２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけマクロライド
炎症性疾患の治療に有用な新規の２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけマクロライド。より詳細には、本発明は、２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけ１４員マクロライドならびに好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療に有用な２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけ１５員アザライドマクロライド、それらを製造するための中間体、それらの製造方法、治療薬としてのそれらの使用、およびそれらの塩に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
〔上式において、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、および−Ｃ（＝ＮＯＲ６）−から選択される二価の基であり；
Ｒ１は、式（ＩＩ）のα−Ｌ−クラジノシル基であり；
【化２】
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、
（ｉ）ヒドロキシル、メトキシ、またはチオメチルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
（ｉｉ）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）アミノ；
（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルオキシ、およびＣＦ３から選択される１または２つの基により置換されていてもよいＣ６−１０アリール；
（ｉｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である３−６員単環複素環または縮合した９−１０員二環複素環、
（ｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む５−６員単環複素芳香環または縮合した９−１０員二環複素芳香環
であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルまたは水素であり；
Ｒ６は水素であり；
ｎは、Ｒ４がＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）アミノまたはヘテロ原子を介して結合している複素環もしくは複素芳香環である場合にｎが零になりえないという条件で、零から３の整数である〕。
【請求項２】
Ａが、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される二価の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ５がＣ１−３アルキルであり、Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３が水素またはＣ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３が水素またはＣ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、請求項１または４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がメチルである、請求項１、４および５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＣ１−４アルキルであり、ｎが零である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＣ６−１０アリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩：
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−Ｎ’−イソプロピル−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−（ベンジル）−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（４−キノリル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（メチルオキシ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（メチルチオ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−［４−（メチルオキシ）フェニル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（２−フラニルメチル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−エリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（メチルチオ）プロピル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［４−（メトキシ）フェニル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９ａ−メチル−Ｎ’−（４−キノリニル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９ａ−メチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；および
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ。
【請求項１１】
前記塩が医薬的に許容される塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩：
【化３】
〔上式において、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、および−Ｃ（＝ＮＯＲ６）−から選択される二価の基であり；
Ｒ１は、式（ＩＩ）のα−Ｌ−クラジノシル基であり；
【化４】
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、
（ｉ）ヒドロキシル、メトキシ、またはチオメチルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
（ｉｉ）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）アミノ；
（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルオキシ、およびＣＦ３から選択される１または２つの基により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
（ｉｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である３−６員単環複素環または縮合した９−１０員二環複素環、
（ｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む５−６員単環複素芳香環または縮合した９−１０員二環複素芳香環
であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルまたは水素であり；
Ｒ６は水素であり；
ｎは、Ｒ４がＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）アミノまたはヘテロ原子を介して結合している複素環もしくは複素芳香環である場合にｎが零になりえないという条件で、零から３の整数である〕。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
を、カルボジイミドおよび２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイドから選択される活性化剤と反応させる工程を含んでなる、方法。
【請求項１４】
治療を必要とする被験者における、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管炎、全身性エリテマトーデス、全身性炎症反応症候群、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群から選択される好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含んでなる、方法。
【請求項１５】
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体とともに含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
医薬療法に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管炎、全身性エリテマトーデス、全身性炎症反応症候群、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群から選択される好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
〔上式において、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、および−Ｃ（＝ＮＯＲ６）−から選択される二価の基であり；
Ｒ１は、式（ＩＩ）のα−Ｌ−クラジノシル基であり；
【化２】
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、
（ｉ）ヒドロキシル、メトキシ、またはチオメチルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
（ｉｉ）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）アミノ；
（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルオキシ、およびＣＦ３から選択される１または２つの基により置換されていてもよいＣ６−１０アリール；
（ｉｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である３−６員単環複素環または縮合した９−１０員二環複素環、
（ｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む５−６員単環複素芳香環または縮合した９−１０員二環複素芳香環
であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルまたは水素であり；
Ｒ６は水素であり；
ｎは、Ｒ４がＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）アミノまたはヘテロ原子を介して結合している複素環もしくは複素芳香環である場合にｎが零になりえないという条件で、零から３の整数である〕。
【請求項２】
Ａが、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される二価の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが二価の基−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−であり、Ｒ５がＣ１−３アルキルであり、Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３が水素またはＣ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３が水素またはＣ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、請求項１または４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がメチルである、請求項１、４および５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＣ１−４アルキルであり、ｎが零である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＣ６−１０アリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩：
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−Ｎ’−イソプロピル−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−（ベンジル）−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（４−キノリル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（メチルオキシ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（メチルチオ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−［４−（メチルオキシ）フェニル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（２−フラニルメチル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−エリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（メチルチオ）プロピル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［４−（メトキシ）フェニル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９ａ−メチル−Ｎ’−（４−キノリニル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９ａ−メチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；および
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ。
【請求項１１】
前記塩が医薬的に許容される塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩：
【化３】
〔上式において、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、および−Ｃ（＝ＮＯＲ６）−から選択される二価の基であり；
Ｒ１は、式（ＩＩ）のα−Ｌ−クラジノシル基であり；
【化４】
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、
（ｉ）ヒドロキシル、メトキシ、またはチオメチルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
（ｉｉ）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）アミノ；
（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルオキシ、およびＣＦ３から選択される１または２つの基により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
（ｉｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である３−６員単環複素環または縮合した９−１０員二環複素環、
（ｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む５−６員単環複素芳香環または縮合した９−１０員二環複素芳香環
であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルまたは水素であり；
Ｒ６は水素であり；
ｎは、Ｒ４がＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）アミノまたはヘテロ原子を介して結合している複素環もしくは複素芳香環である場合にｎが零になりえないという条件で、零から３の整数である〕。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
を、カルボジイミドおよび２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイドから選択される活性化剤と反応させる工程を含んでなる、方法。
【請求項１４】
治療を必要とする被験者における、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管炎、全身性エリテマトーデス、全身性炎症反応症候群、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群から選択される好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含んでなる、方法。
【請求項１５】
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体とともに含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
医薬療法に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管炎、全身性エリテマトーデス、全身性炎症反応症候群、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群から選択される好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎から選択される、請求項１８に記載の使用。
【図１】
【公表番号】特表２０１１−５１８７９９（Ｐ２０１１−５１８７９９Ａ）
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０５４７５（Ｐ２０１１−５０５４７５）
【出願日】平成２１年４月２０日（２００９．４．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５４６８５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３０１８９
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２０日（２００９．４．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５４６８５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３０１８９
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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