１−［２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）キノリン−８−イル］−ピペリジン−４−イルアミン誘導体の製造方法
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は明細書中に定めたものである）の製造方法に関する。式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物における異常な細胞増殖、たとえば癌の処置に有用である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、哺乳動物における異常な細胞増殖、たとえば癌の処置に有用なベンゾイミダゾール誘導体を製造するための新規方法に関する。本発明はまた、これらのベンゾイミダゾール誘導体に変換できる中間体を製造するための新規方法に関する。ベンゾイミダゾール誘導体、それらのベンゾイミダゾール誘導体の製造に有用な中間体、ならびにそれらのベンゾイミダゾール誘導体および中間体の製造方法は、国際特許出願公開ＷＯ０１／４０２１７（２００１年６月７日公開）および米国仮特許出願番号６０／４０６，５２４および６０／４１７，０４７（それぞれ２００２年８月２８日および２００２年１０月２８日出願）に開示されている。
【０００２】
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物：
【０００３】
【化１】
【０００４】
またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物の製造方法であって
［式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−ＮＲ１２Ｒ１３よりなる群から選択され；
Ｒ４は、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍＨ、または−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（４−１０員）−芳香族もしくは非芳香族複素環（それぞれＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上の異種原子を含む）であり、ここでｍは１〜５の整数であり、ｎは０〜５の整数であり、４−１０員複素環は、芳香族の場合は１〜３個のＲ９置換基により置換されていてもよく、４−１０員複素環は、非芳香族の場合は任意の位置において１〜３個のＲ１０置換基により置換されていてもよく、異種原子に隣接または直接結合しない任意の位置において１〜３個のＲ１１置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立してＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチルよりなる群から選択され；
Ｒ９はそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−ＮＲ１４Ｒ１５から選択され；
Ｒ１０はそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１はそれぞれ、独立してハロ、シアノ、ＣＦ３、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルよりなる群から選択され；
前記の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル置換基はそれぞれ独立して、いずれの場合も、独立してハロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい］；
式ＩＩの化合物：
【０００５】
【化２】
【０００６】
（式中：ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉの化合物について前記に定めたものである）と金属アルコキシド、好ましくはアルカリ土類金属アルコキシドを水の存在下で反応させて式Ｉの化合物を得ることを含む方法に関する。好ましくは、水は約１当量（すなわち、式ＩＩの化合物に対して１当量）の量で存在する。アルカリ土類金属アルコキシドは、好ましくはアルカリ土類金属（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシドである。アルカリ土類金属は、好ましくはナトリウムまたはカリウムであり、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシドは好ましくはｔ−ブトキシドである。
【０００７】
反応は、好ましくは溶媒、たとえばエーテル類の存在下で実施される。エーテル類は、好ましくは環状エーテルであるが、非環状エーテルも使用できる。適切なエーテル類の例には、ジオキサン、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフラン、またはその少なくとも２種類の混合物が含まれる。テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、またはその混合物が特に好ましい。好ましくは、この反応は約５０〜約１１０℃の温度、より好ましい態様においては約６０〜約８０℃の温度で実施される。
【０００８】
本発明の１態様は、４−１０員複素環が４−８員複素環、他の態様においては４−６員複素環、他の態様においては６員複素環、他の態様においては５員複素環、他の態様においては４員複素環である方法に関する。本発明の他の態様は、ｍが１〜５の整数、他の態様においては１、他の態様においては２である方法に関する。本発明の他の態様は、ｎが０〜５の整数、他の態様においては１、他の態様においては２である方法に関する。本発明の他の態様は、４−１０員複素環が芳香族である場合に１個のＲ９置換基により置換されていてもよい方法に関する。
【０００９】
本発明の１態様は、４−１０員複素環式基が芳香族複素環式基である方法に関する。適切なそのような芳香族複素環式基の例には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、インドリルおよびベンゾフラニルが含まれる。
【００１０】
本発明の他の態様は、４−１０員複素環式基が非芳香族複素環式基である方法に関する。適切な４−１０員非芳香族環式基の例には、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリノ、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ホモピペリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、および４Ｈ−ピラニルが含まれる。
【００１１】
本発明の他の態様は、それぞれＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上の異種原子を含む４−１０員芳香族複素環式基がそれぞれＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個の異種原子を含み、ただし４−１０員芳香族複素環は２個の隣接するＯまたはＳ原子を含まない方法に関する。好ましい態様において４−１０員複素環式基は１〜２個のＯ原子を含み、他の態様においては１個のＯ原子を含む。他の態様において４−１０員複素環式基は１〜２個のＮ原子を含み、好ましい態様においては１個のＮ原子を含む。
【００１２】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物が下記のものから選択される方法に関する：
１−｛２−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
（±）−１−｛２−［５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
（＋）−１−｛２−［５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
（−）−１−｛２−［５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
１−｛２−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
ならびに前記化合物の医薬的に許容できる塩類、プロドラッグ、水和物および溶媒和物。
【００１３】
特に好ましい態様において、本発明は式Ｉの化合物が１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンのベンゼンスルホン酸塩である方法に関する。
【００１４】
本発明はまた、式ＶＩの化合物：
【００１５】
【化３】
【００１６】
（式中：Ｂｎは、ベンジルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉについて前記に定めたものである）の製造方法であって、式ＶＩＩの化合物：
【００１７】
【化４】
【００１８】
（式中：Ｒ３およびＲ４は式Ｉについて前記に定めたものである）と式ＶＩＩＩの化合物：
【００１９】
【化５】
【００２０】
（式中：Ｒ１およびＲ２は式Ｉについて前記に定めたものである）を、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、塩基およびパラジウム触媒、たとえばパラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下で反応させることを含む方法に関する。パラジウム触媒は、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）または酢酸パラジウムであり、後者が最も好ましい。適切な塩基の例には、リン酸カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシドおよび炭酸セシウムが含まれる。本発明の特に好ましい１態様は、パラジウムが酢酸パラジウムであり、かつ塩基が炭酸セシウムである方法に関する。この反応は、好ましくは芳香族溶媒、たとえばトルエン、エーテル類、たとえばジオキサン、ジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフラン、または極性窒素含有溶媒、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で実施される。溶媒混合物も使用できる。この反応は、約９０〜約１２０℃の温度で実施できる。
【００２１】
本発明の特に好ましい態様は、式ＶＩＩＩの化合物中のＲ１およびＲ２が両方とも水素であり、式ＶＩＩの化合物が式ＶＩＩＡの化合物：
【００２２】
【化６】
【００２３】
である方法に関する。
式ＶＩの化合物は式Ｉの化合物を製造するための中間体として有用である。
本明細書中で用いる用語”ハロ”は、別途指示しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。好ましいハロ基はフルオロおよびクロロである。
【００２４】
本明細書中で用いる用語”アルキル”は、別途指示しない限り、直鎖または分枝鎖部分をもつ飽和一価炭化水素基を含む。このアルキル基が環式部分を含むためには、それが少なくとも３個の炭素原子を含有しなければならないことは理解される。
【００２５】
本明細書中で用いる用語”シクロアルキル”は、別途指示しない限り、環式（単環式または多環式）部分をもつ飽和一価炭化水素基を含む。
本明細書中で用いる用語”アルケニル”は、別途指示しない限り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもつ、前記に定めたアルキル基を含む。
【００２６】
本明細書中で用いる用語”アルキニル”は、別途指示しない限り、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合をもつ、前記に定めたアルキル基を含む。
本明細書中で用いる用語”アルコキシ”は、別途指示しない限り、−Ｏ−アルキル基を含み、ここでアルキルは前記に定めたものである。
【００２７】
本明細書中で用いる用語”溶媒和物”は、非共有結合性の分子間力により結合した化学量論的量または非−化学量論的量の溶媒をさらに含有する本発明化合物またはその塩を含む。好ましい溶媒和物は、揮発性、無毒性であり、および／またはヒトへの局所投与のために許容できるものである。
【００２８】
本明細書中で用いる用語”水和物”は、非共有結合性の分子間力により結合した化学量論的量または非−化学量論的量の水をさらに含有する本発明化合物またはその塩を含む。
本明細書中で用いる用語”４−１０員複素環”は、別途指示しない限り、それぞれＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上の異種原子を含む芳香族および非芳香族の複素環式基を含み、複素環式基はそれぞれその環系中に４−１０個の原子をもつ。非芳香族複素環式基には、それらの環系中に４個の原子のみをもつ基が含まれるが、芳香族複素環式基はそれらの環系中に少なくとも５個の原子をもたなければならない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系および１個以上のオキソ部分で置換された環系が含まれる。４員複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンから誘導）である。５員複素環式基の例はチアゾリルであり、１０員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は下記のものである：ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニル。芳香族複素環式基の例は下記のものである：ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニル。スピロ部分もこの定義の範囲に含まれ、これには１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクツ−６−イルが含まれる。前記に挙げた基から誘導される上記の基は、Ｃ−結合、または可能な場合はＮ−結合していてもよい。たとえば、ピロールから誘導される基は、ピロル−１−イル（Ｎ−結合）またはピロル−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾル−１−イル（Ｎ−結合）またはイミダゾル−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環式基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００２９】
本明細書中で用いる句”医薬的に許容できる塩（類）”は、別途指示しない限り、式Ｉの化合物中に存在する場合がある酸性基または塩基性基の塩類を含む。塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機酸または有機酸により、広範な塩類を形成できる。そのような塩基性である式Ｉの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩を調製するために使用できる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容できるアニオンを含有する下記の塩類を形成する酸である：たとえば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭素水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム（calcium edetate）、カムシル酸塩（camsylate）、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩（clavulanate）、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジスリエート（edislyate）、エストラート（estolate）、エシル酸塩（esylate）、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシナート、ヒドラバミン（hydrabamine）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩（isothionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩（lactobionate）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩（napsylate）、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（teoclate）、トシラート、トリエチオドード（triethiodode）、および吉草酸塩。本発明の単一化合物が１以上の酸性または塩基性部分を含む場合があるので、本発明化合物は単一化合物中にモノ、ジまたはトリ塩を含む可能性がある。
【００３０】
一般に式Ｉの化合物の”プロドラッグ”は、式Ｉの化合物の機能性誘導体であり、必要な式Ｉの化合物にインビボで容易に変換できる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための一般法は、たとえば”Design of Prodrugs”,H.Bundgaard編, elsevier, 1985に記載されている。
【００３１】
プロドラッグは、生物活性物質（”親薬物”または”親分子”）の薬理学的に不活性な誘導体であって、有効薬物を放出するためには体内で変換される必要があり、親薬物分子より改良された送達特性をもつものである。インビボでの変換は、たとえばある代謝プロセス、たとえばカルボン酸エステル、リン酸エステルもしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素による加水分解、または感受性官能基の還元もしくは酸化の結果であってもよい。
【００３２】
本発明方法において述べた遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基をもつ化合物を、プロドラッグに変換できる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２以上の（たとえば２、３または４）アミノ酸残基のポリペプチドが、アミドまたはエステル結合により本発明化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合した化合物が含まれる。アミノ酸残基には、一般に３文字記号で表示される２０種類の天然アミノ酸が含まれるが、これらに限定されず、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。他のタイプのプロドラッグも包含される。たとえば遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含めた基を用いて誘導体化できるが、これらに限定されない；Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19,115に概説。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグ、ならびにヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルも含まれる。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしての誘導体化も包含され、ここでアシル基はアルキルエステルであって、所望によりエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含めた基（これらに限定されない）で置換されていてもよく、あるいはアシル基は前記のアミノ酸エステルである。このタイプのプロドラッグは、たとえばJ. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。遊離アミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分すべてを、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含めた基（これらに限定されない）が取り込むことができる。
【００３３】
本発明方法において述べる化合物は１以上の不斉中心をもつ場合があり、したがって鏡像異性体としてもジアステレオマーとしても存在する可能性がある。そのような異性体およびその混合物がすべて本発明化合物の範囲に包含されることを理解すべきである。式Ｉのある化合物は複数の不斉中心をもつ場合があり、したがって種々の鏡像異性体形で存在する可能性がある。式Ｉの化合物のすべての光学異性体および立体異性体ならびにその混合物が式Ｉの化合物の範囲内にあるとみなされる。式Ｉの化合物は、ラセミ体、１種類以上の鏡像異性体形、１種類以上のジアステレオマー形、またはその混合物を含むことができる。式Ｉの化合物は、互変異性体として存在することもできる。式Ｉの化合物という表現は、そのような互変異性体およびその混合物すべての使用の表現を含む。
【００３４】
用語”Ｍｅ”はメチルを意味し、”Ｅｔ”はエチルを意味し、”Ａｃ”はアセチルを意味する。
本明細書中で用いる用語”ＤＭＦ”は、別途指示しない限り、ジメチルホルムアミドを意味する。
【００３５】
本明細書中で用いる用語”ＮＭＰ”は、別途指示しない限り、Ｎ−メチルピロリジノン（１−メチル−２−ピロリジノンとしても知られる）を意味する。
本明細書中で用いる頭字語”ＤＩＰＨＯＳ”は、別途指示しない限り、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを表わす。
【００３６】
本明細書中で用いる用語”ＢＩＮＡＰ”（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの略語）は、別途指示しない限り、次式により表わされる：
【００３７】
【化７】
【００３８】
本発明方法において述べる化合物には、同位体標識化合物も含まれる。これらは、１個以上の原子が自然界で通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子により交換されているという事実以外は、本明細書中で述べる化合物と同一である。本発明化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、たとえばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。本明細書中で述べる化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩類であって、これらの同位体および／または他の原子の他の同位体を含有するものは、本発明化合物の範囲内にある。本明細書中で述べるある種の同位体標識化合物、たとえば放射性同位体、たとえば３Ｈおよび１４Ｃを取り込ませたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの製造しやすさおよび検出適性のため特に好ましい。さらに、相対的に重い同位体、たとえばジュウテリウム、すなわち２Ｈは、代謝安定性の増大、たとえばインビボ半減期の延長により、または薬物投与必要量の減少により生じる療法上の利点をもたらす可能性があり、したがってある状況では好ましいであろう。同位体標識した本発明の式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識していない試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置き換えて後記の反応経路ならびに／あるいは実施例および製造例に開示する方法を実施することにより製造できる。
【００３９】
本明細書に引用した特許、特許出願、国際特許出願公開および科学刊行物の全体を本明細書に援用する。
発明の詳細な記述
式Ｉの化合物を製造するために参照できる一般合成法は、ＵＳＰ５，９９０，１４６（１９９９年１１月２３日発行）（Warner-Lambert Co.）およびＰＣＴ出願公開ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）（Merck & Co.）およびＷＯ０１／４０２１７（２００１年７月７日公開）（Pfizer, Inc.）に示されている。
【００４０】
式Ｉの化合物は、以下の反応経路および考察に従って製造することもできる。別途指示しない限り、以下の反応経路および考察中におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記に定めたものである。
【００４１】
【化８】
【００４２】
上記の反応経路１を参照して、式Ｉの化合物は以下により製造できる。２−クロロ−８−ベンジルオキシキノリン（ＶＩＩＩ）と適切な２−アミノ−ニトロベンゼン（ＶＩＩ）のパラジウムアミノ化反応から出発して、キノリン（ＶＩ）を得る。接触水素化によるニトロ基の還元およびベンジル基の除去、続いて酢酸ホルムアミジンの付加によりベンゾイミダゾール（Ｖ）が得られ、次いでこれを対応するトリフラート（ＩＶ）に変換する。アミン（ＩＩＩ）による２回目のパラジウム触媒アミノ化によりピペリジニルキノリン（ＩＩ）が得られ、次いでｔ−ブトキシカルボニル基の除去により（Ｉ）が得られる。
【００４３】
理論により拘束されたくはないが、式ＩＩの化合物から塩基性（アルカリ性）条件下で式Ｉの化合物を製造するための本発明方法は、（ＩＩ）の脱プロトン（ＮＨプロトンの）に続くｔ−ブトキシ基の除去により生成するイソシアネート中間体（ＩＸ）を経て進行すると考えられる。イソシアネート（ＩＸ）の加水分解によりカルバミン酸（Ｘ）が生成し、これが脱カルボキシルを受けて（Ｉ）が生成すると考えられる。この機序を下記の反応経路２に示す。反応体としての水の存在をこの機序により説明できる。
【００４４】
【化９】
【００４５】
酢酸パラジウムおよびＤＩＰＨＯＳ（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）の存在下で式ＶＩＩＩの化合物と式ＶＩＩ化合物が反応して式ＶＩの化合物を生成する反応は、酢酸パラジウム、ＢＩＮＡＰおよびＰｈＢ（ＯＨ）２を用いる同じ反応と比較して、特に予想外に有利である。ＤＩＰＨＯＳの存在下での反応は、生成物収率を増大させ（たとえば１５〜２５％高い）、かつ高い規模（たとえば１００ｇ以上）の合成では特に完了までに要する時間を短縮する。この方法は、薬物の製造に使用する有効成分の製造にとって著しい商業的利点をもつ。
【００４６】
反応経路１で用いる出発物質は、商業的に容易に入手でき、あるいは当業者に周知の方法を用いて容易に製造される。
前記の反応経路で考察または説明した各反応において、別途指示しない限り圧力は決定的ではない。約０．５〜約５気圧の圧力が一般に許容され、周囲圧力、すなわち約１気圧が便宜上好ましい。
【００４７】
以下の実施例および製造例により、本発明化合物、それらの化合物の製造方法、および本発明方法を、さらに説明および例示する。以下の実施例および製造例の反応により本発明の反応が全く限定されないことを理解すべきである。以下の実施例において単一のキラル中心をもつ分子は、別途明記しない限りラセミ混合物として存在する。２以上のキラル中心をもつ分子は、別途明記しない限りジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法により得ることができる。
【００４８】
以下の製造例および実施例においてＨＰＬＣクロマトグラフィーと述べた場合、別途指示しない限り、使用した一般条件は下記のとおりである。用いたカラムは、距離１５０ｍｍおよび内径４．６ｍｍのZORBAX RXC18カラム（Hewlet Packard製）である。試料をHewlet Packard-1100システムで分析する。１０分間かけて１００％酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）から１００％アセトニトリルまで流す勾配溶剤法を採用する。次いでこのシステムにより、１００％アセトニトリルで１．５分間、次いで１００％緩衝液で３分間の洗浄サイクルを実施する。この期間の流速は一定の３ｍＬ／分である。
【００４９】
本発明を以下の実施例により説明する。ただし、本発明が以下の実施例の具体的な詳細事項により限定されないことは理解されるであろう。
実施例１
４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−２−ニトロ−フェニルアミンの製造
【００５０】
【化１０】
【００５１】
化合物３−メチル−３−オキセタンメタノール（４．６８ｇ，４５．８ｍｍｏｌ，１．０５当量）、アセトニトリル（２５ｍＬ，５体積）およびトリエチルアミン（６．７ｍＬ，４８ｍｍｏｌ，１．１当量）を１００ｍＬの丸底フラスコに装入し、次いで５〜１５℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（３．４ｍＬ，４３．６ｍｍｏｌ，１．０当量）を、温度が４５℃より低く維持される速度で装入した。混合物を１５〜２０℃で２〜６時間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却した。固体をセライト（Celite）のパッドにより濾過し、フラスコおよびフィルターケークを１０ｍＬのアセトニトリルで１回洗浄した。その後、４−アミノ−３−ニトロフェノール（６．７３ｇ，４３．６ｍｍｏｌ，１当量）および炭酸セシウム（１８．５ｇ，５６．７ｍｍｏｌ，１．３当量）を濾液に装入し、混合物を４５〜６０℃に２４時間、加熱した。反応が終了した時点で酢酸エチル（３０ｍＬ，６体積）をフラスコに装入した。混合物を３５〜４０℃で１５〜６０分間撹拌し、次いで３５〜４０℃でセライトのパッドにより濾過した。フラスコおよびフィルターケークを６体積の酢酸エチルで２回すすいだ。次いで濾液を２５体積の０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液、続いて２５体積の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。得られた溶液を低体積に濃縮し、イソプロパノール（２５ｍＬ，５体積）を添加した。２０〜２５℃で少なくとも１０時間、固体を粒子化させ、次いで採集し、４０℃でわずかに窒素を吹き込みながら減圧乾燥して、７．７ｇの赤橙色の綿毛状固体を得た（収率７４％）。
【００５２】
【化１１】
【００５３】
実施例２
（８−ベンジルオキシ−キノリン−２−イル）−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−２−ニトロ−フェニル］−アミンの製造
【００５４】
【化１２】
【００５５】
化合物８−ベンジルオキシ−キノリン−２−オール（５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−２−ニトロ−フェニルアミン（５．３ｇ，２２．２ｍｍｏｌ，１．２当量）、炭酸セシウム（８．４６ｇ，２６ｍｍｏｌ，１．４当量）、ＤＩＰＨＯＳ（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン；４４３ｍｇ，１１１μｍｏｌ，０．０６当量）およびトルエン（７５ｍＬ，１５体積）を１００ｍＬの丸底フラスコに装入した。反応物を脱酸素した。酢酸パラジウム（８３ｍｇ，３７μｍｏｌ，０．０２当量）を添加し、反応物を再び脱酸素した。反応物を１００℃に２４〜３０時間、加熱した。反応が終了した時点で反応物を５５℃に冷却し、ジクロロエタン（”ＤＣＥ”；７５ｍＬ，１５体積）を装入した。このスラリーをセライトのパッドにより濾過し、次いでフラスコおよびフィルターをさらにＤＣＥ（５０ｍＬ，１０体積）で１回すすいだ。有機層を低体積に濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ，１０体積）を添加した。反応物を加熱還流し、２０〜２５℃に放冷した。１０〜２０時間、固体を粒子化させ、濾過し、４０℃でわずかに窒素を吹き込みながら減圧乾燥して、６．７２ｇの（８−ベンジルオキシ−キノリン−２−イル）−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−２−ニトロ−フェニル］−アミンを橙色固体として得た（収率７７％）。この物質はＮＭＲにより、約９５％の純度であり、約５％のＤＩＰＨＯＳビスオキシドを含むと判定された。
【００５６】
【化１３】
【００５７】
実施例３
２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−オールの製造
【００５８】
【化１４】
【００５９】
化合物（８−ベンジルオキシ−キノリン−２−イル）−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−２−ニトロ−フェニル］−アミン（５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，１．０当量）、エタノール（５０ｍＬ，１０体積）、トリエチルアミン（７．８ｍＬ，５６．２ｍｍｏｌ，５．３当量）、およびカーボン上の水酸化パラジウム（５００ｍｇ，０．１重量当量）を、１００ｍＬの丸底フラスコに装入した。この溶液を脱酸素し、次いで５０℃に加熱した。反応物が５０℃に達した時点で、ギ酸（２．２ｍＬ，５６．２ｍｍｏｌ，５．３当量）を発熱または脱気の制御のため徐々に装入した。次いで反応物を５５℃に１５〜２５時間、加熱した。ニトロ基の還元およびベンジル基の除去がＡＰＣＩ ＭＳにより認められた後、反応物を４０℃に冷却し、セライトのパッドにより濾過した。フラスコおよびフィルターケークをエタノール（２．５体積）で１回洗浄した。次いで、酢酸ホルムアミジン（２．３ｇ，２２．３ｍｍｏｌ，２．１当量）を入れた別の１００ｍＬの丸底フラスコに濾液を装入し、反応物を約８時間、加熱還流した。反応が終了した時点で反応物を２０〜２５℃に冷却し、１０〜２０時間、粒子化させた。固体を濾過により単離し、４０℃でわずかに窒素を吹き込みながら減圧乾燥して、３．１４ｇの２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−オールを黄色固体として得た（収率８２％）。
【００６０】
【化１５】
【００６１】
実施例４
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イルエステルの製造
【００６２】
【化１６】
【００６３】
Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（ＰｈＮ（Ｔｆ）２，２．７２ｇ，７．６ｍｍｏｌ，１．１当量）、２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−オール（２．５ｇ，６．９ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＤＭＦ（７．５ｍＬ，３体積）、次いでトリエチルアミン（１．９ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ，２．０当量）を、５０ｍＬの丸底フラスコに装入した。このスラリーを２０〜３０℃で２０〜３０時間、撹拌した。撹拌期間の後、反応物を濾過し、ＤＭＦ（２．５ｍＬ，１体積）、続いてイソプロピルエーテル（５ｍＬ，２体積）で洗浄し、４０℃でわずかに窒素を吹き込みながら減圧乾燥した後、２．９ｇのトリフルオロ−メタンスルホン酸２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イルエステルを灰白色固体として得た（収率８５％）。
【００６４】
【化１７】
【００６５】
実施例５
（１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【００６６】
【化１８】
【００６７】
ＢＩＮＡＰ（３７９ｍｇ，６０８μｍｏｌ，０．０６当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１８６ｍｇ，２０３μｍｏｌ，０．０２当量）およびトルエン（３５ｍＬ，７体積）を、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。この溶液を脱酸素し、２０〜２５℃で約３０分間、撹拌した。次いでトリフルオロ−メタンスルホン酸２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イルエステル（５ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，１当量）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４．０６ｇ，２０．３ｍｍｏｌ，２．０当量）、および炭酸セシウム（４．６２ｇ，１４．２ｍｍｏｌ，１．３当量）を装入した。反応物を再び脱酸素し、次いで８５℃に２４〜３２時間、加熱した。反応が終了した時点で、反応物を３０℃に冷却し、ジクロロエタン（５体積）およびセライト（０．５重量当量）を添加した。このスラリーをセライトのパッドにより濾過し、ジクロロエタン（５体積）ですすいだ。次いで母液を低体積に濃縮し、酢酸エチル（７５ｍＬ，１５体積）を装入した。希薄なスラリーを２０〜２５℃で８〜１５時間、粒子化させ、次いで濾過した。母液を採集し、２．５％ＮａＨ２ＰＯ４溶液（３回，９体積）で洗浄した。有機層を再び低体積に濃縮し、アセトニトリル（２５ｍＬ，５体積）を装入した。このスラリーを１０〜２０時間、粒子化させ、次いで固体を濾過し、４０℃でわずかに窒素を吹き込みながら減圧乾燥して、４．３３ｇの（１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを黄色固体として得た（収率７９％）。
【００６８】
【化１９】
【００６９】
実施例６
１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンの製造
【００７０】
【化２０】
【００７１】
化合物（１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２ｇ，３．６８ｍｍｏｌ，１当量）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１．７７ｇ，１８．４ｍｍｏｌ，５当量）、２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ，１５体積）、および水（６６ｍＬ，１当量）を、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。この混合物を加熱還流し、２４〜３０時間、還流状態に保持した。反応が終了した時点で、混合物を２０〜３０℃に冷却した。２０％クエン酸溶液（１０体積）に注入して反応を停止し、２０〜３０℃で３０〜６０分間、撹拌した。この期間にクエン酸塩が溶液から析出した。５０％水酸化ナトリウム溶液（約１重量当量）を装入して反応混合物を塩基性（ｐＨ１０〜１２）にした。３０〜４０℃で層を分離させた。水層を酢酸エチル（１０体積）で洗浄し、次いで有機層を合わせて低体積に濃縮した。酢酸エチル（１４ｍＬ，７体積）を装入し、スラリーを１０〜２０時間、粒子化させた。固体を濾過し、１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン（１．４ｇ，収率８６％）を単離した。
【００７２】
【化２１】
【００７３】
実施例７
１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンベンゼンスルホナートの製造
【００７４】
【化２２】
【００７５】
化合物１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン（２．４４ｇ，５．５ｍｍｏｌ，１当量）およびエタノール（２４ｍＬ，１０体積）を、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。この溶液を加熱還流して出発物質を溶解し、次いで室温に冷却した。エタノール（５ｍＬ，２体積）中のベンゼンスルホン酸（９１８ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ，０．９５当量）溶液を装入し、反応物を約３０分間、加熱還流した。反応物を２０〜３０℃に冷却し、１６〜３２時間、粒子化させた。次いでこの物質を濾過し、わずかに窒素を吹き込みながら減圧乾燥して、１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンベンゼンスルホナート（２．８ｇ，収率８５％）を灰白色固体として得た。
【００７６】
【化２３】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、哺乳動物における異常な細胞増殖、たとえば癌の処置に有用なベンゾイミダゾール誘導体を製造するための新規方法に関する。本発明はまた、これらのベンゾイミダゾール誘導体に変換できる中間体を製造するための新規方法に関する。ベンゾイミダゾール誘導体、それらのベンゾイミダゾール誘導体の製造に有用な中間体、ならびにそれらのベンゾイミダゾール誘導体および中間体の製造方法は、国際特許出願公開ＷＯ０１／４０２１７（２００１年６月７日公開）および米国仮特許出願番号６０／４０６，５２４および６０／４１７，０４７（それぞれ２００２年８月２８日および２００２年１０月２８日出願）に開示されている。
【０００２】
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物：
【０００３】
【化１】
【０００４】
またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物の製造方法であって
［式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−ＮＲ１２Ｒ１３よりなる群から選択され；
Ｒ４は、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍＨ、または−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（４−１０員）−芳香族もしくは非芳香族複素環（それぞれＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上の異種原子を含む）であり、ここでｍは１〜５の整数であり、ｎは０〜５の整数であり、４−１０員複素環は、芳香族の場合は１〜３個のＲ９置換基により置換されていてもよく、４−１０員複素環は、非芳香族の場合は任意の位置において１〜３個のＲ１０置換基により置換されていてもよく、異種原子に隣接または直接結合しない任意の位置において１〜３個のＲ１１置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立してＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチルよりなる群から選択され；
Ｒ９はそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−ＮＲ１４Ｒ１５から選択され；
Ｒ１０はそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１はそれぞれ、独立してハロ、シアノ、ＣＦ３、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルよりなる群から選択され；
前記の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル置換基はそれぞれ独立して、いずれの場合も、独立してハロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい］；
式ＩＩの化合物：
【０００５】
【化２】
【０００６】
（式中：ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉの化合物について前記に定めたものである）と金属アルコキシド、好ましくはアルカリ土類金属アルコキシドを水の存在下で反応させて式Ｉの化合物を得ることを含む方法に関する。好ましくは、水は約１当量（すなわち、式ＩＩの化合物に対して１当量）の量で存在する。アルカリ土類金属アルコキシドは、好ましくはアルカリ土類金属（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシドである。アルカリ土類金属は、好ましくはナトリウムまたはカリウムであり、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシドは好ましくはｔ−ブトキシドである。
【０００７】
反応は、好ましくは溶媒、たとえばエーテル類の存在下で実施される。エーテル類は、好ましくは環状エーテルであるが、非環状エーテルも使用できる。適切なエーテル類の例には、ジオキサン、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフラン、またはその少なくとも２種類の混合物が含まれる。テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、またはその混合物が特に好ましい。好ましくは、この反応は約５０〜約１１０℃の温度、より好ましい態様においては約６０〜約８０℃の温度で実施される。
【０００８】
本発明の１態様は、４−１０員複素環が４−８員複素環、他の態様においては４−６員複素環、他の態様においては６員複素環、他の態様においては５員複素環、他の態様においては４員複素環である方法に関する。本発明の他の態様は、ｍが１〜５の整数、他の態様においては１、他の態様においては２である方法に関する。本発明の他の態様は、ｎが０〜５の整数、他の態様においては１、他の態様においては２である方法に関する。本発明の他の態様は、４−１０員複素環が芳香族である場合に１個のＲ９置換基により置換されていてもよい方法に関する。
【０００９】
本発明の１態様は、４−１０員複素環式基が芳香族複素環式基である方法に関する。適切なそのような芳香族複素環式基の例には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、インドリルおよびベンゾフラニルが含まれる。
【００１０】
本発明の他の態様は、４−１０員複素環式基が非芳香族複素環式基である方法に関する。適切な４−１０員非芳香族環式基の例には、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリノ、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ホモピペリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、および４Ｈ−ピラニルが含まれる。
【００１１】
本発明の他の態様は、それぞれＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上の異種原子を含む４−１０員芳香族複素環式基がそれぞれＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個の異種原子を含み、ただし４−１０員芳香族複素環は２個の隣接するＯまたはＳ原子を含まない方法に関する。好ましい態様において４−１０員複素環式基は１〜２個のＯ原子を含み、他の態様においては１個のＯ原子を含む。他の態様において４−１０員複素環式基は１〜２個のＮ原子を含み、好ましい態様においては１個のＮ原子を含む。
【００１２】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物が下記のものから選択される方法に関する：
１−｛２−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
（±）−１−｛２−［５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
（＋）−１−｛２−［５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
（−）−１−｛２−［５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
１−｛２−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
ならびに前記化合物の医薬的に許容できる塩類、プロドラッグ、水和物および溶媒和物。
【００１３】
特に好ましい態様において、本発明は式Ｉの化合物が１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンのベンゼンスルホン酸塩である方法に関する。
【００１４】
本発明はまた、式ＶＩの化合物：
【００１５】
【化３】
【００１６】
（式中：Ｂｎは、ベンジルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉについて前記に定めたものである）の製造方法であって、式ＶＩＩの化合物：
【００１７】
【化４】
【００１８】
（式中：Ｒ３およびＲ４は式Ｉについて前記に定めたものである）と式ＶＩＩＩの化合物：
【００１９】
【化５】
【００２０】
（式中：Ｒ１およびＲ２は式Ｉについて前記に定めたものである）を、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、塩基およびパラジウム触媒、たとえばパラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下で反応させることを含む方法に関する。パラジウム触媒は、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）または酢酸パラジウムであり、後者が最も好ましい。適切な塩基の例には、リン酸カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシドおよび炭酸セシウムが含まれる。本発明の特に好ましい１態様は、パラジウムが酢酸パラジウムであり、かつ塩基が炭酸セシウムである方法に関する。この反応は、好ましくは芳香族溶媒、たとえばトルエン、エーテル類、たとえばジオキサン、ジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフラン、または極性窒素含有溶媒、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で実施される。溶媒混合物も使用できる。この反応は、約９０〜約１２０℃の温度で実施できる。
【００２１】
本発明の特に好ましい態様は、式ＶＩＩＩの化合物中のＲ１およびＲ２が両方とも水素であり、式ＶＩＩの化合物が式ＶＩＩＡの化合物：
【００２２】
【化６】
【００２３】
である方法に関する。
式ＶＩの化合物は式Ｉの化合物を製造するための中間体として有用である。
本明細書中で用いる用語”ハロ”は、別途指示しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。好ましいハロ基はフルオロおよびクロロである。
【００２４】
本明細書中で用いる用語”アルキル”は、別途指示しない限り、直鎖または分枝鎖部分をもつ飽和一価炭化水素基を含む。このアルキル基が環式部分を含むためには、それが少なくとも３個の炭素原子を含有しなければならないことは理解される。
【００２５】
本明細書中で用いる用語”シクロアルキル”は、別途指示しない限り、環式（単環式または多環式）部分をもつ飽和一価炭化水素基を含む。
本明細書中で用いる用語”アルケニル”は、別途指示しない限り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもつ、前記に定めたアルキル基を含む。
【００２６】
本明細書中で用いる用語”アルキニル”は、別途指示しない限り、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合をもつ、前記に定めたアルキル基を含む。
本明細書中で用いる用語”アルコキシ”は、別途指示しない限り、−Ｏ−アルキル基を含み、ここでアルキルは前記に定めたものである。
【００２７】
本明細書中で用いる用語”溶媒和物”は、非共有結合性の分子間力により結合した化学量論的量または非−化学量論的量の溶媒をさらに含有する本発明化合物またはその塩を含む。好ましい溶媒和物は、揮発性、無毒性であり、および／またはヒトへの局所投与のために許容できるものである。
【００２８】
本明細書中で用いる用語”水和物”は、非共有結合性の分子間力により結合した化学量論的量または非−化学量論的量の水をさらに含有する本発明化合物またはその塩を含む。
本明細書中で用いる用語”４−１０員複素環”は、別途指示しない限り、それぞれＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上の異種原子を含む芳香族および非芳香族の複素環式基を含み、複素環式基はそれぞれその環系中に４−１０個の原子をもつ。非芳香族複素環式基には、それらの環系中に４個の原子のみをもつ基が含まれるが、芳香族複素環式基はそれらの環系中に少なくとも５個の原子をもたなければならない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系および１個以上のオキソ部分で置換された環系が含まれる。４員複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンから誘導）である。５員複素環式基の例はチアゾリルであり、１０員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は下記のものである：ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニル。芳香族複素環式基の例は下記のものである：ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニル。スピロ部分もこの定義の範囲に含まれ、これには１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクツ−６−イルが含まれる。前記に挙げた基から誘導される上記の基は、Ｃ−結合、または可能な場合はＮ−結合していてもよい。たとえば、ピロールから誘導される基は、ピロル−１−イル（Ｎ−結合）またはピロル−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾル−１−イル（Ｎ−結合）またはイミダゾル−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環式基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００２９】
本明細書中で用いる句”医薬的に許容できる塩（類）”は、別途指示しない限り、式Ｉの化合物中に存在する場合がある酸性基または塩基性基の塩類を含む。塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機酸または有機酸により、広範な塩類を形成できる。そのような塩基性である式Ｉの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩を調製するために使用できる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容できるアニオンを含有する下記の塩類を形成する酸である：たとえば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭素水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム（calcium edetate）、カムシル酸塩（camsylate）、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩（clavulanate）、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジスリエート（edislyate）、エストラート（estolate）、エシル酸塩（esylate）、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシナート、ヒドラバミン（hydrabamine）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩（isothionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩（lactobionate）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩（napsylate）、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（teoclate）、トシラート、トリエチオドード（triethiodode）、および吉草酸塩。本発明の単一化合物が１以上の酸性または塩基性部分を含む場合があるので、本発明化合物は単一化合物中にモノ、ジまたはトリ塩を含む可能性がある。
【００３０】
一般に式Ｉの化合物の”プロドラッグ”は、式Ｉの化合物の機能性誘導体であり、必要な式Ｉの化合物にインビボで容易に変換できる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための一般法は、たとえば”Design of Prodrugs”,H.Bundgaard編, elsevier, 1985に記載されている。
【００３１】
プロドラッグは、生物活性物質（”親薬物”または”親分子”）の薬理学的に不活性な誘導体であって、有効薬物を放出するためには体内で変換される必要があり、親薬物分子より改良された送達特性をもつものである。インビボでの変換は、たとえばある代謝プロセス、たとえばカルボン酸エステル、リン酸エステルもしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素による加水分解、または感受性官能基の還元もしくは酸化の結果であってもよい。
【００３２】
本発明方法において述べた遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基をもつ化合物を、プロドラッグに変換できる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２以上の（たとえば２、３または４）アミノ酸残基のポリペプチドが、アミドまたはエステル結合により本発明化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合した化合物が含まれる。アミノ酸残基には、一般に３文字記号で表示される２０種類の天然アミノ酸が含まれるが、これらに限定されず、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。他のタイプのプロドラッグも包含される。たとえば遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含めた基を用いて誘導体化できるが、これらに限定されない；Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19,115に概説。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグ、ならびにヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルも含まれる。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしての誘導体化も包含され、ここでアシル基はアルキルエステルであって、所望によりエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含めた基（これらに限定されない）で置換されていてもよく、あるいはアシル基は前記のアミノ酸エステルである。このタイプのプロドラッグは、たとえばJ. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。遊離アミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分すべてを、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含めた基（これらに限定されない）が取り込むことができる。
【００３３】
本発明方法において述べる化合物は１以上の不斉中心をもつ場合があり、したがって鏡像異性体としてもジアステレオマーとしても存在する可能性がある。そのような異性体およびその混合物がすべて本発明化合物の範囲に包含されることを理解すべきである。式Ｉのある化合物は複数の不斉中心をもつ場合があり、したがって種々の鏡像異性体形で存在する可能性がある。式Ｉの化合物のすべての光学異性体および立体異性体ならびにその混合物が式Ｉの化合物の範囲内にあるとみなされる。式Ｉの化合物は、ラセミ体、１種類以上の鏡像異性体形、１種類以上のジアステレオマー形、またはその混合物を含むことができる。式Ｉの化合物は、互変異性体として存在することもできる。式Ｉの化合物という表現は、そのような互変異性体およびその混合物すべての使用の表現を含む。
【００３４】
用語”Ｍｅ”はメチルを意味し、”Ｅｔ”はエチルを意味し、”Ａｃ”はアセチルを意味する。
本明細書中で用いる用語”ＤＭＦ”は、別途指示しない限り、ジメチルホルムアミドを意味する。
【００３５】
本明細書中で用いる用語”ＮＭＰ”は、別途指示しない限り、Ｎ−メチルピロリジノン（１−メチル−２−ピロリジノンとしても知られる）を意味する。
本明細書中で用いる頭字語”ＤＩＰＨＯＳ”は、別途指示しない限り、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを表わす。
【００３６】
本明細書中で用いる用語”ＢＩＮＡＰ”（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの略語）は、別途指示しない限り、次式により表わされる：
【００３７】
【化７】
【００３８】
本発明方法において述べる化合物には、同位体標識化合物も含まれる。これらは、１個以上の原子が自然界で通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子により交換されているという事実以外は、本明細書中で述べる化合物と同一である。本発明化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、たとえばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。本明細書中で述べる化合物、そのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物およびプロドラッグの医薬的に許容できる塩類であって、これらの同位体および／または他の原子の他の同位体を含有するものは、本発明化合物の範囲内にある。本明細書中で述べるある種の同位体標識化合物、たとえば放射性同位体、たとえば３Ｈおよび１４Ｃを取り込ませたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの製造しやすさおよび検出適性のため特に好ましい。さらに、相対的に重い同位体、たとえばジュウテリウム、すなわち２Ｈは、代謝安定性の増大、たとえばインビボ半減期の延長により、または薬物投与必要量の減少により生じる療法上の利点をもたらす可能性があり、したがってある状況では好ましいであろう。同位体標識した本発明の式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識していない試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置き換えて後記の反応経路ならびに／あるいは実施例および製造例に開示する方法を実施することにより製造できる。
【００３９】
本明細書に引用した特許、特許出願、国際特許出願公開および科学刊行物の全体を本明細書に援用する。
発明の詳細な記述
式Ｉの化合物を製造するために参照できる一般合成法は、ＵＳＰ５，９９０，１４６（１９９９年１１月２３日発行）（Warner-Lambert Co.）およびＰＣＴ出願公開ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）（Merck & Co.）およびＷＯ０１／４０２１７（２００１年７月７日公開）（Pfizer, Inc.）に示されている。
【００４０】
式Ｉの化合物は、以下の反応経路および考察に従って製造することもできる。別途指示しない限り、以下の反応経路および考察中におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記に定めたものである。
【００４１】
【化８】
【００４２】
上記の反応経路１を参照して、式Ｉの化合物は以下により製造できる。２−クロロ−８−ベンジルオキシキノリン（ＶＩＩＩ）と適切な２−アミノ−ニトロベンゼン（ＶＩＩ）のパラジウムアミノ化反応から出発して、キノリン（ＶＩ）を得る。接触水素化によるニトロ基の還元およびベンジル基の除去、続いて酢酸ホルムアミジンの付加によりベンゾイミダゾール（Ｖ）が得られ、次いでこれを対応するトリフラート（ＩＶ）に変換する。アミン（ＩＩＩ）による２回目のパラジウム触媒アミノ化によりピペリジニルキノリン（ＩＩ）が得られ、次いでｔ−ブトキシカルボニル基の除去により（Ｉ）が得られる。
【００４３】
理論により拘束されたくはないが、式ＩＩの化合物から塩基性（アルカリ性）条件下で式Ｉの化合物を製造するための本発明方法は、（ＩＩ）の脱プロトン（ＮＨプロトンの）に続くｔ−ブトキシ基の除去により生成するイソシアネート中間体（ＩＸ）を経て進行すると考えられる。イソシアネート（ＩＸ）の加水分解によりカルバミン酸（Ｘ）が生成し、これが脱カルボキシルを受けて（Ｉ）が生成すると考えられる。この機序を下記の反応経路２に示す。反応体としての水の存在をこの機序により説明できる。
【００４４】
【化９】
【００４５】
酢酸パラジウムおよびＤＩＰＨＯＳ（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）の存在下で式ＶＩＩＩの化合物と式ＶＩＩ化合物が反応して式ＶＩの化合物を生成する反応は、酢酸パラジウム、ＢＩＮＡＰおよびＰｈＢ（ＯＨ）２を用いる同じ反応と比較して、特に予想外に有利である。ＤＩＰＨＯＳの存在下での反応は、生成物収率を増大させ（たとえば１５〜２５％高い）、かつ高い規模（たとえば１００ｇ以上）の合成では特に完了までに要する時間を短縮する。この方法は、薬物の製造に使用する有効成分の製造にとって著しい商業的利点をもつ。
【００４６】
反応経路１で用いる出発物質は、商業的に容易に入手でき、あるいは当業者に周知の方法を用いて容易に製造される。
前記の反応経路で考察または説明した各反応において、別途指示しない限り圧力は決定的ではない。約０．５〜約５気圧の圧力が一般に許容され、周囲圧力、すなわち約１気圧が便宜上好ましい。
【００４７】
以下の実施例および製造例により、本発明化合物、それらの化合物の製造方法、および本発明方法を、さらに説明および例示する。以下の実施例および製造例の反応により本発明の反応が全く限定されないことを理解すべきである。以下の実施例において単一のキラル中心をもつ分子は、別途明記しない限りラセミ混合物として存在する。２以上のキラル中心をもつ分子は、別途明記しない限りジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法により得ることができる。
【００４８】
以下の製造例および実施例においてＨＰＬＣクロマトグラフィーと述べた場合、別途指示しない限り、使用した一般条件は下記のとおりである。用いたカラムは、距離１５０ｍｍおよび内径４．６ｍｍのZORBAX RXC18カラム（Hewlet Packard製）である。試料をHewlet Packard-1100システムで分析する。１０分間かけて１００％酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）から１００％アセトニトリルまで流す勾配溶剤法を採用する。次いでこのシステムにより、１００％アセトニトリルで１．５分間、次いで１００％緩衝液で３分間の洗浄サイクルを実施する。この期間の流速は一定の３ｍＬ／分である。
【００４９】
本発明を以下の実施例により説明する。ただし、本発明が以下の実施例の具体的な詳細事項により限定されないことは理解されるであろう。
実施例１
４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−２−ニトロ−フェニルアミンの製造
【００５０】
【化１０】
【００５１】
化合物３−メチル−３−オキセタンメタノール（４．６８ｇ，４５．８ｍｍｏｌ，１．０５当量）、アセトニトリル（２５ｍＬ，５体積）およびトリエチルアミン（６．７ｍＬ，４８ｍｍｏｌ，１．１当量）を１００ｍＬの丸底フラスコに装入し、次いで５〜１５℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（３．４ｍＬ，４３．６ｍｍｏｌ，１．０当量）を、温度が４５℃より低く維持される速度で装入した。混合物を１５〜２０℃で２〜６時間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却した。固体をセライト（Celite）のパッドにより濾過し、フラスコおよびフィルターケークを１０ｍＬのアセトニトリルで１回洗浄した。その後、４−アミノ−３−ニトロフェノール（６．７３ｇ，４３．６ｍｍｏｌ，１当量）および炭酸セシウム（１８．５ｇ，５６．７ｍｍｏｌ，１．３当量）を濾液に装入し、混合物を４５〜６０℃に２４時間、加熱した。反応が終了した時点で酢酸エチル（３０ｍＬ，６体積）をフラスコに装入した。混合物を３５〜４０℃で１５〜６０分間撹拌し、次いで３５〜４０℃でセライトのパッドにより濾過した。フラスコおよびフィルターケークを６体積の酢酸エチルで２回すすいだ。次いで濾液を２５体積の０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液、続いて２５体積の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。得られた溶液を低体積に濃縮し、イソプロパノール（２５ｍＬ，５体積）を添加した。２０〜２５℃で少なくとも１０時間、固体を粒子化させ、次いで採集し、４０℃でわずかに窒素を吹き込みながら減圧乾燥して、７．７ｇの赤橙色の綿毛状固体を得た（収率７４％）。
【００５２】
【化１１】
【００５３】
実施例２
（８−ベンジルオキシ−キノリン−２−イル）−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−２−ニトロ−フェニル］−アミンの製造
【００５４】
【化１２】
【００５５】
化合物８−ベンジルオキシ−キノリン−２−オール（５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−２−ニトロ−フェニルアミン（５．３ｇ，２２．２ｍｍｏｌ，１．２当量）、炭酸セシウム（８．４６ｇ，２６ｍｍｏｌ，１．４当量）、ＤＩＰＨＯＳ（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン；４４３ｍｇ，１１１μｍｏｌ，０．０６当量）およびトルエン（７５ｍＬ，１５体積）を１００ｍＬの丸底フラスコに装入した。反応物を脱酸素した。酢酸パラジウム（８３ｍｇ，３７μｍｏｌ，０．０２当量）を添加し、反応物を再び脱酸素した。反応物を１００℃に２４〜３０時間、加熱した。反応が終了した時点で反応物を５５℃に冷却し、ジクロロエタン（”ＤＣＥ”；７５ｍＬ，１５体積）を装入した。このスラリーをセライトのパッドにより濾過し、次いでフラスコおよびフィルターをさらにＤＣＥ（５０ｍＬ，１０体積）で１回すすいだ。有機層を低体積に濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ，１０体積）を添加した。反応物を加熱還流し、２０〜２５℃に放冷した。１０〜２０時間、固体を粒子化させ、濾過し、４０℃でわずかに窒素を吹き込みながら減圧乾燥して、６．７２ｇの（８−ベンジルオキシ−キノリン−２−イル）−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−２−ニトロ−フェニル］−アミンを橙色固体として得た（収率７７％）。この物質はＮＭＲにより、約９５％の純度であり、約５％のＤＩＰＨＯＳビスオキシドを含むと判定された。
【００５６】
【化１３】
【００５７】
実施例３
２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−オールの製造
【００５８】
【化１４】
【００５９】
化合物（８−ベンジルオキシ−キノリン−２−イル）−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−２−ニトロ−フェニル］−アミン（５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，１．０当量）、エタノール（５０ｍＬ，１０体積）、トリエチルアミン（７．８ｍＬ，５６．２ｍｍｏｌ，５．３当量）、およびカーボン上の水酸化パラジウム（５００ｍｇ，０．１重量当量）を、１００ｍＬの丸底フラスコに装入した。この溶液を脱酸素し、次いで５０℃に加熱した。反応物が５０℃に達した時点で、ギ酸（２．２ｍＬ，５６．２ｍｍｏｌ，５．３当量）を発熱または脱気の制御のため徐々に装入した。次いで反応物を５５℃に１５〜２５時間、加熱した。ニトロ基の還元およびベンジル基の除去がＡＰＣＩ ＭＳにより認められた後、反応物を４０℃に冷却し、セライトのパッドにより濾過した。フラスコおよびフィルターケークをエタノール（２．５体積）で１回洗浄した。次いで、酢酸ホルムアミジン（２．３ｇ，２２．３ｍｍｏｌ，２．１当量）を入れた別の１００ｍＬの丸底フラスコに濾液を装入し、反応物を約８時間、加熱還流した。反応が終了した時点で反応物を２０〜２５℃に冷却し、１０〜２０時間、粒子化させた。固体を濾過により単離し、４０℃でわずかに窒素を吹き込みながら減圧乾燥して、３．１４ｇの２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−オールを黄色固体として得た（収率８２％）。
【００６０】
【化１５】
【００６１】
実施例４
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イルエステルの製造
【００６２】
【化１６】
【００６３】
Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（ＰｈＮ（Ｔｆ）２，２．７２ｇ，７．６ｍｍｏｌ，１．１当量）、２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−オール（２．５ｇ，６．９ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＤＭＦ（７．５ｍＬ，３体積）、次いでトリエチルアミン（１．９ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ，２．０当量）を、５０ｍＬの丸底フラスコに装入した。このスラリーを２０〜３０℃で２０〜３０時間、撹拌した。撹拌期間の後、反応物を濾過し、ＤＭＦ（２．５ｍＬ，１体積）、続いてイソプロピルエーテル（５ｍＬ，２体積）で洗浄し、４０℃でわずかに窒素を吹き込みながら減圧乾燥した後、２．９ｇのトリフルオロ−メタンスルホン酸２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イルエステルを灰白色固体として得た（収率８５％）。
【００６４】
【化１７】
【００６５】
実施例５
（１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【００６６】
【化１８】
【００６７】
ＢＩＮＡＰ（３７９ｍｇ，６０８μｍｏｌ，０．０６当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１８６ｍｇ，２０３μｍｏｌ，０．０２当量）およびトルエン（３５ｍＬ，７体積）を、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。この溶液を脱酸素し、２０〜２５℃で約３０分間、撹拌した。次いでトリフルオロ−メタンスルホン酸２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イルエステル（５ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，１当量）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４．０６ｇ，２０．３ｍｍｏｌ，２．０当量）、および炭酸セシウム（４．６２ｇ，１４．２ｍｍｏｌ，１．３当量）を装入した。反応物を再び脱酸素し、次いで８５℃に２４〜３２時間、加熱した。反応が終了した時点で、反応物を３０℃に冷却し、ジクロロエタン（５体積）およびセライト（０．５重量当量）を添加した。このスラリーをセライトのパッドにより濾過し、ジクロロエタン（５体積）ですすいだ。次いで母液を低体積に濃縮し、酢酸エチル（７５ｍＬ，１５体積）を装入した。希薄なスラリーを２０〜２５℃で８〜１５時間、粒子化させ、次いで濾過した。母液を採集し、２．５％ＮａＨ２ＰＯ４溶液（３回，９体積）で洗浄した。有機層を再び低体積に濃縮し、アセトニトリル（２５ｍＬ，５体積）を装入した。このスラリーを１０〜２０時間、粒子化させ、次いで固体を濾過し、４０℃でわずかに窒素を吹き込みながら減圧乾燥して、４．３３ｇの（１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを黄色固体として得た（収率７９％）。
【００６８】
【化１９】
【００６９】
実施例６
１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンの製造
【００７０】
【化２０】
【００７１】
化合物（１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２ｇ，３．６８ｍｍｏｌ，１当量）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１．７７ｇ，１８．４ｍｍｏｌ，５当量）、２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ，１５体積）、および水（６６ｍＬ，１当量）を、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。この混合物を加熱還流し、２４〜３０時間、還流状態に保持した。反応が終了した時点で、混合物を２０〜３０℃に冷却した。２０％クエン酸溶液（１０体積）に注入して反応を停止し、２０〜３０℃で３０〜６０分間、撹拌した。この期間にクエン酸塩が溶液から析出した。５０％水酸化ナトリウム溶液（約１重量当量）を装入して反応混合物を塩基性（ｐＨ１０〜１２）にした。３０〜４０℃で層を分離させた。水層を酢酸エチル（１０体積）で洗浄し、次いで有機層を合わせて低体積に濃縮した。酢酸エチル（１４ｍＬ，７体積）を装入し、スラリーを１０〜２０時間、粒子化させた。固体を濾過し、１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン（１．４ｇ，収率８６％）を単離した。
【００７２】
【化２１】
【００７３】
実施例７
１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンベンゼンスルホナートの製造
【００７４】
【化２２】
【００７５】
化合物１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン（２．４４ｇ，５．５ｍｍｏｌ，１当量）およびエタノール（２４ｍＬ，１０体積）を、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。この溶液を加熱還流して出発物質を溶解し、次いで室温に冷却した。エタノール（５ｍＬ，２体積）中のベンゼンスルホン酸（９１８ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ，０．９５当量）溶液を装入し、反応物を約３０分間、加熱還流した。反応物を２０〜３０℃に冷却し、１６〜３２時間、粒子化させた。次いでこの物質を濾過し、わずかに窒素を吹き込みながら減圧乾燥して、１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンベンゼンスルホナート（２．８ｇ，収率８５％）を灰白色固体として得た。
【００７６】
【化２３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物の製造方法であって
［式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−ＮＲ１２Ｒ１３よりなる群から選択され；
Ｒ４は、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍＨ、または−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（４−１０員）−芳香族もしくは非芳香族複素環（それぞれＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上の異種原子を含む）であり、ここでｍは１〜５の整数であり、ｎは０〜５の整数であり、４−１０員複素環は、芳香族の場合は１〜３個のＲ９置換基により置換されていてもよく、４−１０員複素環は、非芳香族の場合は任意の位置において１〜３個のＲ１０置換基により置換されていてもよく、異種原子に隣接または直接結合しない任意の位置において１〜３個のＲ１１置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立してＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ９はそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−ＮＲ１４Ｒ１５から選択され；
Ｒ１０はそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１はそれぞれ、独立してハロ、シアノ、ＣＦ３、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルよりなる群から選択され；
前記の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル置換基はそれぞれ独立して、いずれの場合も、独立してハロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい］；
式ＩＩの化合物：
【化２】
（式中：ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉの化合物について前記に定めたものである）と金属アルコキシドを水の存在下で反応させて式Ｉの化合物を得ることを含む方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、およびシアノよりなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４が−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ４が−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（４−１０員）−芳香族複素環であり、ここでｎは０〜５の整数であり、４−１０員芳香族複素環は１〜３個のＲ９置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
４−１０員芳香族複素環がそれぞれＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個の異種原子を含み、ただし４−１０員芳香族複素環は２個の隣接するＯまたはＳ原子を含まない、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ４が−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（４−１０員）−非芳香族複素環であり、ここでｎは０〜１の整数であり、４−１０員非芳香族複素環式基は１〜３個のＲ１０置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
４−１０員非芳香族複素環が、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリノ、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ホモピペリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、および４Ｈ−ピラニルよりなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物が
１−｛２−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
（±）−１−｛２−［５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
１−｛２−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
ならびに前記化合物の医薬的に許容できる塩類、プロドラッグ、水和物および溶媒和物よりなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
塩がベンゼンスルホン酸塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
水が約１当量の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
反応をエーテル系溶媒の存在下で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
アルカリ土類金属アルコキシドがナトリウムｔ−ブトキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
式ＶＩの化合物の製造方法であって：
【化３】
［式中：
Ｂｎは、ベンジルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−ＮＲ１２Ｒ１３よりなる群から選択され；
Ｒ４は、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍＨ、または−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（４−１０員）−芳香族もしくは非芳香族複素環であり、ここでｍは１〜５の整数であり、ｎは０〜５の整数であり、４−１０員複素環は、芳香族の場合は１〜３個のＲ９置換基により置換されていてもよく、４−１０員複素環は、非芳香族の場合は任意の位置において１〜３個のＲ１０置換基により置換されていてもよく、異種原子に隣接または直接結合しない任意の位置において１〜３個のＲ１１置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立してＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ９はそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−ＮＲ１４Ｒ１５から選択され；
Ｒ１０はそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１はそれぞれ、独立してハロ、シアノ、ＣＦ３、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルよりなる群から選択され；
前記の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル置換基はそれぞれ独立して、いずれの場合も、独立してハロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい］；
式ＶＩＩの化合物：
【化４】
（式中：Ｒ３およびＲ４は式ＶＩについて前記に定めたものである）と式ＶＩＩＩの化合物：
【化５】
（式中：Ｒ１およびＲ２は式ＶＩについて前記に定めたものである）を、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であり、式ＶＩＩの化合物が式ＶＩＩＡの化合物：
【化６】
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
反応を芳香族溶媒、エーテル類またはその混合物の存在下で実施する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物の製造方法であって
［式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−ＮＲ１２Ｒ１３よりなる群から選択され；
Ｒ４は、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍＨ、または−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（４−１０員）−芳香族もしくは非芳香族複素環（それぞれＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上の異種原子を含む）であり、ここでｍは１〜５の整数であり、ｎは０〜５の整数であり、４−１０員複素環は、芳香族の場合は１〜３個のＲ９置換基により置換されていてもよく、４−１０員複素環は、非芳香族の場合は任意の位置において１〜３個のＲ１０置換基により置換されていてもよく、異種原子に隣接または直接結合しない任意の位置において１〜３個のＲ１１置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立してＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ９はそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−ＮＲ１４Ｒ１５から選択され；
Ｒ１０はそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１はそれぞれ、独立してハロ、シアノ、ＣＦ３、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルよりなる群から選択され；
前記の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル置換基はそれぞれ独立して、いずれの場合も、独立してハロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい］；
式ＩＩの化合物：
【化２】
（式中：ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉの化合物について前記に定めたものである）と金属アルコキシドを水の存在下で反応させて式Ｉの化合物を得ることを含む方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、およびシアノよりなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４が−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ４が−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（４−１０員）−芳香族複素環であり、ここでｎは０〜５の整数であり、４−１０員芳香族複素環は１〜３個のＲ９置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
４−１０員芳香族複素環がそれぞれＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個の異種原子を含み、ただし４−１０員芳香族複素環は２個の隣接するＯまたはＳ原子を含まない、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ４が−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（４−１０員）−非芳香族複素環であり、ここでｎは０〜１の整数であり、４−１０員非芳香族複素環式基は１〜３個のＲ１０置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
４−１０員非芳香族複素環が、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリノ、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ホモピペリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、および４Ｈ−ピラニルよりなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物が
１−｛２−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
（±）−１−｛２−［５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
１−｛２−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾイミダゾル−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
ならびに前記化合物の医薬的に許容できる塩類、プロドラッグ、水和物および溶媒和物よりなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
塩がベンゼンスルホン酸塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
水が約１当量の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
反応をエーテル系溶媒の存在下で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
アルカリ土類金属アルコキシドがナトリウムｔ−ブトキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
式ＶＩの化合物の製造方法であって：
【化３】
［式中：
Ｂｎは、ベンジルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−ＮＲ１２Ｒ１３よりなる群から選択され；
Ｒ４は、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍＨ、または−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（４−１０員）−芳香族もしくは非芳香族複素環であり、ここでｍは１〜５の整数であり、ｎは０〜５の整数であり、４−１０員複素環は、芳香族の場合は１〜３個のＲ９置換基により置換されていてもよく、４−１０員複素環は、非芳香族の場合は任意の位置において１〜３個のＲ１０置換基により置換されていてもよく、異種原子に隣接または直接結合しない任意の位置において１〜３個のＲ１１置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立してＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ９はそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−ＮＲ１４Ｒ１５から選択され；
Ｒ１０はそれぞれ、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１はそれぞれ、独立してハロ、シアノ、ＣＦ３、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルよりなる群から選択され；
前記の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル置換基はそれぞれ独立して、いずれの場合も、独立してハロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい］；
式ＶＩＩの化合物：
【化４】
（式中：Ｒ３およびＲ４は式ＶＩについて前記に定めたものである）と式ＶＩＩＩの化合物：
【化５】
（式中：Ｒ１およびＲ２は式ＶＩについて前記に定めたものである）を、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であり、式ＶＩＩの化合物が式ＶＩＩＡの化合物：
【化６】
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
反応を芳香族溶媒、エーテル類またはその混合物の存在下で実施する、請求項１４に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５１６１６８（Ｐ２００７−５１６１６８Ａ）
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１６５５２（Ｐ２００６−５１６５５２）
【出願日】平成１６年６月１４日（２００４．６．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００１９８３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１３３２２
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１４日（２００４．６．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００１９８３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１３３２２
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
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