（Ｒ）−２−メチルピロリジンおよび（Ｓ）−２−メチルピロリジンならびにその酒石酸塩を調製するための方法
【解決手段】 本発明は、２−メチルピロリンから（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンを調製するための、合成中間体の単離を必要としない、短時間の、安全で安価、そして商業的に拡張可能な方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を調製するための方法であって、
（ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程と、
（ｂ）選択的に、前記混合物から前記水素化触媒を除去する工程と、
（ｃ）Ｌ−酒石酸を前記混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程と、
（ｄ）前記溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を結晶化させる工程と、
（ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程と
を有する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記水素化触媒は白金触媒である、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法において、前記白金触媒は５％Ｐｔ−Ｃである、方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法において、前記白金触媒は酸化白金（ＩＶ）である、方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の方法において、前記アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの混合物である、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法において、前記アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの、約２：１〜約３：１（ｖ／ｖ）の比での混合物である、方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の方法において、工程（ａ）は、周囲温度において行われるものである、方法。
【請求項８】
請求項２〜４のいずれかに記載の方法において、前記白金触媒は、工程（ｂ）において濾過によって除去されるものである、方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の方法において、前記単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩は、少なくとも５０％ｅｅの光学純度を有するものである、方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の方法において、この方法は、さらに、
（ｆ）前記単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を再結晶化させる工程と、
（ｇ）その再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程と、
（ｈ）選択的に、工程（ｆ）および（ｇ）を繰り返す工程と
を有するものである、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法において、この方法は、さらに
前記単離されて再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させる工程であって、これにより（Ｒ）−２−メチルピロリジンを提供するものである、前記反応させる工程をさらに有するものである、方法。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれかに記載の方法において、この方法は、さらに、
前記調製された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩をＨ３受容体リガンドに変換する工程を有するものである、方法。
【請求項１３】
請求項１０または１１に記載の方法において、この方法は、さらに、
前記調製された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩をＨ３受容体リガンドに変換する工程を有するものである、方法。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の方法において、前記Ｈ３受容体リガンドは、６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化１０３】
である、方法。
【請求項１５】
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化１０４】
を調製するための方法であって、
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程と、
（１ｂ）選択的に、前記混合物から前記水素化触媒を除去する工程と、
（１ｃ）Ｌ−酒石酸を前記混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程と、
（１ｄ）前記溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を結晶化させる工程と、
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程と、
（２）前記（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させる工程であって、これにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する、前記反応させる工程と、
（３）（Ｒ）−２−メチルピロリジンと６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとを、（Ｒ）−６−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを形成するのに十分な時間にわたり、またそれを形成するのに十分な条件下で反応させる工程と
を有する、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法において、前記６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、
（ａ）１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンと１，３−ジハロプロパンとを、１−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−エタノンを形成するのに十分な時間にわたり、またそれを形成するのに十分な条件下で接触させる工程と、
（ｂ）前記１−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−エタノンとグリオキサル酸とを、６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを生成するのに十分な時間にわたり、またそれを生成するのに十分な条件下で接触させる工程と
によって調製されるものである、方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法において、この方法は、さらに、
（ｆ）前記単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を再結晶化させる工程と、
（ｇ）その再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程と、
（ｈ）選択的に、工程（ｆ）および（ｇ）を繰り返す工程と
を有するものである、方法。
【請求項１８】
（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を調製するための方法であって、
（ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程と、
（ｂ）選択的に、前記混合物から前記水素化触媒を除去する工程と、
（ｃ）Ｄ−酒石酸を前記混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程と、
（ｄ）前記溶液から（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程と、
（ｅ）その結晶性（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程と
を有する、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法において、前記水素化触媒は白金触媒である、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法において、前記白金触媒は５％Ｐｔ−Ｃである、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法において、前記白金触媒は酸化白金（ＩＶ）である、方法。
【請求項２２】
請求項１８〜２１のいずれかに記載の方法において、前記アルコール溶媒はエタノールとメタノールとの混合物である、方法。
【請求項１】
（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を調製するための方法であって、
（ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程と、
（ｂ）選択的に、前記混合物から前記水素化触媒を除去する工程と、
（ｃ）Ｌ−酒石酸を前記混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程と、
（ｄ）前記溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を結晶化させる工程と、
（ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程と
を有する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記水素化触媒は白金触媒である、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法において、前記白金触媒は５％Ｐｔ−Ｃである、方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法において、前記白金触媒は酸化白金（ＩＶ）である、方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の方法において、前記アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの混合物である、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法において、前記アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの、約２：１〜約３：１（ｖ／ｖ）の比での混合物である、方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の方法において、工程（ａ）は、周囲温度において行われるものである、方法。
【請求項８】
請求項２〜４のいずれかに記載の方法において、前記白金触媒は、工程（ｂ）において濾過によって除去されるものである、方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の方法において、前記単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩は、少なくとも５０％ｅｅの光学純度を有するものである、方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の方法において、この方法は、さらに、
（ｆ）前記単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を再結晶化させる工程と、
（ｇ）その再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程と、
（ｈ）選択的に、工程（ｆ）および（ｇ）を繰り返す工程と
を有するものである、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法において、この方法は、さらに
前記単離されて再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させる工程であって、これにより（Ｒ）−２−メチルピロリジンを提供するものである、前記反応させる工程をさらに有するものである、方法。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれかに記載の方法において、この方法は、さらに、
前記調製された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩をＨ３受容体リガンドに変換する工程を有するものである、方法。
【請求項１３】
請求項１０または１１に記載の方法において、この方法は、さらに、
前記調製された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩をＨ３受容体リガンドに変換する工程を有するものである、方法。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の方法において、前記Ｈ３受容体リガンドは、６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化１０３】
である、方法。
【請求項１５】
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化１０４】
を調製するための方法であって、
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程と、
（１ｂ）選択的に、前記混合物から前記水素化触媒を除去する工程と、
（１ｃ）Ｌ−酒石酸を前記混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程と、
（１ｄ）前記溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を結晶化させる工程と、
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程と、
（２）前記（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させる工程であって、これにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する、前記反応させる工程と、
（３）（Ｒ）−２−メチルピロリジンと６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとを、（Ｒ）−６−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを形成するのに十分な時間にわたり、またそれを形成するのに十分な条件下で反応させる工程と
を有する、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法において、前記６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、
（ａ）１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンと１，３−ジハロプロパンとを、１−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−エタノンを形成するのに十分な時間にわたり、またそれを形成するのに十分な条件下で接触させる工程と、
（ｂ）前記１−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−エタノンとグリオキサル酸とを、６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを生成するのに十分な時間にわたり、またそれを生成するのに十分な条件下で接触させる工程と
によって調製されるものである、方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法において、この方法は、さらに、
（ｆ）前記単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を再結晶化させる工程と、
（ｇ）その再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程と、
（ｈ）選択的に、工程（ｆ）および（ｇ）を繰り返す工程と
を有するものである、方法。
【請求項１８】
（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を調製するための方法であって、
（ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程と、
（ｂ）選択的に、前記混合物から前記水素化触媒を除去する工程と、
（ｃ）Ｄ−酒石酸を前記混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程と、
（ｄ）前記溶液から（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程と、
（ｅ）その結晶性（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程と
を有する、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法において、前記水素化触媒は白金触媒である、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法において、前記白金触媒は５％Ｐｔ−Ｃである、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法において、前記白金触媒は酸化白金（ＩＶ）である、方法。
【請求項２２】
請求項１８〜２１のいずれかに記載の方法において、前記アルコール溶媒はエタノールとメタノールとの混合物である、方法。
【公表番号】特表２０１０−５２６１４２（Ｐ２０１０−５２６１４２Ａ）
【公表日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０７４１６（Ｐ２０１０−５０７４１６）
【出願日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００５７０２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３７０８７
【国際公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【出願人】（５０９０２１０８５）セファロン、インク． (24)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００５７０２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３７０８７
【国際公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【出願人】（５０９０２１０８５）セファロン、インク． (24)
【Ｆターム（参考）】
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