１’−ヒドロキシ−２’−置換シクロヘキシルアゼチジン−２−オン化合物の調製方法
トリネム合成の重要な中間体である、式２に示す１’−ヒドロキシ−２’−置換シクロヘキシルアゼチジン−２−オン化合物の新規調製法を、式ＲＹＨで示す求核化合物（求核試薬が液体形態の場合には溶媒自体としての役割を果たすこともある。）による、式１に示す（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オンのエポシキド環の開環によって記載する。本合成法では、適切な溶媒中およびトリフルオロメタンスルホン酸の塩、好ましくはイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホナート、スズ（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホナートまたはジスプロシウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホナートの群からの適切な触媒の存在下、反応混合物をａ）超音波照射またはｂ）マイクロ波照射した後、所望の化合物を単離および精製する。新規方法の変形形態では、ａ）マイクロ波照射下またはｂ）マイクロ波非照射下で、適切な溶媒中で式ＮＨ４Ｘで示す化合物を用いて式１に示す出発化合物のエポキシド環を開環させて式２に示す所望の化合物を得ることを記載する。式１に示す化合物の代わりに、式６に示す化合物を出発化合物として使用してもよく、その場合、当分野において既知である、任意の他の適切なヒドロキシ保護基を当該出発化合物の式中で使用してもよい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヘテロ環式化学の分野に属し、全合成β−ラクタム抗生物質のニューファミリーであるトリネム類の合成において重要な中間体である１’−ヒドロキシ−２’−置換シクロヘキシルアゼチジン−２−オンの新規調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ．Ｍａｒｃｈｉｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９９７，４６３−４６８には、市販の４−アセトキシアゼチジノン誘導体から出発して、メタノール中で触媒としてｐ−トルエンスルホン酸１水和物を使用して（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オン（以下、化合物１と称する。）のエポキシド環を開環し、（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（以下、化合物２ａと称する。）を収率６５％で得ることが記載されている。該化合物はトリネム類の合成において重要な中間体である。
【０００３】
Ｄ．Ａｎｄｒｅｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏ．６，Ｎｏ．１６，ｐｐ．２０１９−２０２４，１９９６には、（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フルオロエトキシ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（以下、化合物２ｆと称する。）が、上記化合物１から溶媒として２−フルオロエタノールを用いて触媒非存在下、収率２１％で調製されることが記載されており、３−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−オキソアゼチジン−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンニトリル（以下、化合物２ｈと称する。）が、上記化合物１から溶媒として３−ヒドロキシプロパンニトリルを用いて非常に低い収率で調製されること、およびこの収率が酸性触媒としてｐ−トルエンスルホン酸に代えて硝酸セリウムアンモニウム（ＩＶ）を使用することにより２０％に増加したことが記載されている。
【発明の開示】
【０００４】
驚いたことに、本発明者らは、一般式２
【０００５】
【化８】
［式中、
ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒは水素またはａ）ニトロ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびシアノから各々選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているフェニル基、ｂ）１−もしくは２−ナフチル基、ならびにｃ）非置換またはニトロ、ニトロソ、アミノ、イミノ、スルホニル、クロロスルホニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオカルボニル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、カルボキシアルデヒドもしくはシアノ基から各々選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているオキシラニル、アジリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼピニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニルおよびこれらの水素化された類似体から選択される；またはＲ１（ＣＨｍ）ｎ−基（ｎは１から１１までの整数であり、ｍは１から２までの整数であり、Ｒ１はａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトロソ、アミノ、イミノ、スルホニル、クロロスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオカルボニル；またはｂ）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアルデヒド、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトロソ、アミノ、イミノ、スルホニル、クロロスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオカルボニル基から各々選択される１または２個の置換基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。）である］
に示す種々の１’−ヒドロキシ−２’−置換シクロヘキシルアゼチジン−２−オンを中程度から優れた収率で得る新規調製方法を見出した。
【０００６】
当該方法は、スキーム１
【０００７】
【化９】
に示すように、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オン（式１
【０００８】
【化１０】
に示す化合物）を、一般式４
【０００９】
【化１１】
（式中、ＹおよびＲは上記定義の通りである。）
に示す求核化合物を用いて、適切な溶媒中で適切な触媒の存在下、反応混合物にａ）超音波照射下またはｂ）マイクロ波照射下で、エポキシド環の開環をすることによるもので、ここで求核試薬が液体形態の場合には溶媒自体としての役割を果たすこともある。
【００１０】
出発化合物としての（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オン（式１に示す化合物）は、Ｃ．Ｍａｒｃｈｉｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９９７，４６３−４６８の論文中の記載に従って調製してもよい。
【００１１】
適切な溶剤は、液体形態の場合には求核試薬自体であってもよく、または水、Ｃ１−Ｃ６アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、液体低級Ｃ１−Ｃ４アルキルアセテート、例えば酢酸エチル、芳香族炭化水素、例えばトルエン、ベンゼン、もしくはこれらの混合物を含み得る。
【００１２】
適切な触媒は、ルイス酸、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸の塩、より好ましくはイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート、スズ（ＩＩ）トリフラートおよびジスプロシウム（ＩＩＩ）トリフラートを含む。
【００１３】
反応は、反応混合物の超音波照射下またはマイクロ波照射下で行ってもよい。
【００１４】
好ましい実施形態では、反応を超音波浴中で加熱せずに行ってもよい。しかし、反応混合物の温度はおおよそ室温から約６０℃まで自然に上昇する。反応は、２０から８０ｋＨｚまで、好ましくは３０から５０ｋＨｚまでの周波数範囲内で行ってもよい。
【００１５】
反応工程の間に、適切な触媒を反応混合物に加え、この混合物を超音波浴中に例えば約１時間浸してもよい。反応が終了しない場合には、反応混合物にもう１回触媒を加え、更なる期間、例えば約１時間、超音波浴中に置く。この工程を変換が終了するまで繰り返してもよい。一般に、変換の終了には、超音波浴中に反応混合物を浸しておく間に２〜４回の触媒添加が必要である。触媒を複数回添加する代わりに、１回の添加量を増量し、および／または反応時間を延長しても、出発化合物の全てが変換することはない。
【００１６】
この工程が終了した後、反応混合物を蒸発させ、得られた生成物を一般的な技術、例えば抽出および／もしくは結晶化または非極性有機溶媒、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルエーテル、酢酸エチルおよび石油エーテルを用いる沈殿法によって精製してもよい。
【００１７】
好ましい実施形態では、式１に示す化合物は、適切なＣ１−Ｃ４アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノールを求核化合物として用い、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラートを触媒として数回、例えば４回に分けて、超音波浴中に浸した反応混合物に添加することによって変換される。
【００１８】
反応混合物の超音波照射により、先行技術の工程と比較して、一般式２に示す１’−ヒドロキシ−２’−置換シクロヘキシルアゼジチン−２−オンの収率を顕著に改善して得ることができる。
【００１９】
別の実施形態では、上記反応混合物に超音波照射を使用する代わりに、マイクロ波照射下で該反応混合物に適切な触媒を加えてもよい。
【００２０】
反応は、マイクロ波照射下で約３０秒から数時間、好ましくは約１時間行ってもよい。反応の温度は、使用する溶媒により、室温から約２５０℃、好ましくは約６０から約８０℃までであってよい。反応工程の終了後に、得られた生成物を水の添加により反応混合物から沈殿させ、この沈殿を乾燥させて、一般式２に示す所望の１’−ヒドロキシ−２’−置換シクロヘキシルアゼチジン−２−オン誘導体を得ることができる。
【００２１】
本発明の更なる態様では、一般式３
【００２２】
【化１２】
（式中、
Ｘはハロゲン、例えば塩素、臭素およびフッ素、チオシアナート、イソチオシアナート、ヒドロキシ、スルファート、ニトロ、スルフィド、スルファイト、カルボナートまたはアセテート基である。）
に示す種々の１’−ヒドロキシ−２’−置換シクロヘキシルアゼチジン−２−オンを、以下のスキーム２
【００２３】
【化１３】
に示すように、一般式５
【００２４】
【化１４】
（式中、Ｘは上記定義の通りである。）
に示す化合物を使用して、適切な溶媒中で、ａ）マイクロ波照射下またはｂ）マイクロ波非照射下で、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オン（式１に示す化合物）のエポキシド環を開環させて調製することができる。
【００２５】
適切な溶剤は、上記工程に使用されている極性溶媒、例えば水、Ｃ１−Ｃ４アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、アセトニトリル、酢酸エチルなどを含む。
【００２６】
反応は、以下のように行うことができる。マイクロ波照射下、使用する溶媒により、おおよそ室温から約２５０℃、好ましくは約６０から１５０℃、更に好ましくは約８０から１３０℃で数時間、反応混合物を撹拌して、次いで反応混合物を濃縮し、濃縮物を適切な溶媒、例えば酢酸エチルに溶解する；得られた溶液をアルカリ炭酸塩またはアルカリ土類炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムを含む塩基で洗浄する；例えばＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、最後に既知の技術、例えばフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。本発明による反応は、約１から約２４時間、好ましくは約３時間行ってもよい。反応を、マイクロ波照射をせずに、還流温度で約１日から約２日間行ってもよいが、収率はかなり低くなる。
一般式３に示す化合物は、トリネムの調製のための有用な中間体である。
【００２７】
前述の工程の全てを本発明の更なる態様に従って行うことができ、更なる態様では、式１ａに示す化合物を用いる代わりに、下記式６
【００２８】
【化１５】
（式中、Ｚは別の適切なヒドロキシ保護基である。）
に示す化合物を出発化合物として用いることができる。従って、基−ＯＺは、例えば教科書であるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｇｒｏｕｐ，Ｅｔｈｅｒｓ，２３−２４４，Ｅｓｔｅｒｓ，１４９−２１０．ｏｒ ａｓ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｃｈａｒｔ １．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ：Ｅｔｈｅｒｓ ７１２−７１５ ａｎｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｃｈａｒｔ ２．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｇｒｏｕｐ：Ｅｓｔｅｒｓ ７１２−７１５」の表題下に記載されているような当分野で既知のエーテルまたはアシルオキシ基であってよい。
【００２９】
特に適切なエーテルの例には、Ｚがトリ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルシリル、例えばトリメチルシリルのようなヒドロカルボシリル基であるものが含まれる。式１に示す上記出発化合物では、特に便利なヒドロキシ保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
【００３０】
本発明は以下の実施例によって証明される。温度は全て摂氏温度で示され、未補正である。
【実施例１】
【００３１】
超音波照射を使用する式２に示す化合物の調製のための一般的方法。実験はＣｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ ８８９０の超音波浴中で行う。
【００３２】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ａ）の調製
メタノール（３ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オン（化合物１）３７２ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホナートの１回分（２１ｍｇ、３ｍｏｌ％）を加え、溶液を周波数出力４２ｋＨｚの超音波浴中に６０分間浸す。その後、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホナートをもう１回分添加し、超音波浴中に６０分間浸す。これを、更に２回（累積的には４回）繰り返す。反応混合物を減圧濃縮し、油状残渣を酢酸エチルに溶解する。得られた溶液を、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。得られた白色物質を、ヘキサンから結晶化し、表題化合物３４３ｍｇ（８４％）を得る。
融点１４６から１４８℃（ヘキサンから）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ０．０８（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．９３（ｍ，８Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ−４．６，−４．３，１８．０，１９．１，２１．５，２２．７，２３．７，２５．８（３），３９．９，５３．７，５６．３，６１．８，６６．３，６９．９，７９．１，１６９．０
【００３３】
上記の一般的方法に従い、超音波照射を使用して以下の化合物を調製する。
【実施例２】
【００３４】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−エトキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｂ）の調製
実施例１でのようにメタノールを使用する代わりに、エタノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率７５％で得る。４×３ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【００３５】
融点１３６から１３８℃（ヘキサンから）
ＭＳ，（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２ｍ／ｚ．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４７，３２８１，２９３４，２８５７，１７６０，１７１４，１２５６，１１４２，１１０６，１０８５，９６２，８３６，７７６ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．０９（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．９１（ｍ，８Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ−４．７，−４．３，１５．６，１８．０，１９．２，２１．５，２２．８，２４．５，２５．８，３３．８，５４．０，６１．７，６３．９，６６．５，７０．６，７７．２，１６８．９。
【実施例３】
【００３６】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−プロポキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｃ）の調製
実施例１でのようにメタノールを使用する代わりに、ｎ−プロパノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率６９％で得る。３×２．５ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【００３７】
融点１１９から１２１℃（ヘキサンから）
ＭＳ，（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６ｍ／ｚ．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４９，３２９３，２９３５，２８５８，１７５６，１７１５，１２５５，１１０６，１０８７，９６９，８３７，７７６ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ０．０６（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．５８（ｍ，７Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｂｓ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，６．２，１Ｈ），６．３８（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ−４．７，−４．３，１０．７，１８．０，１９．２，２１．２，２２．７，２３．３，２４．３，２５．８，３９．５，５４．１，６１．６，６６．４，７０．２，７０．５，７７．３，１６９．２。
【実施例４】
【００３８】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｄ）の調製
実施例１でのようにメタノールを使用する代わりに、ｉｓｏ−プロパノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率３０％で得る。４×３ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【００３９】
融点１２１から１２３℃（ヘキサンから）
ＭＳ，（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６ｍ／ｚ
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，３２５３，２９３２，１７５５，１７１５，１２５６，１１４１，１０６０，９６６，８３１，７７５ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ ８３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ０．０９（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．９３（ｍ，８Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ−４．７，−４．３，１８．０，１９．３，２１．４，２２．３，２２．７，２３．０，２５．３，２５．８，３９．５，５４．０，６１．６，６６．４，６９．１，７１．２，７４．５，１６９．２
【実施例５】
【００４０】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ブトキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｅ）の調製
実施例１でのようにメタノールを使用する代わりに、ｎ−ブタノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率８９％で得る。３×４ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【００４１】
融点１０５から１０６℃（ヘキサンから）
ＭＳ，（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００ｍ／ｚ
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４７，３２８５，２９３３，２８５５，１７５５，１７１５，１２５５，１１４２，１０９１，９６５，８３６，７７６ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ−４．７，−４．３，１３．９，１８．０，１９．２，２１．２，２２．７，２４．３，２５．８，３２．３，３９．５，５４．１，６１．６，６６．４，６８．３，７０．５，７７．３，１６９．２。
【実施例６】
【００４２】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フルオロエトキシ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｆ）の調製
実施例１でのようにメタノールを使用する代わりに、２−フルオロエタノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率５３％で得る。２×１ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【００４３】
融点１０６から１１０℃（ヘキサンから）
ＭＳ，（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０ｍ／ｚ．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０９，２９３１，２８６１，１７５５，１７３９，１２５２，１１０４，１０５６，９６４，８３７，７７６ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．９２（ｍ，７Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１Ｈ），５．９８（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ−４．７．−４．３．１８．０．１９．０，２１．３，２２．７，２４，１，２５．８，３９．５，５４．０，６１．５，６６．４，６７．８（Ｊ１９Ｆ１３Ｃ＝２０Ｈｚ），７０．１，７８．１，８３．２（Ｊ１９Ｆ１３Ｃ＝１６９Ｈｚ），１６９．１。
【実施例７】
【００４４】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−クロロエトキシ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｇ）の調製
実施例１でのようにメタノールを使用する代わりに、２−クロロエタノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率４７％で得る。３×３ｍｏｌ％ Ｙｔ（０Ｔｆ）３を触媒として使用する。
【００４５】
融点９７から１００℃（ヘキサンから）
ＭＳ，（ＭＨ＋Ｈ）＋＝４０６ｍ／ｚ．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，２９３３，２８５８，１７５７，１７１４，１２５６，１１０６，１０５７，９６４，８３７，７７６ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ０．０７（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｂｓ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），６．２９（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ−４．８，−４．４，１７．９，１９．０，２１．２，２２．６，２４．３，２５．７，３９．５，４３．１，５３．９，６１．６，６６．３，６８．８，７０．１，７８．０，１６９．０。
【実施例８】
【００４６】
３−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）プロパンニトリル（化合物２ｈ）の調製
実施例１でのようにメタノールを使用する代わりに、３−ヒドロキシプロピオニトリルを求核化合物として使用し、表題化合物を収率５５％で得る。３×１０ｍｏｌ％ Ｓｎ（ＯＴｆ）２を求核試薬として使用する。
【００４７】
融点１３３から１３５℃（ヘキサンから）
ＭＳ，（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７ｍ／ｚ．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５０８，３１５３，３０８８，２９３５，２２６０，１７５６，１７０８，１２５０，１１３８，１１０２，１０５３，９６４，８３７，７７７ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ．ＣＤＣＩ３）：δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．９２（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ−４．７，−４．３，１８．０，１９．１，１９．３，２０．１，２２．７，２３．９，２５．８，３９．３，５４．０，６１．４，６３．３，６６．４，７０．０，７８．２，１１８．０，１６９．２
【実施例９】
【００４８】
マイクロ波照射を使用する式２に示す化合物の調製のための一般的方法。実験はＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＳｉｘｔｙおよびＭｉｌｅｓｔｏｎｅ Ｍｙｃｒｏｓｙｎｔｈ上で行う。
【００４９】
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ：
温度：６０から２５０℃
圧力範囲０から２０バール（２ＭＰａ，２９０ＰＳＩ）
出力範囲：２．４５ＧＨｚで０から３００Ｗ
Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ Ｍｉｃｒｏｓｙｎｔｈ：
温度：２５から２５０℃
圧力範囲：０から５５バール
出力範囲：２．４５ＧＨｚで０から１０００Ｗ
【００５０】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ａ）の調製
メタノール（１．５ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オン（化合物１）１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンの１回分（２．９ｍｇ、３ｍｏｌ％）を添加する。混合物をマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ）下、８０℃で１時間撹拌し、次に、水５０ｍｌを加え、得られた固体をろ過し、乾燥させて、表題化合物の白色物質７８ｍｇ（ＨＰＬＣ：９４面積％、収率６７％）を得る。
【００５１】
上記の一般的方法に従いマイクロ波照射を使用して以下の化合物を調製する。
【実施例１０】
【００５２】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−エトキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｂ）の調製
実施例９でのようにメタノールを使用する代わりに、エタノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率６７％で得る。３ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【実施例１１】
【００５３】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−プロポキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｃ）の調製
実施例９でのようにメタノールを使用する代わりに、ｎ−プロパノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率５９％で得る。３ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【実施例１２】
【００５４】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｄ）の調製
実施例９でのようにメタノールを使用する代わりに、ｉｓｏ−プロパノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率７１％で得る。３ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【実施例１３】
【００５５】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ブトキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｅ）の調製
実施例９でのようにメタノールを使用する代わりに、ｎ−ブタノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率７５％で得る。３ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【実施例１４】
【００５６】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フルオロエトキシ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｆ）の調製
触媒を使用しないと同時に実施例９でのようにメタノールを使用する代わりに、２−フルオロエタノールを求核化合物として使用し、収率５３％を得る。反応はマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ）下、６０℃で１．５分間行う。
【実施例１５】
【００５７】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−クロロエトキシ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｇ）の調製
実施例９でのようにメタノールを使用する代わりに、２−クロロエタノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率４７％で得る。３ｍｏｌ％ Ｙｔ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【実施例１６】
【００５８】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−イソブトキシ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｉ）の調製
実施例９でのようにメタノールを使用する代わりに、ｉｓｏ−ブタノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率７１％で得る。３ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．８９−０．９６（ｍ，１５Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２１，３Ｈ），１．４４−１．８３（ｍ，８Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．４９，２．１５，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｂｓ，１Ｈ）
【実施例１７】
【００５９】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ー４−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルアミノシクロヘキシル−６−イル］アゼチジン−２−オン（化合物２ｊ）の調製
メチルアミン３３重量％を含むエタノール（３．０ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オン（化合物１）１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ）下、１００℃で３０分間撹拌し、次に反応混合物を減圧濃縮する。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥後蒸発させ、表題化合物５９ｍｇ（５４％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ０．１２（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，５Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｂｓ，１Ｈ）。
【００６０】
下記の表に、上記実施例による工程で得られた収率をまとめた。
【００６１】
【表１】
【実施例１８】
【００６２】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物３）の調製
エタノール（１６ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オン（化合物１）２．６７ｇ（８．２０ ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム溶液１．７６を加える。得られた混合物を加熱し、マイクロ波照射（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ Ｍｉｃｒｏｓｙｎｔｈ）下、１３０℃で３時間撹拌し、次に、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解する。得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、有機溶媒を蒸発させ、得られた乾燥物質を、ヘキサンと酢酸エチル２：１の混合物を移動相として溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。有機溶媒を蒸発させた後、表題化合物２．０３ｇ（ＨＰＬＣ：９２面積％、収率６６％）を得る。
【００６３】
融点＝１４０から１６０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：４２７，２９４８，２８５７，１７６０，１７２３，１２５７，１１４０ｃｍ−１．
ＭＳ，（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２，３Ｈ），１．４９−１．８２（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）；２．７４（ｂｓ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，６．２，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．８，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ−４．７，−４．３，１８．０，１９．０，２１．１，２２．７，２５．８（３），２８．０，３８．２，５４．１，６０．４，６１．６，６６．５，７２．３，１６９．０
【実施例１９】
【００６４】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物３）の調製
エタノール（４ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オン（化合物１）３２７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム１０８ｍｇを含む水溶液０．７ｍｌを加え、還流温度で２４時間加熱する。実施例１８と同一の実験後、実施例１８で得られたものと同一の分光学的特性を有する表題化合物を１６％で回収する。
【技術分野】
【０００１】
本発明はヘテロ環式化学の分野に属し、全合成β−ラクタム抗生物質のニューファミリーであるトリネム類の合成において重要な中間体である１’−ヒドロキシ−２’−置換シクロヘキシルアゼチジン−２−オンの新規調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ．Ｍａｒｃｈｉｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９９７，４６３−４６８には、市販の４−アセトキシアゼチジノン誘導体から出発して、メタノール中で触媒としてｐ−トルエンスルホン酸１水和物を使用して（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オン（以下、化合物１と称する。）のエポキシド環を開環し、（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（以下、化合物２ａと称する。）を収率６５％で得ることが記載されている。該化合物はトリネム類の合成において重要な中間体である。
【０００３】
Ｄ．Ａｎｄｒｅｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏ．６，Ｎｏ．１６，ｐｐ．２０１９−２０２４，１９９６には、（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フルオロエトキシ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（以下、化合物２ｆと称する。）が、上記化合物１から溶媒として２−フルオロエタノールを用いて触媒非存在下、収率２１％で調製されることが記載されており、３−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−オキソアゼチジン−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンニトリル（以下、化合物２ｈと称する。）が、上記化合物１から溶媒として３−ヒドロキシプロパンニトリルを用いて非常に低い収率で調製されること、およびこの収率が酸性触媒としてｐ−トルエンスルホン酸に代えて硝酸セリウムアンモニウム（ＩＶ）を使用することにより２０％に増加したことが記載されている。
【発明の開示】
【０００４】
驚いたことに、本発明者らは、一般式２
【０００５】
【化８】
［式中、
ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒは水素またはａ）ニトロ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびシアノから各々選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているフェニル基、ｂ）１−もしくは２−ナフチル基、ならびにｃ）非置換またはニトロ、ニトロソ、アミノ、イミノ、スルホニル、クロロスルホニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオカルボニル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、カルボキシアルデヒドもしくはシアノ基から各々選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているオキシラニル、アジリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼピニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニルおよびこれらの水素化された類似体から選択される；またはＲ１（ＣＨｍ）ｎ−基（ｎは１から１１までの整数であり、ｍは１から２までの整数であり、Ｒ１はａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトロソ、アミノ、イミノ、スルホニル、クロロスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオカルボニル；またはｂ）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアルデヒド、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトロソ、アミノ、イミノ、スルホニル、クロロスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオカルボニル基から各々選択される１または２個の置換基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。）である］
に示す種々の１’−ヒドロキシ−２’−置換シクロヘキシルアゼチジン−２−オンを中程度から優れた収率で得る新規調製方法を見出した。
【０００６】
当該方法は、スキーム１
【０００７】
【化９】
に示すように、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オン（式１
【０００８】
【化１０】
に示す化合物）を、一般式４
【０００９】
【化１１】
（式中、ＹおよびＲは上記定義の通りである。）
に示す求核化合物を用いて、適切な溶媒中で適切な触媒の存在下、反応混合物にａ）超音波照射下またはｂ）マイクロ波照射下で、エポキシド環の開環をすることによるもので、ここで求核試薬が液体形態の場合には溶媒自体としての役割を果たすこともある。
【００１０】
出発化合物としての（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オン（式１に示す化合物）は、Ｃ．Ｍａｒｃｈｉｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９９７，４６３−４６８の論文中の記載に従って調製してもよい。
【００１１】
適切な溶剤は、液体形態の場合には求核試薬自体であってもよく、または水、Ｃ１−Ｃ６アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、液体低級Ｃ１−Ｃ４アルキルアセテート、例えば酢酸エチル、芳香族炭化水素、例えばトルエン、ベンゼン、もしくはこれらの混合物を含み得る。
【００１２】
適切な触媒は、ルイス酸、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸の塩、より好ましくはイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート、スズ（ＩＩ）トリフラートおよびジスプロシウム（ＩＩＩ）トリフラートを含む。
【００１３】
反応は、反応混合物の超音波照射下またはマイクロ波照射下で行ってもよい。
【００１４】
好ましい実施形態では、反応を超音波浴中で加熱せずに行ってもよい。しかし、反応混合物の温度はおおよそ室温から約６０℃まで自然に上昇する。反応は、２０から８０ｋＨｚまで、好ましくは３０から５０ｋＨｚまでの周波数範囲内で行ってもよい。
【００１５】
反応工程の間に、適切な触媒を反応混合物に加え、この混合物を超音波浴中に例えば約１時間浸してもよい。反応が終了しない場合には、反応混合物にもう１回触媒を加え、更なる期間、例えば約１時間、超音波浴中に置く。この工程を変換が終了するまで繰り返してもよい。一般に、変換の終了には、超音波浴中に反応混合物を浸しておく間に２〜４回の触媒添加が必要である。触媒を複数回添加する代わりに、１回の添加量を増量し、および／または反応時間を延長しても、出発化合物の全てが変換することはない。
【００１６】
この工程が終了した後、反応混合物を蒸発させ、得られた生成物を一般的な技術、例えば抽出および／もしくは結晶化または非極性有機溶媒、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルエーテル、酢酸エチルおよび石油エーテルを用いる沈殿法によって精製してもよい。
【００１７】
好ましい実施形態では、式１に示す化合物は、適切なＣ１−Ｃ４アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノールを求核化合物として用い、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラートを触媒として数回、例えば４回に分けて、超音波浴中に浸した反応混合物に添加することによって変換される。
【００１８】
反応混合物の超音波照射により、先行技術の工程と比較して、一般式２に示す１’−ヒドロキシ−２’−置換シクロヘキシルアゼジチン−２−オンの収率を顕著に改善して得ることができる。
【００１９】
別の実施形態では、上記反応混合物に超音波照射を使用する代わりに、マイクロ波照射下で該反応混合物に適切な触媒を加えてもよい。
【００２０】
反応は、マイクロ波照射下で約３０秒から数時間、好ましくは約１時間行ってもよい。反応の温度は、使用する溶媒により、室温から約２５０℃、好ましくは約６０から約８０℃までであってよい。反応工程の終了後に、得られた生成物を水の添加により反応混合物から沈殿させ、この沈殿を乾燥させて、一般式２に示す所望の１’−ヒドロキシ−２’−置換シクロヘキシルアゼチジン−２−オン誘導体を得ることができる。
【００２１】
本発明の更なる態様では、一般式３
【００２２】
【化１２】
（式中、
Ｘはハロゲン、例えば塩素、臭素およびフッ素、チオシアナート、イソチオシアナート、ヒドロキシ、スルファート、ニトロ、スルフィド、スルファイト、カルボナートまたはアセテート基である。）
に示す種々の１’−ヒドロキシ−２’−置換シクロヘキシルアゼチジン−２−オンを、以下のスキーム２
【００２３】
【化１３】
に示すように、一般式５
【００２４】
【化１４】
（式中、Ｘは上記定義の通りである。）
に示す化合物を使用して、適切な溶媒中で、ａ）マイクロ波照射下またはｂ）マイクロ波非照射下で、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オン（式１に示す化合物）のエポキシド環を開環させて調製することができる。
【００２５】
適切な溶剤は、上記工程に使用されている極性溶媒、例えば水、Ｃ１−Ｃ４アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、アセトニトリル、酢酸エチルなどを含む。
【００２６】
反応は、以下のように行うことができる。マイクロ波照射下、使用する溶媒により、おおよそ室温から約２５０℃、好ましくは約６０から１５０℃、更に好ましくは約８０から１３０℃で数時間、反応混合物を撹拌して、次いで反応混合物を濃縮し、濃縮物を適切な溶媒、例えば酢酸エチルに溶解する；得られた溶液をアルカリ炭酸塩またはアルカリ土類炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムを含む塩基で洗浄する；例えばＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、最後に既知の技術、例えばフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。本発明による反応は、約１から約２４時間、好ましくは約３時間行ってもよい。反応を、マイクロ波照射をせずに、還流温度で約１日から約２日間行ってもよいが、収率はかなり低くなる。
一般式３に示す化合物は、トリネムの調製のための有用な中間体である。
【００２７】
前述の工程の全てを本発明の更なる態様に従って行うことができ、更なる態様では、式１ａに示す化合物を用いる代わりに、下記式６
【００２８】
【化１５】
（式中、Ｚは別の適切なヒドロキシ保護基である。）
に示す化合物を出発化合物として用いることができる。従って、基−ＯＺは、例えば教科書であるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｇｒｏｕｐ，Ｅｔｈｅｒｓ，２３−２４４，Ｅｓｔｅｒｓ，１４９−２１０．ｏｒ ａｓ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｃｈａｒｔ １．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ：Ｅｔｈｅｒｓ ７１２−７１５ ａｎｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｃｈａｒｔ ２．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｇｒｏｕｐ：Ｅｓｔｅｒｓ ７１２−７１５」の表題下に記載されているような当分野で既知のエーテルまたはアシルオキシ基であってよい。
【００２９】
特に適切なエーテルの例には、Ｚがトリ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルシリル、例えばトリメチルシリルのようなヒドロカルボシリル基であるものが含まれる。式１に示す上記出発化合物では、特に便利なヒドロキシ保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
【００３０】
本発明は以下の実施例によって証明される。温度は全て摂氏温度で示され、未補正である。
【実施例１】
【００３１】
超音波照射を使用する式２に示す化合物の調製のための一般的方法。実験はＣｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ ８８９０の超音波浴中で行う。
【００３２】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ａ）の調製
メタノール（３ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オン（化合物１）３７２ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホナートの１回分（２１ｍｇ、３ｍｏｌ％）を加え、溶液を周波数出力４２ｋＨｚの超音波浴中に６０分間浸す。その後、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホナートをもう１回分添加し、超音波浴中に６０分間浸す。これを、更に２回（累積的には４回）繰り返す。反応混合物を減圧濃縮し、油状残渣を酢酸エチルに溶解する。得られた溶液を、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。得られた白色物質を、ヘキサンから結晶化し、表題化合物３４３ｍｇ（８４％）を得る。
融点１４６から１４８℃（ヘキサンから）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ０．０８（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．９３（ｍ，８Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ−４．６，−４．３，１８．０，１９．１，２１．５，２２．７，２３．７，２５．８（３），３９．９，５３．７，５６．３，６１．８，６６．３，６９．９，７９．１，１６９．０
【００３３】
上記の一般的方法に従い、超音波照射を使用して以下の化合物を調製する。
【実施例２】
【００３４】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−エトキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｂ）の調製
実施例１でのようにメタノールを使用する代わりに、エタノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率７５％で得る。４×３ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【００３５】
融点１３６から１３８℃（ヘキサンから）
ＭＳ，（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２ｍ／ｚ．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４７，３２８１，２９３４，２８５７，１７６０，１７１４，１２５６，１１４２，１１０６，１０８５，９６２，８３６，７７６ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．０９（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．９１（ｍ，８Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ−４．７，−４．３，１５．６，１８．０，１９．２，２１．５，２２．８，２４．５，２５．８，３３．８，５４．０，６１．７，６３．９，６６．５，７０．６，７７．２，１６８．９。
【実施例３】
【００３６】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−プロポキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｃ）の調製
実施例１でのようにメタノールを使用する代わりに、ｎ−プロパノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率６９％で得る。３×２．５ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【００３７】
融点１１９から１２１℃（ヘキサンから）
ＭＳ，（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６ｍ／ｚ．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４９，３２９３，２９３５，２８５８，１７５６，１７１５，１２５５，１１０６，１０８７，９６９，８３７，７７６ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ０．０６（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．５８（ｍ，７Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｂｓ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，６．２，１Ｈ），６．３８（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ−４．７，−４．３，１０．７，１８．０，１９．２，２１．２，２２．７，２３．３，２４．３，２５．８，３９．５，５４．１，６１．６，６６．４，７０．２，７０．５，７７．３，１６９．２。
【実施例４】
【００３８】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｄ）の調製
実施例１でのようにメタノールを使用する代わりに、ｉｓｏ−プロパノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率３０％で得る。４×３ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【００３９】
融点１２１から１２３℃（ヘキサンから）
ＭＳ，（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６ｍ／ｚ
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，３２５３，２９３２，１７５５，１７１５，１２５６，１１４１，１０６０，９６６，８３１，７７５ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ ８３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ０．０９（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．９３（ｍ，８Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ−４．７，−４．３，１８．０，１９．３，２１．４，２２．３，２２．７，２３．０，２５．３，２５．８，３９．５，５４．０，６１．６，６６．４，６９．１，７１．２，７４．５，１６９．２
【実施例５】
【００４０】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ブトキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｅ）の調製
実施例１でのようにメタノールを使用する代わりに、ｎ−ブタノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率８９％で得る。３×４ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【００４１】
融点１０５から１０６℃（ヘキサンから）
ＭＳ，（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００ｍ／ｚ
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４７，３２８５，２９３３，２８５５，１７５５，１７１５，１２５５，１１４２，１０９１，９６５，８３６，７７６ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ−４．７，−４．３，１３．９，１８．０，１９．２，２１．２，２２．７，２４．３，２５．８，３２．３，３９．５，５４．１，６１．６，６６．４，６８．３，７０．５，７７．３，１６９．２。
【実施例６】
【００４２】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フルオロエトキシ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｆ）の調製
実施例１でのようにメタノールを使用する代わりに、２−フルオロエタノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率５３％で得る。２×１ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【００４３】
融点１０６から１１０℃（ヘキサンから）
ＭＳ，（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０ｍ／ｚ．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０９，２９３１，２８６１，１７５５，１７３９，１２５２，１１０４，１０５６，９６４，８３７，７７６ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．９２（ｍ，７Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１Ｈ），５．９８（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ−４．７．−４．３．１８．０．１９．０，２１．３，２２．７，２４，１，２５．８，３９．５，５４．０，６１．５，６６．４，６７．８（Ｊ１９Ｆ１３Ｃ＝２０Ｈｚ），７０．１，７８．１，８３．２（Ｊ１９Ｆ１３Ｃ＝１６９Ｈｚ），１６９．１。
【実施例７】
【００４４】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−クロロエトキシ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｇ）の調製
実施例１でのようにメタノールを使用する代わりに、２−クロロエタノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率４７％で得る。３×３ｍｏｌ％ Ｙｔ（０Ｔｆ）３を触媒として使用する。
【００４５】
融点９７から１００℃（ヘキサンから）
ＭＳ，（ＭＨ＋Ｈ）＋＝４０６ｍ／ｚ．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，２９３３，２８５８，１７５７，１７１４，１２５６，１１０６，１０５７，９６４，８３７，７７６ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ０．０７（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｂｓ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），６．２９（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ−４．８，−４．４，１７．９，１９．０，２１．２，２２．６，２４．３，２５．７，３９．５，４３．１，５３．９，６１．６，６６．３，６８．８，７０．１，７８．０，１６９．０。
【実施例８】
【００４６】
３−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）プロパンニトリル（化合物２ｈ）の調製
実施例１でのようにメタノールを使用する代わりに、３−ヒドロキシプロピオニトリルを求核化合物として使用し、表題化合物を収率５５％で得る。３×１０ｍｏｌ％ Ｓｎ（ＯＴｆ）２を求核試薬として使用する。
【００４７】
融点１３３から１３５℃（ヘキサンから）
ＭＳ，（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７ｍ／ｚ．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５０８，３１５３，３０８８，２９３５，２２６０，１７５６，１７０８，１２５０，１１３８，１１０２，１０５３，９６４，８３７，７７７ｃｍ−１．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ．ＣＤＣＩ３）：δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．９２（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｂｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ−４．７，−４．３，１８．０，１９．１，１９．３，２０．１，２２．７，２３．９，２５．８，３９．３，５４．０，６１．４，６３．３，６６．４，７０．０，７８．２，１１８．０，１６９．２
【実施例９】
【００４８】
マイクロ波照射を使用する式２に示す化合物の調製のための一般的方法。実験はＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＳｉｘｔｙおよびＭｉｌｅｓｔｏｎｅ Ｍｙｃｒｏｓｙｎｔｈ上で行う。
【００４９】
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ：
温度：６０から２５０℃
圧力範囲０から２０バール（２ＭＰａ，２９０ＰＳＩ）
出力範囲：２．４５ＧＨｚで０から３００Ｗ
Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ Ｍｉｃｒｏｓｙｎｔｈ：
温度：２５から２５０℃
圧力範囲：０から５５バール
出力範囲：２．４５ＧＨｚで０から１０００Ｗ
【００５０】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ａ）の調製
メタノール（１．５ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オン（化合物１）１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンの１回分（２．９ｍｇ、３ｍｏｌ％）を添加する。混合物をマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ）下、８０℃で１時間撹拌し、次に、水５０ｍｌを加え、得られた固体をろ過し、乾燥させて、表題化合物の白色物質７８ｍｇ（ＨＰＬＣ：９４面積％、収率６７％）を得る。
【００５１】
上記の一般的方法に従いマイクロ波照射を使用して以下の化合物を調製する。
【実施例１０】
【００５２】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−エトキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｂ）の調製
実施例９でのようにメタノールを使用する代わりに、エタノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率６７％で得る。３ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【実施例１１】
【００５３】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−プロポキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｃ）の調製
実施例９でのようにメタノールを使用する代わりに、ｎ−プロパノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率５９％で得る。３ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【実施例１２】
【００５４】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｄ）の調製
実施例９でのようにメタノールを使用する代わりに、ｉｓｏ−プロパノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率７１％で得る。３ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【実施例１３】
【００５５】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ブトキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｅ）の調製
実施例９でのようにメタノールを使用する代わりに、ｎ−ブタノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率７５％で得る。３ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【実施例１４】
【００５６】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−フルオロエトキシ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｆ）の調製
触媒を使用しないと同時に実施例９でのようにメタノールを使用する代わりに、２−フルオロエタノールを求核化合物として使用し、収率５３％を得る。反応はマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ）下、６０℃で１．５分間行う。
【実施例１５】
【００５７】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−クロロエトキシ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｇ）の調製
実施例９でのようにメタノールを使用する代わりに、２−クロロエタノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率４７％で得る。３ｍｏｌ％ Ｙｔ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
【実施例１６】
【００５８】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−イソブトキシ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物２ｉ）の調製
実施例９でのようにメタノールを使用する代わりに、ｉｓｏ−ブタノールを求核化合物として使用し、表題化合物を収率７１％で得る。３ｍｏｌ％ Ｙｂ（ＯＴｆ）３を触媒として使用する。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．８９−０．９６（ｍ，１５Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２１，３Ｈ），１．４４−１．８３（ｍ，８Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．４９，２．１５，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｂｓ，１Ｈ）
【実施例１７】
【００５９】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ー４−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルアミノシクロヘキシル−６−イル］アゼチジン−２−オン（化合物２ｊ）の調製
メチルアミン３３重量％を含むエタノール（３．０ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オン（化合物１）１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ）下、１００℃で３０分間撹拌し、次に反応混合物を減圧濃縮する。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥後蒸発させ、表題化合物５９ｍｇ（５４％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ０．１２（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，５Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｂｓ，１Ｈ）。
【００６０】
下記の表に、上記実施例による工程で得られた収率をまとめた。
【００６１】
【表１】
【実施例１８】
【００６２】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物３）の調製
エタノール（１６ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オン（化合物１）２．６７ｇ（８．２０ ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム溶液１．７６を加える。得られた混合物を加熱し、マイクロ波照射（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ Ｍｉｃｒｏｓｙｎｔｈ）下、１３０℃で３時間撹拌し、次に、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解する。得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、有機溶媒を蒸発させ、得られた乾燥物質を、ヘキサンと酢酸エチル２：１の混合物を移動相として溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。有機溶媒を蒸発させた後、表題化合物２．０３ｇ（ＨＰＬＣ：９２面積％、収率６６％）を得る。
【００６３】
融点＝１４０から１６０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：４２７，２９４８，２８５７，１７６０，１７２３，１２５７，１１４０ｃｍ−１．
ＭＳ，（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２，３Ｈ），１．４９−１．８２（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）；２．７４（ｂｓ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，６．２，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．８，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ−４．７，−４．３，１８．０，１９．０，２１．１，２２．７，２５．８（３），２８．０，３８．２，５４．１，６０．４，６１．６，６６．５，７２．３，１６９．０
【実施例１９】
【００６４】
（３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−２−オン（化合物３）の調製
エタノール（４ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オン（化合物１）３２７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム１０８ｍｇを含む水溶液０．７ｍｌを加え、還流温度で２４時間加熱する。実施例１８と同一の実験後、実施例１８で得られたものと同一の分光学的特性を有する表題化合物を１６％で回収する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式２の１’−ヒドロキシ−２’−置換シクロヘキシルアゼチジン−２−オン化合物の調製方法
【化１】
［式中、
ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒは水素であり、またはａ）ニトロ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびシアノ基から各々選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているフェニル基、ｂ）１−もしくは２−ナフチル基、ならびにｃ）非置換またはニトロ、ニトロソ、アミノ、イミノ、スルホニル、クロロスルホニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオカルボニル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、カルボキシアルデヒドもしくはシアノ基から各々選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているオキシラニル、アジリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼピニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニルおよびこれらの水素化された類似体から選択され；またはＲ１（ＣＨｍ）ｎ−基（ｎは１から１１までの整数であり、ｍは１から２までの整数であり、Ｒ１はａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトロソ、イミノ、スルホニル、クロロスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオカルボニルまたはｂ）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアルデヒド、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトロソ、アミノ、イミノ、スルホニル、クロロスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオカルボニル基から各々選択される１または２個の置換基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。）である。］であって、
式１
【化２】
の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オンを、式４
【化３】
（式中、ＹおよびＲは上記定義の通りである。）
の求核化合物（求核試薬が液体形態の場合には溶媒自体として作用してもよい）と、適切な溶媒中でおよびトリフルオロメタンスルホン酸の塩の群から選択される適切な触媒の存在下に、反応混合物をａ）超音波照射下またはｂ）マイクロ波照射下で反応させ、ならびに反応完了後、表記化合物を単離および精製することを含む調製方法。
【請求項２】
溶媒が、水、Ｃ１−Ｃ６アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、Ｃ１−Ｃ４アルキルアセテートもしくは芳香族炭化水素またはこれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｓｅｃ−ブタノールを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
触媒が、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート、スズ（ＩＩ）トリフラートおよびジスプロシウム（ＩＩＩ）トリフラートを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
超音波照射が、２０から８０ｋＨｚまでの周波数範囲にある請求項１に記載の方法。
【請求項６】
超音波照射が３０から５０ｋＨｚまでの周波数範囲にある請求項１および５に記載の方法。
【請求項７】
式３の１’−ヒドロキシ−２’−置換シクロヘキシルアゼチジン−２−オン化合物の調製方法
【化４】
（式中、
Ｘは、ハロゲン原子、チオシアナート、イソチオシアナート、ヒドロキシ、スルファート、ニトロ、スルフィド、スルフィト、カルボナートまたはアセタート基である。）であって、
式１
【化５】
の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オンを、式５
【化６】
（式中、Ｘは上記定義の通りである。）
の化合物と、適切な溶媒中で、反応混合物のａ）マイクロ波照射下またはｂ）マイクロ波照射無しで反応させ、反応終了後、表題化合物を単離および精製することを含む調製方法。
【請求項８】
溶媒が、水、Ｃ１−Ｃ６アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミドン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、酢酸エチルを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式６
【化７】
（式中、Ｚは任意の適切なヒドロキシ保護基である。）
の化合物を、式１に示す化合物の代わりに出発化合物として使用することを含む、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
式２の１’−ヒドロキシ−２’−置換シクロヘキシルアゼチジン−２−オン化合物の調製方法
【化１】
［式中、
ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒは水素であり、またはａ）ニトロ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびシアノ基から各々選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているフェニル基、ｂ）１−もしくは２−ナフチル基、ならびにｃ）非置換またはニトロ、ニトロソ、アミノ、イミノ、スルホニル、クロロスルホニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオカルボニル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、カルボキシアルデヒドもしくはシアノ基から各々選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているオキシラニル、アジリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼピニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニルおよびこれらの水素化された類似体から選択され；またはＲ１（ＣＨｍ）ｎ−基（ｎは１から１１までの整数であり、ｍは１から２までの整数であり、Ｒ１はａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトロソ、イミノ、スルホニル、クロロスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオカルボニルまたはｂ）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアルデヒド、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトロソ、アミノ、イミノ、スルホニル、クロロスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオカルボニル基から各々選択される１または２個の置換基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。）である。］であって、
式１
【化２】
の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オンを、式４
【化３】
（式中、ＹおよびＲは上記定義の通りである。）
の求核化合物（求核試薬が液体形態の場合には溶媒自体として作用してもよい）と、適切な溶媒中でおよびトリフルオロメタンスルホン酸の塩の群から選択される適切な触媒の存在下に、反応混合物をａ）超音波照射下またはｂ）マイクロ波照射下で反応させ、ならびに反応完了後、表記化合物を単離および精製することを含む調製方法。
【請求項２】
溶媒が、水、Ｃ１−Ｃ６アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、Ｃ１−Ｃ４アルキルアセテートもしくは芳香族炭化水素またはこれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｓｅｃ−ブタノールを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
触媒が、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート、スズ（ＩＩ）トリフラートおよびジスプロシウム（ＩＩＩ）トリフラートを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
超音波照射が、２０から８０ｋＨｚまでの周波数範囲にある請求項１に記載の方法。
【請求項６】
超音波照射が３０から５０ｋＨｚまでの周波数範囲にある請求項１および５に記載の方法。
【請求項７】
式３の１’−ヒドロキシ−２’−置換シクロヘキシルアゼチジン−２−オン化合物の調製方法
【化４】
（式中、
Ｘは、ハロゲン原子、チオシアナート、イソチオシアナート、ヒドロキシ、スルファート、ニトロ、スルフィド、スルフィト、カルボナートまたはアセタート基である。）であって、
式１
【化５】
の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１’，２’−エポキシシクロヘキサン−３’−イル］アゼチジン−２−オンを、式５
【化６】
（式中、Ｘは上記定義の通りである。）
の化合物と、適切な溶媒中で、反応混合物のａ）マイクロ波照射下またはｂ）マイクロ波照射無しで反応させ、反応終了後、表題化合物を単離および精製することを含む調製方法。
【請求項８】
溶媒が、水、Ｃ１−Ｃ６アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミドン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、酢酸エチルを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式６
【化７】
（式中、Ｚは任意の適切なヒドロキシ保護基である。）
の化合物を、式１に示す化合物の代わりに出発化合物として使用することを含む、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５０８８９８（Ｐ２００９−５０８８９８Ａ）
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３１６００（Ｐ２００８−５３１６００）
【出願日】平成１８年９月１９日（２００６．９．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９１０１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９０９９
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月１９日（２００６．９．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９１０１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９０９９
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
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