１，３イミダゾリジン誘導体及び、カルバペネムの生成におけるそれらの使用
１β−メチルカルバペネム生成における光学的に純粋な重要である中間体の立体選択的合成に有用な１，３−イミダゾリジン構造を特徴とする、新規複素環化合物の調製。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバペネム、特に１β−メチルカルバペネムの立体選択的合成において有用な１，３イミダゾリジン中間体に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の複素環式化合物は、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
（式中、Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素から選択されるハロゲンであり、Ｙは、酸素、硫黄及びＮＲ５からなる群から選択され、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式、（Ｃ３−Ｃ９）複素環式、フェニル、アリール又は、ヘテロアリール（ハロゲン、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される３個以下の置換基を有する。）であり、Ｅは、酸素及び硫黄からなる群から選択され、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、（Ｃ４−Ｃ９）脂肪族アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキル、１−ハロエチル（−ＣＨＸ−ＣＨ３）（Ｅが酸素である場合のみ）、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオからなる群から選択され、一方で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル、エチル、（Ｃ３−Ｃ９）脂肪族アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、相互に組み合わされてベンゾ［ｄ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール構造など、１，３イミダゾリジン環を伴うｏ−フェニレン構造を形成することができ、ならびにＲ１がＲ２にカップリングされ及びＲ３がＲ４にカップリングされる場合、それらは互いに組み合わされてアルキレン基又は環状スピロ構造、例えば複素環１，３−イミダゾリジンの配位子など、を形成する。）で表される。
【０００４】
それらが、２−ハロプロピオン酸（Ｘが前述の意味を有する、ＣＨ３−ＣＨＸ−ＣＯＯＨ）由来である場合、式（Ｉ）の化合物は、次の段階の式（ＩＩ）の中間体：
【０００５】
【化２】
様々な１β−メチルカルバペネムの合成のための重要なキラル中間体、の立体選択的合成のために使用される（式中、Ｇは、水素及び［「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（１９８１）（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｕ．Ｓ．Ａ．より出版）、「Ｎｅｗ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（日本語の「新実験化学講座」）Ｖｏｌ．１４（１９７８）、丸善、東京より出版、「Ｃｈｉｍｉｃａ Ｏｒｇａｎｉｃａ Ａｐｐｌｉｃａｔａ」（Ｕｍｂｅｒｔｏ Ｖａｌｃａｖｉ著）、ＣＬＵＥＤ、Ｍｉｌａｎ Ｉｔａｌｙより出版、ＩＳＢＮ８８−７０５９−０４１−０）などの様々な教科書及びこれらの３冊の教科書で言及される参考文献に記載のものからの］ヒドロキシ保護基、即ち（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、メトキシメチル、メチルチオメチル、アリル、プロパルギル、メトキシエトキシメチル、（Ｃ１−Ｃ９）ジアルキルボリル、９−ボラビシクロノン−９−イル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、（１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリクロロエチルから選択される）置換エチル、従ってフェニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルメチル、ｏ−ニトロフェニルメチル、ｐ−ニトロフェニルメチル、ｐ−クロロフェニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルから選択される、アリールで置換されるメチル及びさらに、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ブチルジフェニルシリル基から選択される置換シリル及びさらにホルミロイル（ｆｏｒｍｙｌｏｙｌ）、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（ベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル、ナフトイルから選択される）アリーロイル及びさらに（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル［好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルから選択］、ハロゲン化エトキシカルボニル［好ましくは２−ヨード−エトキシカルボニル及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルから選択］、（Ｃ３−Ｃ５）アルケニルカルボニル［好ましくはアリルオキシカルボニル、３−メチルアリルオキシカルボニルから選択］及びアリールメトキシカルボニル［好ましくはフェニルメトキシカルボニル、ｐ−メトキシフェニルメトキシカルボニル、２，４−ジメトキシフェニルメトキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルメトキシカルボニル、ｐ−ニトロフェニルメトキシカルボニルから選択］からなる群から選択される。）。
【０００６】
式（ＩＩ）の化合物は、抗菌活性のある１β−メチルカルバペネムの合成における、公知の重要なキラル中間体である。
【０００７】
式（ＩＩ）の化合物は、様々なストラテジーにより、特に、ＥＰ２３２７８６Ｂで記載及び請求されるように、本発明に記載のものとは異なる複素環に結合する２−ハロプロピオン酸の誘導体によって、合成されていることが知られている。
【０００８】
ＥＰ２３２７８６Ｂ１の記載と同じように式（Ｉ）の化合物はまた、２−ハロプロピオン酸誘導体のエノラートとして、式（ＩＩＩ）のアゼチジオン中間体：
【０００９】
【化３】
（式中、Ｇは式（ＩＩ）の化合物に対して記載される意味を有し、一方でＬは、ハロゲン、ホルミロイルオキシ（ｆｏｒｍｙｌｏｙｌｏｘｙ）、アセトキシ、（Ｃ２−Ｃ５）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アシルオキシ（カルボニルに対して隣位の不飽和物及びハロゲン化物から選択される。）、アリールカルボニルオキシ［好ましくは、ベンゾイルオキシ、ｐ−メチルベンゾイルオキシ、ｐ−メトキシベンゾイルオキシ、ｐ−クロロベンゾイルオキシ、ｐ−ニトロベンゾイルオキシから選択］、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ［好ましくはフェニルスルホニルオキシ、ｐ−クロロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−メチルフェニルスルホニルオキシから選択］、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル、アリールスルホニル［好ましくはフェニルスルホニル、ｐ−クロロフェニルスルホニル、ｐ−メチルスルホニルから選択］、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル［好ましくはフェニルスルフィニル、ｐ−クロロフェニルスルフィニル、ｐ−メチルフェニルスルフィニルから選択］及び最後に（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルフェニル及びアリールスルフェニル［好ましくはフェニルスルフェニル及びｐ−クロロフェニルスルフェニルから選択］からなる群から選択される離核性配位子であり、離核性Ｌの性質は、エノラートとして活性化された種（Ｉ）と種（ＩＩＩ）との間の縮合において機能的である。）と反応して、新しい中間体種（ＩＩＩｂ）
【００１０】
【化４】
（式中、Ｇ、Ｙ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）に対して記載される意味を有し、一方でＲ’は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、（Ｃ４−Ｃ９）脂肪族アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオからなる群から選択される。）を得る。
【００１１】
本発明は、驚くべきことに、中間体種（ＩＩＩｂ）が立体異性体として純粋に単離され、即ち種（ＩＩＩ）への種（Ｉ）−由来のエノラートの左右対称の付加によって、立体特異的及び立体選択的反応性により種（ＩＩＩｂ）が生成されたことを実証した。
【００１２】
種（ＩＩＩｂ）は、相対的構造式で使用される一般的な配位子表示文字（ｇｒａｐｈｉｃ ｌｉｇａｎｄ ｄｅｓｃｒｉｂｅｒ）により識別可能な４つの隣接する立体中心を示し、それぞれが、図式的に明確ではっきりとした絶対的配置により特徴付けられる。左右対称の立体特異的付加は、Ａｎｄｒｅｗ Ｈ．Ｂｅｒｋｓ「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｗｏ Ｐｉｖｏｔａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １β−ｍｅｔｈｙｌ Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６）５２（２）、ｐ．３３１−３７５の概説に記載の機構により種（Ｉ）由来のエノラートが立体特異的に付加される、対応する一過性のアゼチノン中間体（ＩＩＩｃ）：
【００１３】
【化５】
の形成によって、アゼチジオン種（ＩＩＩ）から離核性種Ｌ（ＨＬとして）を最初に除去することを含み：従って、記載されることから、種ＨＬの除去を伴う、種（ＩＩＩ）への種（Ｉ）由来のエノラートの付加の結果得られる種（ＩＩＩｂ）の形成は、除去−付加機構により行われる。
【００１４】
本発明はまた、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物に含まれる化合物（Ｉｂ）：
【００１５】
【化６】
（式中、Ｅは酸素に相当し、Ｒは１−ハロエチルに相当する。）が、２つの同等の配位子（これらのそれぞれは、カルボニルに対して隣位の炭素上のエノラート型のカルバニオンに位置し得る。）を含むという特有の構造特性を有することも、立証した。従って、種（Ｉｂ）は、２つのカルバニオンを生成させることができ、従って、二座試薬として機能する複素環式構造であり；特に、反応性中間体（ＩＩＩｃ）を形成させるために、配位子の１つにおいて形成される第一のカルバニオンが種（ＩＩＩ）において塩基として作用し、続いて、式（ＩＩＩｂ）の生成物に含まれる種（ＩＩＩｄ）：
【００１６】
【化７】
を得るために、その他の配位子において形成される第二のカルバニオンが、まさに形成された種（ＩＩＩｃ）に求核試薬として添加できることが分かった際に、この特徴が驚くべきことに有利であることが立証された。
【００１７】
結果として、立体異性体の面で純粋な種（ＩＩＩｄ）を得るために、最新技術において現在のところ公知である２−ハロプロピオン酸のその他の複素環式誘導体と比較して５０％未満のモル量で化合物（Ｉｂ）を有利に使用可能であるが、これは、まさに、それらが二重のエノラートの特徴、即ち下記でまとめられるように「二官能性」又は「二座配位」を示し、
【００１８】
【化８】
種（ＩＩＩ）のアミド窒素における塩基として及び一過性反応性中間体（ＩＩＩｃ）（次のスキームに従い形成される。）における求核試薬としての両方で作用することができる。
【００１９】
【化９】
【００２０】
最先端技術において現在のところ公知である全てのものなど、何らかのその他の単官能基（「単座」）エノラートは、種（ＩＩＩｃ）を得るために塩基として最初に作用し、次いでさらなる生成物を得るために求核試薬として作用しなければならないので、大過剰量で使用され、この点において、ＥＰ２３２７８６Ｂ１の実験例から明らかであるように、最大収率は、選択された２−ハロプロピオン酸の複素環式誘導体の少なくとも２モル当量反応（種（ＩＩＩ）に対して）を用いて達成される。
【００２１】
次に、アルカリ金属水酸化物存在下で過酸化水素で処理し、還元種、好ましくは亜硫酸ナトリウムを最終的に添加することにより、種（ＩＩＩｂ）が種（ＩＩ）に直接変換される。
【００２２】
上記の直接変換に代わる手段として、種（ＩＩＩｂ）を種（ＩＩＩｅ）：
【００２３】
【化１０】
（式中、Ｇは、式（ＩＩＩｂ）の化合物に対して定義される意味を有し、一方でＥ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリル、アリールメチル、ジアリールメチル、トリアリールメチル（各アリール置換基は、場合によっては、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から独立に選択される３個以下の置換基を芳香環配位子として与え得る。）からなる群から選択される。）に変換することができる。
【００２４】
従って、式（ＩＩ）の化合物は、ＥＰ２３２７８６Ｂ１に記載の手順によるか又はエステルを脱保護するためのその他の公知の方法により、Ｅ１がアリル基である場合は例えばパラジウム錯体の使用により、種（ＩＩＩｅ）から得られる。
【００２５】
種（ＩＩ）は、式（ＩＩＩｂ）の化合物及び式（ＩＩＩｅ）の誘導体の両方から、立体異性体の面で純粋に得られる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、化合物（ＩＶ）：
【００２７】
【化１１】
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して記載される意味を有する。）から出発して合成され、ＵＳ４６８１９４８、ＥＰ２３２７８６Ｂ１及びＥＰ５７３６６７Ｂ１で、及び、２−イミノ−１，３−イミダゾリジン複素環の合成に対する一般的アプローチに対する「Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ＆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ」、１４（２）、２３７−２４６（２０００）で記載されるように調製される（この４つの文書で言及される参考文献も考慮）。
【００２８】
第一に、式（ＩＶ）で記載のものに含まれる化合物を−８０℃から＋５０℃の間の温度で、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｃ６脂環式炭化水素、（Ｃ６−Ｃ１０）脂肪族炭化水素、ベンゼン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル置換ベンゼン、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル置換ベンゼン、（Ｃ１−Ｃ３）トリアルキル置換ベンゼン、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）脂肪族炭化水素、グリム、ジグリム、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン及びヘキサメチルホスホラミドから選択される、少なくとも１つの非プロトン性不活性溶媒中で、式（Ｖ）の活性化誘導体：
【００２９】
【化１２】
（式中、Ｅ及びＲは、式（Ｉ）の化合物に対して記載される意味を有し、一方でＹ１は、アシル化反応の典型である離核性基である［好ましくは、Ｘとは独立に、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される。］）の１モル当量以下と、アルカリ金属水素化物、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリチウム誘導体、アリールリチウム誘導体、ヘテロアリールリチウム誘導体及びアルカリ金属から選択される塩基の存在下で、反応させ中間体（ＩＶビス）：
【００３０】
【化１３】
を得、得られた中間体（ＩＶビス）は、単離せずにでも、−８０℃から＋５０℃の間の温度で、少なくとも１つの非プロトン性不活性溶媒中で、場合により同じタイプの他の溶媒との混合液中で、言及されたものから選択される塩基のさらなる当量と反応させ、次いで、２−ハロプロピオニル誘導体（ＶＩ）：
【００３１】
【化１４】
（式中、Ｘは、式（Ｉ）の化合物に対するものと同じ意味を有し、Ｙ２は、アシル化反応の典型である離核性基である［好ましくは、Ｘとは独立に、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される。］。）の少なくとも１モル当量を添加して化合物（Ｉ）を単離する。
【００３２】
化合物（Ｉｂ）を合成する場合、即ち試薬（Ｖ）が試薬（ＶＩ）と一致する場合、対応するジアステレオ異性体（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）：
【００３３】
【化１５】
を得ることができる。
【００３４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同一対の形態であり（Ｒ２がＲ３と同じであり、Ｒ１がＲ４と同じである。）、この対の同じ置換基がトランス立体化学により相互に関連がある場合、（Ｉｃ）及び（Ｉｅ）は、ジアステレオ異性体であり、一方で（Ｉｄ）及び（Ｉｆ）は一致し、この対の同じ置換基がシス立体化学により相互に関連がある場合、（Ｉｃ）及び（Ｉｅ）は鏡像異性体であり、従ってラセミ体として一緒に単離され、一方で（Ｉｄ）及び（Ｉｆ）はジアステレオ異性体であり、対照的に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同一である場合、（Ｉｃ）及び（Ｉｅ）は鏡像異性体であり、ラセミ体として一緒に単離され、一方で（Ｉｄ）及び（Ｉｆ）は、単一のメソ型で一致する。
【００３５】
続いて、亜鉛粉末又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６０（２００４）、９３２５−９３７４（レポート６９２）の報告に記載のその他の還元剤の存在下で、レフォルマトスキー型反応に従って、純粋な立体異性体として中間体（ＩＩＩｂ）を得るために、式（Ｉ）の化合物を化合物（ＩＩＩ）と反応させる。
【００３６】
種（ＩＩＩ）から誘導される種（ＩＩＩｃ）に適切な種（Ｉｂ）を添加する反応により、再現可能なより高い収率で、純粋なジアステレオ異性体として、中間体種（ＩＩＩｄ）（Ｇはｔ−ブチルジメチルシリルに相当し、Ｙは酸素に相当し、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝メチルである。）を得ることが可能となり（種（Ｉｂ）に対する可能な選択肢で、ラセミ体（Ｉｃ）＋（Ｉｅ）が、メソ型（Ｉｄ）よりも好ましい場合）；さらに、メソ型（Ｉｄ）はそれ自身、平衡の観点からラセミ体／メソ型ジアステレオ異性体比が約６５／３５であるように、基Ｘに結合する立体中心としてｓｐ３炭素原子が反転される溶液中での触媒酸リバランス（ｃａｔａｌｙｚｅｄ ａｃｉｄ ｒｅｂａｌａｎｃｉｎｇ）により、より有効なラセミ体（Ｉｃ）+（Ｉｅ）に有利に変換され得、従って、結果として得られる溶液の標的ラセミ体が全体的に濃縮され、次いでこれが公知のクロマトグラフィー法により固体の形態で単離されることも確認された。
【００３７】
中間体（ＩＩＩｂ）を得るために縮合収率を向上させるため、化合物（Ｉ）及び亜鉛粉末をモル過剰量で使用することができ：この亜鉛は、１から５モル当量（基質（ＩＩＩ）に対して）、好ましくは２から５モル当量の量で使用され、一方で、化合物（Ｉ）は、０．５から３モル当量（基質（ＩＩＩ）に対して）、好ましくは１から３モル当量で使用される。使用される化合物（Ｉ）が、ジアステレオ異性体の面で純粋な化合物（Ｉｄ）である場合、この反応により、亜鉛１モル当量（基質（ＩＩＩ）に対して）及び（Ｉｄ）（この場合、これは反応の制限物質である。）０．５モル当量（基質（ＩＩＩ）に対して）を用いた場合でさえ、立体異性体の面で純粋な中間体（ＩＩＩｄ）が高収率で得られる。中間体（ＩＩＩｂ）の形成に対する、式（Ｉ）の化合物と（ＩＩＩ）の化合物との間の縮合反応は、−５０℃から＋１５０℃の間、好ましくは０℃から１００℃の間の温度で行われる。
【００３８】
次に、種（ＩＩＩｂ）は、−１０℃から＋３０℃の間の反応温度で、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドンから選択される水性有機溶媒中で、１から１０モル当量（基質（ＩＩＩｂ）に対して）で使用されるアルカリ金属水酸化物（好ましくは水酸化リチウム）の存在下で、１から２０モル当量（基質（ＩＩＩｂ）に対して）で使用される過酸化水素で処理し、反応終了時に還元種、好ましくは亜硫酸ナトリウムを添加することにより、種（ＩＩ）に直接変換される。
【００３９】
あるいは、アルカリ金属炭酸塩又は、溶媒として選択される（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族アルコールのアルコラート存在下で、中間体（ＩＩＩｂ）を（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族アルコール中に添加するか、又は、（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族アルコラート又はアルカリ金属のアリールメトキシラートもしくはジアリールメトキシラートもしくはトリアリールメトキシラート（この場合、各アリール置換基は場合によっては芳香族配位子として存在し得、最大３個の置換基が、独立にニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される。）存在下で、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、グリム、ジグリム、（Ｃ６−Ｃ１０）脂肪族炭化水素、（Ｃ７−Ｃ９）脂環式炭化水素、シクロヘキサン、シクロヘキセン、ベンゼン、トルエン及びその他の芳香族炭化水素、極性非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホラミドから選択される。）から選択される非プロトン性不活性溶媒中に種（ＩＩＩｂ）を添加し、この混合物を−２０℃から＋５０℃の間の温度で約１時間反応させて種（ＩＩＩｅ）を得て、次にこれをＥＰ２３２７８６Ｂ１で示されるように、光学的に純粋な重要な中間体（ＩＩ）に変換させる。
【００４０】
本発明の提案される非限定実験例を下記に記載する。
【実施例】
【００４１】
（実施例１−ａ及び１−ｂ）
ジアステレオ異性体（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の調製及び単離（Ｘ＝臭素、Ｙ＝酸素、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝メチル）
（実施例１−ａ）
不活性アルゴン雰囲気下で、５０ｍＬの４−ネックフラスコ内の無水テトラヒドロフラン１０ｍＬ中で化合物（ＩＶ）（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝メチル及びＹ＝酸素）の２００ｍｇを縣濁する。氷浴中で０℃まで５分間、縣濁液を冷却する。激しく撹拌しながらヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム１．８ｍＬを２回に分けて添加し、数分後、溶液が透明になる。これを０℃で１０分間撹拌する。次に、氷浴中で０℃に維持し、激しく撹拌しながら、テトラヒドロフラン５ｍＬ中の２−ブロモプロピオニルブロミド（３１７μＬ；３．０モル）の溶液に、細管を通してこれを滴下して（不活性アルゴン雰囲気下で）注ぐ。この添加を約２０分間継続する。０℃で１０分間撹拌下に置き、次いで、周囲温度に３０分間置く。
【００４２】
次に、ｐＨ６．５のリン酸緩衝液２０ｍＬを添加することによって反応を停止させる。テトラヒドロフランをロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）中で蒸発させる。縣濁液中の白色結晶を含有する水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、０℃で３０分間、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。これをろ過し、蒸発させて、ジアステレオ異性体（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）からなる粗製残渣５６０ｍｇを得る。
【００４３】
得られたジアステレオ異性体をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより分離し、９／１ ｖ／ｖシクロヘキサン／酢酸エチル溶液で溶出し、ラセミ体（Ｉｃ）+（Ｉｅ）として化合物（Ｉｃ）３０２ｍｇ及び単一のメソ型として化合物（Ｉｄ）２５５ｍｇを得る。
【００４４】
１ＨＮＭＲ−ＣＤＣｌ３−３００ＭＨｚ：（Ｉｃ）+（Ｉｅ）（ラセミ体）１．４５ｐｐｍ（一重線、１２Ｈ）、１．８５ｐｐｍ（二重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、５．８４ｐｐｍ（四重線、４Ｈ）、（Ｉｄ）１．４４ｐｐｍ（一重線、６Ｈ）、１．４６ｐｐｍ（一重線、６Ｈ）、１．８４ｐｐｍ（二重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、５．７５ｐｐｍ（四重線、４Ｈ）。得られた化合物の構造及び絶対配置は、２つの生成物の化学シフトの値を分析することにより、及びＰＭ３コンピュータ分析により、同定した。
【００４５】
（実施例１−ｂ）
化合物（ＩＶ）１．０ｇから出発して、実施例１−ａの反応を繰り返し、ジアステレオ異性体（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）からなる粗製残渣２．８ｍｇを得た。得られたジアステレオ異性体をＭＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーにより分離し、Ｂｉｏｔａｇｅ ５０ｇＫＰ−ＳＩＬ Ｓｎａｐ Ｆｌａｓｈカートリッジカラム、流速３０ｍＬ／分を用いて、９５／５ ｖ／ｖシクロヘキサン／酢酸エチル溶液で溶出し、ラセミ体（Ｉｃ）+（Ｉｅ）として化合物（Ｉｃ）１．５ｇ（Ｒｆ＝０．７１の、カラムにおいて保持時間が最も短い生成物）及び単一のメソ型として化合物（Ｉｄ）１．２ｇ（Ｒｆ＝０．４０の、カラムにおいて保持時間が最長の生成物）を得る。
【００４６】
１ＨＮＭＲ−ＣＤＣｌ３−３００ＭＨｚ：化合物（Ｉｃ）+（Ｉｅ）（ラセミ体）及び化合物（Ｉｄ）（メソ型）に対する１ＨＮＭＲの特徴は、実施例１−ａに記載のものと重なり合う。得られた化合物の構造及び絶対配置は、２つの生成物の化学シフトの値を分析することにより、及びＰＭ３コンピュータ分析により、確認した。
【００４７】
（実施例２）
対応するラセミ体（Ｉｃ）＋（Ｉｅ）（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝メチル、Ｙ＝酸素及びＸ＝臭素）へのメソ型（Ｉｄ）の変換
生成物（Ｉｄ）２００ｍｇをアセトニトリル５０ｍＬに添加し、それに６５％ｗ／ｗ臭化水素酸水０．５ｍＬを添加し、平衡に達するまで約４時間、混合物を撹拌する（ここで、ラセミ体／メソ型比は約６５／３５となる。）。ロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）中で溶液を蒸発させ、３２．５％（Ｉｃ）、３２．５％（Ｉｅ）及び３５％（Ｉｄ）からなる粗製生成物２００ｍｇを得て、その後、実施例１−ａ及び実施例１−ｂに対して上記で示された方法に基づき、クロマトグラフィーによって精製可能であり、ラセミ生成物（Ｉｃ）+（Ｉｅ）を純粋な形で単離する。
【００４８】
（実施例３−ａ、３−ｂ及び３−ｃ）
中間体（ＩＩＩｄ）の調製（Ｙ＝酸素、Ｇ＝ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝メチル）
（実施例３−ａ）
不活性アルゴン雰囲気下、活性化亜鉛粉末１２１．４ｍｇ存在下で、化合物（ＩＩＩ）（Ｇ＝ｔ−ブチルジメチルシリル及びＬ＝アセトキシ）４３１ｍｇを３ｍＬ無水テトラヒドロフラン中で溶解させる。化合物（Ｉｃ）（ラセミ体として）３０６ｍｇの無水テトラヒドロフラン中の溶液６ｍＬを縣濁液に５０分間にわたり滴下添加し、マグネチックスターラーを用いて撹拌し、＋９０℃の浴槽により還流下で加熱する。次に混合物をさらに３０分間、還流下で加熱する。撹拌下で１５分間、周囲温度まで冷ます。次に、混合物を０℃に冷却し、次いでｐＨ６．５のリン酸緩衝液２０ｍＬを添加し、結晶状の白色固体を沈殿させる。減圧下での蒸発により、テトラヒドロフランを混合物から除去する。得られた水溶液を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水で１回洗浄し、−１０℃で１２時間、硫酸ナトリウムで乾燥させる。粗製反応生成物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、９／１ ｖ／ｖシクロヘキサン／酢酸エチルから出発し、シクロヘキサン／酢酸エチル比＝７／３ ｖ／ｖまでの勾配のシクロヘキサン／酢酸エチル溶液で溶出し、生成物（ＩＩＩｄ）１３ｍｇを得る。
【００４９】
１ＨＮＭＲ−ＣＤＣｌ３−３００ＭＨｚ：（ＩＩＩｄ）０．０９ｐｐｍ（一重線、６Ｈ）、０．８９ｐｐｍ（一重線、９Ｈ）、１．１３−１．２４ｐｐｍ（９Ｈ）、１．３９−１．４４ｐｐｍ（１２Ｈ）、２．８７ｐｐｍ（多重線、１Ｈ）、２．９４ｐｐｍ（多重線、１Ｈ）、３．０６（多重線、１Ｈ）、３．９６ｐｐｍ（多重線、１Ｈ）、４．１２ｐｐｍ（多重線、１Ｈ）、４．２２ｐｐｍ（多重線、１Ｈ）、５．９１（一重線、１Ｈ）。
【００５０】
（実施例３−ｂ）
不活性アルゴン雰囲気下、活性化亜鉛粉末２１９ｍｇの存在下で、化合物（ＩＩＩ）５８２ｍｇ（Ｇ＝ｔ−ブチルジメチルシリル及びＬ＝アセトキシ）を３ｍＬ無水テトラヒドロフラン中で溶解させる。化合物（Ｉｃ）（ラセミ体として）７００ｍｇの溶液１４ｍＬを縣濁液に５０分間にわたり滴下添加し、マグネチックスターラーを用いて撹拌し、＋９０℃の浴槽により還流下で加熱する。次に混合物をさらに３０分間、還流下で加熱する。撹拌下で１５分間、周囲温度まで冷ます。次に、混合物を０℃に冷却し、次いでｐＨ６．５のリン酸緩衝液４０ｍＬを添加して、結晶状の白色固体を沈殿させる。減圧下での蒸発により、テトラヒドロフランを混合物から除去する。得られた水溶液を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水で１回洗浄し、−１０℃で１２時間、硫酸ナトリウムで乾燥させる。
【００５１】
次に、乾燥溶液を蒸発させ、シリカゲルの入ったＭＰＬＣカラム（カラム、Ｂｉｏｔａｇｅ ５０ｇ ＫＰ−ＳＩＬ Ｓｎａｐ Ｆｌａｓｈカートリッジ、流速３０ｍＬ／分）でのクロマトグラフィーにより粗製反応生成物を精製し、８／２ ｖ／ｖシクロヘキサン／酢酸エチル溶液で溶出し、生成物（ＩＩＩｄ）７４６ｍｇを得る。
【００５２】
１ＨＮＭＲ−ＣＤＣｌ３−３００ＭＨｚ：化合物（ＩＩＩｄ）に対する１ＨＮＭＲの特徴は実施例２−ａに記載のものと重なり合う。
【００５３】
（実施例３−Ｃ）
実施例３−ａの手順に従うが、活性化亜鉛粉末２９ｍｇ及び、（Ｉｃ）の代わりに化合物（Ｉｄ）（メソ型）７３ｍｇの存在下で、化合物（ＩＩＩ）（Ｇ＝ｔ−ブチルジメチルシリル及びＬ＝アセトキシ）１０２ｍｇを用いる。
【００５４】
実施例２に記載のようなクロマトグラフィー精製後、生成物（ＩＩＩｄ）７０ｍｇを得る。
【００５５】
１ＨＮＭＲ−ＣＤＣｌ３−３００ＭＨｚ：化合物（ＩＩＩｄ）に対する１ＨＮＭＲの特徴は実施例２−ａに記載のものと重なり合う。
【００５６】
（実施例４）
式（ＩＩ）の化合物（Ｇ＝ｔ−ブチルジメチルシリル）の調製
３７％過酸化水素３５５ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）、続いて水酸化リチウム一水和物７１ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を化合物（ＩＩＩｂ）３００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）（Ｇ＝ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｙ及びＥは両者とも酸素に相当、Ｒ’＝エチル、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝メチル）からなる０．０５Ｍ溶液に撹拌下で添加し、テトラヒドロフラン／水＝３／１ ｖ／ｖからなる溶液中で溶解させ、０℃に冷却する。ＴＬＣ（溶出液シクロヘキサン／酢酸エチル＝８／２ ｖ／ｖ）により基質（ＩＩＩｂ）の消失を監視しながら、混合物を０℃で１時間撹拌する。反応終了時に、（デンプン−ヨウ素試験紙により評価されるように）過酸化物を除去するために、十分な亜硫酸ナトリウムを添加する。次に、テトラヒドロフランをロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）中で蒸発させ、白色沈殿物が現れるまで、水相を１０％ｗ／ｗ塩酸水で酸性化し、この沈殿物を酢酸エチル１０ｍＬで３回抽出する。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）中で蒸発させ、固体形態の式（ＩＩ）の化合物１９０ｍｇを得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバペネム、特に１β−メチルカルバペネムの立体選択的合成において有用な１，３イミダゾリジン中間体に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の複素環式化合物は、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
（式中、Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素から選択されるハロゲンであり、Ｙは、酸素、硫黄及びＮＲ５からなる群から選択され、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式、（Ｃ３−Ｃ９）複素環式、フェニル、アリール又は、ヘテロアリール（ハロゲン、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される３個以下の置換基を有する。）であり、Ｅは、酸素及び硫黄からなる群から選択され、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、（Ｃ４−Ｃ９）脂肪族アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキル、１−ハロエチル（−ＣＨＸ−ＣＨ３）（Ｅが酸素である場合のみ）、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオからなる群から選択され、一方で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル、エチル、（Ｃ３−Ｃ９）脂肪族アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、相互に組み合わされてベンゾ［ｄ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール構造など、１，３イミダゾリジン環を伴うｏ−フェニレン構造を形成することができ、ならびにＲ１がＲ２にカップリングされ及びＲ３がＲ４にカップリングされる場合、それらは互いに組み合わされてアルキレン基又は環状スピロ構造、例えば複素環１，３−イミダゾリジンの配位子など、を形成する。）で表される。
【０００４】
それらが、２−ハロプロピオン酸（Ｘが前述の意味を有する、ＣＨ３−ＣＨＸ−ＣＯＯＨ）由来である場合、式（Ｉ）の化合物は、次の段階の式（ＩＩ）の中間体：
【０００５】
【化２】
様々な１β−メチルカルバペネムの合成のための重要なキラル中間体、の立体選択的合成のために使用される（式中、Ｇは、水素及び［「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（１９８１）（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｕ．Ｓ．Ａ．より出版）、「Ｎｅｗ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（日本語の「新実験化学講座」）Ｖｏｌ．１４（１９７８）、丸善、東京より出版、「Ｃｈｉｍｉｃａ Ｏｒｇａｎｉｃａ Ａｐｐｌｉｃａｔａ」（Ｕｍｂｅｒｔｏ Ｖａｌｃａｖｉ著）、ＣＬＵＥＤ、Ｍｉｌａｎ Ｉｔａｌｙより出版、ＩＳＢＮ８８−７０５９−０４１−０）などの様々な教科書及びこれらの３冊の教科書で言及される参考文献に記載のものからの］ヒドロキシ保護基、即ち（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、メトキシメチル、メチルチオメチル、アリル、プロパルギル、メトキシエトキシメチル、（Ｃ１−Ｃ９）ジアルキルボリル、９−ボラビシクロノン−９−イル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、（１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリクロロエチルから選択される）置換エチル、従ってフェニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルメチル、ｏ−ニトロフェニルメチル、ｐ−ニトロフェニルメチル、ｐ−クロロフェニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルから選択される、アリールで置換されるメチル及びさらに、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ブチルジフェニルシリル基から選択される置換シリル及びさらにホルミロイル（ｆｏｒｍｙｌｏｙｌ）、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（ベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル、ナフトイルから選択される）アリーロイル及びさらに（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル［好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルから選択］、ハロゲン化エトキシカルボニル［好ましくは２−ヨード−エトキシカルボニル及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルから選択］、（Ｃ３−Ｃ５）アルケニルカルボニル［好ましくはアリルオキシカルボニル、３−メチルアリルオキシカルボニルから選択］及びアリールメトキシカルボニル［好ましくはフェニルメトキシカルボニル、ｐ−メトキシフェニルメトキシカルボニル、２，４−ジメトキシフェニルメトキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルメトキシカルボニル、ｐ−ニトロフェニルメトキシカルボニルから選択］からなる群から選択される。）。
【０００６】
式（ＩＩ）の化合物は、抗菌活性のある１β−メチルカルバペネムの合成における、公知の重要なキラル中間体である。
【０００７】
式（ＩＩ）の化合物は、様々なストラテジーにより、特に、ＥＰ２３２７８６Ｂで記載及び請求されるように、本発明に記載のものとは異なる複素環に結合する２−ハロプロピオン酸の誘導体によって、合成されていることが知られている。
【０００８】
ＥＰ２３２７８６Ｂ１の記載と同じように式（Ｉ）の化合物はまた、２−ハロプロピオン酸誘導体のエノラートとして、式（ＩＩＩ）のアゼチジオン中間体：
【０００９】
【化３】
（式中、Ｇは式（ＩＩ）の化合物に対して記載される意味を有し、一方でＬは、ハロゲン、ホルミロイルオキシ（ｆｏｒｍｙｌｏｙｌｏｘｙ）、アセトキシ、（Ｃ２−Ｃ５）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アシルオキシ（カルボニルに対して隣位の不飽和物及びハロゲン化物から選択される。）、アリールカルボニルオキシ［好ましくは、ベンゾイルオキシ、ｐ−メチルベンゾイルオキシ、ｐ−メトキシベンゾイルオキシ、ｐ−クロロベンゾイルオキシ、ｐ−ニトロベンゾイルオキシから選択］、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ［好ましくはフェニルスルホニルオキシ、ｐ−クロロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−メチルフェニルスルホニルオキシから選択］、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル、アリールスルホニル［好ましくはフェニルスルホニル、ｐ−クロロフェニルスルホニル、ｐ−メチルスルホニルから選択］、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル［好ましくはフェニルスルフィニル、ｐ−クロロフェニルスルフィニル、ｐ−メチルフェニルスルフィニルから選択］及び最後に（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルフェニル及びアリールスルフェニル［好ましくはフェニルスルフェニル及びｐ−クロロフェニルスルフェニルから選択］からなる群から選択される離核性配位子であり、離核性Ｌの性質は、エノラートとして活性化された種（Ｉ）と種（ＩＩＩ）との間の縮合において機能的である。）と反応して、新しい中間体種（ＩＩＩｂ）
【００１０】
【化４】
（式中、Ｇ、Ｙ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）に対して記載される意味を有し、一方でＲ’は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、（Ｃ４−Ｃ９）脂肪族アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオからなる群から選択される。）を得る。
【００１１】
本発明は、驚くべきことに、中間体種（ＩＩＩｂ）が立体異性体として純粋に単離され、即ち種（ＩＩＩ）への種（Ｉ）−由来のエノラートの左右対称の付加によって、立体特異的及び立体選択的反応性により種（ＩＩＩｂ）が生成されたことを実証した。
【００１２】
種（ＩＩＩｂ）は、相対的構造式で使用される一般的な配位子表示文字（ｇｒａｐｈｉｃ ｌｉｇａｎｄ ｄｅｓｃｒｉｂｅｒ）により識別可能な４つの隣接する立体中心を示し、それぞれが、図式的に明確ではっきりとした絶対的配置により特徴付けられる。左右対称の立体特異的付加は、Ａｎｄｒｅｗ Ｈ．Ｂｅｒｋｓ「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｗｏ Ｐｉｖｏｔａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １β−ｍｅｔｈｙｌ Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６）５２（２）、ｐ．３３１−３７５の概説に記載の機構により種（Ｉ）由来のエノラートが立体特異的に付加される、対応する一過性のアゼチノン中間体（ＩＩＩｃ）：
【００１３】
【化５】
の形成によって、アゼチジオン種（ＩＩＩ）から離核性種Ｌ（ＨＬとして）を最初に除去することを含み：従って、記載されることから、種ＨＬの除去を伴う、種（ＩＩＩ）への種（Ｉ）由来のエノラートの付加の結果得られる種（ＩＩＩｂ）の形成は、除去−付加機構により行われる。
【００１４】
本発明はまた、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物に含まれる化合物（Ｉｂ）：
【００１５】
【化６】
（式中、Ｅは酸素に相当し、Ｒは１−ハロエチルに相当する。）が、２つの同等の配位子（これらのそれぞれは、カルボニルに対して隣位の炭素上のエノラート型のカルバニオンに位置し得る。）を含むという特有の構造特性を有することも、立証した。従って、種（Ｉｂ）は、２つのカルバニオンを生成させることができ、従って、二座試薬として機能する複素環式構造であり；特に、反応性中間体（ＩＩＩｃ）を形成させるために、配位子の１つにおいて形成される第一のカルバニオンが種（ＩＩＩ）において塩基として作用し、続いて、式（ＩＩＩｂ）の生成物に含まれる種（ＩＩＩｄ）：
【００１６】
【化７】
を得るために、その他の配位子において形成される第二のカルバニオンが、まさに形成された種（ＩＩＩｃ）に求核試薬として添加できることが分かった際に、この特徴が驚くべきことに有利であることが立証された。
【００１７】
結果として、立体異性体の面で純粋な種（ＩＩＩｄ）を得るために、最新技術において現在のところ公知である２−ハロプロピオン酸のその他の複素環式誘導体と比較して５０％未満のモル量で化合物（Ｉｂ）を有利に使用可能であるが、これは、まさに、それらが二重のエノラートの特徴、即ち下記でまとめられるように「二官能性」又は「二座配位」を示し、
【００１８】
【化８】
種（ＩＩＩ）のアミド窒素における塩基として及び一過性反応性中間体（ＩＩＩｃ）（次のスキームに従い形成される。）における求核試薬としての両方で作用することができる。
【００１９】
【化９】
【００２０】
最先端技術において現在のところ公知である全てのものなど、何らかのその他の単官能基（「単座」）エノラートは、種（ＩＩＩｃ）を得るために塩基として最初に作用し、次いでさらなる生成物を得るために求核試薬として作用しなければならないので、大過剰量で使用され、この点において、ＥＰ２３２７８６Ｂ１の実験例から明らかであるように、最大収率は、選択された２−ハロプロピオン酸の複素環式誘導体の少なくとも２モル当量反応（種（ＩＩＩ）に対して）を用いて達成される。
【００２１】
次に、アルカリ金属水酸化物存在下で過酸化水素で処理し、還元種、好ましくは亜硫酸ナトリウムを最終的に添加することにより、種（ＩＩＩｂ）が種（ＩＩ）に直接変換される。
【００２２】
上記の直接変換に代わる手段として、種（ＩＩＩｂ）を種（ＩＩＩｅ）：
【００２３】
【化１０】
（式中、Ｇは、式（ＩＩＩｂ）の化合物に対して定義される意味を有し、一方でＥ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリル、アリールメチル、ジアリールメチル、トリアリールメチル（各アリール置換基は、場合によっては、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から独立に選択される３個以下の置換基を芳香環配位子として与え得る。）からなる群から選択される。）に変換することができる。
【００２４】
従って、式（ＩＩ）の化合物は、ＥＰ２３２７８６Ｂ１に記載の手順によるか又はエステルを脱保護するためのその他の公知の方法により、Ｅ１がアリル基である場合は例えばパラジウム錯体の使用により、種（ＩＩＩｅ）から得られる。
【００２５】
種（ＩＩ）は、式（ＩＩＩｂ）の化合物及び式（ＩＩＩｅ）の誘導体の両方から、立体異性体の面で純粋に得られる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、化合物（ＩＶ）：
【００２７】
【化１１】
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して記載される意味を有する。）から出発して合成され、ＵＳ４６８１９４８、ＥＰ２３２７８６Ｂ１及びＥＰ５７３６６７Ｂ１で、及び、２−イミノ−１，３−イミダゾリジン複素環の合成に対する一般的アプローチに対する「Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ＆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ」、１４（２）、２３７−２４６（２０００）で記載されるように調製される（この４つの文書で言及される参考文献も考慮）。
【００２８】
第一に、式（ＩＶ）で記載のものに含まれる化合物を−８０℃から＋５０℃の間の温度で、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｃ６脂環式炭化水素、（Ｃ６−Ｃ１０）脂肪族炭化水素、ベンゼン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル置換ベンゼン、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル置換ベンゼン、（Ｃ１−Ｃ３）トリアルキル置換ベンゼン、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）脂肪族炭化水素、グリム、ジグリム、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン及びヘキサメチルホスホラミドから選択される、少なくとも１つの非プロトン性不活性溶媒中で、式（Ｖ）の活性化誘導体：
【００２９】
【化１２】
（式中、Ｅ及びＲは、式（Ｉ）の化合物に対して記載される意味を有し、一方でＹ１は、アシル化反応の典型である離核性基である［好ましくは、Ｘとは独立に、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される。］）の１モル当量以下と、アルカリ金属水素化物、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリチウム誘導体、アリールリチウム誘導体、ヘテロアリールリチウム誘導体及びアルカリ金属から選択される塩基の存在下で、反応させ中間体（ＩＶビス）：
【００３０】
【化１３】
を得、得られた中間体（ＩＶビス）は、単離せずにでも、−８０℃から＋５０℃の間の温度で、少なくとも１つの非プロトン性不活性溶媒中で、場合により同じタイプの他の溶媒との混合液中で、言及されたものから選択される塩基のさらなる当量と反応させ、次いで、２−ハロプロピオニル誘導体（ＶＩ）：
【００３１】
【化１４】
（式中、Ｘは、式（Ｉ）の化合物に対するものと同じ意味を有し、Ｙ２は、アシル化反応の典型である離核性基である［好ましくは、Ｘとは独立に、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される。］。）の少なくとも１モル当量を添加して化合物（Ｉ）を単離する。
【００３２】
化合物（Ｉｂ）を合成する場合、即ち試薬（Ｖ）が試薬（ＶＩ）と一致する場合、対応するジアステレオ異性体（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）：
【００３３】
【化１５】
を得ることができる。
【００３４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同一対の形態であり（Ｒ２がＲ３と同じであり、Ｒ１がＲ４と同じである。）、この対の同じ置換基がトランス立体化学により相互に関連がある場合、（Ｉｃ）及び（Ｉｅ）は、ジアステレオ異性体であり、一方で（Ｉｄ）及び（Ｉｆ）は一致し、この対の同じ置換基がシス立体化学により相互に関連がある場合、（Ｉｃ）及び（Ｉｅ）は鏡像異性体であり、従ってラセミ体として一緒に単離され、一方で（Ｉｄ）及び（Ｉｆ）はジアステレオ異性体であり、対照的に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同一である場合、（Ｉｃ）及び（Ｉｅ）は鏡像異性体であり、ラセミ体として一緒に単離され、一方で（Ｉｄ）及び（Ｉｆ）は、単一のメソ型で一致する。
【００３５】
続いて、亜鉛粉末又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６０（２００４）、９３２５−９３７４（レポート６９２）の報告に記載のその他の還元剤の存在下で、レフォルマトスキー型反応に従って、純粋な立体異性体として中間体（ＩＩＩｂ）を得るために、式（Ｉ）の化合物を化合物（ＩＩＩ）と反応させる。
【００３６】
種（ＩＩＩ）から誘導される種（ＩＩＩｃ）に適切な種（Ｉｂ）を添加する反応により、再現可能なより高い収率で、純粋なジアステレオ異性体として、中間体種（ＩＩＩｄ）（Ｇはｔ−ブチルジメチルシリルに相当し、Ｙは酸素に相当し、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝メチルである。）を得ることが可能となり（種（Ｉｂ）に対する可能な選択肢で、ラセミ体（Ｉｃ）＋（Ｉｅ）が、メソ型（Ｉｄ）よりも好ましい場合）；さらに、メソ型（Ｉｄ）はそれ自身、平衡の観点からラセミ体／メソ型ジアステレオ異性体比が約６５／３５であるように、基Ｘに結合する立体中心としてｓｐ３炭素原子が反転される溶液中での触媒酸リバランス（ｃａｔａｌｙｚｅｄ ａｃｉｄ ｒｅｂａｌａｎｃｉｎｇ）により、より有効なラセミ体（Ｉｃ）+（Ｉｅ）に有利に変換され得、従って、結果として得られる溶液の標的ラセミ体が全体的に濃縮され、次いでこれが公知のクロマトグラフィー法により固体の形態で単離されることも確認された。
【００３７】
中間体（ＩＩＩｂ）を得るために縮合収率を向上させるため、化合物（Ｉ）及び亜鉛粉末をモル過剰量で使用することができ：この亜鉛は、１から５モル当量（基質（ＩＩＩ）に対して）、好ましくは２から５モル当量の量で使用され、一方で、化合物（Ｉ）は、０．５から３モル当量（基質（ＩＩＩ）に対して）、好ましくは１から３モル当量で使用される。使用される化合物（Ｉ）が、ジアステレオ異性体の面で純粋な化合物（Ｉｄ）である場合、この反応により、亜鉛１モル当量（基質（ＩＩＩ）に対して）及び（Ｉｄ）（この場合、これは反応の制限物質である。）０．５モル当量（基質（ＩＩＩ）に対して）を用いた場合でさえ、立体異性体の面で純粋な中間体（ＩＩＩｄ）が高収率で得られる。中間体（ＩＩＩｂ）の形成に対する、式（Ｉ）の化合物と（ＩＩＩ）の化合物との間の縮合反応は、−５０℃から＋１５０℃の間、好ましくは０℃から１００℃の間の温度で行われる。
【００３８】
次に、種（ＩＩＩｂ）は、−１０℃から＋３０℃の間の反応温度で、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドンから選択される水性有機溶媒中で、１から１０モル当量（基質（ＩＩＩｂ）に対して）で使用されるアルカリ金属水酸化物（好ましくは水酸化リチウム）の存在下で、１から２０モル当量（基質（ＩＩＩｂ）に対して）で使用される過酸化水素で処理し、反応終了時に還元種、好ましくは亜硫酸ナトリウムを添加することにより、種（ＩＩ）に直接変換される。
【００３９】
あるいは、アルカリ金属炭酸塩又は、溶媒として選択される（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族アルコールのアルコラート存在下で、中間体（ＩＩＩｂ）を（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族アルコール中に添加するか、又は、（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族アルコラート又はアルカリ金属のアリールメトキシラートもしくはジアリールメトキシラートもしくはトリアリールメトキシラート（この場合、各アリール置換基は場合によっては芳香族配位子として存在し得、最大３個の置換基が、独立にニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される。）存在下で、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、グリム、ジグリム、（Ｃ６−Ｃ１０）脂肪族炭化水素、（Ｃ７−Ｃ９）脂環式炭化水素、シクロヘキサン、シクロヘキセン、ベンゼン、トルエン及びその他の芳香族炭化水素、極性非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホラミドから選択される。）から選択される非プロトン性不活性溶媒中に種（ＩＩＩｂ）を添加し、この混合物を−２０℃から＋５０℃の間の温度で約１時間反応させて種（ＩＩＩｅ）を得て、次にこれをＥＰ２３２７８６Ｂ１で示されるように、光学的に純粋な重要な中間体（ＩＩ）に変換させる。
【００４０】
本発明の提案される非限定実験例を下記に記載する。
【実施例】
【００４１】
（実施例１−ａ及び１−ｂ）
ジアステレオ異性体（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の調製及び単離（Ｘ＝臭素、Ｙ＝酸素、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝メチル）
（実施例１−ａ）
不活性アルゴン雰囲気下で、５０ｍＬの４−ネックフラスコ内の無水テトラヒドロフラン１０ｍＬ中で化合物（ＩＶ）（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝メチル及びＹ＝酸素）の２００ｍｇを縣濁する。氷浴中で０℃まで５分間、縣濁液を冷却する。激しく撹拌しながらヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム１．８ｍＬを２回に分けて添加し、数分後、溶液が透明になる。これを０℃で１０分間撹拌する。次に、氷浴中で０℃に維持し、激しく撹拌しながら、テトラヒドロフラン５ｍＬ中の２−ブロモプロピオニルブロミド（３１７μＬ；３．０モル）の溶液に、細管を通してこれを滴下して（不活性アルゴン雰囲気下で）注ぐ。この添加を約２０分間継続する。０℃で１０分間撹拌下に置き、次いで、周囲温度に３０分間置く。
【００４２】
次に、ｐＨ６．５のリン酸緩衝液２０ｍＬを添加することによって反応を停止させる。テトラヒドロフランをロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）中で蒸発させる。縣濁液中の白色結晶を含有する水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、０℃で３０分間、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。これをろ過し、蒸発させて、ジアステレオ異性体（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）からなる粗製残渣５６０ｍｇを得る。
【００４３】
得られたジアステレオ異性体をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより分離し、９／１ ｖ／ｖシクロヘキサン／酢酸エチル溶液で溶出し、ラセミ体（Ｉｃ）+（Ｉｅ）として化合物（Ｉｃ）３０２ｍｇ及び単一のメソ型として化合物（Ｉｄ）２５５ｍｇを得る。
【００４４】
１ＨＮＭＲ−ＣＤＣｌ３−３００ＭＨｚ：（Ｉｃ）+（Ｉｅ）（ラセミ体）１．４５ｐｐｍ（一重線、１２Ｈ）、１．８５ｐｐｍ（二重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、５．８４ｐｐｍ（四重線、４Ｈ）、（Ｉｄ）１．４４ｐｐｍ（一重線、６Ｈ）、１．４６ｐｐｍ（一重線、６Ｈ）、１．８４ｐｐｍ（二重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、５．７５ｐｐｍ（四重線、４Ｈ）。得られた化合物の構造及び絶対配置は、２つの生成物の化学シフトの値を分析することにより、及びＰＭ３コンピュータ分析により、同定した。
【００４５】
（実施例１−ｂ）
化合物（ＩＶ）１．０ｇから出発して、実施例１−ａの反応を繰り返し、ジアステレオ異性体（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）からなる粗製残渣２．８ｍｇを得た。得られたジアステレオ異性体をＭＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーにより分離し、Ｂｉｏｔａｇｅ ５０ｇＫＰ−ＳＩＬ Ｓｎａｐ Ｆｌａｓｈカートリッジカラム、流速３０ｍＬ／分を用いて、９５／５ ｖ／ｖシクロヘキサン／酢酸エチル溶液で溶出し、ラセミ体（Ｉｃ）+（Ｉｅ）として化合物（Ｉｃ）１．５ｇ（Ｒｆ＝０．７１の、カラムにおいて保持時間が最も短い生成物）及び単一のメソ型として化合物（Ｉｄ）１．２ｇ（Ｒｆ＝０．４０の、カラムにおいて保持時間が最長の生成物）を得る。
【００４６】
１ＨＮＭＲ−ＣＤＣｌ３−３００ＭＨｚ：化合物（Ｉｃ）+（Ｉｅ）（ラセミ体）及び化合物（Ｉｄ）（メソ型）に対する１ＨＮＭＲの特徴は、実施例１−ａに記載のものと重なり合う。得られた化合物の構造及び絶対配置は、２つの生成物の化学シフトの値を分析することにより、及びＰＭ３コンピュータ分析により、確認した。
【００４７】
（実施例２）
対応するラセミ体（Ｉｃ）＋（Ｉｅ）（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝メチル、Ｙ＝酸素及びＸ＝臭素）へのメソ型（Ｉｄ）の変換
生成物（Ｉｄ）２００ｍｇをアセトニトリル５０ｍＬに添加し、それに６５％ｗ／ｗ臭化水素酸水０．５ｍＬを添加し、平衡に達するまで約４時間、混合物を撹拌する（ここで、ラセミ体／メソ型比は約６５／３５となる。）。ロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）中で溶液を蒸発させ、３２．５％（Ｉｃ）、３２．５％（Ｉｅ）及び３５％（Ｉｄ）からなる粗製生成物２００ｍｇを得て、その後、実施例１−ａ及び実施例１−ｂに対して上記で示された方法に基づき、クロマトグラフィーによって精製可能であり、ラセミ生成物（Ｉｃ）+（Ｉｅ）を純粋な形で単離する。
【００４８】
（実施例３−ａ、３−ｂ及び３−ｃ）
中間体（ＩＩＩｄ）の調製（Ｙ＝酸素、Ｇ＝ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝メチル）
（実施例３−ａ）
不活性アルゴン雰囲気下、活性化亜鉛粉末１２１．４ｍｇ存在下で、化合物（ＩＩＩ）（Ｇ＝ｔ−ブチルジメチルシリル及びＬ＝アセトキシ）４３１ｍｇを３ｍＬ無水テトラヒドロフラン中で溶解させる。化合物（Ｉｃ）（ラセミ体として）３０６ｍｇの無水テトラヒドロフラン中の溶液６ｍＬを縣濁液に５０分間にわたり滴下添加し、マグネチックスターラーを用いて撹拌し、＋９０℃の浴槽により還流下で加熱する。次に混合物をさらに３０分間、還流下で加熱する。撹拌下で１５分間、周囲温度まで冷ます。次に、混合物を０℃に冷却し、次いでｐＨ６．５のリン酸緩衝液２０ｍＬを添加し、結晶状の白色固体を沈殿させる。減圧下での蒸発により、テトラヒドロフランを混合物から除去する。得られた水溶液を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水で１回洗浄し、−１０℃で１２時間、硫酸ナトリウムで乾燥させる。粗製反応生成物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、９／１ ｖ／ｖシクロヘキサン／酢酸エチルから出発し、シクロヘキサン／酢酸エチル比＝７／３ ｖ／ｖまでの勾配のシクロヘキサン／酢酸エチル溶液で溶出し、生成物（ＩＩＩｄ）１３ｍｇを得る。
【００４９】
１ＨＮＭＲ−ＣＤＣｌ３−３００ＭＨｚ：（ＩＩＩｄ）０．０９ｐｐｍ（一重線、６Ｈ）、０．８９ｐｐｍ（一重線、９Ｈ）、１．１３−１．２４ｐｐｍ（９Ｈ）、１．３９−１．４４ｐｐｍ（１２Ｈ）、２．８７ｐｐｍ（多重線、１Ｈ）、２．９４ｐｐｍ（多重線、１Ｈ）、３．０６（多重線、１Ｈ）、３．９６ｐｐｍ（多重線、１Ｈ）、４．１２ｐｐｍ（多重線、１Ｈ）、４．２２ｐｐｍ（多重線、１Ｈ）、５．９１（一重線、１Ｈ）。
【００５０】
（実施例３−ｂ）
不活性アルゴン雰囲気下、活性化亜鉛粉末２１９ｍｇの存在下で、化合物（ＩＩＩ）５８２ｍｇ（Ｇ＝ｔ−ブチルジメチルシリル及びＬ＝アセトキシ）を３ｍＬ無水テトラヒドロフラン中で溶解させる。化合物（Ｉｃ）（ラセミ体として）７００ｍｇの溶液１４ｍＬを縣濁液に５０分間にわたり滴下添加し、マグネチックスターラーを用いて撹拌し、＋９０℃の浴槽により還流下で加熱する。次に混合物をさらに３０分間、還流下で加熱する。撹拌下で１５分間、周囲温度まで冷ます。次に、混合物を０℃に冷却し、次いでｐＨ６．５のリン酸緩衝液４０ｍＬを添加して、結晶状の白色固体を沈殿させる。減圧下での蒸発により、テトラヒドロフランを混合物から除去する。得られた水溶液を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水で１回洗浄し、−１０℃で１２時間、硫酸ナトリウムで乾燥させる。
【００５１】
次に、乾燥溶液を蒸発させ、シリカゲルの入ったＭＰＬＣカラム（カラム、Ｂｉｏｔａｇｅ ５０ｇ ＫＰ−ＳＩＬ Ｓｎａｐ Ｆｌａｓｈカートリッジ、流速３０ｍＬ／分）でのクロマトグラフィーにより粗製反応生成物を精製し、８／２ ｖ／ｖシクロヘキサン／酢酸エチル溶液で溶出し、生成物（ＩＩＩｄ）７４６ｍｇを得る。
【００５２】
１ＨＮＭＲ−ＣＤＣｌ３−３００ＭＨｚ：化合物（ＩＩＩｄ）に対する１ＨＮＭＲの特徴は実施例２−ａに記載のものと重なり合う。
【００５３】
（実施例３−Ｃ）
実施例３−ａの手順に従うが、活性化亜鉛粉末２９ｍｇ及び、（Ｉｃ）の代わりに化合物（Ｉｄ）（メソ型）７３ｍｇの存在下で、化合物（ＩＩＩ）（Ｇ＝ｔ−ブチルジメチルシリル及びＬ＝アセトキシ）１０２ｍｇを用いる。
【００５４】
実施例２に記載のようなクロマトグラフィー精製後、生成物（ＩＩＩｄ）７０ｍｇを得る。
【００５５】
１ＨＮＭＲ−ＣＤＣｌ３−３００ＭＨｚ：化合物（ＩＩＩｄ）に対する１ＨＮＭＲの特徴は実施例２−ａに記載のものと重なり合う。
【００５６】
（実施例４）
式（ＩＩ）の化合物（Ｇ＝ｔ−ブチルジメチルシリル）の調製
３７％過酸化水素３５５ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）、続いて水酸化リチウム一水和物７１ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を化合物（ＩＩＩｂ）３００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）（Ｇ＝ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｙ及びＥは両者とも酸素に相当、Ｒ’＝エチル、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝メチル）からなる０．０５Ｍ溶液に撹拌下で添加し、テトラヒドロフラン／水＝３／１ ｖ／ｖからなる溶液中で溶解させ、０℃に冷却する。ＴＬＣ（溶出液シクロヘキサン／酢酸エチル＝８／２ ｖ／ｖ）により基質（ＩＩＩｂ）の消失を監視しながら、混合物を０℃で１時間撹拌する。反応終了時に、（デンプン−ヨウ素試験紙により評価されるように）過酸化物を除去するために、十分な亜硫酸ナトリウムを添加する。次に、テトラヒドロフランをロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）中で蒸発させ、白色沈殿物が現れるまで、水相を１０％ｗ／ｗ塩酸水で酸性化し、この沈殿物を酢酸エチル１０ｍＬで３回抽出する。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）中で蒸発させ、固体形態の式（ＩＩ）の化合物１９０ｍｇを得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の複素環式化合物
【化１】
（式中、Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素から選択されるハロゲンであり、Ｙは、酸素、硫黄及びＮＲ５からなる群から選択され、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式、（Ｃ３−Ｃ９）複素環式、フェニル、アリール、ヘテロアリール（ハロゲン、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される３個以下の置換基を有する。）であり、Ｅは、酸素及び硫黄からなる群から選択され、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、（Ｃ４−Ｃ９）脂肪族アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキル、１−ハロエチル（−ＣＨＸ−ＣＨ３）（Ｅが酸素である場合のみ）、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオからなる群から選択され、一方で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル、エチル、（Ｃ３−Ｃ９）脂肪族アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、相互に組み合わされてベンゾ［ｄ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール構造など、１，３イミダゾリジン環を伴うｏ−フェニレン構造を形成することができ、ならびにＲ１がＲ２にカップリングされ及びＲ３がＲ４にカップリングされる場合、それらは互いに組み合わされてアルキレン基又は環状スピロ構造、例えば複素環１，３−イミダゾリジンの配位子など、を形成する。）。
【請求項２】
Ｙ及びＥが、独立に酸素及び硫黄からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｅが酸素に相当し、ならびにＲが１−ハロエチル（−ＣＨＸ−ＣＨ３）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｅが酸素に相当し、Ｒが１−ハロエチル（−ＣＨＸ−ＸＨ３）であり、ならびに置換基Ｘに結合するこの２つの立体中心のそれぞれの絶対配置が、次の式、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）：
【化２】
で図示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化３】
（式中、Ｙ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１の化合物（Ｉ）に対して記載される意味を有し、Ｇは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、メトキシメチル、メチルチオメチル、アリル、プロパルギル、メトキシエトキシメチル、（Ｃ１−Ｃ９）ジアルキルボリル、９−ボラビシクロノン−９−イル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、置換エチル（１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリクロロエチルから選択される。）、従って、フェニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルメチル、ｏ−ニトロフェニルメチル、ｐ−ニトロフェニルメチル、ｐ−クロロフェニルメチルから選択されるアリールで置換されるメチル及びさらに、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ブチルジフェニルシリル基から選択される置換シリル及びさらにホルミル、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、アリーロイル（ベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル、ナフトイルから選択される。）及びさらに（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、ハロゲン化エトキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ５）アルケニルカルボニル及びアリールメトキシカルボニルからなる群から選択され、一方でＲ’は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、（Ｃ４−Ｃ９）脂肪族アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオからなる群から選択される。）。
【請求項６】
Ｙ及びＥが、独立に、酸素及び硫黄からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｅが酸素に相当し、Ｒ’がエチルであり、ならびにＧが、水素、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブチルジフェニルシリルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ及びＥが酸素に相当し、Ｒ’がエチルであり、ならびにＧが水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ及びＥが酸素に相当し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がメチルに相当し、Ｒ’がエチルであり、ならびにＧがｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、式（ＩＶ）の化合物
【化４】
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して記載される意味を有する。）から出発し、これを、−８０℃から＋５０℃の間の温度で、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｃ６脂環式炭化水素、（Ｃ６−Ｃ１０）脂肪族炭化水素、ベンゼン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル置換ベンゼン、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル置換ベンゼン、（Ｃ１−Ｃ３）トリアルキル置換ベンゼン、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）脂肪族炭化水素、グリム、ジグリム、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン及びヘキサメチルホスホラミドから選択される少なくとも１つの非プロトン性不活性溶媒中で、アルカリ金属水素化物、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリチウム誘導体、アリールリチウム誘導体、ヘテロアリールリチウム誘導体及びアルカリ金属から選択される塩基の存在下で、式（Ｖ）の活性化誘導体：
【化５】
（式中、Ｅ及びＲは、式（Ｉ）の化合物に対して記載される意味を有し、一方でＹ１は、アシル化反応の典型である離核性基である。）の１モル当量以下と反応させて、中間体（ＩＶビス）：
【化６】
を得、
これを単離せずにでも、−８０℃から＋５０℃の間の温度で、あるいは同じタイプのその他の溶媒との混合液中で、非プロトン性不活性溶媒において述べられるものから選択される塩基のさらなる当量と反応させ、次に、２−ハロプロピオニル誘導体（ＶＩ）
【化７】
（式中、Ｘは、式（Ｉ）の化合物に対するものと同じ意味を有し、Ｙ２は、アシル化反応の典型である離核性基である。）の少なくとも１モル当量を添加して化合物（Ｉ）を単離する、方法。
【請求項１１】
試薬（Ｖ）が試薬（ＶＩ）と同じである、請求項４の化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）を調製するための、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
試薬（Ｖ）が試薬（ＶＩ）と一致し、ならびに両者がラセミであるか又は光学的に純粋であるが、相互の鏡像異性体である場合、形成される立体異性体がクロマトグラフィーにより分離され、ラセミ体として又は純粋な立体異性体として得られる、請求項４の化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）を調製するための、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
触媒酸リバランス（Ｃｃａｔａｌｙｚｅｄ ａｃｉｄ ｒｅｂａｌａｎｃｉｎｇ）と、それに続く、得られたジアステレオ異性体生成物の、公知のクロマトグラフィー法による単離による、請求項４の化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）の置換基Ｘに結合する立体中心の配置を反転させるための方法。
【請求項１４】
化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）が、同一の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４を表し、得られたメソ型（（ｄ）が（Ｉｆ）と一致し、対応するラセミ体（Ｉｃ）＋（Ｉｅ）に変換される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項５の化合物（ＩＩＩｂ）を調製するための方法であって、請求項１の式（Ｉ）の化合物が、レフォルマトスキー型反応に従い、還元剤の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
（式中、Ｇは、式（ＩＩＩｂ）の化合物に対して記載される意味を有し、一方でＬは、ハロゲン、ホルミロイルオキシ（ｆｏｒｍｙｌｏｙｌｏｘｙ）、アセトキシ、（Ｃ２−Ｃ５）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボニルに対して隣位での不飽和物及びハロゲン化物から選択される（Ｃ１−Ｃ５）アシルオキシ、アリールカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルフィニル及びアリールスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルフェニル及びアリールスルフェニルからなる群から選択される離核性配位子である。）と、反応する（この反応において、−５０℃から＋１５０℃、好ましくは０℃から＋１００℃の温度で、１から５モル当量の亜鉛粉末及び０．５から３モル当量（置換基（ＩＩＩ）に対して）の化合物（Ｉ）が使用される。）、方法。
【請求項１６】
式（ＩＩＩｅ）の中間体：
【化９】
（式中、Ｇは、請求項５の式（ＩＩＩｂ）の化合物に対して定義される意味を有し、一方でＥ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリル、アリールメチル、ジアリールメチル、トリアリールメチルからなる群から選択される。）を調製するための方法であって、請求項５の中間体（ＩＩＩｂ）を、アルカリ金属の、（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族アルコラート、アリールメトキシラート、ジアリールメトキシラート、トリアリールメトキシラートからなる群から選択されるアルコラートと反応させ、ならびに−２０℃から＋５０℃の温度で約１時間反応させておく、方法。
【請求項１７】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１０】
（式中、Ｇは、請求項５の式（ＩＩＩｂ）の化合物に対して定義される意味を有する。）を調製するための方法であって、−１０℃から＋３０℃の反応温度で、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドンから選択される水性有機溶媒中で、１から１０モル当量（基質（ＩＩＩｂ）に対して）のアルカリ金属水酸化物の存在下で、１から２０モル当量（基質（ＩＩＩｂ）に対して）の過酸化水素を反応させ、反応終了時に還元剤を添加することにより、前記式（ＩＩＩｂ）に含まれる化合物が式（ＩＩ）の化合物に変換される、方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の複素環式化合物
【化１】
（式中、Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素から選択されるハロゲンであり、Ｙは、酸素、硫黄及びＮＲ５からなる群から選択され、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式、（Ｃ３−Ｃ９）複素環式、フェニル、アリール、ヘテロアリール（ハロゲン、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される３個以下の置換基を有する。）であり、Ｅは、酸素及び硫黄からなる群から選択され、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、（Ｃ４−Ｃ９）脂肪族アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキル、１−ハロエチル（−ＣＨＸ−ＣＨ３）（Ｅが酸素である場合のみ）、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオからなる群から選択され、一方で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、メチル、エチル、（Ｃ３−Ｃ９）脂肪族アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、相互に組み合わされてベンゾ［ｄ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール構造など、１，３イミダゾリジン環を伴うｏ−フェニレン構造を形成することができ、ならびにＲ１がＲ２にカップリングされ及びＲ３がＲ４にカップリングされる場合、それらは互いに組み合わされてアルキレン基又は環状スピロ構造、例えば複素環１，３−イミダゾリジンの配位子など、を形成する。）。
【請求項２】
Ｙ及びＥが、独立に酸素及び硫黄からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｅが酸素に相当し、ならびにＲが１−ハロエチル（−ＣＨＸ−ＣＨ３）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｅが酸素に相当し、Ｒが１−ハロエチル（−ＣＨＸ−ＸＨ３）であり、ならびに置換基Ｘに結合するこの２つの立体中心のそれぞれの絶対配置が、次の式、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）：
【化２】
で図示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化３】
（式中、Ｙ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１の化合物（Ｉ）に対して記載される意味を有し、Ｇは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、メトキシメチル、メチルチオメチル、アリル、プロパルギル、メトキシエトキシメチル、（Ｃ１−Ｃ９）ジアルキルボリル、９−ボラビシクロノン−９−イル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、置換エチル（１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリクロロエチルから選択される。）、従って、フェニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルメチル、ｏ−ニトロフェニルメチル、ｐ−ニトロフェニルメチル、ｐ−クロロフェニルメチルから選択されるアリールで置換されるメチル及びさらに、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ブチルジフェニルシリル基から選択される置換シリル及びさらにホルミル、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、アリーロイル（ベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル、ナフトイルから選択される。）及びさらに（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、ハロゲン化エトキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ５）アルケニルカルボニル及びアリールメトキシカルボニルからなる群から選択され、一方でＲ’は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、（Ｃ４−Ｃ９）脂肪族アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ９）脂肪族アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ９）脂環式アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオからなる群から選択される。）。
【請求項６】
Ｙ及びＥが、独立に、酸素及び硫黄からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｅが酸素に相当し、Ｒ’がエチルであり、ならびにＧが、水素、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブチルジフェニルシリルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ及びＥが酸素に相当し、Ｒ’がエチルであり、ならびにＧが水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ及びＥが酸素に相当し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がメチルに相当し、Ｒ’がエチルであり、ならびにＧがｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、式（ＩＶ）の化合物
【化４】
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して記載される意味を有する。）から出発し、これを、−８０℃から＋５０℃の間の温度で、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｃ６脂環式炭化水素、（Ｃ６−Ｃ１０）脂肪族炭化水素、ベンゼン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル置換ベンゼン、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル置換ベンゼン、（Ｃ１−Ｃ３）トリアルキル置換ベンゼン、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）脂肪族炭化水素、グリム、ジグリム、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン及びヘキサメチルホスホラミドから選択される少なくとも１つの非プロトン性不活性溶媒中で、アルカリ金属水素化物、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリチウム誘導体、アリールリチウム誘導体、ヘテロアリールリチウム誘導体及びアルカリ金属から選択される塩基の存在下で、式（Ｖ）の活性化誘導体：
【化５】
（式中、Ｅ及びＲは、式（Ｉ）の化合物に対して記載される意味を有し、一方でＹ１は、アシル化反応の典型である離核性基である。）の１モル当量以下と反応させて、中間体（ＩＶビス）：
【化６】
を得、
これを単離せずにでも、−８０℃から＋５０℃の間の温度で、あるいは同じタイプのその他の溶媒との混合液中で、非プロトン性不活性溶媒において述べられるものから選択される塩基のさらなる当量と反応させ、次に、２−ハロプロピオニル誘導体（ＶＩ）
【化７】
（式中、Ｘは、式（Ｉ）の化合物に対するものと同じ意味を有し、Ｙ２は、アシル化反応の典型である離核性基である。）の少なくとも１モル当量を添加して化合物（Ｉ）を単離する、方法。
【請求項１１】
試薬（Ｖ）が試薬（ＶＩ）と同じである、請求項４の化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）を調製するための、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
試薬（Ｖ）が試薬（ＶＩ）と一致し、ならびに両者がラセミであるか又は光学的に純粋であるが、相互の鏡像異性体である場合、形成される立体異性体がクロマトグラフィーにより分離され、ラセミ体として又は純粋な立体異性体として得られる、請求項４の化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）を調製するための、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
触媒酸リバランス（Ｃｃａｔａｌｙｚｅｄ ａｃｉｄ ｒｅｂａｌａｎｃｉｎｇ）と、それに続く、得られたジアステレオ異性体生成物の、公知のクロマトグラフィー法による単離による、請求項４の化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）の置換基Ｘに結合する立体中心の配置を反転させるための方法。
【請求項１４】
化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）が、同一の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４を表し、得られたメソ型（（ｄ）が（Ｉｆ）と一致し、対応するラセミ体（Ｉｃ）＋（Ｉｅ）に変換される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項５の化合物（ＩＩＩｂ）を調製するための方法であって、請求項１の式（Ｉ）の化合物が、レフォルマトスキー型反応に従い、還元剤の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
（式中、Ｇは、式（ＩＩＩｂ）の化合物に対して記載される意味を有し、一方でＬは、ハロゲン、ホルミロイルオキシ（ｆｏｒｍｙｌｏｙｌｏｘｙ）、アセトキシ、（Ｃ２−Ｃ５）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボニルに対して隣位での不飽和物及びハロゲン化物から選択される（Ｃ１−Ｃ５）アシルオキシ、アリールカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルフィニル及びアリールスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルフェニル及びアリールスルフェニルからなる群から選択される離核性配位子である。）と、反応する（この反応において、−５０℃から＋１５０℃、好ましくは０℃から＋１００℃の温度で、１から５モル当量の亜鉛粉末及び０．５から３モル当量（置換基（ＩＩＩ）に対して）の化合物（Ｉ）が使用される。）、方法。
【請求項１６】
式（ＩＩＩｅ）の中間体：
【化９】
（式中、Ｇは、請求項５の式（ＩＩＩｂ）の化合物に対して定義される意味を有し、一方でＥ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリル、アリールメチル、ジアリールメチル、トリアリールメチルからなる群から選択される。）を調製するための方法であって、請求項５の中間体（ＩＩＩｂ）を、アルカリ金属の、（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族アルコラート、アリールメトキシラート、ジアリールメトキシラート、トリアリールメトキシラートからなる群から選択されるアルコラートと反応させ、ならびに−２０℃から＋５０℃の温度で約１時間反応させておく、方法。
【請求項１７】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１０】
（式中、Ｇは、請求項５の式（ＩＩＩｂ）の化合物に対して定義される意味を有する。）を調製するための方法であって、−１０℃から＋３０℃の反応温度で、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドンから選択される水性有機溶媒中で、１から１０モル当量（基質（ＩＩＩｂ）に対して）のアルカリ金属水酸化物の存在下で、１から２０モル当量（基質（ＩＩＩｂ）に対して）の過酸化水素を反応させ、反応終了時に還元剤を添加することにより、前記式（ＩＩＩｂ）に含まれる化合物が式（ＩＩ）の化合物に変換される、方法。
【公表番号】特表２０１２−５０６８４３（Ｐ２０１２−５０６８４３Ａ）
【公表日】平成２４年３月２２日（２０１２．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３２５６７（Ｐ２０１１−５３２５６７）
【出願日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６２７５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４９２３３
【国際公開日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【出願人】（５９４１３５１４０）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月２２日（２０１２．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６２７５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４９２３３
【国際公開日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【出願人】（５９４１３５１４０）
【Ｆターム（参考）】
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