２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸の調製方法
２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸（Ｉ）の調製方法であって、当該方法は：ａ）５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン（ＩＩＩ）を、マグネシウムと反応し、その後ジエチルシュウ酸塩と反応して、エチル−２−オキソ−６−メチル−５−ヘプタノエート（ＩＶ）を得；ｂ）エチル−２−オキソ−６−メチル−５−ヘプタノエート（ＩＶ）を、アルカリ性アミド及び酢酸メチルと反応して、エチル−２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノエート（Ｖ）を得；ｃ）エチル−２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノエート（Ｖ）を、アルカリ性金属水酸化物と反応して、対応する２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸（ＶＩ）を得；ｄ）２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸（ＶＩ）を、ギ酸で環化して、２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボン酸（ＶＩＩ）を得；ｅ）２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボン酸（ＶＩＩ）を、２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸（Ｉ）へと単一のエステル化を行い、ステージｅ）において、２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸（Ｉ）は、シクロヘキシルアミンの対応する塩（ＩＡ）を形成することにより、精製されることを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸は、化学療法剤として公知のアルカロイドであるホモハリングトニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）の合成にキーとなる中間体である。
【０００３】
【化４】
【０００４】
事実、特許文献１に述べるように、対応する無水物に可能に変換された式（Ｉ）の化合物は、ジクロロヘキシルカルボジイミドの存在下で、セファロタキシン（ＩＸ）と反応して、式（Ｘ）のホモハリングトニンを得る。
【０００５】
【化５】
【０００６】
【化６】
【０００７】
この先行技術において、下記のステージを包含する式（Ｉ）の酸の調製方法について、述べる。つまり：
【０００８】
ａ）式（ＩＩＩ）の５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテンを、マグネシウムと反応し、その後、ジエチルシュウ酸塩と反応して、エチル−２−オキソ−６−メチル−５−ヘプタノエート（ＩＶ）を得るステージ；
【０００９】
【化７】
【００１０】
【化８】
【００１１】
ｂ）エチル−２−オキソ−６−メチル−５−ヘプタノエート（ＩＶ）をアルカリ性アミド及び酢酸メチルと反応して、エチル−２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノエート（Ｖ）を得るステージ；
【００１２】
【化９】
【００１３】
ｃ）エチル−２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノエート（Ｖ）を、アルカリ性金属水酸化物と反応して、対応する２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸（ＶＩ）を得るステージ；
【００１４】
【化１０】
【００１５】
ｄ）２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸（ＶＩ）を、ギ酸を用いて、２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボン酸（ＶＩＩ）に環化するステージ；
【００１６】
【化１１】
【００１７】
ｅ）２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボン酸（ＶＩＩ）を、２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸（Ｉ）にモノエステル化（ｍｏｎｏｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）するステージである。
【００１８】
この方法は、一連の欠点を示す。
【００１９】
第一に、事実、式（Ｉ）の産物は、式（Ｉ’）の産物及び式（Ｉ’’）のジエステルからなるかなりの量の副産物とともに、かなりの量の未反応の酸（ＶＩＩ）の存在下で得られる。
【００２０】
【化１２】
【００２１】
【化１３】
【００２２】
高純度の式（Ｉ）の中間体を有することについて、上記のステージｅ）の終期において、又は次のホモハリングトニン反応においてのいずれかで実行されてもよいカラム抽出によって、精製が行われるべきものである。
【００２３】
カラムクロマトグラフィーの分離は、工業的な精製システムではない。また、上記の先行技術の文献に言及する方法は、純粋な中間体（Ｖ）を得るように、ステージａ）の終期において中間体のバルブ蒸留（ｂｕｌｂ ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）に付し、且つステージｂ）の終期において中間体（Ｖ）のカラムクロマトグラフィーによる精製に付す精製を行い、さらに、最終産物の反応収率を低下させ、従って、この方法が工業スケールで達成され得る可能性をさらに低下させてしまう。
【００２４】
従って、上記の欠点を示さない中間体（Ｉ）を調製する方法を達成する要求がある。
【特許文献１】国際公開第９９／４８８９４号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本願出願人は、上記の式（Ｉ）の中間体を調製する方法に斯かる欠点を克服し、工業スケールで達成可能な調製方法を驚くべきことに見出した。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
従って、本発明の主題は、下記のステージを有する下記の方法である。
【００２７】
ａ）５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン（ＩＩＩ）を、マグネシウムと反応し、その後ジエチルシュウ酸塩と反応して、エチル−２−オキソ−６−メチル−５−ヘプタノエート（ＩＶ）を得るステージと；
ｂ）エチル−２−オキソ−６−メチル−５−ヘプタノエート（ＩＶ）を、アルカリ性アミド及び酢酸メチルと反応して、エチル−２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノエート（Ｖ）を得るステージと；
ｃ）エチル−２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノエート（Ｖ）を、アルカリ性金属水酸化物と反応して、対応する２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸（ＶＩ）を得るステージと；
ｄ）２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸（ＶＩ）を、ギ酸を用いて、２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボン酸（ＶＩＩ）に環化するステージと；
ｅ）２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボン酸（ＶＩＩ）を、２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸（Ｉ）にモノエステル化（ｍｏｎｏｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）するステージと；
を有し、
ステージｅ）において、２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸（Ｉ）は、シクロヘキシルアミンとの対応する塩（ＩＡ）の形成により、精製されることを特徴とする。
【００２８】
【化１４】
【００２９】
事実、本願出願人は、上記の精製により、９２％以上、好ましくは、９５％以上のＨＰＬＣ純度で、式（Ｉ）の塩化した酸を得ることが可能であることを驚くべきことに見出した。本発明のさらなる主題は、上記の式（ＩＡ）の塩である。
【００３０】
事実、式（Ｉ）の対応する酸に変換され、又は関連する無水物に変換された上記の塩は、上記の通り、ホモハリングトニンの調製に用いられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物の調製方法において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩＩ）の中間体は、精製されない一方、中間体（Ｖ）の精製のみが、この産物を対応するシクロヘキシルアミンの塩（ＶＩＡ）に変換することにより、ステージｃ）の終期において実行され、これは、その後、ステージｄ）の前に、強鉱酸、より好ましくは塩酸又はリン酸を用いた処理のための対応する酸に変換されるものである。
【００３２】
【化１５】
【００３３】
酸（ＶＩ）のシクロヘキシルアミンの塩（ＶＩＡ）への塩化は、極性プロトン性溶媒、好ましくは、ｓｅｃ−ブチルアルコール中で、好ましく実行される。
【００３４】
本発明による方法のステージａ）〜ｂ）は、極性非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、好ましく実行される。
【００３５】
好ましくは、本発明による方法のステージｂ）におけるアルカリ性アミドとして、特許文献１に使用されるリチウムビス（トリメチル）シリルアミドに代えて、リチウムジイソプロピルアミドを用いる。
【００３６】
事実、本願出願人は、リチウムジイソプロピルアミドを用いることにより、試薬（ＩＩＩ）を精製することなく、式（ＩＶ）の産物を得ることが可能である。
【００３７】
本発明による方法のステージｃ）に使用するアルカリ性水酸化物は、好ましくは、水酸化カリウム水溶液である。
【００３８】
本発明による方法のステージｅ）におけるモノエステル化は、強鉱酸の存在下、好ましくは、濃硫酸の存在下、メタノールを用いて、好ましく実行される。
【００３９】
上記の対応する塩（ＶＩＡ）への式（Ｉ）の産物の塩化は、極性非プロトン性溶媒、好ましくは、酢酸メチル中で、実行される。
【００４０】
本発明による方法のステージａ）に用いられる５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン（ＩＩＩ）は、シクロプロピルメチルケトン（ＩＩ）を、臭化メチルマグネシウムと反応し、その後、極性非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、強鉱酸、好ましくは、硫酸と反応することにより、調製される。
【実施例】
【００４１】
純粋に示すことを目的として、限定せず、本発明による方法を用いて対応するシクロヘキシルアミンの塩（ＩＡ）の形態での式（Ｉ）の化合物の調製について、例示する。
【００４２】
（例１）
メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸の調製方法
１００％の濃度での１２．６ｋｇの同様のものに対応する１０５ｋｇの１２％の臭化メチルマグネシウムを有するＴＨＦを、ステンレス製反応器に導入する。
【００４３】
塩浴（ｂｒｉｎｅ ｂａｔｈ）を用いて冷却することにより３０〜３５℃の温度で反応を維持しながら、６．７ｋｇのシクロプロピルメチルケトン（ＩＩ）を注入する。注入が完了した後、反応混合物を、少なくとも１時間、３０〜３５℃で攪拌し、その後、５〜１０℃に冷却し、反応混合物を、６０ｋｇの３５％の硫酸を有する０〜１０℃に冷却した他のエナメル反応器に注入する。
【００４４】
この反応混合物を、２５〜３０℃の温度とし、少なくとも１５分間、この温度で保持し、各相を、分離し、底相を除去する。
【００４５】
有機相を、６．７ｋｇの脱塩水で洗浄する。これを、２５〜３０℃で攪拌し、デカントして、２つの相を分離させる。底部の水相を除去する。
【００４６】
油状の残渣が得られるまで、真空蒸留により、有機相から溶媒を除去し、これに、１０．１ｋｇのＴＨＦを添加し、完全に溶解するまで、この混合物を攪拌する。その後、その溶液を、適当な容量を有する容器に注入し、次のステージに送る。
【００４７】
１０ｋｇの産物を１００％で得る。
【００４８】
収率：シクロプロピルメチルケトン（ＩＩ）のｋｇを参照して、７７％
【００４９】
１−２）エチル−２−オキソ−６−メチル−５−ヘプタノエート（ＩＶ）の調製
１．５５ｋｇのマグネシウム、及び１０ｋｇのＴＨＦを、液体窒素冷却器を設けたステンレススチール反応器に導入する。これを、還流下（６０〜７０℃）、加熱し、この温度で、１００％の１０ｋｇの５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン（ＩＩＩ）を含有する溶液０．５Ｌを注入する。これを、反応が開始するまで、少なくとも１０分間、還流下で保持する。この反応混合物を、その後、５０〜６０℃に冷却し、塩浴を用いて、この温度で保持し、シクロプロピルメチルケトン（ＩＩ）を有するＴＨＦの残りの溶液を注入する。この反応混合物を、少なくとも１．５時間、５０〜６０℃で保持し、４０ｋｇのＴＨＦを添加する。この反応混合物を、液体窒素を用いて、−６５／−７０℃に冷却し、この温度で、７．２ｋｇのジエチルシュウ酸塩を添加する。この反応混合物を、攪拌下、少なくとも１時間、−６５／−７０℃で保持する。このようにして得た混合物を、その後、３０ｋｇの脱塩水に溶解した１０ｋｇの３２％塩酸を有する前もって０〜１０℃に冷却した他のエナメル反応器に注入する。
【００５０】
この反応混合物を、その後、２０〜３０℃とし、各相が分離するまで、載置する。水相を除去する一方、有機相を、２０〜３０℃において、５ｋｇの脱塩水に溶解した０．２５ｋｇの重炭酸ナトリウムを用いて、洗浄する。反応混合物を、上記と同様の温度で攪拌し、各相が分離するまで、載置する。底部の水相を除去する一方、油状の残渣を得るまで、真空蒸留により、有機相から溶媒を除去する。その後、１５ｋｇのＴＨＦを添加し、得た混合物を、溶液が得られるまで、攪拌し、次のステージに送る。
【００５１】
収率は、同定していない。
【００５２】
１−３）エチル−２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノエート（Ｖ）の調製
２６％のリチウムジイソプロピルアミドを有するＴＨＦの溶液２１．５ｋｇを、液体窒素冷却器を設けたステンレススチール反応器に導入する。
【００５３】
反応混合物を、液体窒素を用いて、−７０／−８０℃に冷却し、この温度で、４．５０ｋｇの酢酸メチルを注入する。反応混合物を、その後、上記の温度で、少なくとも３０分間、攪拌する。その後、さらにこの温度で、前のステージで得た５−エチル−２−オキソ−６−メチル−５−ヘプタノエートを注入する。得た反応混合物を、少なくとも３０分間、−７０／−８０℃で常に保持し、その後、３０ｋｇの脱塩水に溶解した３２％の塩酸１５．０ｋｇを有する前もって０〜１０℃に冷却した他のエナメル反応器に注入する。反応混合物を、その後、２０〜２５℃とし、各相が分離するまで、載置する。その後、水相を消失させる。油状の残渣が得られるまで、真空蒸留により、有機相から溶媒を除去する。
【００５４】
その後、この油状残渣に、６．５ｋｇのメタノールを添加し、溶液が得られるまで、攪拌し、次のステージに送る。
【００５５】
１−４）２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸（ＶＩ）の調製
４０ｋｇの脱塩水、及び１０ｋｇの水酸化カリウムを、ステンレススチール反応器に導入する。これを、５分間、２０〜３０℃で攪拌し、その後、この温度において、前のステージで得たエチル−２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノエートの全溶液を注入する。この混合物を、その後、還流下（７５〜８５℃）、加熱し、この温度で、少なくとも３０分間、攪拌下で保持する。これを、２５〜３０℃に冷却し、１３ｋｇの塩化メチレンを添加する。これを攪拌し、その後、各相が分離するまで、載置する。底部の有機相を除去する一方、水相を、エナメル反応器に導入し、その後、これに、２０ｋｇのＴＨＦを添加する。
【００５６】
反応混合物を、２５〜３０℃で保持し、これを冷却する一方、１９ｋｇの３２％の塩酸を注入する。この混合物を、その後、攪拌し、各相が分離するまで、載置する。水相を除去する一方、有機相に、３０．０ｋｇのｓｅｃ−ブチルアルコールを添加する。４０〜４５℃の初期の温度から開始して、５５〜６０℃に昇温し、６．０ｋｇのシクロヘキシルアミンを注入する。
【００５７】
その塩の沈殿物及び反応混合物を、３０〜３５℃に冷却し、遠心分離する。遠心分離した産物を、１５．０ｋｇのｓｅｃ−ブチルアルコールで洗浄する。得た固形物の全てを、その後、ステンレススチール反応器に導入し、３０ｋｇの脱塩水、及び１０ｋｇの塩化メチレンを添加する；２０〜２５℃で反応混合物を保持し、３０％の水酸化ナトリウム溶液９ｋｇを注入する。これを、上記と同様の温度で保持し、その有機相に、７．５ｋｇの３２％の塩酸、及び１６ｋｇの酢酸エチルを添加する。反応混合物を、その後、２０〜２５℃で保持し、各相が分離するまで、載置する。その水相を消失させる。溶液の重量を測定し、２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸の量を同定するように、電位差滴定により、分析する。５ｋｇの所望の産物を、１００％で得る。例１−２）で得た１０ｋｇの５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテンを参照した収率は、３７．７％である。
【００５８】
１−５）２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸（ＶＩＩ）の調製
前のステージで得、５ｋｇの２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸１００％を含有する溶液を、エナメル反応器に導入する。この残渣を、その後、２０〜３０℃に冷却し、１５ｋｇのギ酸９９％を添加する。この混合物を、その後、７０〜７５℃に加熱し、攪拌下、この温度で、少なくとも４時間、保持する。これを、その後、５０〜６０℃に冷却し、油状の残渣が得られるまで、真空蒸留により、水を除去する。この油状残渣を、３０〜３５℃に冷却し、１５ｋｇの酢酸エチル、及び５ｋｇの脱塩水を添加する。得た混合物を、３０〜３５℃で常に攪拌し、各相が分離するまで、載置し、水相を消失させる一方、油状の残渣が得られるまで、真空蒸留により、有機相から溶媒を除去する。この残渣を、その後、冷却し、１０．０ｋｇのメタノールを添加する。
【００５９】
この混合物を、その後、溶液が得られるまで、攪拌し、得た溶液を、次のステージに送る。
【００６０】
収率は、同定していない。
【００６１】
１−６）２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩（ＩＡ）の調製
前のステージで得た全溶液を、エナメル反応器に導入する。冷却により２０〜３０℃の温度で保持し、１．５０ｋｇの９６％の硫酸を注入する。これを、少なくとも６時間、２５〜３０℃で保持する。その後、０〜１０℃に冷却する一方、５．５ｋｇの重炭酸カリウムを有する１６．５ｋｇの脱塩水の溶液を注入する。約１０．０ｋｇの溶媒を蒸留し、これを除去し、得た混合物に、５．０ｋｇの塩化メチレンを添加する。得た混合物を、その後、３０〜３５℃で攪拌し、各相が分離するまで、載置する。混合物を３０〜３５℃に常に保持しつつ、底部の有機相を消失させる一方、その水相に、１５ｋｇの塩化メチレンを添加する。その後、４．００ｋｇの８５％のリン酸を注入し、各相が分離するまで、混合物を載置する。水相を除去する一方、油状の残渣が得られるまで、蒸留により、有機相から溶媒を除去し、これに、２０．０ｋｇの酢酸メチルを添加する。得た溶液に、３ｋｇのシクロヘキシルアミンを添加する。このようにして、シクロヘキシルアミンの塩（ＩＡ）が沈殿し、沈殿物を有する混合物を、３０分間、２５〜３０℃で保持する。その後、これを遠心分離し、遠心分離した産物を、５ｋｇの酢酸メチルで洗浄する。得た産物を、３０〜４０℃で乾燥する。このようにして、３．５ｋｇの所望の産物を得る。例１−４で得た５ｋｇの２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸（ＶＩ）を参照した収率は、４６．０％である。ＨＰＬＣ純度は、９５％を越える。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】本発明による方法の好適実施例の合成図を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸は、化学療法剤として公知のアルカロイドであるホモハリングトニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）の合成にキーとなる中間体である。
【０００３】
【化４】
【０００４】
事実、特許文献１に述べるように、対応する無水物に可能に変換された式（Ｉ）の化合物は、ジクロロヘキシルカルボジイミドの存在下で、セファロタキシン（ＩＸ）と反応して、式（Ｘ）のホモハリングトニンを得る。
【０００５】
【化５】
【０００６】
【化６】
【０００７】
この先行技術において、下記のステージを包含する式（Ｉ）の酸の調製方法について、述べる。つまり：
【０００８】
ａ）式（ＩＩＩ）の５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテンを、マグネシウムと反応し、その後、ジエチルシュウ酸塩と反応して、エチル−２−オキソ−６−メチル−５−ヘプタノエート（ＩＶ）を得るステージ；
【０００９】
【化７】
【００１０】
【化８】
【００１１】
ｂ）エチル−２−オキソ−６−メチル−５−ヘプタノエート（ＩＶ）をアルカリ性アミド及び酢酸メチルと反応して、エチル−２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノエート（Ｖ）を得るステージ；
【００１２】
【化９】
【００１３】
ｃ）エチル−２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノエート（Ｖ）を、アルカリ性金属水酸化物と反応して、対応する２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸（ＶＩ）を得るステージ；
【００１４】
【化１０】
【００１５】
ｄ）２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸（ＶＩ）を、ギ酸を用いて、２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボン酸（ＶＩＩ）に環化するステージ；
【００１６】
【化１１】
【００１７】
ｅ）２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボン酸（ＶＩＩ）を、２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸（Ｉ）にモノエステル化（ｍｏｎｏｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）するステージである。
【００１８】
この方法は、一連の欠点を示す。
【００１９】
第一に、事実、式（Ｉ）の産物は、式（Ｉ’）の産物及び式（Ｉ’’）のジエステルからなるかなりの量の副産物とともに、かなりの量の未反応の酸（ＶＩＩ）の存在下で得られる。
【００２０】
【化１２】
【００２１】
【化１３】
【００２２】
高純度の式（Ｉ）の中間体を有することについて、上記のステージｅ）の終期において、又は次のホモハリングトニン反応においてのいずれかで実行されてもよいカラム抽出によって、精製が行われるべきものである。
【００２３】
カラムクロマトグラフィーの分離は、工業的な精製システムではない。また、上記の先行技術の文献に言及する方法は、純粋な中間体（Ｖ）を得るように、ステージａ）の終期において中間体のバルブ蒸留（ｂｕｌｂ ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）に付し、且つステージｂ）の終期において中間体（Ｖ）のカラムクロマトグラフィーによる精製に付す精製を行い、さらに、最終産物の反応収率を低下させ、従って、この方法が工業スケールで達成され得る可能性をさらに低下させてしまう。
【００２４】
従って、上記の欠点を示さない中間体（Ｉ）を調製する方法を達成する要求がある。
【特許文献１】国際公開第９９／４８８９４号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本願出願人は、上記の式（Ｉ）の中間体を調製する方法に斯かる欠点を克服し、工業スケールで達成可能な調製方法を驚くべきことに見出した。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
従って、本発明の主題は、下記のステージを有する下記の方法である。
【００２７】
ａ）５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン（ＩＩＩ）を、マグネシウムと反応し、その後ジエチルシュウ酸塩と反応して、エチル−２−オキソ−６−メチル−５−ヘプタノエート（ＩＶ）を得るステージと；
ｂ）エチル−２−オキソ−６−メチル−５−ヘプタノエート（ＩＶ）を、アルカリ性アミド及び酢酸メチルと反応して、エチル−２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノエート（Ｖ）を得るステージと；
ｃ）エチル−２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノエート（Ｖ）を、アルカリ性金属水酸化物と反応して、対応する２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸（ＶＩ）を得るステージと；
ｄ）２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸（ＶＩ）を、ギ酸を用いて、２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボン酸（ＶＩＩ）に環化するステージと；
ｅ）２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボン酸（ＶＩＩ）を、２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸（Ｉ）にモノエステル化（ｍｏｎｏｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）するステージと；
を有し、
ステージｅ）において、２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸（Ｉ）は、シクロヘキシルアミンとの対応する塩（ＩＡ）の形成により、精製されることを特徴とする。
【００２８】
【化１４】
【００２９】
事実、本願出願人は、上記の精製により、９２％以上、好ましくは、９５％以上のＨＰＬＣ純度で、式（Ｉ）の塩化した酸を得ることが可能であることを驚くべきことに見出した。本発明のさらなる主題は、上記の式（ＩＡ）の塩である。
【００３０】
事実、式（Ｉ）の対応する酸に変換され、又は関連する無水物に変換された上記の塩は、上記の通り、ホモハリングトニンの調製に用いられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物の調製方法において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩＩ）の中間体は、精製されない一方、中間体（Ｖ）の精製のみが、この産物を対応するシクロヘキシルアミンの塩（ＶＩＡ）に変換することにより、ステージｃ）の終期において実行され、これは、その後、ステージｄ）の前に、強鉱酸、より好ましくは塩酸又はリン酸を用いた処理のための対応する酸に変換されるものである。
【００３２】
【化１５】
【００３３】
酸（ＶＩ）のシクロヘキシルアミンの塩（ＶＩＡ）への塩化は、極性プロトン性溶媒、好ましくは、ｓｅｃ−ブチルアルコール中で、好ましく実行される。
【００３４】
本発明による方法のステージａ）〜ｂ）は、極性非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、好ましく実行される。
【００３５】
好ましくは、本発明による方法のステージｂ）におけるアルカリ性アミドとして、特許文献１に使用されるリチウムビス（トリメチル）シリルアミドに代えて、リチウムジイソプロピルアミドを用いる。
【００３６】
事実、本願出願人は、リチウムジイソプロピルアミドを用いることにより、試薬（ＩＩＩ）を精製することなく、式（ＩＶ）の産物を得ることが可能である。
【００３７】
本発明による方法のステージｃ）に使用するアルカリ性水酸化物は、好ましくは、水酸化カリウム水溶液である。
【００３８】
本発明による方法のステージｅ）におけるモノエステル化は、強鉱酸の存在下、好ましくは、濃硫酸の存在下、メタノールを用いて、好ましく実行される。
【００３９】
上記の対応する塩（ＶＩＡ）への式（Ｉ）の産物の塩化は、極性非プロトン性溶媒、好ましくは、酢酸メチル中で、実行される。
【００４０】
本発明による方法のステージａ）に用いられる５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン（ＩＩＩ）は、シクロプロピルメチルケトン（ＩＩ）を、臭化メチルマグネシウムと反応し、その後、極性非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、強鉱酸、好ましくは、硫酸と反応することにより、調製される。
【実施例】
【００４１】
純粋に示すことを目的として、限定せず、本発明による方法を用いて対応するシクロヘキシルアミンの塩（ＩＡ）の形態での式（Ｉ）の化合物の調製について、例示する。
【００４２】
（例１）
メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸の調製方法
１００％の濃度での１２．６ｋｇの同様のものに対応する１０５ｋｇの１２％の臭化メチルマグネシウムを有するＴＨＦを、ステンレス製反応器に導入する。
【００４３】
塩浴（ｂｒｉｎｅ ｂａｔｈ）を用いて冷却することにより３０〜３５℃の温度で反応を維持しながら、６．７ｋｇのシクロプロピルメチルケトン（ＩＩ）を注入する。注入が完了した後、反応混合物を、少なくとも１時間、３０〜３５℃で攪拌し、その後、５〜１０℃に冷却し、反応混合物を、６０ｋｇの３５％の硫酸を有する０〜１０℃に冷却した他のエナメル反応器に注入する。
【００４４】
この反応混合物を、２５〜３０℃の温度とし、少なくとも１５分間、この温度で保持し、各相を、分離し、底相を除去する。
【００４５】
有機相を、６．７ｋｇの脱塩水で洗浄する。これを、２５〜３０℃で攪拌し、デカントして、２つの相を分離させる。底部の水相を除去する。
【００４６】
油状の残渣が得られるまで、真空蒸留により、有機相から溶媒を除去し、これに、１０．１ｋｇのＴＨＦを添加し、完全に溶解するまで、この混合物を攪拌する。その後、その溶液を、適当な容量を有する容器に注入し、次のステージに送る。
【００４７】
１０ｋｇの産物を１００％で得る。
【００４８】
収率：シクロプロピルメチルケトン（ＩＩ）のｋｇを参照して、７７％
【００４９】
１−２）エチル−２−オキソ−６−メチル−５−ヘプタノエート（ＩＶ）の調製
１．５５ｋｇのマグネシウム、及び１０ｋｇのＴＨＦを、液体窒素冷却器を設けたステンレススチール反応器に導入する。これを、還流下（６０〜７０℃）、加熱し、この温度で、１００％の１０ｋｇの５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン（ＩＩＩ）を含有する溶液０．５Ｌを注入する。これを、反応が開始するまで、少なくとも１０分間、還流下で保持する。この反応混合物を、その後、５０〜６０℃に冷却し、塩浴を用いて、この温度で保持し、シクロプロピルメチルケトン（ＩＩ）を有するＴＨＦの残りの溶液を注入する。この反応混合物を、少なくとも１．５時間、５０〜６０℃で保持し、４０ｋｇのＴＨＦを添加する。この反応混合物を、液体窒素を用いて、−６５／−７０℃に冷却し、この温度で、７．２ｋｇのジエチルシュウ酸塩を添加する。この反応混合物を、攪拌下、少なくとも１時間、−６５／−７０℃で保持する。このようにして得た混合物を、その後、３０ｋｇの脱塩水に溶解した１０ｋｇの３２％塩酸を有する前もって０〜１０℃に冷却した他のエナメル反応器に注入する。
【００５０】
この反応混合物を、その後、２０〜３０℃とし、各相が分離するまで、載置する。水相を除去する一方、有機相を、２０〜３０℃において、５ｋｇの脱塩水に溶解した０．２５ｋｇの重炭酸ナトリウムを用いて、洗浄する。反応混合物を、上記と同様の温度で攪拌し、各相が分離するまで、載置する。底部の水相を除去する一方、油状の残渣を得るまで、真空蒸留により、有機相から溶媒を除去する。その後、１５ｋｇのＴＨＦを添加し、得た混合物を、溶液が得られるまで、攪拌し、次のステージに送る。
【００５１】
収率は、同定していない。
【００５２】
１−３）エチル−２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノエート（Ｖ）の調製
２６％のリチウムジイソプロピルアミドを有するＴＨＦの溶液２１．５ｋｇを、液体窒素冷却器を設けたステンレススチール反応器に導入する。
【００５３】
反応混合物を、液体窒素を用いて、−７０／−８０℃に冷却し、この温度で、４．５０ｋｇの酢酸メチルを注入する。反応混合物を、その後、上記の温度で、少なくとも３０分間、攪拌する。その後、さらにこの温度で、前のステージで得た５−エチル−２−オキソ−６−メチル−５−ヘプタノエートを注入する。得た反応混合物を、少なくとも３０分間、−７０／−８０℃で常に保持し、その後、３０ｋｇの脱塩水に溶解した３２％の塩酸１５．０ｋｇを有する前もって０〜１０℃に冷却した他のエナメル反応器に注入する。反応混合物を、その後、２０〜２５℃とし、各相が分離するまで、載置する。その後、水相を消失させる。油状の残渣が得られるまで、真空蒸留により、有機相から溶媒を除去する。
【００５４】
その後、この油状残渣に、６．５ｋｇのメタノールを添加し、溶液が得られるまで、攪拌し、次のステージに送る。
【００５５】
１−４）２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸（ＶＩ）の調製
４０ｋｇの脱塩水、及び１０ｋｇの水酸化カリウムを、ステンレススチール反応器に導入する。これを、５分間、２０〜３０℃で攪拌し、その後、この温度において、前のステージで得たエチル−２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノエートの全溶液を注入する。この混合物を、その後、還流下（７５〜８５℃）、加熱し、この温度で、少なくとも３０分間、攪拌下で保持する。これを、２５〜３０℃に冷却し、１３ｋｇの塩化メチレンを添加する。これを攪拌し、その後、各相が分離するまで、載置する。底部の有機相を除去する一方、水相を、エナメル反応器に導入し、その後、これに、２０ｋｇのＴＨＦを添加する。
【００５６】
反応混合物を、２５〜３０℃で保持し、これを冷却する一方、１９ｋｇの３２％の塩酸を注入する。この混合物を、その後、攪拌し、各相が分離するまで、載置する。水相を除去する一方、有機相に、３０．０ｋｇのｓｅｃ−ブチルアルコールを添加する。４０〜４５℃の初期の温度から開始して、５５〜６０℃に昇温し、６．０ｋｇのシクロヘキシルアミンを注入する。
【００５７】
その塩の沈殿物及び反応混合物を、３０〜３５℃に冷却し、遠心分離する。遠心分離した産物を、１５．０ｋｇのｓｅｃ−ブチルアルコールで洗浄する。得た固形物の全てを、その後、ステンレススチール反応器に導入し、３０ｋｇの脱塩水、及び１０ｋｇの塩化メチレンを添加する；２０〜２５℃で反応混合物を保持し、３０％の水酸化ナトリウム溶液９ｋｇを注入する。これを、上記と同様の温度で保持し、その有機相に、７．５ｋｇの３２％の塩酸、及び１６ｋｇの酢酸エチルを添加する。反応混合物を、その後、２０〜２５℃で保持し、各相が分離するまで、載置する。その水相を消失させる。溶液の重量を測定し、２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸の量を同定するように、電位差滴定により、分析する。５ｋｇの所望の産物を、１００％で得る。例１−２）で得た１０ｋｇの５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテンを参照した収率は、３７．７％である。
【００５８】
１−５）２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸（ＶＩＩ）の調製
前のステージで得、５ｋｇの２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸１００％を含有する溶液を、エナメル反応器に導入する。この残渣を、その後、２０〜３０℃に冷却し、１５ｋｇのギ酸９９％を添加する。この混合物を、その後、７０〜７５℃に加熱し、攪拌下、この温度で、少なくとも４時間、保持する。これを、その後、５０〜６０℃に冷却し、油状の残渣が得られるまで、真空蒸留により、水を除去する。この油状残渣を、３０〜３５℃に冷却し、１５ｋｇの酢酸エチル、及び５ｋｇの脱塩水を添加する。得た混合物を、３０〜３５℃で常に攪拌し、各相が分離するまで、載置し、水相を消失させる一方、油状の残渣が得られるまで、真空蒸留により、有機相から溶媒を除去する。この残渣を、その後、冷却し、１０．０ｋｇのメタノールを添加する。
【００５９】
この混合物を、その後、溶液が得られるまで、攪拌し、得た溶液を、次のステージに送る。
【００６０】
収率は、同定していない。
【００６１】
１−６）２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩（ＩＡ）の調製
前のステージで得た全溶液を、エナメル反応器に導入する。冷却により２０〜３０℃の温度で保持し、１．５０ｋｇの９６％の硫酸を注入する。これを、少なくとも６時間、２５〜３０℃で保持する。その後、０〜１０℃に冷却する一方、５．５ｋｇの重炭酸カリウムを有する１６．５ｋｇの脱塩水の溶液を注入する。約１０．０ｋｇの溶媒を蒸留し、これを除去し、得た混合物に、５．０ｋｇの塩化メチレンを添加する。得た混合物を、その後、３０〜３５℃で攪拌し、各相が分離するまで、載置する。混合物を３０〜３５℃に常に保持しつつ、底部の有機相を消失させる一方、その水相に、１５ｋｇの塩化メチレンを添加する。その後、４．００ｋｇの８５％のリン酸を注入し、各相が分離するまで、混合物を載置する。水相を除去する一方、油状の残渣が得られるまで、蒸留により、有機相から溶媒を除去し、これに、２０．０ｋｇの酢酸メチルを添加する。得た溶液に、３ｋｇのシクロヘキシルアミンを添加する。このようにして、シクロヘキシルアミンの塩（ＩＡ）が沈殿し、沈殿物を有する混合物を、３０分間、２５〜３０℃で保持する。その後、これを遠心分離し、遠心分離した産物を、５ｋｇの酢酸メチルで洗浄する。得た産物を、３０〜４０℃で乾燥する。このようにして、３．５ｋｇの所望の産物を得る。例１−４で得た５ｋｇの２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸（ＶＩ）を参照した収率は、４６．０％である。ＨＰＬＣ純度は、９５％を越える。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】本発明による方法の好適実施例の合成図を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸（Ｉ）を調製する方法であって：
ａ）５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン（ＩＩＩ）を、マグネシウムと反応し、その後ジエチルシュウ酸塩と反応して、エチル−２−オキソ−６−メチル−５−ヘプタノエート（ＩＶ）を得るステージと；
ｂ）エチル−２−オキソ−６−メチル−５−ヘプタノエート（ＩＶ）を、アルカリ性アミド及び酢酸メチルと反応して、エチル−２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノエート（Ｖ）を得るステージと；
ｃ）エチル−２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノエート（Ｖ）を、アルカリ性金属水酸化物と反応して、対応する２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸（ＶＩ）を得るステージと；
ｄ）２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸（ＶＩ）を、ギ酸を用いて、２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボン酸（ＶＩＩ）に環化するステージと；
ｅ）２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボン酸（ＶＩＩ）を、２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸（Ｉ）にモノエステル化するステージと；
を有し、
ステージｅ）において、２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸（Ｉ）は、シクロヘキシルアミンとの対応する塩（ＩＡ）
【化１】
の形成により、精製されることを特徴とする方法。
【請求項２】
中間体（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩＩ）は、精製されない一方、
中間体（ＶＩ）の精製のみは、ステージｃ）の終期において、対応するシクロヘキシルアミンの塩（ＶＩＡ）
【化２】
へと転換することにより、実行されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項３】
ステージｄ）の前に、前記の塩（ＶＩＡ）は、強鉱酸を用いた処理用の、対応する酸（ＶＩ）に再度変換されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記の酸は、塩酸及びリン酸から選択されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステージａ）乃至ｃ）は、極性非プロトン性溶媒中で、実行されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ステージｂ）において、アルカリ性アミドとして、リチウムジイソプロピルアミドを用いることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ステージｃ）において、前記のアルカリ性水酸化物は、水酸化カリウム水溶液であることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ステージｅ）におけるモノエステル化は、強鉱酸の存在下、メタノールを用いて、実行されることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記強鉱酸は、濃硫酸であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の産物の対応する塩（ＩＡ）への塩化は、極性非プロトン性溶媒中で、実行されることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記極性非プロトン性溶媒は、酢酸メチルであることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ステージａ）で用いられる５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン（ＩＩＩ）は、シクロプロピルメチルケトン（ＩＩ）を、臭化メチルマグネシウムと反応し、その後、極性非プロトン性溶媒中で強鉱酸と反応することにより、調製されることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記強鉱酸は、硫酸であり、
前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
５−ブロモ−２−メチルケトン（ＩＩ）は、ステージａ）において、粗産物として、使用されることを特徴とする請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸のシクロヘキシルアミンとの塩（ＩＡ）。
【化３】
【請求項１７】
任意でシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、酸又は無水物と、セファロタキシンとの反応による、ホモハリングトニンを調製する方法において、式（Ｉ）の対応する酸、又は関連する無水物へと最終的に変換される、請求項１６に記載の塩の使用。
【請求項１】
２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸（Ｉ）を調製する方法であって：
ａ）５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン（ＩＩＩ）を、マグネシウムと反応し、その後ジエチルシュウ酸塩と反応して、エチル−２−オキソ−６−メチル−５−ヘプタノエート（ＩＶ）を得るステージと；
ｂ）エチル−２−オキソ−６−メチル−５−ヘプタノエート（ＩＶ）を、アルカリ性アミド及び酢酸メチルと反応して、エチル−２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノエート（Ｖ）を得るステージと；
ｃ）エチル−２−メトキシカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノエート（Ｖ）を、アルカリ性金属水酸化物と反応して、対応する２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸（ＶＩ）を得るステージと；
ｄ）２−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタン酸（ＶＩ）を、ギ酸を用いて、２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボン酸（ＶＩＩ）に環化するステージと；
ｅ）２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボン酸（ＶＩＩ）を、２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸（Ｉ）にモノエステル化するステージと；
を有し、
ステージｅ）において、２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸（Ｉ）は、シクロヘキシルアミンとの対応する塩（ＩＡ）
【化１】
の形成により、精製されることを特徴とする方法。
【請求項２】
中間体（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩＩ）は、精製されない一方、
中間体（ＶＩ）の精製のみは、ステージｃ）の終期において、対応するシクロヘキシルアミンの塩（ＶＩＡ）
【化２】
へと転換することにより、実行されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項３】
ステージｄ）の前に、前記の塩（ＶＩＡ）は、強鉱酸を用いた処理用の、対応する酸（ＶＩ）に再度変換されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記の酸は、塩酸及びリン酸から選択されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステージａ）乃至ｃ）は、極性非プロトン性溶媒中で、実行されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ステージｂ）において、アルカリ性アミドとして、リチウムジイソプロピルアミドを用いることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ステージｃ）において、前記のアルカリ性水酸化物は、水酸化カリウム水溶液であることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ステージｅ）におけるモノエステル化は、強鉱酸の存在下、メタノールを用いて、実行されることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記強鉱酸は、濃硫酸であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の産物の対応する塩（ＩＡ）への塩化は、極性非プロトン性溶媒中で、実行されることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記極性非プロトン性溶媒は、酢酸メチルであることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ステージａ）で用いられる５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン（ＩＩＩ）は、シクロプロピルメチルケトン（ＩＩ）を、臭化メチルマグネシウムと反応し、その後、極性非プロトン性溶媒中で強鉱酸と反応することにより、調製されることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記強鉱酸は、硫酸であり、
前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
５−ブロモ−２−メチルケトン（ＩＩ）は、ステージａ）において、粗産物として、使用されることを特徴とする請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
２−メトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピラン−カルボン酸のシクロヘキシルアミンとの塩（ＩＡ）。
【化３】
【請求項１７】
任意でシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、酸又は無水物と、セファロタキシンとの反応による、ホモハリングトニンを調製する方法において、式（Ｉ）の対応する酸、又は関連する無水物へと最終的に変換される、請求項１６に記載の塩の使用。
【図１】
【公表番号】特表２００９−５０１１９６（Ｐ２００９−５０１１９６Ａ）
【公表日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２０８８９（Ｐ２００８−５２０８８９）
【出願日】平成１８年７月１４日（２００６．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４２７３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００９９５３
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（５０８０１２８９５）エレジーレ ソシエタ ペル アチオニ (1)
【出願人】（５０８０１１８０９）ストラゲン ファルマ ソシエテ アノニム (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月１４日（２００６．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４２７３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００９９５３
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（５０８０１２８９５）エレジーレ ソシエタ ペル アチオニ (1)
【出願人】（５０８０１１８０９）ストラゲン ファルマ ソシエテ アノニム (1)
【Ｆターム（参考）】
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