１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体
【課題】優れた、殺虫、殺ダニ及び／又は駆虫活性を有する新規なミルベマイシン誘導体を提供すること。
【解決手段】式（Ｉ）
を有する１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体。例えば、１４，１５−ジヒドロ−５，１５−ジオキソミルベマイシンＡ３が挙げられる。
【解決手段】式（Ｉ）
を有する１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体。例えば、１４，１５−ジヒドロ−５，１５−ジオキソミルベマイシンＡ３が挙げられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた、殺ダニ活性、殺虫活性又は駆虫活性を有する新規な１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株より単離された一群のマクロライド系化合物は、特開昭５０−２９７４２号公報において、Ｂ−４１と称され、９種類の化合物が開示されている（特許文献１ 参照）。その後、Ｂ−４１はミルベマイシンとも称され、類縁の化合物が相次いで発見されている（特許文献２〜４ 及び 非特許文献１ 参照）。
【０００３】
又、１６員環マクロライド化合物であって、ミルベマイシン類に類似する化合物も、見出されている（特許文献５〜１１ 参照）。
【０００４】
更に、ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株の菌学的性質については、特許文献１に詳しく記載され、ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株は、工業技術院微生物工業研究所に寄託されており、その微生物受託番号は、微工研菌寄第１４３８号である。
【０００５】
更に又、下記の構造式
【化２】
（式中、ＴＢＤＭＳは、ｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。）
で表される５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１４，１５−ジヒドロ−１５−オキソミルベマイシンＡ4が報告されているが（非特許文献２ 参照）、この化合物は、ミルベマイシン骨格５位の水酸基がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された化合物であり、本発明の化合物とは異なる。又、この化合物は化学合成研究における副生成物として報告されているにとどまり、その生物活性などについては、一切言及されていない。
【特許文献１】特開昭50-29742号
【特許文献２】特開昭56-32461号
【特許文献３】特開昭57-77686号
【特許文献４】特開昭57-136585号
【特許文献５】特開昭52-151197号
【特許文献６】特開昭57-59892号
【特許文献７】特開昭57-150699号
【特許文献８】特開昭58-52300号
【特許文献９】特開昭61-10589号
【特許文献１０】特開昭61-118387号
【特許文献１１】英国特許公報第2170499号
【非特許文献１】J. Antibiotics vol.36, 980-990（1983）
【非特許文献２】Helvetica Chimica Acta vol.73, 1905-1917(1990).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の目的は、新規な１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体及びそれを有効成分として含有する殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、優れた、殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤を開発すべく、ミルベマイシン誘導体の合成及びその生物活性の検討を鋭意進めた結果、新規な１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体が、優れた、殺虫、殺ダニ及び／又は駆虫活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）で表される、１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体及びそれを有効成分として含有する殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の新規な１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体は、優れた、殺虫、殺ダニ及び／又は駆虫活性を有し、殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤として、有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の新規な１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体は、式（Ｉ）
【化３】
【００１１】
［式中、Ｒ1は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓ−ブチル基、２−ブテン−２−イル基又はシクロヘキシル基を示し
Ｒ2は、メチル基を示し、
Ｒ3は、水素原子、水酸基又は式−ＯＣＯＲ5（式中、Ｒ5は、１個以上のハロゲンで置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ6−Ｃ10アリール基又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、ベンゼン環と縮環してもよく、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個〜４個有する５−６員環ヘテロアリール基を示す。）を有する基を示し、
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、オレアンドシル基、オレアンドシル−オレアンドシル基、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ6−Ｃ10アリールで置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基又は式−ＯＣＯＣ（＝ＮＯＲ6）Ｒ7（式中、Ｒ6は、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ6−Ｃ10アリール基を示す。）を有する基を示し、
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ異なって、水素原子と水酸基の組み合わせを示すか、又は、一緒になって、オキソ基を示し、
Ｙ1及びＹ2は、それぞれ異なって、水素原子と水酸基の組み合わせを示すか、又は、一緒になって、オキソ基又は式 ＝Ｎ−ＯＲ8（式中、Ｒ8は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示す。）を有する基を示し、
Ｚ1及びＺ2は、一緒になって、式−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）−、−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＯＨ）−又は−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＯＣＨ3）−を有する基を示す。］
を有する。
【００１２】
本発明において、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基又は３，３−ジメチルブチル基であり得、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1〜Ｃ4アルキル基）であり、更に好適には、Ｃ1〜Ｃ2アルキル基（メチル基又はエチル基）であり、最も好適には、メチル基である。
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、更に好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、最も好適には、フッ素原子である。
【００１３】
本発明において、「１個以上のハロゲンで置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基」の１個以上のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基は、１個乃至５個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨ−ドメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタルフルオロエチル基、３−クロロプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、３−フルオロ−２−メチルプロピル基、３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル基又は６，６，６−トリクロロヘキシル基であり得、好適には、同一若しくは異なった１〜３個ハロゲン原子により置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、更に好適には、同一若しくは異なった１〜３個のフッ素原子又は塩素原子により置換されたＣ1〜Ｃ2アルキル基であり、更により好適には、クロロメチル基又はトリフルオロメチル基であり、特に好適には、トリフルオロメチル基である。
【００１４】
本発明において、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖又は分鎖アルケニル基であり、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルビニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−エチル−１−ペンテニル基又は２−エチル−１−ペンテニル基であり得、好適には、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル基であり、更に好適には、ビニル基、１−プロペニル基又は２−メチル−１−プロペニル基であり、特に好適には、ビニル基である。
【００１５】
本発明において、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖又は分鎖アルキニル基であり、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基又は１−ヘキシニル基であり得、好適には、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル基であり、更に好適には、エチニル基又は１−プロピニル基であり、特に好適には、エチニル基である。
【００１６】
本発明において、「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、へキシルオキシ基、（４−メチルペンチル）オキシ基、（３−メチルペンチル）オキシ基、（２−メチルペンチル）オキシ基、（１−メチルペンチル）オキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基又は２−エチルブトキシ基であり得、好適には、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基であり、更に好適には、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ基（メトキシ基又はエトキシ基）であり、最も好適には、メトキシ基である。
【００１７】
本発明において、「Ｃ6〜Ｃ10アリール基」は、炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基であり得、好適には、フェニル基又は１−ナフチル基であり、更に好適には、フェニル基である。
【００１８】
上記アリール基の置換基は、好適には、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基又はハロゲン原子であり、更に好適には、Ｃ1〜Ｃ2アルキル基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、特に好適には、メチル基、メトキシ基、フッ素原子又は塩素原子である。また、置換基の数は、好適には、１個〜２個であり、更に好適には、１個である。
【００１９】
本発明において、「ベンゼン環と縮環してもよく、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個〜４個有する５−６員環ヘテロアリール基」は、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基又はキナゾリニル基であり得、好適には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基又はベンゾチエニル基であり、更に好適には、フリル基、チエニル基又はピリジル基である。
【００２０】
上記ヘテロアリール基の置換基は、好適には、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基又はハロゲン原子であり、更に好適には、Ｃ1〜Ｃ2アルキル基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、特に好適には、メチル基、メトキシ基、フッ素原子又は塩素原子である。また、置換基の数は、好適には、１個乃至２個であり、更に好適には、１個である。
【００２１】
本発明の化合物（Ｉ）は分子内に不斉炭素を有しており、各々が、Ｒ配位又はＳ配位である立体異性体が存在するが、その各々及びそれらの任意の割合の混合物のいずれもが本発明に含まれる。そのような立体異性体は、例えば、光学分割された原料化合物を用いて、化合物（Ｉ）を製造するか、又は、合成した化合物（Ｉ）を、所望により、通常の光学分割又は分離法を用いて光学分割することができる。
【００２２】
本発明の化合物（Ｉ）において、
（１）Ｒ1は、
（ａ）好適には、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はｓ−ブチル基であり、
（ｂ）更に好適には、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
（ｃ）更により好適には、メチル基又はエチル基であり、
（ｄ）特に好適には、エチル基であり、
（２）Ｒ3は、
（ａ）好適には、水素原子、水酸基又は式 −ＯＣＯＲ5ａ（式中、Ｒ5ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、トリフルオロメチル基、ビニル基、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、エチニル基、メチル、メトキシ、フッ素及び塩素からなる群から選択される、１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基又はピリジル基である。）を有する基であり、
（ｂ）更に好適には、水素原子、水酸基又は式 −ＯＣＯＲ5ｂ（式中、Ｒ5ｂは、メチル基、エチル基、ビニル基、１−プロペニル基、エチニル基、メチル、メトキシ、フッ素及び塩素からなる群から選択される、１個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、フリル基、チエニル基又はピリジル基である。）を有する基であり、
（ｃ）更により好適には、水素原子又は水酸基であり、
（ｄ）特に好適には、水素原子であり、
（３）Ｒ4は、
（ａ）好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、オレアンドシル基、オレアンドシル−オレアンドシル基、水酸基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ又はメチル、メトキシ、フッ素及び塩素からなる群から選択される１個の置換基で置換されてもよいフェニルで置換されてもよいＣ1−Ｃ2アルコキシ基又は式−ＯＣＯＣ（＝ＮＯＲ6ａ）Ｒ7ａ（式中、Ｒ6ａは、水素原子、メチル基又はエチル基であり、Ｒ7ａは、メチル、メトキシ、フッ素及び塩素からなる群から選択される１個の置換基で置換されてもよいフェニル基又はナフチル基である。）を有する基であり、
（ｂ）更に好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、オレアンドシル−オレアンドシル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、２−フェニルエトキシ基又は式−ＯＣＯＣ（＝ＮＯＲ6ｂ）Ｒ7ｂ（式中、Ｒ6ｂは、水素原子又はメチル基であり、Ｒ7ｂは、メチル、メトキシ、フッ素及び塩素からなる群から選択される１個の置換基で置換されてもよいフェニル基である。）を有する基であり、
（ｃ）更により好適には、水素原子又はオレアンドシル−オレアンドシル基であり、
（ｄ）特に好適には、水素原子であり、
（４）Ｘ1及びＸ2は、
（ａ）好適には、一緒になって、オキソ基を示し、
（５）Ｙ1及びＹ2は、
（ａ）好適には、それぞれ異なって、水素原子と水酸基の組み合わせを示すか、又は、一緒になって、オキソ基又は式 ＝Ｎ−ＯＲ8ａ（式中、Ｒ8ａは水素原子又はメチル基を示す。）を有する基を示し、
（ｂ）更に好適には、それぞれ異なって、水素原子と水酸基の組み合わせを示すか、又は、一緒になって、式 ＝Ｎ−ＯＨを有する基を示し、
（ｃ）更により好適には、それぞれ異なって、水素原子と水酸基の組み合わせを示し、
（６）Ｚ1及びＺ2は、
（ａ）好適には、一緒になって、式−ＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を有する基を示し、
（ｂ）更により好適には、一緒になって、式−ＣＨ2ＣＨ2−を有する基を示す。
また、Ｒ1を（１）（ａ）〜（ｄ）から選択し、Ｒ3を（２）（ａ）〜（ｄ）から選択し、Ｒ4を（３）（ａ）〜（ｄ）から選択し、Ｘ1及びＸ2を（４）（ａ）から選択し、Ｙ1及びＹ2を（５）（ａ）〜（ｃ）から選択し、更に、Ｚ1及びＺ2を（６）（ａ）〜（ｂ）から選択し、それぞれを組合せて得られる化合物（Ｉ）も、好適であり、例えば、
（１ｂ）Ｒ1が、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
（２ｄ）Ｒ3が、水素原子であり、
（３ｄ）Ｒ4が、水素原子であり、
（４ａ）Ｘ1及びＸ2が、一緒になって、オキソ基を示し、
（５ｃ）Ｙ1及びＹ2が、それぞれ異なって、水素原子と水酸基の組み合わせを示し、
（６ｂ）Ｚ1及びＺ2が、一緒になって、式−ＣＨ2ＣＨ2−を有する基を示す
化合物（Ｉ）も好適である。
【００２３】
本発明の化合物（Ｉ）の具体例として、表１に示す化合物を例示することができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００２４】
表１において、「Me」はメチル基を、「Et」はエチル基を、「iPr」はイソプロピル基を、「s-Bu」はｓ−ブチル基を、「c-Hex」はシクロヘキシル基を、「Ole-Ole」はオレアンドシル-オレアンドシル基をそれぞれ示す。
【００２５】
【化４】
【００２６】
【表１−１】
【表１−２】
【００２７】
上記例示化合物において、好適には、化合物番号１、２、３、４、２５、２６、２７、２８、３７、３８、３９、４０、４９、５０、５１、５２、６３、６４、６５及び６６の化合物であり、
更に好適には、化合物番号１、２、３及び４の化合物であり、
最も好適には、化合物番号３の化合物である。
【００２８】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。
【化５】
【００２９】
上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2 、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1及びＺ2は、前述したものと同意義を示す。
【００３０】
工程１は、溶媒存在下又は非存在中（好適には、溶媒存在下）、一般式（ＩＩ）で表される、１４，１５−エポキシ−５−オキソミルベマイシン類を酸と反応させ、本発明の化合物（Ｉ）において、Ｘ1及びＸ2が、一緒になって、オキソ基を示し、Ｙ1及びＹ2が、一緒になって、オキソ基を示す化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
【００３１】
使用される酸は、例えば、三フッ化ホウ素・エーテル錯体、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化亜鉛、塩化アルミニウム及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸のようなルイス酸類；塩酸、硫酸、過塩素酸、次亜塩素酸及び亜塩素酸のような鉱酸類；ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類；酢酸、プロピオン酸及び安息香酸のようなカルボン酸類；又は酸性樹脂であり得、好適には、ルイス酸類又はスルホン酸類であり、更に好適には、ルイス酸類であり、更により好適には、三フッ化ホウ素・エーテル錯体である。
【００３２】
酸の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、触媒量から大過剰であり、好適には、０．１当量〜１０当量であり、より好適には、１当量〜３当量である。
【００３３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質、生成物をある程度溶解するものであれば特に限定は無いが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン及びキシレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン及びオクタンのような脂肪族炭化水素類；酢酸エチル及び酢酸イソプロピルようなエステル類；又はこれらの混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭素類、ニトリル類、エーテル類、芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒であり、更に好適には、ハロゲン化炭素類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
【００３４】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、−５０℃〜５０℃であり、より好適には、−２０℃〜室温であり、最も好適には、０℃〜室温である。
【００３５】
反応時間は、通常、1分間〜３昼夜であり、好適には、3分間〜6時間であり、より好適には、５分間〜1時間である。
【００３６】
反応終了後、本工程の目的化合物（Ｉａ）は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に、水と混合しない有機溶剤を加え、水洗した後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要なら、常法、例えば、再結晶、再沈殿又は／及びクロマトグラフィーのような当業者に周知の方法により、更に精製することができる。
【００３７】
本工程の出発物質である化合物（ＩＩ）は、公知であり、例えば、特開平6-220068号又は、特開2000-44571号公報に記載されている。
【００３８】
工程２は、所望の工程であり、化合物（Ｉａ）を還元反応又はオキシム化反応に付することにより、本発明の化合物（Ｉ）を製造する工程である。
【００３９】
還元反応は、溶媒存在下又は非存在中（好適には、溶媒存在下）、化合物（Ｉａ）を還元剤と反応させることにより行われ、Ｘ1及びＸ2 が、水素と水酸基の組み合わせを示すか、又は／及びＹ1及びＹ2が、水素と水酸基の組み合わせを示す化合物が製造される。
【００４０】
使用される還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド及びRed-Alのような金属ヒドリド錯体であり得、好適には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム又はRed-Alであり、より好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
【００４１】
還元剤の使用量は、化合物（Ｉａ）に対して、通常、１当量〜大過剰であり、好適には、１当量〜１０当量であり、より好適には、１当量〜３当量である。
【００４２】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質、生成物をある程度溶解するものであれば特に限定は無いが、例えば、メタノール及びエタノールのようなアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリル及びプロピオニトリルのようなニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン及びキシレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン及びオクタンのような脂肪族炭化水素類；酢酸エチル及び酢酸イソプロピルのようなエステル類；又はこれらの混合溶媒であり得、好適には、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒であり、更に好適には、アルコール類であり、最も好適には、メタノールである。
【００４３】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、−５０℃〜５０℃であり、より好適には、−２０℃〜室温であり、最も好適には、０℃〜室温である。
【００４４】
反応時間は、通常、１分間〜３昼夜であるが、好適には、３分間〜６時間であり、より好適には、５分間〜１時間である。
【００４５】
オキシム化反応は、溶媒存在下又は非存在中（好適には、溶媒存在下）、化合物（Ｉａ）を、式 Ｈ2Ｎ−ＯＲ8（式中、Ｒ8は、前述したものと同意義を示す）を有するヒドロキシルアミン誘導体（例えば、フリーのヒドロキシルアミン誘導体、その塩酸塩若しくは硫酸塩又は該塩酸塩若しくは硫酸塩の水溶液であり得、好適には、フリーのヒドロキシルアミン誘導体の塩酸塩）と反応させることにより行われ、Ｙ1及びＹ2が、一緒になって、式 ＝Ｎ−ＯＲ8（式中、Ｒ8は、前述したものと同意義を示す）を示す化合物が製造される。
【００４６】
ヒドロキシルアミン誘導体の使用量は，化合物（Ｉａ）に対して，通常，１当量〜大過剰であり、好適には、１当量〜１０当量であり、より好適には、１当量〜３当量である。
【００４７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質及び／又は生成物をある程度溶解するものであれば特に限定は無いが、例えば、メタノール及びエタノールのようなアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリル及びプロピオニトリルのようなニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン及びキシレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン及びオクタンのような脂肪族炭化水素類；酢酸エチル及び酢酸イソプロピルのようなエステル類；水；又はこれらの混合溶媒であり得、好適には、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、水又はこれらの混合溶媒であり、更に好適には、アルコール類、エーテル類又はこれら有機溶媒と水の混合溶媒であり、最も好適には、メタノール、１，４−ジオキサン及び水の混合溶媒である。
【００４８】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、−５０℃〜５０℃であり、更に好適には、−２０℃〜室温であり、最も好適には、０℃〜室温である。
【００４９】
反応時間は、通常、１０分間〜３昼夜であり、好適には、１時間〜２昼夜であり、更に好適には、３時間〜１昼夜である。
【００５０】
反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に、水と混合しない有機溶剤を加え、水洗した後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要なら、常法、例えば、再結晶、再沈殿又は／及びクロマトグラフィーのような当業者周知の方法により、更に精製することができる。
【００５１】
本発明の化合物（Ｉ）は、果樹、野菜及び花卉に寄生するダニ類、例えば、ナミハダニ類(Tetranychus)、リンゴハダニ、ミカンハダニ(Panonychus)及びサビダニの成虫及び卵、並びに動物に寄生するダニ類、例えば、マダニ科(Ixodidae)、ワクモ科(Dermanysside)及びヒゼンダニ科(Sarcoptidae)に対して優れた殺ダニ活性を有している。更に、動物や鳥類の外部寄生虫、例えば、ヒツジバエ(Oestrus)、キンバエ(Lucilia)、ウシバエ(Hypoderma)、ウマバエ(Gautrophilus)、のみ及びしらみ；衛生害虫、例えば、ゴキブリ及び家バエ；アブラ虫；コナガ；及び／又は鱗翅目害虫のような各種農園芸害虫に活性がある。
【００５２】
本発明の化合物（Ｉ）は、更に又、ねこぶ線虫(Meloidogyne)、マツノザイセンチュウ(Bursaphelenchus)及び／又はネダニ(Phizoglyphus)に対しても活性がある。
【００５３】
本発明の化合物（Ｉ）は、更に又、動物及び人間の内部寄生虫に対しても優れた活性を有している。特に、ぶた、ひつじ、山羊、牛、馬、犬、猫及び鶏のような、家畜及びペットに感染する線虫のほか、フィラリア科(Filariidae)及びナタリア科(Setariidae)の寄生虫、及び人間の消化管、血液、他の組織及び臓器に見出される寄生虫に対しても有効である。
【００５４】
本発明の化合物（Ｉ）を農園芸用に供するには、担体及び必要に応じて他の補助剤と混合して、農薬として通常用いられる製剤形態、例えば、粉剤、水和剤、乳剤、水性若しくは油性懸濁液及びエアゾールのような組成物に調製されて使用される。
【００５５】
種々の剤型に調製された本発明の組成物を、例えば、果樹園又は畑地における有害昆虫、ハダニ類が寄生した農作物又は家畜に散布する場合は、有効成分濃度として、０．５〜１００ｐｐｍを農作物の茎葉、土壌又は家畜に処理することにより、有害昆虫等を有効に防除することができる。
【００５６】
本発明の化合物（Ｉ）を動物及び人における駆虫剤として使用する場合は、液体飲料として経口的に投与することができる。飲料は、通常、ベントナイトのような懸濁剤及び湿潤剤、又はその他の賦形剤と共に、適当な非毒性の溶剤又は水での溶液、懸濁液又は分散剤である。一般に、飲料は、又、消泡剤を含有する。飲料処方は、一般に、活性化合物を０．０１〜０．５重量％、好適には、０．０１〜０．１重量％を含有する。
【００５７】
本発明の化合物（Ｉ）を動物飼料によって投与する場合は、それを飼料に均質に分散させるか、トップドレッシングとして使用されるか、又はペレットの形態として使用される。
【００５８】
望ましい抗寄生虫効果を達成するためには、通常、最終飼料中に、活性化合物を０．０００１〜０．０２％含有する。
【００５９】
又、本発明の化合物（Ｉ）を液体担体賦形剤に溶解又は分散させたものは、胃内、筋肉内、気管内又は皮下に注射することによって、非経口的に動物に投与することができる。
【００６０】
非経口投与のために、活性化合物は、好適には、落花生油及び綿実油のような適当な植物油と混合する。このような処方は、一般に、活性化合物を０．０５〜５０重量％含有する。
【００６１】
本発明の化合物（Ｉ）は、又、ジメチルスルホキシド及び炭化水素溶剤のような適当な担体と混合することによって局所的に投与し得る。この製剤は、スプレー又は直接的注加によって、動物の外部表面に直接適用される。最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、治癒される動物の種類、及び寄生虫感染の型及び程度によって決まるが、一般に、動物体重１kg当たり約０．０１〜１００mgを、好適には、０．５〜５０mgを経口投与することによって得られる。このような使用量は、一度に又は分割した使用量であり、このような使用量を用いて、本発明の化合物（Ｉ）が、１〜５日のような比較的短期間に亘って投与される。
【００６２】
以下に、実施例及び試験例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例】
【００６３】
実施例１
１４,１５−ジヒドロ−５，１５−ジオキソミルベマイシンＡ3（例示化合物番号２５及び２６の化合物、工程１）
１４，１５−エポキシ−５−オキソミルベマイシンＡ3(１g、1.85mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、窒素気流下、室温で攪拌した。これに，三フッ化ホウ素エーテル錯体(0.35ml, 2.77mmol)を滴下し、室温で３５分間攪拌した。反応液を重曹水中に投入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル、グラジエント）及び分取高速液体クロマトグラフィー(カラム：YMC-Pack ODS S-365-10 φ30×500mm、溶離剤：アセトニトリル/水＝４／１)で順次精製し、標記化合物（低極性異性体：例示化合物番号２５の化合物、326.2mg、収率32.6％）及び標記化合物（高極性異性体：例示化合物番号２６の化合物、157.2mg、収率15.7％）を、それぞれ、無色アモルファスとして得た。
【００６４】
例示化合物番号２５の化合物(低極性異性体)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 6.53 (1H, dd, J=2.3Hz, 1.5Hz), 5.83 (1H, dt, Jt=2.3Hz, Jd=11.0Hz), 5.70 (1H, dd, J=14.5Hz, 11.0Hz), 5.51 (2H, m), 4.70 (2H, d, J=2.3Hz), 4.27 (1H, s), 4.11 (1H, m), 3.83 (1H, s), 3.57 (1H, t, J=2.3Hz), 3.24 (1H, dd, J=9.6Hz, 6.2Hz), 2.80 (1H, dd, J=16.3Hz, 3.6Hz), 2.55 (1H, dd, J=16.3Hz, 11.0Hz), 2.31 (1H, m), 1.89 (3H, dd, J=2.3Hz, 1.5Hz), 1.50 (3H, d, J=6.1Hz), 1.43 (3H, d, J=7.0Hz), 1.00 (3H, d, J=6.4Hz), 0.82 (3H, d, J=6.4Hz).
EI-MS (m/z): 542(M+), 524, 181, 153。
【００６５】
例示化合物番号２６の化合物(高極性異性体)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 6.52 (1H, dd, J=2.3Hz, 1.7Hz), 5.73-5.84 (2H, m), 5.46-5.69 (2H, m), 4.71 (2H, m), 4.22 (1H, s), 4.11 (1H, m), 3.85 (1H, s), 3.57 (1H, t, J=2.3Hz), 3.22 (1H, dd, J=9.1Hz, 6.1Hz), 2.55-2.80 (3H, m, H-12), 2.47 (1H, m), 1.89 (3H, m), 1.19 (3H, d, J=7.3Hz), 1.16 (3H, d, J=6.1Hz), 1.05 (3H, d, J=6.7Hz), 0.83 (3H, d, J=6.4Hz).
EI-MS (m/z): 542(M+), 524, 181, 153。
【００６６】
実施例２
１４，１５−ジヒドロ−１５−オキソミルベマイシンＡ3 (例示化合物番号１の化合物、工程２)
実施例1で得られた、１４，１５−エポキシ−５−オキソミルベマイシンＡ3の低極性異性体（例示化合物番号２５の化合物：50mg、0.09mmol）を、メタノール(２ml)に溶解し、窒素気流下氷冷下攪拌した。これに、水素化ホウ素ナトリウム(3.5mg, 0.09mmol)を添加し、室温で２０分間攪拌した。反応液を水中に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１ ／１）で精製し、標記化合物（低極性異性体：例示化合物番号１の化合物：38mg、収率76％）を無色アモルファスとして得た。
【００６７】
例示化合物番号１の化合物(低極性異性体)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 5.65-5.82 (2H, m), 5.35-5.55 (3H, m), 4.65 (2H, d, J=1.5Hz), 4.30 (2H, m), 4.03 (1H, m), 3.94 (1H, d, J=6.4Hz), 3.25 (2H, m), 2.78 (1H, dd, J=16.0Hz, 3.8Hz), 2.55 (1H, dd, J=16.0Hz, 11.0Hz), 2.35 (2H, m), 1.87 (3H, br), 1.14 (3H, d, J=7.6Hz), 1.13 (3H, d, J=6.1Hz), 1.00 (3H, d, J=6.4Hz), 0.81 (3H, d, J=6.7Hz).
EI-MS (m/z): 544 (M+), 181, 153。
【００６８】
実施例３
１４,１５−ジヒドロ−５，１５−ジオキソミルベマイシンＡ4（例示化合物番号２７及び２８の化合物、工程１）
１４，１５−エポキシ−５−オキソミルベマイシンＡ3の代わりに、１４，１５−エポキシ−５−オキソミルベマイシンＡ4を用いて、実施例１と同様の操作を行い、標記化合物を得た。
【００６９】
例示化合物番号２７の化合物(低極性異性体)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 6.54 (1H, m), 5.84 (1H, dt, Jt=2.5Hz, Jd=11.0Hz), 5.70 (1H, dd, J=14.5Hz, 11.0Hz), 5.52 (2H, m), 4.70 (2H, d, J=2.5Hz), 4.25 (1H, s), 4.10 (1H, m), 3.83 (1H, s), 3.57 (1H, t, J=2.5Hz), 3.05 (1H, dt, Jt=9.3Hz, Jd=2.6Hz), 2.79 (1H, dd, J=16.0Hz, 3.7Hz), 2.55 (1H, dd, J=16.0Hz, 11.0Hz), 2.30 (1H, m), 1.89 (3H, dd, J=2.5Hz, 1.5Hz), 1.15 (3H, d, J=7.3Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 0.99 (3H, d, J=6.4Hz), 0.81 (3H, d, J=6.1Hz).
EI-MS (m/z): 556(M+), 538, 195, 167。
【００７０】
例示化合物番号２８の化合物(高極性異性体)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 6.54 (1H, dd, J=2.3Hz, 1.5Hz), 5.69-5.85 (2H, m), 5.44-5.57 (2H, m), 4.71 (2H, br), 4.17 (1H, s), 4.12 (1H, m), 3.85 (1H, s), 3.57 (1H, m), 3.01 (1H, m), 2.40-2.71 (4H, m), 1.89 (3H, m), 1.20 (3H, d, J=7.6Hz), 1.04 (3H, d, J=7.0Hz), 1.02 (3H, t, J=7.6Hz), 0.82 (3H, d, J=6.4Hz).
EI-MS (m/z): 556(M+), 538, 195, 167。
【００７１】
実施例４
１４，１５−ジヒドロ−１５−オキソミルベマイシンＡ4 (例示化合物番号３及び４の化合物)及び１４，１５−ジヒドロ−１５−ヒドロキシルミルベマイシンＡ4 (例示化合物番号６３及び６４の化合物、工程２)
実施例1で得られた、１４,１５−ジヒドロ−５，１５−ジオキソミルベマイシンＡ3の低極性異性体（例示化合物番号２５の化合物）の代わりに、実施例３で得られた、１４,１５−ジヒドロ−５，１５−ジオキソミルベマイシンＡ4の低極性異性体（例示化合物番号２７の化合物）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、標記化合物を得た。
【００７２】
例示化合物番号３の化合物(低極性異性体)
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 5.78 (1H, dt, Jt=2.1Hz, Jd=11.4Hz), 5.70 (1H, dd, J=14.4Hz, 11.4Hz), 5.42-5.50 (2H, m), 5.41 (1H, d, J=2.1Hz), 4.65 (2H, d, J=2.1Hz), 4.31 (1H, s), 4.28 (1H, m), 4.06 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=6.2Hz), 3.28 (1H, d, J=2.1Hz), 3.04 (1H, dt, Jt=9.6Hz, Jd=2.7Hz), 2.77 (1H, dd, J=15.8Hz, 3.4Hz), 2.55 (1H, dd, J=15.8Hz, 11.0Hz), 2.35 (1H, d, J=7.6Hz), 2.31 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.96 (1H, dd, J=12.4Hz, 3.4Hz), 1.87 (3H, s), 1.15 (3H, d, J=7.6Hz), 1.01 (3H, t, J=6.9Hz), 0.99 (3H, d, J=6.2Hz), 0.81 (3H, d, J=6.9Hz).
EI-MS (m/z): 558 (M+), 540, 195, 167。
【００７３】
例示化合物番号４の化合物(低極性異性体)
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 5.71-5.78 (2H, m), 5.39-5.51 (3H, m), 4.66 (2H, m), 4.29 (1H, m), 4.20 (1H, s), 4.12 (1H, m), 3.96 (1H, d, J=6.9Hz), 3.28 (1H, d, J=2.1Hz), 3.03 (1H, dt, Jt=9.6Hz, Jd=2.0Hz), 2.55-2.70 (3H, m), 2.47 (1H, m), 2.37 (1H, d, J=8.2Hz), 1.98 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.1Hz), 1.88 (3H, s), 1.19 (3H, d, J=7.6Hz), 1.03 (3H, d, J=6.9Hz), 1.01 (3H, t, J=7.6Hz), 0.82 (3H, d, J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 558 (M+), 540, 522, 430, 412, 195, 167。
【００７４】
例示化合物番号６３の化合物(低極性異性体)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 5.72-5.91 (2H, m), 5.28-5.47 (3H, m), 4.70 (2H, m), 4.43 (1H, s), 4.34 (2H, m), 4.00 (1H, m), 3.96 (1H, d, J=6.4Hz), 3.53 (1H, br), 3.32 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.40 (1H, d, J=7.8Hz), 2.30 (1H, m), 1.88 (3H, br), 1.00 (3H, d, J=7.0Hz), 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 0.91 (3H, d, J=7.0Hz), 0.83 (3H, d, J=6.4Hz).
EI-MS (m/z): 560 (M+), 542, 524, 432, 414, 195, 167。
【００７５】
例示化合物番号６４の化合物(高極性異性体)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 5.75-5.95 (2H, m), 5.38-5.58 (3H, m), 4.74 (1H, s), 4.68 (2H, m), 4.30 (1H, m), 3.96 (1H, d, J=6.4Hz), 3.75 (2H, m), 3.30 (1H, m), 1.88 (3H, br), 1.00 (3H, d, J=6.7Hz), 0.97 (3H, t, J=7.4Hz), 0.88 (3H, d, J=6.4Hz), 0.81 (3H, d, J=6.4Hz).
EI-MS (m/z): 560 (M+), 542, 524, 432, 414, 195, 167。
【００７６】
実施例５
１４，１５−ジヒドロ−１５−ヒドロキシルミルベマイシンＡ4 (例示化合物番号６５及び６６の化合物、工程２)
実施例1で得られた、１４,１５−ジヒドロ−５，１５−ジオキソミルベマイシンＡ3の低極性異性体（例示化合物番号２５の化合物）の代わりに、実施例３で得られた、１４,１５−ジヒドロ−５，１５−ジオキソミルベマイシンＡ4の高極性異性体（例示化合物番号２８の化合物）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、標記化合物を得た。
【００７７】
例示化合物番号６５の化合物（低極性異性体）
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 5.89 (1H, m), 5.81 (1H, dd, J=14.4Hz, 11.0Hz), 5.70 (1H, dd, J=14.4Hz, 10.0Hz), 5.45 (1H, m), 5.36 (1H, br), 4.92 (1H, s), 4.70 (1H, dd, J=14.3Hz, 2.1Hz), 4.65 (1H, dd, J=14.3Hz, 2.1Hz), 4.30 (1H, m), 3.96 (1H, d, J=6.2Hz), 3.80-3.87 (2H, m), 3.29 (1H, d, J=2.1Hz), 3.05 (1H, dt, Jt=9.6Hz, Jd=2.1Hz), 2.48 (1H, m), 2.40 (1H, d, J=8.2Hz), 2.11 (1H, m), 1.96 (1H, dd, J=12.4Hz, 5.5Hz), 1.87 (3H, s), 1.02 (3H, d, J=6.9Hz), 0.97 (3H, t, J=7.6Hz), 0.87 (3H, d, J=6.9Hz), 0.81 (3H, d, J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 560 (M+), 542, 524, 432, 414, 195, 167。
【００７８】
例示化合物番号６６の化合物（高極性異性体）
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 578-5.89 (2H, m), 5.48 (1H, dd, J=14.4Hz, 9.6Hz), 5.43 (1H, br), 5.30 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J=14.4Hz, 2.1Hz), 4.68 (1H, dd, J=14.4Hz, 2.1Hz), 4.30 (1H, m), 4.24 (1H, s), 3.97 (1H, d, J=6.2Hz), 3.88 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.34 (1H, d, J=2.1Hz), 2.99 (1H, dt, Jt=9.6Hz, Jd=2.8Hz), 2.76 (1H, br), 2.48 (1H, m), 2.41 (1H, d, J=8.2Hz), 2.00 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.8Hz), 1.88 (3H, s), 1.00 (3H, d, J=6.2Hz), 0.96 (3H, d, J=7.6Hz), 0.94 (3H, t, J=6.9Hz), 0.81 (3H, d, J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 560 (M+), 542, 524, 432, 414, 195, 167。
【００７９】
実施例６
１４，１５−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミノ−１５−オキソミルベマイシンＡ4 (例示化合物番号３９の化合物、工程２)
実施例３で得られた、１４,１５−ジヒドロ−５，１５−ジオキソミルベマイシンＡ4の低極性異性体（例示化合物番号２７の化合物：50mg, 0.09mmol）を１，４−ジオキサン（1.5ml）、メタノール（0.9ml）及び水（0.9ml）の混合溶媒に溶解し、室温で攪拌した。これにヒドロキシルアミン塩酸塩(12.5mg, 0.18mmol)を加え、一昼夜攪拌した。反応液を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標記化合物(低極性異性体：34.5mg、収率67.3％)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 8.30 (1H, br), 5.65-5.95 (3H, m), 5.38-5.60 (2H, m), 4.70 (2H, m), 4.65 (1H, s), 4.10 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J=16.0Hz, 3.8Hz), 2.55 (1H, dd, J=16.0Hz, 10.8Hz), 1.94 (3H, m), 1.15 (3H, d, J=7.6Hz), 1.02 (3H, t, J=6.4Hz), 1.00 (3H, d, J=6.1Hz), 0.81 (3H, d, J=6.1Hz).
EI-MS (m/z): 571 (M+), 533, 537, 195, 167。
【００８０】
実施例７
１４，１５−ジヒドロ−５−メトキシイミノ−１５−オキソミルベマイシンＡ4 (例示化合物番号４９の化合物、工程２)
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、メトキシアミン塩酸塩を用いて、実施例６と同様の操作を行い、標記化合物（低極性異性体）を得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 5.65-5.89 (3H, m), 5.38-5.60 (2H, m), 4.70 (2H, m), 4.53 (1H, s), 4.11 (1H, d, J=2.9Hz), 4.05 (1H, m), 3.99 (3H, s), 3.37 (1H, t, J=2.3Hz), 3.05 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J=16.0Hz, 3.8Hz), 2.54 (1H, dd, J=16.0Hz, 11.1Hz), 1.94 (3H, m), 1.14 (3H, d, J=7.3Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 0.99 (3H, d, J=6.1Hz), 0.81 (3H, d, J=6.4Hz).
EI-MS (m/z): 585 (M+), 567, 536, 195, 167。
【００８１】
試験例１
抵抗性ハダニに対する殺ダニ効力
ササゲ(Vigna sinensis Savi)の初生葉にナミハダニ(Tetranychus urticae)を接種した。接種１日後、接種葉に１０ppm及び１ppmの濃度の試験化合物を含む溶液［１０ppm溶液：展着剤(ニッコール710F)0.004％、展着剤(グラミンS)0.01％、分散剤(ポリビニルアルコール)0.06％及びアセトン0.2％を含む水溶液１００mlに試験化合物１mgを含む。及び１ppm溶液：上記１０ppm溶液を水で１０倍希釈した溶液］7mlをミズホ回転散布塔にて、散布液量が3.5mg/cm2葉面積になるように散布した。3日後に、双眼顕微鏡によって成虫の生死(反応率)を調べた。各化合物について二連制で試験を行い、試験中、薬液処理葉は、２５℃の恒温室内に保存した。結果を表２に示す。
【００８２】
【表２】
表２の結果から、表２における本発明の化合物は、微量で抵抗性ハダニに対して高い殺ダニ効力を示す。
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明の１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体（Ｉ）は、優れた、殺虫、殺ダニ及び／又は駆虫活性を有し、殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤として、有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた、殺ダニ活性、殺虫活性又は駆虫活性を有する新規な１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株より単離された一群のマクロライド系化合物は、特開昭５０−２９７４２号公報において、Ｂ−４１と称され、９種類の化合物が開示されている（特許文献１ 参照）。その後、Ｂ−４１はミルベマイシンとも称され、類縁の化合物が相次いで発見されている（特許文献２〜４ 及び 非特許文献１ 参照）。
【０００３】
又、１６員環マクロライド化合物であって、ミルベマイシン類に類似する化合物も、見出されている（特許文献５〜１１ 参照）。
【０００４】
更に、ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株の菌学的性質については、特許文献１に詳しく記載され、ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株は、工業技術院微生物工業研究所に寄託されており、その微生物受託番号は、微工研菌寄第１４３８号である。
【０００５】
更に又、下記の構造式
【化２】
（式中、ＴＢＤＭＳは、ｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。）
で表される５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１４，１５−ジヒドロ−１５−オキソミルベマイシンＡ4が報告されているが（非特許文献２ 参照）、この化合物は、ミルベマイシン骨格５位の水酸基がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された化合物であり、本発明の化合物とは異なる。又、この化合物は化学合成研究における副生成物として報告されているにとどまり、その生物活性などについては、一切言及されていない。
【特許文献１】特開昭50-29742号
【特許文献２】特開昭56-32461号
【特許文献３】特開昭57-77686号
【特許文献４】特開昭57-136585号
【特許文献５】特開昭52-151197号
【特許文献６】特開昭57-59892号
【特許文献７】特開昭57-150699号
【特許文献８】特開昭58-52300号
【特許文献９】特開昭61-10589号
【特許文献１０】特開昭61-118387号
【特許文献１１】英国特許公報第2170499号
【非特許文献１】J. Antibiotics vol.36, 980-990（1983）
【非特許文献２】Helvetica Chimica Acta vol.73, 1905-1917(1990).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の目的は、新規な１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体及びそれを有効成分として含有する殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、優れた、殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤を開発すべく、ミルベマイシン誘導体の合成及びその生物活性の検討を鋭意進めた結果、新規な１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体が、優れた、殺虫、殺ダニ及び／又は駆虫活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）で表される、１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体及びそれを有効成分として含有する殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の新規な１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体は、優れた、殺虫、殺ダニ及び／又は駆虫活性を有し、殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤として、有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の新規な１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体は、式（Ｉ）
【化３】
【００１１】
［式中、Ｒ1は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓ−ブチル基、２−ブテン−２−イル基又はシクロヘキシル基を示し
Ｒ2は、メチル基を示し、
Ｒ3は、水素原子、水酸基又は式−ＯＣＯＲ5（式中、Ｒ5は、１個以上のハロゲンで置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ6−Ｃ10アリール基又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、ベンゼン環と縮環してもよく、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個〜４個有する５−６員環ヘテロアリール基を示す。）を有する基を示し、
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、オレアンドシル基、オレアンドシル−オレアンドシル基、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ6−Ｃ10アリールで置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基又は式−ＯＣＯＣ（＝ＮＯＲ6）Ｒ7（式中、Ｒ6は、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ6−Ｃ10アリール基を示す。）を有する基を示し、
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ異なって、水素原子と水酸基の組み合わせを示すか、又は、一緒になって、オキソ基を示し、
Ｙ1及びＹ2は、それぞれ異なって、水素原子と水酸基の組み合わせを示すか、又は、一緒になって、オキソ基又は式 ＝Ｎ−ＯＲ8（式中、Ｒ8は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示す。）を有する基を示し、
Ｚ1及びＺ2は、一緒になって、式−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）−、−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＯＨ）−又は−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＯＣＨ3）−を有する基を示す。］
を有する。
【００１２】
本発明において、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基又は３，３−ジメチルブチル基であり得、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1〜Ｃ4アルキル基）であり、更に好適には、Ｃ1〜Ｃ2アルキル基（メチル基又はエチル基）であり、最も好適には、メチル基である。
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、更に好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、最も好適には、フッ素原子である。
【００１３】
本発明において、「１個以上のハロゲンで置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基」の１個以上のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基は、１個乃至５個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨ−ドメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタルフルオロエチル基、３−クロロプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、３−フルオロ−２−メチルプロピル基、３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル基又は６，６，６−トリクロロヘキシル基であり得、好適には、同一若しくは異なった１〜３個ハロゲン原子により置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、更に好適には、同一若しくは異なった１〜３個のフッ素原子又は塩素原子により置換されたＣ1〜Ｃ2アルキル基であり、更により好適には、クロロメチル基又はトリフルオロメチル基であり、特に好適には、トリフルオロメチル基である。
【００１４】
本発明において、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖又は分鎖アルケニル基であり、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルビニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−エチル−１−ペンテニル基又は２−エチル−１−ペンテニル基であり得、好適には、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル基であり、更に好適には、ビニル基、１−プロペニル基又は２−メチル−１−プロペニル基であり、特に好適には、ビニル基である。
【００１５】
本発明において、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖又は分鎖アルキニル基であり、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基又は１−ヘキシニル基であり得、好適には、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル基であり、更に好適には、エチニル基又は１−プロピニル基であり、特に好適には、エチニル基である。
【００１６】
本発明において、「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、へキシルオキシ基、（４−メチルペンチル）オキシ基、（３−メチルペンチル）オキシ基、（２−メチルペンチル）オキシ基、（１−メチルペンチル）オキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基又は２−エチルブトキシ基であり得、好適には、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基であり、更に好適には、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ基（メトキシ基又はエトキシ基）であり、最も好適には、メトキシ基である。
【００１７】
本発明において、「Ｃ6〜Ｃ10アリール基」は、炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基であり得、好適には、フェニル基又は１−ナフチル基であり、更に好適には、フェニル基である。
【００１８】
上記アリール基の置換基は、好適には、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基又はハロゲン原子であり、更に好適には、Ｃ1〜Ｃ2アルキル基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、特に好適には、メチル基、メトキシ基、フッ素原子又は塩素原子である。また、置換基の数は、好適には、１個〜２個であり、更に好適には、１個である。
【００１９】
本発明において、「ベンゼン環と縮環してもよく、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個〜４個有する５−６員環ヘテロアリール基」は、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基又はキナゾリニル基であり得、好適には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基又はベンゾチエニル基であり、更に好適には、フリル基、チエニル基又はピリジル基である。
【００２０】
上記ヘテロアリール基の置換基は、好適には、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基又はハロゲン原子であり、更に好適には、Ｃ1〜Ｃ2アルキル基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、特に好適には、メチル基、メトキシ基、フッ素原子又は塩素原子である。また、置換基の数は、好適には、１個乃至２個であり、更に好適には、１個である。
【００２１】
本発明の化合物（Ｉ）は分子内に不斉炭素を有しており、各々が、Ｒ配位又はＳ配位である立体異性体が存在するが、その各々及びそれらの任意の割合の混合物のいずれもが本発明に含まれる。そのような立体異性体は、例えば、光学分割された原料化合物を用いて、化合物（Ｉ）を製造するか、又は、合成した化合物（Ｉ）を、所望により、通常の光学分割又は分離法を用いて光学分割することができる。
【００２２】
本発明の化合物（Ｉ）において、
（１）Ｒ1は、
（ａ）好適には、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はｓ−ブチル基であり、
（ｂ）更に好適には、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
（ｃ）更により好適には、メチル基又はエチル基であり、
（ｄ）特に好適には、エチル基であり、
（２）Ｒ3は、
（ａ）好適には、水素原子、水酸基又は式 −ＯＣＯＲ5ａ（式中、Ｒ5ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、トリフルオロメチル基、ビニル基、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、エチニル基、メチル、メトキシ、フッ素及び塩素からなる群から選択される、１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基又はピリジル基である。）を有する基であり、
（ｂ）更に好適には、水素原子、水酸基又は式 −ＯＣＯＲ5ｂ（式中、Ｒ5ｂは、メチル基、エチル基、ビニル基、１−プロペニル基、エチニル基、メチル、メトキシ、フッ素及び塩素からなる群から選択される、１個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、フリル基、チエニル基又はピリジル基である。）を有する基であり、
（ｃ）更により好適には、水素原子又は水酸基であり、
（ｄ）特に好適には、水素原子であり、
（３）Ｒ4は、
（ａ）好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、オレアンドシル基、オレアンドシル−オレアンドシル基、水酸基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ又はメチル、メトキシ、フッ素及び塩素からなる群から選択される１個の置換基で置換されてもよいフェニルで置換されてもよいＣ1−Ｃ2アルコキシ基又は式−ＯＣＯＣ（＝ＮＯＲ6ａ）Ｒ7ａ（式中、Ｒ6ａは、水素原子、メチル基又はエチル基であり、Ｒ7ａは、メチル、メトキシ、フッ素及び塩素からなる群から選択される１個の置換基で置換されてもよいフェニル基又はナフチル基である。）を有する基であり、
（ｂ）更に好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、オレアンドシル−オレアンドシル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、２−フェニルエトキシ基又は式−ＯＣＯＣ（＝ＮＯＲ6ｂ）Ｒ7ｂ（式中、Ｒ6ｂは、水素原子又はメチル基であり、Ｒ7ｂは、メチル、メトキシ、フッ素及び塩素からなる群から選択される１個の置換基で置換されてもよいフェニル基である。）を有する基であり、
（ｃ）更により好適には、水素原子又はオレアンドシル−オレアンドシル基であり、
（ｄ）特に好適には、水素原子であり、
（４）Ｘ1及びＸ2は、
（ａ）好適には、一緒になって、オキソ基を示し、
（５）Ｙ1及びＹ2は、
（ａ）好適には、それぞれ異なって、水素原子と水酸基の組み合わせを示すか、又は、一緒になって、オキソ基又は式 ＝Ｎ−ＯＲ8ａ（式中、Ｒ8ａは水素原子又はメチル基を示す。）を有する基を示し、
（ｂ）更に好適には、それぞれ異なって、水素原子と水酸基の組み合わせを示すか、又は、一緒になって、式 ＝Ｎ−ＯＨを有する基を示し、
（ｃ）更により好適には、それぞれ異なって、水素原子と水酸基の組み合わせを示し、
（６）Ｚ1及びＺ2は、
（ａ）好適には、一緒になって、式−ＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を有する基を示し、
（ｂ）更により好適には、一緒になって、式−ＣＨ2ＣＨ2−を有する基を示す。
また、Ｒ1を（１）（ａ）〜（ｄ）から選択し、Ｒ3を（２）（ａ）〜（ｄ）から選択し、Ｒ4を（３）（ａ）〜（ｄ）から選択し、Ｘ1及びＸ2を（４）（ａ）から選択し、Ｙ1及びＹ2を（５）（ａ）〜（ｃ）から選択し、更に、Ｚ1及びＺ2を（６）（ａ）〜（ｂ）から選択し、それぞれを組合せて得られる化合物（Ｉ）も、好適であり、例えば、
（１ｂ）Ｒ1が、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
（２ｄ）Ｒ3が、水素原子であり、
（３ｄ）Ｒ4が、水素原子であり、
（４ａ）Ｘ1及びＸ2が、一緒になって、オキソ基を示し、
（５ｃ）Ｙ1及びＹ2が、それぞれ異なって、水素原子と水酸基の組み合わせを示し、
（６ｂ）Ｚ1及びＺ2が、一緒になって、式−ＣＨ2ＣＨ2−を有する基を示す
化合物（Ｉ）も好適である。
【００２３】
本発明の化合物（Ｉ）の具体例として、表１に示す化合物を例示することができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００２４】
表１において、「Me」はメチル基を、「Et」はエチル基を、「iPr」はイソプロピル基を、「s-Bu」はｓ−ブチル基を、「c-Hex」はシクロヘキシル基を、「Ole-Ole」はオレアンドシル-オレアンドシル基をそれぞれ示す。
【００２５】
【化４】
【００２６】
【表１−１】
【表１−２】
【００２７】
上記例示化合物において、好適には、化合物番号１、２、３、４、２５、２６、２７、２８、３７、３８、３９、４０、４９、５０、５１、５２、６３、６４、６５及び６６の化合物であり、
更に好適には、化合物番号１、２、３及び４の化合物であり、
最も好適には、化合物番号３の化合物である。
【００２８】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。
【化５】
【００２９】
上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2 、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1及びＺ2は、前述したものと同意義を示す。
【００３０】
工程１は、溶媒存在下又は非存在中（好適には、溶媒存在下）、一般式（ＩＩ）で表される、１４，１５−エポキシ−５−オキソミルベマイシン類を酸と反応させ、本発明の化合物（Ｉ）において、Ｘ1及びＸ2が、一緒になって、オキソ基を示し、Ｙ1及びＹ2が、一緒になって、オキソ基を示す化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
【００３１】
使用される酸は、例えば、三フッ化ホウ素・エーテル錯体、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化亜鉛、塩化アルミニウム及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸のようなルイス酸類；塩酸、硫酸、過塩素酸、次亜塩素酸及び亜塩素酸のような鉱酸類；ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類；酢酸、プロピオン酸及び安息香酸のようなカルボン酸類；又は酸性樹脂であり得、好適には、ルイス酸類又はスルホン酸類であり、更に好適には、ルイス酸類であり、更により好適には、三フッ化ホウ素・エーテル錯体である。
【００３２】
酸の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、触媒量から大過剰であり、好適には、０．１当量〜１０当量であり、より好適には、１当量〜３当量である。
【００３３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質、生成物をある程度溶解するものであれば特に限定は無いが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン及びキシレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン及びオクタンのような脂肪族炭化水素類；酢酸エチル及び酢酸イソプロピルようなエステル類；又はこれらの混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭素類、ニトリル類、エーテル類、芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒であり、更に好適には、ハロゲン化炭素類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
【００３４】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、−５０℃〜５０℃であり、より好適には、−２０℃〜室温であり、最も好適には、０℃〜室温である。
【００３５】
反応時間は、通常、1分間〜３昼夜であり、好適には、3分間〜6時間であり、より好適には、５分間〜1時間である。
【００３６】
反応終了後、本工程の目的化合物（Ｉａ）は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に、水と混合しない有機溶剤を加え、水洗した後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要なら、常法、例えば、再結晶、再沈殿又は／及びクロマトグラフィーのような当業者に周知の方法により、更に精製することができる。
【００３７】
本工程の出発物質である化合物（ＩＩ）は、公知であり、例えば、特開平6-220068号又は、特開2000-44571号公報に記載されている。
【００３８】
工程２は、所望の工程であり、化合物（Ｉａ）を還元反応又はオキシム化反応に付することにより、本発明の化合物（Ｉ）を製造する工程である。
【００３９】
還元反応は、溶媒存在下又は非存在中（好適には、溶媒存在下）、化合物（Ｉａ）を還元剤と反応させることにより行われ、Ｘ1及びＸ2 が、水素と水酸基の組み合わせを示すか、又は／及びＹ1及びＹ2が、水素と水酸基の組み合わせを示す化合物が製造される。
【００４０】
使用される還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド及びRed-Alのような金属ヒドリド錯体であり得、好適には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム又はRed-Alであり、より好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
【００４１】
還元剤の使用量は、化合物（Ｉａ）に対して、通常、１当量〜大過剰であり、好適には、１当量〜１０当量であり、より好適には、１当量〜３当量である。
【００４２】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質、生成物をある程度溶解するものであれば特に限定は無いが、例えば、メタノール及びエタノールのようなアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリル及びプロピオニトリルのようなニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン及びキシレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン及びオクタンのような脂肪族炭化水素類；酢酸エチル及び酢酸イソプロピルのようなエステル類；又はこれらの混合溶媒であり得、好適には、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒であり、更に好適には、アルコール類であり、最も好適には、メタノールである。
【００４３】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、−５０℃〜５０℃であり、より好適には、−２０℃〜室温であり、最も好適には、０℃〜室温である。
【００４４】
反応時間は、通常、１分間〜３昼夜であるが、好適には、３分間〜６時間であり、より好適には、５分間〜１時間である。
【００４５】
オキシム化反応は、溶媒存在下又は非存在中（好適には、溶媒存在下）、化合物（Ｉａ）を、式 Ｈ2Ｎ−ＯＲ8（式中、Ｒ8は、前述したものと同意義を示す）を有するヒドロキシルアミン誘導体（例えば、フリーのヒドロキシルアミン誘導体、その塩酸塩若しくは硫酸塩又は該塩酸塩若しくは硫酸塩の水溶液であり得、好適には、フリーのヒドロキシルアミン誘導体の塩酸塩）と反応させることにより行われ、Ｙ1及びＹ2が、一緒になって、式 ＝Ｎ−ＯＲ8（式中、Ｒ8は、前述したものと同意義を示す）を示す化合物が製造される。
【００４６】
ヒドロキシルアミン誘導体の使用量は，化合物（Ｉａ）に対して，通常，１当量〜大過剰であり、好適には、１当量〜１０当量であり、より好適には、１当量〜３当量である。
【００４７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質及び／又は生成物をある程度溶解するものであれば特に限定は無いが、例えば、メタノール及びエタノールのようなアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリル及びプロピオニトリルのようなニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン及びキシレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン及びオクタンのような脂肪族炭化水素類；酢酸エチル及び酢酸イソプロピルのようなエステル類；水；又はこれらの混合溶媒であり得、好適には、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、水又はこれらの混合溶媒であり、更に好適には、アルコール類、エーテル類又はこれら有機溶媒と水の混合溶媒であり、最も好適には、メタノール、１，４−ジオキサン及び水の混合溶媒である。
【００４８】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、−５０℃〜５０℃であり、更に好適には、−２０℃〜室温であり、最も好適には、０℃〜室温である。
【００４９】
反応時間は、通常、１０分間〜３昼夜であり、好適には、１時間〜２昼夜であり、更に好適には、３時間〜１昼夜である。
【００５０】
反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に、水と混合しない有機溶剤を加え、水洗した後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要なら、常法、例えば、再結晶、再沈殿又は／及びクロマトグラフィーのような当業者周知の方法により、更に精製することができる。
【００５１】
本発明の化合物（Ｉ）は、果樹、野菜及び花卉に寄生するダニ類、例えば、ナミハダニ類(Tetranychus)、リンゴハダニ、ミカンハダニ(Panonychus)及びサビダニの成虫及び卵、並びに動物に寄生するダニ類、例えば、マダニ科(Ixodidae)、ワクモ科(Dermanysside)及びヒゼンダニ科(Sarcoptidae)に対して優れた殺ダニ活性を有している。更に、動物や鳥類の外部寄生虫、例えば、ヒツジバエ(Oestrus)、キンバエ(Lucilia)、ウシバエ(Hypoderma)、ウマバエ(Gautrophilus)、のみ及びしらみ；衛生害虫、例えば、ゴキブリ及び家バエ；アブラ虫；コナガ；及び／又は鱗翅目害虫のような各種農園芸害虫に活性がある。
【００５２】
本発明の化合物（Ｉ）は、更に又、ねこぶ線虫(Meloidogyne)、マツノザイセンチュウ(Bursaphelenchus)及び／又はネダニ(Phizoglyphus)に対しても活性がある。
【００５３】
本発明の化合物（Ｉ）は、更に又、動物及び人間の内部寄生虫に対しても優れた活性を有している。特に、ぶた、ひつじ、山羊、牛、馬、犬、猫及び鶏のような、家畜及びペットに感染する線虫のほか、フィラリア科(Filariidae)及びナタリア科(Setariidae)の寄生虫、及び人間の消化管、血液、他の組織及び臓器に見出される寄生虫に対しても有効である。
【００５４】
本発明の化合物（Ｉ）を農園芸用に供するには、担体及び必要に応じて他の補助剤と混合して、農薬として通常用いられる製剤形態、例えば、粉剤、水和剤、乳剤、水性若しくは油性懸濁液及びエアゾールのような組成物に調製されて使用される。
【００５５】
種々の剤型に調製された本発明の組成物を、例えば、果樹園又は畑地における有害昆虫、ハダニ類が寄生した農作物又は家畜に散布する場合は、有効成分濃度として、０．５〜１００ｐｐｍを農作物の茎葉、土壌又は家畜に処理することにより、有害昆虫等を有効に防除することができる。
【００５６】
本発明の化合物（Ｉ）を動物及び人における駆虫剤として使用する場合は、液体飲料として経口的に投与することができる。飲料は、通常、ベントナイトのような懸濁剤及び湿潤剤、又はその他の賦形剤と共に、適当な非毒性の溶剤又は水での溶液、懸濁液又は分散剤である。一般に、飲料は、又、消泡剤を含有する。飲料処方は、一般に、活性化合物を０．０１〜０．５重量％、好適には、０．０１〜０．１重量％を含有する。
【００５７】
本発明の化合物（Ｉ）を動物飼料によって投与する場合は、それを飼料に均質に分散させるか、トップドレッシングとして使用されるか、又はペレットの形態として使用される。
【００５８】
望ましい抗寄生虫効果を達成するためには、通常、最終飼料中に、活性化合物を０．０００１〜０．０２％含有する。
【００５９】
又、本発明の化合物（Ｉ）を液体担体賦形剤に溶解又は分散させたものは、胃内、筋肉内、気管内又は皮下に注射することによって、非経口的に動物に投与することができる。
【００６０】
非経口投与のために、活性化合物は、好適には、落花生油及び綿実油のような適当な植物油と混合する。このような処方は、一般に、活性化合物を０．０５〜５０重量％含有する。
【００６１】
本発明の化合物（Ｉ）は、又、ジメチルスルホキシド及び炭化水素溶剤のような適当な担体と混合することによって局所的に投与し得る。この製剤は、スプレー又は直接的注加によって、動物の外部表面に直接適用される。最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、治癒される動物の種類、及び寄生虫感染の型及び程度によって決まるが、一般に、動物体重１kg当たり約０．０１〜１００mgを、好適には、０．５〜５０mgを経口投与することによって得られる。このような使用量は、一度に又は分割した使用量であり、このような使用量を用いて、本発明の化合物（Ｉ）が、１〜５日のような比較的短期間に亘って投与される。
【００６２】
以下に、実施例及び試験例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例】
【００６３】
実施例１
１４,１５−ジヒドロ−５，１５−ジオキソミルベマイシンＡ3（例示化合物番号２５及び２６の化合物、工程１）
１４，１５−エポキシ−５−オキソミルベマイシンＡ3(１g、1.85mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、窒素気流下、室温で攪拌した。これに，三フッ化ホウ素エーテル錯体(0.35ml, 2.77mmol)を滴下し、室温で３５分間攪拌した。反応液を重曹水中に投入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル、グラジエント）及び分取高速液体クロマトグラフィー(カラム：YMC-Pack ODS S-365-10 φ30×500mm、溶離剤：アセトニトリル/水＝４／１)で順次精製し、標記化合物（低極性異性体：例示化合物番号２５の化合物、326.2mg、収率32.6％）及び標記化合物（高極性異性体：例示化合物番号２６の化合物、157.2mg、収率15.7％）を、それぞれ、無色アモルファスとして得た。
【００６４】
例示化合物番号２５の化合物(低極性異性体)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 6.53 (1H, dd, J=2.3Hz, 1.5Hz), 5.83 (1H, dt, Jt=2.3Hz, Jd=11.0Hz), 5.70 (1H, dd, J=14.5Hz, 11.0Hz), 5.51 (2H, m), 4.70 (2H, d, J=2.3Hz), 4.27 (1H, s), 4.11 (1H, m), 3.83 (1H, s), 3.57 (1H, t, J=2.3Hz), 3.24 (1H, dd, J=9.6Hz, 6.2Hz), 2.80 (1H, dd, J=16.3Hz, 3.6Hz), 2.55 (1H, dd, J=16.3Hz, 11.0Hz), 2.31 (1H, m), 1.89 (3H, dd, J=2.3Hz, 1.5Hz), 1.50 (3H, d, J=6.1Hz), 1.43 (3H, d, J=7.0Hz), 1.00 (3H, d, J=6.4Hz), 0.82 (3H, d, J=6.4Hz).
EI-MS (m/z): 542(M+), 524, 181, 153。
【００６５】
例示化合物番号２６の化合物(高極性異性体)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 6.52 (1H, dd, J=2.3Hz, 1.7Hz), 5.73-5.84 (2H, m), 5.46-5.69 (2H, m), 4.71 (2H, m), 4.22 (1H, s), 4.11 (1H, m), 3.85 (1H, s), 3.57 (1H, t, J=2.3Hz), 3.22 (1H, dd, J=9.1Hz, 6.1Hz), 2.55-2.80 (3H, m, H-12), 2.47 (1H, m), 1.89 (3H, m), 1.19 (3H, d, J=7.3Hz), 1.16 (3H, d, J=6.1Hz), 1.05 (3H, d, J=6.7Hz), 0.83 (3H, d, J=6.4Hz).
EI-MS (m/z): 542(M+), 524, 181, 153。
【００６６】
実施例２
１４，１５−ジヒドロ−１５−オキソミルベマイシンＡ3 (例示化合物番号１の化合物、工程２)
実施例1で得られた、１４，１５−エポキシ−５−オキソミルベマイシンＡ3の低極性異性体（例示化合物番号２５の化合物：50mg、0.09mmol）を、メタノール(２ml)に溶解し、窒素気流下氷冷下攪拌した。これに、水素化ホウ素ナトリウム(3.5mg, 0.09mmol)を添加し、室温で２０分間攪拌した。反応液を水中に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１ ／１）で精製し、標記化合物（低極性異性体：例示化合物番号１の化合物：38mg、収率76％）を無色アモルファスとして得た。
【００６７】
例示化合物番号１の化合物(低極性異性体)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 5.65-5.82 (2H, m), 5.35-5.55 (3H, m), 4.65 (2H, d, J=1.5Hz), 4.30 (2H, m), 4.03 (1H, m), 3.94 (1H, d, J=6.4Hz), 3.25 (2H, m), 2.78 (1H, dd, J=16.0Hz, 3.8Hz), 2.55 (1H, dd, J=16.0Hz, 11.0Hz), 2.35 (2H, m), 1.87 (3H, br), 1.14 (3H, d, J=7.6Hz), 1.13 (3H, d, J=6.1Hz), 1.00 (3H, d, J=6.4Hz), 0.81 (3H, d, J=6.7Hz).
EI-MS (m/z): 544 (M+), 181, 153。
【００６８】
実施例３
１４,１５−ジヒドロ−５，１５−ジオキソミルベマイシンＡ4（例示化合物番号２７及び２８の化合物、工程１）
１４，１５−エポキシ−５−オキソミルベマイシンＡ3の代わりに、１４，１５−エポキシ−５−オキソミルベマイシンＡ4を用いて、実施例１と同様の操作を行い、標記化合物を得た。
【００６９】
例示化合物番号２７の化合物(低極性異性体)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 6.54 (1H, m), 5.84 (1H, dt, Jt=2.5Hz, Jd=11.0Hz), 5.70 (1H, dd, J=14.5Hz, 11.0Hz), 5.52 (2H, m), 4.70 (2H, d, J=2.5Hz), 4.25 (1H, s), 4.10 (1H, m), 3.83 (1H, s), 3.57 (1H, t, J=2.5Hz), 3.05 (1H, dt, Jt=9.3Hz, Jd=2.6Hz), 2.79 (1H, dd, J=16.0Hz, 3.7Hz), 2.55 (1H, dd, J=16.0Hz, 11.0Hz), 2.30 (1H, m), 1.89 (3H, dd, J=2.5Hz, 1.5Hz), 1.15 (3H, d, J=7.3Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 0.99 (3H, d, J=6.4Hz), 0.81 (3H, d, J=6.1Hz).
EI-MS (m/z): 556(M+), 538, 195, 167。
【００７０】
例示化合物番号２８の化合物(高極性異性体)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 6.54 (1H, dd, J=2.3Hz, 1.5Hz), 5.69-5.85 (2H, m), 5.44-5.57 (2H, m), 4.71 (2H, br), 4.17 (1H, s), 4.12 (1H, m), 3.85 (1H, s), 3.57 (1H, m), 3.01 (1H, m), 2.40-2.71 (4H, m), 1.89 (3H, m), 1.20 (3H, d, J=7.6Hz), 1.04 (3H, d, J=7.0Hz), 1.02 (3H, t, J=7.6Hz), 0.82 (3H, d, J=6.4Hz).
EI-MS (m/z): 556(M+), 538, 195, 167。
【００７１】
実施例４
１４，１５−ジヒドロ−１５−オキソミルベマイシンＡ4 (例示化合物番号３及び４の化合物)及び１４，１５−ジヒドロ−１５−ヒドロキシルミルベマイシンＡ4 (例示化合物番号６３及び６４の化合物、工程２)
実施例1で得られた、１４,１５−ジヒドロ−５，１５−ジオキソミルベマイシンＡ3の低極性異性体（例示化合物番号２５の化合物）の代わりに、実施例３で得られた、１４,１５−ジヒドロ−５，１５−ジオキソミルベマイシンＡ4の低極性異性体（例示化合物番号２７の化合物）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、標記化合物を得た。
【００７２】
例示化合物番号３の化合物(低極性異性体)
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 5.78 (1H, dt, Jt=2.1Hz, Jd=11.4Hz), 5.70 (1H, dd, J=14.4Hz, 11.4Hz), 5.42-5.50 (2H, m), 5.41 (1H, d, J=2.1Hz), 4.65 (2H, d, J=2.1Hz), 4.31 (1H, s), 4.28 (1H, m), 4.06 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=6.2Hz), 3.28 (1H, d, J=2.1Hz), 3.04 (1H, dt, Jt=9.6Hz, Jd=2.7Hz), 2.77 (1H, dd, J=15.8Hz, 3.4Hz), 2.55 (1H, dd, J=15.8Hz, 11.0Hz), 2.35 (1H, d, J=7.6Hz), 2.31 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.96 (1H, dd, J=12.4Hz, 3.4Hz), 1.87 (3H, s), 1.15 (3H, d, J=7.6Hz), 1.01 (3H, t, J=6.9Hz), 0.99 (3H, d, J=6.2Hz), 0.81 (3H, d, J=6.9Hz).
EI-MS (m/z): 558 (M+), 540, 195, 167。
【００７３】
例示化合物番号４の化合物(低極性異性体)
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 5.71-5.78 (2H, m), 5.39-5.51 (3H, m), 4.66 (2H, m), 4.29 (1H, m), 4.20 (1H, s), 4.12 (1H, m), 3.96 (1H, d, J=6.9Hz), 3.28 (1H, d, J=2.1Hz), 3.03 (1H, dt, Jt=9.6Hz, Jd=2.0Hz), 2.55-2.70 (3H, m), 2.47 (1H, m), 2.37 (1H, d, J=8.2Hz), 1.98 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.1Hz), 1.88 (3H, s), 1.19 (3H, d, J=7.6Hz), 1.03 (3H, d, J=6.9Hz), 1.01 (3H, t, J=7.6Hz), 0.82 (3H, d, J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 558 (M+), 540, 522, 430, 412, 195, 167。
【００７４】
例示化合物番号６３の化合物(低極性異性体)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 5.72-5.91 (2H, m), 5.28-5.47 (3H, m), 4.70 (2H, m), 4.43 (1H, s), 4.34 (2H, m), 4.00 (1H, m), 3.96 (1H, d, J=6.4Hz), 3.53 (1H, br), 3.32 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.40 (1H, d, J=7.8Hz), 2.30 (1H, m), 1.88 (3H, br), 1.00 (3H, d, J=7.0Hz), 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 0.91 (3H, d, J=7.0Hz), 0.83 (3H, d, J=6.4Hz).
EI-MS (m/z): 560 (M+), 542, 524, 432, 414, 195, 167。
【００７５】
例示化合物番号６４の化合物(高極性異性体)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 5.75-5.95 (2H, m), 5.38-5.58 (3H, m), 4.74 (1H, s), 4.68 (2H, m), 4.30 (1H, m), 3.96 (1H, d, J=6.4Hz), 3.75 (2H, m), 3.30 (1H, m), 1.88 (3H, br), 1.00 (3H, d, J=6.7Hz), 0.97 (3H, t, J=7.4Hz), 0.88 (3H, d, J=6.4Hz), 0.81 (3H, d, J=6.4Hz).
EI-MS (m/z): 560 (M+), 542, 524, 432, 414, 195, 167。
【００７６】
実施例５
１４，１５−ジヒドロ−１５−ヒドロキシルミルベマイシンＡ4 (例示化合物番号６５及び６６の化合物、工程２)
実施例1で得られた、１４,１５−ジヒドロ−５，１５−ジオキソミルベマイシンＡ3の低極性異性体（例示化合物番号２５の化合物）の代わりに、実施例３で得られた、１４,１５−ジヒドロ−５，１５−ジオキソミルベマイシンＡ4の高極性異性体（例示化合物番号２８の化合物）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、標記化合物を得た。
【００７７】
例示化合物番号６５の化合物（低極性異性体）
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 5.89 (1H, m), 5.81 (1H, dd, J=14.4Hz, 11.0Hz), 5.70 (1H, dd, J=14.4Hz, 10.0Hz), 5.45 (1H, m), 5.36 (1H, br), 4.92 (1H, s), 4.70 (1H, dd, J=14.3Hz, 2.1Hz), 4.65 (1H, dd, J=14.3Hz, 2.1Hz), 4.30 (1H, m), 3.96 (1H, d, J=6.2Hz), 3.80-3.87 (2H, m), 3.29 (1H, d, J=2.1Hz), 3.05 (1H, dt, Jt=9.6Hz, Jd=2.1Hz), 2.48 (1H, m), 2.40 (1H, d, J=8.2Hz), 2.11 (1H, m), 1.96 (1H, dd, J=12.4Hz, 5.5Hz), 1.87 (3H, s), 1.02 (3H, d, J=6.9Hz), 0.97 (3H, t, J=7.6Hz), 0.87 (3H, d, J=6.9Hz), 0.81 (3H, d, J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 560 (M+), 542, 524, 432, 414, 195, 167。
【００７８】
例示化合物番号６６の化合物（高極性異性体）
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 578-5.89 (2H, m), 5.48 (1H, dd, J=14.4Hz, 9.6Hz), 5.43 (1H, br), 5.30 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J=14.4Hz, 2.1Hz), 4.68 (1H, dd, J=14.4Hz, 2.1Hz), 4.30 (1H, m), 4.24 (1H, s), 3.97 (1H, d, J=6.2Hz), 3.88 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.34 (1H, d, J=2.1Hz), 2.99 (1H, dt, Jt=9.6Hz, Jd=2.8Hz), 2.76 (1H, br), 2.48 (1H, m), 2.41 (1H, d, J=8.2Hz), 2.00 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.8Hz), 1.88 (3H, s), 1.00 (3H, d, J=6.2Hz), 0.96 (3H, d, J=7.6Hz), 0.94 (3H, t, J=6.9Hz), 0.81 (3H, d, J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 560 (M+), 542, 524, 432, 414, 195, 167。
【００７９】
実施例６
１４，１５−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミノ−１５−オキソミルベマイシンＡ4 (例示化合物番号３９の化合物、工程２)
実施例３で得られた、１４,１５−ジヒドロ−５，１５−ジオキソミルベマイシンＡ4の低極性異性体（例示化合物番号２７の化合物：50mg, 0.09mmol）を１，４−ジオキサン（1.5ml）、メタノール（0.9ml）及び水（0.9ml）の混合溶媒に溶解し、室温で攪拌した。これにヒドロキシルアミン塩酸塩(12.5mg, 0.18mmol)を加え、一昼夜攪拌した。反応液を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標記化合物(低極性異性体：34.5mg、収率67.3％)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 8.30 (1H, br), 5.65-5.95 (3H, m), 5.38-5.60 (2H, m), 4.70 (2H, m), 4.65 (1H, s), 4.10 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J=16.0Hz, 3.8Hz), 2.55 (1H, dd, J=16.0Hz, 10.8Hz), 1.94 (3H, m), 1.15 (3H, d, J=7.6Hz), 1.02 (3H, t, J=6.4Hz), 1.00 (3H, d, J=6.1Hz), 0.81 (3H, d, J=6.1Hz).
EI-MS (m/z): 571 (M+), 533, 537, 195, 167。
【００８０】
実施例７
１４，１５−ジヒドロ−５−メトキシイミノ−１５−オキソミルベマイシンＡ4 (例示化合物番号４９の化合物、工程２)
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに、メトキシアミン塩酸塩を用いて、実施例６と同様の操作を行い、標記化合物（低極性異性体）を得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 5.65-5.89 (3H, m), 5.38-5.60 (2H, m), 4.70 (2H, m), 4.53 (1H, s), 4.11 (1H, d, J=2.9Hz), 4.05 (1H, m), 3.99 (3H, s), 3.37 (1H, t, J=2.3Hz), 3.05 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J=16.0Hz, 3.8Hz), 2.54 (1H, dd, J=16.0Hz, 11.1Hz), 1.94 (3H, m), 1.14 (3H, d, J=7.3Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 0.99 (3H, d, J=6.1Hz), 0.81 (3H, d, J=6.4Hz).
EI-MS (m/z): 585 (M+), 567, 536, 195, 167。
【００８１】
試験例１
抵抗性ハダニに対する殺ダニ効力
ササゲ(Vigna sinensis Savi)の初生葉にナミハダニ(Tetranychus urticae)を接種した。接種１日後、接種葉に１０ppm及び１ppmの濃度の試験化合物を含む溶液［１０ppm溶液：展着剤(ニッコール710F)0.004％、展着剤(グラミンS)0.01％、分散剤(ポリビニルアルコール)0.06％及びアセトン0.2％を含む水溶液１００mlに試験化合物１mgを含む。及び１ppm溶液：上記１０ppm溶液を水で１０倍希釈した溶液］7mlをミズホ回転散布塔にて、散布液量が3.5mg/cm2葉面積になるように散布した。3日後に、双眼顕微鏡によって成虫の生死(反応率)を調べた。各化合物について二連制で試験を行い、試験中、薬液処理葉は、２５℃の恒温室内に保存した。結果を表２に示す。
【００８２】
【表２】
表２の結果から、表２における本発明の化合物は、微量で抵抗性ハダニに対して高い殺ダニ効力を示す。
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明の１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体（Ｉ）は、優れた、殺虫、殺ダニ及び／又は駆虫活性を有し、殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤として、有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ1は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓ−ブチル基、２−ブテン−２−イル基又はシクロヘキシル基を示し
Ｒ2は、メチル基を示し、
Ｒ3は、水素原子、水酸基又は式−ＯＣＯＲ5（式中、Ｒ5は、１個以上のハロゲンで置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ6−Ｃ10アリール基又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、ベンゼン環と縮環してもよく、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個〜４個有する５−６員環ヘテロアリール基を示す。）を有する基を示し、
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、オレアンドシル基、オレアンドシル−オレアンドシル基、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ6−Ｃ10アリールで置換されてもよいＣ1−Ｃ6アコキシ基又は式−ＯＣＯＣ（＝ＮＯＲ6）Ｒ7（式中、Ｒ6は、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ6−Ｃ10アリール基を示す。）を有する基を示し、
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ異なって、水素原子と水酸基の組み合わせを示すか、又は、一緒になって、オキソ基を示し、
Ｙ1及びＹ2は、それぞれ異なって、水素原子と水酸基の組み合わせを示すか、又は、一緒になって、オキソ基又は式 ＝Ｎ−ＯＲ8（式中、Ｒ8は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示す。）を有する基を示し、
Ｚ1及びＺ2は、一緒になって、式−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）−、−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＯＨ）−又は−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＯＣＨ3）−を有する基を示す。］
を有する１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体。
【請求項２】
Ｒ1が、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はｓ−ブチル基である、請求項１記載の１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体。
【請求項３】
Ｒ3が、水素原子又は水酸基である、請求項１又は２記載の１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体。
【請求項４】
Ｒ4が、水素原子、フルオロ原子、クロル原子、オレアンドシル−オレアンドシル基、水酸基又は２−フェニル−２−メトキシイミノアセトキシ基である、請求項１〜３記載の１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体。
【請求項５】
Ｘ1及びＸ2が、一緒になって、オキソ基を示す、請求項１〜４記載の１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体。
【請求項６】
Ｙ1及びＹ2が、それぞれ異なって、水素原子と水酸基の組み合わせを示すか、又は、一緒になって、式 ＝Ｎ−ＯＨを有する基を示す、請求項１〜５記載の１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体。
【請求項７】
Ｚ1及びＺ2が、一緒になって、式−ＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を有する基を示す、請求項１〜６記載の１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ1は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓ−ブチル基、２−ブテン−２−イル基又はシクロヘキシル基を示し
Ｒ2は、メチル基を示し、
Ｒ3は、水素原子、水酸基又は式−ＯＣＯＲ5（式中、Ｒ5は、１個以上のハロゲンで置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ6−Ｃ10アリール基又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、ベンゼン環と縮環してもよく、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１個〜４個有する５−６員環ヘテロアリール基を示す。）を有する基を示し、
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、オレアンドシル基、オレアンドシル−オレアンドシル基、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ6−Ｃ10アリールで置換されてもよいＣ1−Ｃ6アコキシ基又は式−ＯＣＯＣ（＝ＮＯＲ6）Ｒ7（式中、Ｒ6は、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ6−Ｃ10アリール基を示す。）を有する基を示し、
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ異なって、水素原子と水酸基の組み合わせを示すか、又は、一緒になって、オキソ基を示し、
Ｙ1及びＹ2は、それぞれ異なって、水素原子と水酸基の組み合わせを示すか、又は、一緒になって、オキソ基又は式 ＝Ｎ−ＯＲ8（式中、Ｒ8は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示す。）を有する基を示し、
Ｚ1及びＺ2は、一緒になって、式−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）−、−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＯＨ）−又は−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＯＣＨ3）−を有する基を示す。］
を有する１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体。
【請求項２】
Ｒ1が、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はｓ−ブチル基である、請求項１記載の１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体。
【請求項３】
Ｒ3が、水素原子又は水酸基である、請求項１又は２記載の１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体。
【請求項４】
Ｒ4が、水素原子、フルオロ原子、クロル原子、オレアンドシル−オレアンドシル基、水酸基又は２−フェニル−２−メトキシイミノアセトキシ基である、請求項１〜３記載の１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体。
【請求項５】
Ｘ1及びＸ2が、一緒になって、オキソ基を示す、請求項１〜４記載の１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体。
【請求項６】
Ｙ1及びＹ2が、それぞれ異なって、水素原子と水酸基の組み合わせを示すか、又は、一緒になって、式 ＝Ｎ−ＯＨを有する基を示す、請求項１〜５記載の１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体。
【請求項７】
Ｚ1及びＺ2が、一緒になって、式−ＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を有する基を示す、請求項１〜６記載の１５−置換−１４，１５−ジヒドロミルベマイシン誘導体。
【公開番号】特開２００７−２７７１６５（Ｐ２００７−２７７１６５Ａ）
【公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１０５８４８（Ｐ２００６−１０５８４８）
【出願日】平成１８年４月７日（２００６．４．７）
【出願人】（３０３０２０９５６）三共アグロ株式会社 (70)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月７日（２００６．４．７）
【出願人】（３０３０２０９５６）三共アグロ株式会社 (70)
【Ｆターム（参考）】
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