１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンカルボキサミド誘導体、その調製方法及び治療における該誘導体の使用
本発明は、一般式（Ｉ）
（Ｘは、Ｎ又は一般式Ｃ−Ｒ２を有する基を表し；Ｐ、Ｑ、Ｒ及びＷは、それぞれ、Ｎ又は式Ｃ−Ｒ３を有する基を表し；Ｒ１は、Ｈ又はアルキルを表し；Ｒ２は、アルキルを表し、Ｒ３は、Ｈ若しくはハロゲン、又はアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、又は一般式−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ４Ｓ（＝）２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ６を有する基、又は複素環を表し；並びにＲ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈ又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクロアルキル又はアリールを表す。）を有する化合物に関する。本発明は、治療における該化合物の使用にも関する。
（Ｘは、Ｎ又は一般式Ｃ−Ｒ２を有する基を表し；Ｐ、Ｑ、Ｒ及びＷは、それぞれ、Ｎ又は式Ｃ−Ｒ３を有する基を表し；Ｒ１は、Ｈ又はアルキルを表し；Ｒ２は、アルキルを表し、Ｒ３は、Ｈ若しくはハロゲン、又はアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、又は一般式−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ４Ｓ（＝）２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ６を有する基、又は複素環を表し；並びにＲ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈ又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクロアルキル又はアリールを表す。）を有する化合物に関する。本発明は、治療における該化合物の使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン受容体リガンドである化合物に関する。これらは、ニコチン受容体の機能障害に関連した疾患の治療又は予防に有用である。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）と合致する。
【０００３】
【化２】
（式中、
Ｘは、窒素原子又は一般式Ｃ−Ｒ２の基を表し、
Ｐ、Ｑ、Ｒ及びＷは、互いにそれぞれ独立に、窒素原子又は一般式Ｃ−Ｒ３の基を表し、
Ｒ１は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、トリフルオロメチル基若しくはシアノ基、又は一般式−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ５，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５若しくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ６の群、又は（ハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、トリフルオロメチル基若しくはシアノ基、又は一般式−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５若しくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ６の群から選択される１つ以上の基によって必要に応じて置換される）フェニル基を表し、
又は、Ｒ３は、イミダゾール環系、ピリジン環系、ピリダジン環系、ピリミジン環系、ピラゾール環系、ピラジン環系、トリアゾール環系、キノリン環系、イソキノリン環系、テトラゾール環系、フラン環系、チオフェン環系、チアゾール環系、イソチアゾール環系、オキサゾール環系、イソキサゾール環系、ピロール環系、テトラヒドロキノリン環系、テトラヒドロイソキノリン環系、インドール環系、ベンズイミダゾール環系、ベンゾフラン環系、ジヒドロベンゾフラン環系、シンノリン環系、インダゾール環系、フタラジン環系、トリアジン環系、イソインドール環系、オキサジアゾール環系、チアジアゾール環系、フラザン環系、ベンゾフラザン環系、ベンゾチオフェン環系、ジヒドロベンゾチオフェン環系、ベンゾトリアゾール環系、ベンゾチアゾール環系、ベンズイソチアゾール環系、ベンゾオキサゾール環系、ベンズイソキサゾール環系、キナゾリン環系、キノキサリン環系、ナフチリジン環系、ジヒドロキノリン環系、ジヒドロイソキノリン環系、フロピリジン環系、ジヒドロフロピリジン環系、ピロロピリジン環系、チエノピリジン環系、ジヒドロチエノピリジン環系、イミダゾピリジン環系、ピラゾロピリジン環系、オキサゾロピリジン環系、イソキサゾロピリジン環系、イソキサゾロピリジン環系、チアゾロピリジン環系、イソチアゾロピリジン環系、ピロロピリミジン環系、フロピリミジン環系、ジヒドロフロピリミジン環系、チエノピリミジン環系、ジヒドロチエノピリミジン環系、イミダゾピリミジン環系、ピラゾロピリミジン環系、オキサゾロピリミジン環系、イソキサゾロピリミジン環系、チアゾロピリミジン環系、イソチアゾロピリミジン環系、フロピラジン環系、ジヒドロフロピラジン環系、ピロロピラジン環系、チエノピラジン環系、ジヒドロチエノピラジン環系、イミダゾピラジン環系、ピラゾロピラジン環系、オキサゾロピラジン環系、イソキサゾロピラジン環系、チアゾロピラジン環系、イソチアゾロピラジン環系、フロピリダジン環系、ジヒドロフロピリダジン環系、ピロロピリダジン環系、チエノピリダジン環系、ジヒドロチエノピリダジン環系、イミダゾピリダジン環系、ピラゾロピリダジン環系、オキサゾロピリダジン環系、イソキサゾロピリダジン環系、チアゾロピリダジン環系又はイソチアゾロピリダジン環系から選択される基を表し、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いにそれぞれ独立に、ハロゲン原子又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、又は直鎖若しくは分岐状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル基又はフェニル基を表し、
一般式ＮＲ４Ｒ５及びＮＲ５Ｒ６の基は、これらを持つ窒素原子とともに、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼピニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリニル基、インドリニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、３Ｈ−インドリル基、キヌクリジニル基及びキノリジニル基から選択される基を形成することが可能である。
【０００４】
本発明の化合物は、塩基の形態若しくは酸付加塩の形態、水和物の形態又は溶媒和物の形態で存在し得る。
【０００５】
ジアザビシクロオクタン環系は不斉炭素原子を含有するので、本発明の化合物は、純粋な鏡像異性体状の形態又は鏡像異性体の混合物の形態で存在し得る。前記鏡像異性体は、キラル酸のジアステレオマ塩の分別結晶による分離又はキラル支持体上のクロマトグラフィーによる分離など、当業者に公知の方法で分離し得る。
【０００６】
本発明に従って、一般式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１によって図解された方法によって調製され得る。
【０００７】
式（ＩＩ）の１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタンは、例えば、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等のカップリング剤の存在下で、上述されている一般式（ＩＩＩ）の化合物（Ｘ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｗ及びＲ１は、上記定義のとおりである。）と反応させられる。ジクロロエタン等の溶媒中の１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタンと反応させるために、一般式（ＩＩＩ）の化合物上に存在するカルボン酸官能基は、事前の工程で、酸塩化物官能基に転換することも可能である。
【０００８】
【化３】
【０００９】
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム２で図解される方法によって調製できる。
【００１０】
式（ＩＩ）の１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタンは、一酸化炭素及び例えばビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウムなどのパラジウム触媒並びに、例えばジメチルホルムアミドなどの溶媒中の例えばトリエチルアミン等の塩基の存在下で、一般式（ＩＶ）の化合物（Ｘ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｗ及びＲ１は上記定義のとおりであり、Ｚは臭素又はヨウ素原子を表す。）と反応される。
【００１１】
【化４】
【００１２】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されており、又は例えば「Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９８８，６６，４２０−８」などの出版物に記載の方法によって入手できる。
【００１３】
一般式（ＩＶ）の化合物は、市販されており、又は例えば「Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９８３，４７５」などの出版物に記載方法によって入手できる。
【００１４】
１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタンの調製は、「Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７７，２０，１３３３」に記載されている。
【００１５】
下記の実施例は、本発明の多数の化合物の調製を詳細に説明している。微量元素分析並びにＩＲスペクトル及びＮＭＲスペクトルは、取得された化合物の構造を確認する。表題の括弧内に示された化合物の番号は、後出の表の番号と一致する。化合物名において、ハイフン「−」は、語の一部を形成しており、アンダーライン「＿」は、単に改行の役目を果たし、改行が無い場合は削除する必要があり、通常のハイフン又はスペースの何れでも置き換えるべきでない。
【実施例１】
【００１６】
（化合物番号２）
３−（１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクト−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩１：１。
【００１７】
５０ｍｌ反応器に、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸０．１６５ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）及びチオニル塩酸塩１ｍｌを投入し、混合物を、１時間３０分還流下に加熱し、減圧下で濃縮する。次いで、この混合物にピリジン１．２ｍｌ及び１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタン０．３０ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流下に１時間３０分加熱する。
【００１８】
溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をクロロホルム１ｍｌに取り出し、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、メタノール及び水性アンモニアの７０／３０／３混合物で溶出して精製する。
【００１９】
これにより０．１６ｇの生成物を得、この生成物をアセトン１０ｍｌに溶解し、これにイソプロピルアルコール中の塩化水素酸の５Ｎ溶液０．４７ｍｌを添加する。結晶（０．１７ｇ）を、ろ過により収集し、減圧下で乾燥させる。
融点：２８６〜２８７℃。
【実施例２】
【００２０】
（化合物番号３）
６−クロロ−３−（１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクト−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩１：１。
【００２１】
１０ｍｌの反応器に、３−ヨード−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール０．２５ｇ（０．９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィノ）−ジクロロ−パラジウム０．０９ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタン０．２５ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）及び溶液のトリエチルアミン０．３１ｍｌ（２．２４ｍｍｏｌ）（ジメチルホルムアミド１ｍｌ中）を続けて投入する。次いで、混合物を一酸化炭素でパージし、７０℃で８時間加熱する。この反応混合物を、１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液へ注ぎ、水相をクロロホルムで抽出する。有機相を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより、クロロホルム、メタノール及びアンモニア水の９０／１０／１の混合物で溶出し、精製する。
【００２２】
これにより０．２ｇの生成物を得、この生成物をイソプロピルアルコール１ｍｌに溶解し、これにイソプロピルアルコール中の塩化水素酸の５Ｎ溶液０．１３ｍｌを添加する。
【００２３】
結晶（０．０７６ｇ）をろ過により収集し、減圧下で乾燥させる。
融点：２８５〜２８６℃。
【実施例３】
【００２４】
（化合物番号１）
３−（１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクト−４−イルカルボニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン臭化水素酸塩２：１。
【００２５】
実施例２と同様にして、３−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン０．７ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載の条件下で、ビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム０．３５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．３ｍｌ（ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中）の存在下に、１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタン１．１ｇ（９．９ｍｍｏｌ）と反応させ、生成物０．２１ｇを得る。この生成物をアセトン２０ｍｌアセトンに溶解して、これに酢酸中の臭化水素酸の５．７Ｎ溶液０．２７ｍｌを添加する。ジヒドロブロミドの結晶を、ろ過により収集し、真空下で乾燥させる。
融点：２９０〜２９１℃。
【実施例４】
【００２６】
（化合物番号４）
３−（１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクト−４−イルカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩２：１。
【００２７】
実施例２と同様にして、３−ヨード−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール０．２３ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載の条件下で、ビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム０．０９２ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．３ｍｌ（ジメチルホルムアミド１ｍｌの中）の存在下に、１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタン０．２５ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）と反応させる。これにより、０．１３６ｇの生成物を得、この生成物をアセトン２０ｍｌに溶解し、酢酸中の臭化水素酸の５．７Ｎ溶液０．１８ｍｌを添加する。ジヒドロブロミドの結晶を、ろ過により収集し、真空下で乾燥させる。
融点：２８３〜２８４℃。
【００２８】
下記の表は、本発明の、多数の化合物の化学構造及び物理的性質を説明している。
【００２９】
「Ｑ」列において、「Ｍｅ」はメチル基を意味し、「Ｍｓ」はメタンスルホニルを意味する。
「Ｓｔ．」列において、「（＋／−）」はラセミ化合物を意味し、「（＋）」及び「（−）」は右旋性と左旋性の鏡像異性体を個々に意味する。
「塩」列において、「−」は塩基形の化合物を意味し、「ＨＢｒ」は臭化水素酸塩を意味し、「ｏｘ．」はシュウ酸塩又はエタンジオアートを意味する。
【００３０】
【化５】
【００３１】
【表１】
【００３２】
本発明の化合物は、薬理試験に付され、医薬の活性物質としてのこれらの有用性が示された。
【００３３】
本発明の化合物は、例えば「Ａｎｄｅｒｓｏｎ及びＡｒｎｅｒｉｃ、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９４，２５３，２６１及び「Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １９９３，６００，１２７」に記載の方法に従って、α４β２サブユニットを含有するニコチン性受容体に対する親和性について調べられた。
【００３４】
体重１５０から２００ｇの雄のスプラグ ドーリー ラットを断頭し、直ちに全脳を取り出し、１５倍容量の０．３２Ｍの蔗糖液中で４℃にて均質化し、次いで１、０００Ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、上清を２０、０００Ｇで４℃にて２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、ＰｏｌｙｔｒｏｎＴＭミルを使用して１５倍容量の再蒸留水中で４℃にて均質化し、次いで８、０００Ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、上清及び上膜層（バフィコート）を４０、０００Ｇで２０分間遠心分離して、ペレットを回収し、１５ｍｌの再蒸留水中に再懸濁し、４０、０００Ｇで再度遠心分離し、−８０℃で保存する。
【００３５】
実験当日、組織をゆっくりと解凍し、３倍容量の緩衝液中に懸濁する。この膜懸濁液１５０μｌを、最終容量が５００μｌの緩衝液中の１ｎＭ [３Ｈ]−シチジン１００μｌの存在下、試験化合物の存在又は不在下において、４℃で１２０分間保温する。反応を、ポリエチレンイミンで前処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／ＢＴＭフィルターでろ過することにより停止し、フィルターを４℃にて５ｍｌの緩衝液で２度すすぎ、このフィルター上に保たれた放射能を液体シンチグラフィーで測定する。非特異的結合を（−）−ニコチン１０μＭの存在下に測定する。前記非特異的結合は、フィルター上に回収された総結合の７５％から８５％を表す。化合物の試験した各濃度について、５０％の特異結合を阻害する化合物の濃度であるＩＣ５０を計算して、 [３Ｈ]−シチジンの特異結合の阻害パーセントを決定する。
【００３６】
本発明の化合物の最大の親和性を有するもののＩＣ５０値は、１から１０μＭの間にある。
【００３７】
本発明の化合物は、また、「Ｍａｒｋ ａｎｄ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９８２，２２，５６４」及び「Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９８６，３０，４２７」に記載の方法により、α７サブユニットを含有するニコチン性受容体に対するこれら化合物の親和性についても調べられた。
【００３８】
体重１５０〜２００ｇの雄のＯＦＡラットを断頭し、直ちに全脳を取り出し、１５倍容量の０．３２Ｍの蔗糖液で４℃にてＰｏｌｙｔｒｏｎＴＭミルを使用して均質化し、次いで１、０００Ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、上清を８、０００Ｇで４℃にて２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、ＰｏｌｙｔｒｏｎＴＭミルを使用して１５倍容量の再蒸留水で４℃にて均質化し、次いで８、０００Ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、上清及び上膜層（バフィコート）を４０、０００Ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、１５倍容量の再蒸留水で再懸濁し、４０、０００Ｇで再度遠心分離し、−８０℃で保存する。
【００３９】
実験当日、組織をゆっくりと解凍し、５倍容量の緩衝液で懸濁する。膜懸濁液１５０μｌを、表題化合物の存在又は不在下において、暗所にて３７℃に保温する。次いで、この膜を、最終容量２５０μｌの２０ｍＭＨＥＰＥＳ中の１ｎＭ[３Ｈ]−α−ブンガロトキシン５０μｌ、０．０５％ポリエチレンイミン緩衝液の存在下、３７℃で６０分間暗所に保温する。反応を、０．０５％のポリエチレンイミンで、３時間、前処理したＷｈａｔｍａｎＧＦ／ＣＴＭフィルターでろ過して停止する。前記フィルターを２回５ｍｌの緩衝液にて４℃ですすぎ、各フィルターに保有されている放射能を液体のシンチグラフィーで測定する。非特異的結合を、最終１μＭにおけるα−ブンガロトキシンの存在下で測定する。前記非特異的結合は、フィルター上に回収された総結合の約６０％を表す。化合物の調べた各濃度において、 [３Ｈ]−α−ブンガロトキシンの特異結合の阻害パーセントを測定し、次いでＩＣ５０（特異結合の５０％を阻害する化合物の濃度）を計算する。
【００４０】
本発明の化合物の最大の親和性を有するもののＩＣ５０値は、０．０１０から０．１０μＭの間にある。
【００４１】
一部の具体的化合物のＩＣ５０値を下表に示す。
【００４２】
【表２】
【００４３】
上記の結果は、本発明の化合物がニコチン性受容体のα７サブユニットにおける選択的リガンドであることを示す。
【００４４】
様々な試験結果が、ニコチン性受容体の機能障害、特に中枢神経系内の、を伴う疾患の治療又は予防における化合物の使用を示唆している。
【００４５】
これらの障害には、（アルツハイマー病、病的老化（老人性記憶障害、ＡＡＭＩ）、パーキンソン病、トリソミー２１（ダウン症）、アルコール性コルサコフ症及び血管性痴呆（多種梗塞痴呆、ＭＤＩ）に関連する）認識機能障害、より具体的には記憶障害、注意力障害などの障害が含まれる。
【００４６】
本発明の化合物は、パーキンソン病又は他の神経系疾患、例えばハンチントン舞踏病、トゥーレット症、遅発性ジスキネジー及び運動過剰症など、で観察される運動障害の治療でも有用であり得よう。
【００４７】
本発明の化合物は、脳血管障害及び脳低酸素症の治療処置又は対症療法の構成要素ともなり得る。これらの化合物は、精神病：精神分裂病、鬱病、不安神経症、パニック発作及び強迫行動、においても使用可能である。
【００４８】
これら化合物は、喫煙、アルコール並びに（コカイン、ＬＳＤ、大麻並びにベンゾジアゼピン等の依存を誘導する）様々な薬物の使用中止により引き起こされる症状を予防し得る。
【００４９】
更に、本発明の化合物は、下肢虚血、下肢の閉塞性動脈炎（ＰＡＤ：末梢動脈疾患）、心虚血（安定狭窄症）、心筋梗塞、心不全、糖尿病患者の皮膚瘢痕形成欠損症及び静脈不全の結節性潰瘍の治療でも使用可能である。
【００５０】
前述の病状において、ニコチン性薬剤のみで及び／又は前記病状で必要とされる関連薬剤と組み合わせて、治療を行なうことが可能である。
【００５１】
従って、本発明は、更に、塩基の形態又は塩の形態もしくは薬学的に許容される溶媒和物の形態で、及び適切な場合好適な賦形剤との混合で、本発明の少なくとも一つの化合物の有効投与量を含有する医薬組成物を提供する。
【００５２】
前記賦形剤は、所望の医薬形態及び投与様式に従って選択される。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、したがって、経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉投与、静脈内投与、局所投与、気管内投与、鼻腔内投与、経皮投与、経直腸投与又は眼球内投与を意図し得る。
【００５４】
投与単位形態は、例えば、錠剤、ゲルカプセル、顆粒類、粉末剤、経口又は注射の液剤又は懸濁液、経皮パッチ又は坐薬剤などであり得る。局所投与のために、軟膏剤、ローション剤及び点眼剤を挙げることができる。
【００５５】
医薬の形態に応じて、体重１ｋｇにつき活性成分の０．０１から２０ｍｇの日々投与が可能になるように、前記単位形態が投与される。
【００５６】
錠剤を調製するには、前記活性成分を、微粉化形態又はその他の形態で、薬物ビヒクルと混合される。これら薬物ビヒクルは、希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、殿粉）及び調合助剤（例えば結合剤（ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、滑走剤（シリカなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセロール及びフマル酸ステアリルナトリウム等など）など）から成り得る。ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤又は表面活性剤の添加も可能である。
【００５７】
製造技術は、直接打錠、乾式造粒、湿式造粒又は加熱溶融であり得る。
【００５８】
錠剤は、素錠、例えばスクロースで被覆した被覆錠又は様々なポリマー若しくは他の適切な物質に包まれた封入剤とすることができる。これら錠剤は、ポリマーマトリックス又は被覆に使用される特定のポリマーによる活性成分の迅速放出、遅延放出又は持続的放出が可能になるように設計することができる。
【００５９】
ゲルカプセルを調製するには、活性成分を、乾燥した薬学的ビヒクル（単純混合、乾式若しくは湿式造粒又は加熱溶融）又は液体若しくは半固体の薬学的ビヒクルと混合する。
【００６０】
ゲルカプセルは、硬カプセル又は軟カプセルであり得、迅速な、持続する、または延長した活性（例えば、腸溶形態）が発揮されるように、フィルム被覆され得る。
【００６１】
シロップ若しくはエリキシル形態の組成物又は点滴投与用組成物は、活性成分を、甘味剤好ましくはノンカロリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベン又はプロピルパラベン、風味強化剤及び着色料と共に含有し得る。
【００６２】
水分散性の粒剤及び粉末は、分散若しくは湿潤剤、又はポリビニルピロリドンなどの分散剤、並びに甘味剤及び矯味剤と混合された活性成分を含有し得る。
【００６３】
経直腸投与のために、カカオ脂又はポリエチレングリコールなどの直腸の温度で融解する結合剤を用いて調製された坐薬が使用される。
【００６４】
非経口投与のために、薬理学的に適合性のある分散剤及び／又は湿潤剤（プロピレングリコール若しくはブチレングリコールなど）を含有する、例えば水性懸濁液、等張塩水溶液又は無菌注射溶液を使用する。
【００６５】
活性成分は、適宜１つ以上のビヒクル若しくは添加剤と共に、そうでなければポリマーマトリックス又はシクロデキストリン（経皮貼布形態及び持続放出形態）と共に、マイクロカプセル形態でも調合され得る。
【００６６】
本発明の局所組成物は、皮膚と適合する媒体を含む。これら組成物は、特に、水性、アルコール性又は水性―アルコール性の溶液、ゲル、クリーム又はゲルの外観を有する油中水型エマルション又は水中油型エマルション、マイクロエマルション又はエアゾール、そうでなければ、イオン性及び／又は非イオン性脂質を含有する小胞分散剤の形態であり得る。これらの医薬形態は、当該分野における通常の方法に従って調製される。
【００６７】
最後に、本発明の医薬組成物は、一般式（１）の化合物に加えて、上述の障害及び疾病の治療に有用であり得る他の活性成分を含有し得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン受容体リガンドである化合物に関する。これらは、ニコチン受容体の機能障害に関連した疾患の治療又は予防に有用である。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）と合致する。
【０００３】
【化２】
（式中、
Ｘは、窒素原子又は一般式Ｃ−Ｒ２の基を表し、
Ｐ、Ｑ、Ｒ及びＷは、互いにそれぞれ独立に、窒素原子又は一般式Ｃ−Ｒ３の基を表し、
Ｒ１は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、トリフルオロメチル基若しくはシアノ基、又は一般式−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ５，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５若しくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ６の群、又は（ハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、トリフルオロメチル基若しくはシアノ基、又は一般式−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５若しくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ６の群から選択される１つ以上の基によって必要に応じて置換される）フェニル基を表し、
又は、Ｒ３は、イミダゾール環系、ピリジン環系、ピリダジン環系、ピリミジン環系、ピラゾール環系、ピラジン環系、トリアゾール環系、キノリン環系、イソキノリン環系、テトラゾール環系、フラン環系、チオフェン環系、チアゾール環系、イソチアゾール環系、オキサゾール環系、イソキサゾール環系、ピロール環系、テトラヒドロキノリン環系、テトラヒドロイソキノリン環系、インドール環系、ベンズイミダゾール環系、ベンゾフラン環系、ジヒドロベンゾフラン環系、シンノリン環系、インダゾール環系、フタラジン環系、トリアジン環系、イソインドール環系、オキサジアゾール環系、チアジアゾール環系、フラザン環系、ベンゾフラザン環系、ベンゾチオフェン環系、ジヒドロベンゾチオフェン環系、ベンゾトリアゾール環系、ベンゾチアゾール環系、ベンズイソチアゾール環系、ベンゾオキサゾール環系、ベンズイソキサゾール環系、キナゾリン環系、キノキサリン環系、ナフチリジン環系、ジヒドロキノリン環系、ジヒドロイソキノリン環系、フロピリジン環系、ジヒドロフロピリジン環系、ピロロピリジン環系、チエノピリジン環系、ジヒドロチエノピリジン環系、イミダゾピリジン環系、ピラゾロピリジン環系、オキサゾロピリジン環系、イソキサゾロピリジン環系、イソキサゾロピリジン環系、チアゾロピリジン環系、イソチアゾロピリジン環系、ピロロピリミジン環系、フロピリミジン環系、ジヒドロフロピリミジン環系、チエノピリミジン環系、ジヒドロチエノピリミジン環系、イミダゾピリミジン環系、ピラゾロピリミジン環系、オキサゾロピリミジン環系、イソキサゾロピリミジン環系、チアゾロピリミジン環系、イソチアゾロピリミジン環系、フロピラジン環系、ジヒドロフロピラジン環系、ピロロピラジン環系、チエノピラジン環系、ジヒドロチエノピラジン環系、イミダゾピラジン環系、ピラゾロピラジン環系、オキサゾロピラジン環系、イソキサゾロピラジン環系、チアゾロピラジン環系、イソチアゾロピラジン環系、フロピリダジン環系、ジヒドロフロピリダジン環系、ピロロピリダジン環系、チエノピリダジン環系、ジヒドロチエノピリダジン環系、イミダゾピリダジン環系、ピラゾロピリダジン環系、オキサゾロピリダジン環系、イソキサゾロピリダジン環系、チアゾロピリダジン環系又はイソチアゾロピリダジン環系から選択される基を表し、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いにそれぞれ独立に、ハロゲン原子又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、又は直鎖若しくは分岐状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル基又はフェニル基を表し、
一般式ＮＲ４Ｒ５及びＮＲ５Ｒ６の基は、これらを持つ窒素原子とともに、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼピニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリニル基、インドリニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、３Ｈ−インドリル基、キヌクリジニル基及びキノリジニル基から選択される基を形成することが可能である。
【０００４】
本発明の化合物は、塩基の形態若しくは酸付加塩の形態、水和物の形態又は溶媒和物の形態で存在し得る。
【０００５】
ジアザビシクロオクタン環系は不斉炭素原子を含有するので、本発明の化合物は、純粋な鏡像異性体状の形態又は鏡像異性体の混合物の形態で存在し得る。前記鏡像異性体は、キラル酸のジアステレオマ塩の分別結晶による分離又はキラル支持体上のクロマトグラフィーによる分離など、当業者に公知の方法で分離し得る。
【０００６】
本発明に従って、一般式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１によって図解された方法によって調製され得る。
【０００７】
式（ＩＩ）の１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタンは、例えば、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等のカップリング剤の存在下で、上述されている一般式（ＩＩＩ）の化合物（Ｘ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｗ及びＲ１は、上記定義のとおりである。）と反応させられる。ジクロロエタン等の溶媒中の１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタンと反応させるために、一般式（ＩＩＩ）の化合物上に存在するカルボン酸官能基は、事前の工程で、酸塩化物官能基に転換することも可能である。
【０００８】
【化３】
【０００９】
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム２で図解される方法によって調製できる。
【００１０】
式（ＩＩ）の１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタンは、一酸化炭素及び例えばビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウムなどのパラジウム触媒並びに、例えばジメチルホルムアミドなどの溶媒中の例えばトリエチルアミン等の塩基の存在下で、一般式（ＩＶ）の化合物（Ｘ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｗ及びＲ１は上記定義のとおりであり、Ｚは臭素又はヨウ素原子を表す。）と反応される。
【００１１】
【化４】
【００１２】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されており、又は例えば「Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９８８，６６，４２０−８」などの出版物に記載の方法によって入手できる。
【００１３】
一般式（ＩＶ）の化合物は、市販されており、又は例えば「Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９８３，４７５」などの出版物に記載方法によって入手できる。
【００１４】
１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタンの調製は、「Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７７，２０，１３３３」に記載されている。
【００１５】
下記の実施例は、本発明の多数の化合物の調製を詳細に説明している。微量元素分析並びにＩＲスペクトル及びＮＭＲスペクトルは、取得された化合物の構造を確認する。表題の括弧内に示された化合物の番号は、後出の表の番号と一致する。化合物名において、ハイフン「−」は、語の一部を形成しており、アンダーライン「＿」は、単に改行の役目を果たし、改行が無い場合は削除する必要があり、通常のハイフン又はスペースの何れでも置き換えるべきでない。
【実施例１】
【００１６】
（化合物番号２）
３−（１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクト−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩１：１。
【００１７】
５０ｍｌ反応器に、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸０．１６５ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）及びチオニル塩酸塩１ｍｌを投入し、混合物を、１時間３０分還流下に加熱し、減圧下で濃縮する。次いで、この混合物にピリジン１．２ｍｌ及び１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタン０．３０ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流下に１時間３０分加熱する。
【００１８】
溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をクロロホルム１ｍｌに取り出し、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、メタノール及び水性アンモニアの７０／３０／３混合物で溶出して精製する。
【００１９】
これにより０．１６ｇの生成物を得、この生成物をアセトン１０ｍｌに溶解し、これにイソプロピルアルコール中の塩化水素酸の５Ｎ溶液０．４７ｍｌを添加する。結晶（０．１７ｇ）を、ろ過により収集し、減圧下で乾燥させる。
融点：２８６〜２８７℃。
【実施例２】
【００２０】
（化合物番号３）
６−クロロ−３−（１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクト−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩１：１。
【００２１】
１０ｍｌの反応器に、３−ヨード−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール０．２５ｇ（０．９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィノ）−ジクロロ−パラジウム０．０９ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタン０．２５ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）及び溶液のトリエチルアミン０．３１ｍｌ（２．２４ｍｍｏｌ）（ジメチルホルムアミド１ｍｌ中）を続けて投入する。次いで、混合物を一酸化炭素でパージし、７０℃で８時間加熱する。この反応混合物を、１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液へ注ぎ、水相をクロロホルムで抽出する。有機相を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより、クロロホルム、メタノール及びアンモニア水の９０／１０／１の混合物で溶出し、精製する。
【００２２】
これにより０．２ｇの生成物を得、この生成物をイソプロピルアルコール１ｍｌに溶解し、これにイソプロピルアルコール中の塩化水素酸の５Ｎ溶液０．１３ｍｌを添加する。
【００２３】
結晶（０．０７６ｇ）をろ過により収集し、減圧下で乾燥させる。
融点：２８５〜２８６℃。
【実施例３】
【００２４】
（化合物番号１）
３−（１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクト−４−イルカルボニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン臭化水素酸塩２：１。
【００２５】
実施例２と同様にして、３−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン０．７ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載の条件下で、ビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム０．３５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．３ｍｌ（ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中）の存在下に、１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタン１．１ｇ（９．９ｍｍｏｌ）と反応させ、生成物０．２１ｇを得る。この生成物をアセトン２０ｍｌアセトンに溶解して、これに酢酸中の臭化水素酸の５．７Ｎ溶液０．２７ｍｌを添加する。ジヒドロブロミドの結晶を、ろ過により収集し、真空下で乾燥させる。
融点：２９０〜２９１℃。
【実施例４】
【００２６】
（化合物番号４）
３−（１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクト−４−イルカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩２：１。
【００２７】
実施例２と同様にして、３−ヨード−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール０．２３ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載の条件下で、ビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム０．０９２ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．３ｍｌ（ジメチルホルムアミド１ｍｌの中）の存在下に、１，４−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタン０．２５ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）と反応させる。これにより、０．１３６ｇの生成物を得、この生成物をアセトン２０ｍｌに溶解し、酢酸中の臭化水素酸の５．７Ｎ溶液０．１８ｍｌを添加する。ジヒドロブロミドの結晶を、ろ過により収集し、真空下で乾燥させる。
融点：２８３〜２８４℃。
【００２８】
下記の表は、本発明の、多数の化合物の化学構造及び物理的性質を説明している。
【００２９】
「Ｑ」列において、「Ｍｅ」はメチル基を意味し、「Ｍｓ」はメタンスルホニルを意味する。
「Ｓｔ．」列において、「（＋／−）」はラセミ化合物を意味し、「（＋）」及び「（−）」は右旋性と左旋性の鏡像異性体を個々に意味する。
「塩」列において、「−」は塩基形の化合物を意味し、「ＨＢｒ」は臭化水素酸塩を意味し、「ｏｘ．」はシュウ酸塩又はエタンジオアートを意味する。
【００３０】
【化５】
【００３１】
【表１】
【００３２】
本発明の化合物は、薬理試験に付され、医薬の活性物質としてのこれらの有用性が示された。
【００３３】
本発明の化合物は、例えば「Ａｎｄｅｒｓｏｎ及びＡｒｎｅｒｉｃ、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９４，２５３，２６１及び「Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １９９３，６００，１２７」に記載の方法に従って、α４β２サブユニットを含有するニコチン性受容体に対する親和性について調べられた。
【００３４】
体重１５０から２００ｇの雄のスプラグ ドーリー ラットを断頭し、直ちに全脳を取り出し、１５倍容量の０．３２Ｍの蔗糖液中で４℃にて均質化し、次いで１、０００Ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、上清を２０、０００Ｇで４℃にて２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、ＰｏｌｙｔｒｏｎＴＭミルを使用して１５倍容量の再蒸留水中で４℃にて均質化し、次いで８、０００Ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、上清及び上膜層（バフィコート）を４０、０００Ｇで２０分間遠心分離して、ペレットを回収し、１５ｍｌの再蒸留水中に再懸濁し、４０、０００Ｇで再度遠心分離し、−８０℃で保存する。
【００３５】
実験当日、組織をゆっくりと解凍し、３倍容量の緩衝液中に懸濁する。この膜懸濁液１５０μｌを、最終容量が５００μｌの緩衝液中の１ｎＭ [３Ｈ]−シチジン１００μｌの存在下、試験化合物の存在又は不在下において、４℃で１２０分間保温する。反応を、ポリエチレンイミンで前処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／ＢＴＭフィルターでろ過することにより停止し、フィルターを４℃にて５ｍｌの緩衝液で２度すすぎ、このフィルター上に保たれた放射能を液体シンチグラフィーで測定する。非特異的結合を（−）−ニコチン１０μＭの存在下に測定する。前記非特異的結合は、フィルター上に回収された総結合の７５％から８５％を表す。化合物の試験した各濃度について、５０％の特異結合を阻害する化合物の濃度であるＩＣ５０を計算して、 [３Ｈ]−シチジンの特異結合の阻害パーセントを決定する。
【００３６】
本発明の化合物の最大の親和性を有するもののＩＣ５０値は、１から１０μＭの間にある。
【００３７】
本発明の化合物は、また、「Ｍａｒｋ ａｎｄ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９８２，２２，５６４」及び「Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９８６，３０，４２７」に記載の方法により、α７サブユニットを含有するニコチン性受容体に対するこれら化合物の親和性についても調べられた。
【００３８】
体重１５０〜２００ｇの雄のＯＦＡラットを断頭し、直ちに全脳を取り出し、１５倍容量の０．３２Ｍの蔗糖液で４℃にてＰｏｌｙｔｒｏｎＴＭミルを使用して均質化し、次いで１、０００Ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、上清を８、０００Ｇで４℃にて２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、ＰｏｌｙｔｒｏｎＴＭミルを使用して１５倍容量の再蒸留水で４℃にて均質化し、次いで８、０００Ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、上清及び上膜層（バフィコート）を４０、０００Ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、１５倍容量の再蒸留水で再懸濁し、４０、０００Ｇで再度遠心分離し、−８０℃で保存する。
【００３９】
実験当日、組織をゆっくりと解凍し、５倍容量の緩衝液で懸濁する。膜懸濁液１５０μｌを、表題化合物の存在又は不在下において、暗所にて３７℃に保温する。次いで、この膜を、最終容量２５０μｌの２０ｍＭＨＥＰＥＳ中の１ｎＭ[３Ｈ]−α−ブンガロトキシン５０μｌ、０．０５％ポリエチレンイミン緩衝液の存在下、３７℃で６０分間暗所に保温する。反応を、０．０５％のポリエチレンイミンで、３時間、前処理したＷｈａｔｍａｎＧＦ／ＣＴＭフィルターでろ過して停止する。前記フィルターを２回５ｍｌの緩衝液にて４℃ですすぎ、各フィルターに保有されている放射能を液体のシンチグラフィーで測定する。非特異的結合を、最終１μＭにおけるα−ブンガロトキシンの存在下で測定する。前記非特異的結合は、フィルター上に回収された総結合の約６０％を表す。化合物の調べた各濃度において、 [３Ｈ]−α−ブンガロトキシンの特異結合の阻害パーセントを測定し、次いでＩＣ５０（特異結合の５０％を阻害する化合物の濃度）を計算する。
【００４０】
本発明の化合物の最大の親和性を有するもののＩＣ５０値は、０．０１０から０．１０μＭの間にある。
【００４１】
一部の具体的化合物のＩＣ５０値を下表に示す。
【００４２】
【表２】
【００４３】
上記の結果は、本発明の化合物がニコチン性受容体のα７サブユニットにおける選択的リガンドであることを示す。
【００４４】
様々な試験結果が、ニコチン性受容体の機能障害、特に中枢神経系内の、を伴う疾患の治療又は予防における化合物の使用を示唆している。
【００４５】
これらの障害には、（アルツハイマー病、病的老化（老人性記憶障害、ＡＡＭＩ）、パーキンソン病、トリソミー２１（ダウン症）、アルコール性コルサコフ症及び血管性痴呆（多種梗塞痴呆、ＭＤＩ）に関連する）認識機能障害、より具体的には記憶障害、注意力障害などの障害が含まれる。
【００４６】
本発明の化合物は、パーキンソン病又は他の神経系疾患、例えばハンチントン舞踏病、トゥーレット症、遅発性ジスキネジー及び運動過剰症など、で観察される運動障害の治療でも有用であり得よう。
【００４７】
本発明の化合物は、脳血管障害及び脳低酸素症の治療処置又は対症療法の構成要素ともなり得る。これらの化合物は、精神病：精神分裂病、鬱病、不安神経症、パニック発作及び強迫行動、においても使用可能である。
【００４８】
これら化合物は、喫煙、アルコール並びに（コカイン、ＬＳＤ、大麻並びにベンゾジアゼピン等の依存を誘導する）様々な薬物の使用中止により引き起こされる症状を予防し得る。
【００４９】
更に、本発明の化合物は、下肢虚血、下肢の閉塞性動脈炎（ＰＡＤ：末梢動脈疾患）、心虚血（安定狭窄症）、心筋梗塞、心不全、糖尿病患者の皮膚瘢痕形成欠損症及び静脈不全の結節性潰瘍の治療でも使用可能である。
【００５０】
前述の病状において、ニコチン性薬剤のみで及び／又は前記病状で必要とされる関連薬剤と組み合わせて、治療を行なうことが可能である。
【００５１】
従って、本発明は、更に、塩基の形態又は塩の形態もしくは薬学的に許容される溶媒和物の形態で、及び適切な場合好適な賦形剤との混合で、本発明の少なくとも一つの化合物の有効投与量を含有する医薬組成物を提供する。
【００５２】
前記賦形剤は、所望の医薬形態及び投与様式に従って選択される。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、したがって、経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉投与、静脈内投与、局所投与、気管内投与、鼻腔内投与、経皮投与、経直腸投与又は眼球内投与を意図し得る。
【００５４】
投与単位形態は、例えば、錠剤、ゲルカプセル、顆粒類、粉末剤、経口又は注射の液剤又は懸濁液、経皮パッチ又は坐薬剤などであり得る。局所投与のために、軟膏剤、ローション剤及び点眼剤を挙げることができる。
【００５５】
医薬の形態に応じて、体重１ｋｇにつき活性成分の０．０１から２０ｍｇの日々投与が可能になるように、前記単位形態が投与される。
【００５６】
錠剤を調製するには、前記活性成分を、微粉化形態又はその他の形態で、薬物ビヒクルと混合される。これら薬物ビヒクルは、希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、殿粉）及び調合助剤（例えば結合剤（ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、滑走剤（シリカなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセロール及びフマル酸ステアリルナトリウム等など）など）から成り得る。ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤又は表面活性剤の添加も可能である。
【００５７】
製造技術は、直接打錠、乾式造粒、湿式造粒又は加熱溶融であり得る。
【００５８】
錠剤は、素錠、例えばスクロースで被覆した被覆錠又は様々なポリマー若しくは他の適切な物質に包まれた封入剤とすることができる。これら錠剤は、ポリマーマトリックス又は被覆に使用される特定のポリマーによる活性成分の迅速放出、遅延放出又は持続的放出が可能になるように設計することができる。
【００５９】
ゲルカプセルを調製するには、活性成分を、乾燥した薬学的ビヒクル（単純混合、乾式若しくは湿式造粒又は加熱溶融）又は液体若しくは半固体の薬学的ビヒクルと混合する。
【００６０】
ゲルカプセルは、硬カプセル又は軟カプセルであり得、迅速な、持続する、または延長した活性（例えば、腸溶形態）が発揮されるように、フィルム被覆され得る。
【００６１】
シロップ若しくはエリキシル形態の組成物又は点滴投与用組成物は、活性成分を、甘味剤好ましくはノンカロリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベン又はプロピルパラベン、風味強化剤及び着色料と共に含有し得る。
【００６２】
水分散性の粒剤及び粉末は、分散若しくは湿潤剤、又はポリビニルピロリドンなどの分散剤、並びに甘味剤及び矯味剤と混合された活性成分を含有し得る。
【００６３】
経直腸投与のために、カカオ脂又はポリエチレングリコールなどの直腸の温度で融解する結合剤を用いて調製された坐薬が使用される。
【００６４】
非経口投与のために、薬理学的に適合性のある分散剤及び／又は湿潤剤（プロピレングリコール若しくはブチレングリコールなど）を含有する、例えば水性懸濁液、等張塩水溶液又は無菌注射溶液を使用する。
【００６５】
活性成分は、適宜１つ以上のビヒクル若しくは添加剤と共に、そうでなければポリマーマトリックス又はシクロデキストリン（経皮貼布形態及び持続放出形態）と共に、マイクロカプセル形態でも調合され得る。
【００６６】
本発明の局所組成物は、皮膚と適合する媒体を含む。これら組成物は、特に、水性、アルコール性又は水性―アルコール性の溶液、ゲル、クリーム又はゲルの外観を有する油中水型エマルション又は水中油型エマルション、マイクロエマルション又はエアゾール、そうでなければ、イオン性及び／又は非イオン性脂質を含有する小胞分散剤の形態であり得る。これらの医薬形態は、当該分野における通常の方法に従って調製される。
【００６７】
最後に、本発明の医薬組成物は、一般式（１）の化合物に加えて、上述の障害及び疾病の治療に有用であり得る他の活性成分を含有し得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の形態、溶媒和物の形態又は酸付加塩の形態の、一般式（Ｉ）の純粋な鏡像異性体形態又は鏡像異性体混合物形態の化合物
【化１】
（式中、
Ｘは、窒素原子又は一般式Ｃ−Ｒ２の基を表し、
Ｐ、Ｑ、Ｒ及びＷは、互いにそれぞれ独立に、窒素原子又は一般式Ｃ−Ｒ３の基を表し、
Ｒ１は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、トリフルオロメチル基若しくはシアノ基、又は一般式−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５若しくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ６の群、又は（ハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、トリフルオロメチル基若しくはシアノ基、又は一般式−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５若しくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ６の群から選択される１つ以上の基によって必要に応じて置換される）フェニル基を表し、
又は、Ｒ３は、イミダゾール環系、ピリジン環系、ピリダジン環系、ピリミジン環系、ピラゾール環系、ピラジン環系、トリアゾール環系、キノリン環系、イソキノリン環系、テトラゾール環系、フラン環系、チオフェン環系、チアゾール環系、イソチアゾール環系、オキサゾール環系、イソキサゾール環系、ピロール環系、テトラヒドロキノリン環系、テトラヒドロイソキノリン環系、インドール環系、ベンズイミダゾール環系、ベンゾフラン環系、ジヒドロベンゾフラン環系、シンノリン環系、インダゾール環系、フタラジン環系、トリアジン環系、イソインドール環系、オキサジアゾール環系、チアジアゾール環系、フラザン環系、ベンゾフラザン環系、ベンゾチオフェン環系、ジヒドロベンゾチオフェン環系、ベンゾトリアゾール環系、ベンゾチアゾール環系、ベンズイソチアゾール環系、ベンゾオキサゾール環系、ベンズイソキサゾール環系、キナゾリン環系、キノキサリン環系、ナフチリジン環系、ジヒドロキノリン環系、ジヒドロイソキノリン環系、フロピリジン環系、ジヒドロフロピリジン環系、ピロロピリジン環系、チエノピリジン環系、ジヒドロチエノピリジン環系、イミダゾピリジン環系、ピラゾロピリジン環系、オキサゾロピリジン環系、イソキサゾロピリジン環系、イソキサゾロピリジン環系、チアゾロピリジン環系、イソチアゾロピリジン環系、ピロロピリミジン環系、フロピリミジン環系、ジヒドロフロピリミジン環系、チエノピリミジン環系、ジヒドロチエノピリミジン環系、イミダゾピリミジン環系、ピラゾロピリミジン環系、オキサゾロピリミジン環系、イソキサゾロピリミジン環系、チアゾロピリミジン環系、イソチアゾロピリミジン環系、フロピラジン環系、ジヒドロフロピラジン環系、ピロロピラジン環系、チエノピラジン環系、ジヒドロチエノピラジン環系、イミダゾピラジン環系、ピラゾロピラジン環系、オキサゾロピラジン環系、イソキサゾロピラジン環系、チアゾロピラジン環系、イソチアゾロピラジン環系、フロピリダジン環系、ジヒドロフロピリダジン環系、ピロロピリダジン環系、チエノピリダジン環系、ジヒドロチエノピリダジン環系、イミダゾピリダジン環系、ピラゾロピリダジン環系、オキサゾロピリダジン環系、イソキサゾロピリダジン環系、チアゾロピリダジン環系又はイソチアゾロピリダジン環系から選択される基を表し、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いにそれぞれ独立に、ハロゲン原子又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、又は直鎖若しくは分岐状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル基又はフェニル基を表し、
一般式ＮＲ４Ｒ５及びＮＲ５Ｒ６の基は、これらを持つ窒素原子とともに、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼピニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリニル基、インドリニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、３Ｈ−インドリル基、キヌクリジニル基及びキノリジニル基から選択される基を形成することが可能である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物からなることを特徴とする医薬。
【請求項３】
賦形剤と組み合わせた請求項１に記載の化合物を含有することを特徴とする医薬組成。
【請求項４】
認知障害及び注意力障害若しくは運動障害、神経障害若しくは精神障害により引き起こされる障害の治療を目的とする、又は依存を誘発する物質の使用中止から引き起こされる症状の予防を目的とする、又は心臓、血管、動脈及び静脈病変の治療を目的とする医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１】
塩基の形態、溶媒和物の形態又は酸付加塩の形態の、一般式（Ｉ）の純粋な鏡像異性体形態又は鏡像異性体混合物形態の化合物
【化１】
（式中、
Ｘは、窒素原子又は一般式Ｃ−Ｒ２の基を表し、
Ｐ、Ｑ、Ｒ及びＷは、互いにそれぞれ独立に、窒素原子又は一般式Ｃ−Ｒ３の基を表し、
Ｒ１は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素若しくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、トリフルオロメチル基若しくはシアノ基、又は一般式−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５若しくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ６の群、又は（ハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、トリフルオロメチル基若しくはシアノ基、又は一般式−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５若しくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４Ｒ６の群から選択される１つ以上の基によって必要に応じて置換される）フェニル基を表し、
又は、Ｒ３は、イミダゾール環系、ピリジン環系、ピリダジン環系、ピリミジン環系、ピラゾール環系、ピラジン環系、トリアゾール環系、キノリン環系、イソキノリン環系、テトラゾール環系、フラン環系、チオフェン環系、チアゾール環系、イソチアゾール環系、オキサゾール環系、イソキサゾール環系、ピロール環系、テトラヒドロキノリン環系、テトラヒドロイソキノリン環系、インドール環系、ベンズイミダゾール環系、ベンゾフラン環系、ジヒドロベンゾフラン環系、シンノリン環系、インダゾール環系、フタラジン環系、トリアジン環系、イソインドール環系、オキサジアゾール環系、チアジアゾール環系、フラザン環系、ベンゾフラザン環系、ベンゾチオフェン環系、ジヒドロベンゾチオフェン環系、ベンゾトリアゾール環系、ベンゾチアゾール環系、ベンズイソチアゾール環系、ベンゾオキサゾール環系、ベンズイソキサゾール環系、キナゾリン環系、キノキサリン環系、ナフチリジン環系、ジヒドロキノリン環系、ジヒドロイソキノリン環系、フロピリジン環系、ジヒドロフロピリジン環系、ピロロピリジン環系、チエノピリジン環系、ジヒドロチエノピリジン環系、イミダゾピリジン環系、ピラゾロピリジン環系、オキサゾロピリジン環系、イソキサゾロピリジン環系、イソキサゾロピリジン環系、チアゾロピリジン環系、イソチアゾロピリジン環系、ピロロピリミジン環系、フロピリミジン環系、ジヒドロフロピリミジン環系、チエノピリミジン環系、ジヒドロチエノピリミジン環系、イミダゾピリミジン環系、ピラゾロピリミジン環系、オキサゾロピリミジン環系、イソキサゾロピリミジン環系、チアゾロピリミジン環系、イソチアゾロピリミジン環系、フロピラジン環系、ジヒドロフロピラジン環系、ピロロピラジン環系、チエノピラジン環系、ジヒドロチエノピラジン環系、イミダゾピラジン環系、ピラゾロピラジン環系、オキサゾロピラジン環系、イソキサゾロピラジン環系、チアゾロピラジン環系、イソチアゾロピラジン環系、フロピリダジン環系、ジヒドロフロピリダジン環系、ピロロピリダジン環系、チエノピリダジン環系、ジヒドロチエノピリダジン環系、イミダゾピリダジン環系、ピラゾロピリダジン環系、オキサゾロピリダジン環系、イソキサゾロピリダジン環系、チアゾロピリダジン環系又はイソチアゾロピリダジン環系から選択される基を表し、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いにそれぞれ独立に、ハロゲン原子又は直鎖状若しくは分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状若しくは分岐状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、又は直鎖若しくは分岐状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル基又はフェニル基を表し、
一般式ＮＲ４Ｒ５及びＮＲ５Ｒ６の基は、これらを持つ窒素原子とともに、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼピニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリニル基、インドリニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、３Ｈ−インドリル基、キヌクリジニル基及びキノリジニル基から選択される基を形成することが可能である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物からなることを特徴とする医薬。
【請求項３】
賦形剤と組み合わせた請求項１に記載の化合物を含有することを特徴とする医薬組成。
【請求項４】
認知障害及び注意力障害若しくは運動障害、神経障害若しくは精神障害により引き起こされる障害の治療を目的とする、又は依存を誘発する物質の使用中止から引き起こされる症状の予防を目的とする、又は心臓、血管、動脈及び静脈病変の治療を目的とする医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００７−５１７８３８（Ｐ２００７−５１７８３８Ａ）
【公表日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４８３３８（Ｐ２００６−５４８３３８）
【出願日】平成１７年１月７日（２００５．１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００００２７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７７９５５
【国際公開日】平成１７年８月２５日（２００５．８．２５）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月７日（２００５．１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００００２７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７７９５５
【国際公開日】平成１７年８月２５日（２００５．８．２５）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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