（３Ｓ，４Ｒ）‐トランス‐４‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヒドロキシメチルピペリジン（＋）‐２’‐クロロタルトラニル酸１水和物の製造方法および光学分割剤の回収方法
【課題】（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割する方法、および(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を簡便に回収する方法を提供する。
【解決手段】（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を１モル使用し、アセトンを1．１〜１．４L、さらに水１〜３モルを加えて、５０〜５４℃で結晶化させる、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の製造方法、および光学分割した後のろ液を濃縮して、ろ液中に存在する理論量の(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸１モルに対して、１〜1.6Lの水を加え、塩酸を加えてｐＨを１〜０．１の範囲に調整して(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を回収する。
【解決手段】（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を１モル使用し、アセトンを1．１〜１．４L、さらに水１〜３モルを加えて、５０〜５４℃で結晶化させる、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の製造方法、および光学分割した後のろ液を濃縮して、ろ液中に存在する理論量の(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸１モルに対して、１〜1.6Lの水を加え、塩酸を加えてｐＨを１〜０．１の範囲に調整して(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を回収する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の製造方法および光学分割剤の回収方法に関する。さらに詳しくは、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割して、抗鬱剤塩酸パロキセチンの有用な中間体である（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の製造方法および光学分割剤(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の回収方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物は抗鬱剤である塩酸パロキセチンの有用な中間体である。
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物は、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割して得られるが、従来、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で分割する方法が、いくつか提案されている。
例えば、水溶媒で光学分割する方法（特許文献１）、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンをセライトなどで一旦ろ過し、アセトン：水＝０．１〜０.５：１の溶媒系で光学分割する方法などである（特許文献２）。
【特許文献１】特開平10‐291975号公報
【特許文献２】特開2001‐131148号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
特許文献１の方法は、水溶媒中で光学分割する方法であるが、得られる結晶の純度が充分でなく、光学純度を向上させるために再結晶をする必要があり、結晶化時間の延長により光学異性体が増加する傾向にあった。
特許文献２には、溶媒量が（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１重量部に対して約15倍容量使用し、セライトなどを用いてろ過をする操作が好ましいと記載されている。
また、特許文献２には、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１重量部（ｇ）に対して１０倍容量（ｍｌ）のアセトン溶媒に、アセトンの０．８６容量％の水を加えて、光学分割する方法も記載されているが、光学異性体が３．２％混入し、収率が３２．７％と必ずしも満足すべきものでない。このため、水主体の溶媒にアセトンを加えて光学分割する方法が好ましいと記載されている。
工業的に光学分割する場合、時間経過により光学異性体が増加する傾向にあるときには、結晶の熟成、ろ過、洗浄などの時間が制限される。
工業的には、1つの単位操作で、仕込み量が多いほど効率的であり、溶媒量が多いと容積効率が低下し、経済的でない。
また、光学分割に使用した(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を、良好な純度で、簡便な操作で回収して再利用するための方法は知られていなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行い、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割する方法において、結晶化のための最少量のアセトンと水の量、および結晶化温度を特定することにより、結晶化の時間によって、光学異性体の混入することなく、効率的に高い収率で（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を経済的に得る方法、および光学分割に使用した(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を、簡便な操作で収率よく高純度で回収する方法を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下のとおりである。
[１]（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を１モル使用し、アセトンを1．１〜１．４L、さらに水１〜３モルを加えて、５０〜５４℃の温度で結晶化させることを特徴とする、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の製造方法、
[２]５０〜５４℃の温度で結晶化させた後、５〜１０℃／時間の割合で冷却し、２７〜３１℃で熟成する上記[１]に記載の方法、
[３]（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割し、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物をろ過したあとの（3R，4S）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を主成分とするろ液を濃縮し、ろ液中に存在する理論量の(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸１モルに対して、１〜1.6Lの水を加え、塩酸を加えてｐＨを１〜０．１に調整し、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を結晶化させて回収する方法に関する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の方法により、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸により効率的に光学分割して、抗鬱剤塩酸パロキセチンの有用な中間体として好適に使用しうる、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を製造することができる。
さらに、光学分割に使用した(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を簡便な操作で収率よく高純度で回収することができるという優れた効果が奏される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下、本発明を詳細に説明する。
１．（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の製造
本発明は大気下で実施してもよいし、窒素などの不活性ガス雰囲気下で実施してもよい。
本発明で使用される(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジは種々の方法で製造できる。例えば、特許文献２の参考例記載の方法により製造することができる。
光学分割剤である(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸は特許3257779号公報記載の方法により製造することができる。
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の使用量としては、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、１モルを使用する。
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の使用量が１モル未満の場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下する虞がある。
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の使用量が１モルを超える場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物に、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンの異性体が混入する虞がある。
【０００７】
アセトンの使用量としては、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、通常１．１〜１.４Lである。
（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンの１ｇに対しては5.3〜6.7ｍｌである。
アセトンの使用量が、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して１．１L未満であると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物に異性体が混入する虞がある。
アセトンの使用量が１．４Lを超えると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下する虞がある。
【０００８】
本発明の製造方法はまず、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジと(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸をアセトンに溶解する。
溶解温度は特に限定されないが、通常５０〜５６℃で溶解することができる。
（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンと(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸をアセトンに溶解した後、ろ過処理をすることなく光学分割することができる。これはアセトン主体の溶媒を使用することにより、不溶物がなく、従来のろ過、洗浄等の操作をすることなく、光学分割することができる。
【０００９】
次いで水を加える。水の使用量としては、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、通常１〜３モル、好ましくは１．５〜２．５モルである。
水の使用量が１モル未満の場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下する虞がある。
水の使用量が３モルを超える場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物に異性体が混入する虞がある。
【００１０】
光学分割の温度は５０〜５４℃の範囲である。通常この温度範囲で（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶が析出する。
結晶の析出が認められない場合は、少量の種結晶を添加してもよい。種結晶の量は特に限定されないが、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、通常０．１〜１０ミリモル程度でよい。
結晶化の時間は特に限定されないが、通常１〜４時間で晶析、熟成させる。
５０〜５４℃の温度で結晶化させた後、徐冷却する。
冷却速度としては、通常５〜１０℃／時間の割合で徐冷却する。冷却速度が１０℃／時間を超えると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物に光学異性体が混入する虞があり、５℃／時間を下回る場合は、時間がかかるために経済的でない。
【００１１】
徐冷却後、２７〜３１℃で結晶を熟成する。熟成温度が２７℃未満であると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物に光学異性体が混入する虞があり、３１℃を超えると（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下する虞がある。
【００１２】
熟成時間は特に限定されないが、２時間で十分である。熟成時間を24時間まで延長しても光学純度には影響しない。
【００１３】
析出した（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶はろ過する。
ろ過温度は熟成の温度と同じ２７〜３１℃でよい。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶はアセトンで洗浄する。洗浄アセトンの使用量は、通常（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して４００〜４５０ｍｌである。
【００１４】
得られた（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶は、通常６０℃未満の温度で乾燥する。乾燥を早めるために減圧下乾燥してもよい。
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の光学異性体の混入は、通常１．５％以下である。
【００１５】
得られた（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物は、抗鬱剤である塩酸パロキセチンの有用な中間体として好適に使用する事ができる。
【００１６】
２．(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の回収
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物をろ別したろ液から(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を回収することができる。
ろ液はまず濃縮する。濃縮は減圧下で濃縮してもよいが、常圧で濃縮してもよい。濃縮は内部温度が、通常７０℃になるまで濃縮する。留去したアセトンは回収アセトンとして利用することができる。
濃縮液は２０〜３０℃に冷却した後、水を加える。加える水の量としては、ろ液中に存在する理論量の(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸１モルに対して、通常１〜1.6Lである。
加える水の量が１L未満の場合は、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の純度が低下する虞があり、1.6Lを超えると、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の収量が低下する虞がある。
【００１７】
次いで塩酸を加える。塩酸としては、通常使用される３５％塩酸またはそれに順ずる濃度の塩酸でよい。塩酸はｐＨを調整しつつ加える観点より、滴下して加えることが好ましい。
塩酸の使用量としては、ろ液中に存在する理論量の(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸１モルに対して、通常２モル量で、液のｐＨが１〜0.1の範囲となればよい。塩酸量が少なく、ｐＨが１を超える場合は(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の回収率が低下する虞があり、塩酸を過剰に使用してｐＨが０．１以下となると、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の純度が低下する虞がある。
【００１８】
結晶が析出しにくい場合は(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の種結晶を少量添加してもよい。
【００１９】
析出した(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の結晶は、通常２０〜３０℃で３０分から１時間程度熟成し、２〜４℃まで冷却する。
【００２０】
冷却速度は、通常５〜１０℃／時間でよい。
冷却速度が１０℃／時間を超えると(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸に不純物が混入する虞があり、５℃／時間を下回る場合は、時間がかかるために経済的でない。
【００２１】
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の結晶は、通常２〜４℃の温度で熟成する。熟成時間は通常１時間以上であればよい。
【００２２】
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の結晶は、ろ過し、水で洗浄する。洗浄する水の量は特に限定されないが、結晶化のために使用した水の半分量程度でよい。
得られた(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の結晶は、８５℃までの浴温で減圧乾燥する。
【００２３】
得られる(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸は純度が、通常９９．５％以上であり、そのまま(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンの光学分割に使用する事ができる。
【実施例】
【００２４】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００２５】
(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンは、特許文献２の参考例に記載の方法により製造した。
また、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸は特許3257779号公報の方法により製造した。
光学純度の測定は以下の方法により実施した。
HPLC条件
検出器 ：UV 265nm
カラム ：SUMICHIRAL OA‐4000（4.6mmφ×25cm）
カラム温度 ：25℃
移動相 ：ヘキサン／2‐プロパノール／メタノール／トリフルオロ酢酸混液（2000：200：40：1）
流量 ：1.0mL/min
【００２６】
実施例１
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物
反応容器に、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１００ｇ(０．４７７９モル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸１２４．０８ｇ(０．４７７９モル)を加え、アセトン６００ｍｌで加熱溶解した。５０〜５４℃で水１７．２２ｇ（０．９５７モル）を加え、同温度範囲で３時間攪拌した。
５〜１０℃／時間の割合で冷却し、２７〜３１℃で１６時間熟成した。同温度でろ過、２００ｍｌのアセトンで洗浄し、６０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物９７．０６ｇを得た。収率は４２．２％、光学異性体含量は１．１％であった。
【００２７】
実施例２
実施例１と同じ条件で実施し、熟成時間を２４時間とした場合の光学異性体は１．４％であった。
実施例３
実施例１の方法により得られたろ液３０９．１ｇを、内温７０℃に達するまで濃縮してアセトンを留去した。２０〜３０℃の範囲で水１４０ｇを加え、３５％塩酸２８．２ｇを滴下した。ｐHが約１となっていることを確認し、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の結晶を少量加えて1時間攪拌した。５〜１０℃／時間の割合で冷却し、２〜４℃で１．５時間熟成した。２〜４℃で析出結晶をろ過、水７０ｇで洗浄し、減圧下８０〜８５℃で乾燥した。(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸２６．９４ｇを得た。収率は７６．７％、純度は９９．７３％であった。
回収した(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を、実施例１の方法に使用することにより、同様の収率、純度で（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を得ることができる。
【００２８】
比較例１
反応容器に、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン５０ｇと(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸６５．１ｇ、水５７５ｍｌおよびろ過助剤（ラジオライト）１．０ｇを加え、約８５℃で加熱溶解し、ろ過、水５０ｍｌで洗浄した。ろ液にアセトン１２５ｍｌを加え、約50℃で（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の種結晶を添加した後、４２〜４８℃で０．５時間攪拌した。０．５〜０．７℃／分の割合で冷却し、２８〜３２℃で熟成した。熟成２時間でサンプリングすると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンの光学異性体は０．４％、熟成１６時間でサンプリングすると光学異性体は１０．０％であった。
【００２９】
比較例２
アセトン９０ｍｌ、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１０．０ｇ（４７．８ミリモル）、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸１３．０ｇ（５０．１ミリモル）、セライト０．２ｇを混合し、４３℃まで昇温し、濾過してアセトン１０ｍｌで洗い込んだ。母洗液を２７℃まで冷却し、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の種結晶を接種したが晶析しなかった為、２０℃で水０．８６ｇ（４７．８ミリモル）を加えたところ、晶析した。再度５７℃まで昇温溶解した後、２８〜３２℃まで冷却し、１時間熟成した後、濾過、アセトン２０ｍｌで洗浄し、乾燥して（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物７．６０ｇ（収率３２．７％）を得た。光学異性体の含量は３．２％であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の製造方法および光学分割剤の回収方法に関する。さらに詳しくは、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割して、抗鬱剤塩酸パロキセチンの有用な中間体である（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の製造方法および光学分割剤(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の回収方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物は抗鬱剤である塩酸パロキセチンの有用な中間体である。
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物は、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割して得られるが、従来、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で分割する方法が、いくつか提案されている。
例えば、水溶媒で光学分割する方法（特許文献１）、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンをセライトなどで一旦ろ過し、アセトン：水＝０．１〜０.５：１の溶媒系で光学分割する方法などである（特許文献２）。
【特許文献１】特開平10‐291975号公報
【特許文献２】特開2001‐131148号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
特許文献１の方法は、水溶媒中で光学分割する方法であるが、得られる結晶の純度が充分でなく、光学純度を向上させるために再結晶をする必要があり、結晶化時間の延長により光学異性体が増加する傾向にあった。
特許文献２には、溶媒量が（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１重量部に対して約15倍容量使用し、セライトなどを用いてろ過をする操作が好ましいと記載されている。
また、特許文献２には、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１重量部（ｇ）に対して１０倍容量（ｍｌ）のアセトン溶媒に、アセトンの０．８６容量％の水を加えて、光学分割する方法も記載されているが、光学異性体が３．２％混入し、収率が３２．７％と必ずしも満足すべきものでない。このため、水主体の溶媒にアセトンを加えて光学分割する方法が好ましいと記載されている。
工業的に光学分割する場合、時間経過により光学異性体が増加する傾向にあるときには、結晶の熟成、ろ過、洗浄などの時間が制限される。
工業的には、1つの単位操作で、仕込み量が多いほど効率的であり、溶媒量が多いと容積効率が低下し、経済的でない。
また、光学分割に使用した(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を、良好な純度で、簡便な操作で回収して再利用するための方法は知られていなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行い、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割する方法において、結晶化のための最少量のアセトンと水の量、および結晶化温度を特定することにより、結晶化の時間によって、光学異性体の混入することなく、効率的に高い収率で（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を経済的に得る方法、および光学分割に使用した(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を、簡便な操作で収率よく高純度で回収する方法を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下のとおりである。
[１]（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を１モル使用し、アセトンを1．１〜１．４L、さらに水１〜３モルを加えて、５０〜５４℃の温度で結晶化させることを特徴とする、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の製造方法、
[２]５０〜５４℃の温度で結晶化させた後、５〜１０℃／時間の割合で冷却し、２７〜３１℃で熟成する上記[１]に記載の方法、
[３]（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割し、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物をろ過したあとの（3R，4S）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を主成分とするろ液を濃縮し、ろ液中に存在する理論量の(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸１モルに対して、１〜1.6Lの水を加え、塩酸を加えてｐＨを１〜０．１に調整し、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を結晶化させて回収する方法に関する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の方法により、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸により効率的に光学分割して、抗鬱剤塩酸パロキセチンの有用な中間体として好適に使用しうる、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を製造することができる。
さらに、光学分割に使用した(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を簡便な操作で収率よく高純度で回収することができるという優れた効果が奏される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下、本発明を詳細に説明する。
１．（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の製造
本発明は大気下で実施してもよいし、窒素などの不活性ガス雰囲気下で実施してもよい。
本発明で使用される(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジは種々の方法で製造できる。例えば、特許文献２の参考例記載の方法により製造することができる。
光学分割剤である(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸は特許3257779号公報記載の方法により製造することができる。
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の使用量としては、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、１モルを使用する。
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の使用量が１モル未満の場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下する虞がある。
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の使用量が１モルを超える場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物に、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンの異性体が混入する虞がある。
【０００７】
アセトンの使用量としては、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、通常１．１〜１.４Lである。
（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンの１ｇに対しては5.3〜6.7ｍｌである。
アセトンの使用量が、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して１．１L未満であると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物に異性体が混入する虞がある。
アセトンの使用量が１．４Lを超えると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下する虞がある。
【０００８】
本発明の製造方法はまず、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジと(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸をアセトンに溶解する。
溶解温度は特に限定されないが、通常５０〜５６℃で溶解することができる。
（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンと(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸をアセトンに溶解した後、ろ過処理をすることなく光学分割することができる。これはアセトン主体の溶媒を使用することにより、不溶物がなく、従来のろ過、洗浄等の操作をすることなく、光学分割することができる。
【０００９】
次いで水を加える。水の使用量としては、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、通常１〜３モル、好ましくは１．５〜２．５モルである。
水の使用量が１モル未満の場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下する虞がある。
水の使用量が３モルを超える場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物に異性体が混入する虞がある。
【００１０】
光学分割の温度は５０〜５４℃の範囲である。通常この温度範囲で（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶が析出する。
結晶の析出が認められない場合は、少量の種結晶を添加してもよい。種結晶の量は特に限定されないが、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、通常０．１〜１０ミリモル程度でよい。
結晶化の時間は特に限定されないが、通常１〜４時間で晶析、熟成させる。
５０〜５４℃の温度で結晶化させた後、徐冷却する。
冷却速度としては、通常５〜１０℃／時間の割合で徐冷却する。冷却速度が１０℃／時間を超えると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物に光学異性体が混入する虞があり、５℃／時間を下回る場合は、時間がかかるために経済的でない。
【００１１】
徐冷却後、２７〜３１℃で結晶を熟成する。熟成温度が２７℃未満であると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物に光学異性体が混入する虞があり、３１℃を超えると（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下する虞がある。
【００１２】
熟成時間は特に限定されないが、２時間で十分である。熟成時間を24時間まで延長しても光学純度には影響しない。
【００１３】
析出した（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶はろ過する。
ろ過温度は熟成の温度と同じ２７〜３１℃でよい。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶はアセトンで洗浄する。洗浄アセトンの使用量は、通常（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して４００〜４５０ｍｌである。
【００１４】
得られた（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶は、通常６０℃未満の温度で乾燥する。乾燥を早めるために減圧下乾燥してもよい。
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の光学異性体の混入は、通常１．５％以下である。
【００１５】
得られた（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物は、抗鬱剤である塩酸パロキセチンの有用な中間体として好適に使用する事ができる。
【００１６】
２．(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の回収
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物をろ別したろ液から(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を回収することができる。
ろ液はまず濃縮する。濃縮は減圧下で濃縮してもよいが、常圧で濃縮してもよい。濃縮は内部温度が、通常７０℃になるまで濃縮する。留去したアセトンは回収アセトンとして利用することができる。
濃縮液は２０〜３０℃に冷却した後、水を加える。加える水の量としては、ろ液中に存在する理論量の(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸１モルに対して、通常１〜1.6Lである。
加える水の量が１L未満の場合は、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の純度が低下する虞があり、1.6Lを超えると、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の収量が低下する虞がある。
【００１７】
次いで塩酸を加える。塩酸としては、通常使用される３５％塩酸またはそれに順ずる濃度の塩酸でよい。塩酸はｐＨを調整しつつ加える観点より、滴下して加えることが好ましい。
塩酸の使用量としては、ろ液中に存在する理論量の(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸１モルに対して、通常２モル量で、液のｐＨが１〜0.1の範囲となればよい。塩酸量が少なく、ｐＨが１を超える場合は(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の回収率が低下する虞があり、塩酸を過剰に使用してｐＨが０．１以下となると、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の純度が低下する虞がある。
【００１８】
結晶が析出しにくい場合は(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の種結晶を少量添加してもよい。
【００１９】
析出した(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の結晶は、通常２０〜３０℃で３０分から１時間程度熟成し、２〜４℃まで冷却する。
【００２０】
冷却速度は、通常５〜１０℃／時間でよい。
冷却速度が１０℃／時間を超えると(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸に不純物が混入する虞があり、５℃／時間を下回る場合は、時間がかかるために経済的でない。
【００２１】
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の結晶は、通常２〜４℃の温度で熟成する。熟成時間は通常１時間以上であればよい。
【００２２】
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の結晶は、ろ過し、水で洗浄する。洗浄する水の量は特に限定されないが、結晶化のために使用した水の半分量程度でよい。
得られた(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の結晶は、８５℃までの浴温で減圧乾燥する。
【００２３】
得られる(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸は純度が、通常９９．５％以上であり、そのまま(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンの光学分割に使用する事ができる。
【実施例】
【００２４】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００２５】
(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンは、特許文献２の参考例に記載の方法により製造した。
また、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸は特許3257779号公報の方法により製造した。
光学純度の測定は以下の方法により実施した。
HPLC条件
検出器 ：UV 265nm
カラム ：SUMICHIRAL OA‐4000（4.6mmφ×25cm）
カラム温度 ：25℃
移動相 ：ヘキサン／2‐プロパノール／メタノール／トリフルオロ酢酸混液（2000：200：40：1）
流量 ：1.0mL/min
【００２６】
実施例１
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物
反応容器に、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１００ｇ(０．４７７９モル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸１２４．０８ｇ(０．４７７９モル)を加え、アセトン６００ｍｌで加熱溶解した。５０〜５４℃で水１７．２２ｇ（０．９５７モル）を加え、同温度範囲で３時間攪拌した。
５〜１０℃／時間の割合で冷却し、２７〜３１℃で１６時間熟成した。同温度でろ過、２００ｍｌのアセトンで洗浄し、６０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物９７．０６ｇを得た。収率は４２．２％、光学異性体含量は１．１％であった。
【００２７】
実施例２
実施例１と同じ条件で実施し、熟成時間を２４時間とした場合の光学異性体は１．４％であった。
実施例３
実施例１の方法により得られたろ液３０９．１ｇを、内温７０℃に達するまで濃縮してアセトンを留去した。２０〜３０℃の範囲で水１４０ｇを加え、３５％塩酸２８．２ｇを滴下した。ｐHが約１となっていることを確認し、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の結晶を少量加えて1時間攪拌した。５〜１０℃／時間の割合で冷却し、２〜４℃で１．５時間熟成した。２〜４℃で析出結晶をろ過、水７０ｇで洗浄し、減圧下８０〜８５℃で乾燥した。(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸２６．９４ｇを得た。収率は７６．７％、純度は９９．７３％であった。
回収した(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を、実施例１の方法に使用することにより、同様の収率、純度で（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を得ることができる。
【００２８】
比較例１
反応容器に、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン５０ｇと(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸６５．１ｇ、水５７５ｍｌおよびろ過助剤（ラジオライト）１．０ｇを加え、約８５℃で加熱溶解し、ろ過、水５０ｍｌで洗浄した。ろ液にアセトン１２５ｍｌを加え、約50℃で（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の種結晶を添加した後、４２〜４８℃で０．５時間攪拌した。０．５〜０．７℃／分の割合で冷却し、２８〜３２℃で熟成した。熟成２時間でサンプリングすると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンの光学異性体は０．４％、熟成１６時間でサンプリングすると光学異性体は１０．０％であった。
【００２９】
比較例２
アセトン９０ｍｌ、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１０．０ｇ（４７．８ミリモル）、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸１３．０ｇ（５０．１ミリモル）、セライト０．２ｇを混合し、４３℃まで昇温し、濾過してアセトン１０ｍｌで洗い込んだ。母洗液を２７℃まで冷却し、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の種結晶を接種したが晶析しなかった為、２０℃で水０．８６ｇ（４７．８ミリモル）を加えたところ、晶析した。再度５７℃まで昇温溶解した後、２８〜３２℃まで冷却し、１時間熟成した後、濾過、アセトン２０ｍｌで洗浄し、乾燥して（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物７．６０ｇ（収率３２．７％）を得た。光学異性体の含量は３．２％であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を１モル使用し、アセトンを1．１〜１．４L、さらに水１〜３モルを加えて、５０〜５４℃の温度で結晶化させることを特徴とする、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の製造方法。
【請求項２】
５０〜５４℃の温度で結晶化させた後、５〜１０℃／時間の割合で冷却し、２７〜３１℃で熟成する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割し、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物をろ過したあとの（3R，4S）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を主成分とするろ液を濃縮し、ろ液中に存在する理論量の(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸１モルに対して、１〜1.6Lの水を加え、塩酸を加えてｐＨを１〜０．１に調整し、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を結晶化させて回収する方法。
【請求項１】
（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を１モル使用し、アセトンを1．１〜１．４L、さらに水１〜３モルを加えて、５０〜５４℃の温度で結晶化させることを特徴とする、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の製造方法。
【請求項２】
５０〜５４℃の温度で結晶化させた後、５〜１０℃／時間の割合で冷却し、２７〜３１℃で熟成する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割し、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物をろ過したあとの（3R，4S）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を主成分とするろ液を濃縮し、ろ液中に存在する理論量の(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸１モルに対して、１〜1.6Lの水を加え、塩酸を加えてｐＨを１〜０．１に調整し、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を結晶化させて回収する方法。
【公開番号】特開２００６−２８２６０５（Ｐ２００６−２８２６０５Ａ）
【公開日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１０５８５１（Ｐ２００５−１０５８５１）
【出願日】平成１７年４月１日（２００５．４．１）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月１日（２００５．４．１）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
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