（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形
【課題】
製造及び製剤化の間の安全な取り扱いのために申し分のない化学及的び物理的安定性を有し、並びに高い保存安定性をその純粋な形又は製剤形に提供する（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドのその他の安定な形が必要である。
【解決手段】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形， 水和物及び溶媒和物、及びそれらの製造方法を提供する。これらの結晶形は安定な多形体形Ｂの製造ための中間体であるか又は固形調合物に適する。
製造及び製剤化の間の安全な取り扱いのために申し分のない化学及的び物理的安定性を有し、並びに高い保存安定性をその純粋な形又は製剤形に提供する（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドのその他の安定な形が必要である。
【解決手段】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形， 水和物及び溶媒和物、及びそれらの製造方法を提供する。これらの結晶形は安定な多形体形Ｂの製造ための中間体であるか又は固形調合物に適する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形及びその水和物及び溶媒和物に関する。本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形及びその水和物及び溶媒和物の製造方法に関する。本発明はまた選択された及び安定な（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形又はその水和物、及び薬学的に許容し得るキャリヤーを含む調合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニルアラニンから神経伝達物質のカテコールアミンをバイオ合成する際に、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表わされるテトラヒドロビオプテリン補助因子，（６Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−６−［（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジンがフェニルアラニン及びチロシンの１原子酸素添加工程で必要されることは周知である。カテコールアミンバイオ合成は大部分テトラヒドロビオプテリン補助因子によって調節されること，及び中枢神経系中の補助因子の減少はいくつかの神経疾患、たとえばパーキンソン症候群及び異型フェニルケトン尿症の原因となることが考えられる。したがって式Ｉで表わされる化合物は、これを必要とする哺乳類において上記疾患の有効な治療剤である。
【０００５】
式Ｉで表わされる化合物は、取り扱いが困難であり、そしてそれ故にこれを製造し、窒素下に密封されたアンプル中でさえその二塩酸塩として提供され（非特許文献１）、その吸湿性性質及び酸化に対する感受性によるその物質の分解を阻止する。特許文献１に、（６Ｒ）−及び６（Ｓ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをそのジアステレオマーに分割することは、６（Ｒ，Ｓ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの悪い結晶性が原因で困難であると開示されている。特許文献２に、固体テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドが中間体として得られるテトラヒドロビオプテリンの製造が記載されている。Ｓ． Ｍａｔｓｕｕｒａ等は、非特許文献２中に６（Ｒ）−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを、非特許文献３に記載されたＸ−線解析によって特徴づけられる無色針状形にある結晶性固体として記載している。６．８１°の施光性が、結晶性生成物で測定され、その生成物は特許文献３の例６で白色結晶の形にある結晶性固体に関して報告された６．５１°の施光性に極めて類似する。
【０００６】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド開発の研究及び作成の間に得られた結果は、公知の結晶性固体をｄ−値（オングストローム）：
８．７（ｖｓ），６．９（ｗ），５．９０（ｖｗ），５．６３（ｍ），５．０７（ｍ），４．７６（ｍ），４．４０（ｍ），４．１５（ｗ），４．００（ｓ），３．９５（ｍ），３．５２（ｍ），３．４４（ｗ），３．３２（ｍ），３．２３（ｓ），３．１７（ｗ），３．１１（ｖｓ），３．０６（ｗ），２．９９（ｗ），２．９６（ｗ），２．９４（ｍ），２．８７（ｗ），２．８４（ｓ），２．８２（ｍ），２．６９（ｗ），２．５９（ｗ），２．４４（ｗ）
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンが測定される形Ｂと呼ぶことができることを明らかにした。固有Ｘ−線粉末回折パターンを図２に示す。
【０００７】
ここで及び下記以降で、括弧内の略字は次の意味を示す：（ｖｓ）＝極めて強い強度；（ｓ）＝強い強度；（ｍ）＝中程度の強度；（ｗ）＝弱い強度；及び（ｖｗ）＝極めて弱い強度。
【０００８】
多形体Ｂは、約２０℃を超える最高の熱力学的安定性を有する僅かに吸湿性無水物である。更に，形Ｂはその熱安定性、目標条件による製造可能性、その適する形学及び粒子サイズの故に容易に処理され、取り扱うことができる。融点は２６０℃（ΔＨｆ＞１４０Ｊ／ｇ）に近
いが，融解前及び融解中での分解のために明確な融点を検出することができない。これらの顕著な性質は、高められた温度で製造される医薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）に対して多形体形Ｂを特に適さなくする。多形体Ｂを０．２μｍ〜５００μｍに及ぶ粒子サイズを有する微粉末として得らることができる。
【特許文献１】米国特許第（Ａ）４６４９１９７号明細書
【特許文献２】欧州特許公開第００７９５７４号（Ａ１）公報
【特許文献３】欧州特許公開第０１９１３３５号（Ａ２）公報
【非特許文献１】Ｓｃｈｉｒｃｋｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， ＣＨ−８６４５ Ｊｏｎａ， スイス
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８４， ｐａｇｅｓ ７３５−７３８ ａｎｄ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， Ｖｏｌ． ２３， Ｎｏ． １２， １９８５ ｐａｇｅｓ ３１１５−３１２０
【非特許文献３】Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ９８， １３４１−１３４８ （１９８５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし，製造及び製剤化（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の間の安全な取り扱いのために申し分のない化学及的び物理的安定性を有し、並びに高い保存安定性をその純粋な形又は製剤形に提供する（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドのその他の安定な形が必要である。更にコントロールされた方法で大規模に，（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体Ｂ及びその他の結晶形を製造する方法に対する強い要求がある。
【００１０】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの開発中に得られた結果は、この化合物が多形体形及び溶媒和物を含む、種々の結晶形で存在することができることを示した。この分野で持続する興味は、個々の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形の有効な及び信頼のある製造方法及び結晶形−−−−−−−−これは調合物の製造及び調製で好ましくは安定であり、そして取り扱い易く及び処理しやすく，そして物質形で又は調合生成物（ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔ）として高い保存安定性を提供するか，あるいは安定な形の製造に対する調節された結晶化のための中間体として適する、あまり安定でない形を提供する−−−−−−−−−−をもたらすために、調節された結晶化条件を必要とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
１．（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形
多形体形Ａ，Ｂ，Ｆ，Ｊ及びＫは水和物であって，これらは環境温度で屋外湿度にさらされた場合、最高約３重量の水を吸収する。
【００１２】
本発明の第一の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１５．５（ｖｓ），１２．０（ｍ），４．８９（ｍ），３．７０（ｓ），３．３３（ｓ），３．２６（ｓ），及び３．１８（ｍ）；
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ａと呼ぶ。）である。
【００１３】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１５．５（ｖｓ），１２．０（ｍ），６．７（ｍ），６．５（ｍ），６．３（ｗ），６．１（ｗ），５．９６（ｗ），５．４９（ｍ），４．８９（ｍ），３．７９（ｍ），３．７０（ｓ），３．４８（ｍ），３．４５（ｍ），３．３３（ｓ），３．２６（ｓ），３．２２（ｍ），３．１８（ｍ），３．０８（ｍ），３．０２（ｗ），２．９５（ｗ），２．８７（ｍ），２．７９（ｗ），２．７０（ｗ）；
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ａと呼ぶ。）を含む。
【００１４】
別の好ましい実施態様において，本発明は波数（ｃｍ−１）：
２９３４（ｗ），２８８０（ｗ），１６９２（ｓ），１６８３（ｍ），１５７７（ｗ），１４６２（ｍ），１３６０（ｗ），１２３７（ｗ），１１０８（ｗ），１００５（ｖｗ），８８１（ｖｗ），８１３（ｖｗ），７１７（ｍ），６８７（ｍ），６７３（ｍ），６５９（ｍ），５５０（ｗ），５３０（ｗ），４９２（ｍ），３７１（ｍ），２５８（ｗ），２０７（ｗ），１０１（ｓ），８７（ｓ）ｃｍ−１，
で表わされる固有のラマンバンドを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ａと呼ぶ。）を含む。
【００１５】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図１に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体Ａを含む。
【００１６】
多形体Ａは僅かに吸湿性であり、そして約３重量％の含量まで水を吸収し、１０℃／分の速度で加熱した場合、水を５０℃〜２００℃で連続的に放出する。多形体Ａは、形Ｂに対してメタ−安定形である吸湿性無水物である。しかし，これはきつく密閉された容器中に維持された場合、数ヶ月にわたって安定である。形Ａは、安定な多形体形を製造する中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ａを、主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００１７】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１７．１（ｖｓ），４．９２（ｍ），４．６８（ｍ），３．４９（ｓ），３．４６（ｖｓ），３．３９（ｓ），３．２１（ｍ），及び３．１９（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｆと呼ぶ。）である。
【００１８】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１７．１（ｖｓ），１２．１（ｗ），８．６（ｗ），７．０（ｗ），６．５（ｗ），６．４（ｗ），５．９２（ｗ），５．７２（ｗ），５．１１（ｗ），４．９２（ｍ），４．８６（ｗ），４．６８（ｍ），４．４１（ｗ），４．１２（ｗ），３．８８（ｗ），３．８３（ｗ），３．７０（ｍ），３．６４（ｗ），３．５５（ｍ），３．４９（ｓ），３．４６（ｖｓ），３．３９（ｓ），３．３３（ｍ），３．３１（ｍ），３．２７（ｍ），３．２１（ｍ），３．１９（ｍ），３．０９（ｍ），３．０２（ｍ），及び２．９６（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｆと呼ぶ。）を含む。
【００１９】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図６に示した通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体Ｆを含む。
【００２０】
多形体Ｆは僅かに吸湿性であり、そして水を吸収して、約３重量％の含量となり、１０℃／分の速度で加熱した場合、水を５０℃〜２００℃で連続的に放出する。多形体Ｆはメタ−安定形であり、より低い環境温度で形Ａに比べて安定であり、そしてより高い温度で形Ｂに比べて安定でない吸湿性無水物であり、そして形Ｆは安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ｆを、主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００２１】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１４．６（ｍ），３．２９（ｖｓ），及び３．２１（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｊと呼ぶ）である。
【００２２】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１４．６（ｍ），６．６（ｗ），６．４（ｗ），５．４７（ｗ），４．８４（ｗ），３．２９（ｖｓ），及び３．２１（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｊと呼ぶ）を含む。
【００２３】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図１０に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体Ｊを含む。
【００２４】
多形体Ｊは僅かに吸湿性であり、空気湿度で取り扱う場合水を吸収する。多形体Ｊはメタ−安定形及び吸湿性無水物であり，そしてこれを高い相対湿度条件、たとえば７５％を超える相対湿度にさらされながら得られる形Ｅに換えることができる。形Ｊは中間体として特に安定であり、そして形Ｊは安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ｊを、主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００２５】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１４．０（ｓ），６．６（ｗ），４．７３（ｍ），４．６４（ｍ），３．５４（ｍ），３．４９（ｖｓ），３．３９（ｍ），３．３３（ｖｓ），３．１３（ｓ），３．１０（ｍ），３．０５（ｍ），３．０１（ｍ），２．９９（ｍ），及び２．９０（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｋと呼ぶ。）である。
【００２６】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１４．０（ｓ），９．４（ｗ），６．６（ｗ），６．４（ｗ），６．３（ｗ），６．１（ｗ），６．０（ｗ），５．６６（ｗ），５．３３（ｗ），５．１３（ｖｗ），４．７３（ｍ），４．６４（ｍ），４．４８（ｗ），４．３２（ｖｗ），４．２２（ｗ），４．０８（ｗ），３．８８（ｗ），３．７９（ｗ），３．５４（ｍ），３．４９（ｖｓ），３．３９（ｍ），３．３３（ｖｓ），３．１３（ｓ），３．１０（ｍ），３．０５（ｍ），３．０１（ｍ），２．９９（ｍ），及び２．９０（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｋと呼ぶ。）を含む。
【００２７】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図１１に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体Ｋを含む。
【００２８】
多形体Ｋは僅かに吸湿性であり、そして水を吸収して、約２．０重量％の含量となり、１０℃／分の速度で加熱した場合、水を５０℃〜２００℃で連続的に放出する。多形体Ｋはメタ−安定形であり、より高い環境温度で形Ｂに比べて不安定であり、そして形Ｋは安定な多形体形、特に形Ｂを生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ｋを、主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００２９】
２．（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドは、製造方法によって結晶性水和物形Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｈ及びＯを生じる。
【００３０】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１３．９（ｖｓ），８．８（ｍ），６．８（ｍ），６．０５（ｍ），４．２５（ｍ），４．００（ｍ），３．８８（ｍ），３．８０（ｍ），３．５９（ｓ），３．５０（ｍ），３．４４（ｍ），３．２６（ｓ），３．１９（ｖｓ），３．１７（ｓ），３．１１（ｍ），２．９７（ｍ），及び２．９３（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｃと呼ぶ。）である。
【００３１】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１８．２（ｍ），１５．４（ｗ），１３．９（ｖｓ），１０．４（ｗ），９．６（ｗ），９．１（ｗ），８．８（ｍ），８．２（ｗ），８．０（ｗ），６．８（ｍ），６．５（ｗ），６．０５（ｍ），５．７７（ｗ），５．６４（ｗ），５．４４（ｗ），５．１９（ｗ），４．８９（ｗ），４．７６（ｗ），４．７０（ｗ），４．４１（ｗ），４．２５（ｍ），４．００（ｍ），３．８８（ｍ），３．８０（ｍ），３．５９（ｓ），３．５０（ｍ），３．４４（ｍ），３．３７（ｍ），３．２６（ｓ），３．１９（ｖｓ），３．１７（ｓ），３．１１（ｍ），３．０６（ｍ），３．０２（ｍ），２．９７（ｖｓ），２．９３（ｍ），２．８９（ｍ），２．８３（ｍ），及び２．４３（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｃと呼ぶ。）を含む。
【００３２】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図３に示した通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物Ｃを含む。
【００３３】
水和物形Ｃは僅かに吸湿性であり、そして約５．５重量％の水分含量を有する。これは形Ｃが一水和物であることを示す。水和物Ｃは９４℃に近い融点（ΔＨｆは約３１Ｊ／ｇである。）を有し、そして水和物形Ｃは安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ｃを、主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００３４】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
８．６（ｓ），５．５６（ｍ），４．９９（ｍ），４．６７（ｓ），４．３２（ｍ），３．９３（ｖｓ），３．１７（ｍ），３．０５（ｓ），２．８８（ｍ），及び２．７９（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｄと呼ぶ。）である。
【００３５】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
８．６（ｓ），６．８（ｗ），５．５６（ｍ），４．９９（ｍ），４．６７（ｓ），４．３２（ｍ），３．９３（ｖｓ），３．８８（ｗ），３．６４（ｗ），３．４１（ｗ），３．２５（ｗ），３．１７（ｍ），３．０５（ｓ），２．９４（ｗ），２．９２（ｗ），２．８８（ｍ），２．８５（ｗ），２．８０（ｗ），２．７９（ｍ），２．６８（ｗ），２．６５（ｗ），２．５２（ｖｗ），２．３５（ｗ），２．３４（ｗ），２．３０（ｗ），及び２．２９（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｄと呼ぶ。）を含む。
【００３６】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図４に示した通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物Ｄを含む。
【００３７】
水和物形Ｄは僅かに吸湿性であり、そして約５．０〜７．０重量％の水分含量を有することができる。これは形Ｄが一水和物であることを示唆させる。水和物Ｄは１５３℃に近い融点（ΔＨｆは約１１１Ｊ／ｇである。）を有し、そして形Ｃに比べてはるかに高い安定性であり、そして環境温度で空気湿度にさらした場合でさえ安定である。したがって水和物形Ｄを、調合物を製造するために使用するか、又は安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として使用することができる。多形体形Ｄを、主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００３８】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１５．４（ｓ），４．８７（ｗ），３．６９（ｍ），３．３３（ｓ），３．２６（ｖｓ），３．０８（ｍ），２．９５（ｍ），及び２．８７（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｅと呼ぶ。）である。
【００３９】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１５．４（ｓ），６．６（ｗ），６．５（ｗ），５．９５（ｖｗ），５．６１（ｖｗ），５．４８（ｗ），５．２４（ｗ），４．８７（ｗ），４．５０（ｖｗ），４．２７（ｗ），３．９４（ｗ），３．７８（ｗ），３．６９（ｍ），３．６０（ｗ），３．３３（ｓ），３．２６（ｖｓ），３．１６（ｗ），３．０８（ｍ），２．９８（ｗ），２．９５（ｍ），２．９１（ｗ），２．８７（ｍ），２．７９（ｗ），２．７４（ｗ），２．６９（ｗ），及び２．６２（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｅと呼ぶ。）である。
【００４０】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図５に示した通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物Ｅを含む。
【００４１】
水和物形Ｅは僅かに吸湿性であり、そして約１０〜１４重量％の水分含量を有することができる。これは形Ｅが二水和物であることを示唆させる。水和物Ｅを室温より低い温度で生じさせる。水和物形Ｅは、安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。無水形Ｊを窒素下に又は場合により減圧下に乾燥しながら製造するのに特に適する。形Ｅは非−吸湿性であり、そしてむしろ高い相対湿度下で、すなわち約６０％より高い、また最高約８５％の相対湿度で安定である。多形体形Ｅを主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００４２】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１５．８（ｖｓ），３．８７（ｍ），３．６０（ｍ），３．２７（ｍ），３．２１（ｍ），２．９６（ｍ），２．８９（ｍ），及び２．６７（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エ リスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｈと呼ぶ。）である。
【００４３】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１５．８（ｖｓ），１０．３（ｗ），８．０（ｗ），６．６（ｗ），６．０７（ｗ），４．８１（ｗ），４．３０（ｗ），３．８７（ｍ），３．６０（ｍ），３．２７（ｍ），３．２１（ｍ），３．１３（ｗ），３．０５（ｗ），２．９６（ｍ），２．８９（ｍ），２．８２（ｗ），及び２．６７（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｈと呼ぶ。）を含む。
【００４４】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図８に示した通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物Ｈを含む。
【００４５】
水和物形Ｈは約５．０〜７．０重量％の水分含量を有することができる。これは形Ｈが吸湿性一水和物であることを示唆させる。水和物形Ｈを室温より低い温度で生じさせる。水和物形Ｈは、安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ｈを主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００４６】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
８．８（ｍ），６．３（ｍ），５．６５（ｍ），５．０６（ｍ），４．００（ｍ），３．８８（ｍ），３．６９（ｓ），３．６４（ｓ），３．５２（ｖｓ），３．４９（ｓ），３．４６（ｓ），３．４２（ｓ），３．３２（ｍ），３．２７（ｍ），３．２３（ｓ），３．１８（ｓ），３．１５（ｖｓ），３．１２（ｍ），及び３．０４（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｏと呼ぶ。）である。
【００４７】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１５．９（ｗ），１４．０（ｗ），１２．０（ｗ），８．８（ｍ），７．０（ｗ），６．５（ｗ），６．３（ｍ），６．００（ｗ），５．７５（ｗ），５．６５（ｍ），５．０６（ｍ），４．９８（ｍ），４．９２（ｍ），４．８４（ｗ），４．７７（ｗ），４．４２（ｗ），４．３３（ｗ），４．００（ｍ），３．８８（ｍ），３．７８（ｗ），３．６９（ｓ），３．６４（ｓ），３．５２（ｖｓ），３．４９（ｓ），３．４６（ｓ），３．４２（ｓ），３．３２（ｍ），３．２７（ｍ），３．２３（ｓ），３．１８（ｓ），３．１５（ｖｓ），３．１２（ｍ），３．０４（ｖｓ），２．９５（ｍ），２．８１（ｓ），２．７２（ｍ），２．６７（ｍ），及び２．６１（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｏと呼ぶ。）を含む。
【００４８】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図１５に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物Ｏを含む。
【００４９】
水和物形Ｏを室温に近い温度で生じさせる。水和物形Ｏは、安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ｏを主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００５０】
２．（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの溶媒和物形
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドは、製造方法で
使用される溶剤によって結晶性溶媒和物形Ｇ，Ｉ，Ｌ，Ｍ及びＮを生じる。
【００５１】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１４．５（ｖｓ），７．０（ｗ），４．４１（ｗ），３．６３（ｍ），３．５７（ｍ），３．４９（ｗ），３．４１（ｍ），３．２６（ｍ），３．１７（ｍ），３．０７（ｍ），２．９７（ｍ），２．９５（ｍ），２．８７（ｗ），及び２．６１（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物（以下、形Ｇと呼ぶ。）である。
【００５２】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１４．５（ｖｓ），１０．９（ｗ），９．８（ｗ），７．０（ｗ），６．３（ｗ），５．７４（ｗ），５．２４（ｖｗ），５．０４（ｖｗ），４．７９（ｗ），４．４１（ｗ），４．０２（ｗ），３．８６（ｗ），３．７７（ｗ），３．６９（ｗ），３．６３（ｍ），３．５７（ｍ），３．４９（ｍ），３．４１（ｍ），３．２６（ｍ），３．１７（ｍ），３．０７（ｍ），２．９７（ｍ），２．９５（ｍ），２．８７（ｗ），及び２．６１（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物（以下、形Ｇと呼ぶ。）を含む。
【００５３】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図７に示した通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性溶媒和物Ｇを含む。
【００５４】
エタノール性溶媒和物形Ｇは約８．０〜１２．５重量％のエタノール含量を有する。これは形Ｇが吸湿性モノエタノール性溶媒和物であることを示唆させる。溶媒和物形Ｇを室温より低い温度で生じさせる。形Ｇは、安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ｇを主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００５５】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１４．５（ｍ），３．６７（ｖｓ），３．６１（ｍ），３．４４（ｍ），３．１１（ｓ），及び３．００（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性酢酸溶媒和物（以下、形Ｉと呼ぶ。）である。
【００５６】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１４．５（ｍ），１４．０（ｗ），１１．０（ｗ），７．０（ｖｗ），６．９（ｖｗ），６．２（ｖｗ），５．３０（ｗ），４．７９（ｗ），４．４４（ｗ），４．２９（ｗ），４．２０（ｖｗ），４．０２（ｗ），３．８４（ｗ），３．８０（ｗ），３．６７（ｖｓ），３．６１（ｍ），３．５６（ｗ），３．４４（ｍ），３．２７（ｗ），３．１９（ｗ），３．１１（ｓ），３．００（ｍ），２．９４（ｗ），２．８７（ｗ），及び２．８０（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性酢酸溶媒和物（以下、形Ｉと呼ぶ。）を含む。
【００５７】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図９に示した通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性酢酸溶媒和物Ｉを含む。
【００５８】
酢酸溶媒和物形Ｉは約１２．７重量％の酢酸含量を有する。これは形Ｉが吸湿性酢酸一溶媒和物であることを示唆させる。溶媒和物形Ｉを室温より低い温度で生じさせる。酢酸溶媒和物形Ｉは、安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ｉを主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００５９】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１４．１（ｖｓ），１０．４（ｗ），６．９（ｗ），６．５（ｗ），６．１（ｗ），４．７１（ｗ），３．４６（ｍ），３．３６（ｍ），及び２．８２（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性混合エタノール性溶媒和物／水和物（以下、形Ｌと呼ぶ。）である。
【００６０】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１４．１（ｖｓ），１０．４（ｗ），９．５（ｗ），９．０（ｖｗ），６．９（ｗ），６．５（ｗ），６．１（ｗ），５．７５（ｗ），５．６１（ｗ），５．０８（ｗ），４．７１（ｗ），３．８６（ｗ），３．７８（ｗ），３．４６（ｍ），３．３６（ｍ），３．０６（ｗ），２．９０（ｗ），及び２．８２（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性混合エタノール性溶媒和物／水和物（以下、形Ｌと呼ぶ。）を含む。
【００６１】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図１２に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性混合エタノール性溶媒和物／水和物Ｌを含む。
【００６２】
形Ｌは４％、しかし最高１３％のエタノール及び０％〜約６％に水を有することができる。約０℃〜２０℃の温度でエタノール中で処理した場合、形Ｌを形Ｇに変換することができる。更に、環境温度（１０℃〜６０℃）で有機溶剤中で処理した場合、形Ｌを形Ｂに変換することができる。多形体形Ｌを主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００６３】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１８．９（ｓ），６．４（ｍ），及び３．２２（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物（以下、形Ｍと呼ぶ。）を含む。
【００６４】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１８．９（ｓ），６．４（ｍ），６．０６（ｗ），５．６６（ｗ），５．２８（ｗ），４．５０（ｗ），４．２３（ｗ），及び３．２２（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物（以下、形Ｍと呼ぶ。）を含む。
【００６５】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図１３に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物Ｍを含む。
【００６６】
形Ｍ４％、しかし最高１３％のエタノール及び０％〜約６％に水を有することができる。これは形Ｍが僅かに吸湿性エタノール性溶媒和物であることを示唆させる。溶媒和物形Ｍを室温で生じさせる。形Ｍは安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。というのは約−１０℃〜１５℃の温度でエタノール中で処理した場合、形Ｍを形Ｇに変換することができ，そして有機溶剤、たとえばエタノール，Ｃ３及びＣ４アルコール，又は環状エーテル、たとえばＴＨＦ及びジオキサン中で処理した場合．形Ｂに変換することができる。多形体形Ｍを主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００６７】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１９．５（ｍ），６．７（ｗ），３．５６（ｍ），及び３．３３（ｖｓ），３．１５（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｎと呼ぶ。）である。
【００６８】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１９．５（ｍ），９．９（ｗ），６．７（ｗ），５．１５（ｗ），４．８３（ｗ），３．９１（ｗ），３．５６（ｍ），３．３３（ｖｓ），３．１５（ｗ），２．８９（ｗ），２．８１（ｗ），２．５６（ｗ），及び２．３６（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｎと呼ぶ。）を含む。
【００６９】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図１４に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体Ｎを含む。
【００７０】
形Ｎは全体で最高１０％のイソプロパノール及び水を含有することができる。これは，形Ｎが僅かに吸湿性イソプロパノール溶媒和物であることを示唆させる。形Ｎは形Ｄをイソプロパノールで洗浄し、ついで引き続き約３０℃で減圧乾燥することによって得ることができる。形Ｎは安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ｎは主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００７１】
多形体形の製造に、従来公知の結晶化法，たとえば懸濁液（相平衡で）の攪拌，沈殿，再結晶，蒸発，水のような溶剤吸収法又は溶媒和物の分解を使用することができる。希釈，飽和又は過飽和溶液を、結晶化に適当な核形成剤（ｎｕｃｌｅａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を用いる結晶種の添加又は無添加下で使用することができる。最高１００℃の温度を適用して溶液を生じさせることができる。−１００℃、好ましくは−３０℃に冷却して結晶化及び沈殿の開始を行うことができる。メタ−安定な多形体又は擬似−多形体形を使用して、より安定な形の製造のために溶液又は懸濁液を調製し、ついでその溶液中でより高い濃度を達成することができる。
【００７２】
４．（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形の製造多形体形Ａ
多形体形Ａは、水中に（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを有する溶液の凍結乾燥又は水の除去によって得られる。本発明の別の目的は、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを環境温度で水に溶解させ，（１）この溶液を固化するために溶液を低温に冷却し，ついで減圧下に水を除去するか，又は（２）その水溶液から水を除去することを含む、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ａの製造方法である。
【００７３】
結晶形Ａを、濾過し、ついで吸収された水を生成物から蒸発乾固することによって単離することができる。乾燥条件及び方法は周知であって、本発明の方法（２）に従う単離生成物の乾燥又は水の除去を、高められた温度、たとえば最高８０℃，好ましくは３０℃〜８０℃に及ぶ範囲で減圧下に適用して又は高められた温度及び減圧を適用して実施することができる。方法（２）で得られる沈殿の単離前に，懸濁液を相平衡のために所定の時間攪拌することができる。水溶液中の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃度は、その溶液に対して５〜４０重量％であってよい。
【００７４】
環境温度とは３０〜１２０℃の範囲を意味する。低温とは−４０℃より低い、好ましくは−６０℃より低く、−１８０℃までの温度を意味する。急冷が出発化合物としての固溶体を得るのに好ましい。溶剤が完全に除去されるまで減圧を行う。凍結乾燥は技術上周知である。溶剤除去を完了するための時間は適用された減圧−−−−−−−これは０．０１〜１ミリバールであってよい−−−−−−−−−−−、使用される溶剤及び凍結温度に依存する。
【００７５】
多形体形Ａは、室温で又は室温より低い温度で実質上水不含条件下で安定である。このことは、それぞれ５日間と１８時間窒素下に室温で攪拌されるテトラヒドロフラン又はｔ−ブチルメチルエーテル中に多形体形Ａを有する懸濁液の相平衡試験によって実証される。濾過及び室温での空気乾燥は未変化の多形体形Ａを生じる。
【００７６】
多形体Ｂ
すべての結晶形（多形体，水和物及び溶媒和物）（結晶形Ｂを含めて）を、最も安定な多形体Ｂの製造に使用することができる。
【００７７】
多形体Ｂを、適する極性及び非水性溶剤に無定形の又は多形体形Ｂ以外の形，たとえば多形体Ａを有する懸濁液の相平衡によって得ることができる。本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造方法であって、好ましくは（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｂ以外の固形粒子を溶剤に分散させ，懸濁液を環境温度で多形体形Ｂを生じるのに十分な時間攪拌し，その後結晶形Ｂを単離し、ついで溶剤を単離した形Ｂから除去することを含む、上記製造方法に関する。
【００７８】
環境温度とは、０℃〜６０℃，好ましくは２０℃〜４０℃に及ぶ範囲の温度を意味する。適用される温度は処理及び攪拌の間段階的に又は連続的に温度を下げることによって変化される。適当な溶剤はたとえばメタノール，エタノール，イソプロパノール，その他のＣ３−及びＣ４−アルコール，酢酸，アセトニトリル，テトラヒドロフラン，メチル−ｔ−ブチルエーテル，１，４−ジオキサン，酢酸エチル，酢酸イソプロピル，その他のＣ３−Ｃ６−アセテート，メチルエチルケトン及びその他のメチル−Ｃ３−Ｃ５である。相平衡を終了する時間は、最高３０時間、そして好ましくは最高２０時間又は２０時間未満であってよい。
【００７９】
多形体Ｂはまた最高約５％の水を含む溶剤混合物から，特にエタノール，酢酸及び水の混合物から結晶化することによって得ることができる。本発明は、また（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造方法であって，場合により高められた温度で好ましくは（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｂよりも低いエネルギーの固形を又は（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｂをエタノール，酢酸及び水の溶剤混合物に溶解させ，この溶液に結晶種を添加し，得られた懸濁液を冷却し、ついで形成した結晶を単離することを含む、上記製造方法に関する。
【００８０】
溶解は、室温で又は最高７０℃，好ましくは最高５０℃で実施することができる。溶解のために最終溶剤混合物（ｆｉｎａｌ ｓｏｌｖｅｎｔ ｍｉｘｔｕｒｅ）を使用するか又は出発化合物を予め水に溶解させ、ついでその他の溶剤を２種とも又は１種づつ順番に添加することができる。溶剤混合物の組み合わせは、１：３：２〜１：９：４、及び好ましくは１：５：４の水：酢酸：テトラヒドロフランの容量比から成ることができる。溶液を攪拌するのが好ましい。冷却とは−４０℃〜０℃に至る，好ましくは１０℃〜３０℃に至る温度を意味する。適当な結晶種は別のバッチからの多形体形Ｂであるか又は類似の又は同一の形学を有する結晶である。単離後，結晶形Ｂを非−溶剤，たとえばアセトン又はテトラヒドロフランで洗浄し、ついで常法で乾燥させることができる。
【００８１】
多形体Ｂを、非−溶剤、たとえばメタノール，エタノール及び酢酸の添加によって水溶液から結晶化によって得ることができる。結晶化及び単離処理を室温で溶液の冷却なしに有利に実施することができる。したがってこの方法は工業的規模で実施するのに極めて適する。
【００８２】
好ましい実施態様において，本発明は（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造方法であって，（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｂ以外の固形、又は（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｂを水に環境温度で溶解させ，非−溶剤を形Ａ懸濁液に十分な量で添加し、場合によりこの懸濁液を所定の時間攪拌し，ついでその後形成した結晶を単離することを含む、上記製造方法に関する。
【００８３】
溶液からの結晶化工程の後に、環境条件下で次の懸濁液平衡を行うことができる。
【００８４】
環境温度とは、１０〜４０℃の範囲の温度，最も好ましい室温を意味することができる。水溶液中の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃度は、溶液に対して１０〜８０重量％，最に好ましくは２０〜６０重量％であることができる。好ましい非−溶剤は、メタノール，エタノール及び酢酸である。非−溶剤を水溶液に添加することができる。さらに詳しくは、この水溶液を非−溶剤に添加する。懸濁液の形成後の攪拌時間は最高３０時間、好ましくは最高２０時間又は２０時間以内であってよい。濾過による単離及び乾燥を前述のように公知の方法で実施する。
【００８５】
多形体形Ｂは極めて安定な結晶性形であって、これを容易に濾過し、乾燥して、医薬調合物に所望の粒子サイズに粉砕することができる。これらの優れた特性は多形体形Ｂを特に医薬適用にふさわしくする。
【００８６】
多形体Ｆ
多形体Ｆは、多形体形Ａの懸濁液を適当な極性及び非−水性溶剤（これは上記低いエネルギー形をほとんど溶解しない），特にアルコールたとえばメタノール，エタノール，プロパノール及びイソプロパノール中での相平衡によって得られる。本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｆの製造方法であって，（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固形Ａ粒子を、その（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを室温より低い温度でほとんど溶解しない非−水性溶剤中に分散させ，この懸濁液を上記温度で多形体形Ｆを生じるのに十分な時間攪拌し，その後結晶形Ｆを単離して、溶剤を単離した形Ｆから除去する、上記製造方法に関する。溶剤の除去及び乾燥は、空気、乾燥空気又は乾燥保護ガス、たとえば窒素又は希ガス下に、そして室温で又は室温より低い温度で，たとえば０℃に至る温度で実施することができる。相平衡の間の温度は、好ましくは５〜１５℃、最も好ましくは約１０℃である。
【００８７】
多形体Ｊ
多形体Ｊは、減圧下に適度の温度で形Ｅの脱水によって得られる。本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｊの製造方法であって，形Ｅを製造し、ついで形Ｅを減圧乾燥器中で適度の温度、好ましくは２５〜７０℃、最も好ましくは３０〜５０℃の範囲の温度で処理することによって形Ｅから水を除去することを含む、上記方法に関する。
【００８８】
多形体Ｋ
多形体Ｋは、少量の水を含む極性溶剤の混合物から、そして少量のアスコルビン酸の存在下に結晶化させることによって得られる。溶剤混合物用溶剤は、酢酸及びアルコール、たとえばメタノール，エタノール，ｎ−又はイソプロパノールから選ばれる。本発明は（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｋの製造方法であって，（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸とアルコール又は少量の水及び少量のアスコルビン酸を有するテトラヒドロフランの混合物に高められた温度で溶解させ，室温未満に温度を低下させ、上記ジヒドロクロライドを結晶化し，沈殿を単離し、単離した沈殿を高められた温度で、場合により減圧下に乾燥させる、上記方法に関する。適当なアルコールはたとえばメタノール，エタノール，プロパノール及びイソプロパノールであって，この場合エタノールが好ましい。酢酸とアルコール又はテトラヒドロフランの割合は２：１〜１：２、好ましくは約１：１であることができる。（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの溶解を、より高い水含量の存在下に実施することができ、そして一層多くの非溶剤混合物を添加して沈殿を終了せさることによって得ることができる。最終調合物中の水量は溶剤混合物に対して０．５〜５重量％であり、そしてアスコルビン酸量は溶剤混合物に対して０．０１〜０．５重量％である。溶解に対する温度は、３０〜１００℃、好ましくは３５〜７０℃の範囲であることができ、そして乾燥温度は３０〜５０℃であることができる。沈殿は、単離，たとえば濾過後にアルコールたとえばエタノールで洗浄することができる。多形体Ｋを、たとえばイソプロパノール中で相平衡し、場合により室温を超える温度、たとえば３０〜４０℃の温度で形Ｂ結晶を結晶種として入れることによって、最も安定な形Ｂに容易に変換することができる。
【００８９】
５．（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形の製造形Ｃ
水和物形Ｃは、環境温度での多形体形の相平衡によって、たとえば多形体Ｂ懸濁液を非−溶剤（これは水を溶剤に対して好ましくは約５重量％の量で含有する。）中で相平衡することによって得られる。本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｃの製造方法にあって，（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを非−溶剤、たとえばヘプタン，Ｃ１−Ｃ４−アルコールたとえばメタノール，エタノール，１−又は２−プロパノール，アセテート，たとえば酢酸エチル，アセトニトリル，酢酸又はエーテルたとえばテトラヒドロフラン，ジオキサン，ｔ−ブチルメチルエーテル，又はこのような非−溶剤の二元又は三元混合物（これらに一水和物を生じさせるのに十分な水を添加する。）に懸濁させ，ついで懸濁液を環境温度で又は環境温度未満で（たとえば０〜３０℃）一水和物を生じさせるのに十分な時間攪拌することを含む、上記方法に関する。十分な水とは、溶剤の量に対して１〜１０重量％、好ましくは３〜８重量％の水を意味することができる。固体を濾過して、空気中でほぼ室温で乾燥させる。固体は少量の水を吸収し、したがって５．５重量％の理論値に比べて高い水分含量を有する。水和物形Ｃは形Ｄ及びＢに比べて不安定、そして容易に多形体形Ｂは約４０℃の温度で空気中で及びより低い相対湿度で多形体形Ｂに変換される。形Ｃを室温で懸濁液平衡によってより安定な水和物Ｄに変換することができる。
【００９０】
形Ｄ
水和物形Ｄは、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃縮した水溶液を過剰の非−溶剤たとえばヘキサン，ヘプタン，ジクロロメタン，１−又は２−プロパノール，アセトン，酢酸エチル，アセトニトリル，酢酸又はエーテルたとえばテトラヒドロフラン，ジオキサン，ｔ−ブチルメチルエーテル，又はこのような非−溶剤の混合物にほぼ室温で添加し，ついで懸濁液を環境温度で攪拌することによって得られる。結晶性固体を濾過し、ついで乾燥窒素下に環境温度で乾燥させることができる。好ましい非−溶剤はイソプロパノールである。水溶液の添加は、急な沈殿を避けるために滴加によって行うことができる。本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド水和物形Ｄの製造方法であって，（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃縮した水溶液を過剰の非−溶剤にほぼ室温で添加して、この懸濁液を環境温度で攪拌することを含む、上記方法に関する。過剰の非−溶剤とは、水溶液と非−溶剤の割合１：１０〜１：１０００を意味することができる。形Ｄは一水和物に対して小過剰の水を含有し，そしこの結晶性水和物の僅かに吸湿性質の故に水を吸収すると考えられる。水和物形Ｄは、公知の水和物のうち環境温度及び７０％より少ない相対湿度で最も安定な形であるとみなされる。水和物形Ｄを、この水和物が安定である条件下で製造される調合物に使用することができる。環境温度とは２０〜３０℃を意味する。
【００９１】
水和物形Ｅ
水和物形Ｅは、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド濃縮した水溶液を約１０〜−１０℃の温度に冷却された過剰の非−溶剤に添加して、懸濁液をこの温度で攪拌して得られる。結晶性固体を濾過し、ついで乾燥窒素下に環境温度で乾燥させることができる。非−溶剤は、たとえばヘキサン，ヘプタン，ジクロロメタン，１−又は２−プロパノール，アセトン，酢酸エチル，アセトニトリル，酢酸又はエーテルたとえばテトラヒドロフラン，ジオキサン，ｔ−ブチルメチルエーテル，又はこのような非−溶剤の混合物である。好ましい非−溶剤はイソプロパノールである。水溶液の添加は、急な沈殿を避けるために滴加によって行うことができる。本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｅの製造方法であって，（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド濃縮した水溶液を約１０〜−１０℃の温度に冷却された過剰の非−溶剤に添加して、懸濁液を環境温度で攪拌することを含む、上記方法に関する。過剰の非−溶剤とは、水溶液と非−溶剤の割合１：１０〜１：１０００を意味することができる。好ましい非−溶剤はテトラヒドロフランである。別の製造方法は、多形体形Ｂを相対湿度７０〜９０％，好ましくは約８０％を有する空気雰囲気にさらすことを含む。水和物形Ｅは二水和物であるとみなされ，それによって少量の付加的な水を吸収することができる。多形体形Ｅを減圧下に適度な温度（これは０〜１００ミリバールの圧力で２０℃〜５０℃を意味する。）で乾燥しながら多形体Ｊに移行させることができる。形Ｅは、高い相対湿度でのその安定性濃度ゆえに、特に半固体形の調合物に適する。
【００９２】
形Ｈ
水和物形Ｈは、環境温度で（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と水との混合物に溶解させ，ついで非−溶剤を添加して結晶性固体を沈殿させ，得られた懸濁液を冷却して、冷却した懸濁液を所定の時間攪拌することによって得られる。結晶性固体を濾過し、ついで減圧下に環境温度で乾燥させる。非−溶剤はたとえばヘキサン，ヘプタン，ジクロロメタン，１−又は２−プロパノール，アセトン，酢酸エチル，アセトニトリル，酢酸又はエーテルたとえばテトラヒドロフラン，ジオキサン，ｔ−ブチルメチルエーテル，又はこのような非−溶剤の混合物である。好ましい非−溶剤はテトラヒドロフランである。本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｈの製造方法であって，環境温度で（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と酢酸の量よりも少ない量の水との混合物に溶解させ，非−溶剤を添加し、得られた懸濁液を−１０〜１０℃、好ましくは−５〜５℃の範囲の温度に冷却して，懸濁液をこの温度である所定の時間攪拌することを含む、上記方法に関する。所定の時間とは１〜２０時間を意味する。酢酸対水の重量割合は、２：１〜２５：１、好ましくは５：１〜１５：１であることができる。酢酸／水対非−溶剤の重量割合は、１：２〜１：５であることができる。水和物形Ｈは、その吸湿性性質の故に吸収された、僅かに過剰の水を有する一水和物であると考えられる。
【００９３】
形Ｏ
水和物形Ｏは、多形体形Ｆを生じた相対湿度約５２％の水蒸気を有する窒素雰囲気に約２４時間さらすことによって製造されうる。僅かに吸湿性無水物である形Ｆを使用して、５２％の相対湿度下で形Ｏを製造することができるとうい事実は、形Ｏが，環境温度及び湿度条件下で形Ｆよりも安定である水和物であることを示唆させる。
【００９４】
６．（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの溶媒和物形の製造
形Ｇ
エタノール溶媒和物形Ｇは、水に溶解されたＬ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを結晶化し、大過剰のエタノールを添加し，得られた懸濁液を環境温度で又は環境温度より低い温度で攪拌し、単離した固体を空気又は窒素下にほぼ室温で乾燥させることによって得られる。この場合，大過剰のエタノールはエタノール及び水（１０％より少ない水，好ましくは約３〜６％）の混合物を意味する。本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドのエタノレート形Ｇの製造方法であって、ほぼ室温〜７５℃の温度で（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを水に又は水とエタノールとの混合物に溶解させ，加熱した溶液を室温に、ついで５〜１０℃に冷却し，場合によりエタノールを添加して沈殿を終了し，得られた懸濁液を２０〜５℃の温度で攪拌し，白色結晶性固体を濾過して、固体を空気又は保護ガス、たとえば窒素下にほぼ室温で乾燥させる上記方法に関する。第一方法（ｖａｒｉａｎｔ）で、処理は、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをほぼ室温でより低量の水に溶解させ、ついで過剰のエタノールを添加し、得られた懸濁液を相平衡に十分な時間攪拌して行われる。第二方法（ｖａｒｉａｎｔ）で、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをエタノールに懸濁させ，場合によりより低量の水を添加し、懸濁液を加熱し、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを溶解させ，溶液を約５〜１５℃の温度に冷却し，付加的なエタノールを懸濁液に添加し、ついで得られた懸濁液を相平衡に十分な時間攪拌する。
【００９５】
形Ｉ
酢酸溶媒和物形Ｉは、Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と水との混合物に高められた温度で溶解させ，更に酢酸を溶液に添加し，約１０℃の温度に冷却し，ついで生じた懸濁液を約１５℃に暖め，ついで得られた懸濁液を相平衡に十分な時間（これは最高３日間続いてよい。）攪拌することによって得られる。ついで結晶性固体を濾過し、空気又は保護ガス、たとえば窒素下にほぼ室温で乾燥させる。
【００９６】
形Ｌ
形Ｌは、水和物形Ｅを室温でエタノールに懸濁させ、懸濁液を０〜１０℃，好ましくは約５℃の温度で，相平衡に十分な時間（これは１０〜２０時間であってよい。）攪拌することによって得られる。ついで結晶性固体を濾過して、好ましくは減圧下に３０℃で又は窒素下に乾燥させる。ＴＧ−ＦＴＩＲによる分析は、形Ｌが変化しうる量のエタノール及び水を含有することができる，すなわち多形体（無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ））として，混合エタノール性溶媒和物／水和物として，又は水和物としてさえ存在することができるこを示唆させる。
【００９７】
形Ｍ
エタノール溶媒和物形Ｍは、エタノールにＬ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを溶解させ、ついで溶液を窒素下に環境温度で，すなわち１０℃〜４０℃で蒸発させることによって得られる。形Ｍは形Ｇを速度約２０〜１００ｍｌ／分で乾燥窒素の僅かな流れ下で乾燥させることによっても得られる。窒素下での乾燥の程度によって，エタノールの残存量は変化しうる。すなわち約３％〜１３％に変化することができる。
【００９８】
形Ｎ
イソプロパノール形Ｎは、Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをイソプロパノールと水の混合物４．０ｍｌ（混合容量比たとえば４：１）に溶解させることによって得られる。この溶液にイソプロパノール（ＩＰＡ，たとえば約４．０ｍｌ）を徐々に添加し、生じた懸濁液を０℃に冷却し、数時間（たとえば約１０〜１８時間）この温度で攪拌する。懸濁液を濾過し、固形残渣をイソプロパノールを用いて室温で洗浄する。ついで得られた結晶性材料を環境温度で（たとえば約２０〜３０℃）及び減圧（約２〜１０ミリバール）で数時間（たとえば約５〜２０時間）乾燥させる。ＴＧ−ＦＴＩＲは２５〜２００℃の間で９．０％の重量損失を示す。これはイソプロパノールと水の双方に起因する。この結果は形Ｎがイソプロパノール溶媒和物の形で，又は混合イソプロパノール溶媒和物／水和物の形で，又は少量の水を含有する非溶媒和形Ｃとして存在することができることを示唆させる。
【００９９】
本発明の別の目的は、形Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｊ，Ｋ，Ｌ及びＯ又はその組み合わせより成る群から選ばれた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固体結晶形、又は薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む医薬調合物である。
【０１００】
上述のように，本発明者は、結晶形Ｂが見出された結晶形のすべてのうち最も安定な形であることを見出した。結晶形Ｂは、水和物を形成することなく湿った成分の存在下でさえ特に調合物の種々のタイプ及び広い範囲に適することを見出した。
【０１０１】
したがって，本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの純粋な多形体形Ｂ及び薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む医薬調合物を対象とする。
【０１０２】
原則的に，形Ａ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｊ，Ｋ，Ｌ及びＯも医薬調合物中の使用に適し、したがって本発明は（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ａ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｊ，Ｋ，Ｌ及びＯ及び薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む医薬調合物も対象とする。形Ａ，Ｆ，Ｊ，Ｋ及びＬに関して、乾燥調合物成分を使用するのが好ましく、そして生成物を密封容器中に維持して主に水和物の形成を避けることができる。水和物形Ｄ，Ｅ及びＯを、製剤化のために湿った成分の存在下にそのまま使用することができ、そして空気湿度を排除しなければならない。
【発明の効果】
【０１０３】
本発明者は、驚くべきことに水和物形Ｄが水和物で最も安定な形であり、そして形Ｂ及びＤは医薬調合物中に使用されるのに特に適することを見出した。形Ｂ及びＤはいくつかの利点、たとえば目的の製造，有利な結晶サイズに起因する良好な取り扱い及び形学，種々の調合物の製造条件下での極めて良好な安定性，保存安定性，より高い溶解性及び高いバイオアベイラビリティーを提示する。
【０１０４】
したがって，本発明は特に（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂ又は水和物形Ｄ及び薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む医薬調合物を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】図１は形Ａに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図２】図２は形Ｂに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図３】図３は形Ｃに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図４】図４は形Ｄに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図５】図５は形Ｅに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図６】図６は形Ｆに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図７】図７は形Ｇに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図８】図８は形Ｈに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図９】図９は形Ｉに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図１０】図１０は形Ｊに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図１１】図１１は形Ｋに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図１２】図１２は形Ｌに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図１３】図１３は形Ｍに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図１４】図１４は形Ｎに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図１５】図１５は形Ｏに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【０１０６】
以下，結晶形はＡ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｊ，Ｋ，Ｌ及びＯで表わされる。
【０１０７】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形の量は、調合物の種類及び投与期間の所望の投薬量に実質上依存する。経口用調合物の量は０．１〜５０ｍｇ，好ましくは０．５〜３０ｍｇ，そしてより好ましくは１〜１５ｍｇであることができる。
【０１０８】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形を、ホラート類、たとえば葉酸又はテトラヒドロホラート類と共に使用することができる。テトラヒドロホラート類の例は、テトラヒドロ葉酸，５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸，１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸，５−ホルミルテトラヒドロ葉酸又は好ましくは５−メチルテトラヒドロ葉酸，それらのポリグルタマート類，それらの場合により純粋なジアステレオマー，しかもまたジアステレオマー混合物，特にラセミ混合物，それらの薬学的に許容し得る塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はアンモニウム塩，それぞれ単独で，その他のホラートと又は付加的にアルギニンと組み合わせである。結晶形：葉酸又はその塩：アルギニンの重量比は、１：１０：１０〜１０：１：１であることができる。
【０１０９】
経口用調合物は固形製剤、たとえばカプセル，錠剤，ピル及びトローチ，又は液体製剤、たとえば水性懸濁液，エリキスル及びシロップであることができる。固形及び液体製剤は、本発明の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形を液状又は固形食品に混入させることも含む。液体は非経口投与、たとえば注入又は注射用の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド溶液も含む。
【０１１０】
本発明の結晶形をそのまま粉末（微粒子），顆粒，懸濁液又は溶液として使用するか，又はこれをその他の薬学的に許容し得る成分と併用することができる［成分を混合し、場合により微粉化し、ついでカプセル（たとえば硬又は軟ゼラチンからなる）に詰める；錠剤、ピル又はトローチに圧縮するか，又は懸濁液、エリキシル及びシロップ用キャリヤー中に成分を懸濁又は溶解させることができる。］。圧縮してピルを生じさせた後にコーティングを付与することができる。
【０１１１】
薬学的に許容し得る成分は種々のタイプの製剤にとって周知であり、たとえば結合剤、たとえば天然又は合成ポリマー，賦形剤，滑剤，界面活性剤，甘味料及び風味剤，コーティング材料，保存剤、着色料，増粘剤，佐剤（ａｄｊｕｖａｎｔｓ），抗菌剤，酸化剤及び種々の製剤タイプ用キャリヤーであることができる。
【０１１２】
結合剤の例は、トラガントゴム、アカシア，デンプン，ゼラチン及び生物学的分解性ポリマーたとえばジカルボン酸のホモ−又はコ−ポリエステル，アルキレングリコール，ポリアルキレングリコール及び（又は）脂肪族ヒドロキシルカルボン酸；ジカルボン酸のホモ−又はコ−ポリアミド，アルキレンジアミン，及び（又は）脂肪族アミノカルボン酸；対応するポリエステル−ポリアミド−コ−ポリマー，ポリ無水物，ポリオルトエステル，ポリホスファゼン及びポリカルボネートである。生物学的分解性ポリマーは線状，分枝状又は架橋されていてよい。具体的な例はポリグリコール酸，ポリ乳酸，及びポリ−ｄ，ｌ−ラクチド／グリコリドである。ポリマーに関する他の例は水溶性ポリマー、たとえばポリオキサアルキレン（ポリオキサエチレン，ポリオキサプロピレン及びそれらの混合ポリマー），ポリアクリルアミド及びヒドロキシルアルキル化されたポリアクリルアミド、ポリマレイン酸及びそのエステル又はアミド，ポリアクリル酸及びそのエステル又はアミド，ポリビニルアルコール及びそのエステル又はエーテル，ポリビニルイミダゾール，ポリビニルピロリドン，及び天然ポリマー、たとえばキトサンであってよい。
【０１１３】
賦形剤の例はホスフェート類、たとえば燐酸二カルシウムである。
【０１１４】
滑剤の例は、天然又は合成油，脂肪，ロウ又は脂肪酸塩、たとえばステアリン酸マグネシウムである。
【０１１５】
界面活性剤はアニオン性，非イオン性，両性又は中性であることができる。界面活性剤の例は、レシチン，ホスホリピド、硫酸オクチル，硫酸デシル，硫酸ドデシル，硫酸テトラデシル，硫酸ヘキサデシル及び硫酸オクタデシル，Ｎａオレアート又はＮａカプラート，１−アシルアミノエタン−２−スルホン酸，たとえば１−オクタノイルアミノエタン−２−スルホン酸，１−デカノイルアミノエタン−２−スルホン酸，１−ドデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸，１−テトラデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸，１−ヘキサデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸，及び１−オクタデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸，及びタウロコール酸及びタウロデオキシコール酸，胆汁酸及びそれらの塩，たとえばコール酸，デオキシコール酸及びナトリウムグリコラート，カプリン酸ナトリウム又はラウリン酸ナトリウム，オレイン酸ナトリウム，ラウリル硫酸ナトリウム，セチル硫酸ナトリウム，硫酸化ヒマシ油及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウム，コカミドプロピルベタイン及びラウリルベタイン，脂肪アルコール，コレステロール，グリセロールモノ−又は−ジステエアラート，グリセロールモノ−又は−ジオレアート及びグリセロールモノ−又は−ジパルミテート，及びポリオキシエチレンステアレートである。
【０１１６】
甘味料の例は、ショ糖，果糖，乳糖又はアスパルテームである。
【０１１７】
風味剤の例は、ペパーミント，ウインターグリーン油又はチェリー又はオレンンジフレーバーのようなフルーツフレーバーである。
【０１１８】
コーティング材料の例はゼラチン，ロウ、セラック，砂糖又は生物学的分解性ポリマーである。
【０１１９】
保存剤の例は、メチル−又はプロピル−パラベン，ソルビン酸，クロロブタノール，フェノール及びチメロサールである。
【０１２０】
佐剤の例は香料である。
【０１２１】
増粘剤の例は、合成ポリマー，脂肪酸及び脂肪酸塩及びエーテル、及び脂肪アルコールである。
【０１２２】
酸化剤の例は、ビタミン類，たとえばビタミンＡ，ビタミンＣ，ビタミンＤ又はビタミンＥ，植物抽出物又は魚油である。
【０１２３】
液状キャリヤ−の例は水，アルコール、たとえばエタノール，グリセロール，プロピレングリコール，液状ポリエチレングリコール，トリアセチン及び油類である。
【０１２４】
固形キャリヤーの例は、タルク，クレイ，微晶質セルロース，シリカ，アルミナ等々である。
【０１２５】
本発明の調合物は、等張剤，たとえば砂糖，緩衝液又は塩化ナトリウムを含有していてもよい。
【０１２６】
本発明の水和物形Ｄは、水性環境で崩壊して飲料溶液をもたらす発泡錠又は粉末として製剤化されてもよい。
【０１２７】
シロップ又はエリキシルは、本発明の多形体，甘味料としてショ糖又は果糖、メチルパラベンのような保存剤，着色量及び風味剤を含有する。
【０１２８】
胃腸管中で体液と接触する有効物質の制御された放出を達成するために，そして血漿中で有効物質（ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）の実質的一定の、有効なレベルをもたらすために、徐放性調合物を本発明の多形体からも製造することができる。結晶形をこの目的のために生物学的分解性ポリマー，水溶性ポリマー又はこれら２つの混合物のポリマーマトリックス及び場合により適当な界面活性剤中に埋め込むことができる。“埋め込む”とは本明細書においてポリマーマトリックス中にマイクロ粒子を導入することを意味する。制御された放出調合物は、分散したマイクロ粒子又は乳化したマイクロ小滴のカプセル封入によっても得られる。
【０１２９】
本発明の結晶形はまた治療上有効な剤の組み合わせを動物に投与するのに有用である。このような併用療法を、調合物中に付加的に分散又は溶解されうる、少なくとも１種の別の治療剤を使用して行うことができる。
【０１３０】
本発明の結晶形及びその調合物それぞれを、所定の病態を治療するのに有効であるその他の治療剤と組み合わせて投与して、併用療法をもたらすこともできる。
【０１３１】
本発明の結晶形及び医薬調合物は、神経疾患の有効な治療に最適である。
本発明のもう一つの目的は、本発明の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形をホストに供給する方法であって，本発明の多形体の有効量をホストに投与することを含む、上記方法である。
【０１３２】
本発明の別の目的は、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形を神経疾患の治療に有用である医薬の製造に使用することである。
【０１３３】
次の例は本発明を説明するものであって、本発明はこれによって限定されない。
【０１３４】
Ａ）多形体形の製造
例Ａ１，Ａ５，Ａ６及びＡ７のうち、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド（Ｓｃｈｉｒｃｋｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， ＣＨ−８６４５ Ｊｏｎａ， スイス）を出発化合物として使用する。
【０１３５】
例Ａ１：（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ａの製造
１．０５ｇの（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを４．０ｍｌの再蒸留水（ｂｉ−ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒ）に２３±２℃で溶解させる。溶液を０．２２μｍミリポア濾過ユニットによって濾過して、濾過液を２５０ｍｌの丸底フラスコに移す。このフラスコ中の溶液を、−７８℃で固形二酸化炭素の床にフラスコを置くことによって凍結させる。ついで凍結内容物を有するフラスコを約０．０５ミリバールの出発圧で作動するラボラトリー凍結乾燥器に連結する。約２０時間の後、凍結乾燥は終了し、ついで減圧フラスコを凍結乾燥器からはずして、約１．０ｇの白色，結晶性固体材料が得られる。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、表１及び図１に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す形Ａを示す。１０℃／分の加熱速度で赤外線分光法と一緒に熱重量分析による得られた固体の更なる調査は、５０℃〜２００℃の間で水をほぼ連続放出しながら約３％の水分含量を示す。サンプルは２００℃を超えた温度で分解し始める。
【０１３６】
表１：形Ａに関する格子面間隔（Ｄ−Ｓｐａｃｉｎｇ）
【０１３７】
【表１】
【０１３８】
例Ａ２：多形体形Ａの安定性
１０５ｍｇの多形体Ａ（例Ａ１）を１．０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）に懸濁させる。懸濁液を窒素雰囲気下で約１８時間室温で攪拌し，濾過し、ついで白色固形残渣を空気下で乾燥させる。収量：１０３ｍｇの結晶性白色固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンにしたがって形Ａに依然として対応する。
【０１３９】
Ａ３：多形体形Ａの安定性
９０ｍｇの多形体Ａ（例Ａ１）を２．０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に懸濁させ、生じた懸濁液を５日間空気中、室温で攪拌し，濾過し、ついで白色固形残渣を空気下に乾燥させる。収量：８５ｍｇの結晶性白色固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンにしたがって形Ａに依然として対応する。
【０１４０】
例Ａ４：多形体形Ａから（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造方法
多形体形Ａ（例Ａ１）としての（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド９４ｍｇを、４．０ｍｌのガラスビン中で窒素下に１．０ｍｌのエタノールに懸濁させる。得られた懸濁液を２３℃の温度で約１８時間攪拌する。この時間後、白色懸濁液を濾過して、得られた結晶性固体を２３℃で窒素雰囲気下に約１時間乾燥させる。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、表２及び図２に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す形Ｂを示す。
【０１４１】
表２：形Ｂに関する格子面間隔
【０１４２】
【表２】
【０１４３】
例Ａ５：（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
３３７ｍｇの（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを０．５ｍｌの再蒸留水の溶解させる。３００μＬのこの水性溶液を１０．０ｍｌのエタノールを有する２２ｍｌのガラスビン中に滴加する。この水溶液をエタノールに添加しながら，白色懸濁液を生じさせ、これを２３℃で約１５時間更に攪拌する。その後、濾過し、ついで窒素下に２３℃で約１時間乾燥させることによって白色結晶性材料を得る。収量は７４ｍｇである。得られた固体の検査は、例Ａ４に記載されたのと同一である粉末Ｘ−線回折パターン及びラマンスペクトルを示す。
【０１４４】
例Ａ６：（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
３３７ｍｇの（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを０．５ｍｌの再蒸留水に溶解させる。３００μＬのこの水溶液を、１０．０ｍｌの酢酸を有する２２ｍｌのガラスビンに滴加する。この水溶液を酢酸に添加しながら，白色懸濁液を生じさせ、これを２３℃で約１５時間さらに攪拌する。その後、白色結晶性材料が、濾過し、ついで窒素下に約２時間及び２３℃で乾燥させることによって得られる。収量は１１８ｍｇである。得られた固体のラマン分光法による検査は、例Ａ４に記載されたのと同一であるスペクトルを示す。
【０１４５】
例Ａ７：（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
１．０ｇの（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを試験管中で４ｍｌの再蒸留水に添加する。この水溶液をガラスビン中で室温で２０ｍｌの１００％酢酸に添加する。ゼラチン様沈殿を生じさせ、数分以内に溶解させる。ついで１６ｍｌのテトラヒドロフランを添加して、溶液に多形体Ｂ結晶を結晶種としていれる。１０分間室温で攪拌の間に、懸濁液を生じさせる。この懸濁液を０℃に冷却し、ついで１時間この温度で放置する。沈殿を濾過し，テトラヒドロフランで洗浄し、ついで減圧下に１７時間２０℃及び１０ミリバールで乾燥させる。得られた０．７４ｇのベージュ結晶は多形体形Ｂであって，これは例Ａ４に記載されたのと同一である粉末Ｘ−線回折パターン及びラマンスペクトルを示す。
【０１４６】
例Ａ８：水和物形Ｃとエタノール性溶媒和物形Ｇの混合物から、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
６０．５ｍｇの水和物形Ｃ（例Ｂ１）及び６０．６ｍｇのエタノール性溶媒和物形Ｇ（例Ｃ１）を１．０ｍｌのエタノール（ＥｔＯＨ）に窒素下に懸濁させる。スラリーを室温で一晩攪拌し，濾過して、空気中で乾燥させる。収量：９６．４ｍｇの白色結晶性固体，これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンにしたがう形Ｂに相当する。
【０１４７】
例Ａ９：多形体形Ｂとエタノール性溶媒和物形Ｇの混合物から、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
６０．４ｍｇのエタノール性溶媒和物形Ｇ（例Ｃ１）及び６０．３ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を窒素雰囲気下で１．０ｍｌのエタノールに懸濁させ，一晩室温で攪拌し，濾過し、ついで空気中で乾燥させる。収量：８６．４ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１４８】
例Ａ１０：水和物形Ｃと多形体形Ｂの混合物から、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
６０．７ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）及び６０．５ｍｇの水和物形Ｃ（例Ｂ１）を窒素下に１．０ｍｌのＥｔＯＨに懸濁させる。生じた懸濁液を一晩室温で攪拌し，濾過し、ついで空気中で乾燥させる。収量：８６．６ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１４９】
例Ａ１１：多形体形Ａ（例Ａ１）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
１０５ｍｇの多形体形Ａ（例Ａ１）を２．５重量％の水を含有する２．０ｍｌのＴＨＦに懸濁させる。懸濁液を室温で窒素雰囲気下で約４８時間攪拌し，濾過して、窒素下に２０時間室温で乾燥させる。収量：９１ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５０】
例Ａ１２：水和物形Ｅ（例Ｂ８）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
１１５ｍｇの水和物形Ｅ（例Ｂ８）を１．５ｍｌのＥｔＯＨに懸濁させる。懸濁液を室温で窒素雰囲気下で約２２時間攪拌し，濾過して、窒素下に乾燥させる。収量：７５ｍｇの白色結晶性固体。れはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５１】
例Ａ１３：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
２０５ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を５重量％の水を含有する２．０ｍｌのイソプロパノール（ＩＰＡ）に懸濁させる。懸濁液を２４時間、室温で攪拌し，ついで濾過して５３％の相対湿度下に空気中で乾燥させる。収量：１１６ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５２】
例Ａ１４：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
２０５ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を５重量％の水を含有する２．０ｍｌのＩＰＡに懸濁させる。懸濁液を２４時間３℃で攪拌し、ついで濾過して５３％の相対湿度下に空気中で乾燥させる。収量：１４５ｍｇの白色，結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５３】
例Ａ１５：多形体形Ａ（例Ａ１）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
２０３ｍｇの多形体形Ａ（例Ａ１）を２．０ｍｌのＩＰＡに懸濁させ、懸濁液を４０℃で１８時間攪拌し，濾過し、ついで空気中で室温で乾燥させる。収量：１９２ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５４】
例Ａ１６：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
２００ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を８００μＬの水に溶解させる。４．０ｍｌの酢酸、ついで３．０ｍｌのＴＨＦを添加して、生じた懸濁液を室温で１９時間攪拌する。固体を濾過して、空気中で室温で乾燥させる。収量：１３３ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５５】
例Ａ１７：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
２５６ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を４．０ｍｌの酢酸／Ｈ２Ｏ（４：１）に溶解させ、ついで４．０ｍｌの酢酸を添加する。生じた懸濁液を２０℃で約２０時間攪拌し，濾過し、ついで空気中で４時間乾燥させる。収量：１７３ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５６】
例Ａ１８：酢酸溶媒和物形Ｉ（例Ｃ７）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
５１ｍｇの酢酸溶媒和物形Ｉ（例Ｃ７）を１．０ｍｌのＥｔＯＨに懸濁させ、７ｍｇの形Ｂを用いて結晶種つけする。懸濁液を２０時間室温で攪拌し，濾過して、空気中で室温で乾燥させる。収量：５２ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５７】
例Ａ１９：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
３０４ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を１０．０ｍｌの酢酸に懸濁させ、１００μＬの水を添加する。懸濁液を１３℃に冷却し，５ｍｇの形Ｂを用いて結晶種つけし，１３℃１６時間攪拌し，濾過し、ついで窒素下に室温で乾燥させる。収量：２７６ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５８】
例Ａ２０：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
３０４ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を５．０ｍｌのＩＰＡに懸濁させ、１００μＬの水を添加する。懸濁液を３℃に冷却し、３℃で１６時間攪拌し，濾過し、ついで窒素下に室温で乾燥させる。収量：２７２ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５９】
例Ａ２１：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
２９６ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を１５ｍｌのメタノールに５０℃で溶解させる。溶液を５℃に冷却して、約９ｍｌの溶剤を蒸発させる。ついで得られた懸濁液の攪拌を１０℃で３０分間続ける。懸濁液を濾過し、ついで固形残渣を窒素下に室温で乾燥させる。収量：１２２ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１６０】
例Ａ２２：多形体形Ｋ（例Ａ２８）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
１１６ｍｇの多形体形Ｋ（例Ａ２８）及び７ｍｇの多形体形Ｂを２．０ｍｌのＩＰＡに懸濁させる。懸濁液を３５℃で約２０時間攪拌し，濾過し、ついで空気中で４０℃で約１時間乾燥させる。収量：９８ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１６１】
例Ａ２３：水和物形Ｅ（例Ｂ８）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
１２０ｍｇの水和物形Ｅ（例Ｂ８）を１０ｍｌのＥｔＯＨに懸濁させる。得られた懸濁液を室温で１５時間攪拌し，濾過し、ついで窒素下に室温で乾燥させる。収量：９８ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１６２】
例Ａ２４：（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの安定性試験
ａ）保存安定性
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂを８ヶ月間ミニグリップバッグ中で４０℃及び７５％の相対湿度で保存する。生成物の純度を種々の間隔でＨＰＬＣによって測定する。その結果を表３中に示す。
【０１６３】
表３：
【０１６４】
【表３】
【０１６５】
結果から多形体形Ｂの並外れた、予期されない高い保存安定性が実証される。これは多形体形Ｂを安定な有効物質の製造及び調合物の製造のプロセスシングに及び安定な薬剤の保存に特に適させる。
【０１６６】
ｂ）次の種々の条件下での多形体形Ｂの処理は、試験後に回収される形体形Ｂに影響しない：
１２８．２ｍｇの多形体形Ｂを窒素下に１．０ｍｌのメタノール（ＭｅＯＨ）に懸濁させる。白色懸濁液を５時間室温で攪拌し，濾過して、窒素下に室温で乾燥させる。収量：１２３．４ｍｇの白色結晶性固体，多形体形Ｂ。
【０１６７】
１２３．２ｍｇの多形体形Ｂ窒素下に２．０ｍｌのＥｔＯＨに懸濁させる。白色懸濁液を、一晩室温で攪拌し，濾過し、ついで窒素下に室温で乾燥させる。収量：１１８．６ｍｇの白色結晶性固体，多形体形Ｂ。
【０１６８】
１１７．５ｍｇの多形体形Ｂを窒素下に２．０ｍｌのアセトンに懸濁させる。白色懸濁液を一晩室温で攪拌し，濾過して、窒素下に室温で乾燥させる。収量：１００．３ｍｇの白色結晶性固体，多形体形Ｂ。
【０１６９】
１２４．４ｍｇの多形体形Ｂを窒素下に２．０ｍｌの２−プロパノールに懸濁させる。白色懸濁液を一晩室温で攪拌し，濾過して、窒素下に室温で乾燥させる。収量：１１６．１ｍｇの白色結晶性固体，多形体形Ｂ。
【０１７０】
１００．２ｍｇの多形体形Ｂを２．０ｍｌのＥｔＯＨに空気中で懸濁させる。白色懸濁液を空気中で週末にかけて室温で攪拌し，濾過し、ついで空気中で室温で乾燥させる。収量：９４．２ｍｇの僅かに黄色結晶性固体，多形体形Ｂ。１１９．１ｍｇのこの僅かに黄色の結晶性固体，多形体形Ｂを窒素下に１．０ｍｌのＴＨＦに懸濁させる。白色懸濁液を約２０時間室温で攪拌し，濾過して、空気中で室温で乾燥させる。収量：１１４．５ｍｇの僅かに黄色の結晶性固体，多形体形Ｂ。
【０１７１】
１２６ｍｇの多形体形Ｂを２重量％の水を含有する２．０ｍｌのアセトニトリルに懸濁させる。懸濁液を約２０時間室温で窒素雰囲気下で攪拌し，濾過し、ついで窒素下に乾燥させる。収量：１１６ｍｇの結晶性白色固体，多形体形Ｂ。
【０１７２】
１２２ｍｇの多形体形Ｂを２重量％の水を含有する２．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁させる。懸濁液を室温で窒素雰囲気下で約２３時間攪拌し，濾過し、ついで空気中で乾燥させる。収量：９２ｍｇの結晶性白色固体，多形体形Ｂ。
【０１７３】
３６６ｍｇの多形体形Ｂをオープン容器中で空気下７５％の相対湿度で４０℃で５日間保存する。固体はこの保存期間の後高められた温度で依然として多形体形Ｂである。
【０１７４】
例Ａ２５：多形体形Ａ（例Ａ１）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｆの製造
１０２ｍｇの多形体形Ａ（例Ａ１）を１．０ｍｌのＩＰＡに懸濁させる。懸濁液を室温で窒素雰囲気下で約９時間攪拌し，濾過して、空気中で乾燥させる。収量：１０２ｍｇのａ結晶性白色固体。得られた固体の粉末Ｘ−線回折及びラマン分光法による検査は、結晶形Ｆを示す。ＴＧ−ＦＴＩＲ：２５〜２００℃の間で１．３％の重量損失は水に起因する。
【０１７５】
例Ａ２６：多形体形Ａ（例Ａ１）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｆの製造
９７ｍｇの多形体形Ａ（例Ａ１）を２．０ｍｌのＩＰＡに懸濁させる。懸濁液を１０℃で２２時間攪拌し，濾過し、ついで窒素下に室温で乾燥させる。収量：５８ｍｇ。結晶性白色固体は多形体形Ｆであり、これは表４及び図６に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す。
【０１７６】
表４：形Ｆに関する格子面間隔
【０１７７】
【表４】
【０１７８】
例Ａ２７：多形体形Ｅ（例Ｂ８）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｊの製造
２５０ｍｇの（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｅを５．０ｍｌの酢酸及び１．０ｍｌの水に懸濁させる。この溶液に、４．０ｍｌのＴＨＦを添加して、生じた懸濁液を５℃に徐々に冷却する。攪拌を約１６時間続け、懸濁液を濾過して、得られた結晶性固体を減圧下に環境温度で乾燥させる。収量：１７９ｍｇの結晶性白色固体。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、表５及び図１０に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｊ示す。ＴＧ−ＦＴＩＲ：２５〜２００℃の間で０．６％の重量損失は水に起因する。
【０１７９】
表５：形Ｊに関する格子面間隔
【０１８０】
【表５】
【０１８１】
例Ａ２８：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｋの製造
２．００ｇの（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド形Ｂ及び０．２ｇのアスコルビン酸を８．０ｍｌの水に溶解させる。ついで，４０ｍｌの酢酸をこの溶液に添加し、ついで３０ｍｌのＴＨＦを徐々に添加して、結晶化を誘発する。生じた懸濁液を０℃に冷却し、攪拌を０℃で約１時間続け、その後固体を濾過によって分離し、約５ｍｌのエタノール（０℃）で洗浄する。得られた結晶性固体をついで再度３０ｍｌのエタノールに０℃で懸濁させ、生じた懸濁液を０℃で約２時間攪拌し、懸濁液を濾過して、得られた結晶を５ｍｌのエタノール（０℃）で洗浄する。得られた結晶を３０℃で減圧下（８ミリバール）に約１６時間乾燥させる。収量：１．３６ｇの白色結晶性固体。得られた固体の粉末Ｘ−線回折及びラマン分光法による検査は、表６及び図１１に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｋ示す。ＴＧ−ＦＴＩＲ：２５〜２００℃の間で０．６％の重量損失は示す。この％は水に起因する。
【０１８２】
表６：形Ｋに関する格子面間隔
【０１８３】
【表６】
【０１８４】
Ｂ）（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形の製造例Ｂ１：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｃの製造
１１６ｍｇの多形体形Ｂを５０μＬの水を含有する１．０ｍｌのアセトニトリルに懸濁させる。この懸濁液を室温で約２２時間攪拌し，濾過し、ついで空気中で室温で乾燥させる。収量：１４０ｍｇの結晶性白色固体（形Ｃと呼ぶ）。ＴＧ−ＦＴＩＲは２５〜２００℃の間で５．３％の重量損失を示す。これは水に起因すると考えられ、そして一水和物を示す。ＤＳＣ：融点ほぼ１５３℃，ΔＨ〜３１Ｊ／ｇ。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、表７及び図３に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｃ示す。
【０１８５】
表７：形Ｃに関する格子面間隔
【０１８６】
【表７】
【０１８７】
例Ｂ２：（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｃの安定性
７１ｍｇの水和物形Ｃ（例Ｂ１）を５２％の相対湿度下で、室温で１７日間保存する。水和物形Ｃは維持される。
【０１８８】
例Ｂ３：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｄの製造
１．０ｍｌの水中に３３０ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を有する溶液を製造する。６００μＬのこの溶液を１０．０ｍｌの２−プロパノールに室温でに滴加して、約２時間攪拌する。沈殿した固体を濾過して、室温で空気中で乾燥させる。収量：１８０ｍｇの結晶性白色固体（形Ｄと呼ぶ）。ＴＧ−ＦＴＩＲは２５〜２００℃の間で４．８％の重量損失を示す。これは水に起因する。カールフッシャー滴定は水分含量６％を生じる。ＤＳＣ：融点ほぼ１５３℃，ΔＨ〜１１１Ｊ／ｇ。得られた固体の粉末Ｘ−線回折及びラマン分光法による検査は、表８及び図４に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｄ示す。
【０１８９】
表８：形Ｄに関する格子面間隔
【０１９０】
【表８】
【０１９１】
例Ｂ４：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｄの製造
２４６ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を４．０ｍｌのＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（４：１）に４０℃で懸濁させる。４．０ｍｌのＩＰＡをついで添加して、溶液を２０℃に冷却する。生じた懸濁液を約２０時間２０℃で攪拌する。固体濾過して、空気中で室温で約４時間乾燥させる。例Ｂ３の結晶性固体との比較は、水和物形Ｄの形成を示す。
【０１９２】
例Ｂ５：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｄの製造
２５２ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を４．０ｍｌのＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（４：１）に４０℃で懸濁させる。４．０ｍｌのＩＰＡを添加して、溶液を５℃に徐々に冷却する。２５℃で，形Ｄに対する５ｍｇの種結晶を添加する。温度を室温に換える。懸濁液を４０時間攪拌し，濾過し、ついで空気中で５時間室温で乾燥させる。例Ｂ３の結晶性固体との比較は、水和物形Ｄの形成を示す。
【０１９３】
例Ｂ６：水和物形Ｃ（例Ｂ１）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｄの製造
７００ｍｇの水和物形Ｃ（例Ｂ１）をＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（９：１）に懸濁させる。懸濁液を５時間室温で攪拌し，濾過して、固体を空気中で室温で乾燥させる。収量：４７０ｍｇの白色の結晶性固体（水和物形Ｄに相当）。
【０１９４】
例Ｂ７：イソプロパノール中で（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｄの処理
１０５ｍｇの水和物形Ｄ（例Ｂ３）を２．０ｍｌのＩＰＡに懸濁させる。懸濁液を室温で約１８時間攪拌し，濾過し、ついで固体を空気中で室温で約４時間乾燥させる。得られた固体は、未変化の水和物形Ｄである。
【０１９５】
例Ｂ８：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｅの製造
４８９ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を１．０ｍｌの水に溶解させる。水溶液を５℃で２０ｍｌのＴＨＦに添加する。生じた懸濁液を約２０時間５℃で攪拌し、濾過して、窒素下に室温で乾燥させる。
【０１９６】
収量：４８６ｍｇの結晶性の黄白色固体（形Ｅと呼ぶ）。ＴＧ−ＦＴＩＲは２５〜２００℃の間で１０．８％の重量損失を示す。これは水に起因する。カールフッシャー滴定は水分含量１１．０％を生じ、これは二水和物を示唆させる。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、表９及び図５に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｅ示す。
【０１９７】
表９：形Ｅに関する格子面間隔
【０１９８】
【表９】
【０１９９】
例Ｂ９：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｅの製造
１０ｍｌのＴＨＦを５℃に冷却し、ついで約１６０ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を含有する４００μＬの濃縮水溶液を攪拌下に滴加する。生じた懸濁液を５℃で約２時間攪拌し，ついで沈殿した固体を濾過して、空気中で室温で乾燥させる。収量：１２３．２ｍｇの黄白色結晶性固体（水和物形Ｅに相当）。
【０２００】
例Ｂ１０：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｅの製造
３０６ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を１．５ｍｌの水に溶解させる。水を水溶液から窒素下に室温で蒸発乾固する。黄白色結晶性残渣は水和物形Ｅに相当する。
【０２０１】
例Ｂ１１：多形体形Ａ（例Ａ１）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｅの製造
７１ｍｇの多形体形Ａ（例Ａ１）を空気中で５２％の相対湿度下に室温で１７日間保存する。得られた黄白色結晶性固体は水和物形Ｅに相当する。この固体を空気中で５２％の相対湿度下に室温で１７日間保存した場合、水和物形Ｅが維持される。
【０２０２】
例Ｂ１２：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｅ
２００ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を８００μＬの水に溶解させる。４．０ｍｌの酢酸、ついで３．０ｍｌのＴＨＦを溶液に添加する。懸濁液を０℃で１９時間攪拌し，固体を濾過し、空気中で室温で乾燥させる。収量：１５９ｍｇの黄白色結晶性固体（水和物形Ｅに相当）。
【０２０３】
例Ｂ１３：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｈの製造
２５０ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を混合物ｏｆ５．０ｍｌの酢酸と１．０ｍｌの水の混合物に溶解させる。この溶液に、１０ｍｌのＴＨＦを非−溶剤として添加する。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ついで１８時間０℃で攪拌する。ＴＨＦの添加後、ガラスビンの空隙容量を窒素でパージし、キャップを閉じる。固体を濾過し、２４時間室温で減圧下に乾燥させる。収量：２３１ｍｇの結晶性黄白色固体（形Ｈと呼ぶ）。ＴＧ−ＦＴＩＲは２５〜２００℃の間で６．５％の重量損失を示す。これは水に起因する。カールフッシャー滴定は水分含量６．３４％を生じる。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、表１０及び図８に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｈ示す。
【０２０４】
表１０：形Ｈに関する格子面間隔
【０２０５】
【表１０】
【０２０６】
例Ｂ１４：多形体形Ｆ（例Ａ２６）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｏの製造
約５０ｍｇの多形体形Ｆ（例Ａ２６）を厚さ０．８ｍｍの粉末Ｘ−線回折サンプルホルダー（ＴＴＫタイプ，Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＧｍｂＨ， Ｇｒａｚ， オーストリアから得られる）上に置く。調製されたサンプルホルダーを、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ粉末Ｘ−線回折メーターの密閉サンプル室中に置き、ついでサンプル室を窒素でパージし、一部水蒸気で満たし、約５２％の相対湿度を生じさせる。約２４時間の露光時間の後、粉末Ｘ−線回折パターンを記録する。粉末Ｘ−線回折による得られた固体サンプルの検査は、表１１及び図１５に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｏ示す。
【０２０７】
表１１：形Ｏに関する格子面間隔
【０２０８】
【表１１】
【０２０９】
Ｃ）（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの溶媒和物形の製造
例Ｃ１：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｇの製造
２４５ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を４．０ｍｌのエタノールに懸濁させる。０．５ｍｌの水を添加し、ついで混合物を７０℃い加熱して形Ｂを溶解させる。溶液を１０℃に冷却する。２ｍｌのエタノールを添加し、生じた懸濁液を約４時間１０℃で攪拌する。固体を濾過し、約３０分間、窒素の僅かな流れの下に室温で乾燥させる。収量：１９０ｍｇの結晶性白色固体（形Ｇと呼ぶ）。ＴＧ−ＦＴＩＲ２５〜２００℃の間で１１．５％の重量損失を示す。これはエタノールの損失に起因し、エタノール性溶媒和物を示唆させる。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、表１２及び図７に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｇ示す。
【０２１０】
表１２：形Ｇに関する格子面間隔
【０２１１】
【表１２】
【０２１２】
例Ｃ２：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｇの製造
２００ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を４００μＬの水に溶解させ、ついで１０ｍｌのエタノールの添加で沈殿させる。沈殿を生じさせて、懸濁液を１７時間０℃で攪拌する。固体を濾過して、空気中で室温で約１時間乾燥させる。収量：１６１ｍｇの結晶性白色固体（エタノール性溶媒和物Ｇ（例Ｃ１）に相当）。
【０２１３】
例Ｃ３：水和物形Ｅ（例Ｂ８）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｌの製造
１０４ｍｇの水和物形Ｅ（例Ｂ８）をエタノールに溶解させて、懸濁液を４℃で約１６時間攪拌する。固体を濾過して、窒素下に室温で乾燥させる。収量：１００ｍｇの結晶性白色固体（形Ｌと呼ぶ。）。ＴＧ−ＦＴＩＲは２５〜２００℃の間で９．１％の重量損失を示す。これはエタノール及び水に起因する。この重量損失は混合水／エタノール性溶媒和物を示唆させる。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、表１３及び図１２に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｌ示す。
【０２１４】
表１３：形Ｌに関する格子面間隔
【０２１５】
【表１３】
【０２１６】
例Ｃ４：形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｌの製造
２．０ｇの形Ｂ（例Ａ４）を３．０ｍｌの水に溶解させる。この溶液を７０ｍｌの無水エタノール（変性されていない）に室温で徐々に添加する。約３００ｍｇのアスコルビン酸を水溶液に添加して、空隙容量の懸濁液を窒素でパージし、酸化を防ぐ。生じた懸濁液を０℃に冷却して、この温度で約３時間攪拌する。その後懸濁液を濾過し、固形残渣を６．０ｇのエタノールで洗浄して、１８時間３５℃で減圧（８ミリバール）下に乾燥させる。収量：１．４１ｇ。
【０２１７】
ＴＧ−ＦＴＩＲは２５〜２００℃の間で３．０％の重量損失を示す。これは水に起因する。この結果は、形Ｌがエタノール性溶媒和物の形で，又は混合エタノール性溶媒和物／水和物の形で，又は少量の水を含有する非溶媒和形Ｃとして存在することができることを示唆させる。固形残渣は粉末Ｘ−線回折パターンと例のそれと比較によって示される通りの形Ｌからなる。
【０２１８】
例Ｃ５：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｍの製造
１２０ｍｇの（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｂ（例Ａ４）を１００ｍｌの無水エタノール４０℃で溶解させる。この溶液を窒素の僅かな流れの下に蒸発乾固させる。得られた結晶性白色固体を形Ｍと呼ぶ。ＴＧ−ＦＴＩＲは２５〜２００℃の間で９．１％の重量損失を示す。これはエタノール及び水に起因し，混合された水／エタノール溶媒和物を示唆させる。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、固形残渣が表１４及び図１３に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｍを示す。
【０２１９】
表１４：形Ｍに関する格子面間隔
【０２２０】
【表１４】
【０２２１】
例Ｃ６：エタノール性溶媒和物形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｎの製造
２５０ｍｇの形Ｂ（例Ａ４）をイソプロパノールと水（４：１）の混合物４．０ｍｌに溶解させる。この溶液に、４．０ｍｌのＩＰＡを徐々に添加し、生じた懸濁液をｉｓ ｃｏｏｌｅｄ ｔｏ ０℃に冷却して、約１８時間この温度で攪拌する。懸濁液を濾過して、固形残渣を４ｍｌのイソプロパノールを用いて室温で洗浄する。ついで得られた結晶性材料を３０℃及び減圧（８ミリバール）で約１８時間乾燥させる。収量：１５０ｍｇ。ＴＧ−ＦＴＩＲは２５〜２００℃の間で９．０％の重量損失を示す。これは、イソプロパノール及び水に起因する。この結果は、形Ｎがイソプロパノール溶媒和物の形で，又は混合イソプロパノール溶媒和物／水和物の形で，又は少量の水を含有する非溶媒和形Ｃとして存在することができることを示唆させる。粉末Ｘ−線回折による検査は、固形残渣が表１５及び図１４に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す形Ｎからなることを示す。
【０２２２】
表１５：形Ｎに関する格子面間隔
【０２２３】
【表１５】
【０２２４】
例Ｃ７：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの酢酸溶媒和物形Ｉの製造
２５２ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を、４０℃で４．０ｍｌの酢酸／水（４：１）に溶解させる。ついで４．０ｍｌの酢酸を添加して、この溶液を５℃に冷却する。生じた懸濁液を６６時間攪拌する。固体を濾過して、空気中で５時間室温で乾燥させる。収量：１９０ｍｇの結晶性白色固体（形Ｉと呼ぶ。）。ＴＧ−ＦＴＩＲは、形Ｉが約１２．７重量％の酢酸を含有することを示し、これは酢酸溶媒和物を示唆する。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、表１６及び図９に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｉを示す。
【０２２５】
表１６：形Ｉに関する格子面間隔
【０２２６】
【表１６】
【０２２７】
実験：
粉末Ｘ−線回折（ＰＸＲＤ）：ＰＸＲＤを、ＣｕＫα放射線を用いてＰｈｉｌｉｐｓ １７１０で又はＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ粉末Ｘ−線回折メ−タによって行う。格子面間隔を２θからＣｕＫα１放射線１．５４０６０Ａの波長を用いて算出する。Ｘ−線管を電圧４５ｋＶ（又はＸ’Ｐｅｒｔ装置で４０ｋＶ）及び電流４５ｍＡ（又はＸ’Ｐｅｒｔ装置で４０ｍＡ）で操作する。ステップサイズ０．０２°，及び１つのステップあたりカウント時間２．４秒を適用する。一般に，２θ値は±０．１−０．２°も誤差範囲内である。したがって、格子面間隔値の実験誤差はピークロケーション（ｔｈｅ ｐｅａｋ ｌｏｃａｔｉｏｎ）に依存する。
【０２２８】
ＴＧ−ＦＴＩＲ：熱重量測定を、Ｂｒｕｋｅｒ ＦＴＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２（ピンホールのあるサンプルパン，Ｎ２雰囲気，加熱速度１０Ｋ／分）に連結されたＮｅｔｚｓｃｈ Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏ−ｂａｌａｎｃｅ ＴＧ ２０９を用いて行う。
【０２２９】
ラマン分光法：ＦＴ−ラマンペクトルを、近赤外Ｎｄ：１０６４ｎｍで操作するＹＡＧレイザー及び液体窒素−冷却されたゲルマニウム検出器を有するＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００ ＦＴ−ラマンシステムで記録する。各サンプルに対して、２ｃｍ−１の分解能で６４スキャンを見積もる。一般に，３００ｍＷのレイザー出力を使用する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形及びその水和物及び溶媒和物に関する。本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形及びその水和物及び溶媒和物の製造方法に関する。本発明はまた選択された及び安定な（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形又はその水和物、及び薬学的に許容し得るキャリヤーを含む調合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニルアラニンから神経伝達物質のカテコールアミンをバイオ合成する際に、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表わされるテトラヒドロビオプテリン補助因子，（６Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−６−［（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジンがフェニルアラニン及びチロシンの１原子酸素添加工程で必要されることは周知である。カテコールアミンバイオ合成は大部分テトラヒドロビオプテリン補助因子によって調節されること，及び中枢神経系中の補助因子の減少はいくつかの神経疾患、たとえばパーキンソン症候群及び異型フェニルケトン尿症の原因となることが考えられる。したがって式Ｉで表わされる化合物は、これを必要とする哺乳類において上記疾患の有効な治療剤である。
【０００５】
式Ｉで表わされる化合物は、取り扱いが困難であり、そしてそれ故にこれを製造し、窒素下に密封されたアンプル中でさえその二塩酸塩として提供され（非特許文献１）、その吸湿性性質及び酸化に対する感受性によるその物質の分解を阻止する。特許文献１に、（６Ｒ）−及び６（Ｓ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをそのジアステレオマーに分割することは、６（Ｒ，Ｓ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの悪い結晶性が原因で困難であると開示されている。特許文献２に、固体テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドが中間体として得られるテトラヒドロビオプテリンの製造が記載されている。Ｓ． Ｍａｔｓｕｕｒａ等は、非特許文献２中に６（Ｒ）−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを、非特許文献３に記載されたＸ−線解析によって特徴づけられる無色針状形にある結晶性固体として記載している。６．８１°の施光性が、結晶性生成物で測定され、その生成物は特許文献３の例６で白色結晶の形にある結晶性固体に関して報告された６．５１°の施光性に極めて類似する。
【０００６】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド開発の研究及び作成の間に得られた結果は、公知の結晶性固体をｄ−値（オングストローム）：
８．７（ｖｓ），６．９（ｗ），５．９０（ｖｗ），５．６３（ｍ），５．０７（ｍ），４．７６（ｍ），４．４０（ｍ），４．１５（ｗ），４．００（ｓ），３．９５（ｍ），３．５２（ｍ），３．４４（ｗ），３．３２（ｍ），３．２３（ｓ），３．１７（ｗ），３．１１（ｖｓ），３．０６（ｗ），２．９９（ｗ），２．９６（ｗ），２．９４（ｍ），２．８７（ｗ），２．８４（ｓ），２．８２（ｍ），２．６９（ｗ），２．５９（ｗ），２．４４（ｗ）
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンが測定される形Ｂと呼ぶことができることを明らかにした。固有Ｘ−線粉末回折パターンを図２に示す。
【０００７】
ここで及び下記以降で、括弧内の略字は次の意味を示す：（ｖｓ）＝極めて強い強度；（ｓ）＝強い強度；（ｍ）＝中程度の強度；（ｗ）＝弱い強度；及び（ｖｗ）＝極めて弱い強度。
【０００８】
多形体Ｂは、約２０℃を超える最高の熱力学的安定性を有する僅かに吸湿性無水物である。更に，形Ｂはその熱安定性、目標条件による製造可能性、その適する形学及び粒子サイズの故に容易に処理され、取り扱うことができる。融点は２６０℃（ΔＨｆ＞１４０Ｊ／ｇ）に近
いが，融解前及び融解中での分解のために明確な融点を検出することができない。これらの顕著な性質は、高められた温度で製造される医薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）に対して多形体形Ｂを特に適さなくする。多形体Ｂを０．２μｍ〜５００μｍに及ぶ粒子サイズを有する微粉末として得らることができる。
【特許文献１】米国特許第（Ａ）４６４９１９７号明細書
【特許文献２】欧州特許公開第００７９５７４号（Ａ１）公報
【特許文献３】欧州特許公開第０１９１３３５号（Ａ２）公報
【非特許文献１】Ｓｃｈｉｒｃｋｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， ＣＨ−８６４５ Ｊｏｎａ， スイス
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８４， ｐａｇｅｓ ７３５−７３８ ａｎｄ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， Ｖｏｌ． ２３， Ｎｏ． １２， １９８５ ｐａｇｅｓ ３１１５−３１２０
【非特許文献３】Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ９８， １３４１−１３４８ （１９８５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし，製造及び製剤化（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の間の安全な取り扱いのために申し分のない化学及的び物理的安定性を有し、並びに高い保存安定性をその純粋な形又は製剤形に提供する（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドのその他の安定な形が必要である。更にコントロールされた方法で大規模に，（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体Ｂ及びその他の結晶形を製造する方法に対する強い要求がある。
【００１０】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの開発中に得られた結果は、この化合物が多形体形及び溶媒和物を含む、種々の結晶形で存在することができることを示した。この分野で持続する興味は、個々の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形の有効な及び信頼のある製造方法及び結晶形−−−−−−−−これは調合物の製造及び調製で好ましくは安定であり、そして取り扱い易く及び処理しやすく，そして物質形で又は調合生成物（ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔ）として高い保存安定性を提供するか，あるいは安定な形の製造に対する調節された結晶化のための中間体として適する、あまり安定でない形を提供する−−−−−−−−−−をもたらすために、調節された結晶化条件を必要とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
１．（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形
多形体形Ａ，Ｂ，Ｆ，Ｊ及びＫは水和物であって，これらは環境温度で屋外湿度にさらされた場合、最高約３重量の水を吸収する。
【００１２】
本発明の第一の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１５．５（ｖｓ），１２．０（ｍ），４．８９（ｍ），３．７０（ｓ），３．３３（ｓ），３．２６（ｓ），及び３．１８（ｍ）；
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ａと呼ぶ。）である。
【００１３】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１５．５（ｖｓ），１２．０（ｍ），６．７（ｍ），６．５（ｍ），６．３（ｗ），６．１（ｗ），５．９６（ｗ），５．４９（ｍ），４．８９（ｍ），３．７９（ｍ），３．７０（ｓ），３．４８（ｍ），３．４５（ｍ），３．３３（ｓ），３．２６（ｓ），３．２２（ｍ），３．１８（ｍ），３．０８（ｍ），３．０２（ｗ），２．９５（ｗ），２．８７（ｍ），２．７９（ｗ），２．７０（ｗ）；
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ａと呼ぶ。）を含む。
【００１４】
別の好ましい実施態様において，本発明は波数（ｃｍ−１）：
２９３４（ｗ），２８８０（ｗ），１６９２（ｓ），１６８３（ｍ），１５７７（ｗ），１４６２（ｍ），１３６０（ｗ），１２３７（ｗ），１１０８（ｗ），１００５（ｖｗ），８８１（ｖｗ），８１３（ｖｗ），７１７（ｍ），６８７（ｍ），６７３（ｍ），６５９（ｍ），５５０（ｗ），５３０（ｗ），４９２（ｍ），３７１（ｍ），２５８（ｗ），２０７（ｗ），１０１（ｓ），８７（ｓ）ｃｍ−１，
で表わされる固有のラマンバンドを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ａと呼ぶ。）を含む。
【００１５】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図１に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体Ａを含む。
【００１６】
多形体Ａは僅かに吸湿性であり、そして約３重量％の含量まで水を吸収し、１０℃／分の速度で加熱した場合、水を５０℃〜２００℃で連続的に放出する。多形体Ａは、形Ｂに対してメタ−安定形である吸湿性無水物である。しかし，これはきつく密閉された容器中に維持された場合、数ヶ月にわたって安定である。形Ａは、安定な多形体形を製造する中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ａを、主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００１７】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１７．１（ｖｓ），４．９２（ｍ），４．６８（ｍ），３．４９（ｓ），３．４６（ｖｓ），３．３９（ｓ），３．２１（ｍ），及び３．１９（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｆと呼ぶ。）である。
【００１８】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１７．１（ｖｓ），１２．１（ｗ），８．６（ｗ），７．０（ｗ），６．５（ｗ），６．４（ｗ），５．９２（ｗ），５．７２（ｗ），５．１１（ｗ），４．９２（ｍ），４．８６（ｗ），４．６８（ｍ），４．４１（ｗ），４．１２（ｗ），３．８８（ｗ），３．８３（ｗ），３．７０（ｍ），３．６４（ｗ），３．５５（ｍ），３．４９（ｓ），３．４６（ｖｓ），３．３９（ｓ），３．３３（ｍ），３．３１（ｍ），３．２７（ｍ），３．２１（ｍ），３．１９（ｍ），３．０９（ｍ），３．０２（ｍ），及び２．９６（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｆと呼ぶ。）を含む。
【００１９】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図６に示した通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体Ｆを含む。
【００２０】
多形体Ｆは僅かに吸湿性であり、そして水を吸収して、約３重量％の含量となり、１０℃／分の速度で加熱した場合、水を５０℃〜２００℃で連続的に放出する。多形体Ｆはメタ−安定形であり、より低い環境温度で形Ａに比べて安定であり、そしてより高い温度で形Ｂに比べて安定でない吸湿性無水物であり、そして形Ｆは安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ｆを、主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００２１】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１４．６（ｍ），３．２９（ｖｓ），及び３．２１（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｊと呼ぶ）である。
【００２２】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１４．６（ｍ），６．６（ｗ），６．４（ｗ），５．４７（ｗ），４．８４（ｗ），３．２９（ｖｓ），及び３．２１（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｊと呼ぶ）を含む。
【００２３】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図１０に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体Ｊを含む。
【００２４】
多形体Ｊは僅かに吸湿性であり、空気湿度で取り扱う場合水を吸収する。多形体Ｊはメタ−安定形及び吸湿性無水物であり，そしてこれを高い相対湿度条件、たとえば７５％を超える相対湿度にさらされながら得られる形Ｅに換えることができる。形Ｊは中間体として特に安定であり、そして形Ｊは安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ｊを、主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００２５】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１４．０（ｓ），６．６（ｗ），４．７３（ｍ），４．６４（ｍ），３．５４（ｍ），３．４９（ｖｓ），３．３９（ｍ），３．３３（ｖｓ），３．１３（ｓ），３．１０（ｍ），３．０５（ｍ），３．０１（ｍ），２．９９（ｍ），及び２．９０（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｋと呼ぶ。）である。
【００２６】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１４．０（ｓ），９．４（ｗ），６．６（ｗ），６．４（ｗ），６．３（ｗ），６．１（ｗ），６．０（ｗ），５．６６（ｗ），５．３３（ｗ），５．１３（ｖｗ），４．７３（ｍ），４．６４（ｍ），４．４８（ｗ），４．３２（ｖｗ），４．２２（ｗ），４．０８（ｗ），３．８８（ｗ），３．７９（ｗ），３．５４（ｍ），３．４９（ｖｓ），３．３９（ｍ），３．３３（ｖｓ），３．１３（ｓ），３．１０（ｍ），３．０５（ｍ），３．０１（ｍ），２．９９（ｍ），及び２．９０（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｋと呼ぶ。）を含む。
【００２７】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図１１に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体Ｋを含む。
【００２８】
多形体Ｋは僅かに吸湿性であり、そして水を吸収して、約２．０重量％の含量となり、１０℃／分の速度で加熱した場合、水を５０℃〜２００℃で連続的に放出する。多形体Ｋはメタ−安定形であり、より高い環境温度で形Ｂに比べて不安定であり、そして形Ｋは安定な多形体形、特に形Ｂを生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ｋを、主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００２９】
２．（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドは、製造方法によって結晶性水和物形Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｈ及びＯを生じる。
【００３０】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１３．９（ｖｓ），８．８（ｍ），６．８（ｍ），６．０５（ｍ），４．２５（ｍ），４．００（ｍ），３．８８（ｍ），３．８０（ｍ），３．５９（ｓ），３．５０（ｍ），３．４４（ｍ），３．２６（ｓ），３．１９（ｖｓ），３．１７（ｓ），３．１１（ｍ），２．９７（ｍ），及び２．９３（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｃと呼ぶ。）である。
【００３１】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１８．２（ｍ），１５．４（ｗ），１３．９（ｖｓ），１０．４（ｗ），９．６（ｗ），９．１（ｗ），８．８（ｍ），８．２（ｗ），８．０（ｗ），６．８（ｍ），６．５（ｗ），６．０５（ｍ），５．７７（ｗ），５．６４（ｗ），５．４４（ｗ），５．１９（ｗ），４．８９（ｗ），４．７６（ｗ），４．７０（ｗ），４．４１（ｗ），４．２５（ｍ），４．００（ｍ），３．８８（ｍ），３．８０（ｍ），３．５９（ｓ），３．５０（ｍ），３．４４（ｍ），３．３７（ｍ），３．２６（ｓ），３．１９（ｖｓ），３．１７（ｓ），３．１１（ｍ），３．０６（ｍ），３．０２（ｍ），２．９７（ｖｓ），２．９３（ｍ），２．８９（ｍ），２．８３（ｍ），及び２．４３（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｃと呼ぶ。）を含む。
【００３２】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図３に示した通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物Ｃを含む。
【００３３】
水和物形Ｃは僅かに吸湿性であり、そして約５．５重量％の水分含量を有する。これは形Ｃが一水和物であることを示す。水和物Ｃは９４℃に近い融点（ΔＨｆは約３１Ｊ／ｇである。）を有し、そして水和物形Ｃは安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ｃを、主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００３４】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
８．６（ｓ），５．５６（ｍ），４．９９（ｍ），４．６７（ｓ），４．３２（ｍ），３．９３（ｖｓ），３．１７（ｍ），３．０５（ｓ），２．８８（ｍ），及び２．７９（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｄと呼ぶ。）である。
【００３５】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
８．６（ｓ），６．８（ｗ），５．５６（ｍ），４．９９（ｍ），４．６７（ｓ），４．３２（ｍ），３．９３（ｖｓ），３．８８（ｗ），３．６４（ｗ），３．４１（ｗ），３．２５（ｗ），３．１７（ｍ），３．０５（ｓ），２．９４（ｗ），２．９２（ｗ），２．８８（ｍ），２．８５（ｗ），２．８０（ｗ），２．７９（ｍ），２．６８（ｗ），２．６５（ｗ），２．５２（ｖｗ），２．３５（ｗ），２．３４（ｗ），２．３０（ｗ），及び２．２９（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｄと呼ぶ。）を含む。
【００３６】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図４に示した通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物Ｄを含む。
【００３７】
水和物形Ｄは僅かに吸湿性であり、そして約５．０〜７．０重量％の水分含量を有することができる。これは形Ｄが一水和物であることを示唆させる。水和物Ｄは１５３℃に近い融点（ΔＨｆは約１１１Ｊ／ｇである。）を有し、そして形Ｃに比べてはるかに高い安定性であり、そして環境温度で空気湿度にさらした場合でさえ安定である。したがって水和物形Ｄを、調合物を製造するために使用するか、又は安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として使用することができる。多形体形Ｄを、主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００３８】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１５．４（ｓ），４．８７（ｗ），３．６９（ｍ），３．３３（ｓ），３．２６（ｖｓ），３．０８（ｍ），２．９５（ｍ），及び２．８７（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｅと呼ぶ。）である。
【００３９】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１５．４（ｓ），６．６（ｗ），６．５（ｗ），５．９５（ｖｗ），５．６１（ｖｗ），５．４８（ｗ），５．２４（ｗ），４．８７（ｗ），４．５０（ｖｗ），４．２７（ｗ），３．９４（ｗ），３．７８（ｗ），３．６９（ｍ），３．６０（ｗ），３．３３（ｓ），３．２６（ｖｓ），３．１６（ｗ），３．０８（ｍ），２．９８（ｗ），２．９５（ｍ），２．９１（ｗ），２．８７（ｍ），２．７９（ｗ），２．７４（ｗ），２．６９（ｗ），及び２．６２（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｅと呼ぶ。）である。
【００４０】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図５に示した通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物Ｅを含む。
【００４１】
水和物形Ｅは僅かに吸湿性であり、そして約１０〜１４重量％の水分含量を有することができる。これは形Ｅが二水和物であることを示唆させる。水和物Ｅを室温より低い温度で生じさせる。水和物形Ｅは、安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。無水形Ｊを窒素下に又は場合により減圧下に乾燥しながら製造するのに特に適する。形Ｅは非−吸湿性であり、そしてむしろ高い相対湿度下で、すなわち約６０％より高い、また最高約８５％の相対湿度で安定である。多形体形Ｅを主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００４２】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１５．８（ｖｓ），３．８７（ｍ），３．６０（ｍ），３．２７（ｍ），３．２１（ｍ），２．９６（ｍ），２．８９（ｍ），及び２．６７（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エ リスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｈと呼ぶ。）である。
【００４３】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１５．８（ｖｓ），１０．３（ｗ），８．０（ｗ），６．６（ｗ），６．０７（ｗ），４．８１（ｗ），４．３０（ｗ），３．８７（ｍ），３．６０（ｍ），３．２７（ｍ），３．２１（ｍ），３．１３（ｗ），３．０５（ｗ），２．９６（ｍ），２．８９（ｍ），２．８２（ｗ），及び２．６７（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｈと呼ぶ。）を含む。
【００４４】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図８に示した通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物Ｈを含む。
【００４５】
水和物形Ｈは約５．０〜７．０重量％の水分含量を有することができる。これは形Ｈが吸湿性一水和物であることを示唆させる。水和物形Ｈを室温より低い温度で生じさせる。水和物形Ｈは、安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ｈを主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００４６】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
８．８（ｍ），６．３（ｍ），５．６５（ｍ），５．０６（ｍ），４．００（ｍ），３．８８（ｍ），３．６９（ｓ），３．６４（ｓ），３．５２（ｖｓ），３．４９（ｓ），３．４６（ｓ），３．４２（ｓ），３．３２（ｍ），３．２７（ｍ），３．２３（ｓ），３．１８（ｓ），３．１５（ｖｓ），３．１２（ｍ），及び３．０４（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｏと呼ぶ。）である。
【００４７】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１５．９（ｗ），１４．０（ｗ），１２．０（ｗ），８．８（ｍ），７．０（ｗ），６．５（ｗ），６．３（ｍ），６．００（ｗ），５．７５（ｗ），５．６５（ｍ），５．０６（ｍ），４．９８（ｍ），４．９２（ｍ），４．８４（ｗ），４．７７（ｗ），４．４２（ｗ），４．３３（ｗ），４．００（ｍ），３．８８（ｍ），３．７８（ｗ），３．６９（ｓ），３．６４（ｓ），３．５２（ｖｓ），３．４９（ｓ），３．４６（ｓ），３．４２（ｓ），３．３２（ｍ），３．２７（ｍ），３．２３（ｓ），３．１８（ｓ），３．１５（ｖｓ），３．１２（ｍ），３．０４（ｖｓ），２．９５（ｍ），２．８１（ｓ），２．７２（ｍ），２．６７（ｍ），及び２．６１（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｏと呼ぶ。）を含む。
【００４８】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図１５に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物Ｏを含む。
【００４９】
水和物形Ｏを室温に近い温度で生じさせる。水和物形Ｏは、安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ｏを主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００５０】
２．（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの溶媒和物形
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドは、製造方法で
使用される溶剤によって結晶性溶媒和物形Ｇ，Ｉ，Ｌ，Ｍ及びＮを生じる。
【００５１】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１４．５（ｖｓ），７．０（ｗ），４．４１（ｗ），３．６３（ｍ），３．５７（ｍ），３．４９（ｗ），３．４１（ｍ），３．２６（ｍ），３．１７（ｍ），３．０７（ｍ），２．９７（ｍ），２．９５（ｍ），２．８７（ｗ），及び２．６１（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物（以下、形Ｇと呼ぶ。）である。
【００５２】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１４．５（ｖｓ），１０．９（ｗ），９．８（ｗ），７．０（ｗ），６．３（ｗ），５．７４（ｗ），５．２４（ｖｗ），５．０４（ｖｗ），４．７９（ｗ），４．４１（ｗ），４．０２（ｗ），３．８６（ｗ），３．７７（ｗ），３．６９（ｗ），３．６３（ｍ），３．５７（ｍ），３．４９（ｍ），３．４１（ｍ），３．２６（ｍ），３．１７（ｍ），３．０７（ｍ），２．９７（ｍ），２．９５（ｍ），２．８７（ｗ），及び２．６１（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物（以下、形Ｇと呼ぶ。）を含む。
【００５３】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図７に示した通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性溶媒和物Ｇを含む。
【００５４】
エタノール性溶媒和物形Ｇは約８．０〜１２．５重量％のエタノール含量を有する。これは形Ｇが吸湿性モノエタノール性溶媒和物であることを示唆させる。溶媒和物形Ｇを室温より低い温度で生じさせる。形Ｇは、安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ｇを主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００５５】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１４．５（ｍ），３．６７（ｖｓ），３．６１（ｍ），３．４４（ｍ），３．１１（ｓ），及び３．００（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性酢酸溶媒和物（以下、形Ｉと呼ぶ。）である。
【００５６】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１４．５（ｍ），１４．０（ｗ），１１．０（ｗ），７．０（ｖｗ），６．９（ｖｗ），６．２（ｖｗ），５．３０（ｗ），４．７９（ｗ），４．４４（ｗ），４．２９（ｗ），４．２０（ｖｗ），４．０２（ｗ），３．８４（ｗ），３．８０（ｗ），３．６７（ｖｓ），３．６１（ｍ），３．５６（ｗ），３．４４（ｍ），３．２７（ｗ），３．１９（ｗ），３．１１（ｓ），３．００（ｍ），２．９４（ｗ），２．８７（ｗ），及び２．８０（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性酢酸溶媒和物（以下、形Ｉと呼ぶ。）を含む。
【００５７】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図９に示した通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性酢酸溶媒和物Ｉを含む。
【００５８】
酢酸溶媒和物形Ｉは約１２．７重量％の酢酸含量を有する。これは形Ｉが吸湿性酢酸一溶媒和物であることを示唆させる。溶媒和物形Ｉを室温より低い温度で生じさせる。酢酸溶媒和物形Ｉは、安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ｉを主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００５９】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１４．１（ｖｓ），１０．４（ｗ），６．９（ｗ），６．５（ｗ），６．１（ｗ），４．７１（ｗ），３．４６（ｍ），３．３６（ｍ），及び２．８２（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性混合エタノール性溶媒和物／水和物（以下、形Ｌと呼ぶ。）である。
【００６０】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１４．１（ｖｓ），１０．４（ｗ），９．５（ｗ），９．０（ｖｗ），６．９（ｗ），６．５（ｗ），６．１（ｗ），５．７５（ｗ），５．６１（ｗ），５．０８（ｗ），４．７１（ｗ），３．８６（ｗ），３．７８（ｗ），３．４６（ｍ），３．３６（ｍ），３．０６（ｗ），２．９０（ｗ），及び２．８２（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性混合エタノール性溶媒和物／水和物（以下、形Ｌと呼ぶ。）を含む。
【００６１】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図１２に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性混合エタノール性溶媒和物／水和物Ｌを含む。
【００６２】
形Ｌは４％、しかし最高１３％のエタノール及び０％〜約６％に水を有することができる。約０℃〜２０℃の温度でエタノール中で処理した場合、形Ｌを形Ｇに変換することができる。更に、環境温度（１０℃〜６０℃）で有機溶剤中で処理した場合、形Ｌを形Ｂに変換することができる。多形体形Ｌを主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００６３】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１８．９（ｓ），６．４（ｍ），及び３．２２（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物（以下、形Ｍと呼ぶ。）を含む。
【００６４】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１８．９（ｓ），６．４（ｍ），６．０６（ｗ），５．６６（ｗ），５．２８（ｗ），４．５０（ｗ），４．２３（ｗ），及び３．２２（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物（以下、形Ｍと呼ぶ。）を含む。
【００６５】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図１３に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物Ｍを含む。
【００６６】
形Ｍ４％、しかし最高１３％のエタノール及び０％〜約６％に水を有することができる。これは形Ｍが僅かに吸湿性エタノール性溶媒和物であることを示唆させる。溶媒和物形Ｍを室温で生じさせる。形Ｍは安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。というのは約−１０℃〜１５℃の温度でエタノール中で処理した場合、形Ｍを形Ｇに変換することができ，そして有機溶剤、たとえばエタノール，Ｃ３及びＣ４アルコール，又は環状エーテル、たとえばＴＨＦ及びジオキサン中で処理した場合．形Ｂに変換することができる。多形体形Ｍを主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００６７】
本発明のまた別の対象は、ｄ−値（オングストローム）：
１９．５（ｍ），６．７（ｗ），３．５６（ｍ），及び３．３３（ｖｓ），３．１５（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｎと呼ぶ。）である。
【００６８】
より好ましい実施態様において，本発明はｄ−値（オングストローム）：
１９．５（ｍ），９．９（ｗ），６．７（ｗ），５．１５（ｗ），４．８３（ｗ），３．９１（ｗ），３．５６（ｍ），３．３３（ｖｓ），３．１５（ｗ），２．８９（ｗ），２．８１（ｗ），２．５６（ｗ），及び２．３６（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｎと呼ぶ。）を含む。
【００６９】
また別の好ましい実施態様において，本発明は図１４に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体Ｎを含む。
【００７０】
形Ｎは全体で最高１０％のイソプロパノール及び水を含有することができる。これは，形Ｎが僅かに吸湿性イソプロパノール溶媒和物であることを示唆させる。形Ｎは形Ｄをイソプロパノールで洗浄し、ついで引き続き約３０℃で減圧乾燥することによって得ることができる。形Ｎは安定な多形体形を生じる中間体及び出発化合物として特に適する。多形体形Ｎは主に１μｍ〜約５００μｍに及ぶ所望の適度の粒子サイズ範囲を有する固形粉末として製造することができる。
【００７１】
多形体形の製造に、従来公知の結晶化法，たとえば懸濁液（相平衡で）の攪拌，沈殿，再結晶，蒸発，水のような溶剤吸収法又は溶媒和物の分解を使用することができる。希釈，飽和又は過飽和溶液を、結晶化に適当な核形成剤（ｎｕｃｌｅａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を用いる結晶種の添加又は無添加下で使用することができる。最高１００℃の温度を適用して溶液を生じさせることができる。−１００℃、好ましくは−３０℃に冷却して結晶化及び沈殿の開始を行うことができる。メタ−安定な多形体又は擬似−多形体形を使用して、より安定な形の製造のために溶液又は懸濁液を調製し、ついでその溶液中でより高い濃度を達成することができる。
【００７２】
４．（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形の製造多形体形Ａ
多形体形Ａは、水中に（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを有する溶液の凍結乾燥又は水の除去によって得られる。本発明の別の目的は、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを環境温度で水に溶解させ，（１）この溶液を固化するために溶液を低温に冷却し，ついで減圧下に水を除去するか，又は（２）その水溶液から水を除去することを含む、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ａの製造方法である。
【００７３】
結晶形Ａを、濾過し、ついで吸収された水を生成物から蒸発乾固することによって単離することができる。乾燥条件及び方法は周知であって、本発明の方法（２）に従う単離生成物の乾燥又は水の除去を、高められた温度、たとえば最高８０℃，好ましくは３０℃〜８０℃に及ぶ範囲で減圧下に適用して又は高められた温度及び減圧を適用して実施することができる。方法（２）で得られる沈殿の単離前に，懸濁液を相平衡のために所定の時間攪拌することができる。水溶液中の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃度は、その溶液に対して５〜４０重量％であってよい。
【００７４】
環境温度とは３０〜１２０℃の範囲を意味する。低温とは−４０℃より低い、好ましくは−６０℃より低く、−１８０℃までの温度を意味する。急冷が出発化合物としての固溶体を得るのに好ましい。溶剤が完全に除去されるまで減圧を行う。凍結乾燥は技術上周知である。溶剤除去を完了するための時間は適用された減圧−−−−−−−これは０．０１〜１ミリバールであってよい−−−−−−−−−−−、使用される溶剤及び凍結温度に依存する。
【００７５】
多形体形Ａは、室温で又は室温より低い温度で実質上水不含条件下で安定である。このことは、それぞれ５日間と１８時間窒素下に室温で攪拌されるテトラヒドロフラン又はｔ−ブチルメチルエーテル中に多形体形Ａを有する懸濁液の相平衡試験によって実証される。濾過及び室温での空気乾燥は未変化の多形体形Ａを生じる。
【００７６】
多形体Ｂ
すべての結晶形（多形体，水和物及び溶媒和物）（結晶形Ｂを含めて）を、最も安定な多形体Ｂの製造に使用することができる。
【００７７】
多形体Ｂを、適する極性及び非水性溶剤に無定形の又は多形体形Ｂ以外の形，たとえば多形体Ａを有する懸濁液の相平衡によって得ることができる。本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造方法であって、好ましくは（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｂ以外の固形粒子を溶剤に分散させ，懸濁液を環境温度で多形体形Ｂを生じるのに十分な時間攪拌し，その後結晶形Ｂを単離し、ついで溶剤を単離した形Ｂから除去することを含む、上記製造方法に関する。
【００７８】
環境温度とは、０℃〜６０℃，好ましくは２０℃〜４０℃に及ぶ範囲の温度を意味する。適用される温度は処理及び攪拌の間段階的に又は連続的に温度を下げることによって変化される。適当な溶剤はたとえばメタノール，エタノール，イソプロパノール，その他のＣ３−及びＣ４−アルコール，酢酸，アセトニトリル，テトラヒドロフラン，メチル−ｔ−ブチルエーテル，１，４−ジオキサン，酢酸エチル，酢酸イソプロピル，その他のＣ３−Ｃ６−アセテート，メチルエチルケトン及びその他のメチル−Ｃ３−Ｃ５である。相平衡を終了する時間は、最高３０時間、そして好ましくは最高２０時間又は２０時間未満であってよい。
【００７９】
多形体Ｂはまた最高約５％の水を含む溶剤混合物から，特にエタノール，酢酸及び水の混合物から結晶化することによって得ることができる。本発明は、また（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造方法であって，場合により高められた温度で好ましくは（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｂよりも低いエネルギーの固形を又は（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｂをエタノール，酢酸及び水の溶剤混合物に溶解させ，この溶液に結晶種を添加し，得られた懸濁液を冷却し、ついで形成した結晶を単離することを含む、上記製造方法に関する。
【００８０】
溶解は、室温で又は最高７０℃，好ましくは最高５０℃で実施することができる。溶解のために最終溶剤混合物（ｆｉｎａｌ ｓｏｌｖｅｎｔ ｍｉｘｔｕｒｅ）を使用するか又は出発化合物を予め水に溶解させ、ついでその他の溶剤を２種とも又は１種づつ順番に添加することができる。溶剤混合物の組み合わせは、１：３：２〜１：９：４、及び好ましくは１：５：４の水：酢酸：テトラヒドロフランの容量比から成ることができる。溶液を攪拌するのが好ましい。冷却とは−４０℃〜０℃に至る，好ましくは１０℃〜３０℃に至る温度を意味する。適当な結晶種は別のバッチからの多形体形Ｂであるか又は類似の又は同一の形学を有する結晶である。単離後，結晶形Ｂを非−溶剤，たとえばアセトン又はテトラヒドロフランで洗浄し、ついで常法で乾燥させることができる。
【００８１】
多形体Ｂを、非−溶剤、たとえばメタノール，エタノール及び酢酸の添加によって水溶液から結晶化によって得ることができる。結晶化及び単離処理を室温で溶液の冷却なしに有利に実施することができる。したがってこの方法は工業的規模で実施するのに極めて適する。
【００８２】
好ましい実施態様において，本発明は（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造方法であって，（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｂ以外の固形、又は（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｂを水に環境温度で溶解させ，非−溶剤を形Ａ懸濁液に十分な量で添加し、場合によりこの懸濁液を所定の時間攪拌し，ついでその後形成した結晶を単離することを含む、上記製造方法に関する。
【００８３】
溶液からの結晶化工程の後に、環境条件下で次の懸濁液平衡を行うことができる。
【００８４】
環境温度とは、１０〜４０℃の範囲の温度，最も好ましい室温を意味することができる。水溶液中の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃度は、溶液に対して１０〜８０重量％，最に好ましくは２０〜６０重量％であることができる。好ましい非−溶剤は、メタノール，エタノール及び酢酸である。非−溶剤を水溶液に添加することができる。さらに詳しくは、この水溶液を非−溶剤に添加する。懸濁液の形成後の攪拌時間は最高３０時間、好ましくは最高２０時間又は２０時間以内であってよい。濾過による単離及び乾燥を前述のように公知の方法で実施する。
【００８５】
多形体形Ｂは極めて安定な結晶性形であって、これを容易に濾過し、乾燥して、医薬調合物に所望の粒子サイズに粉砕することができる。これらの優れた特性は多形体形Ｂを特に医薬適用にふさわしくする。
【００８６】
多形体Ｆ
多形体Ｆは、多形体形Ａの懸濁液を適当な極性及び非−水性溶剤（これは上記低いエネルギー形をほとんど溶解しない），特にアルコールたとえばメタノール，エタノール，プロパノール及びイソプロパノール中での相平衡によって得られる。本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｆの製造方法であって，（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固形Ａ粒子を、その（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを室温より低い温度でほとんど溶解しない非−水性溶剤中に分散させ，この懸濁液を上記温度で多形体形Ｆを生じるのに十分な時間攪拌し，その後結晶形Ｆを単離して、溶剤を単離した形Ｆから除去する、上記製造方法に関する。溶剤の除去及び乾燥は、空気、乾燥空気又は乾燥保護ガス、たとえば窒素又は希ガス下に、そして室温で又は室温より低い温度で，たとえば０℃に至る温度で実施することができる。相平衡の間の温度は、好ましくは５〜１５℃、最も好ましくは約１０℃である。
【００８７】
多形体Ｊ
多形体Ｊは、減圧下に適度の温度で形Ｅの脱水によって得られる。本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｊの製造方法であって，形Ｅを製造し、ついで形Ｅを減圧乾燥器中で適度の温度、好ましくは２５〜７０℃、最も好ましくは３０〜５０℃の範囲の温度で処理することによって形Ｅから水を除去することを含む、上記方法に関する。
【００８８】
多形体Ｋ
多形体Ｋは、少量の水を含む極性溶剤の混合物から、そして少量のアスコルビン酸の存在下に結晶化させることによって得られる。溶剤混合物用溶剤は、酢酸及びアルコール、たとえばメタノール，エタノール，ｎ−又はイソプロパノールから選ばれる。本発明は（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｋの製造方法であって，（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸とアルコール又は少量の水及び少量のアスコルビン酸を有するテトラヒドロフランの混合物に高められた温度で溶解させ，室温未満に温度を低下させ、上記ジヒドロクロライドを結晶化し，沈殿を単離し、単離した沈殿を高められた温度で、場合により減圧下に乾燥させる、上記方法に関する。適当なアルコールはたとえばメタノール，エタノール，プロパノール及びイソプロパノールであって，この場合エタノールが好ましい。酢酸とアルコール又はテトラヒドロフランの割合は２：１〜１：２、好ましくは約１：１であることができる。（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの溶解を、より高い水含量の存在下に実施することができ、そして一層多くの非溶剤混合物を添加して沈殿を終了せさることによって得ることができる。最終調合物中の水量は溶剤混合物に対して０．５〜５重量％であり、そしてアスコルビン酸量は溶剤混合物に対して０．０１〜０．５重量％である。溶解に対する温度は、３０〜１００℃、好ましくは３５〜７０℃の範囲であることができ、そして乾燥温度は３０〜５０℃であることができる。沈殿は、単離，たとえば濾過後にアルコールたとえばエタノールで洗浄することができる。多形体Ｋを、たとえばイソプロパノール中で相平衡し、場合により室温を超える温度、たとえば３０〜４０℃の温度で形Ｂ結晶を結晶種として入れることによって、最も安定な形Ｂに容易に変換することができる。
【００８９】
５．（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形の製造形Ｃ
水和物形Ｃは、環境温度での多形体形の相平衡によって、たとえば多形体Ｂ懸濁液を非−溶剤（これは水を溶剤に対して好ましくは約５重量％の量で含有する。）中で相平衡することによって得られる。本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｃの製造方法にあって，（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを非−溶剤、たとえばヘプタン，Ｃ１−Ｃ４−アルコールたとえばメタノール，エタノール，１−又は２−プロパノール，アセテート，たとえば酢酸エチル，アセトニトリル，酢酸又はエーテルたとえばテトラヒドロフラン，ジオキサン，ｔ−ブチルメチルエーテル，又はこのような非−溶剤の二元又は三元混合物（これらに一水和物を生じさせるのに十分な水を添加する。）に懸濁させ，ついで懸濁液を環境温度で又は環境温度未満で（たとえば０〜３０℃）一水和物を生じさせるのに十分な時間攪拌することを含む、上記方法に関する。十分な水とは、溶剤の量に対して１〜１０重量％、好ましくは３〜８重量％の水を意味することができる。固体を濾過して、空気中でほぼ室温で乾燥させる。固体は少量の水を吸収し、したがって５．５重量％の理論値に比べて高い水分含量を有する。水和物形Ｃは形Ｄ及びＢに比べて不安定、そして容易に多形体形Ｂは約４０℃の温度で空気中で及びより低い相対湿度で多形体形Ｂに変換される。形Ｃを室温で懸濁液平衡によってより安定な水和物Ｄに変換することができる。
【００９０】
形Ｄ
水和物形Ｄは、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃縮した水溶液を過剰の非−溶剤たとえばヘキサン，ヘプタン，ジクロロメタン，１−又は２−プロパノール，アセトン，酢酸エチル，アセトニトリル，酢酸又はエーテルたとえばテトラヒドロフラン，ジオキサン，ｔ−ブチルメチルエーテル，又はこのような非−溶剤の混合物にほぼ室温で添加し，ついで懸濁液を環境温度で攪拌することによって得られる。結晶性固体を濾過し、ついで乾燥窒素下に環境温度で乾燥させることができる。好ましい非−溶剤はイソプロパノールである。水溶液の添加は、急な沈殿を避けるために滴加によって行うことができる。本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド水和物形Ｄの製造方法であって，（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃縮した水溶液を過剰の非−溶剤にほぼ室温で添加して、この懸濁液を環境温度で攪拌することを含む、上記方法に関する。過剰の非−溶剤とは、水溶液と非−溶剤の割合１：１０〜１：１０００を意味することができる。形Ｄは一水和物に対して小過剰の水を含有し，そしこの結晶性水和物の僅かに吸湿性質の故に水を吸収すると考えられる。水和物形Ｄは、公知の水和物のうち環境温度及び７０％より少ない相対湿度で最も安定な形であるとみなされる。水和物形Ｄを、この水和物が安定である条件下で製造される調合物に使用することができる。環境温度とは２０〜３０℃を意味する。
【００９１】
水和物形Ｅ
水和物形Ｅは、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド濃縮した水溶液を約１０〜−１０℃の温度に冷却された過剰の非−溶剤に添加して、懸濁液をこの温度で攪拌して得られる。結晶性固体を濾過し、ついで乾燥窒素下に環境温度で乾燥させることができる。非−溶剤は、たとえばヘキサン，ヘプタン，ジクロロメタン，１−又は２−プロパノール，アセトン，酢酸エチル，アセトニトリル，酢酸又はエーテルたとえばテトラヒドロフラン，ジオキサン，ｔ−ブチルメチルエーテル，又はこのような非−溶剤の混合物である。好ましい非−溶剤はイソプロパノールである。水溶液の添加は、急な沈殿を避けるために滴加によって行うことができる。本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｅの製造方法であって，（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド濃縮した水溶液を約１０〜−１０℃の温度に冷却された過剰の非−溶剤に添加して、懸濁液を環境温度で攪拌することを含む、上記方法に関する。過剰の非−溶剤とは、水溶液と非−溶剤の割合１：１０〜１：１０００を意味することができる。好ましい非−溶剤はテトラヒドロフランである。別の製造方法は、多形体形Ｂを相対湿度７０〜９０％，好ましくは約８０％を有する空気雰囲気にさらすことを含む。水和物形Ｅは二水和物であるとみなされ，それによって少量の付加的な水を吸収することができる。多形体形Ｅを減圧下に適度な温度（これは０〜１００ミリバールの圧力で２０℃〜５０℃を意味する。）で乾燥しながら多形体Ｊに移行させることができる。形Ｅは、高い相対湿度でのその安定性濃度ゆえに、特に半固体形の調合物に適する。
【００９２】
形Ｈ
水和物形Ｈは、環境温度で（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と水との混合物に溶解させ，ついで非−溶剤を添加して結晶性固体を沈殿させ，得られた懸濁液を冷却して、冷却した懸濁液を所定の時間攪拌することによって得られる。結晶性固体を濾過し、ついで減圧下に環境温度で乾燥させる。非−溶剤はたとえばヘキサン，ヘプタン，ジクロロメタン，１−又は２−プロパノール，アセトン，酢酸エチル，アセトニトリル，酢酸又はエーテルたとえばテトラヒドロフラン，ジオキサン，ｔ−ブチルメチルエーテル，又はこのような非−溶剤の混合物である。好ましい非−溶剤はテトラヒドロフランである。本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｈの製造方法であって，環境温度で（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と酢酸の量よりも少ない量の水との混合物に溶解させ，非−溶剤を添加し、得られた懸濁液を−１０〜１０℃、好ましくは−５〜５℃の範囲の温度に冷却して，懸濁液をこの温度である所定の時間攪拌することを含む、上記方法に関する。所定の時間とは１〜２０時間を意味する。酢酸対水の重量割合は、２：１〜２５：１、好ましくは５：１〜１５：１であることができる。酢酸／水対非−溶剤の重量割合は、１：２〜１：５であることができる。水和物形Ｈは、その吸湿性性質の故に吸収された、僅かに過剰の水を有する一水和物であると考えられる。
【００９３】
形Ｏ
水和物形Ｏは、多形体形Ｆを生じた相対湿度約５２％の水蒸気を有する窒素雰囲気に約２４時間さらすことによって製造されうる。僅かに吸湿性無水物である形Ｆを使用して、５２％の相対湿度下で形Ｏを製造することができるとうい事実は、形Ｏが，環境温度及び湿度条件下で形Ｆよりも安定である水和物であることを示唆させる。
【００９４】
６．（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの溶媒和物形の製造
形Ｇ
エタノール溶媒和物形Ｇは、水に溶解されたＬ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを結晶化し、大過剰のエタノールを添加し，得られた懸濁液を環境温度で又は環境温度より低い温度で攪拌し、単離した固体を空気又は窒素下にほぼ室温で乾燥させることによって得られる。この場合，大過剰のエタノールはエタノール及び水（１０％より少ない水，好ましくは約３〜６％）の混合物を意味する。本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドのエタノレート形Ｇの製造方法であって、ほぼ室温〜７５℃の温度で（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを水に又は水とエタノールとの混合物に溶解させ，加熱した溶液を室温に、ついで５〜１０℃に冷却し，場合によりエタノールを添加して沈殿を終了し，得られた懸濁液を２０〜５℃の温度で攪拌し，白色結晶性固体を濾過して、固体を空気又は保護ガス、たとえば窒素下にほぼ室温で乾燥させる上記方法に関する。第一方法（ｖａｒｉａｎｔ）で、処理は、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをほぼ室温でより低量の水に溶解させ、ついで過剰のエタノールを添加し、得られた懸濁液を相平衡に十分な時間攪拌して行われる。第二方法（ｖａｒｉａｎｔ）で、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをエタノールに懸濁させ，場合によりより低量の水を添加し、懸濁液を加熱し、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを溶解させ，溶液を約５〜１５℃の温度に冷却し，付加的なエタノールを懸濁液に添加し、ついで得られた懸濁液を相平衡に十分な時間攪拌する。
【００９５】
形Ｉ
酢酸溶媒和物形Ｉは、Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と水との混合物に高められた温度で溶解させ，更に酢酸を溶液に添加し，約１０℃の温度に冷却し，ついで生じた懸濁液を約１５℃に暖め，ついで得られた懸濁液を相平衡に十分な時間（これは最高３日間続いてよい。）攪拌することによって得られる。ついで結晶性固体を濾過し、空気又は保護ガス、たとえば窒素下にほぼ室温で乾燥させる。
【００９６】
形Ｌ
形Ｌは、水和物形Ｅを室温でエタノールに懸濁させ、懸濁液を０〜１０℃，好ましくは約５℃の温度で，相平衡に十分な時間（これは１０〜２０時間であってよい。）攪拌することによって得られる。ついで結晶性固体を濾過して、好ましくは減圧下に３０℃で又は窒素下に乾燥させる。ＴＧ−ＦＴＩＲによる分析は、形Ｌが変化しうる量のエタノール及び水を含有することができる，すなわち多形体（無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ））として，混合エタノール性溶媒和物／水和物として，又は水和物としてさえ存在することができるこを示唆させる。
【００９７】
形Ｍ
エタノール溶媒和物形Ｍは、エタノールにＬ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを溶解させ、ついで溶液を窒素下に環境温度で，すなわち１０℃〜４０℃で蒸発させることによって得られる。形Ｍは形Ｇを速度約２０〜１００ｍｌ／分で乾燥窒素の僅かな流れ下で乾燥させることによっても得られる。窒素下での乾燥の程度によって，エタノールの残存量は変化しうる。すなわち約３％〜１３％に変化することができる。
【００９８】
形Ｎ
イソプロパノール形Ｎは、Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをイソプロパノールと水の混合物４．０ｍｌ（混合容量比たとえば４：１）に溶解させることによって得られる。この溶液にイソプロパノール（ＩＰＡ，たとえば約４．０ｍｌ）を徐々に添加し、生じた懸濁液を０℃に冷却し、数時間（たとえば約１０〜１８時間）この温度で攪拌する。懸濁液を濾過し、固形残渣をイソプロパノールを用いて室温で洗浄する。ついで得られた結晶性材料を環境温度で（たとえば約２０〜３０℃）及び減圧（約２〜１０ミリバール）で数時間（たとえば約５〜２０時間）乾燥させる。ＴＧ−ＦＴＩＲは２５〜２００℃の間で９．０％の重量損失を示す。これはイソプロパノールと水の双方に起因する。この結果は形Ｎがイソプロパノール溶媒和物の形で，又は混合イソプロパノール溶媒和物／水和物の形で，又は少量の水を含有する非溶媒和形Ｃとして存在することができることを示唆させる。
【００９９】
本発明の別の目的は、形Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｊ，Ｋ，Ｌ及びＯ又はその組み合わせより成る群から選ばれた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固体結晶形、又は薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む医薬調合物である。
【０１００】
上述のように，本発明者は、結晶形Ｂが見出された結晶形のすべてのうち最も安定な形であることを見出した。結晶形Ｂは、水和物を形成することなく湿った成分の存在下でさえ特に調合物の種々のタイプ及び広い範囲に適することを見出した。
【０１０１】
したがって，本発明はまた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの純粋な多形体形Ｂ及び薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む医薬調合物を対象とする。
【０１０２】
原則的に，形Ａ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｊ，Ｋ，Ｌ及びＯも医薬調合物中の使用に適し、したがって本発明は（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ａ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｊ，Ｋ，Ｌ及びＯ及び薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む医薬調合物も対象とする。形Ａ，Ｆ，Ｊ，Ｋ及びＬに関して、乾燥調合物成分を使用するのが好ましく、そして生成物を密封容器中に維持して主に水和物の形成を避けることができる。水和物形Ｄ，Ｅ及びＯを、製剤化のために湿った成分の存在下にそのまま使用することができ、そして空気湿度を排除しなければならない。
【発明の効果】
【０１０３】
本発明者は、驚くべきことに水和物形Ｄが水和物で最も安定な形であり、そして形Ｂ及びＤは医薬調合物中に使用されるのに特に適することを見出した。形Ｂ及びＤはいくつかの利点、たとえば目的の製造，有利な結晶サイズに起因する良好な取り扱い及び形学，種々の調合物の製造条件下での極めて良好な安定性，保存安定性，より高い溶解性及び高いバイオアベイラビリティーを提示する。
【０１０４】
したがって，本発明は特に（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂ又は水和物形Ｄ及び薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む医薬調合物を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】図１は形Ａに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図２】図２は形Ｂに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図３】図３は形Ｃに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図４】図４は形Ｄに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図５】図５は形Ｅに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図６】図６は形Ｆに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図７】図７は形Ｇに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図８】図８は形Ｈに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図９】図９は形Ｉに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図１０】図１０は形Ｊに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図１１】図１１は形Ｋに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図１２】図１２は形Ｌに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図１３】図１３は形Ｍに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図１４】図１４は形Ｎに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【図１５】図１５は形Ｏに関する固有Ｘ−線粉末回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【０１０６】
以下，結晶形はＡ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｊ，Ｋ，Ｌ及びＯで表わされる。
【０１０７】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形の量は、調合物の種類及び投与期間の所望の投薬量に実質上依存する。経口用調合物の量は０．１〜５０ｍｇ，好ましくは０．５〜３０ｍｇ，そしてより好ましくは１〜１５ｍｇであることができる。
【０１０８】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形を、ホラート類、たとえば葉酸又はテトラヒドロホラート類と共に使用することができる。テトラヒドロホラート類の例は、テトラヒドロ葉酸，５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸，１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸，５−ホルミルテトラヒドロ葉酸又は好ましくは５−メチルテトラヒドロ葉酸，それらのポリグルタマート類，それらの場合により純粋なジアステレオマー，しかもまたジアステレオマー混合物，特にラセミ混合物，それらの薬学的に許容し得る塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はアンモニウム塩，それぞれ単独で，その他のホラートと又は付加的にアルギニンと組み合わせである。結晶形：葉酸又はその塩：アルギニンの重量比は、１：１０：１０〜１０：１：１であることができる。
【０１０９】
経口用調合物は固形製剤、たとえばカプセル，錠剤，ピル及びトローチ，又は液体製剤、たとえば水性懸濁液，エリキスル及びシロップであることができる。固形及び液体製剤は、本発明の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形を液状又は固形食品に混入させることも含む。液体は非経口投与、たとえば注入又は注射用の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド溶液も含む。
【０１１０】
本発明の結晶形をそのまま粉末（微粒子），顆粒，懸濁液又は溶液として使用するか，又はこれをその他の薬学的に許容し得る成分と併用することができる［成分を混合し、場合により微粉化し、ついでカプセル（たとえば硬又は軟ゼラチンからなる）に詰める；錠剤、ピル又はトローチに圧縮するか，又は懸濁液、エリキシル及びシロップ用キャリヤー中に成分を懸濁又は溶解させることができる。］。圧縮してピルを生じさせた後にコーティングを付与することができる。
【０１１１】
薬学的に許容し得る成分は種々のタイプの製剤にとって周知であり、たとえば結合剤、たとえば天然又は合成ポリマー，賦形剤，滑剤，界面活性剤，甘味料及び風味剤，コーティング材料，保存剤、着色料，増粘剤，佐剤（ａｄｊｕｖａｎｔｓ），抗菌剤，酸化剤及び種々の製剤タイプ用キャリヤーであることができる。
【０１１２】
結合剤の例は、トラガントゴム、アカシア，デンプン，ゼラチン及び生物学的分解性ポリマーたとえばジカルボン酸のホモ−又はコ−ポリエステル，アルキレングリコール，ポリアルキレングリコール及び（又は）脂肪族ヒドロキシルカルボン酸；ジカルボン酸のホモ−又はコ−ポリアミド，アルキレンジアミン，及び（又は）脂肪族アミノカルボン酸；対応するポリエステル−ポリアミド−コ−ポリマー，ポリ無水物，ポリオルトエステル，ポリホスファゼン及びポリカルボネートである。生物学的分解性ポリマーは線状，分枝状又は架橋されていてよい。具体的な例はポリグリコール酸，ポリ乳酸，及びポリ−ｄ，ｌ−ラクチド／グリコリドである。ポリマーに関する他の例は水溶性ポリマー、たとえばポリオキサアルキレン（ポリオキサエチレン，ポリオキサプロピレン及びそれらの混合ポリマー），ポリアクリルアミド及びヒドロキシルアルキル化されたポリアクリルアミド、ポリマレイン酸及びそのエステル又はアミド，ポリアクリル酸及びそのエステル又はアミド，ポリビニルアルコール及びそのエステル又はエーテル，ポリビニルイミダゾール，ポリビニルピロリドン，及び天然ポリマー、たとえばキトサンであってよい。
【０１１３】
賦形剤の例はホスフェート類、たとえば燐酸二カルシウムである。
【０１１４】
滑剤の例は、天然又は合成油，脂肪，ロウ又は脂肪酸塩、たとえばステアリン酸マグネシウムである。
【０１１５】
界面活性剤はアニオン性，非イオン性，両性又は中性であることができる。界面活性剤の例は、レシチン，ホスホリピド、硫酸オクチル，硫酸デシル，硫酸ドデシル，硫酸テトラデシル，硫酸ヘキサデシル及び硫酸オクタデシル，Ｎａオレアート又はＮａカプラート，１−アシルアミノエタン−２−スルホン酸，たとえば１−オクタノイルアミノエタン−２−スルホン酸，１−デカノイルアミノエタン−２−スルホン酸，１−ドデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸，１−テトラデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸，１−ヘキサデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸，及び１−オクタデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸，及びタウロコール酸及びタウロデオキシコール酸，胆汁酸及びそれらの塩，たとえばコール酸，デオキシコール酸及びナトリウムグリコラート，カプリン酸ナトリウム又はラウリン酸ナトリウム，オレイン酸ナトリウム，ラウリル硫酸ナトリウム，セチル硫酸ナトリウム，硫酸化ヒマシ油及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウム，コカミドプロピルベタイン及びラウリルベタイン，脂肪アルコール，コレステロール，グリセロールモノ−又は−ジステエアラート，グリセロールモノ−又は−ジオレアート及びグリセロールモノ−又は−ジパルミテート，及びポリオキシエチレンステアレートである。
【０１１６】
甘味料の例は、ショ糖，果糖，乳糖又はアスパルテームである。
【０１１７】
風味剤の例は、ペパーミント，ウインターグリーン油又はチェリー又はオレンンジフレーバーのようなフルーツフレーバーである。
【０１１８】
コーティング材料の例はゼラチン，ロウ、セラック，砂糖又は生物学的分解性ポリマーである。
【０１１９】
保存剤の例は、メチル−又はプロピル−パラベン，ソルビン酸，クロロブタノール，フェノール及びチメロサールである。
【０１２０】
佐剤の例は香料である。
【０１２１】
増粘剤の例は、合成ポリマー，脂肪酸及び脂肪酸塩及びエーテル、及び脂肪アルコールである。
【０１２２】
酸化剤の例は、ビタミン類，たとえばビタミンＡ，ビタミンＣ，ビタミンＤ又はビタミンＥ，植物抽出物又は魚油である。
【０１２３】
液状キャリヤ−の例は水，アルコール、たとえばエタノール，グリセロール，プロピレングリコール，液状ポリエチレングリコール，トリアセチン及び油類である。
【０１２４】
固形キャリヤーの例は、タルク，クレイ，微晶質セルロース，シリカ，アルミナ等々である。
【０１２５】
本発明の調合物は、等張剤，たとえば砂糖，緩衝液又は塩化ナトリウムを含有していてもよい。
【０１２６】
本発明の水和物形Ｄは、水性環境で崩壊して飲料溶液をもたらす発泡錠又は粉末として製剤化されてもよい。
【０１２７】
シロップ又はエリキシルは、本発明の多形体，甘味料としてショ糖又は果糖、メチルパラベンのような保存剤，着色量及び風味剤を含有する。
【０１２８】
胃腸管中で体液と接触する有効物質の制御された放出を達成するために，そして血漿中で有効物質（ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）の実質的一定の、有効なレベルをもたらすために、徐放性調合物を本発明の多形体からも製造することができる。結晶形をこの目的のために生物学的分解性ポリマー，水溶性ポリマー又はこれら２つの混合物のポリマーマトリックス及び場合により適当な界面活性剤中に埋め込むことができる。“埋め込む”とは本明細書においてポリマーマトリックス中にマイクロ粒子を導入することを意味する。制御された放出調合物は、分散したマイクロ粒子又は乳化したマイクロ小滴のカプセル封入によっても得られる。
【０１２９】
本発明の結晶形はまた治療上有効な剤の組み合わせを動物に投与するのに有用である。このような併用療法を、調合物中に付加的に分散又は溶解されうる、少なくとも１種の別の治療剤を使用して行うことができる。
【０１３０】
本発明の結晶形及びその調合物それぞれを、所定の病態を治療するのに有効であるその他の治療剤と組み合わせて投与して、併用療法をもたらすこともできる。
【０１３１】
本発明の結晶形及び医薬調合物は、神経疾患の有効な治療に最適である。
本発明のもう一つの目的は、本発明の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形をホストに供給する方法であって，本発明の多形体の有効量をホストに投与することを含む、上記方法である。
【０１３２】
本発明の別の目的は、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形を神経疾患の治療に有用である医薬の製造に使用することである。
【０１３３】
次の例は本発明を説明するものであって、本発明はこれによって限定されない。
【０１３４】
Ａ）多形体形の製造
例Ａ１，Ａ５，Ａ６及びＡ７のうち、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド（Ｓｃｈｉｒｃｋｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， ＣＨ−８６４５ Ｊｏｎａ， スイス）を出発化合物として使用する。
【０１３５】
例Ａ１：（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ａの製造
１．０５ｇの（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを４．０ｍｌの再蒸留水（ｂｉ−ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒ）に２３±２℃で溶解させる。溶液を０．２２μｍミリポア濾過ユニットによって濾過して、濾過液を２５０ｍｌの丸底フラスコに移す。このフラスコ中の溶液を、−７８℃で固形二酸化炭素の床にフラスコを置くことによって凍結させる。ついで凍結内容物を有するフラスコを約０．０５ミリバールの出発圧で作動するラボラトリー凍結乾燥器に連結する。約２０時間の後、凍結乾燥は終了し、ついで減圧フラスコを凍結乾燥器からはずして、約１．０ｇの白色，結晶性固体材料が得られる。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、表１及び図１に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す形Ａを示す。１０℃／分の加熱速度で赤外線分光法と一緒に熱重量分析による得られた固体の更なる調査は、５０℃〜２００℃の間で水をほぼ連続放出しながら約３％の水分含量を示す。サンプルは２００℃を超えた温度で分解し始める。
【０１３６】
表１：形Ａに関する格子面間隔（Ｄ−Ｓｐａｃｉｎｇ）
【０１３７】
【表１】
【０１３８】
例Ａ２：多形体形Ａの安定性
１０５ｍｇの多形体Ａ（例Ａ１）を１．０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）に懸濁させる。懸濁液を窒素雰囲気下で約１８時間室温で攪拌し，濾過し、ついで白色固形残渣を空気下で乾燥させる。収量：１０３ｍｇの結晶性白色固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンにしたがって形Ａに依然として対応する。
【０１３９】
Ａ３：多形体形Ａの安定性
９０ｍｇの多形体Ａ（例Ａ１）を２．０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に懸濁させ、生じた懸濁液を５日間空気中、室温で攪拌し，濾過し、ついで白色固形残渣を空気下に乾燥させる。収量：８５ｍｇの結晶性白色固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンにしたがって形Ａに依然として対応する。
【０１４０】
例Ａ４：多形体形Ａから（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造方法
多形体形Ａ（例Ａ１）としての（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド９４ｍｇを、４．０ｍｌのガラスビン中で窒素下に１．０ｍｌのエタノールに懸濁させる。得られた懸濁液を２３℃の温度で約１８時間攪拌する。この時間後、白色懸濁液を濾過して、得られた結晶性固体を２３℃で窒素雰囲気下に約１時間乾燥させる。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、表２及び図２に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す形Ｂを示す。
【０１４１】
表２：形Ｂに関する格子面間隔
【０１４２】
【表２】
【０１４３】
例Ａ５：（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
３３７ｍｇの（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを０．５ｍｌの再蒸留水の溶解させる。３００μＬのこの水性溶液を１０．０ｍｌのエタノールを有する２２ｍｌのガラスビン中に滴加する。この水溶液をエタノールに添加しながら，白色懸濁液を生じさせ、これを２３℃で約１５時間更に攪拌する。その後、濾過し、ついで窒素下に２３℃で約１時間乾燥させることによって白色結晶性材料を得る。収量は７４ｍｇである。得られた固体の検査は、例Ａ４に記載されたのと同一である粉末Ｘ−線回折パターン及びラマンスペクトルを示す。
【０１４４】
例Ａ６：（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
３３７ｍｇの（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを０．５ｍｌの再蒸留水に溶解させる。３００μＬのこの水溶液を、１０．０ｍｌの酢酸を有する２２ｍｌのガラスビンに滴加する。この水溶液を酢酸に添加しながら，白色懸濁液を生じさせ、これを２３℃で約１５時間さらに攪拌する。その後、白色結晶性材料が、濾過し、ついで窒素下に約２時間及び２３℃で乾燥させることによって得られる。収量は１１８ｍｇである。得られた固体のラマン分光法による検査は、例Ａ４に記載されたのと同一であるスペクトルを示す。
【０１４５】
例Ａ７：（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
１．０ｇの（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを試験管中で４ｍｌの再蒸留水に添加する。この水溶液をガラスビン中で室温で２０ｍｌの１００％酢酸に添加する。ゼラチン様沈殿を生じさせ、数分以内に溶解させる。ついで１６ｍｌのテトラヒドロフランを添加して、溶液に多形体Ｂ結晶を結晶種としていれる。１０分間室温で攪拌の間に、懸濁液を生じさせる。この懸濁液を０℃に冷却し、ついで１時間この温度で放置する。沈殿を濾過し，テトラヒドロフランで洗浄し、ついで減圧下に１７時間２０℃及び１０ミリバールで乾燥させる。得られた０．７４ｇのベージュ結晶は多形体形Ｂであって，これは例Ａ４に記載されたのと同一である粉末Ｘ−線回折パターン及びラマンスペクトルを示す。
【０１４６】
例Ａ８：水和物形Ｃとエタノール性溶媒和物形Ｇの混合物から、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
６０．５ｍｇの水和物形Ｃ（例Ｂ１）及び６０．６ｍｇのエタノール性溶媒和物形Ｇ（例Ｃ１）を１．０ｍｌのエタノール（ＥｔＯＨ）に窒素下に懸濁させる。スラリーを室温で一晩攪拌し，濾過して、空気中で乾燥させる。収量：９６．４ｍｇの白色結晶性固体，これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンにしたがう形Ｂに相当する。
【０１４７】
例Ａ９：多形体形Ｂとエタノール性溶媒和物形Ｇの混合物から、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
６０．４ｍｇのエタノール性溶媒和物形Ｇ（例Ｃ１）及び６０．３ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を窒素雰囲気下で１．０ｍｌのエタノールに懸濁させ，一晩室温で攪拌し，濾過し、ついで空気中で乾燥させる。収量：８６．４ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１４８】
例Ａ１０：水和物形Ｃと多形体形Ｂの混合物から、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
６０．７ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）及び６０．５ｍｇの水和物形Ｃ（例Ｂ１）を窒素下に１．０ｍｌのＥｔＯＨに懸濁させる。生じた懸濁液を一晩室温で攪拌し，濾過し、ついで空気中で乾燥させる。収量：８６．６ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１４９】
例Ａ１１：多形体形Ａ（例Ａ１）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
１０５ｍｇの多形体形Ａ（例Ａ１）を２．５重量％の水を含有する２．０ｍｌのＴＨＦに懸濁させる。懸濁液を室温で窒素雰囲気下で約４８時間攪拌し，濾過して、窒素下に２０時間室温で乾燥させる。収量：９１ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５０】
例Ａ１２：水和物形Ｅ（例Ｂ８）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
１１５ｍｇの水和物形Ｅ（例Ｂ８）を１．５ｍｌのＥｔＯＨに懸濁させる。懸濁液を室温で窒素雰囲気下で約２２時間攪拌し，濾過して、窒素下に乾燥させる。収量：７５ｍｇの白色結晶性固体。れはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５１】
例Ａ１３：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
２０５ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を５重量％の水を含有する２．０ｍｌのイソプロパノール（ＩＰＡ）に懸濁させる。懸濁液を２４時間、室温で攪拌し，ついで濾過して５３％の相対湿度下に空気中で乾燥させる。収量：１１６ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５２】
例Ａ１４：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
２０５ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を５重量％の水を含有する２．０ｍｌのＩＰＡに懸濁させる。懸濁液を２４時間３℃で攪拌し、ついで濾過して５３％の相対湿度下に空気中で乾燥させる。収量：１４５ｍｇの白色，結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５３】
例Ａ１５：多形体形Ａ（例Ａ１）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
２０３ｍｇの多形体形Ａ（例Ａ１）を２．０ｍｌのＩＰＡに懸濁させ、懸濁液を４０℃で１８時間攪拌し，濾過し、ついで空気中で室温で乾燥させる。収量：１９２ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５４】
例Ａ１６：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
２００ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を８００μＬの水に溶解させる。４．０ｍｌの酢酸、ついで３．０ｍｌのＴＨＦを添加して、生じた懸濁液を室温で１９時間攪拌する。固体を濾過して、空気中で室温で乾燥させる。収量：１３３ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５５】
例Ａ１７：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
２５６ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を４．０ｍｌの酢酸／Ｈ２Ｏ（４：１）に溶解させ、ついで４．０ｍｌの酢酸を添加する。生じた懸濁液を２０℃で約２０時間攪拌し，濾過し、ついで空気中で４時間乾燥させる。収量：１７３ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５６】
例Ａ１８：酢酸溶媒和物形Ｉ（例Ｃ７）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
５１ｍｇの酢酸溶媒和物形Ｉ（例Ｃ７）を１．０ｍｌのＥｔＯＨに懸濁させ、７ｍｇの形Ｂを用いて結晶種つけする。懸濁液を２０時間室温で攪拌し，濾過して、空気中で室温で乾燥させる。収量：５２ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５７】
例Ａ１９：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
３０４ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を１０．０ｍｌの酢酸に懸濁させ、１００μＬの水を添加する。懸濁液を１３℃に冷却し，５ｍｇの形Ｂを用いて結晶種つけし，１３℃１６時間攪拌し，濾過し、ついで窒素下に室温で乾燥させる。収量：２７６ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５８】
例Ａ２０：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
３０４ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を５．０ｍｌのＩＰＡに懸濁させ、１００μＬの水を添加する。懸濁液を３℃に冷却し、３℃で１６時間攪拌し，濾過し、ついで窒素下に室温で乾燥させる。収量：２７２ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１５９】
例Ａ２１：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
２９６ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を１５ｍｌのメタノールに５０℃で溶解させる。溶液を５℃に冷却して、約９ｍｌの溶剤を蒸発させる。ついで得られた懸濁液の攪拌を１０℃で３０分間続ける。懸濁液を濾過し、ついで固形残渣を窒素下に室温で乾燥させる。収量：１２２ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１６０】
例Ａ２２：多形体形Ｋ（例Ａ２８）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
１１６ｍｇの多形体形Ｋ（例Ａ２８）及び７ｍｇの多形体形Ｂを２．０ｍｌのＩＰＡに懸濁させる。懸濁液を３５℃で約２０時間攪拌し，濾過し、ついで空気中で４０℃で約１時間乾燥させる。収量：９８ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１６１】
例Ａ２３：水和物形Ｅ（例Ｂ８）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの製造
１２０ｍｇの水和物形Ｅ（例Ｂ８）を１０ｍｌのＥｔＯＨに懸濁させる。得られた懸濁液を室温で１５時間攪拌し，濾過し、ついで窒素下に室温で乾燥させる。収量：９８ｍｇの白色結晶性固体。これはＦＴラマンスペクトル及びＸ−線回折パターンによれば形Ｂに相当する。
【０１６２】
例Ａ２４：（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂの安定性試験
ａ）保存安定性
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｂを８ヶ月間ミニグリップバッグ中で４０℃及び７５％の相対湿度で保存する。生成物の純度を種々の間隔でＨＰＬＣによって測定する。その結果を表３中に示す。
【０１６３】
表３：
【０１６４】
【表３】
【０１６５】
結果から多形体形Ｂの並外れた、予期されない高い保存安定性が実証される。これは多形体形Ｂを安定な有効物質の製造及び調合物の製造のプロセスシングに及び安定な薬剤の保存に特に適させる。
【０１６６】
ｂ）次の種々の条件下での多形体形Ｂの処理は、試験後に回収される形体形Ｂに影響しない：
１２８．２ｍｇの多形体形Ｂを窒素下に１．０ｍｌのメタノール（ＭｅＯＨ）に懸濁させる。白色懸濁液を５時間室温で攪拌し，濾過して、窒素下に室温で乾燥させる。収量：１２３．４ｍｇの白色結晶性固体，多形体形Ｂ。
【０１６７】
１２３．２ｍｇの多形体形Ｂ窒素下に２．０ｍｌのＥｔＯＨに懸濁させる。白色懸濁液を、一晩室温で攪拌し，濾過し、ついで窒素下に室温で乾燥させる。収量：１１８．６ｍｇの白色結晶性固体，多形体形Ｂ。
【０１６８】
１１７．５ｍｇの多形体形Ｂを窒素下に２．０ｍｌのアセトンに懸濁させる。白色懸濁液を一晩室温で攪拌し，濾過して、窒素下に室温で乾燥させる。収量：１００．３ｍｇの白色結晶性固体，多形体形Ｂ。
【０１６９】
１２４．４ｍｇの多形体形Ｂを窒素下に２．０ｍｌの２−プロパノールに懸濁させる。白色懸濁液を一晩室温で攪拌し，濾過して、窒素下に室温で乾燥させる。収量：１１６．１ｍｇの白色結晶性固体，多形体形Ｂ。
【０１７０】
１００．２ｍｇの多形体形Ｂを２．０ｍｌのＥｔＯＨに空気中で懸濁させる。白色懸濁液を空気中で週末にかけて室温で攪拌し，濾過し、ついで空気中で室温で乾燥させる。収量：９４．２ｍｇの僅かに黄色結晶性固体，多形体形Ｂ。１１９．１ｍｇのこの僅かに黄色の結晶性固体，多形体形Ｂを窒素下に１．０ｍｌのＴＨＦに懸濁させる。白色懸濁液を約２０時間室温で攪拌し，濾過して、空気中で室温で乾燥させる。収量：１１４．５ｍｇの僅かに黄色の結晶性固体，多形体形Ｂ。
【０１７１】
１２６ｍｇの多形体形Ｂを２重量％の水を含有する２．０ｍｌのアセトニトリルに懸濁させる。懸濁液を約２０時間室温で窒素雰囲気下で攪拌し，濾過し、ついで窒素下に乾燥させる。収量：１１６ｍｇの結晶性白色固体，多形体形Ｂ。
【０１７２】
１２２ｍｇの多形体形Ｂを２重量％の水を含有する２．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁させる。懸濁液を室温で窒素雰囲気下で約２３時間攪拌し，濾過し、ついで空気中で乾燥させる。収量：９２ｍｇの結晶性白色固体，多形体形Ｂ。
【０１７３】
３６６ｍｇの多形体形Ｂをオープン容器中で空気下７５％の相対湿度で４０℃で５日間保存する。固体はこの保存期間の後高められた温度で依然として多形体形Ｂである。
【０１７４】
例Ａ２５：多形体形Ａ（例Ａ１）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｆの製造
１０２ｍｇの多形体形Ａ（例Ａ１）を１．０ｍｌのＩＰＡに懸濁させる。懸濁液を室温で窒素雰囲気下で約９時間攪拌し，濾過して、空気中で乾燥させる。収量：１０２ｍｇのａ結晶性白色固体。得られた固体の粉末Ｘ−線回折及びラマン分光法による検査は、結晶形Ｆを示す。ＴＧ−ＦＴＩＲ：２５〜２００℃の間で１．３％の重量損失は水に起因する。
【０１７５】
例Ａ２６：多形体形Ａ（例Ａ１）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｆの製造
９７ｍｇの多形体形Ａ（例Ａ１）を２．０ｍｌのＩＰＡに懸濁させる。懸濁液を１０℃で２２時間攪拌し，濾過し、ついで窒素下に室温で乾燥させる。収量：５８ｍｇ。結晶性白色固体は多形体形Ｆであり、これは表４及び図６に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す。
【０１７６】
表４：形Ｆに関する格子面間隔
【０１７７】
【表４】
【０１７８】
例Ａ２７：多形体形Ｅ（例Ｂ８）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｊの製造
２５０ｍｇの（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｅを５．０ｍｌの酢酸及び１．０ｍｌの水に懸濁させる。この溶液に、４．０ｍｌのＴＨＦを添加して、生じた懸濁液を５℃に徐々に冷却する。攪拌を約１６時間続け、懸濁液を濾過して、得られた結晶性固体を減圧下に環境温度で乾燥させる。収量：１７９ｍｇの結晶性白色固体。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、表５及び図１０に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｊ示す。ＴＧ−ＦＴＩＲ：２５〜２００℃の間で０．６％の重量損失は水に起因する。
【０１７９】
表５：形Ｊに関する格子面間隔
【０１８０】
【表５】
【０１８１】
例Ａ２８：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体形Ｋの製造
２．００ｇの（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライド形Ｂ及び０．２ｇのアスコルビン酸を８．０ｍｌの水に溶解させる。ついで，４０ｍｌの酢酸をこの溶液に添加し、ついで３０ｍｌのＴＨＦを徐々に添加して、結晶化を誘発する。生じた懸濁液を０℃に冷却し、攪拌を０℃で約１時間続け、その後固体を濾過によって分離し、約５ｍｌのエタノール（０℃）で洗浄する。得られた結晶性固体をついで再度３０ｍｌのエタノールに０℃で懸濁させ、生じた懸濁液を０℃で約２時間攪拌し、懸濁液を濾過して、得られた結晶を５ｍｌのエタノール（０℃）で洗浄する。得られた結晶を３０℃で減圧下（８ミリバール）に約１６時間乾燥させる。収量：１．３６ｇの白色結晶性固体。得られた固体の粉末Ｘ−線回折及びラマン分光法による検査は、表６及び図１１に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｋ示す。ＴＧ−ＦＴＩＲ：２５〜２００℃の間で０．６％の重量損失は示す。この％は水に起因する。
【０１８２】
表６：形Ｋに関する格子面間隔
【０１８３】
【表６】
【０１８４】
Ｂ）（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形の製造例Ｂ１：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｃの製造
１１６ｍｇの多形体形Ｂを５０μＬの水を含有する１．０ｍｌのアセトニトリルに懸濁させる。この懸濁液を室温で約２２時間攪拌し，濾過し、ついで空気中で室温で乾燥させる。収量：１４０ｍｇの結晶性白色固体（形Ｃと呼ぶ）。ＴＧ−ＦＴＩＲは２５〜２００℃の間で５．３％の重量損失を示す。これは水に起因すると考えられ、そして一水和物を示す。ＤＳＣ：融点ほぼ１５３℃，ΔＨ〜３１Ｊ／ｇ。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、表７及び図３に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｃ示す。
【０１８５】
表７：形Ｃに関する格子面間隔
【０１８６】
【表７】
【０１８７】
例Ｂ２：（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｃの安定性
７１ｍｇの水和物形Ｃ（例Ｂ１）を５２％の相対湿度下で、室温で１７日間保存する。水和物形Ｃは維持される。
【０１８８】
例Ｂ３：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｄの製造
１．０ｍｌの水中に３３０ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を有する溶液を製造する。６００μＬのこの溶液を１０．０ｍｌの２−プロパノールに室温でに滴加して、約２時間攪拌する。沈殿した固体を濾過して、室温で空気中で乾燥させる。収量：１８０ｍｇの結晶性白色固体（形Ｄと呼ぶ）。ＴＧ−ＦＴＩＲは２５〜２００℃の間で４．８％の重量損失を示す。これは水に起因する。カールフッシャー滴定は水分含量６％を生じる。ＤＳＣ：融点ほぼ１５３℃，ΔＨ〜１１１Ｊ／ｇ。得られた固体の粉末Ｘ−線回折及びラマン分光法による検査は、表８及び図４に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｄ示す。
【０１８９】
表８：形Ｄに関する格子面間隔
【０１９０】
【表８】
【０１９１】
例Ｂ４：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｄの製造
２４６ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を４．０ｍｌのＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（４：１）に４０℃で懸濁させる。４．０ｍｌのＩＰＡをついで添加して、溶液を２０℃に冷却する。生じた懸濁液を約２０時間２０℃で攪拌する。固体濾過して、空気中で室温で約４時間乾燥させる。例Ｂ３の結晶性固体との比較は、水和物形Ｄの形成を示す。
【０１９２】
例Ｂ５：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｄの製造
２５２ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を４．０ｍｌのＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（４：１）に４０℃で懸濁させる。４．０ｍｌのＩＰＡを添加して、溶液を５℃に徐々に冷却する。２５℃で，形Ｄに対する５ｍｇの種結晶を添加する。温度を室温に換える。懸濁液を４０時間攪拌し，濾過し、ついで空気中で５時間室温で乾燥させる。例Ｂ３の結晶性固体との比較は、水和物形Ｄの形成を示す。
【０１９３】
例Ｂ６：水和物形Ｃ（例Ｂ１）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｄの製造
７００ｍｇの水和物形Ｃ（例Ｂ１）をＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（９：１）に懸濁させる。懸濁液を５時間室温で攪拌し，濾過して、固体を空気中で室温で乾燥させる。収量：４７０ｍｇの白色の結晶性固体（水和物形Ｄに相当）。
【０１９４】
例Ｂ７：イソプロパノール中で（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｄの処理
１０５ｍｇの水和物形Ｄ（例Ｂ３）を２．０ｍｌのＩＰＡに懸濁させる。懸濁液を室温で約１８時間攪拌し，濾過し、ついで固体を空気中で室温で約４時間乾燥させる。得られた固体は、未変化の水和物形Ｄである。
【０１９５】
例Ｂ８：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｅの製造
４８９ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を１．０ｍｌの水に溶解させる。水溶液を５℃で２０ｍｌのＴＨＦに添加する。生じた懸濁液を約２０時間５℃で攪拌し、濾過して、窒素下に室温で乾燥させる。
【０１９６】
収量：４８６ｍｇの結晶性の黄白色固体（形Ｅと呼ぶ）。ＴＧ−ＦＴＩＲは２５〜２００℃の間で１０．８％の重量損失を示す。これは水に起因する。カールフッシャー滴定は水分含量１１．０％を生じ、これは二水和物を示唆させる。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、表９及び図５に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｅ示す。
【０１９７】
表９：形Ｅに関する格子面間隔
【０１９８】
【表９】
【０１９９】
例Ｂ９：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｅの製造
１０ｍｌのＴＨＦを５℃に冷却し、ついで約１６０ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を含有する４００μＬの濃縮水溶液を攪拌下に滴加する。生じた懸濁液を５℃で約２時間攪拌し，ついで沈殿した固体を濾過して、空気中で室温で乾燥させる。収量：１２３．２ｍｇの黄白色結晶性固体（水和物形Ｅに相当）。
【０２００】
例Ｂ１０：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｅの製造
３０６ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を１．５ｍｌの水に溶解させる。水を水溶液から窒素下に室温で蒸発乾固する。黄白色結晶性残渣は水和物形Ｅに相当する。
【０２０１】
例Ｂ１１：多形体形Ａ（例Ａ１）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｅの製造
７１ｍｇの多形体形Ａ（例Ａ１）を空気中で５２％の相対湿度下に室温で１７日間保存する。得られた黄白色結晶性固体は水和物形Ｅに相当する。この固体を空気中で５２％の相対湿度下に室温で１７日間保存した場合、水和物形Ｅが維持される。
【０２０２】
例Ｂ１２：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｅ
２００ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を８００μＬの水に溶解させる。４．０ｍｌの酢酸、ついで３．０ｍｌのＴＨＦを溶液に添加する。懸濁液を０℃で１９時間攪拌し，固体を濾過し、空気中で室温で乾燥させる。収量：１５９ｍｇの黄白色結晶性固体（水和物形Ｅに相当）。
【０２０３】
例Ｂ１３：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｈの製造
２５０ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を混合物ｏｆ５．０ｍｌの酢酸と１．０ｍｌの水の混合物に溶解させる。この溶液に、１０ｍｌのＴＨＦを非−溶剤として添加する。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ついで１８時間０℃で攪拌する。ＴＨＦの添加後、ガラスビンの空隙容量を窒素でパージし、キャップを閉じる。固体を濾過し、２４時間室温で減圧下に乾燥させる。収量：２３１ｍｇの結晶性黄白色固体（形Ｈと呼ぶ）。ＴＧ−ＦＴＩＲは２５〜２００℃の間で６．５％の重量損失を示す。これは水に起因する。カールフッシャー滴定は水分含量６．３４％を生じる。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、表１０及び図８に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｈ示す。
【０２０４】
表１０：形Ｈに関する格子面間隔
【０２０５】
【表１０】
【０２０６】
例Ｂ１４：多形体形Ｆ（例Ａ２６）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｏの製造
約５０ｍｇの多形体形Ｆ（例Ａ２６）を厚さ０．８ｍｍの粉末Ｘ−線回折サンプルホルダー（ＴＴＫタイプ，Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＧｍｂＨ， Ｇｒａｚ， オーストリアから得られる）上に置く。調製されたサンプルホルダーを、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ粉末Ｘ−線回折メーターの密閉サンプル室中に置き、ついでサンプル室を窒素でパージし、一部水蒸気で満たし、約５２％の相対湿度を生じさせる。約２４時間の露光時間の後、粉末Ｘ−線回折パターンを記録する。粉末Ｘ−線回折による得られた固体サンプルの検査は、表１１及び図１５に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｏ示す。
【０２０７】
表１１：形Ｏに関する格子面間隔
【０２０８】
【表１１】
【０２０９】
Ｃ）（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの溶媒和物形の製造
例Ｃ１：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｇの製造
２４５ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を４．０ｍｌのエタノールに懸濁させる。０．５ｍｌの水を添加し、ついで混合物を７０℃い加熱して形Ｂを溶解させる。溶液を１０℃に冷却する。２ｍｌのエタノールを添加し、生じた懸濁液を約４時間１０℃で攪拌する。固体を濾過し、約３０分間、窒素の僅かな流れの下に室温で乾燥させる。収量：１９０ｍｇの結晶性白色固体（形Ｇと呼ぶ）。ＴＧ−ＦＴＩＲ２５〜２００℃の間で１１．５％の重量損失を示す。これはエタノールの損失に起因し、エタノール性溶媒和物を示唆させる。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、表１２及び図７に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｇ示す。
【０２１０】
表１２：形Ｇに関する格子面間隔
【０２１１】
【表１２】
【０２１２】
例Ｃ２：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｇの製造
２００ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を４００μＬの水に溶解させ、ついで１０ｍｌのエタノールの添加で沈殿させる。沈殿を生じさせて、懸濁液を１７時間０℃で攪拌する。固体を濾過して、空気中で室温で約１時間乾燥させる。収量：１６１ｍｇの結晶性白色固体（エタノール性溶媒和物Ｇ（例Ｃ１）に相当）。
【０２１３】
例Ｃ３：水和物形Ｅ（例Ｂ８）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｌの製造
１０４ｍｇの水和物形Ｅ（例Ｂ８）をエタノールに溶解させて、懸濁液を４℃で約１６時間攪拌する。固体を濾過して、窒素下に室温で乾燥させる。収量：１００ｍｇの結晶性白色固体（形Ｌと呼ぶ。）。ＴＧ−ＦＴＩＲは２５〜２００℃の間で９．１％の重量損失を示す。これはエタノール及び水に起因する。この重量損失は混合水／エタノール性溶媒和物を示唆させる。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、表１３及び図１２に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｌ示す。
【０２１４】
表１３：形Ｌに関する格子面間隔
【０２１５】
【表１３】
【０２１６】
例Ｃ４：形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｌの製造
２．０ｇの形Ｂ（例Ａ４）を３．０ｍｌの水に溶解させる。この溶液を７０ｍｌの無水エタノール（変性されていない）に室温で徐々に添加する。約３００ｍｇのアスコルビン酸を水溶液に添加して、空隙容量の懸濁液を窒素でパージし、酸化を防ぐ。生じた懸濁液を０℃に冷却して、この温度で約３時間攪拌する。その後懸濁液を濾過し、固形残渣を６．０ｇのエタノールで洗浄して、１８時間３５℃で減圧（８ミリバール）下に乾燥させる。収量：１．４１ｇ。
【０２１７】
ＴＧ−ＦＴＩＲは２５〜２００℃の間で３．０％の重量損失を示す。これは水に起因する。この結果は、形Ｌがエタノール性溶媒和物の形で，又は混合エタノール性溶媒和物／水和物の形で，又は少量の水を含有する非溶媒和形Ｃとして存在することができることを示唆させる。固形残渣は粉末Ｘ−線回折パターンと例のそれと比較によって示される通りの形Ｌからなる。
【０２１８】
例Ｃ５：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｍの製造
１２０ｍｇの（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｂ（例Ａ４）を１００ｍｌの無水エタノール４０℃で溶解させる。この溶液を窒素の僅かな流れの下に蒸発乾固させる。得られた結晶性白色固体を形Ｍと呼ぶ。ＴＧ−ＦＴＩＲは２５〜２００℃の間で９．１％の重量損失を示す。これはエタノール及び水に起因し，混合された水／エタノール溶媒和物を示唆させる。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、固形残渣が表１４及び図１３に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｍを示す。
【０２１９】
表１４：形Ｍに関する格子面間隔
【０２２０】
【表１４】
【０２２１】
例Ｃ６：エタノール性溶媒和物形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｎの製造
２５０ｍｇの形Ｂ（例Ａ４）をイソプロパノールと水（４：１）の混合物４．０ｍｌに溶解させる。この溶液に、４．０ｍｌのＩＰＡを徐々に添加し、生じた懸濁液をｉｓ ｃｏｏｌｅｄ ｔｏ ０℃に冷却して、約１８時間この温度で攪拌する。懸濁液を濾過して、固形残渣を４ｍｌのイソプロパノールを用いて室温で洗浄する。ついで得られた結晶性材料を３０℃及び減圧（８ミリバール）で約１８時間乾燥させる。収量：１５０ｍｇ。ＴＧ−ＦＴＩＲは２５〜２００℃の間で９．０％の重量損失を示す。これは、イソプロパノール及び水に起因する。この結果は、形Ｎがイソプロパノール溶媒和物の形で，又は混合イソプロパノール溶媒和物／水和物の形で，又は少量の水を含有する非溶媒和形Ｃとして存在することができることを示唆させる。粉末Ｘ−線回折による検査は、固形残渣が表１５及び図１４に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す形Ｎからなることを示す。
【０２２２】
表１５：形Ｎに関する格子面間隔
【０２２３】
【表１５】
【０２２４】
例Ｃ７：多形体形Ｂ（例Ａ４）から（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの酢酸溶媒和物形Ｉの製造
２５２ｍｇの多形体形Ｂ（例Ａ４）を、４０℃で４．０ｍｌの酢酸／水（４：１）に溶解させる。ついで４．０ｍｌの酢酸を添加して、この溶液を５℃に冷却する。生じた懸濁液を６６時間攪拌する。固体を濾過して、空気中で５時間室温で乾燥させる。収量：１９０ｍｇの結晶性白色固体（形Ｉと呼ぶ。）。ＴＧ−ＦＴＩＲは、形Ｉが約１２．７重量％の酢酸を含有することを示し、これは酢酸溶媒和物を示唆する。得られた固体の粉末Ｘ−線回折による検査は、表１６及び図９に示した通りの粉末Ｘ−線回折パターンを示す結晶性形Ｉを示す。
【０２２５】
表１６：形Ｉに関する格子面間隔
【０２２６】
【表１６】
【０２２７】
実験：
粉末Ｘ−線回折（ＰＸＲＤ）：ＰＸＲＤを、ＣｕＫα放射線を用いてＰｈｉｌｉｐｓ １７１０で又はＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ粉末Ｘ−線回折メ−タによって行う。格子面間隔を２θからＣｕＫα１放射線１．５４０６０Ａの波長を用いて算出する。Ｘ−線管を電圧４５ｋＶ（又はＸ’Ｐｅｒｔ装置で４０ｋＶ）及び電流４５ｍＡ（又はＸ’Ｐｅｒｔ装置で４０ｍＡ）で操作する。ステップサイズ０．０２°，及び１つのステップあたりカウント時間２．４秒を適用する。一般に，２θ値は±０．１−０．２°も誤差範囲内である。したがって、格子面間隔値の実験誤差はピークロケーション（ｔｈｅ ｐｅａｋ ｌｏｃａｔｉｏｎ）に依存する。
【０２２８】
ＴＧ−ＦＴＩＲ：熱重量測定を、Ｂｒｕｋｅｒ ＦＴＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２（ピンホールのあるサンプルパン，Ｎ２雰囲気，加熱速度１０Ｋ／分）に連結されたＮｅｔｚｓｃｈ Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏ−ｂａｌａｎｃｅ ＴＧ ２０９を用いて行う。
【０２２９】
ラマン分光法：ＦＴ−ラマンペクトルを、近赤外Ｎｄ：１０６４ｎｍで操作するＹＡＧレイザー及び液体窒素−冷却されたゲルマニウム検出器を有するＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００ ＦＴ−ラマンシステムで記録する。各サンプルに対して、２ｃｍ−１の分解能で６４スキャンを見積もる。一般に，３００ｍＷのレイザー出力を使用する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｄ−値（オングストローム）：
１５．５（ｖｓ），１２．０（ｍ），４．８９（ｍ），３．７０（ｓ），３．３３（ｓ），３．２６（ｓ），及び３．１８（ｍ）
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ａと呼ぶ）。
【請求項２】
ｄ−値（オングストローム）：
１５．５（ｖｓ），１２．０（ｍ），６．７（ｍ），６．５（ｍ），６．３（ｗ），６．１（ｗ），５．９６（ｗ），５．４９（ｍ），４．８９（ｍ），３．７９（ｍ），３．７０（ｓ），３．４８（ｍ），３．４５（ｍ），３．３３（ｓ），３．２６（ｓ），３．２２（ｍ），３．１８（ｍ），３．０８（ｍ），３．０２（ｗ），２．９５（ｗ），２．８７（ｍ），２．７９（ｗ），２．７０（ｗ）
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項１記載の結晶性多形体。
【請求項３】
図１に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項１記載の結晶性多形体。
【請求項４】
環境温度で（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを水に溶解させ，（１）この溶液を固化するために溶液を低温に冷却し，ついで減圧下に水を除去するか，又は（２）その水溶液から水を除去することを含む、請求項１，２又は３のいずれか１つに記載の多形体形Ａの製造方法。
【請求項５】
ｄ−値（オングストローム）：
８．７（ｖｓ），５．６３（ｍ），４．７６（ｍ），４．４０（ｍ），４．００（ｓ），３．２３（ｓ），３．１１（ｖｓ），好ましくは８．７（ｖｓ），６．９（ｗ），５．９０（ｖｗ），５．６３（ｍ），５．０７（ｍ），４．７６（ｍ），４．４０（ｍ），４．１５（ｗ），４．００（ｓ），３．９５（ｍ），３．５２（ｍ），３．４４（ｗ），３．３２（ｍ），３．２３（ｓ），３．１７（ｗ），３．１１（ｖｓ），３．０６（ｗ），２．９９（ｗ），２．９６（ｗ），２．９４（ｍ），２．８７（ｗ），２．８４（ｓ），２．８２（ｍ），２．６９（ｗ），２．５９（ｗ），２．４４（ｗ）
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示し、そしてより好ましくは図２に表わされる固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す，（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｂと呼ぶ）の製造方法であって、
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｂ以外の固形粒子を、その（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを室温でほとんど溶解しない溶剤に分散させ，懸濁液を環境温度で多形体形Ｂを生じるのに十分な時間攪拌し，その後結晶形Ｂを単離し、ついで単離した形Ｂから溶剤を除去することを含む、上記製造方法。
【請求項６】
固形の、好ましくは形Ｂ以外の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを、場合により高められた温度で、アセトン，酢酸及び水を含む溶剤混合物に溶解させ，この溶液に結晶種を添加し，得られた懸濁液を冷却して、形Ｂの形成した結晶を単離することを含む、請求項５記載の多形体形Ｂの製造方法。
【請求項７】
環境温度で、固形の、好ましくは形Ｂ以外の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを水に溶解させ，懸濁液を生じるのに十分な量の非溶剤にこの水溶液を添加し，場合によりこの懸濁液を所定の時間攪拌し，ついでその後形成した結晶を単離することを含む、請求項５記載の多形体形Ｂの製造方法。
【請求項８】
ｄ−値（オングストローム）：
１７．１（ｖｓ），４．９２（ｍ），４．６８（ｍ），３．４９（ｓ），３．４６（ｖｓ），３．３９（ｓ），３．２１（ｍ），及び３．１９（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｆと呼ぶ。）。
【請求項９】
ｄ−値（オングストローム）：
１７．１（ｖｓ），１２．１（ｗ），８．６（ｗ），７．０（ｗ），６．５（ｗ），６．４（ｗ），５．９２（ｗ），５．７２（ｗ），５．１１（ｗ），４．９２（ｍ），４．８６（ｗ），４．６８（ｍ），４．４１（ｗ），４．１２（ｗ），３．８８（ｗ），３．８３（ｗ），３．７０（ｍ），３．６４（ｗ），３．５５（ｍ），３．４９（ｓ），３．４６（ｖｓ），３．３９（ｓ），３．３３（ｍ），３．３１（ｍ），３．２７（ｍ），３．２１（ｍ），３．１９（ｍ），３．０９（ｍ），３．０２（ｍ），及び２．９６（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項８記載の結晶性多形体（以下、形Ｆと呼ぶ。）。
【請求項１０】
図６に示した通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す，請求項８記載の結晶性多形体Ｆ。
【請求項１１】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固形Ａ粒子を、その（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを室温より低い温度でほとんど溶解しない非−水性溶剤に分散させ，懸濁液をその温度で多形体形Ｆを生じるのに十分な時間攪拌し，その後結晶形Ｆを単離し、ついで単離した形Ｆから溶剤を除去することを含む、請求項８，９又は１０のいずれか１つに記載の多形体形Ｆの製造方法。
【請求項１２】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．６（ｍ），３．２９（ｖｓ），及び３．２１（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｊと呼ぶ）。
【請求項１３】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．６（ｍ），６．６（ｗ），６．４（ｗ），５．４７（ｗ），４．８４（ｗ），３．２９（ｖｓ），及び３．２１（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項１２記載の結晶性多形体（以下、形Ｊと呼ぶ）。
【請求項１４】
図１０に示した通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す，請求項１２記載の結晶性多形体。
【請求項１５】
形Ｅを製造し、ついで形Ｅを減圧乾燥器中で適度の温度、好ましくは２５〜７０℃の範囲の温度で処理することによって形Ｅから水を除去することを含む、請求項１２，１３又は１４のいずれか１つに記載の多形体形Ｊの製造方法。
【請求項１６】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．０（ｓ），６．６（ｗ），４．７３（ｍ），４．６４（ｍ），３．５４（ｍ），３．４９（ｖｓ），３．３９（ｍ），３．３３（ｖｓ），３．１３（ｓ），３．１０（ｍ），３．０５（ｍ），３．０１（ｍ），２．９９（ｍ），及び２．９０（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｋと呼ぶ。）。
【請求項１７】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．０（ｓ），９．４（ｗ），６．６（ｗ），６．４（ｗ），６．３（ｗ），６．１（ｗ），６．０（ｗ），５．６６（ｗ），５．３３（ｗ），５．１３（ｖｗ），４．７３（ｍ），４．６４（ｍ），４．４８（ｗ），４．３２（ｖｗ），４．２２（ｗ），４．０８（ｗ），３．８８（ｗ），３．７９（ｗ），３．５４（ｍ），３．４９（ｖｓ），３．３９（ｍ），３．３３（ｖｓ），３．１３（ｓ），３．１０（ｍ），３．０５（ｍ），３．０１（ｍ），２．９９（ｍ），及び２．９０（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項１６記載の結晶性多形体（以下、形Ｋと呼ぶ。）。
【請求項１８】
図１１に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項１６記載の結晶性多形体．
【請求項１９】
高められた温度で（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを少量の水及び少量のアスコルビン酸を含有する、酢酸とアルコールとの混合物に溶解させ，温度を下げてこのジヒドロクロライドを結晶化させ，沈殿を単離して、単離した沈殿を高められた温度で、場合により減圧下に、乾燥させることを含む、請求項１６，１７又は１８のいずれか１つに記載の多形体形Ｋの製造方法。
【請求項２０】
ｄ−値（オングストローム）：
１３．９（ｖｓ），８．８（ｍ），６．８（ｍ），６．０５（ｍ），４．２５（ｍ），４．００（ｍ），３．８８（ｍ），３．８０（ｍ），３．５９（ｓ），３．５０（ｍ），３．４４（ｍ），３．２６（ｓ），３．１９（ｖｓ），３．１７（ｓ），３．１１（ｍ），２．９７（ｍ），及び２．９３（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｃと呼ぶ。）。
【請求項２１】
ｄ−値（オングストローム）：
１８．２（ｍ），１５．４（ｗ），１３．９（ｖｓ），１０．４（ｗ），９．６（ｗ），９．１（ｗ），８．８（ｍ），８．２（ｗ），８．０（ｗ），６．８（ｍ），６．５（ｗ），６．０５（ｍ），５．７７（ｗ），５．６４（ｗ），５．４４（ｗ），５．１９（ｗ），４．８９（ｗ），４．７６（ｗ），４．７０（ｗ），４．４１（ｗ），４．２５（ｍ），４．００（ｍ），３．８８（ｍ），３．８０（ｍ），３．５９（ｓ），３．５０（ｍ），３．４４（ｍ），３．３７（ｍ），３．２６（ｓ），３．１９（ｖｓ），３．１７（ｓ），３．１１（ｍ），３．０６（ｍ），３．０２（ｍ），２．９７（ｖｓ），２．９３（ｍ），２．８９（ｍ），２．８３（ｍ），及び２．４３（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項２０記載の結晶性水和物（以下、形Ｃと呼ぶ。）。
【請求項２２】
図３に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項２０記載の結晶性水和物。
【請求項２３】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを非−溶剤に懸濁させ，一水和物を生じるのに十分な水を添加し，ついで懸濁液を環境温度で又は環境温度より低い温度で，好ましくは０〜３０℃で，一水和物を生じるのに十分な時間攪拌することを含む、請求項２０，２１又は２２のいずれか１つに記載の水和物形Ｃの製造方法。
【請求項２４】
ｄ−値（オングストローム）：
８．６（ｓ），５．５６（ｍ），４．９９（ｍ），４．６７（ｓ），４．３２（ｍ），３．９３（ｖｓ），３．１７（ｍ），３．０５（ｓ），２．８８（ｍ），及び２．７９（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｄと呼ぶ。）。
【請求項２５】
ｄ−値（オングストローム）：
８．６（ｓ），６．８（ｗ），５．５６（ｍ），４．９９（ｍ），４．６７（ｓ），４．３２（ｍ），３．９３（ｖｓ），３．８８（ｗ），３．６４（ｗ），３．４１（ｗ），３．２５（ｗ），３．１７（ｍ），３．０５（ｓ），２．９４（ｗ），２．９２（ｗ），２．８８（ｍ），２．８５（ｗ），２．８０（ｗ），２．７９（ｍ），２．６８（ｗ），２．６５（ｗ），２．５２（ｖｗ），２．３５（ｗ），２．３４（ｗ），２．３０（ｗ），及び２．２９（ｗ）
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項２４記載の結晶性水和物（以下、形Ｄと呼ぶ。）。
【請求項２６】
図４に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項２４記載の結晶性水和物。
【請求項２７】
ほぼ室温で、過剰の非−溶剤に（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃縮した水溶液を添加し、ついでこの懸濁液を環境温度で攪拌することを含む、請求項２４，２５又は２６のいずれか１つに記載の水和物形Ｄの製造方法。
【請求項２８】
ｄ−値（オングストローム）：
１５．４（ｓ），４．８７（ｗ），３．６９（ｍ），３．３３（ｓ），３．２６（ｖｓ），３．０８（ｍ），２．９５（ｍ），及び２．８７（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す，（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｅと呼ぶ。）。
【請求項２９】
ｄ−値（オングストローム）：
１５．４（ｓ），６．６（ｗ），６．５（ｗ），５．９５（ｖｗ），５．６１（ｖｗ），５．４８（ｗ），５．２４（ｗ），４．８７（ｗ），４．５０（ｖｗ），４．２７（ｗ），３．９４（ｗ），３．７８（ｗ），３．６９（ｍ），３．６０（ｗ），３．３３（ｓ），３．２６（ｖｓ），３．１６（ｗ），３．０８（ｍ），２．９８（ｗ），２．９５（ｍ），２．９１（ｗ），２．８７（ｍ），２．７９（ｗ），２．７４（ｗ），２．６９（ｗ），及び２．６２（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項２８記載の結晶性水和物（以下、形Ｅと呼ぶ。）。
【請求項３０】
図５に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項２８記載の結晶性水和物Ｅ。
【請求項３１】
約１０〜−１０℃の温度に冷却された過剰の非−溶剤に、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃縮した水溶液を添加し、ついでこの温度でこの懸濁液を攪拌することを含む、請求項２８，２９又は３０のいずれか１つに記載の水和物形Ｅの製造方法。
【請求項３２】
ｄ−値（オングストローム）：
１５．８（ｖｓ），３．８７（ｍ），３．６０（ｍ），３．２７（ｍ），３．２１（ｍ），２．９６（ｍ），２．８９（ｍ），及び２．６７（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｈと呼ぶ。）。
【請求項３３】
ｄ−値（オングストローム）：
１５．８（ｖｓ），１０．３（ｗ），８．０（ｗ），６．６（ｗ），６．０７（ｗ），４．８１（ｗ），４．３０（ｗ），３．８７（ｍ），３．６０（ｍ），３．２７（ｍ），３．２１（ｍ），３．１３（ｗ），３．０５（ｗ），２．９６（ｍ），２．８９（ｍ），２．８２（ｗ），及び２．６７（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項３２記載の結晶性水和物（以下、形Ｈと呼ぶ。）。
【請求項３４】
図８に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項３２記載の結晶性水和物。
【請求項３５】
環境温度で、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と酢酸の量よりも少ない量の水との混合物に溶解させ、非−溶剤を添加し，得られた懸濁液を−１０〜１０℃の範囲の温度に冷却し，ついで懸濁液をこの温度で所定の時間攪拌することを含む、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｈの製造方法。
【請求項３６】
ｄ−値（オングストローム）：
８．８（ｍ），６．３（ｍ），５．６５（ｍ），５．０６（ｍ），４．００（ｍ），３．８８（ｍ），３．６９（ｓ），３．６４（ｓ），３．５２（ｖｓ），３．４９（ｓ），３．４６（ｓ），３．４２（ｓ），３．３２（ｍ），３．２７（ｍ），３．２３（ｓ），３．１８（ｓ），３．１５（ｖｓ），３．１２（ｍ），及び３．０４（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｏと呼ぶ。）。
【請求項３７】
ｄ−値（オングストローム）：
１５．９（ｗ），１４．０（ｗ），１２．０（ｗ），８．８（ｍ），７．０（ｗ），６．５（ｗ），６．３（ｍ），６．００（ｗ），５．７５（ｗ），５．６５（ｍ），５．０６（ｍ），４．９８（ｍ），４．９２（ｍ），４．８４（ｗ），４．７７（ｗ），４．４２（ｗ），４．３３（ｗ），４．００（ｍ），３．８８（ｍ），３．７８（ｗ），３．６９（ｓ），３．６４（ｓ），３．５２（ｖｓ），３．４９（ｓ），３．４６（ｓ），３．４２（ｓ），３．３２（ｍ），３．２７（ｍ），３．２３（ｓ），３．１８（ｓ），３．１５（ｖｓ），３．１２（ｍ），３．０４（ｖｓ），２．９５（ｍ），２．８１（ｓ），２．７２（ｍ），２．６７（ｍ），及び２．６１（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項３６記載の結晶性水和物（以下、形Ｏと呼ぶ。）。
【請求項３８】
図１５に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項３６記載の結晶性水和物。
【請求項３９】
多形体形Ｆを、生じる相対湿度約５２％の水蒸気を含有する窒素雰囲気に約２４時間さらすことを含む、請求項３６，３７又は３８のいずれか１つに記載の結晶性水和物Ｏの製造方法。
【請求項４０】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．５（ｖｓ），７．０（ｗ），４．４１（ｗ），３．６３（ｍ），３．５７（ｍ），３．４９（ｗ），３．４１（ｍ），３．２６（ｍ），３．１７（ｍ），３．０７（ｍ），２．９７（ｍ），２．９５（ｍ），２．８７（ｗ），及び２．６１（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物，（以下、形Ｇと呼ぶ。）。
【請求項４１】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．５（ｖｓ），１０．９（ｗ），９．８（ｗ），７．０（ｗ），６．３（ｗ），５．７４（ｗ），５．２４（ｖｗ），５．０４（ｖｗ），４．７９（ｗ），４．４１（ｗ），４．０２（ｗ），３．８６（ｗ），３．７７（ｗ），３．６９（ｗ），３．６３（ｍ），３．５７（ｍ），３．４９（ｍ），３．４１（ｍ），３．２６（ｍ），３．１７（ｍ），３．０７（ｍ），２．９７（ｍ），２．９５（ｍ），２．８７（ｗ），及び２．６１（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項４０記載の結晶性溶媒和物（以下、形Ｇと呼ぶ。）。
【請求項４２】
図７に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項４０記載の結晶性溶媒和物。
【請求項４３】
ほぼ室温〜７５℃の温度で（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを水に又は水とエタノールとの混合物に溶解させ，加熱した溶液を室温に、ついで５〜１０℃に冷却し，場合によりエタノールを添加して沈殿を完了させ，得られた懸濁液を２０〜５℃の温度で攪拌し，白色結晶性固体を濾過し、ついでこの固体を空気又は保護ガス、たとえば窒素下にほぼ室温の温度で乾燥させることを含む、請求項４０，４１又は４２のいずれか１つに記載のエタノール性溶媒和物形Ｇの製造方法。
【請求項４４】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．５（ｍ），３．６７（ｖｓ），３．６１（ｍ），３．４４（ｍ），３．１１（ｓ），及び３．００（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性酢酸溶媒和物（以下、形Ｉと呼ぶ。）。
【請求項４５】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．５（ｍ），１４．０（ｗ），１１．０（ｗ），７．０（ｖｗ），６．９（ｖｗ），６．２（ｖｗ），５．３０（ｗ），４．７９（ｗ），４．４４（ｗ），４．２９（ｗ），４．２０（ｖｗ），４．０２（ｗ），３．８４（ｗ），３．８０（ｗ），３．６７（ｖｓ），３．６１（ｍ），３．５６（ｗ），３．４４（ｍ），３．２７（ｗ），３．１９（ｗ），３．１１（ｓ），３．００（ｍ），２．９４（ｗ），２．８７（ｗ），及び２．８０（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項４４記載の結晶性酢酸溶媒和物（以下、形Ｉと呼ぶ。）。
【請求項４６】
図９に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項４４記載の結晶性酢酸溶媒和物。
【請求項４７】
高められた温度で、Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と水との混合物に溶解させ，この溶液にさらに酢酸を添加し、約１０℃の温度に冷却し，ついで生じた懸濁液を約１５℃に暖め，ついで得られた懸濁液を相平衡に十分な時間攪拌することを含む、請求項４４，４５又は４６のいずれか１つに記載の結晶性酢酸溶媒和物の製造方法。
【請求項４８】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．１（ｖｓ），１０．４（ｗ），６．９（ｗ），６．５（ｗ），６．１（ｗ），４．７１（ｗ），３．４６（ｍ），３．３６（ｍ），及び２．８２（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性混合エタノール性溶媒和物／水和物（以下、形Ｌと呼ぶ。）。
【請求項４９】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．１（ｖｓ），１０．４（ｗ），９．５（ｗ），９．０（ｖｗ），６．９（ｗ），６．５（ｗ），６．１（ｗ），５．７５（ｗ），５．６１（ｗ），５．０８（ｗ），４．７１（ｗ），３．８６（ｗ），３．７８（ｗ），３．４６（ｍ），３．３６（ｍ），３．０６（ｗ），２．９０（ｗ），及び２．８２（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項４８記載の結晶性混合エタノール性溶媒和物／水和物（以下、形Ｌと呼ぶ。）。
【請求項５０】
図１２に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項４８記載の結晶性混合エタノール性溶媒和物／水和物。
【請求項５１】
室温で請求項２８記載の水和物形Ｅをエタノールに懸濁させ、ついで懸濁液を０〜１０℃の温度で相平衡に十分な時間攪拌することを含む、請求項４８，４９又は５０のいずれか１つに記載の混合エタノール性溶媒和物／水和物Ｌの製造方法。
【請求項５２】
ｄ−値（オングストローム）：
１８．９（ｓ），６．４（ｍ），及び３．２２（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物（以下、形Ｍと呼ぶ。）。
【請求項５３】
ｄ−値（オングストローム）：
１８．９（ｓ），６．４（ｍ），６．０６（ｗ），５．６６（ｗ），５．２８（ｗ），４．５０（ｗ），４．２３（ｗ），及び３．２２（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項５２記載の結晶性エタノール性溶媒和物（以下、形Ｍと呼ぶ。）。
【請求項５４】
図１３に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項５２記載の結晶性エタノール性溶媒和物形Ｍ。
【請求項５５】
Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをエタノールに溶解させ、ついでこの溶液を環境温度で窒素下に蒸発させるか又は約２０〜１００ｍｌ／分の速度で乾燥窒素の僅かな流れの下に請求項４０記載の形Ｇを乾燥させることを含む、請求項５２，５３又は５４のいずれか１つに記載の溶媒和物形Ｍの製造方法。
【請求項５６】
ｄ−値（オングストローム）：
１９．５（ｍ），６．７（ｗ），３．５６（ｍ），及び３．３３（ｖｓ），３．１５（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｎと呼ぶ。）。
【請求項５７】
ｄ−値（オングストローム）：
１９．５（ｍ），９．９（ｗ），６．７（ｗ），５．１５（ｗ），４．８３（ｗ），３．９１（ｗ），３．５６（ｍ），３．３３（ｖｓ），３．１５（ｗ），２．８９（ｗ），２．８１（ｗ），２．５６（ｗ），及び２．３６（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項５６記載の結晶性多形体（以下、形Ｎと呼ぶ。）。
【請求項５８】
図１４に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項５６記載の結晶性多形体Ｎ。
【請求項５９】
Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをイソプロパノールと水との混合物に溶解させ，イソプロパノールを徐々に添加し，生じた懸濁液を０℃に冷却し，数時間この温度で攪拌し，懸濁液を濾過し，固形残渣をイソプロパノールを用いて室温で洗浄し、ついで得られた結晶性材料を環境温度で及び減圧で数時間乾燥させることを含む、請求項５６，５７又は５８のいずれか１つに記載の溶媒和物形Ｎの製造方法。
【請求項６０】
形Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｊ，Ｋ，Ｌ及びＯ、又はその組み合わせより成る群から選ばれた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固形結晶形及び薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む医薬調合物。
【請求項６１】
ホラートを単独又はアルギニンと共に更に含む、請求項６０記載の調合物。
【請求項６２】
ホラートとして葉酸，又はテトラヒドロ葉酸，５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸，１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸，５−ホルミルテトラヒドロ葉酸又は５−メチルテトラヒドロ葉酸から選ばれるテトラヒドロホラート，それらのポリグルタマート，それらの光学的に純粋なジアステレオマー，ジアステレオマーの混合物，特にラセミ混合物，それらの薬学的に許容し得る塩、たとえばナトリウム塩，カリウム塩、カルシウム塩又はアンモニウム塩をそれぞれ単独で又はその他のホラートとの又は付加的にアルギニンとの組み合わせで使用する、請求項６１記載の調合物。
【請求項６３】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｊ，Ｋ，Ｌ及びＯをホスト（ｈｏｓｔ）に供給する方法であって，ホストに有効量の結晶形Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｊ，Ｋ，Ｌ及びＯを投与することを含む、上記方法。
【請求項６４】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体結晶形Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｊ，Ｋ，Ｌ及びＯを、神経疾患の治療に有用である医薬の製造に使用する方法。
【請求項１】
ｄ−値（オングストローム）：
１５．５（ｖｓ），１２．０（ｍ），４．８９（ｍ），３．７０（ｓ），３．３３（ｓ），３．２６（ｓ），及び３．１８（ｍ）
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ａと呼ぶ）。
【請求項２】
ｄ−値（オングストローム）：
１５．５（ｖｓ），１２．０（ｍ），６．７（ｍ），６．５（ｍ），６．３（ｗ），６．１（ｗ），５．９６（ｗ），５．４９（ｍ），４．８９（ｍ），３．７９（ｍ），３．７０（ｓ），３．４８（ｍ），３．４５（ｍ），３．３３（ｓ），３．２６（ｓ），３．２２（ｍ），３．１８（ｍ），３．０８（ｍ），３．０２（ｗ），２．９５（ｗ），２．８７（ｍ），２．７９（ｗ），２．７０（ｗ）
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項１記載の結晶性多形体。
【請求項３】
図１に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項１記載の結晶性多形体。
【請求項４】
環境温度で（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを水に溶解させ，（１）この溶液を固化するために溶液を低温に冷却し，ついで減圧下に水を除去するか，又は（２）その水溶液から水を除去することを含む、請求項１，２又は３のいずれか１つに記載の多形体形Ａの製造方法。
【請求項５】
ｄ−値（オングストローム）：
８．７（ｖｓ），５．６３（ｍ），４．７６（ｍ），４．４０（ｍ），４．００（ｓ），３．２３（ｓ），３．１１（ｖｓ），好ましくは８．７（ｖｓ），６．９（ｗ），５．９０（ｖｗ），５．６３（ｍ），５．０７（ｍ），４．７６（ｍ），４．４０（ｍ），４．１５（ｗ），４．００（ｓ），３．９５（ｍ），３．５２（ｍ），３．４４（ｗ），３．３２（ｍ），３．２３（ｓ），３．１７（ｗ），３．１１（ｖｓ），３．０６（ｗ），２．９９（ｗ），２．９６（ｗ），２．９４（ｍ），２．８７（ｗ），２．８４（ｓ），２．８２（ｍ），２．６９（ｗ），２．５９（ｗ），２．４４（ｗ）
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示し、そしてより好ましくは図２に表わされる固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す，（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｂと呼ぶ）の製造方法であって、
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの形Ｂ以外の固形粒子を、その（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを室温でほとんど溶解しない溶剤に分散させ，懸濁液を環境温度で多形体形Ｂを生じるのに十分な時間攪拌し，その後結晶形Ｂを単離し、ついで単離した形Ｂから溶剤を除去することを含む、上記製造方法。
【請求項６】
固形の、好ましくは形Ｂ以外の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを、場合により高められた温度で、アセトン，酢酸及び水を含む溶剤混合物に溶解させ，この溶液に結晶種を添加し，得られた懸濁液を冷却して、形Ｂの形成した結晶を単離することを含む、請求項５記載の多形体形Ｂの製造方法。
【請求項７】
環境温度で、固形の、好ましくは形Ｂ以外の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを水に溶解させ，懸濁液を生じるのに十分な量の非溶剤にこの水溶液を添加し，場合によりこの懸濁液を所定の時間攪拌し，ついでその後形成した結晶を単離することを含む、請求項５記載の多形体形Ｂの製造方法。
【請求項８】
ｄ−値（オングストローム）：
１７．１（ｖｓ），４．９２（ｍ），４．６８（ｍ），３．４９（ｓ），３．４６（ｖｓ），３．３９（ｓ），３．２１（ｍ），及び３．１９（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｆと呼ぶ。）。
【請求項９】
ｄ−値（オングストローム）：
１７．１（ｖｓ），１２．１（ｗ），８．６（ｗ），７．０（ｗ），６．５（ｗ），６．４（ｗ），５．９２（ｗ），５．７２（ｗ），５．１１（ｗ），４．９２（ｍ），４．８６（ｗ），４．６８（ｍ），４．４１（ｗ），４．１２（ｗ），３．８８（ｗ），３．８３（ｗ），３．７０（ｍ），３．６４（ｗ），３．５５（ｍ），３．４９（ｓ），３．４６（ｖｓ），３．３９（ｓ），３．３３（ｍ），３．３１（ｍ），３．２７（ｍ），３．２１（ｍ），３．１９（ｍ），３．０９（ｍ），３．０２（ｍ），及び２．９６（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項８記載の結晶性多形体（以下、形Ｆと呼ぶ。）。
【請求項１０】
図６に示した通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す，請求項８記載の結晶性多形体Ｆ。
【請求項１１】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固形Ａ粒子を、その（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを室温より低い温度でほとんど溶解しない非−水性溶剤に分散させ，懸濁液をその温度で多形体形Ｆを生じるのに十分な時間攪拌し，その後結晶形Ｆを単離し、ついで単離した形Ｆから溶剤を除去することを含む、請求項８，９又は１０のいずれか１つに記載の多形体形Ｆの製造方法。
【請求項１２】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．６（ｍ），３．２９（ｖｓ），及び３．２１（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｊと呼ぶ）。
【請求項１３】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．６（ｍ），６．６（ｗ），６．４（ｗ），５．４７（ｗ），４．８４（ｗ），３．２９（ｖｓ），及び３．２１（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項１２記載の結晶性多形体（以下、形Ｊと呼ぶ）。
【請求項１４】
図１０に示した通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す，請求項１２記載の結晶性多形体。
【請求項１５】
形Ｅを製造し、ついで形Ｅを減圧乾燥器中で適度の温度、好ましくは２５〜７０℃の範囲の温度で処理することによって形Ｅから水を除去することを含む、請求項１２，１３又は１４のいずれか１つに記載の多形体形Ｊの製造方法。
【請求項１６】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．０（ｓ），６．６（ｗ），４．７３（ｍ），４．６４（ｍ），３．５４（ｍ），３．４９（ｖｓ），３．３９（ｍ），３．３３（ｖｓ），３．１３（ｓ），３．１０（ｍ），３．０５（ｍ），３．０１（ｍ），２．９９（ｍ），及び２．９０（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｋと呼ぶ。）。
【請求項１７】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．０（ｓ），９．４（ｗ），６．６（ｗ），６．４（ｗ），６．３（ｗ），６．１（ｗ），６．０（ｗ），５．６６（ｗ），５．３３（ｗ），５．１３（ｖｗ），４．７３（ｍ），４．６４（ｍ），４．４８（ｗ），４．３２（ｖｗ），４．２２（ｗ），４．０８（ｗ），３．８８（ｗ），３．７９（ｗ），３．５４（ｍ），３．４９（ｖｓ），３．３９（ｍ），３．３３（ｖｓ），３．１３（ｓ），３．１０（ｍ），３．０５（ｍ），３．０１（ｍ），２．９９（ｍ），及び２．９０（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項１６記載の結晶性多形体（以下、形Ｋと呼ぶ。）。
【請求項１８】
図１１に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項１６記載の結晶性多形体．
【請求項１９】
高められた温度で（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを少量の水及び少量のアスコルビン酸を含有する、酢酸とアルコールとの混合物に溶解させ，温度を下げてこのジヒドロクロライドを結晶化させ，沈殿を単離して、単離した沈殿を高められた温度で、場合により減圧下に、乾燥させることを含む、請求項１６，１７又は１８のいずれか１つに記載の多形体形Ｋの製造方法。
【請求項２０】
ｄ−値（オングストローム）：
１３．９（ｖｓ），８．８（ｍ），６．８（ｍ），６．０５（ｍ），４．２５（ｍ），４．００（ｍ），３．８８（ｍ），３．８０（ｍ），３．５９（ｓ），３．５０（ｍ），３．４４（ｍ），３．２６（ｓ），３．１９（ｖｓ），３．１７（ｓ），３．１１（ｍ），２．９７（ｍ），及び２．９３（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｃと呼ぶ。）。
【請求項２１】
ｄ−値（オングストローム）：
１８．２（ｍ），１５．４（ｗ），１３．９（ｖｓ），１０．４（ｗ），９．６（ｗ），９．１（ｗ），８．８（ｍ），８．２（ｗ），８．０（ｗ），６．８（ｍ），６．５（ｗ），６．０５（ｍ），５．７７（ｗ），５．６４（ｗ），５．４４（ｗ），５．１９（ｗ），４．８９（ｗ），４．７６（ｗ），４．７０（ｗ），４．４１（ｗ），４．２５（ｍ），４．００（ｍ），３．８８（ｍ），３．８０（ｍ），３．５９（ｓ），３．５０（ｍ），３．４４（ｍ），３．３７（ｍ），３．２６（ｓ），３．１９（ｖｓ），３．１７（ｓ），３．１１（ｍ），３．０６（ｍ），３．０２（ｍ），２．９７（ｖｓ），２．９３（ｍ），２．８９（ｍ），２．８３（ｍ），及び２．４３（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項２０記載の結晶性水和物（以下、形Ｃと呼ぶ。）。
【請求項２２】
図３に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項２０記載の結晶性水和物。
【請求項２３】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを非−溶剤に懸濁させ，一水和物を生じるのに十分な水を添加し，ついで懸濁液を環境温度で又は環境温度より低い温度で，好ましくは０〜３０℃で，一水和物を生じるのに十分な時間攪拌することを含む、請求項２０，２１又は２２のいずれか１つに記載の水和物形Ｃの製造方法。
【請求項２４】
ｄ−値（オングストローム）：
８．６（ｓ），５．５６（ｍ），４．９９（ｍ），４．６７（ｓ），４．３２（ｍ），３．９３（ｖｓ），３．１７（ｍ），３．０５（ｓ），２．８８（ｍ），及び２．７９（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｄと呼ぶ。）。
【請求項２５】
ｄ−値（オングストローム）：
８．６（ｓ），６．８（ｗ），５．５６（ｍ），４．９９（ｍ），４．６７（ｓ），４．３２（ｍ），３．９３（ｖｓ），３．８８（ｗ），３．６４（ｗ），３．４１（ｗ），３．２５（ｗ），３．１７（ｍ），３．０５（ｓ），２．９４（ｗ），２．９２（ｗ），２．８８（ｍ），２．８５（ｗ），２．８０（ｗ），２．７９（ｍ），２．６８（ｗ），２．６５（ｗ），２．５２（ｖｗ），２．３５（ｗ），２．３４（ｗ），２．３０（ｗ），及び２．２９（ｗ）
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項２４記載の結晶性水和物（以下、形Ｄと呼ぶ。）。
【請求項２６】
図４に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項２４記載の結晶性水和物。
【請求項２７】
ほぼ室温で、過剰の非−溶剤に（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃縮した水溶液を添加し、ついでこの懸濁液を環境温度で攪拌することを含む、請求項２４，２５又は２６のいずれか１つに記載の水和物形Ｄの製造方法。
【請求項２８】
ｄ−値（オングストローム）：
１５．４（ｓ），４．８７（ｗ），３．６９（ｍ），３．３３（ｓ），３．２６（ｖｓ），３．０８（ｍ），２．９５（ｍ），及び２．８７（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す，（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｅと呼ぶ。）。
【請求項２９】
ｄ−値（オングストローム）：
１５．４（ｓ），６．６（ｗ），６．５（ｗ），５．９５（ｖｗ），５．６１（ｖｗ），５．４８（ｗ），５．２４（ｗ），４．８７（ｗ），４．５０（ｖｗ），４．２７（ｗ），３．９４（ｗ），３．７８（ｗ），３．６９（ｍ），３．６０（ｗ），３．３３（ｓ），３．２６（ｖｓ），３．１６（ｗ），３．０８（ｍ），２．９８（ｗ），２．９５（ｍ），２．９１（ｗ），２．８７（ｍ），２．７９（ｗ），２．７４（ｗ），２．６９（ｗ），及び２．６２（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項２８記載の結晶性水和物（以下、形Ｅと呼ぶ。）。
【請求項３０】
図５に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項２８記載の結晶性水和物Ｅ。
【請求項３１】
約１０〜−１０℃の温度に冷却された過剰の非−溶剤に、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの濃縮した水溶液を添加し、ついでこの温度でこの懸濁液を攪拌することを含む、請求項２８，２９又は３０のいずれか１つに記載の水和物形Ｅの製造方法。
【請求項３２】
ｄ−値（オングストローム）：
１５．８（ｖｓ），３．８７（ｍ），３．６０（ｍ），３．２７（ｍ），３．２１（ｍ），２．９６（ｍ），２．８９（ｍ），及び２．６７（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｈと呼ぶ。）。
【請求項３３】
ｄ−値（オングストローム）：
１５．８（ｖｓ），１０．３（ｗ），８．０（ｗ），６．６（ｗ），６．０７（ｗ），４．８１（ｗ），４．３０（ｗ），３．８７（ｍ），３．６０（ｍ），３．２７（ｍ），３．２１（ｍ），３．１３（ｗ），３．０５（ｗ），２．９６（ｍ），２．８９（ｍ），２．８２（ｗ），及び２．６７（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項３２記載の結晶性水和物（以下、形Ｈと呼ぶ。）。
【請求項３４】
図８に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項３２記載の結晶性水和物。
【請求項３５】
環境温度で、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と酢酸の量よりも少ない量の水との混合物に溶解させ、非−溶剤を添加し，得られた懸濁液を−１０〜１０℃の範囲の温度に冷却し，ついで懸濁液をこの温度で所定の時間攪拌することを含む、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの水和物形Ｈの製造方法。
【請求項３６】
ｄ−値（オングストローム）：
８．８（ｍ），６．３（ｍ），５．６５（ｍ），５．０６（ｍ），４．００（ｍ），３．８８（ｍ），３．６９（ｓ），３．６４（ｓ），３．５２（ｖｓ），３．４９（ｓ），３．４６（ｓ），３．４２（ｓ），３．３２（ｍ），３．２７（ｍ），３．２３（ｓ），３．１８（ｓ），３．１５（ｖｓ），３．１２（ｍ），及び３．０４（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性水和物（以下、形Ｏと呼ぶ。）。
【請求項３７】
ｄ−値（オングストローム）：
１５．９（ｗ），１４．０（ｗ），１２．０（ｗ），８．８（ｍ），７．０（ｗ），６．５（ｗ），６．３（ｍ），６．００（ｗ），５．７５（ｗ），５．６５（ｍ），５．０６（ｍ），４．９８（ｍ），４．９２（ｍ），４．８４（ｗ），４．７７（ｗ），４．４２（ｗ），４．３３（ｗ），４．００（ｍ），３．８８（ｍ），３．７８（ｗ），３．６９（ｓ），３．６４（ｓ），３．５２（ｖｓ），３．４９（ｓ），３．４６（ｓ），３．４２（ｓ），３．３２（ｍ），３．２７（ｍ），３．２３（ｓ），３．１８（ｓ），３．１５（ｖｓ），３．１２（ｍ），３．０４（ｖｓ），２．９５（ｍ），２．８１（ｓ），２．７２（ｍ），２．６７（ｍ），及び２．６１（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項３６記載の結晶性水和物（以下、形Ｏと呼ぶ。）。
【請求項３８】
図１５に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項３６記載の結晶性水和物。
【請求項３９】
多形体形Ｆを、生じる相対湿度約５２％の水蒸気を含有する窒素雰囲気に約２４時間さらすことを含む、請求項３６，３７又は３８のいずれか１つに記載の結晶性水和物Ｏの製造方法。
【請求項４０】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．５（ｖｓ），７．０（ｗ），４．４１（ｗ），３．６３（ｍ），３．５７（ｍ），３．４９（ｗ），３．４１（ｍ），３．２６（ｍ），３．１７（ｍ），３．０７（ｍ），２．９７（ｍ），２．９５（ｍ），２．８７（ｗ），及び２．６１（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物，（以下、形Ｇと呼ぶ。）。
【請求項４１】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．５（ｖｓ），１０．９（ｗ），９．８（ｗ），７．０（ｗ），６．３（ｗ），５．７４（ｗ），５．２４（ｖｗ），５．０４（ｖｗ），４．７９（ｗ），４．４１（ｗ），４．０２（ｗ），３．８６（ｗ），３．７７（ｗ），３．６９（ｗ），３．６３（ｍ），３．５７（ｍ），３．４９（ｍ），３．４１（ｍ），３．２６（ｍ），３．１７（ｍ），３．０７（ｍ），２．９７（ｍ），２．９５（ｍ），２．８７（ｗ），及び２．６１（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項４０記載の結晶性溶媒和物（以下、形Ｇと呼ぶ。）。
【請求項４２】
図７に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項４０記載の結晶性溶媒和物。
【請求項４３】
ほぼ室温〜７５℃の温度で（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを水に又は水とエタノールとの混合物に溶解させ，加熱した溶液を室温に、ついで５〜１０℃に冷却し，場合によりエタノールを添加して沈殿を完了させ，得られた懸濁液を２０〜５℃の温度で攪拌し，白色結晶性固体を濾過し、ついでこの固体を空気又は保護ガス、たとえば窒素下にほぼ室温の温度で乾燥させることを含む、請求項４０，４１又は４２のいずれか１つに記載のエタノール性溶媒和物形Ｇの製造方法。
【請求項４４】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．５（ｍ），３．６７（ｖｓ），３．６１（ｍ），３．４４（ｍ），３．１１（ｓ），及び３．００（ｍ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性酢酸溶媒和物（以下、形Ｉと呼ぶ。）。
【請求項４５】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．５（ｍ），１４．０（ｗ），１１．０（ｗ），７．０（ｖｗ），６．９（ｖｗ），６．２（ｖｗ），５．３０（ｗ），４．７９（ｗ），４．４４（ｗ），４．２９（ｗ），４．２０（ｖｗ），４．０２（ｗ），３．８４（ｗ），３．８０（ｗ），３．６７（ｖｓ），３．６１（ｍ），３．５６（ｗ），３．４４（ｍ），３．２７（ｗ），３．１９（ｗ），３．１１（ｓ），３．００（ｍ），２．９４（ｗ），２．８７（ｗ），及び２．８０（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項４４記載の結晶性酢酸溶媒和物（以下、形Ｉと呼ぶ。）。
【請求項４６】
図９に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項４４記載の結晶性酢酸溶媒和物。
【請求項４７】
高められた温度で、Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドを酢酸と水との混合物に溶解させ，この溶液にさらに酢酸を添加し、約１０℃の温度に冷却し，ついで生じた懸濁液を約１５℃に暖め，ついで得られた懸濁液を相平衡に十分な時間攪拌することを含む、請求項４４，４５又は４６のいずれか１つに記載の結晶性酢酸溶媒和物の製造方法。
【請求項４８】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．１（ｖｓ），１０．４（ｗ），６．９（ｗ），６．５（ｗ），６．１（ｗ），４．７１（ｗ），３．４６（ｍ），３．３６（ｍ），及び２．８２（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性混合エタノール性溶媒和物／水和物（以下、形Ｌと呼ぶ。）。
【請求項４９】
ｄ−値（オングストローム）：
１４．１（ｖｓ），１０．４（ｗ），９．５（ｗ），９．０（ｖｗ），６．９（ｗ），６．５（ｗ），６．１（ｗ），５．７５（ｗ），５．６１（ｗ），５．０８（ｗ），４．７１（ｗ），３．８６（ｗ），３．７８（ｗ），３．４６（ｍ），３．３６（ｍ），３．０６（ｗ），２．９０（ｗ），及び２．８２（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項４８記載の結晶性混合エタノール性溶媒和物／水和物（以下、形Ｌと呼ぶ。）。
【請求項５０】
図１２に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項４８記載の結晶性混合エタノール性溶媒和物／水和物。
【請求項５１】
室温で請求項２８記載の水和物形Ｅをエタノールに懸濁させ、ついで懸濁液を０〜１０℃の温度で相平衡に十分な時間攪拌することを含む、請求項４８，４９又は５０のいずれか１つに記載の混合エタノール性溶媒和物／水和物Ｌの製造方法。
【請求項５２】
ｄ−値（オングストローム）：
１８．９（ｓ），６．４（ｍ），及び３．２２（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性エタノール性溶媒和物（以下、形Ｍと呼ぶ。）。
【請求項５３】
ｄ−値（オングストローム）：
１８．９（ｓ），６．４（ｍ），６．０６（ｗ），５．６６（ｗ），５．２８（ｗ），４．５０（ｗ），４．２３（ｗ），及び３．２２（ｖｓ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項５２記載の結晶性エタノール性溶媒和物（以下、形Ｍと呼ぶ。）。
【請求項５４】
図１３に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項５２記載の結晶性エタノール性溶媒和物形Ｍ。
【請求項５５】
Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをエタノールに溶解させ、ついでこの溶液を環境温度で窒素下に蒸発させるか又は約２０〜１００ｍｌ／分の速度で乾燥窒素の僅かな流れの下に請求項４０記載の形Ｇを乾燥させることを含む、請求項５２，５３又は５４のいずれか１つに記載の溶媒和物形Ｍの製造方法。
【請求項５６】
ｄ−値（オングストローム）：
１９．５（ｍ），６．７（ｗ），３．５６（ｍ），及び３．３３（ｖｓ），３．１５（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶性多形体（以下、形Ｎと呼ぶ。）。
【請求項５７】
ｄ−値（オングストローム）：
１９．５（ｍ），９．９（ｗ），６．７（ｗ），５．１５（ｗ），４．８３（ｗ），３．９１（ｗ），３．５６（ｍ），３．３３（ｖｓ），３．１５（ｗ），２．８９（ｗ），２．８１（ｗ），２．５６（ｗ），及び２．３６（ｗ），
で表わされる固有ピークを有する固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項５６記載の結晶性多形体（以下、形Ｎと呼ぶ。）。
【請求項５８】
図１４に示す通りの固有Ｘ−線粉末回折パターンを示す、請求項５６記載の結晶性多形体Ｎ。
【請求項５９】
Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドをイソプロパノールと水との混合物に溶解させ，イソプロパノールを徐々に添加し，生じた懸濁液を０℃に冷却し，数時間この温度で攪拌し，懸濁液を濾過し，固形残渣をイソプロパノールを用いて室温で洗浄し、ついで得られた結晶性材料を環境温度で及び減圧で数時間乾燥させることを含む、請求項５６，５７又は５８のいずれか１つに記載の溶媒和物形Ｎの製造方法。
【請求項６０】
形Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｊ，Ｋ，Ｌ及びＯ、又はその組み合わせより成る群から選ばれた（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの固形結晶形及び薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む医薬調合物。
【請求項６１】
ホラートを単独又はアルギニンと共に更に含む、請求項６０記載の調合物。
【請求項６２】
ホラートとして葉酸，又はテトラヒドロ葉酸，５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸，１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸，５−ホルミルテトラヒドロ葉酸又は５−メチルテトラヒドロ葉酸から選ばれるテトラヒドロホラート，それらのポリグルタマート，それらの光学的に純粋なジアステレオマー，ジアステレオマーの混合物，特にラセミ混合物，それらの薬学的に許容し得る塩、たとえばナトリウム塩，カリウム塩、カルシウム塩又はアンモニウム塩をそれぞれ単独で又はその他のホラートとの又は付加的にアルギニンとの組み合わせで使用する、請求項６１記載の調合物。
【請求項６３】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｊ，Ｋ，Ｌ及びＯをホスト（ｈｏｓｔ）に供給する方法であって，ホストに有効量の結晶形Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｊ，Ｋ，Ｌ及びＯを投与することを含む、上記方法。
【請求項６４】
（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの多形体結晶形Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｊ，Ｋ，Ｌ及びＯを、神経疾患の治療に有用である医薬の製造に使用する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公開番号】特開２０１１−１６２５６８（Ｐ２０１１−１６２５６８Ａ）
【公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−１２１７７２（Ｐ２０１１−１２１７７２）
【出願日】平成２３年５月３１日（２０１１．５．３１）
【分割の表示】特願２００６−５３９００１（Ｐ２００６−５３９００１）の分割
【原出願日】平成１６年１１月１７日（２００４．１１．１７）
【出願人】（５９２０１０４５０）メルック・エプロバ・アクチエンゲゼルシヤフト (10)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１２１７７２（Ｐ２０１１−１２１７７２）
【出願日】平成２３年５月３１日（２０１１．５．３１）
【分割の表示】特願２００６−５３９００１（Ｐ２００６−５３９００１）の分割
【原出願日】平成１６年１１月１７日（２００４．１１．１７）
【出願人】（５９２０１０４５０）メルック・エプロバ・アクチエンゲゼルシヤフト (10)
【Ｆターム（参考）】
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