼラチンカプセル（すなわち、軟質ゲル）の外面に適用される。本発明の別の態様において、1種類またはそれ以上の腸溶性化合物（例えば、耐酸性ポリマー）は、ゼラチン外殻に組み込まれる。本発明の別の態様において、1種類またはそれ以上の腸溶性化合物（例えば、耐酸性ポリマー）は、ゼラチン外殻に組み込まれるだけでなく、HCA含有カプセルまたは軟質ゼラチンカプセルの外面に適用される。本発明の別の態様において、1種類またはそれ以上の腸溶性化合物（例えば、耐酸性ポリマー）は、HCA含有錠剤、カプセル、または軟質ゼラチンカプセルの外部表面に層として順次適用される。
【００２３】
HCAおよびHCA塩の特徴
初期の研究によって、HCA、その塩、およびそのラクトン形態から体重減少の恩典が得られるとされた。概論については、John M. Lowensteinに付与された米国特許第3,764,692号を参照のこと。HCAの生物学的効果および治療効果についての一般的に提供されている説明の１つは、細胞質(サイトゾル)ATP-クエン酸リアーゼの阻害である(D.Clouatre and M.E.Rosenbaum,The Diet and Health Benefits of HCA(Hydroxicitric Acid),1994)。その後の研究において、ラクトン形態のHCAは、体重減少の目的でHCAのナトリウム塩よりはるかに効果が下回ることが示された。これは、一つには、ラクトン形態には、HCAの作用標的であることが知られているATP-クエン酸リアーゼに対する適切な親和性が無いためである(Lowenstein and Brunengraber,Methods Enzymol.1981;72:486-97)。しかし、HCAのナトリウム塩は極めて吸湿性が高く、安定した経口投与単位形態の製剤化にはあまり適さない。ラクトン化を促進する条件下(例えば、酸性条件下)では、遊離HCAは急速に不活化する。実際に、現在利用可能なHCAの金属塩を酸性pHの加工飲料に含めると、HCAラクトンが経時的に発生する。
【００２４】
食品に遊離HCA濃縮物を使用することが米国特許第5,536,516号に述べられているが、体重減少または他の医学目的でHCAを使用する特別の利点を全く開示していない。HCAのカリウム塩およびナトリウム塩を酸性条件または風味をつけた飲料に短時間暴露しても、これらのHCA塩は化学的に変化する。場合によっては、このような飲料は、HCAのカリウム塩およびナトリウム塩を添加すると実際に色が変わる。カルシウムおよび二金属HCA塩は、低pH環境への曝露下において、これらの望ましくない変化に影響されない。
【００２５】
遊離HCAは極めてイオン性が高く、胃腸管膜を容易に通過しない。遊離酸形態のHCAは可溶性繊維および不溶性繊維に結合することによって、ならびに多くの他の化合物によって隔離され、このためにHCAは生物学的に利用できなくなる。遊離HCAおよびHCAラクトンは両方とも定期的に多量に摂取した場合に胃腸組織を刺激するという証拠がある。
【００２６】
一般的に、HCAカルシウム塩およびHCAマグネシウム塩は、単独でもしくは様々な混合物の形で、またはHCAカリウム塩およびHCAナトリウム塩と組み合わせた形で、HCAの好ましい送達形態ではない。HCAカルシウム塩およびHCAマグネシウム塩はまた水性媒質にあまり溶けないので、胃腸管を通って容易に吸収されない。これらのHCA塩はまた胃腸管内で胆汁酸および脂肪と反応し、ならびに/あるいは食事中の可溶性繊維および不溶性繊維もしくは他の物質に結合することによって隔離されるか、または消化の間に分泌される(Heymsfield,Steven B, et al.JAMA 1998;280(18):1596-1600;Letters,JAMA 1999;282:235)。例えば、胃酸の働きによって、脂肪、胆汁酸、ゴム、繊維、ペクチンなどに結合するために、HCAカルシウム塩またはHCAマグネシウム塩の2価のうちの1つが遊離することがある。しかしながら、少量のHCAマグネシウムをHCAカリウムに添加すると、HCAカリウムの細胞膜通過が改善する。対照的に、カルシウムは、HCAカリウムの細胞膜通過を妨げる。
【００２７】
HCAカルシウム/カリウム(Super CitriMax(登録商標))は、ガスクロマトグラフィー/質量分析法を用いて、絶食被検体により摂取される用量の20％しか血中に検出されなかったので、あまりよく吸収されない(Loe et al.,Anal Biochem.2001,1;292(1):148-54)。Loeらは、HCAカルシウム/カリウム(Super CitriMax(登録商標))の吸収は投与の2時間後にピークに達し、化合物は摂取後9時間を超えて血中に残存したことを報告した(Loe et al.,FASEB Journal,15 4:632,Abs.501.1,2001)。Super CitriMax(登録商標)を摂取した直後に食事をとると、その吸収が約60％減少した。さらに、動物試験(米国特許第6,476,071号を参照のこと)によって、カリウム塩が最大限に有効になるためには、汚染物質(他のほとんどの鉱物または繊維または糖を含む)は微量しか存在せずに、カチオンはHCAに完全に結合していなければならないことがさらに証明された。
【００２８】
HCAカルシウム塩には、その治療用途の制限となる可能性のある、さらなる欠点がある。消化管からのカルシウム取り込みは高度に調節されており、通常の条件下では、食物およびサプリメントに見られる量の約35％を超えない。カルシウム取り込みは、カルシウム投与量が増加するにつれて低下する。このことが、多量に摂取する必要がある場合に、HCAカルシウム使用の制限となることがある。例えば、体重減少および他の目的で、HCAカルシウム塩に由来するHCAの最小有効量には、12g〜15gの50％材料の投与が必要とされる。この量のHCAカルシウムは投与が難しいことを別にして、他の食物性鉱物(例えば、亜鉛)の摂取における結合および排出または干渉の望ましくない上昇につながる可能性がある。カルシウムがカチオンの1つである二金属HCA塩は、このような欠点を有していると考えられる。
【００２９】
HCAナトリウム塩には被検体への長期投与にとって欠点がある。第1に、HCAナトリウムには肥満に関して良い代謝効果がない。第2に、HCAナトリウムには潜在的な高血圧作用がある。確かに、初期のIndianにより供給された「カリウム」塩のいくつかは、実際には、(-)-ヒドロキシクエン酸カルシウム、(-)-ヒドロキシクエン酸カリウム、および(-)-ヒドロキシクエン酸ナトリウムの混合物であった。添加ナトリウムが現在のどの食事療法にも賢明でないにもかかわらず、これらのHCA製剤中のナトリウムの量は低ナトリウム食の許容量を超えていた。対照的に、HCAカリウムにはHCAナトリウムに関連する欠点がない。
【００３０】
薬学的使用に好ましいHCAはHCAカリウムである。鉱物カリウムはよく溶解し、そのHCA塩も同様であり、ナトリウムより100倍大きな細胞膜透過性を有することが知られている。しかしながら、HCAのカリウム塩は、HCAのナトリウム塩にも当てはまるように、極めて吸湿性が高く、従って、通常の条件下では乾燥送達形態の製造に適さない。HCAカリウムはまた吸湿する際に、直ぐ隣の環境にある化合物の利用可能な結合部位に結合する傾向があり、この作用は、多くの場合、消化管からのHCAカリウムの同化を著しく妨げる。HCAカリウムはまた、調製された飲料などの、溶液中のHCAカリウムがpHに依存した平衡状態までゆっくりとラクトン化するので多くの液体送達形態に適していない。
【００３１】
選択されたHCA含有化合物およびその送達
いくつかの国際特許出願および米国特許は、カルシウム塩、マグネシウム塩、および塩の混合物としてのHCA含有化合物およびその送達を開示している。1999年1月28日に出願された国際公開公報第99/03464号は、14重量％〜26重量％HCAカルシウムと、約24重量％〜40重量％HCAカリウムもしくは約14重量％〜24重量％HCAナトリウム、またはそれらの混合物を含む、HCA含有化合物に関する(それぞれ、栄養補助食品および食品に使用する組成物の総HCA含有量のパーセントとして計算された)。このような組成物を評価した研究から、その同化は空腹時に摂取された時でさえ非常に悪く(Loe et al.,Anal Biochem.2001 May 1;292(1):148-54)、摂取直後に食事をとると吸収が約60％低下する(Loe et al.,Time Course of Hydroxycitrate Clearance in Fasting and Fed Humans,FASEB Journal,15,4:632,Abs.501.1,2001)ことが分かった。さらに、ラット肥満モデルの体重および食物摂取に及ぼす様々なHCA含有化合物の影響を比較した研究から、30％脂肪飼料を与えた中年ラットの体重増加の低下において、国際公開公報第99/03464号に記載のものと同一のHCAカルシウム/HCAカリウム塩からなる試験組成物はHCAカリウム塩と比較して劣っていることが分かった(米国特許第6,476,071 B1号を参照のこと)。具体的には、30％脂肪飼料に実験的に用いられた摂取レベルでは、HCAカリウムは、体重のパーセントとしての脂肪を減らしながら、体重のパーセントとしてのタンパク質を増加させた。対照的に、HCAカルシウム塩/HCAカリウム塩試験組成物は、脂肪を増加させ、体重のパーセントとしてのタンパク質を減少させた。
【００３２】
国際公開公報第00/15051号は、材料を過小反応(under-react)させることによって(すなわち、かなりの量のHCAラクトンを完成品に残すことによって)、HCAカルシウムをより可溶にする方法に関する。しかしながら、この手順は、HCAの取り込みをほとんど改善しない。HCAラクトンに関する問題は前記で議論されており、多量のHCAラクトンは刺激性であることが知られている(Ishihara et al.,J Nutr.2000 Dec;130(12):2990-5)。また、カルシウムを可溶性にしても、消化管内の化合物(例えば、胆汁塩)との反応は妨げられず、HCAカルシウムの全身の同化速度は改善しない。国際公開公報第00/15051号に開示されるプロセスは1997年に他の人により開示されており(Sawada et al., Journal of Japan Oil and Chemicals/Nihon Yukagaku Kaishi 1997 December;46,12:1467-1474)、日本において何ヶ月も前に開示されていたということは注目に値する。
【００３３】
国際特許出願の国際公開公報第02/014477号は、ガルシノール（garcinol）およびアントシアニンのいずれか一方または両方が組み合わさったHCAを含む組成物に向けられている。ガルシノールは、HCA製品における共通した異物であり、従って典型的には、他の臨床研究に使用されてきた塩（すなわち、合成された純粋なHCA塩というよりはむしろ抽出物）に存在する。いずれの構成成分もより高投与量で摂取する場合に、国際公開公報第02/014477号に示された相加効果が、報告された穏やかな応答を上回って増大するかどうかは未知である。しかし、ガルシニア・カンボジア（Garcinia cambogia）由来のフラボノイドの効果に関する研究により、用量依存型の二相性の活性応答が明らかとなった（Koshy and Vijayalakshmi Phytother. Res. 2001 Aug; 15(5): 395-400)。すなわち、より高用量のフラボノイドは試験対象にとって毒性ではなかったが、より低濃度のフラボノイドが試験対象の血清および組織中の脂質レベルを減らすほどの効果はなかった（Koshy and Vijayalakshmi Phytother. Res. 2001 Aug; 15(5): 395-400）。
【００３４】
米国特許第6,221,901号は、HCAマグネシウムの調製および使用に関する。しかしながら、示された結果を実現するのに必要な高用量のHCAマグネシウムは、組成物の治療有用性を制限する可能性がある。例えば、降圧作用を実現するために、発明者らは、動物に500mg/kgのHCAマグネシウムを与えた。ラットデータとヒトデータの標準的な5:1乗数を使用すると、Shrivastava et alによって用いられたヒドロキシクエン酸マグネシウムの用量は、ヒト摂取率100mg/kg/日、すなわち平均的な大きさのヒト被験者では7グラムに等しい。この量のうち、45％は元素マグネシウムであり、従って我々は、ヒトが摂取する約3.15グラムのマグネシウム相当量を有する。The Recommended Dietaty Allowances,10th edition(National Research Council,1989)は、多くのヒトは350mg/日を超えると下痢になり始めることを示している。言い換えると、Shrivastava et alによって用いられた試験用量は、副作用が現れ始めると通常予想される用量のほぼ10倍である。誘導された下痢自体が血圧を急速に低下させる。
【００３５】
米国特許第5,783,603号は、HCAカリウムを生成する技法に関する。この方法によって調製されるHCAカリウムは、HCAカリウム製剤が吸湿性であるので、HCAカリウムの微粉砕、ふるい分け、混合、および充填が窒素雰囲気内で行われることを必要とする。すなわち、この発明の方法に従って生成されたHCAカリウムは、湿度管理された環境外の戸外に放置されたら、数分以内に水分を吸収し始める。この特性は、乾燥した医薬品または栄養補助食品の成分としてのこの材料の使用を制限するだろう。
【００３６】
十分に反応したHCAカリウムのpHは9を超える。低pH型のHCAカリウム（すなわちpH7からpH8の間）が公知であるが、これらの形態のHCAカリウムは、反応不十分（under-reacted）とされるか、ラクトンHCAとともに浸出するか、または、十分に反応したHCA製品の生物学的効力と比較して生物学的にあまり効果的ではない同様の欠点を有する。
【００３７】
HCA送達
HCAを必要とする被検体への有効なHCA送達は、使用する塩にかかわらず、放出制御形態のHCAを生成する方法がほとんどないために限られてきた。HCAの食欲抑制効果を証明するために行われた試験から、多量の単回経口量または2回に分けられた経口量(総量は単回量の大きさの1/4)によって、高糖食を与えた実験動物の食物消費量が10％以上減少することが証明された。この結果は、HCAを長期的に摂取させることで何週間もわたって続いた。効果を得るために、HCAを少なくとも2回に分けて投与することが、現在までの徹底的に証明された唯一の方法である。
【００３８】
どの薬物にも当てはまるように、HCAを複数回投与することは不便であり、良好な患者のコンプライアンスに支持されない。また、現行のいかなる塩の形で複数回しても、身体に送達される物質が、恩典を生じるのに必要なベースラインまたは閾値を上回る場合、排出される余分なものでしかない点で無駄が多い。HCAの放出制御によって、一方では過剰と浪費が、他方では有効範囲の隙間が避けられる。放出制御によって、投与計画を1日1回の投与に単純化することができる。
【００３９】
上記のように、HCAカリウム塩は、ヒトの減量に、ならびに他の薬学的および/または栄養補助的な目的に使用される最も効果的なHCAの形態であり、この目的ではこれに続く第2位はナトリウム塩である。加えて、すでに示されているように、細胞膜をまたがるHCAの輸送を改善することは、適切に調製され特徴付けられたHCAカリウム/マグネシウム塩とって利益となる。
【００４０】
一つの態様において、本発明のHCA含有投与単位形態は、HCAカリウムとHCAマグネシウム塩の混合物（すなわちHCAカリウム/マグネシウム塩）を含む。HCA含有投与単位形態に存在するHCA塩のカリウム対マグネシウムカチオン比は、カリウム対マグネシウム比が20：1〜3：1の間で変化されうる。一つの態様において、HCA含有投与単位形態のHCAカリウム/マグネシウム塩混合物は、カリウム対マグネシウムが約20対約1であるカチオン比、すなわち、20：1のカリウム：マグネシウムカチオン比を有する。一つの態様において、HCA含有投与単位形態のHCAカリウム/マグネシウム塩混合物は、カリウム対マグネシウムが約10対約1であるカチオン比、すなわち、10：1のカリウム：マグネシウムカチオン比を有する。一つの態様において、HCA含有投与単位形態のHCAカリウム/マグネシウム塩混合物は、カリウム対マグネシウムが約5対約1であるカチオン比、すなわち、5：1のカリウム：マグネシウムカチオン比を有する。一つの態様において、HCA含有投与単位形態のHCAカリウム/マグネシウム塩混合物は、カリウム対マグネシウムが約3対約1であるカチオン比、すなわち、3：1のカリウム：マグネシウムカチオン比を有する。
【００４１】
HCAカリウム塩およびHCAナトリウム塩は、取り扱いおよび操作において困難性を示す。HCAカリウムは極めて吸湿性が高く、戸外におくと水と結合して、錠剤、カプセル、または粉末での使用に適さない風味の悪いペーストを形成する傾向がある。この材料はオレンジジュースまたは水と混合することができるが、湿度が管理された雰囲気下での真空パウチ密封を必要とし、患者が使用するのには不便である。HCAカリウムは多くの種類の化合物(タンニン、ゴム、繊維、ペクチンなど)と反応し、そのために、容易に、薬理学的な有用性が大幅に失われるという欠点を持つ。
【００４２】
本発明のHCA含有化合物を調製する方法
本明細書における開示によって、HCA酸性塩および誘導体は、カプセル、軟質ゼラチンカプセル（軟質ゲル）および錠剤として調製できる。これらの形態にはその後、最終製品に所望される性質に応じて耐酸性疎水性ポリマーをコーティングできる。耐酸性疎水性ポリマーとしては、例えば、セラック、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリマレアート、Resomer(登録商標)RG腸溶性ポリマー、Eudragit L55(登録商標)および他のメタクリル酸およびメタクリル酸エステル、ゼイン、および他の公知の腸溶性製品、またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。これらのコーティングを、また、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質ゼラチンカプセルの外殻に直接組み込んでもよい。これらの腸溶性コーティング材料は、可塑剤を有する有しないにかかわらず適用されうる。HCAをその遊離酸およびラクトンの形態でカプセル化するために、本明細書における開示を使用することも可能である。液体である(-)-ヒドロキシクエン酸およびそのラクトンは、Clouatreらの米国特許出願第10/303,117号（ここでは実施例に液体のHCAカリウムが含まれる）に開示されているように、まず適切な乾燥剤（例えば、ヒュームド二酸化ケイ素（fumed silicon dioxide））の上に載せることによって、本明細書の使用に適するように作製することができる。
【００４３】
可塑剤は、本来なら硬いかまたはもろいポリマー材料に柔軟性を与えるために使用する不揮発性で高沸点液体である。重合フィルム系の可塑剤の追加は、通常、ひび割れおよび他の欠損のない平滑なフィルムを形成するために必要である。可塑剤は、ポリマー鎖間の分子間引力を弱めることによって作用する。これらの添加物は、機械特性、接着特性、および、薬剤放出特性を含む様々なポリマーの性質に影響を与えることが示されている。本発明の腸溶性コーティングHCA含有組成物の調製に有用な可塑剤は、例えば、アセチル化グリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル（TEC）、クエン酸トリブチル（TBC）、トリアセチン（GTAまたはグリセリルトリアセテート）を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
ゼラチン溶液中、腸溶性材料とのゼラチン混合物を溶解して、形態を取り囲むように溶解物を適合させてからカプセルを作製する別の方法がある。その後そのカプセルにHCAおよび他の材料を充填する。HCAの粉末および顆粒は、カプセル、軟質ゼラチンカプセル（軟質ゲル）、および錠剤に入れる前、例えばビーズレット（beadlet）またはマイクロスフェア、腸溶性コーティングマイクロスフェアなどに入れる前に、様々な方法で加工してもよい。軟質ゼラチンカプセルの場合は、HCAを、まず油または他の適切な担体に入れることがある。
【００４５】
本発明の一つの態様において、コーティングしていないHCA含有投与単位形態に適用される腸溶性コーティングの割合（％）は、投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％〜約25％の間である。本発明の一つの態様において、コーティングしていないHCA含有投与単位形態に適用される腸溶性コーティングの割合（％）は、投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％〜約10％の間である。本発明の好ましい態様において、コーティングしていないHCA含有投与単位形態に適用される腸溶性コーティングの割合（％）は、投与単位形態の薬剤コアの重量の約2％〜約8％の間である。
【００４６】
本発明の一つの態様において、HCA含有カプセルの外殻に組み込まれる腸溶性コーティングの割合（％）は、投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％〜約25％の間である。本発明の別の態様において、HCA含有カプセルの外殻に組み込まれる腸溶性コーティングの割合（％）は、投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％〜約10％の間である。本発明の好ましい態様において、HCA含有カプセルの外殻に組み込まれる腸溶性コーティングの割合（％）は、投与単位形態の薬剤コアの重量の約2％〜約8％の間である。
【００４７】
腸溶性コーティングの総厚/重量は、投与単位形態の薬剤コアに基づいている。投与単位形態の薬剤コアとは、腸溶性コーティングを伴わないHCA含有投与単位形態のことである。低湿度環境で作用することは、HCAカリウム塩およびHCAナトリウム塩にとっては望ましい。
【００４８】
本発明は、特に明記しない限り、薬学的製剤、医薬化学、生物学的試験など、当業者が所有する範囲内の従来技術を使用する。このような技術は文献において十分に説明されている。
【００４９】
投与を容易にするために、および投与量を均一にするために、投与単位で、本発明のHCA含有経口組成物を処方することは特に有利である。本明細書で使用する「投与単位形態」は、治療しようとする被検体の単位投与量として適した物理的に別個の単位を意味する。それぞれの単位は、必要とされる薬学的担体と共同して望ましい治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投与単位形態の仕様は、HCA含有化合物の独特の特徴および実現しようとする特定の治療効果、ならびに個体を治療するための、このような活性化合物を配合する当技術分野に固有の制限によって、かつ直接依存して決定される。
【００５０】
本発明の一つの態様において、HCA含有組成物は、少なくとも一つのシクロデキストリンと組み合わされる。シクロデキストリン（CD）は、概して、6個、7個、または8個のα-D-グルコース単位（それぞれ、α、β、およびγ）から構成される全体的には円錐台に似た形状の環式オリゴ糖である。CDは内部が比較的疎水性であるため、水溶液中において、広範な基質とともに包接錯体を形成する能力を有する。CDの性質は、酵素模倣、触媒作用、および薬剤のカプセル化といった多様な領域への適用につながっている（一般に、Chem Rev., 98, issue 5 (1998); Connors, K.A.: The Stability of Cyclodextrin Complexes in Solution. Chem. Rev. 97, 1325 (1997); Wenz., G. Angew. Chem. IEE, 33, 803 (1994)を参照のこと)。シクロデキストリンは、本発明の組成物の調製およびカプセル化に有用である（実施例3を参照）。
【００５１】
薬学的組成物は、投与のための取り扱い説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサに含めてもよい。
【００５２】
本発明のHCA含有投与単位形態の使用
I.本発明のHCA含有投与単位形態の予防的使用および治療的使用
本発明のHCA含有投与単位形態は、被検体の様々な障害、疾患、および状態(例えば、肥満、過体重、空腹、脂肪代謝欠損、高脂血症、および食事性脂肪血症が挙げられるが、これらに限定されない)に関与する潜在的な予防用途および治療用途に有用である。限定しない例として、本発明の組成物は、以下の疾患、障害および状態に記載の障害に罹患している被検体を治療するのに有効である。
【００５３】
I.本発明のHCA含有投与単位形態の薬物動態または生物学的効果の測定
吸収を含む、HCA含有投与単位形態の薬物動態は、ガスクロマトグラフィー/質量分析法を用いて(Loe et al.,Anal Biochem.2001,1;292(1):148-54)、およびLoe et al.,(FASEB Journal,2001,15 4:632,Abs.501.1)にさらに詳述されるように、HCA含有投与単位形態が投与された被検体の血中のHCA濃度を測定することによって確かめることができる。試験投与単位形態の薬物動態の評価および比較は当技術分野において周知である。
【００５４】
ATP-クエン酸リアーゼの活性に及ぼすHCA含有投与単位形態の効果は、Houston and Nimmo (Biochim Biophys. Acta. 1985 Feb 21;844(2):233-9)に詳述されるATP-クエン酸リアーゼアッセイ法を用いて測定することができる。HCA含有投与単位形態の非存在下で観察されるATP-クエン酸リアーゼ活性のレベルと比較して、HCA含有投与単位形態の存在下でのATP-クエン酸リアーゼ活性が低下すると、HCA含有投与単位形態はATP-クエン酸リアーゼ酵素を阻害することが分かる。
【００５５】
本発明の様々な態様において、HCAに基づくある特定の治療の効果を確かめるために、およびHCAの投与が被検体の罹患組織の治療に適応されるかどうか確かめるために、適切なインビトロアッセイまたはインビボアッセイが行われる。
【００５６】
様々な特定の態様において、HCAに基づくある特定の治療が、患者の障害に関与するタイプの代表的な細胞に対して望ましい効果を発揮するかどうか確かめるために、その細胞タイプを用いて、インビトロアッセイを行うことができる。治療に用いられるHCA含有投与単位形態は、ヒト被験者での試験の前に適切な動物モデル系において試験することができる。動物モデル系として、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ウサギなどが挙げられるが、これらに限定されない。同じように、インビボ試験にも、ヒト被験者への投与前に、当技術分野において周知の任意の動物モデル系を使用することができる。
【００５７】
I.疾患、障害および状態
本発明は、例えば、非制限的であるが、肥満、過体重、脂肪代謝欠損、高脂血症、食事性脂肪血症、細胞質クエン酸リアーゼの阻害が有益である障害、または空腹などの身体状態などに関連した疾患のリスクのある(もしくは疾患にかかりやすい)、またはこのような状態に関連した障害を有する被検体を治療する予防法および治療法を提供する。
【００５８】
本発明のHCA含有投与単位形態は、ATP-クエン酸リアーゼの阻害(例えば、コレステロール濃度の低下)が有益である、疾患、障害、または状態を予防または治療するのに有用である。Berkhout et al.,(Biochem J.1990 Nov 15;272(1):181-6)は、ヒト肝癌細胞株HepG2において、低密度リポタンパク質受容体の活性および3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA還元酵素の濃度に及ぼす(-)-ヒドロキシシトレートの効果を研究した。0.5mM以上の濃度のHCAとの2.5時間および18時間インキュベーション後、脂肪酸およびコレステロールへの[1,5-14C]クエン酸への取り込みは強く阻害された。この減少は効果的なATP-クエン酸リアーゼ阻害を反映していると結論付けられた。コレステロール生合成は対照値の27％まで減少した(3H2Oからの取り込みによって測定された)。このことから、コレステロール合成経路を通る炭素ユニットの流れが減少したことが分かる。
【００５９】
本発明のHCA含有投与単位形態は、例えば、非制限的であるが、肥満、過体重、高脂血症、食事性脂肪血症、および脂肪代謝欠損(例えば、インシュリン耐性)などに関連した疾患または障害のリスクのある(もしくは疾患にかかりやすい)、またはこのような状態に関連した障害を予防または治療するのに有用である。Ishihara et al.,(J Nutr.2000 Dec;130(12):2990-5)は、炭水化物の利用と脂質酸化の両方に及ぼす長期HCA投与の効果を研究した。試験被検体の呼吸交換率は、休息条件および運動条件の間で両方ともHCA群において有意に低かった。これらの結果は、長期HCA投与が、休息時および疾走時の試験被検体の脂質酸化を促進し、炭水化物利用を節約することを示唆している。
【００６０】
ヒトのデノボ脂質生合成を上昇させる条件下では、HCAは脂肪合成を低下させ、エネルギー消費を増大させた(Kovacs and Westerp-Plantenga,Society for the Study of Ingestive Behavior,Annual Meeting,2001,Abstr.page27)。従って、本発明のHCA含有投与単位形態は、脂質代謝に関連した疾患または障害において有用である。
【００６１】
被検体にHCAを投与すると食欲抑制および満腹を促進することが報告されているので(Westerterp-Plantenga and Kovacs,Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.,2002,26(6):870-2)、本発明のHCA含有投与単位形態は、被検体の空腹を予防または治療するのに、および満腹を促進するのに有用である。
【００６２】
実施例
以下の実施例は、本発明の特定の態様の非限定的な例証であることを意図する。
【００６３】
実施例1
液体形態の薬剤を経口投与するために軟質ゼラチンカプセル化を使用した。このためには、バッチ全体にわたってカプセル内容物の均質性が保証されるように、かつカプセル化の間、液体の良好な流動特性が保証されるように調整済みの、油、ポリエチレングリコール400、他のポリエチレングリコール、ポロキサマー、グリコールエステル、および様々な分子量のアセチル化モノグリセリド中にHCAを懸濁し、液体形態で提供した。HCA懸濁液のカプセル化に使用する軟質ゼラチン外殻は、小腸に着くまでカプセルが分解しないことを確実にするために、腸溶性の特徴をカプセルに与えるように製剤化した。外殻の基本成分は、ゼラチン、上記に列挙した1種類またはそれ以上の腸溶性材料、可塑剤、および水であった。軟質ゲルの場合は、あまり吸湿性でないHCAの塩および形態を使用するか、またはより吸湿性の塩は前もって処理してこの特徴を低減させるよう、注意が払われた。担体は、担体への成分の結合を回避するように使用されるHCA塩、エステル、またはアミドに応じて調整した。
【００６４】
可塑剤は、腸溶性コーティングの例えば柔軟性および可撓性といった可塑性の度合いに影響を与え、かつ外殻があまりにもろくなるこを防止し、投与形態が古くなったり、極端に低い湿度に曝されたり、または他の攻撃を受けたために割れてしまうといったことを防止する。本発明のいくつかの態様において、1種類またはそれ以上の可塑剤は、製品の予想される保存期間中は室温で割れないような腸溶性コーティングを得るのに十分な量で、腸溶性コーティングに含まる。一般に、製品の保存期間の基準（benchmark）は、表示に明示された有効性および放出特性の状態で約12ヵ月から約24ヵ月の間である。
【００６５】
実施例2
医薬工業においては多くの腸溶性コーティングが使用されている。HCAカリウムまたはHCAナトリウムのような吸湿性のHCA塩、HCAカルシウムのような非吸湿性であるが水ベースの送達を許容する塩を作用させる場合は、有機溶媒によって送達されるコーティングが好ましい。非吸湿性のHCA塩を使用する場合は、有機溶媒の代わりとして、アンモニアで処理した水も有用である。本発明のHCA含有化合物を作製するのに有用な腸溶性コーティング製剤を表1〜表4に詳述する。これらのコーティング製剤は、HCAの全形態、ならびに硬質外殻カプセル、軟質ゼラチンカプセル、および適切に調製された錠剤にとって有用である。
【００６６】
例えば、硬質外殻カプセルにHCAカリウム-カルシウム500mgを充填し、次に以下の製剤の1つを用いて標準的な手法によりコーティングした。硬質外殻カプセルおよび軟質ゼラチンカプセル用に、HCA塩、担体（必要に応じて）および任意で添加成分をまず混合して内部製剤を調製した。製剤を次にカプセル化し、カプセルは腸溶性コーティング組成物の分散液でコーティングする。錠剤については、材料を、当技術分野における周知の手法に従って圧縮した。適用したコーティングの割合（％）は、カプセルまたは錠剤の総重量の約1％から約10％の間であった。好ましい態様においては、適用したコーティングの割合（％）は、カプセルまたは錠剤の総重量の約2％から約10％の間であった。極めて遅延放出の異常な条件または特定の添加成分の包含物に対しては、適用するコーティングの割合（％）は、カプセルまたは錠剤の総重量の約1％から約25％の間であってもよい。腸溶性コーティングを適用するための標準的な技術は、当技術分野において周知である。腸溶性コーティングをHCA含有硬質外殻カプセル、軟質ゼラチンカプセル、および適切に調製された錠剤に適用するために、いかなる適切な技術を用いてもよい。
【００６７】
【表１】
【００６８】
【表２】
【００６９】
【表３】
【００７０】
【表４】
【００７１】
実施例3
酵素処理で改変されたデンプンの多くが利用可能であり、有機化合物および他の化合物の取り込みを変化させる。シクロデキストリンは、6個、7個、または8個のグルコピラノース単位からできた、結晶水に可溶な環式の非還元オリゴ糖である。3種類の天然のシクロデキストリンは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、およびγ-シクロデキストリンである。これらの中で、主にβ-シクロデキストリンが一般的に使用されている。ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンは、一般的に使用される別の形態である。これらは比較的疎水性の中心空洞および親水性の外表面を含む。
【００７２】
十分に可溶性でない薬剤、急速に風味の低下する物質、揮発性の芳香物質などの分子は、シクロデキストリン分子カプセル化によってカプセル化し、その後放出してもよい。シクロデキストリンは、薬剤間または薬剤-添加物間の相互作用も防止する。シクロデキストリンは、化合物を封じ込めて懸濁液中に保持するように、化学バスケット（chemical basket）として作用する。HCAのようにイオン性の高い物質の場合、シクロデキストリン構造の空洞によって、消化管の適切な放出点に達するまでその有効搭載量が保持される。腸溶性コーティングしたHCA顆粒とともにシクロデキストリンを使用することが可能である（米国特許第6,447,807号）。しかしながら、直接HCAにシクロデキストリンをコーティングし、所望であればシクロデキストリンコーティングのHCA顆粒を腸溶性カプセルに入れることも、または錠剤を形成し、続けて腸溶性コーティングを施すことも、あまり高価ではなく、より都合のよい場合がある。本実施例においては、表5に要約し、下記に詳述するように、〜3％のβ-シクロデキストリンをHCA顆粒に適用するために流動床乾燥機を用いる。
【００７３】
【表５】
【００７４】
HCAをコーティングするためには、β-シクロデキストリンを水に溶解し、流動床乾燥機を以下の設定で使用する：スプレー率10〜12％；出口温度36.3℃；入口温度61.6℃；自動空気圧55psi；フラップ20％；乾燥（出口温度）45℃まで。より大きなバッチでは、調整を必要とすることがある。一旦HCAがコーティングされると、そのHCAは腸溶性カプセルへの充填、賦形剤との錠剤化、必要であればその後の腸溶性コーティングなどに適するようになる。
【００７５】
実施例4
ラットモデルにおけるHCA含有化合物の試験
本発明のHCA含有投与単位形態の生物学的特性を試験するために、OMラットモデルが有用である。簡単に述べると、10週齡の雄OMラットに、標準的な条件下で30％のカロリーが脂肪から得られる飼料を与える。5〜10匹のラットからなる群に、HCA含有投与単位形態(例えば、0.01モル/kg体重〜1モル/kg体重相当)またはプラセボを60日間、1日2回挿管投与した。血液を、1日に1回またはそれ以上、尾静脈から採取する。HCA含有投与単位形態が投与された被検体の血中のHCA濃度をガスクロマトグラフィー/質量分析法を用いて(Loe et al.,Anal Biochem.2001,1;292(1):148-54)、およびLoe et al.,(FASEB Journal,2001,15 4:632,Abs.501.1)にさらに詳述されるように測定することによって、吸収を含むHCA含有投与単位形態の薬物動態を確かめる。試験被検体の体重、ならびに脂質、ホルモン、および代謝調節因子の血中濃度(例えば、LDLおよびHDL、グルココルチコイド、レプチン、インシュリン、およびコルチコステロンの濃度が挙げられるが、これらに限定されない)を測定する(一般的には、2002年11月19日に発行された米国特許第6,482,858号を参照のこと)。60日の実験期間の終わりに、動物を屠殺する。スチューデントt検定(片側または両側P値)またはANOVAを用いた統計解析によって、HCA含有投与単位形態を与えた試験被検体の実験パラメータ(例えば、試験被検体の体重、ならびに脂質、ホルモン、および代謝調節因子の血中濃度(例えば、LDLおよびHDL、グルココルチコイド、レプチン、インシュリン、およびコルチコステロンの濃度が挙げられるが、これらに限定されない)が測定される)を、プラセボを与えた被検体のこれらの実験パラメータと比較する。約0.05未満のP値または約0.05に等しいP値が統計的に有意であるとみなされる。プラセボを与えた被検体と比較した、HCA含有投与単位形態を与えた試験被検体の実験パラメータの統計的に有意な変化(例えば、増加または減少)は、HCA含有投与単位形態が、このようなパラメータの変化を特徴とする疾患または状態を予防または治療することができる形態であることを示している。
【００７６】
等価物
本発明の前述の詳細な説明から、治療用途に適した改善したHCA含有処方物をもたらす、独特のHCA含有投与単位形態およびその方法が説明されたことは明らかであるはずである。本発明の特定の態様が本明細書で詳細に開示されたが、これは例示のみのために一例として示され、以下の添付の特許請求の範囲に対する制限であることを目的としない。特に、特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に対して置換、修正、および変更を加えることができることが本発明者によって意図される。例えば、HCA塩、カプセル化剤の選択、またはこれらに基づく適切な患者の治療の選択は、本明細書に記載の本発明の態様の知識を有する当業者にとって決まりきったことであると考えられる。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、(-)-ヒドロキシクエン酸（以降、「HCA」）のカプセル化投与単位形態、その使用、ならびにその製造方法に関する。特にHCA、その塩、エステル、およびアミドには、腸溶性および腸溶性コーティングされたカプセル、軟質ゼラチンカプセル（軟質ゲル）、および錠剤によって、酸に対する非反応性が与えられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
(-)-ヒドロキシクエン酸（HCA）は、植物のガルシニア（Garcinia）属の一種である果実において見出された天然の酸である。遊離のHCA、HCAのカルシウム塩、マグネシウム塩、およびカリウム塩（すなわちヒドロキシシトレート、HCAとも呼ばれる）、ならびにこれら無機物のうちの2種類以上からなる十分に特徴付けられていない混合物は、米国市場において販売されている。HCAカルシウム、ならびにHCAカルシウムとHCAナトリウムの両方を含む二金属HCA組成物（すなわちカルシウム/ナトリウム塩）は、早くも1993年には販売されていた。現在までに販売された商業的なHCA調製物の大部分は、純度の程度を変えたカルシウム塩からなるか、または、より最近では、HCAカルシウム塩とHCAカリウム塩の十分に特徴付けられていない混合物からなる。
【０００３】
HCAはヒトを含む哺乳動物の代謝機能に影響を及ぼすことがある。HCAならびに数種の合成クエン酸誘導体は、炭水化物からの脂肪酸生成を阻害し、食欲を抑制して、体重増加を抑えることができる（Sullivan et al., Am. J. Clin. Nutr. 1977; 30: 767（非特許文献１））。HCAの使用によるとされてきた非常に多くの他の利益としては、限定されないが、脂肪貯蔵からエネルギーへの代謝が増加することおよび熱産生（他の消費型サイクルにおけるエネルギー源の代謝）が増加することが挙げられる。
【０００４】
しかしながら、酸性pHではHCA塩は十分に吸収されず、かつ化学的に不安定性である（例えばHCA塩は哺乳動物腸管の酸性環境に曝露されるとラクトン化により不活性化する）ために、HCA塩の治療的な使用は制限されてきた。HCAは、HCAカリウム塩のように好ましい形態およびHCAナトリウム塩のように第2の好ましい形態の両方おいて、極めて吸湿性である。従って、生物学的により活性な形態にあるHCAは、特別な処理をしなければ、典型的には管理された条件の下でしか粉末として維持できない。
【０００５】
HCA塩を処置する従来の方法は、HCA塩の酸不安定性および吸湿性の性質に適応していなかった。特別な予防措置がなければ、遊離酸形態ならびにそのカリウム塩およびナトリウム塩形態のHCAは、非常に多くの他の化合物に結合する。HCAと他の化合物との結合は被検体に対するHCAのバイオアベイラビリティに影響を及ぼすことがあり、例えば、その結果、HCAは被検体にあまり同化されなくなる。
【０００６】
被検体に経口投与されるHCAが急速に分解および隔絶（sequestration）されるのを防ぐような投与形態のHCA組成物、例えば、錠剤、カプセル、および軟質ゼラチンカプセルのHCA組成物が、依然として必要とされている。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明は、カプセル化されたHCA含有組成物、およびその製造方法に関する。特にHCA、その塩、エステル、およびアミドには、腸溶性および腸溶性コーティングされたカプセル、軟質ゼラチンカプセル（軟質ゲル）、錠剤によって、および錠剤を押し抜く前にHCA含有材料をマイクロカプセル化することによって、酸に対する非反応性が与えられる。本発明により、HCAのカリウム塩、ナトリウム塩およびその他の塩、エステル、ならびにアミドの使用に関する課題が克服される。具体的には、本発明のHCA含有組成物が経口的に摂取される場合は、酸性の環境または他の攻撃を受ける状況にHCAが曝露されたときに生じるような酸分解、ラクトン化、および望ましくないリガンド結合から保護されて送達される。
【０００８】
一つの態様において、本発明は、HCAと、腸溶性コーティングに存在する1種類またはそれ以上の耐酸性疎水性ポリマーとを含む腸溶性HCA含有投与単位形態を提供する。別の態様において、本発明は、HCAと、腸溶性コーティングに存在する1種類またはそれ以上の耐酸性疎水性ポリマーと、腸溶性コーティングに存在する1種類またはそれ以上の可塑剤とを含む腸溶性HCA含有投与単位形態を提供する。本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態に存在する可塑剤は、アセチル化グリセリド；フタル酸ジエチル；クエン酸トリエチル；クエン酸トリブチル；およびトリアセチンでありうる。腸溶性HCA含有投与単位形態は、HCAをHCA遊離酸；HCA塩；HCAアミド；HCAエステル；またはそれらの任意の組合せとして含有しうる。一つの態様において、本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態は、HCAカリウムおよびHCAマグネシウムの混合物を含む。一つの態様において、HCAカリウムおよびHCAマグネシウムは、カリウム：マグネシウムカチオン比が約20：1となる量で本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態に存在する。一つの態様において、HCAカリウムおよびHCAマグネシウムは、カリウム：マグネシウムカチオン比が約10：1となる量で本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態に存在する。一つの態様において、HCAカリウムおよびHCAマグネシウムは、カリウム：マグネシウムカチオン比が約5：1となる量で本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態に存在する。一つの態様において、HCAカリウムおよびHCAマグネシウムは、カリウム：マグネシウムカチオン比が約3：1となる量で本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態に存在する。一つの態様において、HCAは、腸溶性HCA含有投与単位形態の液体に含まれる。このような液体には、油；ポリエチレングリコール；ポリエチレングリコール；ポロキサマー；グリコールエステル；および種々の分子量のアセチル化モノグリセリドが挙げられる。腸溶性HCA含有投与単位形態は、酢酸フタル酸セルロース；エチルセルロース；ゼイン；アクリル系ポリマー；フタル酸ジエチル；アセチル化グリセリド；ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロースフタレート；ポリビニルアセテートフタレート；セルロースアセテートトリマレアート；アクリル系ポリマー可塑剤；ポリ乳酸ポリマー；グリコール酸ポリマー； Eudragitメタクリル酸およびメタクリル酸エステル；Resomer(登録商標) RG腸溶ポリマー；セラック；ならびにその混合物を含有しうる。本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態は、錠剤；カプセル；および軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。一つの態様において、腸溶性コーティングは、腸溶性HCA含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約25％の量で、本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態に適用される。一つの態様において、腸溶性コーティングは、腸溶性HCA含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約10％の量で、本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態に適用される。一つの態様において、腸溶性コーティングは、腸溶性HCA含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約2％から約8％の量で、本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態に適用される。一つの態様において、耐酸性疎水性ポリマーは、腸溶性HCA含有投与単位形態カプセルの薬剤コアの重量の約1％から約25％の量で、本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態カプセルの外殻に存在する。一つの態様において、耐酸性疎水性ポリマーは、腸溶性HCA含有投与単位形態カプセルの薬剤コアの重量の約1％から約10％の量で、本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態カプセルの外殻に存在する。一つの態様において、耐酸性疎水性ポリマーは、腸溶性HCA含有投与単位形態カプセルの薬剤コアの重量の約2％から約8％の量で、本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態カプセルの外殻に存在する。
【０００９】
一つの態様において、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態は、(-)-ヒドロキシシトレートおよび1種類またはそれ以上のシクロデキストリンを含有する。1種類またはそれ以上のシクロデキストリンとしては、例えば、α-シクロデキストリン；β-シクロデキストリン；γ-シクロデキストリン；およびヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン；またはそれらの任意の組合せが挙げられる。一つの態様において、シクロデキストリンは、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の総重量の約0.1％から約25％の量で存在する。別の態様において、シクロデキストリンは、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の総重量の約0.5％から約10％の量で存在する。別の態様において、シクロデキストリンは、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の総重量の約1％から約8％の量で存在する。
【００１０】
一つの態様において、本発明は、腸溶性HCA含有投与単位形態と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００１１】
一つの態様において、本発明は、食欲抑制が望ましい被検体に、被検体の食欲を抑制するのに十分な量で本発明のHCA含有腸溶性組成物を投与する段階を含む、被検体における食欲を抑制する方法を提供する。
【００１２】
一つの態様において、本発明は、細胞質のクエン酸リアーゼ活性の低下が望ましい被検体に、クエン酸リアーゼ活性を低下させるのに十分な量で本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における細胞質のクエン酸リアーゼ活性を低下させる方法を提供する。
【００１３】
一つの態様において、本発明は、脂肪代謝の増加が望ましい被検体に、脂肪代謝を増加させるのに十分な量で本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における脂肪代謝を増加させる方法を提供する。
【００１４】
一つの態様において、本発明は、減量が望ましい被検体に、減量を引き起こすのに十分な量で本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における減量を引き起こす方法を提供する。
【００１５】
一つの態様において、本発明は、血中脂質および食後脂肪血症の低下が望ましい被検体に、血中脂質および食後脂肪血症を低下させるのに十分な量で本発明の腸溶性HCA含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における血中脂質および食後脂肪血症を低下させる方法を提供する。
【００１６】
詳細な説明
I.定義
本明細書で使用する「被検体」は、好ましくは、ヒトなどの哺乳動物であるが、動物、例えば、ペット(例えば、イヌ、ネコなど)、家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど)、および実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモットなど)でもよい。
【００１７】
本明細書で使用する本発明のHCA含有化合物の「有効量」は、望ましい治療効果および/または予防効果を実現するのに十分な量(例えば、治療を行っている疾患、障害、または状態(例えば、肥満、体重増加、空腹、高脂血症、食事性脂肪血症)に関連した症状の阻止または軽減をもたらす量)である。被検体に投与される本発明のHCA含有組成物の量は、疾患、障害、または状態の種類および重篤度、ならびに個体の特徴(例えば、全身の健康状態、年齢、性別、体重、および薬物耐性)に左右されると考えられる。量はまた、疾患の程度、重篤度、および種類にも左右されると考えられる。当業者であれば、これらの要因および他の要因に応じて適切な投与量を決定することができると思われる。一般的に、治療効果または予防効果を実現するのに十分な、本発明のHCA含有化合物の有効量は、約0.000001mg/kg体重/日〜約1,000mg/kg体重/日である。好ましくは、投与量の範囲は、約0.0001mg/kg体重/日〜約100mg/kg体重/日である。一般的な投与量範囲は1,000〜5,000mg/日である。本発明のHCA含有化合物は、単独または組み合わせて投与されてもよく、1種類またはそれ以上のさらなる治療用化合物または様々な封入剤と共に投与されてもよい。
【００１８】
投与を容易にし、かつ投与量を一様にするためには、経口用組成物を投与単位形態に製剤化するのが有利である。本明細書において用いられる投与単位形態とは、治療しようとする被検体にとって統一された投与量としてふさわしい、物理的に個別の単位を指す。ここで各単位は、必要な薬剤担体と共同して所望の治療効果を生むように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投与単位形態についての規格は、HCA独自の特徴、および達成されようとする特定の治療効果、およびそのような活性化合物を合成する際の当技術分野固有の限界によって、かつそれらに直接依存して規定される。薬学的組成物は、投与のための取り扱い説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサーに含めてよい。典型的には、症状の軽減が現れるまで経口用量を毎日1回〜4回服用する。本発明の化合物は、互いに組み合わせて、または1種類もしくはそれ以上の付加的な治療化合物とともに投与することもできる。本発明の化合物は、栄養補助食品（dietary supplement）として有用である。
【００１９】
本出願で引用する参考文献は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【００２０】
総論
Clouatreらに付与された米国特許第6,447,807号は、周囲湿度、ラクトン化、および望ましくない結合に対して耐性のあるHCA顆粒を産生するために、耐酸性疎水性ポリマーでHCA化合物をコーティングしてカプセル化する方法に向けられている。本発明の目的は、HCA化合物に腸溶性コーティングを直接適用することを避けたことにあり、耐酸性疎水性ポリマーを配合することにより、HCA化合物に胃での分解または隔絶に対して耐性を与える。この方法は、投与媒質において、耐酸性ポリマーとHCA化合物との過剰な接触（特にこのような接触はHCAの過剰隔絶につながり、HCAを必要とする被検体の組織への効果的な吸収または接触を妨げる）を回避するのに有利である。
【００２１】
従って、本発明は、例えば、錠剤、カプセル、および軟質ゼラチンカプセルなどのHCA投与形態（すなわちHCA含有投与単位形態）に対する、選択された腸溶化合物（例えば、耐酸性ポリマー）の適用（例えば、外側への適用、またはカプセル外殻への腸溶性コーティングの組み込み）を開示する。HCAカリウムまたは他の塩、およびHCA塩の混合物、およびHCA誘導体、例えばアミドおよびエステルを含む投与形態に対してこれらの選択された腸溶性コーティングを適用することにより、コーティングしていないHCA化合物の吸収と比較して送達プロファイル（例えば、HCAが送達される被検体の組織部位、および被検体に吸収されたバイオアベイラビリティを有するHCA化合物のレベル）がより好ましい投与送達形態が得られる。すなわち、本発明は、そのままでは吸湿性であるHCAの化学形態に、例えば、ラクトン化も酸触媒性分解も、吸収を阻害する薬剤または排出を誘導する薬剤による隔絶も起こりにくくするような、非吸湿性および安定性を与える方法を提供する。これらの化学形態は、例えば、HCA、その塩および他の誘導体を含むが、これらに限定されない。このように、経口的に摂取される場合、投与形態（例えば、錠剤、カプセル、および軟質ゼラチンカプセル）に含まれるHCAは、上部消化管（例えば、胃）における分解および他の望ましくない変化に対して抵抗性となり、従って腸管内腔に提示され、吸収における利点が提供される。
【００２２】
本発明の一つの態様において、本発明のHCA含有投与単位形態は、1種類またはそれ以上のHCAの塩、エステル、アミド、またはそれらの組合せを含む腸溶性コーティング錠剤として製剤化される。本発明の別の態様において、本発明のHCA含有投与単位形態は、1種類またはそれ以上のHCAの塩、エステル、アミド、またはそれらの組合せを含む腸溶性コーティングカプセルとして製剤化される。本発明の別の態様において、本発明のHCA含有投与単位形態は、1種類またはそれ以上のHCAの塩、エステル、アミド、またはそれらの組合せを含む腸溶性コーティング軟質ゼラチンカプセルとして製剤化される。本発明のHCA塩は二金属HCA塩、すなわち、HCAに1種類より多い金属が配位結合したHCA塩（例えばカルシウム/カリウム塩）であってもよい。本発明の別の態様において、1種類またはそれ以上の腸溶性化合物（例えば、耐酸性ポリマー）は、HCA含有錠剤、カプセル、または軟質ゼラチンカプセル（すなわち、軟質ゲル）の外面に適用される。本発明の別の態様において、1種類またはそれ以上の腸溶性化合物（例えば、耐酸性ポリマー）は、ゼラチン外殻に組み込まれる。本発明の別の態様において、1種類またはそれ以上の腸溶性化合物（例えば、耐酸性ポリマー）は、ゼラチン外殻に組み込まれるだけでなく、HCA含有カプセルまたは軟質ゼラチンカプセルの外面に適用される。本発明の別の態様において、1種類またはそれ以上の腸溶性化合物（例えば、耐酸性ポリマー）は、HCA含有錠剤、カプセル、または軟質ゼラチンカプセルの外部表面に層として順次適用される。
【００２３】
HCAおよびHCA塩の特徴
初期の研究によって、HCA、その塩、およびそのラクトン形態から体重減少の恩典が得られるとされた。概論については、John M. Lowensteinに付与された米国特許第3,764,692号を参照のこと。HCAの生物学的効果および治療効果についての一般的に提供されている説明の１つは、細胞質(サイトゾル)ATP-クエン酸リアーゼの阻害である(D.Clouatre and M.E.Rosenbaum,The Diet and Health Benefits of HCA(Hydroxicitric Acid),1994)。その後の研究において、ラクトン形態のHCAは、体重減少の目的でHCAのナトリウム塩よりはるかに効果が下回ることが示された。これは、一つには、ラクトン形態には、HCAの作用標的であることが知られているATP-クエン酸リアーゼに対する適切な親和性が無いためである(Lowenstein and Brunengraber,Methods Enzymol.1981;72:486-97)。しかし、HCAのナトリウム塩は極めて吸湿性が高く、安定した経口投与単位形態の製剤化にはあまり適さない。ラクトン化を促進する条件下(例えば、酸性条件下)では、遊離HCAは急速に不活化する。実際に、現在利用可能なHCAの金属塩を酸性pHの加工飲料に含めると、HCAラクトンが経時的に発生する。
【００２４】
食品に遊離HCA濃縮物を使用することが米国特許第5,536,516号に述べられているが、体重減少または他の医学目的でHCAを使用する特別の利点を全く開示していない。HCAのカリウム塩およびナトリウム塩を酸性条件または風味をつけた飲料に短時間暴露しても、これらのHCA塩は化学的に変化する。場合によっては、このような飲料は、HCAのカリウム塩およびナトリウム塩を添加すると実際に色が変わる。カルシウムおよび二金属HCA塩は、低pH環境への曝露下において、これらの望ましくない変化に影響されない。
【００２５】
遊離HCAは極めてイオン性が高く、胃腸管膜を容易に通過しない。遊離酸形態のHCAは可溶性繊維および不溶性繊維に結合することによって、ならびに多くの他の化合物によって隔離され、このためにHCAは生物学的に利用できなくなる。遊離HCAおよびHCAラクトンは両方とも定期的に多量に摂取した場合に胃腸組織を刺激するという証拠がある。
【００２６】
一般的に、HCAカルシウム塩およびHCAマグネシウム塩は、単独でもしくは様々な混合物の形で、またはHCAカリウム塩およびHCAナトリウム塩と組み合わせた形で、HCAの好ましい送達形態ではない。HCAカルシウム塩およびHCAマグネシウム塩はまた水性媒質にあまり溶けないので、胃腸管を通って容易に吸収されない。これらのHCA塩はまた胃腸管内で胆汁酸および脂肪と反応し、ならびに/あるいは食事中の可溶性繊維および不溶性繊維もしくは他の物質に結合することによって隔離されるか、または消化の間に分泌される(Heymsfield,Steven B, et al.JAMA 1998;280(18):1596-1600;Letters,JAMA 1999;282:235)。例えば、胃酸の働きによって、脂肪、胆汁酸、ゴム、繊維、ペクチンなどに結合するために、HCAカルシウム塩またはHCAマグネシウム塩の2価のうちの1つが遊離することがある。しかしながら、少量のHCAマグネシウムをHCAカリウムに添加すると、HCAカリウムの細胞膜通過が改善する。対照的に、カルシウムは、HCAカリウムの細胞膜通過を妨げる。
【００２７】
HCAカルシウム/カリウム(Super CitriMax(登録商標))は、ガスクロマトグラフィー/質量分析法を用いて、絶食被検体により摂取される用量の20％しか血中に検出されなかったので、あまりよく吸収されない(Loe et al.,Anal Biochem.2001,1;292(1):148-54)。Loeらは、HCAカルシウム/カリウム(Super CitriMax(登録商標))の吸収は投与の2時間後にピークに達し、化合物は摂取後9時間を超えて血中に残存したことを報告した(Loe et al.,FASEB Journal,15 4:632,Abs.501.1,2001)。Super CitriMax(登録商標)を摂取した直後に食事をとると、その吸収が約60％減少した。さらに、動物試験(米国特許第6,476,071号を参照のこと)によって、カリウム塩が最大限に有効になるためには、汚染物質(他のほとんどの鉱物または繊維または糖を含む)は微量しか存在せずに、カチオンはHCAに完全に結合していなければならないことがさらに証明された。
【００２８】
HCAカルシウム塩には、その治療用途の制限となる可能性のある、さらなる欠点がある。消化管からのカルシウム取り込みは高度に調節されており、通常の条件下では、食物およびサプリメントに見られる量の約35％を超えない。カルシウム取り込みは、カルシウム投与量が増加するにつれて低下する。このことが、多量に摂取する必要がある場合に、HCAカルシウム使用の制限となることがある。例えば、体重減少および他の目的で、HCAカルシウム塩に由来するHCAの最小有効量には、12g〜15gの50％材料の投与が必要とされる。この量のHCAカルシウムは投与が難しいことを別にして、他の食物性鉱物(例えば、亜鉛)の摂取における結合および排出または干渉の望ましくない上昇につながる可能性がある。カルシウムがカチオンの1つである二金属HCA塩は、このような欠点を有していると考えられる。
【００２９】
HCAナトリウム塩には被検体への長期投与にとって欠点がある。第1に、HCAナトリウムには肥満に関して良い代謝効果がない。第2に、HCAナトリウムには潜在的な高血圧作用がある。確かに、初期のIndianにより供給された「カリウム」塩のいくつかは、実際には、(-)-ヒドロキシクエン酸カルシウム、(-)-ヒドロキシクエン酸カリウム、および(-)-ヒドロキシクエン酸ナトリウムの混合物であった。添加ナトリウムが現在のどの食事療法にも賢明でないにもかかわらず、これらのHCA製剤中のナトリウムの量は低ナトリウム食の許容量を超えていた。対照的に、HCAカリウムにはHCAナトリウムに関連する欠点がない。
【００３０】
薬学的使用に好ましいHCAはHCAカリウムである。鉱物カリウムはよく溶解し、そのHCA塩も同様であり、ナトリウムより100倍大きな細胞膜透過性を有することが知られている。しかしながら、HCAのカリウム塩は、HCAのナトリウム塩にも当てはまるように、極めて吸湿性が高く、従って、通常の条件下では乾燥送達形態の製造に適さない。HCAカリウムはまた吸湿する際に、直ぐ隣の環境にある化合物の利用可能な結合部位に結合する傾向があり、この作用は、多くの場合、消化管からのHCAカリウムの同化を著しく妨げる。HCAカリウムはまた、調製された飲料などの、溶液中のHCAカリウムがpHに依存した平衡状態までゆっくりとラクトン化するので多くの液体送達形態に適していない。
【００３１】
選択されたHCA含有化合物およびその送達
いくつかの国際特許出願および米国特許は、カルシウム塩、マグネシウム塩、および塩の混合物としてのHCA含有化合物およびその送達を開示している。1999年1月28日に出願された国際公開公報第99/03464号は、14重量％〜26重量％HCAカルシウムと、約24重量％〜40重量％HCAカリウムもしくは約14重量％〜24重量％HCAナトリウム、またはそれらの混合物を含む、HCA含有化合物に関する(それぞれ、栄養補助食品および食品に使用する組成物の総HCA含有量のパーセントとして計算された)。このような組成物を評価した研究から、その同化は空腹時に摂取された時でさえ非常に悪く(Loe et al.,Anal Biochem.2001 May 1;292(1):148-54)、摂取直後に食事をとると吸収が約60％低下する(Loe et al.,Time Course of Hydroxycitrate Clearance in Fasting and Fed Humans,FASEB Journal,15,4:632,Abs.501.1,2001)ことが分かった。さらに、ラット肥満モデルの体重および食物摂取に及ぼす様々なHCA含有化合物の影響を比較した研究から、30％脂肪飼料を与えた中年ラットの体重増加の低下において、国際公開公報第99/03464号に記載のものと同一のHCAカルシウム/HCAカリウム塩からなる試験組成物はHCAカリウム塩と比較して劣っていることが分かった(米国特許第6,476,071 B1号を参照のこと)。具体的には、30％脂肪飼料に実験的に用いられた摂取レベルでは、HCAカリウムは、体重のパーセントとしての脂肪を減らしながら、体重のパーセントとしてのタンパク質を増加させた。対照的に、HCAカルシウム塩/HCAカリウム塩試験組成物は、脂肪を増加させ、体重のパーセントとしてのタンパク質を減少させた。
【００３２】
国際公開公報第00/15051号は、材料を過小反応(under-react)させることによって(すなわち、かなりの量のHCAラクトンを完成品に残すことによって)、HCAカルシウムをより可溶にする方法に関する。しかしながら、この手順は、HCAの取り込みをほとんど改善しない。HCAラクトンに関する問題は前記で議論されており、多量のHCAラクトンは刺激性であることが知られている(Ishihara et al.,J Nutr.2000 Dec;130(12):2990-5)。また、カルシウムを可溶性にしても、消化管内の化合物(例えば、胆汁塩)との反応は妨げられず、HCAカルシウムの全身の同化速度は改善しない。国際公開公報第00/15051号に開示されるプロセスは1997年に他の人により開示されており(Sawada et al., Journal of Japan Oil and Chemicals/Nihon Yukagaku Kaishi 1997 December;46,12:1467-1474)、日本において何ヶ月も前に開示されていたということは注目に値する。
【００３３】
国際特許出願の国際公開公報第02/014477号は、ガルシノール（garcinol）およびアントシアニンのいずれか一方または両方が組み合わさったHCAを含む組成物に向けられている。ガルシノールは、HCA製品における共通した異物であり、従って典型的には、他の臨床研究に使用されてきた塩（すなわち、合成された純粋なHCA塩というよりはむしろ抽出物）に存在する。いずれの構成成分もより高投与量で摂取する場合に、国際公開公報第02/014477号に示された相加効果が、報告された穏やかな応答を上回って増大するかどうかは未知である。しかし、ガルシニア・カンボジア（Garcinia cambogia）由来のフラボノイドの効果に関する研究により、用量依存型の二相性の活性応答が明らかとなった（Koshy and Vijayalakshmi Phytother. Res. 2001 Aug; 15(5): 395-400)。すなわち、より高用量のフラボノイドは試験対象にとって毒性ではなかったが、より低濃度のフラボノイドが試験対象の血清および組織中の脂質レベルを減らすほどの効果はなかった（Koshy and Vijayalakshmi Phytother. Res. 2001 Aug; 15(5): 395-400）。
【００３４】
米国特許第6,221,901号は、HCAマグネシウムの調製および使用に関する。しかしながら、示された結果を実現するのに必要な高用量のHCAマグネシウムは、組成物の治療有用性を制限する可能性がある。例えば、降圧作用を実現するために、発明者らは、動物に500mg/kgのHCAマグネシウムを与えた。ラットデータとヒトデータの標準的な5:1乗数を使用すると、Shrivastava et alによって用いられたヒドロキシクエン酸マグネシウムの用量は、ヒト摂取率100mg/kg/日、すなわち平均的な大きさのヒト被験者では7グラムに等しい。この量のうち、45％は元素マグネシウムであり、従って我々は、ヒトが摂取する約3.15グラムのマグネシウム相当量を有する。The Recommended Dietaty Allowances,10th edition(National Research Council,1989)は、多くのヒトは350mg/日を超えると下痢になり始めることを示している。言い換えると、Shrivastava et alによって用いられた試験用量は、副作用が現れ始めると通常予想される用量のほぼ10倍である。誘導された下痢自体が血圧を急速に低下させる。
【００３５】
米国特許第5,783,603号は、HCAカリウムを生成する技法に関する。この方法によって調製されるHCAカリウムは、HCAカリウム製剤が吸湿性であるので、HCAカリウムの微粉砕、ふるい分け、混合、および充填が窒素雰囲気内で行われることを必要とする。すなわち、この発明の方法に従って生成されたHCAカリウムは、湿度管理された環境外の戸外に放置されたら、数分以内に水分を吸収し始める。この特性は、乾燥した医薬品または栄養補助食品の成分としてのこの材料の使用を制限するだろう。
【００３６】
十分に反応したHCAカリウムのpHは9を超える。低pH型のHCAカリウム（すなわちpH7からpH8の間）が公知であるが、これらの形態のHCAカリウムは、反応不十分（under-reacted）とされるか、ラクトンHCAとともに浸出するか、または、十分に反応したHCA製品の生物学的効力と比較して生物学的にあまり効果的ではない同様の欠点を有する。
【００３７】
HCA送達
HCAを必要とする被検体への有効なHCA送達は、使用する塩にかかわらず、放出制御形態のHCAを生成する方法がほとんどないために限られてきた。HCAの食欲抑制効果を証明するために行われた試験から、多量の単回経口量または2回に分けられた経口量(総量は単回量の大きさの1/4)によって、高糖食を与えた実験動物の食物消費量が10％以上減少することが証明された。この結果は、HCAを長期的に摂取させることで何週間もわたって続いた。効果を得るために、HCAを少なくとも2回に分けて投与することが、現在までの徹底的に証明された唯一の方法である。
【００３８】
どの薬物にも当てはまるように、HCAを複数回投与することは不便であり、良好な患者のコンプライアンスに支持されない。また、現行のいかなる塩の形で複数回しても、身体に送達される物質が、恩典を生じるのに必要なベースラインまたは閾値を上回る場合、排出される余分なものでしかない点で無駄が多い。HCAの放出制御によって、一方では過剰と浪費が、他方では有効範囲の隙間が避けられる。放出制御によって、投与計画を1日1回の投与に単純化することができる。
【００３９】
上記のように、HCAカリウム塩は、ヒトの減量に、ならびに他の薬学的および/または栄養補助的な目的に使用される最も効果的なHCAの形態であり、この目的ではこれに続く第2位はナトリウム塩である。加えて、すでに示されているように、細胞膜をまたがるHCAの輸送を改善することは、適切に調製され特徴付けられたHCAカリウム/マグネシウム塩とって利益となる。
【００４０】
一つの態様において、本発明のHCA含有投与単位形態は、HCAカリウムとHCAマグネシウム塩の混合物（すなわちHCAカリウム/マグネシウム塩）を含む。HCA含有投与単位形態に存在するHCA塩のカリウム対マグネシウムカチオン比は、カリウム対マグネシウム比が20：1〜3：1の間で変化されうる。一つの態様において、HCA含有投与単位形態のHCAカリウム/マグネシウム塩混合物は、カリウム対マグネシウムが約20対約1であるカチオン比、すなわち、20：1のカリウム：マグネシウムカチオン比を有する。一つの態様において、HCA含有投与単位形態のHCAカリウム/マグネシウム塩混合物は、カリウム対マグネシウムが約10対約1であるカチオン比、すなわち、10：1のカリウム：マグネシウムカチオン比を有する。一つの態様において、HCA含有投与単位形態のHCAカリウム/マグネシウム塩混合物は、カリウム対マグネシウムが約5対約1であるカチオン比、すなわち、5：1のカリウム：マグネシウムカチオン比を有する。一つの態様において、HCA含有投与単位形態のHCAカリウム/マグネシウム塩混合物は、カリウム対マグネシウムが約3対約1であるカチオン比、すなわち、3：1のカリウム：マグネシウムカチオン比を有する。
【００４１】
HCAカリウム塩およびHCAナトリウム塩は、取り扱いおよび操作において困難性を示す。HCAカリウムは極めて吸湿性が高く、戸外におくと水と結合して、錠剤、カプセル、または粉末での使用に適さない風味の悪いペーストを形成する傾向がある。この材料はオレンジジュースまたは水と混合することができるが、湿度が管理された雰囲気下での真空パウチ密封を必要とし、患者が使用するのには不便である。HCAカリウムは多くの種類の化合物(タンニン、ゴム、繊維、ペクチンなど)と反応し、そのために、容易に、薬理学的な有用性が大幅に失われるという欠点を持つ。
【００４２】
本発明のHCA含有化合物を調製する方法
本明細書における開示によって、HCA酸性塩および誘導体は、カプセル、軟質ゼラチンカプセル（軟質ゲル）および錠剤として調製できる。これらの形態にはその後、最終製品に所望される性質に応じて耐酸性疎水性ポリマーをコーティングできる。耐酸性疎水性ポリマーとしては、例えば、セラック、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリマレアート、Resomer(登録商標)RG腸溶性ポリマー、Eudragit L55(登録商標)および他のメタクリル酸およびメタクリル酸エステル、ゼイン、および他の公知の腸溶性製品、またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。これらのコーティングを、また、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質ゼラチンカプセルの外殻に直接組み込んでもよい。これらの腸溶性コーティング材料は、可塑剤を有する有しないにかかわらず適用されうる。HCAをその遊離酸およびラクトンの形態でカプセル化するために、本明細書における開示を使用することも可能である。液体である(-)-ヒドロキシクエン酸およびそのラクトンは、Clouatreらの米国特許出願第10/303,117号（ここでは実施例に液体のHCAカリウムが含まれる）に開示されているように、まず適切な乾燥剤（例えば、ヒュームド二酸化ケイ素（fumed silicon dioxide））の上に載せることによって、本明細書の使用に適するように作製することができる。
【００４３】
可塑剤は、本来なら硬いかまたはもろいポリマー材料に柔軟性を与えるために使用する不揮発性で高沸点液体である。重合フィルム系の可塑剤の追加は、通常、ひび割れおよび他の欠損のない平滑なフィルムを形成するために必要である。可塑剤は、ポリマー鎖間の分子間引力を弱めることによって作用する。これらの添加物は、機械特性、接着特性、および、薬剤放出特性を含む様々なポリマーの性質に影響を与えることが示されている。本発明の腸溶性コーティングHCA含有組成物の調製に有用な可塑剤は、例えば、アセチル化グリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル（TEC）、クエン酸トリブチル（TBC）、トリアセチン（GTAまたはグリセリルトリアセテート）を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
ゼラチン溶液中、腸溶性材料とのゼラチン混合物を溶解して、形態を取り囲むように溶解物を適合させてからカプセルを作製する別の方法がある。その後そのカプセルにHCAおよび他の材料を充填する。HCAの粉末および顆粒は、カプセル、軟質ゼラチンカプセル（軟質ゲル）、および錠剤に入れる前、例えばビーズレット（beadlet）またはマイクロスフェア、腸溶性コーティングマイクロスフェアなどに入れる前に、様々な方法で加工してもよい。軟質ゼラチンカプセルの場合は、HCAを、まず油または他の適切な担体に入れることがある。
【００４５】
本発明の一つの態様において、コーティングしていないHCA含有投与単位形態に適用される腸溶性コーティングの割合（％）は、投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％〜約25％の間である。本発明の一つの態様において、コーティングしていないHCA含有投与単位形態に適用される腸溶性コーティングの割合（％）は、投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％〜約10％の間である。本発明の好ましい態様において、コーティングしていないHCA含有投与単位形態に適用される腸溶性コーティングの割合（％）は、投与単位形態の薬剤コアの重量の約2％〜約8％の間である。
【００４６】
本発明の一つの態様において、HCA含有カプセルの外殻に組み込まれる腸溶性コーティングの割合（％）は、投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％〜約25％の間である。本発明の別の態様において、HCA含有カプセルの外殻に組み込まれる腸溶性コーティングの割合（％）は、投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％〜約10％の間である。本発明の好ましい態様において、HCA含有カプセルの外殻に組み込まれる腸溶性コーティングの割合（％）は、投与単位形態の薬剤コアの重量の約2％〜約8％の間である。
【００４７】
腸溶性コーティングの総厚/重量は、投与単位形態の薬剤コアに基づいている。投与単位形態の薬剤コアとは、腸溶性コーティングを伴わないHCA含有投与単位形態のことである。低湿度環境で作用することは、HCAカリウム塩およびHCAナトリウム塩にとっては望ましい。
【００４８】
本発明は、特に明記しない限り、薬学的製剤、医薬化学、生物学的試験など、当業者が所有する範囲内の従来技術を使用する。このような技術は文献において十分に説明されている。
【００４９】
投与を容易にするために、および投与量を均一にするために、投与単位で、本発明のHCA含有経口組成物を処方することは特に有利である。本明細書で使用する「投与単位形態」は、治療しようとする被検体の単位投与量として適した物理的に別個の単位を意味する。それぞれの単位は、必要とされる薬学的担体と共同して望ましい治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投与単位形態の仕様は、HCA含有化合物の独特の特徴および実現しようとする特定の治療効果、ならびに個体を治療するための、このような活性化合物を配合する当技術分野に固有の制限によって、かつ直接依存して決定される。
【００５０】
本発明の一つの態様において、HCA含有組成物は、少なくとも一つのシクロデキストリンと組み合わされる。シクロデキストリン（CD）は、概して、6個、7個、または8個のα-D-グルコース単位（それぞれ、α、β、およびγ）から構成される全体的には円錐台に似た形状の環式オリゴ糖である。CDは内部が比較的疎水性であるため、水溶液中において、広範な基質とともに包接錯体を形成する能力を有する。CDの性質は、酵素模倣、触媒作用、および薬剤のカプセル化といった多様な領域への適用につながっている（一般に、Chem Rev., 98, issue 5 (1998); Connors, K.A.: The Stability of Cyclodextrin Complexes in Solution. Chem. Rev. 97, 1325 (1997); Wenz., G. Angew. Chem. IEE, 33, 803 (1994)を参照のこと)。シクロデキストリンは、本発明の組成物の調製およびカプセル化に有用である（実施例3を参照）。
【００５１】
薬学的組成物は、投与のための取り扱い説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサに含めてもよい。
【００５２】
本発明のHCA含有投与単位形態の使用
I.本発明のHCA含有投与単位形態の予防的使用および治療的使用
本発明のHCA含有投与単位形態は、被検体の様々な障害、疾患、および状態(例えば、肥満、過体重、空腹、脂肪代謝欠損、高脂血症、および食事性脂肪血症が挙げられるが、これらに限定されない)に関与する潜在的な予防用途および治療用途に有用である。限定しない例として、本発明の組成物は、以下の疾患、障害および状態に記載の障害に罹患している被検体を治療するのに有効である。
【００５３】
I.本発明のHCA含有投与単位形態の薬物動態または生物学的効果の測定
吸収を含む、HCA含有投与単位形態の薬物動態は、ガスクロマトグラフィー/質量分析法を用いて(Loe et al.,Anal Biochem.2001,1;292(1):148-54)、およびLoe et al.,(FASEB Journal,2001,15 4:632,Abs.501.1)にさらに詳述されるように、HCA含有投与単位形態が投与された被検体の血中のHCA濃度を測定することによって確かめることができる。試験投与単位形態の薬物動態の評価および比較は当技術分野において周知である。
【００５４】
ATP-クエン酸リアーゼの活性に及ぼすHCA含有投与単位形態の効果は、Houston and Nimmo (Biochim Biophys. Acta. 1985 Feb 21;844(2):233-9)に詳述されるATP-クエン酸リアーゼアッセイ法を用いて測定することができる。HCA含有投与単位形態の非存在下で観察されるATP-クエン酸リアーゼ活性のレベルと比較して、HCA含有投与単位形態の存在下でのATP-クエン酸リアーゼ活性が低下すると、HCA含有投与単位形態はATP-クエン酸リアーゼ酵素を阻害することが分かる。
【００５５】
本発明の様々な態様において、HCAに基づくある特定の治療の効果を確かめるために、およびHCAの投与が被検体の罹患組織の治療に適応されるかどうか確かめるために、適切なインビトロアッセイまたはインビボアッセイが行われる。
【００５６】
様々な特定の態様において、HCAに基づくある特定の治療が、患者の障害に関与するタイプの代表的な細胞に対して望ましい効果を発揮するかどうか確かめるために、その細胞タイプを用いて、インビトロアッセイを行うことができる。治療に用いられるHCA含有投与単位形態は、ヒト被験者での試験の前に適切な動物モデル系において試験することができる。動物モデル系として、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ウサギなどが挙げられるが、これらに限定されない。同じように、インビボ試験にも、ヒト被験者への投与前に、当技術分野において周知の任意の動物モデル系を使用することができる。
【００５７】
I.疾患、障害および状態
本発明は、例えば、非制限的であるが、肥満、過体重、脂肪代謝欠損、高脂血症、食事性脂肪血症、細胞質クエン酸リアーゼの阻害が有益である障害、または空腹などの身体状態などに関連した疾患のリスクのある(もしくは疾患にかかりやすい)、またはこのような状態に関連した障害を有する被検体を治療する予防法および治療法を提供する。
【００５８】
本発明のHCA含有投与単位形態は、ATP-クエン酸リアーゼの阻害(例えば、コレステロール濃度の低下)が有益である、疾患、障害、または状態を予防または治療するのに有用である。Berkhout et al.,(Biochem J.1990 Nov 15;272(1):181-6)は、ヒト肝癌細胞株HepG2において、低密度リポタンパク質受容体の活性および3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA還元酵素の濃度に及ぼす(-)-ヒドロキシシトレートの効果を研究した。0.5mM以上の濃度のHCAとの2.5時間および18時間インキュベーション後、脂肪酸およびコレステロールへの[1,5-14C]クエン酸への取り込みは強く阻害された。この減少は効果的なATP-クエン酸リアーゼ阻害を反映していると結論付けられた。コレステロール生合成は対照値の27％まで減少した(3H2Oからの取り込みによって測定された)。このことから、コレステロール合成経路を通る炭素ユニットの流れが減少したことが分かる。
【００５９】
本発明のHCA含有投与単位形態は、例えば、非制限的であるが、肥満、過体重、高脂血症、食事性脂肪血症、および脂肪代謝欠損(例えば、インシュリン耐性)などに関連した疾患または障害のリスクのある(もしくは疾患にかかりやすい)、またはこのような状態に関連した障害を予防または治療するのに有用である。Ishihara et al.,(J Nutr.2000 Dec;130(12):2990-5)は、炭水化物の利用と脂質酸化の両方に及ぼす長期HCA投与の効果を研究した。試験被検体の呼吸交換率は、休息条件および運動条件の間で両方ともHCA群において有意に低かった。これらの結果は、長期HCA投与が、休息時および疾走時の試験被検体の脂質酸化を促進し、炭水化物利用を節約することを示唆している。
【００６０】
ヒトのデノボ脂質生合成を上昇させる条件下では、HCAは脂肪合成を低下させ、エネルギー消費を増大させた(Kovacs and Westerp-Plantenga,Society for the Study of Ingestive Behavior,Annual Meeting,2001,Abstr.page27)。従って、本発明のHCA含有投与単位形態は、脂質代謝に関連した疾患または障害において有用である。
【００６１】
被検体にHCAを投与すると食欲抑制および満腹を促進することが報告されているので(Westerterp-Plantenga and Kovacs,Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.,2002,26(6):870-2)、本発明のHCA含有投与単位形態は、被検体の空腹を予防または治療するのに、および満腹を促進するのに有用である。
【００６２】
実施例
以下の実施例は、本発明の特定の態様の非限定的な例証であることを意図する。
【００６３】
実施例1
液体形態の薬剤を経口投与するために軟質ゼラチンカプセル化を使用した。このためには、バッチ全体にわたってカプセル内容物の均質性が保証されるように、かつカプセル化の間、液体の良好な流動特性が保証されるように調整済みの、油、ポリエチレングリコール400、他のポリエチレングリコール、ポロキサマー、グリコールエステル、および様々な分子量のアセチル化モノグリセリド中にHCAを懸濁し、液体形態で提供した。HCA懸濁液のカプセル化に使用する軟質ゼラチン外殻は、小腸に着くまでカプセルが分解しないことを確実にするために、腸溶性の特徴をカプセルに与えるように製剤化した。外殻の基本成分は、ゼラチン、上記に列挙した1種類またはそれ以上の腸溶性材料、可塑剤、および水であった。軟質ゲルの場合は、あまり吸湿性でないHCAの塩および形態を使用するか、またはより吸湿性の塩は前もって処理してこの特徴を低減させるよう、注意が払われた。担体は、担体への成分の結合を回避するように使用されるHCA塩、エステル、またはアミドに応じて調整した。
【００６４】
可塑剤は、腸溶性コーティングの例えば柔軟性および可撓性といった可塑性の度合いに影響を与え、かつ外殻があまりにもろくなるこを防止し、投与形態が古くなったり、極端に低い湿度に曝されたり、または他の攻撃を受けたために割れてしまうといったことを防止する。本発明のいくつかの態様において、1種類またはそれ以上の可塑剤は、製品の予想される保存期間中は室温で割れないような腸溶性コーティングを得るのに十分な量で、腸溶性コーティングに含まる。一般に、製品の保存期間の基準（benchmark）は、表示に明示された有効性および放出特性の状態で約12ヵ月から約24ヵ月の間である。
【００６５】
実施例2
医薬工業においては多くの腸溶性コーティングが使用されている。HCAカリウムまたはHCAナトリウムのような吸湿性のHCA塩、HCAカルシウムのような非吸湿性であるが水ベースの送達を許容する塩を作用させる場合は、有機溶媒によって送達されるコーティングが好ましい。非吸湿性のHCA塩を使用する場合は、有機溶媒の代わりとして、アンモニアで処理した水も有用である。本発明のHCA含有化合物を作製するのに有用な腸溶性コーティング製剤を表1〜表4に詳述する。これらのコーティング製剤は、HCAの全形態、ならびに硬質外殻カプセル、軟質ゼラチンカプセル、および適切に調製された錠剤にとって有用である。
【００６６】
例えば、硬質外殻カプセルにHCAカリウム-カルシウム500mgを充填し、次に以下の製剤の1つを用いて標準的な手法によりコーティングした。硬質外殻カプセルおよび軟質ゼラチンカプセル用に、HCA塩、担体（必要に応じて）および任意で添加成分をまず混合して内部製剤を調製した。製剤を次にカプセル化し、カプセルは腸溶性コーティング組成物の分散液でコーティングする。錠剤については、材料を、当技術分野における周知の手法に従って圧縮した。適用したコーティングの割合（％）は、カプセルまたは錠剤の総重量の約1％から約10％の間であった。好ましい態様においては、適用したコーティングの割合（％）は、カプセルまたは錠剤の総重量の約2％から約10％の間であった。極めて遅延放出の異常な条件または特定の添加成分の包含物に対しては、適用するコーティングの割合（％）は、カプセルまたは錠剤の総重量の約1％から約25％の間であってもよい。腸溶性コーティングを適用するための標準的な技術は、当技術分野において周知である。腸溶性コーティングをHCA含有硬質外殻カプセル、軟質ゼラチンカプセル、および適切に調製された錠剤に適用するために、いかなる適切な技術を用いてもよい。
【００６７】
【表１】
【００６８】
【表２】
【００６９】
【表３】
【００７０】
【表４】
【００７１】
実施例3
酵素処理で改変されたデンプンの多くが利用可能であり、有機化合物および他の化合物の取り込みを変化させる。シクロデキストリンは、6個、7個、または8個のグルコピラノース単位からできた、結晶水に可溶な環式の非還元オリゴ糖である。3種類の天然のシクロデキストリンは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、およびγ-シクロデキストリンである。これらの中で、主にβ-シクロデキストリンが一般的に使用されている。ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンは、一般的に使用される別の形態である。これらは比較的疎水性の中心空洞および親水性の外表面を含む。
【００７２】
十分に可溶性でない薬剤、急速に風味の低下する物質、揮発性の芳香物質などの分子は、シクロデキストリン分子カプセル化によってカプセル化し、その後放出してもよい。シクロデキストリンは、薬剤間または薬剤-添加物間の相互作用も防止する。シクロデキストリンは、化合物を封じ込めて懸濁液中に保持するように、化学バスケット（chemical basket）として作用する。HCAのようにイオン性の高い物質の場合、シクロデキストリン構造の空洞によって、消化管の適切な放出点に達するまでその有効搭載量が保持される。腸溶性コーティングしたHCA顆粒とともにシクロデキストリンを使用することが可能である（米国特許第6,447,807号）。しかしながら、直接HCAにシクロデキストリンをコーティングし、所望であればシクロデキストリンコーティングのHCA顆粒を腸溶性カプセルに入れることも、または錠剤を形成し、続けて腸溶性コーティングを施すことも、あまり高価ではなく、より都合のよい場合がある。本実施例においては、表5に要約し、下記に詳述するように、〜3％のβ-シクロデキストリンをHCA顆粒に適用するために流動床乾燥機を用いる。
【００７３】
【表５】
【００７４】
HCAをコーティングするためには、β-シクロデキストリンを水に溶解し、流動床乾燥機を以下の設定で使用する：スプレー率10〜12％；出口温度36.3℃；入口温度61.6℃；自動空気圧55psi；フラップ20％；乾燥（出口温度）45℃まで。より大きなバッチでは、調整を必要とすることがある。一旦HCAがコーティングされると、そのHCAは腸溶性カプセルへの充填、賦形剤との錠剤化、必要であればその後の腸溶性コーティングなどに適するようになる。
【００７５】
実施例4
ラットモデルにおけるHCA含有化合物の試験
本発明のHCA含有投与単位形態の生物学的特性を試験するために、OMラットモデルが有用である。簡単に述べると、10週齡の雄OMラットに、標準的な条件下で30％のカロリーが脂肪から得られる飼料を与える。5〜10匹のラットからなる群に、HCA含有投与単位形態(例えば、0.01モル/kg体重〜1モル/kg体重相当)またはプラセボを60日間、1日2回挿管投与した。血液を、1日に1回またはそれ以上、尾静脈から採取する。HCA含有投与単位形態が投与された被検体の血中のHCA濃度をガスクロマトグラフィー/質量分析法を用いて(Loe et al.,Anal Biochem.2001,1;292(1):148-54)、およびLoe et al.,(FASEB Journal,2001,15 4:632,Abs.501.1)にさらに詳述されるように測定することによって、吸収を含むHCA含有投与単位形態の薬物動態を確かめる。試験被検体の体重、ならびに脂質、ホルモン、および代謝調節因子の血中濃度(例えば、LDLおよびHDL、グルココルチコイド、レプチン、インシュリン、およびコルチコステロンの濃度が挙げられるが、これらに限定されない)を測定する(一般的には、2002年11月19日に発行された米国特許第6,482,858号を参照のこと)。60日の実験期間の終わりに、動物を屠殺する。スチューデントt検定(片側または両側P値)またはANOVAを用いた統計解析によって、HCA含有投与単位形態を与えた試験被検体の実験パラメータ(例えば、試験被検体の体重、ならびに脂質、ホルモン、および代謝調節因子の血中濃度(例えば、LDLおよびHDL、グルココルチコイド、レプチン、インシュリン、およびコルチコステロンの濃度が挙げられるが、これらに限定されない)が測定される)を、プラセボを与えた被検体のこれらの実験パラメータと比較する。約0.05未満のP値または約0.05に等しいP値が統計的に有意であるとみなされる。プラセボを与えた被検体と比較した、HCA含有投与単位形態を与えた試験被検体の実験パラメータの統計的に有意な変化(例えば、増加または減少)は、HCA含有投与単位形態が、このようなパラメータの変化を特徴とする疾患または状態を予防または治療することができる形態であることを示している。
【００７６】
等価物
本発明の前述の詳細な説明から、治療用途に適した改善したHCA含有処方物をもたらす、独特のHCA含有投与単位形態およびその方法が説明されたことは明らかであるはずである。本発明の特定の態様が本明細書で詳細に開示されたが、これは例示のみのために一例として示され、以下の添付の特許請求の範囲に対する制限であることを目的としない。特に、特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に対して置換、修正、および変更を加えることができることが本発明者によって意図される。例えば、HCA塩、カプセル化剤の選択、またはこれらに基づく適切な患者の治療の選択は、本明細書に記載の本発明の態様の知識を有する当業者にとって決まりきったことであると考えられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態：
(a) (-)-ヒドロキシシトレート、および
(b) 腸溶性コーティングに存在する1種類またはそれ以上の耐酸性疎水性ポリマー。
【請求項２】
(-)-ヒドロキシシトレートが、(-)-ヒドロキシクエン酸遊離酸；(-)-ヒドロキシクエン酸塩；(-)-ヒドロキシクエン酸アミド；(-)-ヒドロキシクエン酸エステル；またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項1記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３】
(-)-ヒドロキシクエン酸塩が、(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムと(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムの混合物である、請求項2記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約20対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項3記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項５】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約10対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項3記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項６】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約5対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項3記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項７】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約3対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項3記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項８】
(-)-ヒドロキシシトレートが液体に含まれる、請求項1記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項９】
液体が、油；ポリエチレングリコール；ポリエチレングリコール；ポロキサマー；グリコールエステル；および様々な分子量のアセチル化モノグリセリドからなる群より選択される、請求項8記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項１０】
耐酸性疎水性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロース；エチルセルロース；ゼイン；アクリル系ポリマー；フタル酸ジエチル；アセチル化グリセリド；ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロースフタレート；ポリビニルアセテートフタレート；セルロースアセテートトリマレアート；アクリル系ポリマー可塑剤；ポリ乳酸ポリマー；グリコール酸ポリマー；Eudragitメタクリル酸およびメタクリル酸エステル；Resomer(登録商標)RG腸溶性ポリマー；セラック；ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項１１】
錠剤；カプセル；および軟質ゼラチンカプセルからなる群より選択される形態である、請求項1記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項１２】
腸溶性コーティングが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約25％の量で適用される、請求項11記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項１３】
腸溶性コーティングが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約10％の量で適用される、請求項11記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項１４】
腸溶性コーティングが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約2％から約8％の量で適用される、請求項11記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項１５】
耐酸性疎水性ポリマーが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約25％の量でカプセルの外殻に存在する、請求項11記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項１６】
耐酸性疎水性ポリマーが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約10％の量でカプセルの外殻に存在する、請求項11記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項１７】
耐酸性疎水性ポリマーが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約2％から約8％の量でカプセルの外殻に存在する、請求項11記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項１８】
以下を含む、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態：
(a) (-)-ヒドロキシシトレート；
(b) 腸溶性コーティングに存在する1種類またはそれ以上の耐酸性疎水性ポリマー；および
(c) 腸溶性コーティングに存在する1種類またはそれ以上の可塑剤。
【請求項１９】
可塑剤が、アセチル化グリセリド；フタル酸ジエチル；クエン酸トリエチル；クエン酸トリブチル；およびトリアセチンからなる群より選択される、請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２０】
(-)-ヒドロキシシトレートが、(-)-ヒドロキシクエン酸遊離酸；(-)-ヒドロキシクエン酸塩；(-)-ヒドロキシクエン酸アミド；(-)-ヒドロキシクエン酸エステル；またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２１】
(-)-ヒドロキシクエン酸塩が、(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムと(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムの混合物である、請求項20記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２２】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約20対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項21記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２３】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約10対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項21記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２４】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約5対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項21記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２５】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約3対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項21記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２６】
(-)-ヒドロキシシトレートが液体形態である、請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２７】
(-)-ヒドロキシシトレートの液体形態が、油；ポリエチレングリコール；ポリエチレングリコール；ポロキサマー；グリコールエステル；および様々な分子量のアセチル化モノグリセリドからなる群より選択される液化剤を含む、請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２８】
耐酸性疎水性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロース；エチルセルロース；ゼイン；アクリル系ポリマー；フタル酸ジエチル；アセチル化グリセリド；ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロースフタレート；ポリビニルアセテートフタレート；セルロースアセテートトリマレアート；アクリル系ポリマー可塑剤；ポリ乳酸ポリマー；グリコール酸ポリマー；Eudragitメタクリル酸およびメタクリル酸エステル；Resomer(登録商標)RG腸溶性ポリマー；セラック；ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２９】
錠剤；カプセル；および軟質ゼラチンカプセルからなる群より選択される形態である、請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３０】
腸溶性コーティングが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約25％の量で適用される、請求項29記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３１】
腸溶性コーティングが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約10％の量で適用される、請求項29記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３２】
腸溶性コーティングが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約2％から約8％の量で適用される、請求項29記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３３】
耐酸性疎水性ポリマーが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約25％の量でカプセルの外殻に存在する、請求項29記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３４】
耐酸性疎水性ポリマーが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約10％の量でカプセルの外殻に存在する、請求項29記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３５】
耐酸性疎水性ポリマーが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約2％から約8％の量でカプセルの外殻に存在する、請求項29記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３６】
(-)-ヒドロキシシトレートと、1種類またはそれ以上のシクロデキストリンとを含む、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３７】
1種類またはそれ以上のシクロデキストリンが、α-シクロデキストリン；β-シクロデキストリン；γ-シクロデキストリン；およびヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン；またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３８】
(-)-ヒドロキシシトレートが、(-)-ヒドロキシクエン酸遊離酸；(-)-ヒドロキシクエン酸塩；(-)-ヒドロキシクエン酸アミド；(-)-ヒドロキシクエン酸エステル；またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３９】
(-)-ヒドロキシクエン酸塩が、(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムと(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムの混合物である、請求項38記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４０】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約20対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項39記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４１】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約10対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項39記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４２】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約5対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項39記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４３】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約3対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項39記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４４】
錠剤；カプセル；および軟質ゼラチンカプセルからなる群より選択される形態である、請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４５】
シクロデキストリンが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の総重量の約0.1％から約25％の量で存在する、請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４６】
シクロデキストリンが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の総重量の約0.5％から約10％の量で存在する、請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４７】
シクロデキストリンが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の総重量の約1％から約8％の量で存在する、請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４８】
請求項1記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項４９】
請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項５０】
請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項５１】
食欲抑制が望ましい被検体に、被検体の食欲を抑制するのに十分な量で請求項1記載の腸溶性HCA含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体の食欲を抑制する方法。
【請求項５２】
食欲抑制が望ましい被検体に、被検体の食欲を抑制するのに十分な量で請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体の食欲を抑制する方法。
【請求項５３】
食欲抑制が望ましい被検体に、被検体の食欲を抑制するのに十分な量で請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体の食欲を抑制する方法。
【請求項５４】
細胞質のクエン酸リアーゼ活性の低下が望ましい被検体に、クエン酸リアーゼ活性を低下させるのに十分な量で請求項1記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における細胞質のクエン酸リアーゼ活性を低下させる方法。
【請求項５５】
細胞質のクエン酸リアーゼ活性の低下が望ましい被検体に、クエン酸リアーゼ活性を低下させるのに十分な量で請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における細胞質のクエン酸リアーゼ活性を低下させる方法。
【請求項５６】
細胞質のクエン酸リアーゼ活性の低下が望ましい被検体に、クエン酸リアーゼ活性を低下させるのに十分な量で請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における細胞質のクエン酸リアーゼ活性を低下させる方法。
【請求項５７】
脂肪代謝の増加が望ましい被検体に、脂肪代謝を増加させるのに十分な量で請求項1記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における脂肪代謝を増加させる方法。
【請求項５８】
脂肪代謝の増加が望ましい被検体に、脂肪代謝を増加させるのに十分な量で請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における脂肪代謝を増加させる方法。
【請求項５９】
脂肪代謝の増加が望ましい被検体に、脂肪代謝を増加させるのに十分な量で請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における脂肪代謝を増加させる方法。
【請求項６０】
減量が望ましい被検体に、減量を引き起こすのに十分な量で請求項1記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における減量を引き起こす方法。
【請求項６１】
減量が望ましい被検体に、減量を引き起こすのに十分な量で請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における減量を引き起こす方法。
【請求項６２】
減量が望ましい被検体に、減量を引き起こすのに十分な量で請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における減量を引き起こす方法。
【請求項６３】
血中脂質および食後脂肪血症の低下が望ましい被検体に、血中脂質および食後脂肪血症を低下させるのに十分な量で請求項1記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における血中脂質および食後脂肪血症を低下させる方法。
【請求項６４】
血中脂質および食後脂肪血症の低下が望ましい被検体に、血中脂質および食後脂肪血症を低下させるのに十分な量で請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における血中脂質および食後脂肪血症を低下させる方法。
【請求項６５】
血中脂質および食後脂肪血症の低下が望ましい被検体に、血中脂質および食後脂肪血症を低下させるのに十分な量で請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における血中脂質および食後脂肪血症を低下させる方法。
【請求項１】
以下を含む、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態：
(a) (-)-ヒドロキシシトレート、および
(b) 腸溶性コーティングに存在する1種類またはそれ以上の耐酸性疎水性ポリマー。
【請求項２】
(-)-ヒドロキシシトレートが、(-)-ヒドロキシクエン酸遊離酸；(-)-ヒドロキシクエン酸塩；(-)-ヒドロキシクエン酸アミド；(-)-ヒドロキシクエン酸エステル；またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項1記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３】
(-)-ヒドロキシクエン酸塩が、(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムと(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムの混合物である、請求項2記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約20対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項3記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項５】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約10対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項3記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項６】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約5対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項3記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項７】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約3対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項3記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項８】
(-)-ヒドロキシシトレートが液体に含まれる、請求項1記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項９】
液体が、油；ポリエチレングリコール；ポリエチレングリコール；ポロキサマー；グリコールエステル；および様々な分子量のアセチル化モノグリセリドからなる群より選択される、請求項8記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項１０】
耐酸性疎水性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロース；エチルセルロース；ゼイン；アクリル系ポリマー；フタル酸ジエチル；アセチル化グリセリド；ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロースフタレート；ポリビニルアセテートフタレート；セルロースアセテートトリマレアート；アクリル系ポリマー可塑剤；ポリ乳酸ポリマー；グリコール酸ポリマー；Eudragitメタクリル酸およびメタクリル酸エステル；Resomer(登録商標)RG腸溶性ポリマー；セラック；ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項１１】
錠剤；カプセル；および軟質ゼラチンカプセルからなる群より選択される形態である、請求項1記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項１２】
腸溶性コーティングが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約25％の量で適用される、請求項11記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項１３】
腸溶性コーティングが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約10％の量で適用される、請求項11記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項１４】
腸溶性コーティングが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約2％から約8％の量で適用される、請求項11記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項１５】
耐酸性疎水性ポリマーが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約25％の量でカプセルの外殻に存在する、請求項11記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項１６】
耐酸性疎水性ポリマーが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約10％の量でカプセルの外殻に存在する、請求項11記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項１７】
耐酸性疎水性ポリマーが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約2％から約8％の量でカプセルの外殻に存在する、請求項11記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項１８】
以下を含む、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態：
(a) (-)-ヒドロキシシトレート；
(b) 腸溶性コーティングに存在する1種類またはそれ以上の耐酸性疎水性ポリマー；および
(c) 腸溶性コーティングに存在する1種類またはそれ以上の可塑剤。
【請求項１９】
可塑剤が、アセチル化グリセリド；フタル酸ジエチル；クエン酸トリエチル；クエン酸トリブチル；およびトリアセチンからなる群より選択される、請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２０】
(-)-ヒドロキシシトレートが、(-)-ヒドロキシクエン酸遊離酸；(-)-ヒドロキシクエン酸塩；(-)-ヒドロキシクエン酸アミド；(-)-ヒドロキシクエン酸エステル；またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２１】
(-)-ヒドロキシクエン酸塩が、(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムと(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムの混合物である、請求項20記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２２】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約20対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項21記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２３】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約10対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項21記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２４】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約5対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項21記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２５】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約3対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項21記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２６】
(-)-ヒドロキシシトレートが液体形態である、請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２７】
(-)-ヒドロキシシトレートの液体形態が、油；ポリエチレングリコール；ポリエチレングリコール；ポロキサマー；グリコールエステル；および様々な分子量のアセチル化モノグリセリドからなる群より選択される液化剤を含む、請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２８】
耐酸性疎水性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロース；エチルセルロース；ゼイン；アクリル系ポリマー；フタル酸ジエチル；アセチル化グリセリド；ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロースフタレート；ポリビニルアセテートフタレート；セルロースアセテートトリマレアート；アクリル系ポリマー可塑剤；ポリ乳酸ポリマー；グリコール酸ポリマー；Eudragitメタクリル酸およびメタクリル酸エステル；Resomer(登録商標)RG腸溶性ポリマー；セラック；ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項２９】
錠剤；カプセル；および軟質ゼラチンカプセルからなる群より選択される形態である、請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３０】
腸溶性コーティングが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約25％の量で適用される、請求項29記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３１】
腸溶性コーティングが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約10％の量で適用される、請求項29記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３２】
腸溶性コーティングが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約2％から約8％の量で適用される、請求項29記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３３】
耐酸性疎水性ポリマーが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約25％の量でカプセルの外殻に存在する、請求項29記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３４】
耐酸性疎水性ポリマーが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約1％から約10％の量でカプセルの外殻に存在する、請求項29記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３５】
耐酸性疎水性ポリマーが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の薬剤コアの重量の約2％から約8％の量でカプセルの外殻に存在する、請求項29記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３６】
(-)-ヒドロキシシトレートと、1種類またはそれ以上のシクロデキストリンとを含む、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３７】
1種類またはそれ以上のシクロデキストリンが、α-シクロデキストリン；β-シクロデキストリン；γ-シクロデキストリン；およびヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン；またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３８】
(-)-ヒドロキシシトレートが、(-)-ヒドロキシクエン酸遊離酸；(-)-ヒドロキシクエン酸塩；(-)-ヒドロキシクエン酸アミド；(-)-ヒドロキシクエン酸エステル；またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項３９】
(-)-ヒドロキシクエン酸塩が、(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムと(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムの混合物である、請求項38記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４０】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約20対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項39記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４１】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約10対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項39記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４２】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約5対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項39記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４３】
(-)-ヒドロキシクエン酸カリウムおよび(-)-ヒドロキシクエン酸マグネシウムが、約3対1のカリウム対マグネシウムカチオン比を有する、請求項39記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４４】
錠剤；カプセル；および軟質ゼラチンカプセルからなる群より選択される形態である、請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４５】
シクロデキストリンが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の総重量の約0.1％から約25％の量で存在する、請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４６】
シクロデキストリンが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の総重量の約0.5％から約10％の量で存在する、請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４７】
シクロデキストリンが、腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態の総重量の約1％から約8％の量で存在する、請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態。
【請求項４８】
請求項1記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項４９】
請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項５０】
請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項５１】
食欲抑制が望ましい被検体に、被検体の食欲を抑制するのに十分な量で請求項1記載の腸溶性HCA含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体の食欲を抑制する方法。
【請求項５２】
食欲抑制が望ましい被検体に、被検体の食欲を抑制するのに十分な量で請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体の食欲を抑制する方法。
【請求項５３】
食欲抑制が望ましい被検体に、被検体の食欲を抑制するのに十分な量で請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体の食欲を抑制する方法。
【請求項５４】
細胞質のクエン酸リアーゼ活性の低下が望ましい被検体に、クエン酸リアーゼ活性を低下させるのに十分な量で請求項1記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における細胞質のクエン酸リアーゼ活性を低下させる方法。
【請求項５５】
細胞質のクエン酸リアーゼ活性の低下が望ましい被検体に、クエン酸リアーゼ活性を低下させるのに十分な量で請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における細胞質のクエン酸リアーゼ活性を低下させる方法。
【請求項５６】
細胞質のクエン酸リアーゼ活性の低下が望ましい被検体に、クエン酸リアーゼ活性を低下させるのに十分な量で請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における細胞質のクエン酸リアーゼ活性を低下させる方法。
【請求項５７】
脂肪代謝の増加が望ましい被検体に、脂肪代謝を増加させるのに十分な量で請求項1記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における脂肪代謝を増加させる方法。
【請求項５８】
脂肪代謝の増加が望ましい被検体に、脂肪代謝を増加させるのに十分な量で請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における脂肪代謝を増加させる方法。
【請求項５９】
脂肪代謝の増加が望ましい被検体に、脂肪代謝を増加させるのに十分な量で請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における脂肪代謝を増加させる方法。
【請求項６０】
減量が望ましい被検体に、減量を引き起こすのに十分な量で請求項1記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における減量を引き起こす方法。
【請求項６１】
減量が望ましい被検体に、減量を引き起こすのに十分な量で請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における減量を引き起こす方法。
【請求項６２】
減量が望ましい被検体に、減量を引き起こすのに十分な量で請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における減量を引き起こす方法。
【請求項６３】
血中脂質および食後脂肪血症の低下が望ましい被検体に、血中脂質および食後脂肪血症を低下させるのに十分な量で請求項1記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における血中脂質および食後脂肪血症を低下させる方法。
【請求項６４】
血中脂質および食後脂肪血症の低下が望ましい被検体に、血中脂質および食後脂肪血症を低下させるのに十分な量で請求項18記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における血中脂質および食後脂肪血症を低下させる方法。
【請求項６５】
血中脂質および食後脂肪血症の低下が望ましい被検体に、血中脂質および食後脂肪血症を低下させるのに十分な量で請求項36記載の腸溶性(-)-ヒドロキシシトレート含有投与単位形態を投与する段階を含む、被検体における血中脂質および食後脂肪血症を低下させる方法。
【公表番号】特表２００７−５０５１２９（Ｐ２００７−５０５１２９Ａ）
【公表日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２６２８９（Ｐ２００６−５２６２８９）
【出願日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２９４７１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２５５４４
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【出願人】（５０５４４０７５６）グリュコン テクノロジーズ グループ エルエルシー (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２９４７１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２５５４４
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【出願人】（５０５４４０７５６）グリュコン テクノロジーズ グループ エルエルシー (3)
【Ｆターム（参考）】
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