２−ベンゾイル−イミダゾピリジンの誘導体、その調製方法およびその治療における使用
本発明は、一般式（Ｉ）を有する誘導体
（式中、Ｘは、場合により置換されているフェニル基を表し；Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ、アミノを表し；Ｒ２は、水素原子、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、場合により置換されている（Ｃｌ−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−ＣＯ−Ｒ５基、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８基、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、ハロゲン原子、シアノ基または場合により置換されているフェニル基を表し；Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはハロゲン原子を表し；Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し、前記誘導体は、塩基または酸付加塩の形態をとる。）に関する。本発明は、その調製方法およびこれの治療への使用にも関する。
（式中、Ｘは、場合により置換されているフェニル基を表し；Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ、アミノを表し；Ｒ２は、水素原子、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、場合により置換されている（Ｃｌ−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−ＣＯ−Ｒ５基、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８基、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、ハロゲン原子、シアノ基または場合により置換されているフェニル基を表し；Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはハロゲン原子を表し；Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し、前記誘導体は、塩基または酸付加塩の形態をとる。）に関する。本発明は、その調製方法およびこれの治療への使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、その調製およびＮｕｒｒ−１核内受容体（ＮＲ４Ａ２、ＮＯＴ、ＴＩＮＵＲ、ＲＮＲ−１およびＨＺＦ３としても知られている）が関与する疾患の治療または予防におけるその治療用途に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の１つの主題は、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
［式中、
Ｘは、以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、アミノおよびＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１つまたは複数の原子または基で場合により置換されているフェニル基を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（ａ ｇｒｏｕｐ（Ｃ１−Ｃ６）ａｌｋｏｘｙ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシルまたはアミノを表し；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、以下の原子または基の１つまたは複数：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていることがあり、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、以下の原子または基の１つまたは複数：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていることがあり；
Ｒ２は、以下の基の１つ：
水素原子、
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノおよびＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１つまたは複数の原子または基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノおよびＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１つまたは複数の原子または基で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
−ＣＯ−Ｒ５基、
−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基、
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８基、
−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０基、
−ＮＲ１１Ｒ１２基、
ハロゲン原子、
シアノ基、
以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＲａＲｂ、ＣＯ−Ｒ５から互いに独立して選択される１つまたは複数の基で場合により置換されているフェニル基（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、ヒドロキシル基で場合により置換されている。）を表し、
Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン原子またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ６およびＲ７は、同じ、または異なっていてもよく、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはこの窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される他のヘテロ原子を場合により含む４から７員環を形成し、
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ９およびＲ１０は、同じ、または異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、この窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される他のヘテロ原子を場合により含む４から７員環を形成してもよく、
Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒｂは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素ではなく、
但し、Ｘがフェニルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素である化合物；Ｘがフェニルであり、Ｒ２が塩素またはメトキシであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−トリルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ１が塩素、メトキシまたはメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ２が塩素であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素である化合物；およびＸがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ１およびＲ３がメチルであり、Ｒ２およびＲ４が水素である化合物は除く。］
に対応する、塩基または酸付加塩の形態の化合物である。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含んでいてもよい。したがって、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在してもよい。このエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、さらにラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明に含まれる。
【０００５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第１の群の化合物は、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、水素原子である、塩基または酸付加塩の形態の化合物からなる。
【０００６】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第２の群の化合物は、
Ｘはフェニル基である、塩基または酸付加塩の形態の化合物からなる。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在してもよい。このような付加塩は本発明に含まれる。
【０００８】
この塩は、医薬的に許容される酸で調製してもよいが、例えば、（Ｉ）の化合物を精製または単離するのに有用なその他の酸の塩も本発明に含まれる。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和の形態、即ち、１つまたは複数の水分子とまたは溶媒との結合または組合せの形態で存在してもよい。このような水和物および溶媒和物も本発明に含まれる。
【００１０】
本発明の文脈において、以下の定義を適用する：
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル：１から６個の炭素の直鎖、分枝または環式の飽和脂肪族基。挙げることができる例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等が含まれる；
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル：例えば、１つまたは２つのエチレン性不飽和を含む、２から６個の炭素の直鎖または分枝の一不飽和または多価不飽和脂肪族基；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ：基−Ｏ−アルキル（ここで、アルキル基は先に定義された通りである。）。
【００１１】
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル：例えば、１つまたは２つのアセチレン性不飽和を含む、２から６個の炭素の直鎖または分枝の、一不飽和または多価不飽和脂肪族基；
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、特に以下の化合物が挙げられる：
（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの塩酸塩（１：１）
フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノンおよびこの塩酸塩（１：１）
フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン
フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
［６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（２−メチルフェニル）メタノン
フェニル（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
［５−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン
Ｎ−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）アセトアミド
（６−イソプロペニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
２−ベンゾイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
２−ベンゾイル−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
フェニル（６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
（６−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの塩酸塩（１：１）
（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
（５−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
（６−ヨードールイミダゾ（Ｉｏｄｏｌｉｍｉｄａｚｏ）［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
（７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
（６，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレートおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
［６−（１−エトキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン
１−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン
２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３−メチルフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノン
（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３−クロロフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン
［６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノンおよびこのヘキサフルオロリン酸塩（１：１）
｛６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メタノン
｛６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メタノン
｛６−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メタノン
３−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアルデヒド
（５，６−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン。
【００１２】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載の方法により調製してもよい。
【００１３】
【化２】
【００１４】
経路Ａは、当業者に公知の方法により、式（ＩＩ）の２−アミノピリジンを調製し、例えば、Ｊ−Ｊ．Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎらによって、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９７、５０、７１９−７２５に記載された方法により、１−アリールプロパン−１，２−ジオン誘導体（ＩＩＩ）（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す。）と縮合させることによって、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環を形成することからなる。
【００１５】
第２の合成経路Ｂ−Ｃ−Ｄは、Ｎａｈｍ，Ｓ．；Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓ．Ｍ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８１）、２２（３９）、３８１５−１８およびＳｉｂｉ、Ｍ．Ｐ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔ．１９９３、２５、１５−４０に記載されたように、当業者に公知の方法により、一般式（ＩＶ）の有機金属誘導体（式中、Ｘは、上記で定義された通りであり、Ｍは、リチウム原子または基Ｍｇ−Ｈａｌを表す。）を、式（Ｖ）のワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ ａｍｉｄｅ）（ここで、この反応性官能基は、場合により保護されている。）と反応させることからなる。式（Ｖ）のワインレブアミドは、上記参考文献に記載の方法により、式（ＶＩ）の酸誘導体またはこの反応性誘導体とＮ，Ｏ−ジアルキルアミンとをカップリングさせるによって得られる。
【００１６】
このカップリングは、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵなどのカップリング剤およびジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で実施することができる。あるいは、Ｎ，Ｏ−ジアルキルアミンをトリメチルアルミニウムなどの触媒の存在下で、式（ＶＩ）酸のエステルと反応させることができる（Ｌｅｖｉｔｔ．Ｊ．Ｉ．；Ｔｕｒｏｓ．Ｅ．；Ｗｅｉｎｒｅｂ．Ｓ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８２、１２、９８９）。
【００１７】
第３の合成経路（Ｂ−Ｅ）により、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ、第５版．２００１）５６７頁および１２１３頁または引用された参考文献に記載されているように、当業者に公知の方法により、上記で定義された一般式（ＩＶ）の有機金属誘導体を、一般式（ＶＩ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、先に定義された通りである。）または塩または、エステル、酸ハライド、無水物もしくはアミドなどのこの反応性誘導体と反応させることも可能である。この第３の合成経路（Ｂ−Ｅ）では、一般式（ＶＩ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸の反応性誘導体、例えば、混合無水物（インサイチュで生成されてもよい）を一般式（ＩＶ）の有機金属誘導体（式中、Ｘは上記で定義された通りであり、Ｍは、ボロン酸エステルまたは酸基を表す。）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下で反応させることができる。
【００１８】
式（Ｉ）の生成物および式（ＩＩ）または（ＶＩ）のこの前駆体は、要望および必要に応じて、式（Ｉ）の生成物を得るために、または式（Ｉ）の他の生成物に変換するために、以下の変換反応：
ａ）酸官能基をエステル化またはアミド化する反応、
ｂ）エステル官能基を酸官能基に加水分解する反応、
ｃ）ヒドロキシル官能基をアルコキシ官能基に変換する反応、
ｄ）アルコール官能基をアルデヒドまたはケトン官能基に酸化する反応、
ｅ）アルデヒドまたはケトン官能基を、還元を介してまたは有機マグネシウム試薬などの有機金属剤の反応を介して、アルコール官能基に変換する反応、
ｆ）アルケニル基をアルデヒドまたはケトン官能基に酸化する反応、
ｇ）ヒドロキシアルキル基をアルケニル基に脱水する反応、
ｈ）アルケニルまたはアルキニル基をアルケニルまたはアルキル基に完全または部分水素化する反応、
ｉ）ハロ誘導体とスタンニルまたはボリルなどの有機金属誘導体とを触媒的カップリングする反応によって、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル置換基を導入すること、
ｊ）ニトロ基をアミノ基に還元する反応、
ｋ）一級または二級アミノ基を、還元的アミノ化またはアルキル化を介して、二級または三級アミノ基に変換する反応、
１）反応性官能基を保護する反応、
ｍ）保護された反応性官能基によって担持され得る保護基を除去する反応、
ｎ）対応する塩を得るための、鉱酸もしくは有機酸とのまたは塩基との塩化反応、
ｏ）ラセミ体をエナンチオマーに分割する反応
の１つまたは複数に任意の順序でかけてもよく、このようにして得られた前記式（Ｉ）の生成物は、適切な場合には、任意の可能な異性体の形態：ラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体である。
【００１９】
スキーム１において、出発化合物および試薬は、その調製の方式が記載されていない場合、市販されているか、または文献に記載されているか、さもなければ、文献に記載されているもしくは当業者に公知の方法により調製してもよい。
【００２０】
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の調製を説明する。この実施例は、限定するものではなく、単に本発明を例示するために提供する。多数の例示された化合物は、本発明によるいくつか化合物の化学構造および分光特性を例示する以下の表に示されたものについて言及する。
【実施例１】
【００２１】
（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン塩酸塩（１：１）
１．１ （６−メチルイミダゾ（１，２−α］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
３−ブロモ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオン４５４ｍｇのメタノール（１ｍＬ）溶液に、２−アミノ−５−メチルピリジン１７９ｍｇのメタノール（４ｍＬ）溶液を４℃で滴下により添加する。反応混合物を４℃で１５時間撹拌し、次いで２時間還流する。減圧下で溶媒を蒸発させて除いた後、この残渣をジクロロメタンに溶解し、１規定水酸化ナトリウム溶液で塩基化する。塩基性水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。この残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの８５／１５、次いで６５／３５の混合物で溶離して、シリカ２０ｇのカートリッジでクロマトグラフィーにかける。期待される生成物を含む分画を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニルメタノン１２０ｍｇをベージュ色の固体の形態で得る。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２３６（基準ピーク）：［Ｍ＋］、ｍ／ｚ ２０８：Ｍ＋−［ＣＯ］。
【００２２】
１．２ （６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン塩酸塩（１：１）
（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニルメタノン１２０ｍｇを２ｍＬのエタノールに溶解し、この溶液を塩化水素の４Ｎジオキサン溶液１．５ｍＬ、次いでジエチルエーテル２ｍＬで処理する。得られた結晶をろ過して分け、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥する。（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニルメタノン塩酸塩（１：１）７７ｍｇを、ベージュ色の固体の形態で得る。
【実施例２】
【００２３】
フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン塩酸塩（１：１）
２．１ フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン臭化水素酸塩（１：１）
４℃に冷却した、２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン０．３２４ｇのＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオン０．６５ｇのＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液を滴下で添加する。反応混合物を４℃で１６時間撹拌する。この沈殿をろ過して分け、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥する。フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン臭化水素酸塩（１：１）０．３２ｇが白色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：４．９１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．３２（ｍ，１Ｈ）；８．４８（ｍ，１Ｈ）；８．９６（ｓ，１Ｈ）；１１．３（ｓ，１Ｈ）（全ての吸収は広幅）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２９０：［Ｍ＋］、ｍ／ｚ ２０３（基準ピーク）：［Ｍ＋］−ＣＯＰｈ
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３１０１；２９８９；１７０３；１６７４；１５８３；１３２７；１１８６；１１２６；１０９５；１０７５；９３４；８３６；７２３および６９２ｃｍ−１
【００２４】
２．２ フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン
フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン臭化水素酸塩（１：１）０．３２ｇをエタノール１０ｍＬに懸濁させ、この反応媒質を２時間還流し、次いで減圧下で濃縮する。この残渣をジクロロメタン１０ｍＬおよび１規定水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬに溶解する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾燥するまで濃縮して、フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン２２０ｍｇを黄色固体の形態で得る。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２９０：［Ｍ＋］（基準ピーク）、ｍ／ｚ ２６１：［Ｍ−ＣＯ］＋。
【００２５】
２．３ フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ［ピリジン−２−イル］メタノン塩酸塩（１：１）
フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン１２０ｍｇをメタノール２ｍＬに溶解し、この溶液を４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液２ｍＬ、次いでジエチルエーテル２ｍＬで処理する。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体を乾燥させて、フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン塩酸塩（１：１）８５ｍｇをベージュ色の固体の形態で得る。
【実施例３】
【００２６】
［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン臭化水素酸塩（１：１）
２−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−２−オール０．２ｇのジグリム（１０ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオン０．３５８ｇのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加する。反応混合物を４℃で１５時間撹拌し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮する。この残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタンとメタノール９８／２混合物で溶離してシリカカラムでクロマトグラフィーにかける。期待される生成物を含む分画を合わせ、乾燥するまで濃縮し、［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン臭化水素酸塩（１：１）６０ｍｇを淡黄色固体の形態で得る。
【実施例４】
【００２７】
［６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン
５−ヒドキシメチルピリジン０．１２ｇのＤＭＥ（５ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオン０．７ｇのＤＭＥ（５ｍＬ）溶液を添加する。反応混合物を２０℃で１５時間撹拌し、次いで４時間還流する。反応媒質を減圧下で乾燥するまで濃縮する。この残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬ中に溶解する。水相を酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで濃縮する。この残渣をジクロロメタンと酢酸エチル９０／１０混合物で溶離して、シリカカートリッジでクロマトグラフィーにかける。期待される生成物を含む分画を合わせ、減圧下で乾燥するまで蒸発させて、［６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン３３ｍｇをベージュ色の固体の形態で得る。
【実施例５】
【００２８】
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（２−メチルフェニル）メタノン
−４℃に冷却した、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド０．１４４ｇのＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、２−メチルフェニルマグネシウムクロライドの２Ｍエチルエーテル溶液１．５ｍＬを滴下で添加する。反応混合物を−４℃で３時間撹拌する。１Ｎ塩酸３ｍＬ、水８ｍＬおよび酢酸エチル４０ｍＬを添加する。静置によって相を分離後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて乾燥し、次いでジクロロメタンと酢酸エチルの９０／１０（体積）混合物で溶離して、シリカカラムで精製する。この生成物を含む分画を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（２−メチルフェニル）メタノン０．０３４ｇを白色固体の形態で得る。
【実施例６】
【００２９】
フェニル（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン０．３９１ｇ、フェニルボロン酸０．２３７ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４５ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液４ｍＬ、アセトニトリル６ｍＬおよびトルエン６ｍＬを２０ｍＬマイクロ波チューブ中に加える。この混合物を１５０℃に設定したマイクロ波装置中で２０分間撹拌する。冷却した後、有機相を分離し、乾燥し、蒸発させる。この残渣をジクロロメタンとペンタンの混合物に溶解する。この固体をろ過して分け、次いでメタノール中ですりつぶすことによって精製して、フェニル（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン０．１６ｇをオフホワイトの固体の形態で得る。
【実施例７】
【００３０】
［５−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン
ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液８００μＬに、無水２−メトキシエタノール１．２ｍＬを添加し、次いでこの混合物を２０℃に加温させておく。（５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン１５０ｍｇを添加し、この混合物をマイクロ波装置中、１２０℃で２０分間加熱する。冷却した反応混合物を水５０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬに溶解する。この水相を酢酸エチル２０ｍＬで２回再抽出し、合わせた有機相をブライン５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この残渣をジクロロメタンとメタノールの９５／５混合物で溶離して、シリカカラムでクロマトグラフィーにかける。期待される生成物を含む分画を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮し、エチルエーテルから凝結後、［５−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン３６ｍｇをピンク固体の形態で得る。
【実施例８】
【００３１】
Ｎ−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）アセトアミド
８．１ （６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
３−ブロモ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオン０．４８ｇのＴＨＦ（３ｍＬ）とエタノール（０．５ｍＬ）混合物溶液に、２−アミノ−５−ニトロピリジン０．２５ｇを添加する。この反応混合物をマイクロ波装置中、１６０℃で１５分間加熱する。形成された固体を分離し、エタノール３ｍＬに溶解し、６時間還流する。溶媒を蒸発させて除いた後、この残渣を酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム溶液で希釈する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させて、（６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン０．４２ｇを茶色固体の形態で得て、さらに精製することなく使用する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：７．６０（広幅 ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．７１（広幅 ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（広幅 ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．５および１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（広幅 ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．８４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．０および２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ ２６８（基準ピーク）、［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ ２８５：［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【００３２】
８．２ （６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
沸騰エタノール２０ｍＬ中の２−ベンゾイル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．４２ｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬおよび亜ジチオン酸ナトリウム２．７７ｇで処理する。８０℃で１０分後、反応媒質を冷却し、ろ過し、乾燥するまで濃縮して、粗製（６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンを得て、さらに精製することなく使用する。
【００３３】
８．３ Ｎ−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）アセトアミド
（６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンを酢酸７ｍＬに溶解し、無水酢酸０．８ｍＬで処理する。この反応媒質を２時間還流し、冷却し、ろ過し、乾燥するまで濃縮する。この残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液に溶解する。有機相を洗浄し、濃縮し、得られた生成物をジクロロメタンとメタノールの９５／５混合物で溶離して、シリカカラムでクロマトグラフィーにかける。期待される生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、Ｎ−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）アセトアミドをＮ−（３−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン６−イル）アセトアミドとの混合物として１５０ｍｇを得る。この２種の異性体を分取ＬＣ／ＭＳで分離することによって、精製されたＮ−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン６−イル）アセトアミド５４ｍｇをベージュ色の固体の形態で得る。
【実施例９】
【００３４】
（６−イソプロペニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン臭化水素酸塩（１：１）３００ｍｇをジクロロメタン１００ｍＬと飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍＬとの混合物に溶解する。有機相を静置することによって分離し、乾燥し、乾燥するまで濃縮して、［６−（ｌ−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン１９０ｍｇを得て、キシレン５ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸６．５ｍｇを添加後、２時間還流する。２０℃で１６時間後、溶媒を蒸発させ、この残渣をジクロロメタンとメタノールの９５／５混合物で溶離して、シリカ６ｇのカートリッジでクロマトグラフィーにかける。期待される生成物を含む分画を蒸発させて乾燥し、この残渣をエチルエーテル中ですりつぶして、（６−イソプロペニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン６０ｍｇを淡黄色の固体の形態で得る。
【実施例１０】
【００３５】
２−ベンゾイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
１０．１ ２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−酸臭化水素酸塩（１：１）
ＴＨＦ ５ｍＬおよびエタノール３ｍＬ中の６−アミノニコチン酸０．３３ｇの懸濁液に、３−ブロモ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオン０．６５４ｇのＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加する。反応混合物を４５℃で１６時間、および２０℃で２４時間撹拌し、次いで乾燥するまで蒸発させる。この残渣をジクロロメタンに溶解し、この固体をろ過して分け、ジクロロメタンで洗浄して、２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸臭化水素酸塩０．７８ｇを黄色固体の形態で得る。
【００３６】
１０．２ ２−ベンゾイル−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸臭化水素酸塩０．２１ｇ、ＥＤＣＩ塩酸塩０．３５ｇ、およびＨＯＢＴ ０．２９４ｇのＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を２０℃で３０分間撹拌し、続いてジメチルアミンの１Ｍ ＴＨＦ溶液１ｍＬを添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌する。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、次いで、水１００ｍＬおよび酢酸エチル２００ｍＬ中に溶解する。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させる。この残渣をジクロロメタンとメタノールの９９／１混合物で溶離して、シリカ２０ｇのカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。期待される生成物を含む分画を合わせ、真空下で濃縮して、２−ベンゾイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド４０ｍｇをベージュ色の固体の形態で得る。
【実施例１１】
【００３７】
２−ベンゾイル−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
ジメチルアミンをメチルアミンで置き換えて、実施例１０の通り操作することによって、２−ベンゾイル−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド２９ｍｇをオフホワイトの粉末の形態で得る。
【実施例１２】
【００３８】
フェニル（６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
（６−ヨードールイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン０．４ｇ、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１２０ｍｇ、トリブチルビニルスズ３３６μＬおよびＤＭＦ ２０ｍＬの混合物をマイクロ波装置中、１３０℃で５分間加熱し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）７０ｍｇおよびトリブチルビニルスズ２００μＬを添加後、１３０℃でさらに５分間加熱する。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水５０ｍＬに溶解し、酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾燥するまで蒸発させる。この残渣をシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（１０から３０％の勾配）で溶離して、シリカのカートリッジでクロマトグラフィーにかける。期待される生成物を含む分画を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、フェニル（６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン０．１３ｇを黄色固体の形態で得る。
【実施例１３】
【００３９】
（６−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
フェニル（６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン８０ｍｇメタノール（２０ｍＬ）溶液を木炭担持１０％パラジウム３４ｍｇの存在下で、１バールの水素下、４５℃で４５分間水素化する。この生成物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの勾配で溶離して、シリカでクロマトグラフィーにかけて、（６−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン１５ｍｇを白色固体の形態で得る。
【００４０】
以下に記載の中間体は、本発明の化合物を調製するのに有用である。
【００４１】
２−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
アルゴン下、１０℃に冷却した、６−アミノニコチン酸メチル０．７ｇのＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムクロライドの３Ｍ ＴＨＦ溶液１５ｍＬを滴下で添加する。反応混合物を１５時間撹拌しつつ、温度を２０℃に上昇させ、次いで氷浴中で再び冷却する。飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍＬ、次いで酢酸エチル２００ｍＬを徐々に加える。有機相を乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、この残渣を酢酸エチルに溶解する。この沈殿を吸引ろ過して分け、乾燥させて、２−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−２−オール０．４ｇを淡黄色の固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．３６（ｓ，６Ｈ）；４．８２（ｓ，１Ｈ）；５．６７（広幅 ｓ，２Ｈ）；６．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ １５２：［Ｍ＋］、ｍ／ｚ １３７：［Ｍ＋］−ＣＨ３（基準ピーク）
【００４２】
１−［６−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−ピリジン−３−イル］プロパン−１−オール
−７８℃に冷却した、５−ブロモ−２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン２ｇのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液３．３ｍＬを徐々に添加し、次いで混合物を約−７０℃で４０分間撹拌し、続いてプロピオンアルデヒド０．５ｇのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）溶液を添加する。混合物を約−７０℃で３０分間撹拌し、次いで水２０ｍＬを徐々に添加し、得られた混合物を２０℃に加温させておく。水相を酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、乾燥するまで濃縮する。この残渣をジクロロメタン、次いで、ジクロロメタンと酢酸エチル８０／２０混合物で溶離して、シリカ７０ｇのカートリッジでフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。期待される生成物を含む分画を合わせ、真空下で濃縮して、１−［６−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］プロパン−１−オール１．０７ｇを黄色の油の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．６９（ｍ，２Ｈ）；２．０２（ｓ，６Ｈ）；４．６０（ｍ，１Ｈ）；５．３７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．７８（ｓ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ］＋（基準ピーク） ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ−ＣＨ３］＋。
【００４３】
２−アミノ−５−（１−エトキシプロピル）ピリジン
８０℃に加熱した、１−［６−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］プロパン−１−オール１．０７ｇのエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．９４ｇの水（１．６ｍＬ）溶液を添加し、混合物を８０℃で２４時間撹拌する。室温まで冷却後、反応媒質をろ過し、乾燥するまで濃縮する。この残渣をジクロロメタン４００ｍＬ、次いで酢酸エチル３００ｍＬ、次いで、ジクロロメタンとメタノールとの９５／５混合物で溶離して、シリカ１００ｇのカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。期待される生成物を含む分画を合わせ、真空下で濃縮して、２−アミノ−５−（１−エトキシプロピル）ピリジン０．１８６ｇを茶色の油の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：０．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．５３（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；３．２４（部分マスクされたｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．４８（広幅 ｍ，２Ｈ）；６．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ］＋、ｍ／ｚ＝１５１［Ｍ−Ｃ２Ｈ５］＋、ｍ／ｚ＝１２３［ｍ／ｚ＝１５１−Ｃ２Ｈ４］＋、ｍ／ｚ＝７７［Ｃ６Ｈ５］＋（基準ピーク）。
【００４４】
６−アミノピリジン−３−カルボキサルデヒド
−７８℃に冷却した、６−アミノピリジン−３−カルボニトリル１ｇのトルエン（２０ｍＬ）中の懸濁液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．２Ｍトルエン溶液１５ｍＬを滴下で添加する。この反応媒質を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで２０℃まで徐々に加温する。−７８℃に再び冷却した後、水６ｍＬを徐々に加え、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌する。この反応媒質を２０℃で１６時間撹拌し、２．５Ｎ塩酸２０ｍＬで処理し、２０分間撹拌し、濃厚な水酸化ナトリウムを添加することによって塩基化し、ジクロロメタン１００ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。この残渣を酢酸エチル４０ｍＬおよび飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液４０ｍＬ中に溶解する。水相を酢酸エチル４０ｍで２回洗浄し、濃厚な水酸化ナトリウムの添加によって約ｐＨ１４に塩基化し、ジクロロメタン５０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、粗製６−アミノピリジン−３−カルボキサルデヒド２００ｍｇを黄色粉末の形態で得て、さらに精製することなく使用する。
【００４５】
６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
エチル６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート０．２８３ｇのエタノール（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬを添加する。反応混合物を３時間還流する。冷却後、反応媒質を酢酸で酸性化する。形成された固体をろ過して分け、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸０．１９５ｇを白色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．７７（ｓ，３Ｈ）；７．４６から７．５３（ｍ，２Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２５４（基準ピーク）：［Ｍ＋］、ｍ／ｚ ２１０：［Ｍ＋］−ＣＯ２Ｈ、ｍ／ｚ １７０：２１０−Ｃ２ＨＮ
【００４６】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸０．７８４ｇのジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン１．６７ｍＬ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．５３ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．０８ｇを添加する。反応混合物を室温で２０分間撹拌する。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩０．３９ｇを添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌する。ジクロロメタン６０ｍＬおよび水３０ｍＬを加える。静置によって相を分離した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥するまで蒸発させ、次いで、ジクロロメタンとメタノール９５／５（体積）混合物で溶離して、シリカカラムで精製する。この生成物を含む分画を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド０．６ｇを白色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．４２（広幅 ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ ２４０：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４７】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸から出発して、上記の手順によりＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを調製する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．６４（ｓ，３Ｈ）；３．４７（広幅 ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；６．８５（広幅 ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（広幅 ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２１９：［Ｍ＋］、ｍ／ｚ １８８：［Ｍ＋］−ＯＣＨ３、ｍ／ｚ １５９（基準ピーク）：［Ｍ＋］−Ｃ２Ｈ６ＮＯ。
【００４８】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸から出発して、上記の手順により、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを調製する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．７７（ｓ，３Ｈ）；３．４５（広幅 ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；７．４８から７．５３（ｍ，２Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２９７：［Ｍ＋］、ｍ／ｚ ２６６：［Ｍ＋］−ＯＭｅ、ｍ／ｚ ２３７（基準ピーク）：［Ｍ＋］−Ｃ２Ｈ６ＮＯ。
【００４９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロピリジン−３−アミン
５−ブロモ−２−ニトロピリジン１ｇのエタノール（５ｍＬ）溶液に、ジメチルアミンの２Ｍテトラヒドロフラン溶液６ｍＬを添加する。反応混合物をマイクロ波装置中、１４０℃で２時間加熱する。冷却後、形成された固体を分離して分け、エチルエーテルで洗浄して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロピリジン−３−アミン８５０ｍｇを黄色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．１２（ｓ，６Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．０および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ １６７（基準ピーク）：［Ｍ＋］、ｍ／ｚ １３７：［Ｍ＋］−ＮＯ、ｍ／ｚ １２１：［Ｍ＋］−ＮＯ２。
【００５０】
５−ジメチルアミノピリジン−２−アミン
上記で得られたＮ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロピリジン−３−アミンをエタノール２５ｍＬに溶解する。塩化第一スズ４．８ｇを添加後、反応混合物を３０分間還流し、次いで乾燥するまで濃縮する。この残渣をジクロロメタンとアンモニア性メタノールとの９０／１０混合物で溶離して、シリカカラムでクロマトグラフィーにかける。期待される生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、５−ジメチルアミノピリジン−２−アミン７５０ｍｇをペースト状黄色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．８０（ｓ，６Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（広幅 ｓ，２Ｈ）；７．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．０および９．５Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ １３７（基準ピーク）：［Ｍ＋］、ｍ／ｚ １２２：［Ｍ＋］−ＣＨ３。
【００５１】
エチル６−ジメチルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＤＭＥ ３ｍＬ中の５−ジメチルアミノピリジン−２−アミン０．２ｇの懸濁液に、ブロモピルビン酸エチル２１５μＬを添加する。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次いでエタノール３ｍＬを添加後、１６時間還流し、最後に減圧下で濃縮する。この残渣をジクロロメタンとメタノールとの混合物（９８／２）で溶離して、シリカ１５ｇのカートリッジでろ過する。期待される生成物を含む分画を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、エチル６−ジメチルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート７６ｍｇを緑色の油の形態で得て、さらに精製することなく残りの合成に使用する。
【００５２】
以下の表は、本発明による化合物のいくつかの実施例の化学構造（表１）および分光法の特性（表２）を例示する。
【００５３】
【化３】
【００５４】
【表１】
【００５５】
【表２】
【００５６】
ＮＯＴに対する修飾作用を決定するために、本発明による化合物に薬理学的試験を行った。
【００５７】
Ｎ２Ａ細胞に対するインビトロ活性の評価
この試験は、マウスのＮｕｒｒｌ受容体を内因的に発現し、ルシフェラーゼレポーター遺伝子と結合したＮＯＴ結合応答エレメント（ＮＢＲＥ）で安定的にトランスフェクトされた細胞系（Ｎ２Ａ）に対する、本発明の化合物のインビトロ活性を評価することからなる。このＥＣ５０値は、０．０１から１０００ｎＭの間である。この試験を以下に記載の手順により実施した。
【００５８】
細胞系Ｎｅｕｒｏ−２Ａは、標準的な商業的供給源（ＡＴＣＣ）から入手した。クローンＮｅｕｒｏ−２Ａは、Ｒ．Ｊ Ｋｌｅｂｅらによる、アルビノマウスＡ系統から生じた自然発生腫瘍から得た。次いでこの系のＮｅｕｒｏ−２Ａを８ＮＢＲＥ−ルシフェラーゼで安定的にトランスフェクトする。このＮ２Ａ−８ＮＢＲＥ細胞を１０％ウシ胎児血清、グルコース４．５ｇ／Ｌおよびジェネテシン０．４ｍｇ／ｍｌを補足したＤＭＥＭを含む７５ｃｍ２培養フラスコ中で集密点まで培養する。１週間培養した後、細胞を０．２５％トリプシンで３０秒間回収し、次いで、グルコース４．５ｇ／Ｌおよび１０％のＨｙｃｌｏｎｅ脱脂血清を含むフェノールレッドを有さないＤＭＥＭに再懸濁させ、白色、透明底付きの９６−穴プレート中に入れる。この細胞は、生成物を添加する前に２４時間でウエル当たり７５μＬ中６００００個の割合で堆積される。この生成物を２５μＬ中で適用し、さらに２４時間インキュベートする。測定日に、等量（１００μＬ）のＳｔｅａｄｙｌｉｔｅを各ウエルに添加し、次いで、この細胞の完全な溶解およびシグナルの最大の生成を達成するために３０分間放置する。次いで、このプレートを粘着性フィルムでシールした後、ミクロプレートルミネセンスカウンターで測定する。この生成物は、１０−２Ｍの原液の形態で調製し、次いで、１００％のＤＭＳＯ中に希釈する。各濃度の生成物を細胞とインキュベーションする前に培養媒質で予め希釈し、それによって最終０．６２５％のＤＭＳＯとなる。
【００５９】
例えば、化合物１、３および６は、それぞれ、０．３ｎＭ、０．２ｎＭおよび０．０２ｎＭのＥＣ５０値を示した。
【００６０】
ヒトＮＯＴ受容体への結合の評価
本発明の化合物とヒトＮＯＴ受容体の間の直接的結合を、ＳＰＲ（表面プラズモン共鳴）技術を用いて評価した。この試験では、タンパク質を共有結合でマトリックスに固定し、試験分子をセンサーチップを含むチャンバ中に注入する。このシグナルは、このタンパク質に結合した生成物の量に正比例する。この結合試験をＢｉａｃｏｒｅ Ｓ５１装置（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ ニュージャージー州）で実施した。全体のＧＳＴ−ＮＯＴタンパク質（ＮＯＴ−ＦＬ）は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社（ＰＶ３２６５）によって供給された。ＮＯＴリガンド（Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−ＮＯＴ ３２９−５９８）に結合する領域が発現され、Ｎａｔｕｒｅ ４２３、５５５−５６０に記載された通りに精製した。ＤＴＴ ５ｍＭを含むｐＨ５．０アセテート緩衝剤中に２０μｇ／ｍｌの濃度に希釈したこの２種のタンパク質をＨＢＳ−Ｎ緩衝剤（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で溶離して、Ｂｉａｃｏｒｅ社が推奨するプロトコルによりアミンカップリングを介して、カルボキシメチル５’デキストラン（ＣＭ５センサーチップ、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｉｎｃ．）の表面に固定した。ほぼ１００００−１５０００個のタンパク質の共鳴単位（ＲＵ）がセンサーチップＣＭ５の表面上に捕獲される。ＤＭＳＯ中の１．５ｍＭの試験化合物の原液を溶離緩衝剤（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ８；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２；２％ ＤＭＳＯ、１ｍＭ ＤＴＴ）に、３．７５から０．１μＭの範囲の濃度に連続的に希釈する。各濃度の生成物を４℃で３０μｌ／分で１分間注入する。この解離を他の表面再生手順をせずに５分間記録した。得られたシグナルを非修飾のデキストラン（ブランク）表面上の各濃度の生成物の試験によって補正する。移入緩衝剤生成物に起因するシグナルを、ＤＭＳＯの影響として、総シグナルから減算する（「ダブルリファレンシング」）。シグナルの解析は、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｓ５１解析ソフトウエア（バージョン１．２．１）を用いて実施した。次いで、化合物をこの最大結合濃度および固定タンパク質への結合の速度論的パラメータの関数として分類する。
【００６１】
例として、化合物１および３は、中位の親和性を示した。
【００６２】
したがって、本発明による化合物は、ＮＯＴに対して修飾作用を有することが分かる。
【００６３】
したがって、本発明による化合物は、ＮＯＴ受容体が関与する疾患の治療または予防の治療用途のための薬物の調製に使用することができる。
【００６４】
したがって、他の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される酸とのこの付加塩を含む薬物である。
【００６５】
この薬物は、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、タウオパチー（例えば進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病）；多発性硬化症；脳外傷、例えば、虚血および頭蓋外傷およびてんかん；精神病、例えば、統合失調症、鬱病、物質依存症、および注意欠陥多動障害；炎症疾患、例えば、血管病態、アテローム性動脈硬化症、関節炎症、関節症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、および喘息などのアレルギー性炎症疾患の治療および予防に、および最後に、骨粗鬆症および癌の治療のためにこれの治療用途を特に見出す。
【００６６】
この化合物は、グラフトおよび／または幹細胞の移植と併用する療法として使用してもよい。
【００６７】
他の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は、少なくとも１種の本発明による化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩、およびさらに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤の有効用量を含む。
【００６８】
前記賦形剤は、薬剤形態および所望の投与方式により、当業者に公知の通例の賦形剤から選択される。
【００６９】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）、局所（ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分またはこの塩を標準的な薬剤賦形剤との混合物として単位投与形態で、上記の愁訴または疾患の予防または治療のためにヒトおよび動物に投与してもよい。
【００７０】
適当な投与の単位形態には、錠剤、軟質または硬質ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口溶液または懸濁液などの経口形態、舌下、口腔内投与、気管内、眼内、鼻腔内または吸入投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態および植込錠が含まれる。局所適用のためには、本発明による化合物をクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤で使用してもよい。
【００７１】
例として、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含んでいてもよい：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカロメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
より高いかまたはより低い用量が適当である特定の場合があり得る；このような用量は、本発明の文脈外ではない。通常の慣行によれば、各患者に対して適当な用量は、投与方式、前記患者の体重および応答により、その医師によって決定される。
【００７２】
他の態様によれば、本発明は、本発明による化合物、または医薬的に許容されるこの塩の有効な用量を患者に投与することを含む、上記に示した病状を治療する方法にさらに関する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、その調製およびＮｕｒｒ−１核内受容体（ＮＲ４Ａ２、ＮＯＴ、ＴＩＮＵＲ、ＲＮＲ−１およびＨＺＦ３としても知られている）が関与する疾患の治療または予防におけるその治療用途に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の１つの主題は、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
［式中、
Ｘは、以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、アミノおよびＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１つまたは複数の原子または基で場合により置換されているフェニル基を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（ａ ｇｒｏｕｐ（Ｃ１−Ｃ６）ａｌｋｏｘｙ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシルまたはアミノを表し；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、以下の原子または基の１つまたは複数：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていることがあり、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、以下の原子または基の１つまたは複数：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていることがあり；
Ｒ２は、以下の基の１つ：
水素原子、
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノおよびＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１つまたは複数の原子または基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノおよびＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１つまたは複数の原子または基で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
−ＣＯ−Ｒ５基、
−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基、
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８基、
−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０基、
−ＮＲ１１Ｒ１２基、
ハロゲン原子、
シアノ基、
以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＲａＲｂ、ＣＯ−Ｒ５から互いに独立して選択される１つまたは複数の基で場合により置換されているフェニル基（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、ヒドロキシル基で場合により置換されている。）を表し、
Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン原子またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ６およびＲ７は、同じ、または異なっていてもよく、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、またはこの窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される他のヘテロ原子を場合により含む４から７員環を形成し、
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ９およびＲ１０は、同じ、または異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、この窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される他のヘテロ原子を場合により含む４から７員環を形成してもよく、
Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒｂは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素ではなく、
但し、Ｘがフェニルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素である化合物；Ｘがフェニルであり、Ｒ２が塩素またはメトキシであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−トリルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ１が塩素、メトキシまたはメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ２が塩素であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素である化合物；およびＸがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ１およびＲ３がメチルであり、Ｒ２およびＲ４が水素である化合物は除く。］
に対応する、塩基または酸付加塩の形態の化合物である。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含んでいてもよい。したがって、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在してもよい。このエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、さらにラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明に含まれる。
【０００５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第１の群の化合物は、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、水素原子である、塩基または酸付加塩の形態の化合物からなる。
【０００６】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第２の群の化合物は、
Ｘはフェニル基である、塩基または酸付加塩の形態の化合物からなる。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在してもよい。このような付加塩は本発明に含まれる。
【０００８】
この塩は、医薬的に許容される酸で調製してもよいが、例えば、（Ｉ）の化合物を精製または単離するのに有用なその他の酸の塩も本発明に含まれる。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和の形態、即ち、１つまたは複数の水分子とまたは溶媒との結合または組合せの形態で存在してもよい。このような水和物および溶媒和物も本発明に含まれる。
【００１０】
本発明の文脈において、以下の定義を適用する：
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル：１から６個の炭素の直鎖、分枝または環式の飽和脂肪族基。挙げることができる例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等が含まれる；
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル：例えば、１つまたは２つのエチレン性不飽和を含む、２から６個の炭素の直鎖または分枝の一不飽和または多価不飽和脂肪族基；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ：基−Ｏ−アルキル（ここで、アルキル基は先に定義された通りである。）。
【００１１】
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル：例えば、１つまたは２つのアセチレン性不飽和を含む、２から６個の炭素の直鎖または分枝の、一不飽和または多価不飽和脂肪族基；
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、特に以下の化合物が挙げられる：
（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの塩酸塩（１：１）
フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノンおよびこの塩酸塩（１：１）
フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン
フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
［６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（２−メチルフェニル）メタノン
フェニル（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
［５−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン
Ｎ−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）アセトアミド
（６−イソプロペニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
２−ベンゾイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
２−ベンゾイル−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
フェニル（６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
（６−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの塩酸塩（１：１）
（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
（５−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
（６−ヨードールイミダゾ（Ｉｏｄｏｌｉｍｉｄａｚｏ）［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
（７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
（６，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレートおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
［６−（１−エトキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン
１−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン
２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３−メチルフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノン
（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３−クロロフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン
［６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノンおよびこのヘキサフルオロリン酸塩（１：１）
｛６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メタノン
｛６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メタノン
｛６−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メタノン
３−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアルデヒド
（５，６−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン。
【００１２】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載の方法により調製してもよい。
【００１３】
【化２】
【００１４】
経路Ａは、当業者に公知の方法により、式（ＩＩ）の２−アミノピリジンを調製し、例えば、Ｊ−Ｊ．Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎらによって、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９７、５０、７１９−７２５に記載された方法により、１−アリールプロパン−１，２−ジオン誘導体（ＩＩＩ）（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す。）と縮合させることによって、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環を形成することからなる。
【００１５】
第２の合成経路Ｂ−Ｃ−Ｄは、Ｎａｈｍ，Ｓ．；Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓ．Ｍ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８１）、２２（３９）、３８１５−１８およびＳｉｂｉ、Ｍ．Ｐ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔ．１９９３、２５、１５−４０に記載されたように、当業者に公知の方法により、一般式（ＩＶ）の有機金属誘導体（式中、Ｘは、上記で定義された通りであり、Ｍは、リチウム原子または基Ｍｇ−Ｈａｌを表す。）を、式（Ｖ）のワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ ａｍｉｄｅ）（ここで、この反応性官能基は、場合により保護されている。）と反応させることからなる。式（Ｖ）のワインレブアミドは、上記参考文献に記載の方法により、式（ＶＩ）の酸誘導体またはこの反応性誘導体とＮ，Ｏ−ジアルキルアミンとをカップリングさせるによって得られる。
【００１６】
このカップリングは、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵなどのカップリング剤およびジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で実施することができる。あるいは、Ｎ，Ｏ−ジアルキルアミンをトリメチルアルミニウムなどの触媒の存在下で、式（ＶＩ）酸のエステルと反応させることができる（Ｌｅｖｉｔｔ．Ｊ．Ｉ．；Ｔｕｒｏｓ．Ｅ．；Ｗｅｉｎｒｅｂ．Ｓ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８２、１２、９８９）。
【００１７】
第３の合成経路（Ｂ−Ｅ）により、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ、第５版．２００１）５６７頁および１２１３頁または引用された参考文献に記載されているように、当業者に公知の方法により、上記で定義された一般式（ＩＶ）の有機金属誘導体を、一般式（ＶＩ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、先に定義された通りである。）または塩または、エステル、酸ハライド、無水物もしくはアミドなどのこの反応性誘導体と反応させることも可能である。この第３の合成経路（Ｂ−Ｅ）では、一般式（ＶＩ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸の反応性誘導体、例えば、混合無水物（インサイチュで生成されてもよい）を一般式（ＩＶ）の有機金属誘導体（式中、Ｘは上記で定義された通りであり、Ｍは、ボロン酸エステルまたは酸基を表す。）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下で反応させることができる。
【００１８】
式（Ｉ）の生成物および式（ＩＩ）または（ＶＩ）のこの前駆体は、要望および必要に応じて、式（Ｉ）の生成物を得るために、または式（Ｉ）の他の生成物に変換するために、以下の変換反応：
ａ）酸官能基をエステル化またはアミド化する反応、
ｂ）エステル官能基を酸官能基に加水分解する反応、
ｃ）ヒドロキシル官能基をアルコキシ官能基に変換する反応、
ｄ）アルコール官能基をアルデヒドまたはケトン官能基に酸化する反応、
ｅ）アルデヒドまたはケトン官能基を、還元を介してまたは有機マグネシウム試薬などの有機金属剤の反応を介して、アルコール官能基に変換する反応、
ｆ）アルケニル基をアルデヒドまたはケトン官能基に酸化する反応、
ｇ）ヒドロキシアルキル基をアルケニル基に脱水する反応、
ｈ）アルケニルまたはアルキニル基をアルケニルまたはアルキル基に完全または部分水素化する反応、
ｉ）ハロ誘導体とスタンニルまたはボリルなどの有機金属誘導体とを触媒的カップリングする反応によって、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル置換基を導入すること、
ｊ）ニトロ基をアミノ基に還元する反応、
ｋ）一級または二級アミノ基を、還元的アミノ化またはアルキル化を介して、二級または三級アミノ基に変換する反応、
１）反応性官能基を保護する反応、
ｍ）保護された反応性官能基によって担持され得る保護基を除去する反応、
ｎ）対応する塩を得るための、鉱酸もしくは有機酸とのまたは塩基との塩化反応、
ｏ）ラセミ体をエナンチオマーに分割する反応
の１つまたは複数に任意の順序でかけてもよく、このようにして得られた前記式（Ｉ）の生成物は、適切な場合には、任意の可能な異性体の形態：ラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体である。
【００１９】
スキーム１において、出発化合物および試薬は、その調製の方式が記載されていない場合、市販されているか、または文献に記載されているか、さもなければ、文献に記載されているもしくは当業者に公知の方法により調製してもよい。
【００２０】
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の調製を説明する。この実施例は、限定するものではなく、単に本発明を例示するために提供する。多数の例示された化合物は、本発明によるいくつか化合物の化学構造および分光特性を例示する以下の表に示されたものについて言及する。
【実施例１】
【００２１】
（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン塩酸塩（１：１）
１．１ （６−メチルイミダゾ（１，２−α］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
３−ブロモ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオン４５４ｍｇのメタノール（１ｍＬ）溶液に、２−アミノ−５−メチルピリジン１７９ｍｇのメタノール（４ｍＬ）溶液を４℃で滴下により添加する。反応混合物を４℃で１５時間撹拌し、次いで２時間還流する。減圧下で溶媒を蒸発させて除いた後、この残渣をジクロロメタンに溶解し、１規定水酸化ナトリウム溶液で塩基化する。塩基性水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。この残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの８５／１５、次いで６５／３５の混合物で溶離して、シリカ２０ｇのカートリッジでクロマトグラフィーにかける。期待される生成物を含む分画を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニルメタノン１２０ｍｇをベージュ色の固体の形態で得る。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２３６（基準ピーク）：［Ｍ＋］、ｍ／ｚ ２０８：Ｍ＋−［ＣＯ］。
【００２２】
１．２ （６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン塩酸塩（１：１）
（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニルメタノン１２０ｍｇを２ｍＬのエタノールに溶解し、この溶液を塩化水素の４Ｎジオキサン溶液１．５ｍＬ、次いでジエチルエーテル２ｍＬで処理する。得られた結晶をろ過して分け、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥する。（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニルメタノン塩酸塩（１：１）７７ｍｇを、ベージュ色の固体の形態で得る。
【実施例２】
【００２３】
フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン塩酸塩（１：１）
２．１ フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン臭化水素酸塩（１：１）
４℃に冷却した、２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン０．３２４ｇのＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオン０．６５ｇのＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液を滴下で添加する。反応混合物を４℃で１６時間撹拌する。この沈殿をろ過して分け、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥する。フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン臭化水素酸塩（１：１）０．３２ｇが白色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：４．９１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．３２（ｍ，１Ｈ）；８．４８（ｍ，１Ｈ）；８．９６（ｓ，１Ｈ）；１１．３（ｓ，１Ｈ）（全ての吸収は広幅）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２９０：［Ｍ＋］、ｍ／ｚ ２０３（基準ピーク）：［Ｍ＋］−ＣＯＰｈ
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３１０１；２９８９；１７０３；１６７４；１５８３；１３２７；１１８６；１１２６；１０９５；１０７５；９３４；８３６；７２３および６９２ｃｍ−１
【００２４】
２．２ フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン
フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン臭化水素酸塩（１：１）０．３２ｇをエタノール１０ｍＬに懸濁させ、この反応媒質を２時間還流し、次いで減圧下で濃縮する。この残渣をジクロロメタン１０ｍＬおよび１規定水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬに溶解する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾燥するまで濃縮して、フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン２２０ｍｇを黄色固体の形態で得る。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２９０：［Ｍ＋］（基準ピーク）、ｍ／ｚ ２６１：［Ｍ−ＣＯ］＋。
【００２５】
２．３ フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ［ピリジン−２−イル］メタノン塩酸塩（１：１）
フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン１２０ｍｇをメタノール２ｍＬに溶解し、この溶液を４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液２ｍＬ、次いでジエチルエーテル２ｍＬで処理する。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体を乾燥させて、フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン塩酸塩（１：１）８５ｍｇをベージュ色の固体の形態で得る。
【実施例３】
【００２６】
［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン臭化水素酸塩（１：１）
２−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−２−オール０．２ｇのジグリム（１０ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオン０．３５８ｇのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加する。反応混合物を４℃で１５時間撹拌し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮する。この残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタンとメタノール９８／２混合物で溶離してシリカカラムでクロマトグラフィーにかける。期待される生成物を含む分画を合わせ、乾燥するまで濃縮し、［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン臭化水素酸塩（１：１）６０ｍｇを淡黄色固体の形態で得る。
【実施例４】
【００２７】
［６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン
５−ヒドキシメチルピリジン０．１２ｇのＤＭＥ（５ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオン０．７ｇのＤＭＥ（５ｍＬ）溶液を添加する。反応混合物を２０℃で１５時間撹拌し、次いで４時間還流する。反応媒質を減圧下で乾燥するまで濃縮する。この残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬ中に溶解する。水相を酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで濃縮する。この残渣をジクロロメタンと酢酸エチル９０／１０混合物で溶離して、シリカカートリッジでクロマトグラフィーにかける。期待される生成物を含む分画を合わせ、減圧下で乾燥するまで蒸発させて、［６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン３３ｍｇをベージュ色の固体の形態で得る。
【実施例５】
【００２８】
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（２−メチルフェニル）メタノン
−４℃に冷却した、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド０．１４４ｇのＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、２−メチルフェニルマグネシウムクロライドの２Ｍエチルエーテル溶液１．５ｍＬを滴下で添加する。反応混合物を−４℃で３時間撹拌する。１Ｎ塩酸３ｍＬ、水８ｍＬおよび酢酸エチル４０ｍＬを添加する。静置によって相を分離後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて乾燥し、次いでジクロロメタンと酢酸エチルの９０／１０（体積）混合物で溶離して、シリカカラムで精製する。この生成物を含む分画を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（２−メチルフェニル）メタノン０．０３４ｇを白色固体の形態で得る。
【実施例６】
【００２９】
フェニル（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン０．３９１ｇ、フェニルボロン酸０．２３７ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４５ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液４ｍＬ、アセトニトリル６ｍＬおよびトルエン６ｍＬを２０ｍＬマイクロ波チューブ中に加える。この混合物を１５０℃に設定したマイクロ波装置中で２０分間撹拌する。冷却した後、有機相を分離し、乾燥し、蒸発させる。この残渣をジクロロメタンとペンタンの混合物に溶解する。この固体をろ過して分け、次いでメタノール中ですりつぶすことによって精製して、フェニル（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン０．１６ｇをオフホワイトの固体の形態で得る。
【実施例７】
【００３０】
［５−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン
ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液８００μＬに、無水２−メトキシエタノール１．２ｍＬを添加し、次いでこの混合物を２０℃に加温させておく。（５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン１５０ｍｇを添加し、この混合物をマイクロ波装置中、１２０℃で２０分間加熱する。冷却した反応混合物を水５０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬに溶解する。この水相を酢酸エチル２０ｍＬで２回再抽出し、合わせた有機相をブライン５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この残渣をジクロロメタンとメタノールの９５／５混合物で溶離して、シリカカラムでクロマトグラフィーにかける。期待される生成物を含む分画を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮し、エチルエーテルから凝結後、［５−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン３６ｍｇをピンク固体の形態で得る。
【実施例８】
【００３１】
Ｎ−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）アセトアミド
８．１ （６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
３−ブロモ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオン０．４８ｇのＴＨＦ（３ｍＬ）とエタノール（０．５ｍＬ）混合物溶液に、２−アミノ−５−ニトロピリジン０．２５ｇを添加する。この反応混合物をマイクロ波装置中、１６０℃で１５分間加熱する。形成された固体を分離し、エタノール３ｍＬに溶解し、６時間還流する。溶媒を蒸発させて除いた後、この残渣を酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム溶液で希釈する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させて、（６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン０．４２ｇを茶色固体の形態で得て、さらに精製することなく使用する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：７．６０（広幅 ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．７１（広幅 ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（広幅 ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．５および１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（広幅 ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．８４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．０および２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ ２６８（基準ピーク）、［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ ２８５：［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【００３２】
８．２ （６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
沸騰エタノール２０ｍＬ中の２−ベンゾイル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．４２ｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬおよび亜ジチオン酸ナトリウム２．７７ｇで処理する。８０℃で１０分後、反応媒質を冷却し、ろ過し、乾燥するまで濃縮して、粗製（６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンを得て、さらに精製することなく使用する。
【００３３】
８．３ Ｎ−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）アセトアミド
（６−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンを酢酸７ｍＬに溶解し、無水酢酸０．８ｍＬで処理する。この反応媒質を２時間還流し、冷却し、ろ過し、乾燥するまで濃縮する。この残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液に溶解する。有機相を洗浄し、濃縮し、得られた生成物をジクロロメタンとメタノールの９５／５混合物で溶離して、シリカカラムでクロマトグラフィーにかける。期待される生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、Ｎ−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）アセトアミドをＮ−（３−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン６−イル）アセトアミドとの混合物として１５０ｍｇを得る。この２種の異性体を分取ＬＣ／ＭＳで分離することによって、精製されたＮ−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン６−イル）アセトアミド５４ｍｇをベージュ色の固体の形態で得る。
【実施例９】
【００３４】
（６−イソプロペニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン臭化水素酸塩（１：１）３００ｍｇをジクロロメタン１００ｍＬと飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍＬとの混合物に溶解する。有機相を静置することによって分離し、乾燥し、乾燥するまで濃縮して、［６−（ｌ−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン１９０ｍｇを得て、キシレン５ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸６．５ｍｇを添加後、２時間還流する。２０℃で１６時間後、溶媒を蒸発させ、この残渣をジクロロメタンとメタノールの９５／５混合物で溶離して、シリカ６ｇのカートリッジでクロマトグラフィーにかける。期待される生成物を含む分画を蒸発させて乾燥し、この残渣をエチルエーテル中ですりつぶして、（６−イソプロペニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン６０ｍｇを淡黄色の固体の形態で得る。
【実施例１０】
【００３５】
２−ベンゾイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
１０．１ ２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−酸臭化水素酸塩（１：１）
ＴＨＦ ５ｍＬおよびエタノール３ｍＬ中の６−アミノニコチン酸０．３３ｇの懸濁液に、３−ブロモ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオン０．６５４ｇのＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加する。反応混合物を４５℃で１６時間、および２０℃で２４時間撹拌し、次いで乾燥するまで蒸発させる。この残渣をジクロロメタンに溶解し、この固体をろ過して分け、ジクロロメタンで洗浄して、２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸臭化水素酸塩０．７８ｇを黄色固体の形態で得る。
【００３６】
１０．２ ２−ベンゾイル−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸臭化水素酸塩０．２１ｇ、ＥＤＣＩ塩酸塩０．３５ｇ、およびＨＯＢＴ ０．２９４ｇのＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を２０℃で３０分間撹拌し、続いてジメチルアミンの１Ｍ ＴＨＦ溶液１ｍＬを添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌する。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、次いで、水１００ｍＬおよび酢酸エチル２００ｍＬ中に溶解する。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させる。この残渣をジクロロメタンとメタノールの９９／１混合物で溶離して、シリカ２０ｇのカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。期待される生成物を含む分画を合わせ、真空下で濃縮して、２−ベンゾイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド４０ｍｇをベージュ色の固体の形態で得る。
【実施例１１】
【００３７】
２−ベンゾイル−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
ジメチルアミンをメチルアミンで置き換えて、実施例１０の通り操作することによって、２−ベンゾイル−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド２９ｍｇをオフホワイトの粉末の形態で得る。
【実施例１２】
【００３８】
フェニル（６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
（６−ヨードールイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン０．４ｇ、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１２０ｍｇ、トリブチルビニルスズ３３６μＬおよびＤＭＦ ２０ｍＬの混合物をマイクロ波装置中、１３０℃で５分間加熱し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）７０ｍｇおよびトリブチルビニルスズ２００μＬを添加後、１３０℃でさらに５分間加熱する。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水５０ｍＬに溶解し、酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾燥するまで蒸発させる。この残渣をシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（１０から３０％の勾配）で溶離して、シリカのカートリッジでクロマトグラフィーにかける。期待される生成物を含む分画を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、フェニル（６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン０．１３ｇを黄色固体の形態で得る。
【実施例１３】
【００３９】
（６−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
フェニル（６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン８０ｍｇメタノール（２０ｍＬ）溶液を木炭担持１０％パラジウム３４ｍｇの存在下で、１バールの水素下、４５℃で４５分間水素化する。この生成物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの勾配で溶離して、シリカでクロマトグラフィーにかけて、（６−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン１５ｍｇを白色固体の形態で得る。
【００４０】
以下に記載の中間体は、本発明の化合物を調製するのに有用である。
【００４１】
２−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
アルゴン下、１０℃に冷却した、６−アミノニコチン酸メチル０．７ｇのＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムクロライドの３Ｍ ＴＨＦ溶液１５ｍＬを滴下で添加する。反応混合物を１５時間撹拌しつつ、温度を２０℃に上昇させ、次いで氷浴中で再び冷却する。飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍＬ、次いで酢酸エチル２００ｍＬを徐々に加える。有機相を乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、この残渣を酢酸エチルに溶解する。この沈殿を吸引ろ過して分け、乾燥させて、２−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−２−オール０．４ｇを淡黄色の固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．３６（ｓ，６Ｈ）；４．８２（ｓ，１Ｈ）；５．６７（広幅 ｓ，２Ｈ）；６．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ １５２：［Ｍ＋］、ｍ／ｚ １３７：［Ｍ＋］−ＣＨ３（基準ピーク）
【００４２】
１−［６−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−ピリジン−３−イル］プロパン−１−オール
−７８℃に冷却した、５−ブロモ−２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン２ｇのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液３．３ｍＬを徐々に添加し、次いで混合物を約−７０℃で４０分間撹拌し、続いてプロピオンアルデヒド０．５ｇのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）溶液を添加する。混合物を約−７０℃で３０分間撹拌し、次いで水２０ｍＬを徐々に添加し、得られた混合物を２０℃に加温させておく。水相を酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、乾燥するまで濃縮する。この残渣をジクロロメタン、次いで、ジクロロメタンと酢酸エチル８０／２０混合物で溶離して、シリカ７０ｇのカートリッジでフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。期待される生成物を含む分画を合わせ、真空下で濃縮して、１−［６−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］プロパン−１−オール１．０７ｇを黄色の油の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．６９（ｍ，２Ｈ）；２．０２（ｓ，６Ｈ）；４．６０（ｍ，１Ｈ）；５．３７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．７８（ｓ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ］＋（基準ピーク） ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ−ＣＨ３］＋。
【００４３】
２−アミノ−５−（１−エトキシプロピル）ピリジン
８０℃に加熱した、１−［６−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］プロパン−１−オール１．０７ｇのエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．９４ｇの水（１．６ｍＬ）溶液を添加し、混合物を８０℃で２４時間撹拌する。室温まで冷却後、反応媒質をろ過し、乾燥するまで濃縮する。この残渣をジクロロメタン４００ｍＬ、次いで酢酸エチル３００ｍＬ、次いで、ジクロロメタンとメタノールとの９５／５混合物で溶離して、シリカ１００ｇのカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。期待される生成物を含む分画を合わせ、真空下で濃縮して、２−アミノ−５−（１−エトキシプロピル）ピリジン０．１８６ｇを茶色の油の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：０．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．５３（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；３．２４（部分マスクされたｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．４８（広幅 ｍ，２Ｈ）；６．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ］＋、ｍ／ｚ＝１５１［Ｍ−Ｃ２Ｈ５］＋、ｍ／ｚ＝１２３［ｍ／ｚ＝１５１−Ｃ２Ｈ４］＋、ｍ／ｚ＝７７［Ｃ６Ｈ５］＋（基準ピーク）。
【００４４】
６−アミノピリジン−３−カルボキサルデヒド
−７８℃に冷却した、６−アミノピリジン−３−カルボニトリル１ｇのトルエン（２０ｍＬ）中の懸濁液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．２Ｍトルエン溶液１５ｍＬを滴下で添加する。この反応媒質を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで２０℃まで徐々に加温する。−７８℃に再び冷却した後、水６ｍＬを徐々に加え、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌する。この反応媒質を２０℃で１６時間撹拌し、２．５Ｎ塩酸２０ｍＬで処理し、２０分間撹拌し、濃厚な水酸化ナトリウムを添加することによって塩基化し、ジクロロメタン１００ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。この残渣を酢酸エチル４０ｍＬおよび飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液４０ｍＬ中に溶解する。水相を酢酸エチル４０ｍで２回洗浄し、濃厚な水酸化ナトリウムの添加によって約ｐＨ１４に塩基化し、ジクロロメタン５０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、粗製６−アミノピリジン−３−カルボキサルデヒド２００ｍｇを黄色粉末の形態で得て、さらに精製することなく使用する。
【００４５】
６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
エチル６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート０．２８３ｇのエタノール（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬを添加する。反応混合物を３時間還流する。冷却後、反応媒質を酢酸で酸性化する。形成された固体をろ過して分け、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸０．１９５ｇを白色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．７７（ｓ，３Ｈ）；７．４６から７．５３（ｍ，２Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２５４（基準ピーク）：［Ｍ＋］、ｍ／ｚ ２１０：［Ｍ＋］−ＣＯ２Ｈ、ｍ／ｚ １７０：２１０−Ｃ２ＨＮ
【００４６】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸０．７８４ｇのジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン１．６７ｍＬ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．５３ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．０８ｇを添加する。反応混合物を室温で２０分間撹拌する。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩０．３９ｇを添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌する。ジクロロメタン６０ｍＬおよび水３０ｍＬを加える。静置によって相を分離した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥するまで蒸発させ、次いで、ジクロロメタンとメタノール９５／５（体積）混合物で溶離して、シリカカラムで精製する。この生成物を含む分画を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド０．６ｇを白色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．４２（広幅 ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ ２４０：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４７】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸から出発して、上記の手順によりＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを調製する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．６４（ｓ，３Ｈ）；３．４７（広幅 ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；６．８５（広幅 ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（広幅 ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２１９：［Ｍ＋］、ｍ／ｚ １８８：［Ｍ＋］−ＯＣＨ３、ｍ／ｚ １５９（基準ピーク）：［Ｍ＋］−Ｃ２Ｈ６ＮＯ。
【００４８】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸から出発して、上記の手順により、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを調製する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．７７（ｓ，３Ｈ）；３．４５（広幅 ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；７．４８から７．５３（ｍ，２Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２９７：［Ｍ＋］、ｍ／ｚ ２６６：［Ｍ＋］−ＯＭｅ、ｍ／ｚ ２３７（基準ピーク）：［Ｍ＋］−Ｃ２Ｈ６ＮＯ。
【００４９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロピリジン−３−アミン
５−ブロモ−２−ニトロピリジン１ｇのエタノール（５ｍＬ）溶液に、ジメチルアミンの２Ｍテトラヒドロフラン溶液６ｍＬを添加する。反応混合物をマイクロ波装置中、１４０℃で２時間加熱する。冷却後、形成された固体を分離して分け、エチルエーテルで洗浄して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロピリジン−３−アミン８５０ｍｇを黄色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．１２（ｓ，６Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．０および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ １６７（基準ピーク）：［Ｍ＋］、ｍ／ｚ １３７：［Ｍ＋］−ＮＯ、ｍ／ｚ １２１：［Ｍ＋］−ＮＯ２。
【００５０】
５−ジメチルアミノピリジン−２−アミン
上記で得られたＮ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロピリジン−３−アミンをエタノール２５ｍＬに溶解する。塩化第一スズ４．８ｇを添加後、反応混合物を３０分間還流し、次いで乾燥するまで濃縮する。この残渣をジクロロメタンとアンモニア性メタノールとの９０／１０混合物で溶離して、シリカカラムでクロマトグラフィーにかける。期待される生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、５−ジメチルアミノピリジン−２−アミン７５０ｍｇをペースト状黄色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．８０（ｓ，６Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（広幅 ｓ，２Ｈ）；７．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．０および９．５Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ １３７（基準ピーク）：［Ｍ＋］、ｍ／ｚ １２２：［Ｍ＋］−ＣＨ３。
【００５１】
エチル６−ジメチルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＤＭＥ ３ｍＬ中の５−ジメチルアミノピリジン−２−アミン０．２ｇの懸濁液に、ブロモピルビン酸エチル２１５μＬを添加する。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次いでエタノール３ｍＬを添加後、１６時間還流し、最後に減圧下で濃縮する。この残渣をジクロロメタンとメタノールとの混合物（９８／２）で溶離して、シリカ１５ｇのカートリッジでろ過する。期待される生成物を含む分画を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、エチル６−ジメチルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート７６ｍｇを緑色の油の形態で得て、さらに精製することなく残りの合成に使用する。
【００５２】
以下の表は、本発明による化合物のいくつかの実施例の化学構造（表１）および分光法の特性（表２）を例示する。
【００５３】
【化３】
【００５４】
【表１】
【００５５】
【表２】
【００５６】
ＮＯＴに対する修飾作用を決定するために、本発明による化合物に薬理学的試験を行った。
【００５７】
Ｎ２Ａ細胞に対するインビトロ活性の評価
この試験は、マウスのＮｕｒｒｌ受容体を内因的に発現し、ルシフェラーゼレポーター遺伝子と結合したＮＯＴ結合応答エレメント（ＮＢＲＥ）で安定的にトランスフェクトされた細胞系（Ｎ２Ａ）に対する、本発明の化合物のインビトロ活性を評価することからなる。このＥＣ５０値は、０．０１から１０００ｎＭの間である。この試験を以下に記載の手順により実施した。
【００５８】
細胞系Ｎｅｕｒｏ−２Ａは、標準的な商業的供給源（ＡＴＣＣ）から入手した。クローンＮｅｕｒｏ−２Ａは、Ｒ．Ｊ Ｋｌｅｂｅらによる、アルビノマウスＡ系統から生じた自然発生腫瘍から得た。次いでこの系のＮｅｕｒｏ−２Ａを８ＮＢＲＥ−ルシフェラーゼで安定的にトランスフェクトする。このＮ２Ａ−８ＮＢＲＥ細胞を１０％ウシ胎児血清、グルコース４．５ｇ／Ｌおよびジェネテシン０．４ｍｇ／ｍｌを補足したＤＭＥＭを含む７５ｃｍ２培養フラスコ中で集密点まで培養する。１週間培養した後、細胞を０．２５％トリプシンで３０秒間回収し、次いで、グルコース４．５ｇ／Ｌおよび１０％のＨｙｃｌｏｎｅ脱脂血清を含むフェノールレッドを有さないＤＭＥＭに再懸濁させ、白色、透明底付きの９６−穴プレート中に入れる。この細胞は、生成物を添加する前に２４時間でウエル当たり７５μＬ中６００００個の割合で堆積される。この生成物を２５μＬ中で適用し、さらに２４時間インキュベートする。測定日に、等量（１００μＬ）のＳｔｅａｄｙｌｉｔｅを各ウエルに添加し、次いで、この細胞の完全な溶解およびシグナルの最大の生成を達成するために３０分間放置する。次いで、このプレートを粘着性フィルムでシールした後、ミクロプレートルミネセンスカウンターで測定する。この生成物は、１０−２Ｍの原液の形態で調製し、次いで、１００％のＤＭＳＯ中に希釈する。各濃度の生成物を細胞とインキュベーションする前に培養媒質で予め希釈し、それによって最終０．６２５％のＤＭＳＯとなる。
【００５９】
例えば、化合物１、３および６は、それぞれ、０．３ｎＭ、０．２ｎＭおよび０．０２ｎＭのＥＣ５０値を示した。
【００６０】
ヒトＮＯＴ受容体への結合の評価
本発明の化合物とヒトＮＯＴ受容体の間の直接的結合を、ＳＰＲ（表面プラズモン共鳴）技術を用いて評価した。この試験では、タンパク質を共有結合でマトリックスに固定し、試験分子をセンサーチップを含むチャンバ中に注入する。このシグナルは、このタンパク質に結合した生成物の量に正比例する。この結合試験をＢｉａｃｏｒｅ Ｓ５１装置（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ ニュージャージー州）で実施した。全体のＧＳＴ−ＮＯＴタンパク質（ＮＯＴ−ＦＬ）は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社（ＰＶ３２６５）によって供給された。ＮＯＴリガンド（Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−ＮＯＴ ３２９−５９８）に結合する領域が発現され、Ｎａｔｕｒｅ ４２３、５５５−５６０に記載された通りに精製した。ＤＴＴ ５ｍＭを含むｐＨ５．０アセテート緩衝剤中に２０μｇ／ｍｌの濃度に希釈したこの２種のタンパク質をＨＢＳ−Ｎ緩衝剤（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で溶離して、Ｂｉａｃｏｒｅ社が推奨するプロトコルによりアミンカップリングを介して、カルボキシメチル５’デキストラン（ＣＭ５センサーチップ、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｉｎｃ．）の表面に固定した。ほぼ１００００−１５０００個のタンパク質の共鳴単位（ＲＵ）がセンサーチップＣＭ５の表面上に捕獲される。ＤＭＳＯ中の１．５ｍＭの試験化合物の原液を溶離緩衝剤（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ８；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２；２％ ＤＭＳＯ、１ｍＭ ＤＴＴ）に、３．７５から０．１μＭの範囲の濃度に連続的に希釈する。各濃度の生成物を４℃で３０μｌ／分で１分間注入する。この解離を他の表面再生手順をせずに５分間記録した。得られたシグナルを非修飾のデキストラン（ブランク）表面上の各濃度の生成物の試験によって補正する。移入緩衝剤生成物に起因するシグナルを、ＤＭＳＯの影響として、総シグナルから減算する（「ダブルリファレンシング」）。シグナルの解析は、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｓ５１解析ソフトウエア（バージョン１．２．１）を用いて実施した。次いで、化合物をこの最大結合濃度および固定タンパク質への結合の速度論的パラメータの関数として分類する。
【００６１】
例として、化合物１および３は、中位の親和性を示した。
【００６２】
したがって、本発明による化合物は、ＮＯＴに対して修飾作用を有することが分かる。
【００６３】
したがって、本発明による化合物は、ＮＯＴ受容体が関与する疾患の治療または予防の治療用途のための薬物の調製に使用することができる。
【００６４】
したがって、他の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される酸とのこの付加塩を含む薬物である。
【００６５】
この薬物は、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、タウオパチー（例えば進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病）；多発性硬化症；脳外傷、例えば、虚血および頭蓋外傷およびてんかん；精神病、例えば、統合失調症、鬱病、物質依存症、および注意欠陥多動障害；炎症疾患、例えば、血管病態、アテローム性動脈硬化症、関節炎症、関節症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、および喘息などのアレルギー性炎症疾患の治療および予防に、および最後に、骨粗鬆症および癌の治療のためにこれの治療用途を特に見出す。
【００６６】
この化合物は、グラフトおよび／または幹細胞の移植と併用する療法として使用してもよい。
【００６７】
他の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は、少なくとも１種の本発明による化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩、およびさらに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤の有効用量を含む。
【００６８】
前記賦形剤は、薬剤形態および所望の投与方式により、当業者に公知の通例の賦形剤から選択される。
【００６９】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）、局所（ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分またはこの塩を標準的な薬剤賦形剤との混合物として単位投与形態で、上記の愁訴または疾患の予防または治療のためにヒトおよび動物に投与してもよい。
【００７０】
適当な投与の単位形態には、錠剤、軟質または硬質ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口溶液または懸濁液などの経口形態、舌下、口腔内投与、気管内、眼内、鼻腔内または吸入投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態および植込錠が含まれる。局所適用のためには、本発明による化合物をクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤で使用してもよい。
【００７１】
例として、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含んでいてもよい：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカロメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
より高いかまたはより低い用量が適当である特定の場合があり得る；このような用量は、本発明の文脈外ではない。通常の慣行によれば、各患者に対して適当な用量は、投与方式、前記患者の体重および応答により、その医師によって決定される。
【００７２】
他の態様によれば、本発明は、本発明による化合物、または医薬的に許容されるこの塩の有効な用量を患者に投与することを含む、上記に示した病状を治療する方法にさらに関する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化４】
［式中、Ｘは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、アミノおよびＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１つまたは複数の原子または基で場合により置換されているフェニル基を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（ａ ｇｒｏｕｐ（Ｃ１−Ｃ６）ａｌｋｏｘｙ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシルまたはアミノを表し；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、以下の原子または基の１つまたは複数：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていることがあり、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、以下の原子または基の１つまたは複数：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていることがあり；
Ｒ２は、以下の基の１つ：
水素原子、
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノおよびＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１つまたは複数の原子または基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノおよびＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１つまたは複数の原子または基で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
−ＣＯ−Ｒ５基、
−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基、
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８基、
−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０基、
−ＮＲ１１Ｒ１２基、
ハロゲン原子、
シアノ基、
以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＲａＲｂ、ＣＯ−Ｒ５から互いに独立して選択される１つまたは複数の基で場合により置換されているフェニル基（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、ヒドロキシル基で場合により置換されている。）を表し、
Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン原子またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ６およびＲ７は、同じ、または異なっていてもよく、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、または窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される他のヘテロ原子を場合により含む４から７員環を形成し、
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ９およびＲ１０は、同じ、または異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される他のヘテロ原子を場合により含む４から７員環を形成してもよく、
Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｂは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素ではなく、
但し、Ｘがフェニルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素である化合物；Ｘがフェニルであり、Ｒ２が塩素またはメトキシであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−トリルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ１が塩素、メトキシまたがメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ２が塩素であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素である化合物；およびＸがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ１およびＲ３がメチルであり、Ｒ２およびＲ４が水素である化合物は除く。］
に対応する、塩基または酸付加塩の形態の化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子である、塩基または酸付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｘがフェニル基である、塩基または酸付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
化合物
（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの塩酸塩（１：１）
フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノンおよびこの塩酸塩（１：１）
フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン
フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
［６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（２−メチルフェニル）メタノン
フェニル（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
［５−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン
Ｎ−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）アセトアミド
（６−イソプロペニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
２−ベンゾイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
２−ベンゾイル−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
フェニル（６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
（６−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの塩酸塩（１：１）
（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
（５−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
（６−ヨードールイミダゾ（Ｉｏｄｏｌｉｍｉｄａｚｏ）［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
（７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
（６，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレートおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
［６−（１−エトキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン
１−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン
２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３−メチルフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノン
（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３−クロロフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン
［６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノンおよびこのヘキサフルオロリン酸塩（１：１）
｛６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メタノン
｛６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メタノン
｛６−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メタノン
３−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアルデヒド
（５，６−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
または医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される酸との前記化合物の付加塩を含むことを特徴とする薬物。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩、およびさらに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
神経変性疾患の予防または治療用の薬物の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
多発性硬化症、脳外傷およびてんかんの予防または治療用の薬物の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
精神病の予防または治療用の薬物の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
炎症疾患の予防または治療用の薬物の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
骨粗鬆症および癌の予防または治療用の薬物の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
パーキンソン病、アルツハイマー病およびタウオパチー（ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ）の予防または治療用の薬物の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
統合失調症、鬱病、物質依存症および注意欠陥多動障害の予防または治療用の薬物の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化４】
［式中、Ｘは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、アミノおよびＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１つまたは複数の原子または基で場合により置換されているフェニル基を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（ａ ｇｒｏｕｐ（Ｃ１−Ｃ６）ａｌｋｏｘｙ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシルまたはアミノを表し；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、以下の原子または基の１つまたは複数：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていることがあり、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、以下の原子または基の１つまたは複数：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていることがあり；
Ｒ２は、以下の基の１つ：
水素原子、
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノおよびＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１つまたは複数の原子または基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノおよびＮＲａＲｂから互いに独立して選択される１つまたは複数の原子または基で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
−ＣＯ−Ｒ５基、
−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７基、
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ８基、
−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０基、
−ＮＲ１１Ｒ１２基、
ハロゲン原子、
シアノ基、
以下の原子または基：ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＲａＲｂ、ＣＯ−Ｒ５から互いに独立して選択される１つまたは複数の基で場合により置換されているフェニル基（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、ヒドロキシル基で場合により置換されている。）を表し、
Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン原子またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ６およびＲ７は、同じ、または異なっていてもよく、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、または窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される他のヘテロ原子を場合により含む４から７員環を形成し、
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ９およびＲ１０は、同じ、または異なっていてもよく、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される他のヘテロ原子を場合により含む４から７員環を形成してもよく、
Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒｂは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素ではなく、
但し、Ｘがフェニルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素である化合物；Ｘがフェニルであり、Ｒ２が塩素またはメトキシであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−トリルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ１が塩素、メトキシまたがメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ２が塩素であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である化合物；Ｘがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素である化合物；およびＸがｐ−クロロフェニルであり、Ｒ１およびＲ３がメチルであり、Ｒ２およびＲ４が水素である化合物は除く。］
に対応する、塩基または酸付加塩の形態の化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子である、塩基または酸付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｘがフェニル基である、塩基または酸付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
化合物
（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの塩酸塩（１：１）
フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノンおよびこの塩酸塩（１：１）
フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノン
フェニル［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
［６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（２−メチルフェニル）メタノン
フェニル（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
［５−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン
Ｎ−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）アセトアミド
（６−イソプロペニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
２−ベンゾイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
２−ベンゾイル−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
フェニル（６−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン
（６−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの塩酸塩（１：１）
（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
（５−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
（６−ヨードールイミダゾ（Ｉｏｄｏｌｉｍｉｄａｚｏ）［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
（７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
（６，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレートおよびこの臭化水素酸塩（１：１）
［６−（１−エトキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン
１−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン
２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３−メチルフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メタノン
（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３−クロロフェニル）メタノン
（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン
［６−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノンおよびこのヘキサフルオロリン酸塩（１：１）
｛６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メタノン
｛６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メタノン
｛６−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メタノン
３−（２−ベンゾイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアルデヒド
（５，６−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
または医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される酸との前記化合物の付加塩を含むことを特徴とする薬物。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩、およびさらに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
神経変性疾患の予防または治療用の薬物の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
多発性硬化症、脳外傷およびてんかんの予防または治療用の薬物の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
精神病の予防または治療用の薬物の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
炎症疾患の予防または治療用の薬物の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
骨粗鬆症および癌の予防または治療用の薬物の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
パーキンソン病、アルツハイマー病およびタウオパチー（ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ）の予防または治療用の薬物の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
統合失調症、鬱病、物質依存症および注意欠陥多動障害の予防または治療用の薬物の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５４１４６９（Ｐ２００９−５４１４６９Ａ）
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１７３３０（Ｐ２００９−５１７３３０）
【出願日】平成１９年７月３日（２００７．７．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／００１１２３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００３８５４
【国際公開日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月３日（２００７．７．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／００１１２３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００３８５４
【国際公開日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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