１４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
【課題】各種耐性菌を含むグラム陽性菌、およびグラム陰性菌に対して強力かつ幅広い抗菌作用を示し、感染症治療薬としての用途が期待されるムチリンの新規類縁体である12位置換誘導体、およびその製造中間体を提供する。
【解決手段】下記一般式（１）、（２）からなる化合物。
【解決手段】下記一般式（１）、（２）からなる化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、各種耐性菌を含むグラム陽性菌、およびグラム陰性菌に対して強力な抗菌作用を示し、感染症治療薬としての用途が期待されるムチリンの新規類縁体である１４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プレウロムチリンは、１９５１年にPleurotus mutilus Sacc.から、また１９７６年にPleurotus passeckerianus Pil.から単離・構造決定されたジテルペン化合物であり、そのアグリコン部はムチリンと呼ばれる（非特許文献１、２）。高度に官能基化された８員環にヒドロインダノン構造が縮合した三環性構造を有し、９つの不斉炭素原子を有している点が構造的特徴として挙げられる。
【０００３】
【化１】
【０００４】
近年、各種耐性菌による難治性感染症の蔓延が世界的に問題になっている。プレウロムチリンは、細菌のリボゾームに作用してタンパク合成を阻害することによって抗菌活性を示すことが明らかであり、難治性感染症治療薬の探索において新しいリード化合物として有用である。このうち、プレウロムチリン誘導体としてチアムリン(R)が家畜用の感染症治療薬として古くから用いられているものの、ヒトの感染症治療にプレウロムチリン、あるいはムチリン誘導体を適用した例は未だ報告がない。
【０００５】
このようにムチリン系化合物は、強力な抗菌活性と興味深い化学構造の２点から世界的に注目される化合物であり、近年いくつかのグループから新規ムチリン誘導体が報告されている。すなわち、ムチリンカルバモイルオキシ誘導体（特許文献１）、プレウロムチリン誘導体（特許文献２）、プレウロムチリン誘導体（特許文献３）、２−フルオロムチリン誘導体（特許文献４）、ムチリン化合物（特許文献５）、ムチリン−１４−エステル誘導体（特許文献６）、イソキサゾリンカルボン酸誘導体（特許文献７）、ムチリン誘導体（特許文献８）、プレウロムチリンベータケトエステル類（特許文献９）、２−ヒドロキシムチリンカルバメート誘導体（特許文献１０）、プレウロムチリン誘導体（特許文献１１）、複素環エステル誘導体（特許文献１２）、抗菌活性ムチリン類（特許文献１３）、新規プレウロムチリン誘導体（特許文献１４）、プレウロムチリン誘導体（特許文献１５）、有機化合物（特許文献１６）、ヒドロキシアミノ、あるいはアシルアミノシクロアルキル基を有するプレウロムチリン誘導体（特許文献１７）、プレウロムチリン誘導体（特許文献１８）、というような例が報告されている。これらはいずれも、１２位置換基が天然物であるプレウロムチリン由来のビニル基、もしくはそれを還元したエチル基を請求範囲とする特許であるが、１４位置換基にアシルカルバモイル結合とピペリジン環を介して複素芳香環カルボン酸構造である１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸構造、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−ナフチリジンカルボン酸構造、もしくはピリドベンゾオキサジン構造が結合しているという構造的特徴を有するムチリン誘導体は未だ報告されておらず、従ってその抗菌活性も未知である。また、本発明中に示すような１２位置換基がビニル基、もしくはエチル基以外の各種置換基であるという構造的特徴を有するムチリン誘導体については、１２位置換ムチリン誘導体（特許文献１９）、１４位置換基にピリジン環を有する１２位置換ムチリン誘導体（特許文献２０）、というような例が報告されている。これらはいずれも１４位置換基にアシルカルバモイル結合を介して１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン構造か、もしくはピリジン構造を有することを特徴としており、１４位置換基にアシルカルバモイル結合とピペリジン環を介して複素芳香環カルボン酸構造である１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸構造、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−ナフチリジンカルボン酸構造、もしくはピリドベンゾオキサジン構造が結合しているという構造的特徴を有するムチリン誘導体は報告されていない。
【０００６】
１２位置換ムチリン誘導体、および１２位置換４−エピムチリン誘導体については、下記化合物が公知である。すなわち、１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体（非特許文献３）、１２位ジメチル−４−エピムチリン誘導体（非特許文献４）、１２位置換基の立体化学が天然型と逆のプレウロムチリン誘導体、および１２位シクロプロピル置換プレウロムチリン誘導体（非特許文献５）が知られているが、これらはいずれも本特許中に記載されている１２位置換基が天然型のビニル基、またはそれを還元したエチル基ではない化合物であるが、本特許中に示したような１４位置換基にアシルカルバモイル結合とピペリジン環を介して複素芳香環カルボン酸構造である１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸構造、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−ナフチリジンカルボン酸構造、もしくはピリドベンゾオキサジン構造が結合しているという構造的特徴を有するムチリン誘導体は報告されておらず、従ってそれら化合物の抗菌活性も知られていない。
【０００７】
また、１１位水酸基が保護されているムチリン誘導体については、下記化合物が公知である。すなわち、ムチリン誘導体（非特許文献６）が知られているが、本論文では、１１位アセトキシ、ジクロロアセトキシ、およびトリフルオロアセトキシムチリン体が報告され、それら化合物が公知となっているが、これら化合物は本特許では請求されておらず、また本特許に示したような１２位がビニル基、もしくはエチル基以外の各種置換基であり、かつ本特許中に示したような１４位置換基にアシルカルバモイル結合とピペリジン環を介して複素芳香環カルボン酸構造である１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸構造、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−ナフチリジンカルボン酸構造、もしくはピリドベンゾオキサジン構造が結合しているという構造的特徴を有するムチリン誘導体は報告されておらず、従ってそれら化合物の抗菌活性も知られていない。
【０００８】
一方、抗菌活性を指向した下記ムチリン誘導体の製造が報告されている。すなわち、ムチリン１４−カルバメート誘導体（非特許文献７）が知られており、当該非特許文献に記載されている１２位が天然型のビニル基、またはそれを還元したエチル基であり、かつ１４位がカルバモイル誘導体である化合物は公知であるが、本特許中に示したような１４位置換基にアシルカルバモイル結合とピペリジン環を介して複素芳香環カルボン酸構造である１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸構造、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−ナフチリジンカルボン酸構造、もしくはピリドベンゾオキサジン構造が結合しているという構造的特徴を有するムチリン誘導体は報告されておらず、従ってそれら化合物の抗菌活性も知られていない。
【０００９】
以上のように、これまでに開示されているムチリン誘導体は、いずれも抗菌作用、毒性、および体内動態において満足できるものではなく、優れたムチリン誘導体が常に求められている。
文献リスト
【特許文献１】WO 1997025309号, 1998005659号パンフレット
【特許文献２】WO 1999021855号パンフレット
【特許文献３】WO 1999051219号パンフレット
【特許文献４】WO 2000007974号パンフレット
【特許文献５】WO 2000027790号パンフレット
【特許文献６】WO 2000037074号パンフレット
【特許文献７】WO 2000073287号パンフレット
【特許文献８】WO 2001009095号パンフレット
【特許文献９】WO 2001014310号パンフレット
【特許文献１０】WO 2001074788号パンフレット
【特許文献１１】WO 2002004414号パンフレット
【特許文献１２】WO 2002012199号パンフレット
【特許文献１３】WO 2002022580号パンフレット
【特許文献１４】WO 2002030929号パンフレット
【特許文献１５】WO 2004089886号パンフレット
【特許文献１６】WO 2007000001号パンフレット
【特許文献１７】WO 2007000004号パンフレット
【特許文献１８】WO 2007014409号パンフレット
【特許文献１９】WO 2006070671号パンフレット
【特許文献２０】JP 2006306727号パンフレット
【特許文献２１】WO 2007062335号パンフレット
【非特許文献１】Kavanagh, F.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1951, 37, 570-574.
【非特許文献２】Knauseder, F.ら、J. Antibiot. 1976, 29, 125-131.
【非特許文献３】Berner, H.ら、Tetrahedron 1981, 37, 915-919.
【非特許文献４】Berner, H.ら、Tetrahedron 1983, 39, 1745-1748.
【非特許文献５】Berner, H.ら、Monatsch. Chem. 1986, 117, 1073-1080.
【非特許文献６】Birch, A.J.ら、Tetrahedron 1966, Suppl.8, Part II, 359-387.
【非特許文献７】Brooks, G.ら、Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1221-1231.
【非特許文献８】Green, T.W.; Wuts, P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,2nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weiley&Sons, New York, 1991.
【非特許文献９】Berner, H.ら、Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811.
【非特許文献１０】J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735.
【非特許文献１１】Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1241-1244.
【非特許文献１２】J. Med. Chem. 1992, 35, 911.
【非特許文献１３】J. Chem. Soc. Perkin I. 1991, 1091-1097.
【非特許文献１４】J. Org. Chem. 2001, 66, 2526-2529.
【非特許文献１５】J. Org. Chem. 1962, 27, 3317.
【非特許文献１６】Chem. Ber. 1986, 119, 83.
【非特許文献１７】J. Gen. Chem. USSR, 1977, 2061-2067.
【非特許文献１８】J. Org. Chem. 1962, 27, 3742.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、各種耐性菌を含むグラム陽性菌、およびグラム陰性菌に対して強力かつ幅広い抗菌作用を示し、感染症治療薬としての用途が期待されるムチリンの新規類縁体である１４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体、およびその製造中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意研究を重ねた結果、本発明の下記化合物が強力な抗菌作用を有し、副作用が少なく、かつ溶解性に優れ、またその製造において製造中間体として極めて有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
１）下記一般式（１）
【００１２】
【化２】
【００１３】
［式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、または置換されていてもよいアミノ基を表し、Ａは下記化学式（２）
【００１４】
【化３】
【００１５】
（式中、Ｒ２は水素原子、または置換されていてもよい低級アルキル基を表し、Ｑは置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を表す）を表し、
窒素原子を含むＢ環は下記化学式（３）
【００１６】
【化４】
【００１７】
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ０または１の整数を表す）を表し、
Ｒ３は水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ４は式（４）
【００１８】
【化５】
【００１９】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ５は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい複素芳香環を表すか、またはＲ５とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、その場合は任意の炭素原子に置換されていてもよい低級アルキル基が置換されていてもよく、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アルカリ金属、置換されていてもよいホウ酸を表す］
で表されるムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類、
２） 一般式（１）において、Ｒ１が、水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、または低級アルキルオキシカルボニル基である１）記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類、
３）一般式（１）において、Ｒ１が、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、または置換されていてもよいアミノ基である１）記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類、
４）下記一般式（１−３）
【００２０】
【化６】
【００２１】
［式中、R1、Ｒ２、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前記と同じ］で表される１）記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類、
５）下記一般式（５）
【００２２】
【化７】
【００２３】
［式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、または置換されていてもよいアミノ基を表し、Ａは下記化学式（２）
【００２４】
【化８】
【００２５】
（式中、Ｒ２は水素原子、または置換されていてもよい低級アルキル基を表し、Ｑは置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を表す）を表し、窒素原子を含むＢ環は下記化学式（３）
【００２６】
【化９】
【００２７】
（式中、ｍおよびｎは、０もしくは１の整数を表す）を表す］で表されるムチリン誘導体と、式（６）
【００２８】
【化１０】
【００２９】
［式中、Ｒ３は水素原子、フッ素原子を表し、Ｒ４は式（４）
【００３０】
【化１１】
【００３１】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ５は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい複素芳香環を表すか、またはＲ５とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、その場合は任意の炭素原子に置換されていてもよい低級アルキル基が置換されていてもよく、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アルカリ金属、または置換されていてもよいホウ酸を表す］
で表される複素芳香環カルボン酸誘導体を反応させることを特徴とする、１）記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類の製造方法、
７）１）〜５）のいずれかに記載の化合物またはそれらの付加塩類を有効成分として含有する感染症治療薬、に関する。
【発明の効果】
【００３２】
本発明に係る化合物は、優れた抗菌作用を有する新規なムチリン誘導体であり、溶解性に優れ、各種薬剤耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌が関与する感染症に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明において、「置換されていてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐したアルキル基または炭素数３〜６の環状のアルキル基を意味し、たとえばメチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル等があげられる。「置換されていてもよい低級アルキル基」の「置換基」としては、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
「置換されていてもよい低級アルケニル基」の「低級アルケニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐したアルケニル基を意味し、たとえばエテニル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、２−ブテニル等があげられる。「置換されていてもよい低級アルケニル基」の「置換基」としては、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００３４】
「置換されていてもよい低級アルキニル基」の「低級アルキニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐したアルキニル基を意味し、たとえばエチニル、プロピニル、２−プロピニル、ブチニル、２−ブチニル等があげられる。「置換されていてもよい低級アルキニル基」の「置換基」としては、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００３５】
「芳香環が置換されていてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」とは、たとえばベンジル基、１−フェニルエチル基等を意味し、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００３６】
「芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基」の「ヘテロアラルキル基」とは、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環が結合した低級アルキル基を意味し、該芳香族複素環はベンゼンまたは５員もしくは６員芳香族複素環と縮合環を形成してもよい。たとえばチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピリダジニルメチル、オキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアジニルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ピリドチアゾリルメチル、キノリニルメチルなどがあげられる。「芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基」の「置換基」としては、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００３７】
「低級アルキルオキシカルボニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐したアルコキシカルボニル基を意味し、たとえばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、シクロブトキシカルボニル基等があげられる。「低級アルコキシカルボニル基」の置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、または低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００３８】
「置換されていてもよい水酸基」とは、水酸基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、保護基を有する水酸基、アリールアシルオキシ基、あるいは酸素原子と一体となって脱離基を形成した水酸基等を意味する。
【００３９】
「低級アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐したアルコキシ基を意味し、たとえばメトキシ基、エトキシ基、１−メチルエトキシ基、１１−ジメチルエトキシ基、プロポキシ基、２−メチルプロポキシ基等があげられる。置換基としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００４０】
「低級アシルオキシ基」とは、炭素数１〜５のアシルオキシ基を意味し、たとえば、ホルミル基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基または２，２−ジメチルプロピオニルオキシ基等があげられる。
【００４１】
「アリールアシル基」とは、ベンゾイル基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。
水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基等のアリールメチル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアラルキルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weiley&Sons, New York, 1991。以下、「Green ら」と略称する。）。
【００４２】
また、「酸素原子と一体になって脱離基」とは、例えば低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等があげられる。
「低級アルキルスルホニルオキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐したアルキルスルホニルオキシ基を意味し、たとえばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基等があげられる。
【００４３】
「アリールスルホニルオキシ基」とは、ベンゼンやナフタレンのような単環もしくは多環性の芳香環スルホニルオキシ基、1つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環スルホニルオキシ基を意味し、たとえばフェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などがあげられる。
【００４４】
「置換されていてもよいチオール基」とは、チオール基、置換されていてもよい低級アルキルチオ基、置換されていてもよいアラルキルチオ基、芳香環が置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいヘテロアリールチオ基、低級アシルチオ基、アリールアシルチオ基、あるいは保護基を有するチオール基等を意味し、また硫黄原子が１ないし２つの酸素原子によって酸化されていてもよい。
【００４５】
「低級アルキルチオ基」とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルチオ基または炭素数３〜６の環状のアルキルチオ基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。
【００４６】
「置換されていてもよい低級アルキルチオ基」の置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、置換されていてもよい低級アシルオキシ基、置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００４７】
「置換されていてもよいアラルキルチオ基」の「アラルキルチオ基」としては、ベンジルチオ基、１−フェニルエチルチオ基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００４８】
「芳香環が置換されていてもよいアリールチオ基」の置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００４９】
「置換されていてもよいヘテロアリールチオ基」の「置換されていてもよいヘテロアリール」とは、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環であり、該芳香族複素環はベンゼンまたは５員もしくは６員芳香族複素環と縮合環を形成してもよい。たとえばチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリドチアゾリル、キノリニルなどがあげられる。
【００５０】
「低級アシルチオ基」とは、アセトキシチオ基、プロピオニルオキシチオ基、または２，２−ジメチルプロピオニルオキシチオ基等の炭素数１〜５のものがあげられる。
【００５１】
「アリールアシル基」とは、ベンゾイル基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。
チオール基の保護基としては、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基等のアリールメチル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアラルキルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green ら）。
【００５２】
「硫黄原子が１ないし２つの酸素原子によって酸化されていてもよい」とは、低級アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアラルキルスルフィニル基、芳香環が置換されていてもよいアリールスルフィニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアラルキルスルホニル基、芳香環が置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基であり、たとえばスルフィニル基であればメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、シクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、ベンジルスルフィニル基、１−フェニルエチルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、チアゾリルスルフィニル基、ピラゾリルスルフィニル基、ピリジニルスルフィニル基、ピラジニルスルフィニル基、ピリミジニルスルフィニル基、ピリダジニルスルフィニル基、オキサゾリルスルフィニル基、イミダゾリルスルフィニル基、トリアジニルスルフィニル基、ベンゾチアゾリルスルフィニル基、ベンゾオキサゾリルスルフィニル基、ベンゾイミダゾリルスルフィニル基、ピリドチアゾリルスルフィニル基、キノリニルスルフィニル基があげられ、たとえばスルホニル基であればメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、１−フェニルエチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、チアゾリルスルホニル基、ピラゾリルスルホニル基、ピリジニルスルホニル基、ピラジニルスルホニル基、ピリミジニルスルホニル基、ピリダジニルスルホニル基、オキサゾリルスルホニル基、イミダゾリルスルホニル基、トリアジニルスルホニル基、ベンゾチアゾリルスルホニル基、ベンゾオキサゾリルスルホニル基、ベンゾイミダゾリルスルホニル基、ピリドチアゾリルスルホニル基、キノリニルスルホニル基等があげられる。
【００５３】
「置換されていてもよいアミノ基」とは、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、保護基を有するアミノ基、アリールアシルアミノ基等を意味する。
「アミノ基の保護基」とは、例えばアセチル、プロピオニルのような低級アシル基、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green ら）。
【００５４】
「アリールアシル基」とは、ベンゾイル基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基等があげられる。
「置換されていてもよい窒素原子」の「置換基」としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００５５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５６】
「置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」とは、ベンゼンやナフタレンのような単環もしくは多環性の芳香環を意味し、「置換されていてもよい芳香環」の「置換基」とは、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００５７】
「置換されていてもよい複素芳香環」の「複素芳香環」とは、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環を意味し、該芳香族複素環はベンゼンまたは５員もしくは６員芳香族複素環と縮合環を形成してもよい。たとえばチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリドチアゾリル、キノリニルなどがあげられる。
【００５８】
「置換されていてもよい芳香族複素環」の「置換基」とは、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００５９】
「アルカリ金属」とは、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムなどがあげられる。
【００６０】
「置換されていてもよいホウ酸」とは、たとえばアセチル基やプロピオニルのような低級アシル基で水酸基が置換されたホウ酸があげられる。
【００６１】
本発明中の化合物の例としては、
１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−オキシカルボニル］カルバモイルムチリン、１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−オキシカルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−（２−プロペニル）ムチリン、１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−オキシカルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−（２−プロペニル）ムチリンナトリウム塩、１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−オキシカルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリンがあげられる。
【００６２】
なお、本特許では化合物の位置番号をＩＵＰＡＣ命名法によらず下記に示すムチリン化学での位置番号を用いた。すなわち、非特許文献３によれば、ムチリンは、ＩＵＰＡＣ名では「(1Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１４Ｒ)−３，６−ジヒドロキシ−２，４，７，１４−テトラメチル−４−ビニルトリシクロ［５．４．３．０１，８］テトラデカン−９−オン」であり、
【００６３】
【化１２】
【００６４】
一方下記一般式（７）では、ＩＵＰＡＣ名では「（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１４Ｒ）−６−ヒドロキシ−９−メトキシ−２，４，７，１４−テトラメチル−４−ビニル−１−トリシクロ［５．４．３．０１，８］テトラデカン−３−オン」であるが、ムチリン化学では、「（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン」である。
【００６５】
【化１３】
【００６６】
本発明化合物が薬理学上許容な塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、および燐酸などの無機塩、または酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸塩との付加塩が例示できる。
【００６７】
本発明化合物は、複数の不斉炭素を有しており相当する光学異性体が存在し得るが、これらの光学異性体およびこれらの任意の比率を示す混合物をも本発明に包含されるものである。
【００６８】
上記一般式（１）で表される本発明化合物、またはその塩は、分子内塩や付加物、それらの溶媒和物、あるいは水和物などのいずれも含むものである。
【００６９】
上記一般式（１）で表される本発明化合物、またはその塩は、単独で、または一種以上の製剤上許容される補助剤と共に医薬組成物として用いることができ、薬理学上許容される担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルク、またはステアリン酸など）、結合剤（例えば、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、またはアルギン酸など）、崩壊剤（例えば、タルク、またはカルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、希釈剤（例えば、生理食塩水、グルコース、マンニトール、またはラクトースなどの水溶液など）などと混合し、通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、軟膏、アンプル剤、または注射剤などの形態で経口的、または非経口的に投与することができる。投与量は、上記一般式（１）で表される本発明化合物、またはその塩の種類、投与方法、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、人を含む哺乳動物に対して上記一般式（１）で表される本発明化合物、またはその塩として0.0001〜1000 mg/kg/日である。投与は、例えば１日１回、または数回に分割して投与する。
【００７０】
本発明の式（１）で表される化合物は、一般式（８）で表される化合物を鍵中間体とし、例えば下記の製造工程Ａに従って製造することができる。ここでいう下記一般式（８）で示される化合物、下記一般式（９−２）で示される化合物、および下記一般式（１１）で示される化合物は公知化合物であり、その製造は例えば特許文献１９、２０、および２１に記載されている方法を参考に実施することができる。
（工程Ａ）
【００７１】
【化１４】
【００７２】
（式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基を表し，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｑ，ｍ，ｎは前記と同意義であり，Ｒ８は水酸基の保護基を表し、Ｒ９は窒素原子の保護基を表す）
【００７３】
（第一工程）
本工程は、前記一般式（８）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体の１２位に適当な親電子剤、例えば、低級ハロゲン化アルキルや低級ハロゲン化アルケニル、低級ハロゲン化アルキニルやＤａｖｉｓ試薬に代表される酸化剤、置換アルキル、置換アリール、もしくは置換ヘテロアリールチオールスルホネート等を等量〜過剰量用いて塩基存在下で反応させ、前記一般式（９−１）で表される１２位Ｒ１置換４−エピムチリン誘導体を製造するものである。
【００７４】
Ｄａｖｉｓ試薬は、文献記載の方法（J. Org. Chem. 1982, 47, 1774.）等によって製造できる３−フェニル−２−フェニルスルホニルオキサジリジン類やそれらの光学活性体、および（１０−カンファースルホニル）オキサジリジンの光学活性体が好適に用いられる。またアルキル、アリールもしくはヘテロアリールチオールスルホネート類は、文献記載の方法（Synthesis 2002, 343.）等によって製造できるＳ−メチルｐ−トルエンチオスルホネートやＳ−プロピルｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−ブチルｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−ペンタンｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−（２−フルオロ）エタンｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−（２−プロペン）ｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−（１−メチル）エタンｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−ベンゼンｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−（４−クロロ）ベンゼンｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−（２−ピリジン）ｐ−トルエンチオスルホネート等が好適に用いられる。
【００７５】
本反応は、適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。
【００７６】
Ｒ１がメルカプト基である前記一般式（９−６）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体は、Ｒ１がメチルチオ基である前記一般式（９−１）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体から以下の工程Ｂによっても製造できる。
【００７７】
（工程Ｂ）
【００７８】
【化１５】
【００７９】
（式中、Ｒ８は水酸基の保護基を表す）
即ち、文献記載の方法（Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1753.）により、Ｒ１がメチルチオ基である前記一般式（９−３）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体を酸化反応に付してスルホキシド体（９−４）とし、次いでトリフルオロ酢酸無水物などを用いてＰｕｍｍｅｒｅｒ転位反応によりスルフィド誘導体（９−５）とし、さらに塩基性条件下で反応を行うことによりＲ１がメルカプト基である前記一般式（９−６）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体を製造するものである。スルフィドの酸化反応は一般的な酸化条件を使用することができ、例えば過酢酸、ベンゾイル過酢酸、過酸化水素水などの過酸化物、ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤、Ｄａｖｉｓ試薬などを用いることができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、およびそれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。続くＰｕｍｍｅｒｅｒ転位反応は、文献記載の方法（Ber. 1910, 43, 1401.; Org. React. 1991, 40, 157.）に準じて行うことができる。塩基性条件下でのメルカプト基の生成反応については、一般的な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、−１００℃から１００℃で円滑に進行する。
【００８０】
Ｒ１がヒドロキシ基やチオール基である前記一般式（９−１）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体の場合、一般的なエーテル化反応によりＲ１が低級アルコキシ基、もしくは低級アルキルチオ基である前記一般式（９−１）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体を製造することができる。この場合、通常適当な親電子剤、たとえばヨウ化メチルに代表されるハロゲン化低級アルキル等を等量〜過剰量用いて、適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。
Ｒ１が２−プロペニル基である前記一般式（９−９）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体は、Ｒ１が１−プロピニル基である前記一般式（９−７）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体から以下の工程Ｃによっても製造できる。
（工程Ｃ）
【００８１】
【化１６】
【００８２】
（式中、Ｒ８は水酸基の保護基を表す）
即ち、前記一般式（９−７）で表される１２位１−プロピニル置換４−エピムチリン誘導体に適当な塩基を作用させて三重結合を異性化し、前記一般式（９−８）で表される１２位２−プロピニル置換４−エピムチリン誘導体を製造し、これを接触還元に付して前記一般式（９−９）で表される１２位２−プロペニル置換４−エピムチリン誘導体を製造するものである。三重結合を異性化は、通常適当な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、−１１０℃から１００℃で円滑に進行する。続く接触還元は、三重結合の二重結合への選択的還元が必要であり、この場合、一般にはパラジウム−炭酸カルシウム（鉛被毒済）（Ｌｉｎｄｌａｒ触媒）が用いられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、圧力は常圧から高圧までで、円滑に進行する。
【００８３】
（第二工程）
本工程は、前記一般式（９−１）で表される１２位Ｒ１置換４−エピムチリン誘導体中の、１４位水酸基の保護基を除去し、前記一般式（９−２）で表される１４位水酸化４−エピムチリン誘導体を製造するものである。水酸基の保護基を除去する方法は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green ら）。例えば保護基としてメトキシメチル基を選択していた場合は、ピリジニウムp-トルエンスルホネート等が好適に用いられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。
【００８４】
（第三工程）
本工程は、前記一般式（９−２）で表される１４位水酸化４−エピムチリン誘導体中の１４位水酸基に、適当な反応条件下イソシアン酸塩を反応させてカルバモイル化反応を行い、前記一般式（１０）で表される１４位カルバモイル化４−エピムチリン誘導体を製造するものである。
【００８５】
溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。イソシアン酸塩としては、通常イソシアン酸ナトリウム、またはイソシアン酸カリウムが用いられる。また、反応促進のために、必要に応じてトリフルオロ酢酸などの酸触媒を用いてもよい。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。
【００８６】
（第四工程）
本工程は、前記一般式（１０）で表される１４位カルバモイル化４−エピムチリン誘導体に、適当な反応条件下前記一般式（１１）などで表される１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸エステル誘導体を反応させてアシル化反応を行い、前記一般式（１２−１）で表される１４位オキシアシルカルバモイル化４−エピムチリン誘導体を製造するものである。
【００８７】
本工程は、通常適当な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、−１１０℃から１００℃で円滑に進行する。
【００８８】
（第五工程）
本工程は、前記一般式（１２−１）で表される１４位オキシアシルカルバモイル化４−エピムチリン誘導体中の１４位スペーサー部位に存在する窒素原子にＲ２（水素原子を除く）で示される置換基を導入し、前記一般式（１２−２）で表される１４位オキシアシルカルバモイル化４−エピムチリン誘導体を製造するものである。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。
【００８９】
（第六工程）
本工程は、前記一般式（１２−１，もしくは１２−２）で表される１４位オキシアシルカルバモイル化４−エピムチリン誘導体中の環状アミン部位の１位保護基を除去すると共に３位保護基を除去し、前記一般式（１３）で表される１４位オキシアシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green ら）。例えば環状アミンの保護基としてｔ−ブトキシカルボニル基、３位保護基がメチル基である場合には、好適には塩酸、あるいは塩化亜鉛―塩酸（Ｌｕｃａｓ試薬）を用いる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと酢酸、あるいは水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常−２０℃から２００℃で円滑に進行する。
【００９０】
（第七工程）
本工程は、前記一般式（１３）で表される１４位オキシアシルカルバモイル化ムチリン誘導体と前記一般式（７）で表される複素芳香環カルボン酸誘導体を適当な塩基存在下反応させ、前記一般式（１）で表される１４位オキシアシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から２００℃で、円滑に進行する。
【実施例】
【００９１】
以下、実施例および参考例により本発明を詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものでないことはいうまでもない。
（参考例1）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１２−メチルチオ−１１−オキソ−４−エピムチリン
【００９２】
【化１７】
【００９３】
特許文献１９記載の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（６１．０ ｇ，０．１７ ｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液（１０００ ｍＬ）に、−６９℃アルゴン雰囲気下カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）（４１６ ｍＬ，０．２１ ｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。同温度にて参考例３記載のＳ−メチル ｐ−トルエンチオスルホネート（６１．０ ｇ，０．１７ ｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液（１５０ ｍＬ）を滴下し、自然昇温させながら約１．５時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液（５００ ｍＬ）を加え減圧留去した。残渣を酢酸エチル抽出（５００ ｍＬｘ３）し、合した有機層を飽和食塩水（５００ ｍＬ）洗浄した。無水硫酸ナトリウム乾燥後、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、６７．７ ｇの淡黄油状の表題化合物を得た（収率９８％）。
MS (FAB) (m/z): 399 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H39O4S (MH+): 399.2569. Found, 399.2608.
【００９４】
第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１２−メチルチオ−１１−オキソ−４−エピムチリン
【００９５】
【化１８】
【００９６】
第一工程の化合物（６７．６ ｇ，０．１７ ｍｏｌ）のメタノール溶液（１０００ ｍＬ）に、氷冷攪拌下ｐ−トルエンスルホン酸（４８．５ ｇ，０．２６ ｍｏｌ）を加え、自然昇温させながら約６０時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて濃縮し、残渣を酢酸エチル抽出（６００ ｍＬｘ３）し、合した有機層を飽和食塩水（５００ ｍＬ）洗浄した。無水硫酸ナトリウム乾燥後、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、５７．４ ｇの無色結晶である表題化合物を得た（収率９５％）。
MS (FAB) (m/z): 355 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C20H35O3S (MH+): 355.2307. Found, 355.2305.
【００９７】
（参考例２）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−１２−（２−プロピン−１−イル）−４−エピムチリン
【００９８】
【化１９】
【００９９】
参考例１の第一工程に従って、２．００ ｇ（５．６７ ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン、プロパルギルブロミド０．５１ ｍＬ（６．８１ ｍｍｏｌ）、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）１３．６ ｍＬ（６．８１ ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、２．３２ ｇの黄色油状の表題化合物を得た（収率１００％）。
MS (FAB) (m/z): 329 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H33O2 (MH+-HOCH2OCH3): 329.2481. Found, 329.2467
【０１００】
第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−１２−（１−プロピン−１−イル）−４−エピムチリン
【０１０１】
【化２０】
【０１０２】
第一工程の化合物（１３．３ ｇ、３４．０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ ｍＬ）に、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド３．８２ ｇ（３４．０ ｍｍｏｌ）を加え、自然昇温させながら１２時間攪拌した。反応混合物を希クエン酸水溶液に注ぎ溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル抽出（１００ ｍＬｘ３）し、合した有機層を飽和食塩水洗浄（５０ ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、１３．２ ｇの黄色油状の表題化合物を得た（収率９９％）。
MS (FAB) (m/z): 391 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C24H39O4 (MH+): 391.2848. Found, 391.2871.
【０１０３】
第三工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−１２−（２−プロペン−３−イル）−４−エピムチリン
【０１０４】
【化２１】
【０１０５】
第二工程の化合物（１３．２ ｇ、３３．８ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２５０ ｍＬ）にＬｉｎｄｌａｒ触媒１．３０ ｇ（１０％重量）を添加し、常温下９８．１ ＫＰａにて５時間接触還元に付した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチルにて洗浄した。合したろ液を減圧留去し、１３．３ ｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率１００％）。
MS (FAB) (m/z): 393 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C24H41O4 (MH+): 393.3005. Found, 393.3010.
【０１０６】
第四工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２−プロペン−３−イル）−４−エピムチリン
【０１０７】
【化２２】
【０１０８】
参考例１の第二工程に従って、第三工程の化合物（１３．３ ｇ、３３．９ ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（６．４４ ｇ、３３．９ ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、１０．１ ｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率８６％）。
MS (FAB) (m/z): 331 (MH+-H2O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H35O2 (MH+-H2O): 331.2637. Found, 331.2645.
【０１０９】
（実施例１）
第一工程
（３Ｒ）−１４−カルバモイル−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２−プロペン−３−イル）−４−エピムチリン
【０１１０】
【化２３】
【０１１１】
参考例２の第四工程の化合物（３．２０ ｇ，９．１８ ｍｍｏＬ）の脱水トルエン（２８．８ ｍＬ）溶液に室温アルゴン雰囲気下シアン酸ナトリウム（１．６１ ｇ，２４．８ ｍｍｏＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１．５５ ｍＬ，２０．２ ｍｍｏＬ）を加え、同条件下３時間撹拌した。水で洗浄（３０ ｍＬ）した後、有機層を飽和食塩水洗浄（３０ ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０Ｎ，ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、白色固体の標題化合物（３．４２ ｇ，収率９５％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.87 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.00-1.73 (7H, m), 1.19 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.49 (3H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 1.98-2.10 (2H, m), 2.18-2.28 (2H, m), 2.39 (1H, dd, J = 15.3, 9.2 Hz), 2.96 (1H, q, J = 6.7 Hz), 3.22 (3H, s), 3.44-3.54 (1H, m), 4.56 (2H, brs), 5.58-5.72 (2H, m), 6.30 (1H, dd, J = 11.6, 1.2 Hz)．
CIMS (+) 392.3 [M+H]+.
HRCIMS (+) 392.2788 (calcd for C23H38NO4, 392.2801).
【０１１２】
第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−１４−［１−（２，２−ジメチルエトキシカルボニル）ピペリジン−４−オキシカルボニル］カルバモイル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２−プロペン−３−イル）−４−エピムチリン
【０１１３】
【化２４】
【０１１４】
第一工程の化合物（１．９０ ｇ，４．８５ ｍｍｏＬ）の脱水テトラヒドロフラン（１８．４ ｍＬ）溶液に氷冷アルゴン雰囲気下ナトリウムｔ−ペントキシド（１．３４ ｇ，１２．１ ｍｍｏＬ）を加え同条件下３０分間撹拌した。反応混合液に同条件下４−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．５８ ｇ，５．３４ ｍｍｏＬ）を加え１時間撹拌した。反応混合液に同条件下希塩化アンモニウム水溶液（２０ ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。有機層を希塩化アンモニウム水溶液洗浄（２０ ｍＬ）した後、飽和食塩水洗浄（５０ ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０Ｎ，ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、白色結晶である標題化合物（２．１０ ｇ，収率７０％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.85 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.00-1.78 (13H, m), 1.24 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.86-2.16 (4H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J = 15.3, 10.4 Hz), 2.90 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.15-3.25 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.42-3.54 (1H, m), 3.68-3.82 (2H, brm), 4.90-5.00 (1H, m), 5.60-5.76 (2H, m), 6.27 (1H, d, J = 11.0, 1.2 Hz), 6.94 (1H, s)．
ESIMS (+) 619.4 [M+H]+.
HRESIMS (+) 619.39567 (calcd for C24H55N2O8, 619.39584)．
【０１１５】
第三工程
１２−デスエテニル−１４−(１−ピペリジン−４−オキシカルボニル)カルバモイル−１２−（２−プロペン−３−イル）−ムチリン
【０１１６】
【化２５】
【０１１７】
第二工程の化合物（２．００ ｇ，３．２３ ｍｍｏＬ）の脱水ジオキサン（６ ｍＬ）溶液に氷冷下、濃塩酸（１１．９ ｍＬ）を加え、同条件下３時間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを８とした後、酢酸エチル抽出（１００ ｍＬｘ３）し、次いでクロロホルム抽出した（１００ ｍＬｘ３）。有機層を飽和食塩水洗浄（１００ ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、結晶をろ取した。得られた結晶にエタノールを加え溶解させ、エタノールを減圧留去し、白色結晶である標題化合物（１．５２ ｇ，収率９３％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.75 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.95 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.05-2.45 (23H, m), 1.37 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.77 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.33 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.72 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.83-4.95 (1H, m), 5.60-5.82 (3H, m), 6.91 (1H, s)．
ESIMS (+) 505.3 [M+H]+.
HRESIMS (+) 505.32711 (calcd for C28H45N2O6, 505.32776)．
【０１１８】
第四工程
１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−オキシカルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−（２−プロペン−３−イル）ムチリン
【０１１９】
【化２６】
【０１２０】
第三工程の化合物（１．５０ ｇ，２．９７ ｍｍｏＬ）の脱水アセトニトリル（１９．９ ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（６６５ ｍｇ，２．７０ ｍｍｏＬ）、及びトリエチルアミン（０．４１ ｍＬ，２．９７ ｍｍｏＬ）を加えて加熱還流した。２時間後、反応混合液にアセトニトリル（１９．９ ｍＬ）を追加し、３時間後、第三工程の化合物（５４５ ｍｇ，１．０８ ｍｍｏＬ）、及びトリエチルアミン（０．１５ ｍＬ，１．０８ ｍｍｏＬ）を追加し、６時間後トリエチルアミン（３．７６ ｍＬ，２．７０ ｍｍｏＬ）を追加し、２８時間後に第三工程の化合物（１．３６ ｇ，２．７０ ｍｍｏＬ）を追加し、さらに４６時間後第三工程の化合物（３．４１ ｇ，６．７５ ｍｍｏＬ）を加えて加熱還流した。合計６０時間加熱還流後、反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチル（２０ ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸水溶液（５０ ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄（１００ ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール（２００ ｍＬ）に溶解した後、水（２００ ｍＬ）を加え、結晶をろ別した。この精製操作をもう一度行うことによって、白色結晶である標題化合物（１．３９ ｇ，収率６９％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.77 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08-1.88 (15H, m), 1.38 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.90-2.45 (10 H, m), 3.16-3.38 (3H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 4.98-5.08 (1H, m), 5.60-5.82 (3H, m), 6.91 (1H, s), 7.37 (1H, d , J = 6.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 8.78 (1H, s), 14.99 (1H, s)．
ESIMS (+) 750.4 [M+H]+.
HRESIMS (+) 750.37701 (calcd for C41H53FN3O9, 750.37658).
【０１２１】
（実施例２）
発明化合物２〜４を実施例１と同様な操作により製造した。
【０１２２】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、各種耐性菌を含むグラム陽性菌、およびグラム陰性菌に対して強力な抗菌作用を示し、感染症治療薬としての用途が期待されるムチリンの新規類縁体である１４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プレウロムチリンは、１９５１年にPleurotus mutilus Sacc.から、また１９７６年にPleurotus passeckerianus Pil.から単離・構造決定されたジテルペン化合物であり、そのアグリコン部はムチリンと呼ばれる（非特許文献１、２）。高度に官能基化された８員環にヒドロインダノン構造が縮合した三環性構造を有し、９つの不斉炭素原子を有している点が構造的特徴として挙げられる。
【０００３】
【化１】
【０００４】
近年、各種耐性菌による難治性感染症の蔓延が世界的に問題になっている。プレウロムチリンは、細菌のリボゾームに作用してタンパク合成を阻害することによって抗菌活性を示すことが明らかであり、難治性感染症治療薬の探索において新しいリード化合物として有用である。このうち、プレウロムチリン誘導体としてチアムリン(R)が家畜用の感染症治療薬として古くから用いられているものの、ヒトの感染症治療にプレウロムチリン、あるいはムチリン誘導体を適用した例は未だ報告がない。
【０００５】
このようにムチリン系化合物は、強力な抗菌活性と興味深い化学構造の２点から世界的に注目される化合物であり、近年いくつかのグループから新規ムチリン誘導体が報告されている。すなわち、ムチリンカルバモイルオキシ誘導体（特許文献１）、プレウロムチリン誘導体（特許文献２）、プレウロムチリン誘導体（特許文献３）、２−フルオロムチリン誘導体（特許文献４）、ムチリン化合物（特許文献５）、ムチリン−１４−エステル誘導体（特許文献６）、イソキサゾリンカルボン酸誘導体（特許文献７）、ムチリン誘導体（特許文献８）、プレウロムチリンベータケトエステル類（特許文献９）、２−ヒドロキシムチリンカルバメート誘導体（特許文献１０）、プレウロムチリン誘導体（特許文献１１）、複素環エステル誘導体（特許文献１２）、抗菌活性ムチリン類（特許文献１３）、新規プレウロムチリン誘導体（特許文献１４）、プレウロムチリン誘導体（特許文献１５）、有機化合物（特許文献１６）、ヒドロキシアミノ、あるいはアシルアミノシクロアルキル基を有するプレウロムチリン誘導体（特許文献１７）、プレウロムチリン誘導体（特許文献１８）、というような例が報告されている。これらはいずれも、１２位置換基が天然物であるプレウロムチリン由来のビニル基、もしくはそれを還元したエチル基を請求範囲とする特許であるが、１４位置換基にアシルカルバモイル結合とピペリジン環を介して複素芳香環カルボン酸構造である１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸構造、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−ナフチリジンカルボン酸構造、もしくはピリドベンゾオキサジン構造が結合しているという構造的特徴を有するムチリン誘導体は未だ報告されておらず、従ってその抗菌活性も未知である。また、本発明中に示すような１２位置換基がビニル基、もしくはエチル基以外の各種置換基であるという構造的特徴を有するムチリン誘導体については、１２位置換ムチリン誘導体（特許文献１９）、１４位置換基にピリジン環を有する１２位置換ムチリン誘導体（特許文献２０）、というような例が報告されている。これらはいずれも１４位置換基にアシルカルバモイル結合を介して１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン構造か、もしくはピリジン構造を有することを特徴としており、１４位置換基にアシルカルバモイル結合とピペリジン環を介して複素芳香環カルボン酸構造である１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸構造、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−ナフチリジンカルボン酸構造、もしくはピリドベンゾオキサジン構造が結合しているという構造的特徴を有するムチリン誘導体は報告されていない。
【０００６】
１２位置換ムチリン誘導体、および１２位置換４−エピムチリン誘導体については、下記化合物が公知である。すなわち、１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体（非特許文献３）、１２位ジメチル−４−エピムチリン誘導体（非特許文献４）、１２位置換基の立体化学が天然型と逆のプレウロムチリン誘導体、および１２位シクロプロピル置換プレウロムチリン誘導体（非特許文献５）が知られているが、これらはいずれも本特許中に記載されている１２位置換基が天然型のビニル基、またはそれを還元したエチル基ではない化合物であるが、本特許中に示したような１４位置換基にアシルカルバモイル結合とピペリジン環を介して複素芳香環カルボン酸構造である１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸構造、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−ナフチリジンカルボン酸構造、もしくはピリドベンゾオキサジン構造が結合しているという構造的特徴を有するムチリン誘導体は報告されておらず、従ってそれら化合物の抗菌活性も知られていない。
【０００７】
また、１１位水酸基が保護されているムチリン誘導体については、下記化合物が公知である。すなわち、ムチリン誘導体（非特許文献６）が知られているが、本論文では、１１位アセトキシ、ジクロロアセトキシ、およびトリフルオロアセトキシムチリン体が報告され、それら化合物が公知となっているが、これら化合物は本特許では請求されておらず、また本特許に示したような１２位がビニル基、もしくはエチル基以外の各種置換基であり、かつ本特許中に示したような１４位置換基にアシルカルバモイル結合とピペリジン環を介して複素芳香環カルボン酸構造である１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸構造、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−ナフチリジンカルボン酸構造、もしくはピリドベンゾオキサジン構造が結合しているという構造的特徴を有するムチリン誘導体は報告されておらず、従ってそれら化合物の抗菌活性も知られていない。
【０００８】
一方、抗菌活性を指向した下記ムチリン誘導体の製造が報告されている。すなわち、ムチリン１４−カルバメート誘導体（非特許文献７）が知られており、当該非特許文献に記載されている１２位が天然型のビニル基、またはそれを還元したエチル基であり、かつ１４位がカルバモイル誘導体である化合物は公知であるが、本特許中に示したような１４位置換基にアシルカルバモイル結合とピペリジン環を介して複素芳香環カルボン酸構造である１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸構造、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−ナフチリジンカルボン酸構造、もしくはピリドベンゾオキサジン構造が結合しているという構造的特徴を有するムチリン誘導体は報告されておらず、従ってそれら化合物の抗菌活性も知られていない。
【０００９】
以上のように、これまでに開示されているムチリン誘導体は、いずれも抗菌作用、毒性、および体内動態において満足できるものではなく、優れたムチリン誘導体が常に求められている。
文献リスト
【特許文献１】WO 1997025309号, 1998005659号パンフレット
【特許文献２】WO 1999021855号パンフレット
【特許文献３】WO 1999051219号パンフレット
【特許文献４】WO 2000007974号パンフレット
【特許文献５】WO 2000027790号パンフレット
【特許文献６】WO 2000037074号パンフレット
【特許文献７】WO 2000073287号パンフレット
【特許文献８】WO 2001009095号パンフレット
【特許文献９】WO 2001014310号パンフレット
【特許文献１０】WO 2001074788号パンフレット
【特許文献１１】WO 2002004414号パンフレット
【特許文献１２】WO 2002012199号パンフレット
【特許文献１３】WO 2002022580号パンフレット
【特許文献１４】WO 2002030929号パンフレット
【特許文献１５】WO 2004089886号パンフレット
【特許文献１６】WO 2007000001号パンフレット
【特許文献１７】WO 2007000004号パンフレット
【特許文献１８】WO 2007014409号パンフレット
【特許文献１９】WO 2006070671号パンフレット
【特許文献２０】JP 2006306727号パンフレット
【特許文献２１】WO 2007062335号パンフレット
【非特許文献１】Kavanagh, F.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1951, 37, 570-574.
【非特許文献２】Knauseder, F.ら、J. Antibiot. 1976, 29, 125-131.
【非特許文献３】Berner, H.ら、Tetrahedron 1981, 37, 915-919.
【非特許文献４】Berner, H.ら、Tetrahedron 1983, 39, 1745-1748.
【非特許文献５】Berner, H.ら、Monatsch. Chem. 1986, 117, 1073-1080.
【非特許文献６】Birch, A.J.ら、Tetrahedron 1966, Suppl.8, Part II, 359-387.
【非特許文献７】Brooks, G.ら、Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1221-1231.
【非特許文献８】Green, T.W.; Wuts, P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,2nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weiley&Sons, New York, 1991.
【非特許文献９】Berner, H.ら、Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811.
【非特許文献１０】J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735.
【非特許文献１１】Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1241-1244.
【非特許文献１２】J. Med. Chem. 1992, 35, 911.
【非特許文献１３】J. Chem. Soc. Perkin I. 1991, 1091-1097.
【非特許文献１４】J. Org. Chem. 2001, 66, 2526-2529.
【非特許文献１５】J. Org. Chem. 1962, 27, 3317.
【非特許文献１６】Chem. Ber. 1986, 119, 83.
【非特許文献１７】J. Gen. Chem. USSR, 1977, 2061-2067.
【非特許文献１８】J. Org. Chem. 1962, 27, 3742.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、各種耐性菌を含むグラム陽性菌、およびグラム陰性菌に対して強力かつ幅広い抗菌作用を示し、感染症治療薬としての用途が期待されるムチリンの新規類縁体である１４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体、およびその製造中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意研究を重ねた結果、本発明の下記化合物が強力な抗菌作用を有し、副作用が少なく、かつ溶解性に優れ、またその製造において製造中間体として極めて有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
１）下記一般式（１）
【００１２】
【化２】
【００１３】
［式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、または置換されていてもよいアミノ基を表し、Ａは下記化学式（２）
【００１４】
【化３】
【００１５】
（式中、Ｒ２は水素原子、または置換されていてもよい低級アルキル基を表し、Ｑは置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を表す）を表し、
窒素原子を含むＢ環は下記化学式（３）
【００１６】
【化４】
【００１７】
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ０または１の整数を表す）を表し、
Ｒ３は水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ４は式（４）
【００１８】
【化５】
【００１９】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ５は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい複素芳香環を表すか、またはＲ５とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、その場合は任意の炭素原子に置換されていてもよい低級アルキル基が置換されていてもよく、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アルカリ金属、置換されていてもよいホウ酸を表す］
で表されるムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類、
２） 一般式（１）において、Ｒ１が、水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、または低級アルキルオキシカルボニル基である１）記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類、
３）一般式（１）において、Ｒ１が、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、または置換されていてもよいアミノ基である１）記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類、
４）下記一般式（１−３）
【００２０】
【化６】
【００２１】
［式中、R1、Ｒ２、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前記と同じ］で表される１）記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類、
５）下記一般式（５）
【００２２】
【化７】
【００２３】
［式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、または置換されていてもよいアミノ基を表し、Ａは下記化学式（２）
【００２４】
【化８】
【００２５】
（式中、Ｒ２は水素原子、または置換されていてもよい低級アルキル基を表し、Ｑは置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を表す）を表し、窒素原子を含むＢ環は下記化学式（３）
【００２６】
【化９】
【００２７】
（式中、ｍおよびｎは、０もしくは１の整数を表す）を表す］で表されるムチリン誘導体と、式（６）
【００２８】
【化１０】
【００２９】
［式中、Ｒ３は水素原子、フッ素原子を表し、Ｒ４は式（４）
【００３０】
【化１１】
【００３１】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ５は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい複素芳香環を表すか、またはＲ５とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、その場合は任意の炭素原子に置換されていてもよい低級アルキル基が置換されていてもよく、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アルカリ金属、または置換されていてもよいホウ酸を表す］
で表される複素芳香環カルボン酸誘導体を反応させることを特徴とする、１）記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類の製造方法、
７）１）〜５）のいずれかに記載の化合物またはそれらの付加塩類を有効成分として含有する感染症治療薬、に関する。
【発明の効果】
【００３２】
本発明に係る化合物は、優れた抗菌作用を有する新規なムチリン誘導体であり、溶解性に優れ、各種薬剤耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌が関与する感染症に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明において、「置換されていてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐したアルキル基または炭素数３〜６の環状のアルキル基を意味し、たとえばメチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル等があげられる。「置換されていてもよい低級アルキル基」の「置換基」としては、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
「置換されていてもよい低級アルケニル基」の「低級アルケニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐したアルケニル基を意味し、たとえばエテニル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、２−ブテニル等があげられる。「置換されていてもよい低級アルケニル基」の「置換基」としては、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００３４】
「置換されていてもよい低級アルキニル基」の「低級アルキニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐したアルキニル基を意味し、たとえばエチニル、プロピニル、２−プロピニル、ブチニル、２−ブチニル等があげられる。「置換されていてもよい低級アルキニル基」の「置換基」としては、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００３５】
「芳香環が置換されていてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」とは、たとえばベンジル基、１−フェニルエチル基等を意味し、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００３６】
「芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基」の「ヘテロアラルキル基」とは、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環が結合した低級アルキル基を意味し、該芳香族複素環はベンゼンまたは５員もしくは６員芳香族複素環と縮合環を形成してもよい。たとえばチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピリダジニルメチル、オキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアジニルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ピリドチアゾリルメチル、キノリニルメチルなどがあげられる。「芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基」の「置換基」としては、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００３７】
「低級アルキルオキシカルボニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐したアルコキシカルボニル基を意味し、たとえばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、シクロブトキシカルボニル基等があげられる。「低級アルコキシカルボニル基」の置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、または低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００３８】
「置換されていてもよい水酸基」とは、水酸基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、保護基を有する水酸基、アリールアシルオキシ基、あるいは酸素原子と一体となって脱離基を形成した水酸基等を意味する。
【００３９】
「低級アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐したアルコキシ基を意味し、たとえばメトキシ基、エトキシ基、１−メチルエトキシ基、１１−ジメチルエトキシ基、プロポキシ基、２−メチルプロポキシ基等があげられる。置換基としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００４０】
「低級アシルオキシ基」とは、炭素数１〜５のアシルオキシ基を意味し、たとえば、ホルミル基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基または２，２−ジメチルプロピオニルオキシ基等があげられる。
【００４１】
「アリールアシル基」とは、ベンゾイル基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。
水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基等のアリールメチル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアラルキルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weiley&Sons, New York, 1991。以下、「Green ら」と略称する。）。
【００４２】
また、「酸素原子と一体になって脱離基」とは、例えば低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等があげられる。
「低級アルキルスルホニルオキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐したアルキルスルホニルオキシ基を意味し、たとえばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基等があげられる。
【００４３】
「アリールスルホニルオキシ基」とは、ベンゼンやナフタレンのような単環もしくは多環性の芳香環スルホニルオキシ基、1つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環スルホニルオキシ基を意味し、たとえばフェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などがあげられる。
【００４４】
「置換されていてもよいチオール基」とは、チオール基、置換されていてもよい低級アルキルチオ基、置換されていてもよいアラルキルチオ基、芳香環が置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいヘテロアリールチオ基、低級アシルチオ基、アリールアシルチオ基、あるいは保護基を有するチオール基等を意味し、また硫黄原子が１ないし２つの酸素原子によって酸化されていてもよい。
【００４５】
「低級アルキルチオ基」とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルチオ基または炭素数３〜６の環状のアルキルチオ基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。
【００４６】
「置換されていてもよい低級アルキルチオ基」の置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、置換されていてもよい低級アシルオキシ基、置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００４７】
「置換されていてもよいアラルキルチオ基」の「アラルキルチオ基」としては、ベンジルチオ基、１−フェニルエチルチオ基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００４８】
「芳香環が置換されていてもよいアリールチオ基」の置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００４９】
「置換されていてもよいヘテロアリールチオ基」の「置換されていてもよいヘテロアリール」とは、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環であり、該芳香族複素環はベンゼンまたは５員もしくは６員芳香族複素環と縮合環を形成してもよい。たとえばチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリドチアゾリル、キノリニルなどがあげられる。
【００５０】
「低級アシルチオ基」とは、アセトキシチオ基、プロピオニルオキシチオ基、または２，２−ジメチルプロピオニルオキシチオ基等の炭素数１〜５のものがあげられる。
【００５１】
「アリールアシル基」とは、ベンゾイル基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。
チオール基の保護基としては、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基等のアリールメチル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアラルキルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green ら）。
【００５２】
「硫黄原子が１ないし２つの酸素原子によって酸化されていてもよい」とは、低級アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアラルキルスルフィニル基、芳香環が置換されていてもよいアリールスルフィニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアラルキルスルホニル基、芳香環が置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基であり、たとえばスルフィニル基であればメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、シクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、ベンジルスルフィニル基、１−フェニルエチルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、チアゾリルスルフィニル基、ピラゾリルスルフィニル基、ピリジニルスルフィニル基、ピラジニルスルフィニル基、ピリミジニルスルフィニル基、ピリダジニルスルフィニル基、オキサゾリルスルフィニル基、イミダゾリルスルフィニル基、トリアジニルスルフィニル基、ベンゾチアゾリルスルフィニル基、ベンゾオキサゾリルスルフィニル基、ベンゾイミダゾリルスルフィニル基、ピリドチアゾリルスルフィニル基、キノリニルスルフィニル基があげられ、たとえばスルホニル基であればメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、１−フェニルエチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、チアゾリルスルホニル基、ピラゾリルスルホニル基、ピリジニルスルホニル基、ピラジニルスルホニル基、ピリミジニルスルホニル基、ピリダジニルスルホニル基、オキサゾリルスルホニル基、イミダゾリルスルホニル基、トリアジニルスルホニル基、ベンゾチアゾリルスルホニル基、ベンゾオキサゾリルスルホニル基、ベンゾイミダゾリルスルホニル基、ピリドチアゾリルスルホニル基、キノリニルスルホニル基等があげられる。
【００５３】
「置換されていてもよいアミノ基」とは、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、保護基を有するアミノ基、アリールアシルアミノ基等を意味する。
「アミノ基の保護基」とは、例えばアセチル、プロピオニルのような低級アシル基、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green ら）。
【００５４】
「アリールアシル基」とは、ベンゾイル基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基等があげられる。
「置換されていてもよい窒素原子」の「置換基」としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００５５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５６】
「置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」とは、ベンゼンやナフタレンのような単環もしくは多環性の芳香環を意味し、「置換されていてもよい芳香環」の「置換基」とは、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００５７】
「置換されていてもよい複素芳香環」の「複素芳香環」とは、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環を意味し、該芳香族複素環はベンゼンまたは５員もしくは６員芳香族複素環と縮合環を形成してもよい。たとえばチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリドチアゾリル、キノリニルなどがあげられる。
【００５８】
「置換されていてもよい芳香族複素環」の「置換基」とは、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む脂肪族複素環または１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族複素環等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。
【００５９】
「アルカリ金属」とは、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムなどがあげられる。
【００６０】
「置換されていてもよいホウ酸」とは、たとえばアセチル基やプロピオニルのような低級アシル基で水酸基が置換されたホウ酸があげられる。
【００６１】
本発明中の化合物の例としては、
１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−オキシカルボニル］カルバモイルムチリン、１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−オキシカルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−（２−プロペニル）ムチリン、１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−オキシカルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−（２−プロペニル）ムチリンナトリウム塩、１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−オキシカルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−メチルチオムチリンがあげられる。
【００６２】
なお、本特許では化合物の位置番号をＩＵＰＡＣ命名法によらず下記に示すムチリン化学での位置番号を用いた。すなわち、非特許文献３によれば、ムチリンは、ＩＵＰＡＣ名では「(1Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１４Ｒ)−３，６−ジヒドロキシ−２，４，７，１４−テトラメチル−４−ビニルトリシクロ［５．４．３．０１，８］テトラデカン−９−オン」であり、
【００６３】
【化１２】
【００６４】
一方下記一般式（７）では、ＩＵＰＡＣ名では「（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１４Ｒ）−６−ヒドロキシ−９−メトキシ−２，４，７，１４−テトラメチル−４−ビニル−１−トリシクロ［５．４．３．０１，８］テトラデカン−３−オン」であるが、ムチリン化学では、「（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン」である。
【００６５】
【化１３】
【００６６】
本発明化合物が薬理学上許容な塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、および燐酸などの無機塩、または酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸塩との付加塩が例示できる。
【００６７】
本発明化合物は、複数の不斉炭素を有しており相当する光学異性体が存在し得るが、これらの光学異性体およびこれらの任意の比率を示す混合物をも本発明に包含されるものである。
【００６８】
上記一般式（１）で表される本発明化合物、またはその塩は、分子内塩や付加物、それらの溶媒和物、あるいは水和物などのいずれも含むものである。
【００６９】
上記一般式（１）で表される本発明化合物、またはその塩は、単独で、または一種以上の製剤上許容される補助剤と共に医薬組成物として用いることができ、薬理学上許容される担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルク、またはステアリン酸など）、結合剤（例えば、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、またはアルギン酸など）、崩壊剤（例えば、タルク、またはカルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、希釈剤（例えば、生理食塩水、グルコース、マンニトール、またはラクトースなどの水溶液など）などと混合し、通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、軟膏、アンプル剤、または注射剤などの形態で経口的、または非経口的に投与することができる。投与量は、上記一般式（１）で表される本発明化合物、またはその塩の種類、投与方法、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、人を含む哺乳動物に対して上記一般式（１）で表される本発明化合物、またはその塩として0.0001〜1000 mg/kg/日である。投与は、例えば１日１回、または数回に分割して投与する。
【００７０】
本発明の式（１）で表される化合物は、一般式（８）で表される化合物を鍵中間体とし、例えば下記の製造工程Ａに従って製造することができる。ここでいう下記一般式（８）で示される化合物、下記一般式（９−２）で示される化合物、および下記一般式（１１）で示される化合物は公知化合物であり、その製造は例えば特許文献１９、２０、および２１に記載されている方法を参考に実施することができる。
（工程Ａ）
【００７１】
【化１４】
【００７２】
（式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基を表し，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｑ，ｍ，ｎは前記と同意義であり，Ｒ８は水酸基の保護基を表し、Ｒ９は窒素原子の保護基を表す）
【００７３】
（第一工程）
本工程は、前記一般式（８）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体の１２位に適当な親電子剤、例えば、低級ハロゲン化アルキルや低級ハロゲン化アルケニル、低級ハロゲン化アルキニルやＤａｖｉｓ試薬に代表される酸化剤、置換アルキル、置換アリール、もしくは置換ヘテロアリールチオールスルホネート等を等量〜過剰量用いて塩基存在下で反応させ、前記一般式（９−１）で表される１２位Ｒ１置換４−エピムチリン誘導体を製造するものである。
【００７４】
Ｄａｖｉｓ試薬は、文献記載の方法（J. Org. Chem. 1982, 47, 1774.）等によって製造できる３−フェニル−２−フェニルスルホニルオキサジリジン類やそれらの光学活性体、および（１０−カンファースルホニル）オキサジリジンの光学活性体が好適に用いられる。またアルキル、アリールもしくはヘテロアリールチオールスルホネート類は、文献記載の方法（Synthesis 2002, 343.）等によって製造できるＳ−メチルｐ−トルエンチオスルホネートやＳ−プロピルｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−ブチルｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−ペンタンｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−（２−フルオロ）エタンｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−（２−プロペン）ｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−（１−メチル）エタンｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−ベンゼンｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−（４−クロロ）ベンゼンｐ−トルエンチオスルホネート、Ｓ−（２−ピリジン）ｐ−トルエンチオスルホネート等が好適に用いられる。
【００７５】
本反応は、適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。
【００７６】
Ｒ１がメルカプト基である前記一般式（９−６）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体は、Ｒ１がメチルチオ基である前記一般式（９−１）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体から以下の工程Ｂによっても製造できる。
【００７７】
（工程Ｂ）
【００７８】
【化１５】
【００７９】
（式中、Ｒ８は水酸基の保護基を表す）
即ち、文献記載の方法（Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1753.）により、Ｒ１がメチルチオ基である前記一般式（９−３）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体を酸化反応に付してスルホキシド体（９−４）とし、次いでトリフルオロ酢酸無水物などを用いてＰｕｍｍｅｒｅｒ転位反応によりスルフィド誘導体（９−５）とし、さらに塩基性条件下で反応を行うことによりＲ１がメルカプト基である前記一般式（９−６）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体を製造するものである。スルフィドの酸化反応は一般的な酸化条件を使用することができ、例えば過酢酸、ベンゾイル過酢酸、過酸化水素水などの過酸化物、ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤、Ｄａｖｉｓ試薬などを用いることができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、およびそれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。続くＰｕｍｍｅｒｅｒ転位反応は、文献記載の方法（Ber. 1910, 43, 1401.; Org. React. 1991, 40, 157.）に準じて行うことができる。塩基性条件下でのメルカプト基の生成反応については、一般的な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、−１００℃から１００℃で円滑に進行する。
【００８０】
Ｒ１がヒドロキシ基やチオール基である前記一般式（９−１）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体の場合、一般的なエーテル化反応によりＲ１が低級アルコキシ基、もしくは低級アルキルチオ基である前記一般式（９−１）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体を製造することができる。この場合、通常適当な親電子剤、たとえばヨウ化メチルに代表されるハロゲン化低級アルキル等を等量〜過剰量用いて、適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。
Ｒ１が２−プロペニル基である前記一般式（９−９）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体は、Ｒ１が１−プロピニル基である前記一般式（９−７）で表される１２位デスエテニル４−エピムチリン誘導体から以下の工程Ｃによっても製造できる。
（工程Ｃ）
【００８１】
【化１６】
【００８２】
（式中、Ｒ８は水酸基の保護基を表す）
即ち、前記一般式（９−７）で表される１２位１−プロピニル置換４−エピムチリン誘導体に適当な塩基を作用させて三重結合を異性化し、前記一般式（９−８）で表される１２位２−プロピニル置換４−エピムチリン誘導体を製造し、これを接触還元に付して前記一般式（９−９）で表される１２位２−プロペニル置換４−エピムチリン誘導体を製造するものである。三重結合を異性化は、通常適当な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、−１１０℃から１００℃で円滑に進行する。続く接触還元は、三重結合の二重結合への選択的還元が必要であり、この場合、一般にはパラジウム−炭酸カルシウム（鉛被毒済）（Ｌｉｎｄｌａｒ触媒）が用いられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、圧力は常圧から高圧までで、円滑に進行する。
【００８３】
（第二工程）
本工程は、前記一般式（９−１）で表される１２位Ｒ１置換４−エピムチリン誘導体中の、１４位水酸基の保護基を除去し、前記一般式（９−２）で表される１４位水酸化４−エピムチリン誘導体を製造するものである。水酸基の保護基を除去する方法は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green ら）。例えば保護基としてメトキシメチル基を選択していた場合は、ピリジニウムp-トルエンスルホネート等が好適に用いられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。
【００８４】
（第三工程）
本工程は、前記一般式（９−２）で表される１４位水酸化４−エピムチリン誘導体中の１４位水酸基に、適当な反応条件下イソシアン酸塩を反応させてカルバモイル化反応を行い、前記一般式（１０）で表される１４位カルバモイル化４−エピムチリン誘導体を製造するものである。
【００８５】
溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。イソシアン酸塩としては、通常イソシアン酸ナトリウム、またはイソシアン酸カリウムが用いられる。また、反応促進のために、必要に応じてトリフルオロ酢酸などの酸触媒を用いてもよい。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。
【００８６】
（第四工程）
本工程は、前記一般式（１０）で表される１４位カルバモイル化４−エピムチリン誘導体に、適当な反応条件下前記一般式（１１）などで表される１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸エステル誘導体を反応させてアシル化反応を行い、前記一般式（１２−１）で表される１４位オキシアシルカルバモイル化４−エピムチリン誘導体を製造するものである。
【００８７】
本工程は、通常適当な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、−１１０℃から１００℃で円滑に進行する。
【００８８】
（第五工程）
本工程は、前記一般式（１２−１）で表される１４位オキシアシルカルバモイル化４−エピムチリン誘導体中の１４位スペーサー部位に存在する窒素原子にＲ２（水素原子を除く）で示される置換基を導入し、前記一般式（１２−２）で表される１４位オキシアシルカルバモイル化４−エピムチリン誘導体を製造するものである。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。
【００８９】
（第六工程）
本工程は、前記一般式（１２−１，もしくは１２−２）で表される１４位オキシアシルカルバモイル化４−エピムチリン誘導体中の環状アミン部位の１位保護基を除去すると共に３位保護基を除去し、前記一般式（１３）で表される１４位オキシアシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green ら）。例えば環状アミンの保護基としてｔ−ブトキシカルボニル基、３位保護基がメチル基である場合には、好適には塩酸、あるいは塩化亜鉛―塩酸（Ｌｕｃａｓ試薬）を用いる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらと酢酸、あるいは水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常−２０℃から２００℃で円滑に進行する。
【００９０】
（第七工程）
本工程は、前記一般式（１３）で表される１４位オキシアシルカルバモイル化ムチリン誘導体と前記一般式（７）で表される複素芳香環カルボン酸誘導体を適当な塩基存在下反応させ、前記一般式（１）で表される１４位オキシアシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から２００℃で、円滑に進行する。
【実施例】
【００９１】
以下、実施例および参考例により本発明を詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものでないことはいうまでもない。
（参考例1）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１２−メチルチオ−１１−オキソ−４−エピムチリン
【００９２】
【化１７】
【００９３】
特許文献１９記載の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（６１．０ ｇ，０．１７ ｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液（１０００ ｍＬ）に、−６９℃アルゴン雰囲気下カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）（４１６ ｍＬ，０．２１ ｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。同温度にて参考例３記載のＳ−メチル ｐ−トルエンチオスルホネート（６１．０ ｇ，０．１７ ｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液（１５０ ｍＬ）を滴下し、自然昇温させながら約１．５時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液（５００ ｍＬ）を加え減圧留去した。残渣を酢酸エチル抽出（５００ ｍＬｘ３）し、合した有機層を飽和食塩水（５００ ｍＬ）洗浄した。無水硫酸ナトリウム乾燥後、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、６７．７ ｇの淡黄油状の表題化合物を得た（収率９８％）。
MS (FAB) (m/z): 399 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H39O4S (MH+): 399.2569. Found, 399.2608.
【００９４】
第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１２−メチルチオ−１１−オキソ−４−エピムチリン
【００９５】
【化１８】
【００９６】
第一工程の化合物（６７．６ ｇ，０．１７ ｍｏｌ）のメタノール溶液（１０００ ｍＬ）に、氷冷攪拌下ｐ−トルエンスルホン酸（４８．５ ｇ，０．２６ ｍｏｌ）を加え、自然昇温させながら約６０時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて濃縮し、残渣を酢酸エチル抽出（６００ ｍＬｘ３）し、合した有機層を飽和食塩水（５００ ｍＬ）洗浄した。無水硫酸ナトリウム乾燥後、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、５７．４ ｇの無色結晶である表題化合物を得た（収率９５％）。
MS (FAB) (m/z): 355 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C20H35O3S (MH+): 355.2307. Found, 355.2305.
【００９７】
（参考例２）
第一工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−１２−（２−プロピン−１−イル）−４−エピムチリン
【００９８】
【化１９】
【００９９】
参考例１の第一工程に従って、２．００ ｇ（５．６７ ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン、プロパルギルブロミド０．５１ ｍＬ（６．８１ ｍｍｏｌ）、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）１３．６ ｍＬ（６．８１ ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、２．３２ ｇの黄色油状の表題化合物を得た（収率１００％）。
MS (FAB) (m/z): 329 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H33O2 (MH+-HOCH2OCH3): 329.2481. Found, 329.2467
【０１００】
第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−１２−（１−プロピン−１−イル）−４−エピムチリン
【０１０１】
【化２０】
【０１０２】
第一工程の化合物（１３．３ ｇ、３４．０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ ｍＬ）に、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド３．８２ ｇ（３４．０ ｍｍｏｌ）を加え、自然昇温させながら１２時間攪拌した。反応混合物を希クエン酸水溶液に注ぎ溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル抽出（１００ ｍＬｘ３）し、合した有機層を飽和食塩水洗浄（５０ ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、１３．２ ｇの黄色油状の表題化合物を得た（収率９９％）。
MS (FAB) (m/z): 391 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C24H39O4 (MH+): 391.2848. Found, 391.2871.
【０１０３】
第三工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１４−メトキシメトキシ−１１−オキソ−１２−（２−プロペン−３−イル）−４−エピムチリン
【０１０４】
【化２１】
【０１０５】
第二工程の化合物（１３．２ ｇ、３３．８ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２５０ ｍＬ）にＬｉｎｄｌａｒ触媒１．３０ ｇ（１０％重量）を添加し、常温下９８．１ ＫＰａにて５時間接触還元に付した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチルにて洗浄した。合したろ液を減圧留去し、１３．３ ｇの無色油状物である表題化合物を得た（収率１００％）。
MS (FAB) (m/z): 393 (MH+).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C24H41O4 (MH+): 393.3005. Found, 393.3010.
【０１０６】
第四工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２−プロペン−３−イル）−４−エピムチリン
【０１０７】
【化２２】
【０１０８】
参考例１の第二工程に従って、第三工程の化合物（１３．３ ｇ、３３．９ ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（６．４４ ｇ、３３．９ ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、１０．１ ｇの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率８６％）。
MS (FAB) (m/z): 331 (MH+-H2O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C22H35O2 (MH+-H2O): 331.2637. Found, 331.2645.
【０１０９】
（実施例１）
第一工程
（３Ｒ）−１４−カルバモイル−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２−プロペン−３−イル）−４−エピムチリン
【０１１０】
【化２３】
【０１１１】
参考例２の第四工程の化合物（３．２０ ｇ，９．１８ ｍｍｏＬ）の脱水トルエン（２８．８ ｍＬ）溶液に室温アルゴン雰囲気下シアン酸ナトリウム（１．６１ ｇ，２４．８ ｍｍｏＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１．５５ ｍＬ，２０．２ ｍｍｏＬ）を加え、同条件下３時間撹拌した。水で洗浄（３０ ｍＬ）した後、有機層を飽和食塩水洗浄（３０ ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０Ｎ，ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、白色固体の標題化合物（３．４２ ｇ，収率９５％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.87 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.00-1.73 (7H, m), 1.19 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.49 (3H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 1.98-2.10 (2H, m), 2.18-2.28 (2H, m), 2.39 (1H, dd, J = 15.3, 9.2 Hz), 2.96 (1H, q, J = 6.7 Hz), 3.22 (3H, s), 3.44-3.54 (1H, m), 4.56 (2H, brs), 5.58-5.72 (2H, m), 6.30 (1H, dd, J = 11.6, 1.2 Hz)．
CIMS (+) 392.3 [M+H]+.
HRCIMS (+) 392.2788 (calcd for C23H38NO4, 392.2801).
【０１１２】
第二工程
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−１２−デスエテニル−１４−［１−（２，２−ジメチルエトキシカルボニル）ピペリジン−４−オキシカルボニル］カルバモイル−３−メトキシ−１１−オキソ−１２−（２−プロペン−３−イル）−４−エピムチリン
【０１１３】
【化２４】
【０１１４】
第一工程の化合物（１．９０ ｇ，４．８５ ｍｍｏＬ）の脱水テトラヒドロフラン（１８．４ ｍＬ）溶液に氷冷アルゴン雰囲気下ナトリウムｔ−ペントキシド（１．３４ ｇ，１２．１ ｍｍｏＬ）を加え同条件下３０分間撹拌した。反応混合液に同条件下４−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．５８ ｇ，５．３４ ｍｍｏＬ）を加え１時間撹拌した。反応混合液に同条件下希塩化アンモニウム水溶液（２０ ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。有機層を希塩化アンモニウム水溶液洗浄（２０ ｍＬ）した後、飽和食塩水洗浄（５０ ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０Ｎ，ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、白色結晶である標題化合物（２．１０ ｇ，収率７０％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.85 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.00-1.78 (13H, m), 1.24 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.86-2.16 (4H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J = 15.3, 10.4 Hz), 2.90 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.15-3.25 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.42-3.54 (1H, m), 3.68-3.82 (2H, brm), 4.90-5.00 (1H, m), 5.60-5.76 (2H, m), 6.27 (1H, d, J = 11.0, 1.2 Hz), 6.94 (1H, s)．
ESIMS (+) 619.4 [M+H]+.
HRESIMS (+) 619.39567 (calcd for C24H55N2O8, 619.39584)．
【０１１５】
第三工程
１２−デスエテニル−１４−(１−ピペリジン−４−オキシカルボニル)カルバモイル−１２−（２−プロペン−３−イル）−ムチリン
【０１１６】
【化２５】
【０１１７】
第二工程の化合物（２．００ ｇ，３．２３ ｍｍｏＬ）の脱水ジオキサン（６ ｍＬ）溶液に氷冷下、濃塩酸（１１．９ ｍＬ）を加え、同条件下３時間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを８とした後、酢酸エチル抽出（１００ ｍＬｘ３）し、次いでクロロホルム抽出した（１００ ｍＬｘ３）。有機層を飽和食塩水洗浄（１００ ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、結晶をろ取した。得られた結晶にエタノールを加え溶解させ、エタノールを減圧留去し、白色結晶である標題化合物（１．５２ ｇ，収率９３％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.75 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.95 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.05-2.45 (23H, m), 1.37 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.77 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.33 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.72 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.83-4.95 (1H, m), 5.60-5.82 (3H, m), 6.91 (1H, s)．
ESIMS (+) 505.3 [M+H]+.
HRESIMS (+) 505.32711 (calcd for C28H45N2O6, 505.32776)．
【０１１８】
第四工程
１４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−７−イル）ピペリジン−４−オキシカルボニル］カルバモイル−１２−デスエテニル−１２−（２−プロペン−３−イル）ムチリン
【０１１９】
【化２６】
【０１２０】
第三工程の化合物（１．５０ ｇ，２．９７ ｍｍｏＬ）の脱水アセトニトリル（１９．９ ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（６６５ ｍｇ，２．７０ ｍｍｏＬ）、及びトリエチルアミン（０．４１ ｍＬ，２．９７ ｍｍｏＬ）を加えて加熱還流した。２時間後、反応混合液にアセトニトリル（１９．９ ｍＬ）を追加し、３時間後、第三工程の化合物（５４５ ｍｇ，１．０８ ｍｍｏＬ）、及びトリエチルアミン（０．１５ ｍＬ，１．０８ ｍｍｏＬ）を追加し、６時間後トリエチルアミン（３．７６ ｍＬ，２．７０ ｍｍｏＬ）を追加し、２８時間後に第三工程の化合物（１．３６ ｇ，２．７０ ｍｍｏＬ）を追加し、さらに４６時間後第三工程の化合物（３．４１ ｇ，６．７５ ｍｍｏＬ）を加えて加熱還流した。合計６０時間加熱還流後、反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチル（２０ ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸水溶液（５０ ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄（１００ ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール（２００ ｍＬ）に溶解した後、水（２００ ｍＬ）を加え、結晶をろ別した。この精製操作をもう一度行うことによって、白色結晶である標題化合物（１．３９ ｇ，収率６９％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.77 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08-1.88 (15H, m), 1.38 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.90-2.45 (10 H, m), 3.16-3.38 (3H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 4.98-5.08 (1H, m), 5.60-5.82 (3H, m), 6.91 (1H, s), 7.37 (1H, d , J = 6.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 8.78 (1H, s), 14.99 (1H, s)．
ESIMS (+) 750.4 [M+H]+.
HRESIMS (+) 750.37701 (calcd for C41H53FN3O9, 750.37658).
【０１２１】
（実施例２）
発明化合物２〜４を実施例１と同様な操作により製造した。
【０１２２】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、または置換されていてもよいアミノ基を表し、Ａは下記化学式（２）
【化２】
（式中、Ｒ２は水素原子、または置換されていてもよい低級アルキル基を表し、Ｑは置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を表す）を表し、
窒素原子を含むＢ環は下記化学式（３）
【化３】
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ０または１の整数を表す）を表し、
Ｒ３は水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ４は式（４）
【化４】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ５は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、置換されていてもよい芳香環、もしくは置換されていてもよい複素芳香環を表すか、またはＲ５とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、その場合は任意の炭素原子に置換されていてもよい低級アルキル基が置換されていてもよく、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アルカリ金属、または置換されていてもよいホウ酸を表す］
で表されるムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｒ１が、水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、または低級アルキルオキシカルボニル基である請求項１記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｒ１が、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、または置換されていてもよいアミノ基である請求項１記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類。
【請求項４】
下記一般式（１−３）
【化５】
［式中、R1、Ｒ２、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前記と同じ］で表される請求項１記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類。
【請求項５】
下記一般式（５）
【化６】
［式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、または置換されていてもよいアミノ基を表し、Ａは下記化学式（２）
【化７】
（式中、Ｒ２は水素原子、または置換されていてもよい低級アルキル基を表し、Ｑは置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を表す）を表し、窒素原子を含むＢ環は下記化学式（３）
【化８】
（式中、ｍおよびｎは、０もしくは１の整数を表す）を表す］で表されるムチリン誘導体と、式（６）
【化９】
［式中、Ｒ３は水素原子、フッ素原子を表し、Ｒ４は式（４）
【化１０】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ５は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい複素芳香環を表すか、またはＲ５とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、その場合は任意の炭素原子に置換されていてもよい低級アルキル基が置換されていてもよく、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アルカリ金属、または置換されていてもよいホウ酸を表す］
で表される複素芳香環カルボン酸誘導体を反応させることを特徴とする、請求項１記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはそれらの付加塩類を有効成分として含有する感染症治療薬。
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、または置換されていてもよいアミノ基を表し、Ａは下記化学式（２）
【化２】
（式中、Ｒ２は水素原子、または置換されていてもよい低級アルキル基を表し、Ｑは置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を表す）を表し、
窒素原子を含むＢ環は下記化学式（３）
【化３】
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ０または１の整数を表す）を表し、
Ｒ３は水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ４は式（４）
【化４】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ５は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、置換されていてもよい芳香環、もしくは置換されていてもよい複素芳香環を表すか、またはＲ５とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、その場合は任意の炭素原子に置換されていてもよい低級アルキル基が置換されていてもよく、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アルカリ金属、または置換されていてもよいホウ酸を表す］
で表されるムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｒ１が、水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、または低級アルキルオキシカルボニル基である請求項１記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｒ１が、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、または置換されていてもよいアミノ基である請求項１記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類。
【請求項４】
下記一般式（１−３）
【化５】
［式中、R1、Ｒ２、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前記と同じ］で表される請求項１記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類。
【請求項５】
下記一般式（５）
【化６】
［式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、または置換されていてもよいアミノ基を表し、Ａは下記化学式（２）
【化７】
（式中、Ｒ２は水素原子、または置換されていてもよい低級アルキル基を表し、Ｑは置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を表す）を表し、窒素原子を含むＢ環は下記化学式（３）
【化８】
（式中、ｍおよびｎは、０もしくは１の整数を表す）を表す］で表されるムチリン誘導体と、式（６）
【化９】
［式中、Ｒ３は水素原子、フッ素原子を表し、Ｒ４は式（４）
【化１０】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ５は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい複素芳香環を表すか、またはＲ５とＲ７が一緒になって環を形成してもよく、その場合は任意の炭素原子に置換されていてもよい低級アルキル基が置換されていてもよく、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アルカリ金属、または置換されていてもよいホウ酸を表す］
で表される複素芳香環カルボン酸誘導体を反応させることを特徴とする、請求項１記載のムチリン誘導体または薬学的に許容されるそれらの付加塩類の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはそれらの付加塩類を有効成分として含有する感染症治療薬。
【公開番号】特開２０１０−１００５８２（Ｐ２０１０−１００５８２Ａ）
【公開日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２７４９３６（Ｐ２００８−２７４９３６）
【出願日】平成２０年１０月２４日（２００８．１０．２４）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２４日（２００８．１０．２４）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
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