２４時間有効な持続放出トラマドール製剤
トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、２時間以内の鎮痛作用の開始をもたらし、その鎮痛作用が少なくとも投与後２４時間持続する組成物が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トラマドールおよびその塩の放出制御を目的とした新規１日１回型経口医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（トラマドール医薬製剤）
塩酸（ＨＣｌ）トラマドールはドイツのグリュネンタール株式会社によって開発された。ドイツでは１９７７年（例：トラマリール）以来、および米国では１９９５年以来アルトラムとして（登録商標）販売されている。塩酸トラマドールの有効性および安全性プロフィールより、慢性的疼痛に対する長期投与に適している。
【０００３】
塩酸トラマドールは、多様な急性および慢性疼痛状態に有効であることが示されている合成中枢神経作用性鎮痛薬である。具他的には、速放型および遅延放出型剤型のいずれの塩酸トラマドールとも、非ステロイド性抗炎症約（ＮＳＡＩＤ）と共に（Roth SH. "Efficacy and safety of tramadol HCI
in breakthrough musculoskeletal pain attributed to osteoarthritis". J. Rheumatol 1998; 25: 1358-1363. Wilder-Smith CHら"Treatment of severe pain from osteoarthritis with
slow-release tramadol or dihydrocodeine in combination with NSAID's : a
randomized study comparing analgesia, antinociception and gastrointestinal
effects". Pain 2001;
91: 23-31. ）、変形性関節症が原因とされる疼痛を軽減することが証明されている。塩酸トラマドールは、経口投与された後ほぼ完全に吸収され、大半が代謝される。主要な代謝経路は肝臓におけるN−およびＯ−脱メチル化およびグルクロニド化あるいはスルホン化であると見られる。薬学的に活性である代謝物はモノＯ−デスメチルトラマドール（Ｍ１）のみであり、これはμ−オピオイド受容体に対する親和性がラセミ体トラマドールの２００倍高い（DeJong
R. "Comment on the hypoalgesic effect of tramadol in relation to
CYP2D6"（コメント）Pain Dig 1997; 7: 245; Kogel B.ら"Involvement of
metabolites in the analgesic action of tramadol" Proc. gth World Congress on Pain, Vienna, 1999）。健康なヒトでは、トラマドールは多型酵素チトクロームＰ４５０
２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）により脱メチル化を受けてＭ１代謝物に変換される。
【０００４】
塩酸トラマドールの作用機序は完全に解明されていない。 動物モデルより、薬物（およびそのＭ１代謝物）がオピオイド作動薬として作用し、これはμ−受容体における選択的活性によると見られることが指摘される。塩酸トラマドールは、オピオイド作動活性の他、薬物の鎮痛作用に寄与すると見られるある種のモノアミン（ノルエピネフィリン、セロトニン）の再取り込み阻害も示す。動物およびヒトを対象とした数件の試験では、塩酸トラマドールの鎮痛効果はナロキセンにより部分的にのみ拮抗される。さらに、薬物のオピオイド作動活性により、塩酸トラマドールは依存性をもたらすことが示唆されているが、その乱用の可能性は低いと見られ、また塩酸トラマドールは１９７０年のアメリカ合衆国連邦規制薬物法の下での指定薬物としての「規制対象」ではない。
【０００５】
塩酸トラマドールの速放性製剤は技術上既知である。しかしこのような製剤は有効な鎮痛を得るために頻繁な投与を必要とする。高頻度投与療法を行うときコンプライアンスが欠けると、血漿薬物濃度が一定せずかつこれにより鎮痛作用が一定しないことがある。１日２回型製剤は入手可能であり、かつ投与後により長い鎮痛持続時間をもたらし、また必要な投与頻度が少ないので速放性製剤よりも望ましい。有効性、安全性および簡便性の向上のためには、１日１回型製剤がより好ましい。
【０００６】
錠剤または他の固形剤型の形で経口投与された後身体による活性医薬成分の吸収速度に影響し、かつこれにより安全性および有効性に影響する決定的な因子は、摂取後のその剤型からの活性医薬成分の放出速度である。
【０００７】
従って、数時間、数週間あるいは数ヶ月にわたって活性医薬成分の緩慢で均一な放出および吸収をもたらすよう設計されたいわゆる放出制御、長時間放出、持続放出あるいは長時間作用型医薬製剤の基礎を構成するのは、剤型成分が放出速度を制御する能力である。このような放出制御製剤の長所は、薬物の必要投与回数が従来の速放型剤型と比較して減少するためにしばしば患者のコンプライアンスが改善されること、安定した体内薬物濃度が維持されるため設定した時間に渡って治療効果が維持されること、および速放型剤型の投与後に発生する高血漿濃度により生じる主薬の望ましくない副作用の発生率および強度が低下することを含む。
【０００８】
活性医薬成分の放出制御を目的とした基剤として多くの材料が提案および開発されている。これらには例えばポリ塩化ビニル、ポリエチレンアミド類、エチルセルロース、シリコンおよびポリ（メタクリル酸ヒドロキシメチル）などのポリマー材料が含まれる。例えばEndicottらへの米国特許第３，０８７，８６０号、Levesqueらへの米国特許第２，９８７，４４５号、SalomonらのPharm.
Acta Helv．，55,174-182（1980）、Korsmeyerの
Diffusion Controlled Systems：Hydrogels，Polymers for Controlled Drug Delivery，Tarcha編 CRC
Press，Boca Raton，Fla．USA（1991）第２章１５〜３７ページ 、およびBuriらのPharm.
Acta Helv. 55，189-197（1980）などを参照されたい。
【０００９】
高アミロースデンプンも放出制御を目的として使用され、また特に最近の進歩により架橋高アミラーゼデンプンが実用化されている。例えば２００１年３年９月４日に公表された米国特許第６，２８４，２７３号（Lenaertsら）および２００２年７月１６日に公表された第６，４１９，９５７号（Lenaertsら）は、薬品の乾燥粉末および架橋高アミロースデンプンの粉末を含んだ錠剤の形態の固形放出制御経口医薬投与単位であって、前記架橋高アミロースデンプンが重量で約１０〜６０％のアミロペクチンと約４０〜９０％のアミロースの混合物を含む基剤である投与単位を教示する。２００３年８月１９日に公表された米国特許第６，６０７，７４８号（Lenaertsら）は、コントラミドの名称で知られる架橋高アミロースデンプンの製造方法を記載する。 持続放出型製剤は技術上周知である。
【００１０】
塩酸トラマドールに関する長時間放出および放出制御製剤が提案されており、２００３年７月３１日公開の米国特許広報第２００３／０１４３２７０（Deboeckら）、２００１年７月３日公表の米国特許第６，２５４，８８７号（Millerら）、２００１年１１月１日公開の米国特許広報第２００１／００３６４７７号（Millerら）、２００１年１２月４日公表の米国特許第６，３２６，０２７号（Millerら）および１９９７年１月７日公表の米国特許第５，５９１，４５２号（Millerら）、および２００２年３月２７日公開の欧州特許第１ １９０ ７１２号（Vanderbist）に実施例が記載されている。
【００１１】
市場には１日１回型製剤と称する放出制御塩酸トラマドール製剤がいくつか存在するものの、これらはいずれも１日２回型塩酸トラマドール製剤と入れ替わることに成功していない。
【００１２】
「１日１回」型と推定される塩酸トラマドール製剤と速放性塩酸トラマドール製剤の比較データが提示された論文：Adlerら"A Comparison of Once-Daily Tramadol with Normal
Release Tramadol in the Treatment of Pain in Osteoarthritis，" The Journal
of Rheumatology（2002）29（10）：2195-2199；およびBodaliaら"A
Comparison of the Pharmacokinetics, Clinical
Efficacy, and Tolerability of Once-Daily Tramadol Tablets with Normal Release
Tramadol Capsules，"Journal of Pain and Symptom Management（2003）25（2）：142-149が公表されている。
【００１３】
（塩酸トラマドール投与による有害事象）
米国での臨床試験で認められた最も報告頻度の高いトラマドールの副作用は、便秘、悪心、めまい感／めまい、頭痛、傾眠および嘔吐である。これらは典型的なオピオイド薬物の有害作用である。発作およびアナフィラキシー様反応も報告されているが、塩酸トラマドールを投与されている患者における発作の発生率は１％未満と見積もられている（Kazmierczak，R．およびColey，K．："Doctor
letters on prescribing: evaluation of the use of tramadol HCI."Formulary
32：977-978，1997）。
【００１４】
上述のAdlerらは、変形性関節炎の疼痛の治療における１日１回型トラマドール製剤と速放型トラマドールを比較する臨床試験の結果について報告する。著者らは両投与群の患者等について有害事象プロフィールが同様であると報告する。Adlerらの表２は、１日１回投与群において有害事象のために中止した患者の割合は、他の投与群よりも高いことを示す。
【００１５】
上述のBodaliaらにおいては、著者らは１５０ｍｇ１日１回投与、２００ｍｇ１日１回投与および５０ｍｇ通常放出型トラマドール製剤の３回投与の認容性がほぼ同じであると報告する。しかしこの論文は「１日１回型」とされる製剤の製造方法についての情報を全く含まず、また論文は１回投与後の薬物動態データも全く公開していない。
【００１６】
本節における何らかの参照文献の引用または特定は、このような参照文献が本発明に対する先行技術として利用できることの承認として解釈してはならない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の目的は、２４時間鎮痛作用が有効である改善型持続放出トラマドール製剤を提供することである。
【００１８】
本発明の態様の１つに従えば、組成物が、初回の１用量を投与する際に２時間以内の鎮痛作用の開始をもたらし、この鎮痛作用が少なくとも投与後２４時間持続するトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物が提供される。
【００１９】
本発明の他の態様に従い、トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも２２時間の間少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物が提供される。
【００２０】
本発明の実施態様においては、トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも２２時間の間少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続け、かつ平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が投与後２４時間に得られる血漿濃度（Ｃ２４ｈ）の平均の２．２倍未満である組成物が提供される。
【００２１】
用語「λｚ」は、対数線形相での回帰の勾配より算出される見かけ上の最終消失速度定数である。
【００２２】
用語「ＡＵＣ０−Ｔｍａｘ」は、時間０からＴｍａｘまでの血漿濃度−時間曲線下面積の平均であり、かつ薬物吸収あるいは代謝物形成速度の指標として用いられる。バイオアベイラビリティ試験の各参加者について算出された時間０からＴｍａｘまでの血漿濃度−時間曲線下面積の算術平均として算出される。
【００２３】
用語「ＡＵＣ０−∞」は、無限時間に外挿された血漿濃度−時間曲線下面積の平均である。バイオアベイラビリティ試験の各参加者について算出された、時間０から無限時間まで外挿された血漿濃度−時間曲線下面積の算術平均として算出される。
【００２４】
本発明の目的について、用語「鎮痛効果」は少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの平均トラマドール血漿濃度をもたらすことと定義される。
【００２５】
本発明の目的について、用語「Ｃ’ｍａｘ」は、各最高血漿濃度の平均として算出される、最高実測血漿濃度である。
【００２６】
本発明の目的について用語「放出制御」は、 製剤からの活性医薬成分の放出速度が製剤中に残る活性医薬成分の濃度および／あるいは製剤周囲の媒質における活性医薬成分の溶解度のみに依存せず、かつ医薬製剤からの主成分の放出の経時変化および／あるいは位置が従来の剤型では提供されない治療的あるいは簡便性の目的を達成するために選択される経口薬物送達方法として定義される。
【００２７】
用語「半減期」は、見かけ上の最終消失半減期である。
【００２８】
用語「ＨＶＤ」は半減時間、すなわちトラマドール濃度がＣ’ｍａｘの半分を上回る時間である。このパラメータは、血漿濃度時間曲線の形状の指標である。
【００２９】
本発明の目的について、用語「初回投与」は患者または被験者に対して投与された主薬を含む製剤の初回の１用量あるいは適当なウォッシュアウト期間後に患者または被験者に対して投与された最初の１用量と定義される。
【００３０】
用語「ＭＲＴ」は平均滞留時間であり、トラマドール分子が経口投与後に体内に滞留する平均時間の概算値である。
【００３１】
本発明の目的について、用語「平均最高血漿濃度」（Ｃｍａｘ）は平均血漿濃度の最高値と定義される。
【００３２】
本発明の目的について、用語「平均血漿濃度」は血漿濃度の算術平均と定義される。
【００３３】
用語「ｔｍａｘ」はＣｍａｘが達成される時間である。
【００３４】
用語「Ｔｍａｘ」は、バイオアベイラビリティ試験の各参加者について最高血中濃度が観察された時間である。
【００３５】
用語「Ｒｓｔａｒｔ」は、血漿濃度が対数線形型に低下し始める時間、すなわち薬物の吸収または代謝物の形成が完了する時間である。
【００３６】
本明細書で使用される単語「トラマドール」はトラマドール、その立体異性体、および薬学的に許容できるその塩を指す。
【００３７】
本明細書の目的について、用語「定常状態」は、複数用量の投与後に薬物消失速度と薬インプット速度が一致し、かつ投与と投与の間の所与の時に血漿薬物濃度が各投与間でほぼ同じである状態と定義される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
（中心錠）
本発明の錠剤の中心錠は、少なくとも１つの主成分および基剤を含み、これらの成分は基剤からの医薬成分の放出を調節するように関係している。具体的な態様においては、中心錠の基剤はコントラミドの名称で知られ、２００３年８月１９日に公表された米国特許第６，６０７，７４８号（Lenaertsら）に記最近載された架橋高アミロースデンプンである。本発明の状況における好ましい製剤は、米国特許第６，６０７，７４８号の明細書において提供されている。
【００３９】
好ましくは、中心錠は成分を（顆粒あるいは粉末の形態で）混合した後、混合物を圧縮して中心錠を形成し、その後その上層にコーティングを形成する。中心錠の重量は、組成物全体の重量の１０％から８０％のうちいずれの百分率としてもよい。好ましい百分率は、とりわけ薬物の総用量に依存する。以下にさらに記載する具体的な実施態様においては、錠剤が塩酸トラマドール１００mｇを含み、中心錠は総重量で錠剤の約２６％である。他の実施態様においては、錠剤が塩酸トラマドール２００ｍｇを含み、かつ中心錠は錠剤の総重量の約３３％を構成する。他の実施態様においては、錠剤は塩酸トラマドール３００ｍｇを含み、かつ中心錠は錠剤の総重量の約３３％に寄与する。
【００４０】
（中心錠中の主成分 ）
本発明の組成物の中心錠中には活性医薬成分が存在する。本発明の適当な医薬成分は持続放出製剤の形態で送達されることが望ましいような成分のいずれかである。適当な薬物の包括的なリストは、The
Merck Index第１２版で確認することができる。好ましくは、医薬成分はイソニコチン酸ヒドラジド、サリチル酸ナトリウム、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン、アセトアミノフェンまたはジクロフェナクナトリウム、ベラパミル、グリピジド、ニフェジピン、フェロジピン、ベタヒスチン、アルブテロール、アクリバスチン、オメプラゾール、ミソプロストール、トラマドール（登録商標）、オキシブチニン、トリメブチン、シプロフロキサシンおよびその塩であるが、これに限定されない。さらに、薬物はケトコナゾールなどの抗真菌剤、あるいはアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジフルニサル、ナプロキセン、ケトロラク、ジクロフェナク、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカム、メフェナム酸、デキストロメトルファンなどの鎮痛薬、サリチル酸類などの他の非ステロイド性抗炎症薬、薬学的に許容できるその塩あるいはその混合物とすることができる。プロドラッグは本発明の一部である。
【００４１】
水溶液中の薬物の溶解度は、幅広い値とすることができる。薬物の水に対する溶解度は１０−３ｇ／Ｌ未満、１０−３ｇ／Ｌ以上、１０−２ｇ／Ｌ以上、１０−１ｇ／Ｌ以上、１ｇ／Ｌ以上、１０ｇ／Ｌ以上、１００ｇ／Ｌ以上、５００ｇ／Ｌ以上、１０００ｇ／Ｌ以上、あるいは２０００ｇ／Ｌ以上であってもよい。好ましくは、溶解度は１００ｇ／Ｌ以上である。より好ましくは、溶解度は５００ｇ／Ｌ以上である。最も好ましくは、溶解度は１０００ｇ／Ｌ以上である。
【００４２】
薬物は多様な投与条件を満たすことができる。例えば、薬物の投与条件は１ｍｇ／投与単位未満、１ｍｇ／投与単位以上、１０ｍｇ／投与単位以上、１００ｍｇ／投与単位以上、２００ｍｇ／投与単位以上、３００ｍｇ／投与単位以上、４００ｍｇ／投与単位以上、５００ｍｇ／投与単位以上、あるいは１０００ｍｇ／投与単位以上とすることができる。好ましくは、薬物は５０ｍｇ／投与単位以上である。より好ましくは、薬物は１００ｍｇ／投与単位、あるいはそれ以上、例えば１５０ｍｇ／投与単位、あるいは２００ｍｇ／投与単位、あるいは２５０ｍｇ／投与単位、あるいは３００ｍｇ／投与単位、あるいはそれ以上である。
【００４３】
具体的な実施態様は、塩酸トラマドールを含有する中心錠であって、中心錠が錠剤中に存在する全トラマドールの約１０％から９０％、例えば１００ｍｇ力価錠の約４５ｍｇ（錠剤中全量の４５％）、あるいは２００ｍｇ力価錠の９０ｍｇ（錠剤中全量の４５％）、あるいは３００ｍｇ力価錠の約１５１ｍｇ（錠剤中全量の５０％）を含有する中心錠を含む。
【００４４】
（中心錠の基剤）
中心錠中に位置する活性医薬成分の製剤からの放出は、コーティングの基剤中に位置する活性医薬成分の放出よりも遅い。中心錠の好ましい基剤は、コントラミドの名称で知られ、かつ米国特許第６，６０７，７４８号に記載されている架橋高アミロースデンプンである。 具体的な実施態様においては、基剤は中心錠の重量の約１０％から約９０％を構成、すなわち中心錠の主成分に対する中心錠の基剤の比率（ｗ／ｗ）は約０．１から約１０，あるいは約０．２から約９，あるいは約０．２から約８，あるいは約０．３から約７，あるいは約０．４から約６，あるいは約０．５から約５，あるいは約０．６から約４，あるいは約０．７から約４あるいは約１から約４，あるいは約１から約３および約１．５から２．５である。具体的な態様の１つにおいては、中心錠は全量約９０ｍｇであり、そのうち約４４ｍｇはコントラミド、かつ約４５ｍｇは塩酸トラマドールである。従ってこれらの例においては、コントラミドは中心錠の約４９重量％を構成する。
【００４５】
（任意の成分）
本発明の中心錠組成物は、薬学的に許容できる担体または媒質を任意に含むことができる。このような担体または媒質は当業者に周知であり、例えばRemingtons's Pharmaceutical Sciences, 第１４版（1970）において確認される。このような担体または媒質の例は乳糖、デンプン、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、マンニトールおよび粉糖を含む。さらに必要であれば適当な結合剤、滑沢剤、および崩壊剤を含めることができる。望ましい場合は色素と同様甘味料あるいは着香料を含めることができる。
【００４６】
本発明の中心錠の成分は、微結晶性セルロース、デンプン、架橋デンプン、架橋ポリ（ビニルピロリドン）、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの分散剤、着香料、着色料、結合剤、防腐剤、界面活性剤などを含むがこれに限定されない副成分を任意に含有することができる。
【００４７】
また中心錠は、当業者に周知である１種類またはそれ以上の適当な結合剤も任意に含むことができる。
【００４８】
微結晶性セルロースの適当な形態は、例えばＭＣＣ−ＰＨ１０１，ＭＣＣ−１０２，ＭＣＣ−１０５などである。
【００４９】
当業者に周知のもののような適当な滑沢剤を含んでもよい。
例えば、ステアリン酸マグネシウム、植物油、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸などである。
【００５０】
技術上周知である適当な流動化剤も含めることができる。このような流動化剤の例にはタルク、コロイド状二酸化ケイ素などがあるが、これに限定されない。
【００５１】
（割合）
主薬は中心錠の総重量の約１から約９０重量％、好ましくは中心錠の全組成物の約１０から約７０重量％、より好ましくは中心錠の全組成物の約２０から約６０重量％、かつおそらく最も多くは中心錠の全組成物の約３０から約５０重量％の範囲のレベルで存在する。
【００５２】
当然ながら、全成分の総量は１００重量％であり、当業者は有用な組成物を得るために記載された範囲で量を変えることができる。
【００５３】
（コーティング）
剤型のコーティングはポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの物理的混合物、およびコーティングの活性医薬成分を含む。コーティングは、例えばコントラミドなどの架橋高アミロースデンプンおよび他の任意の成分を含むことができる。好ましい実施態様においては、コーティングは乾燥圧縮法によって形成される。コーティングの重量は、組成物全体の重量の約１０％から約９０％のうちいずれの百分率とすることもできるが、好ましくはこの範囲内のより多い部分であることが望ましい。従ってコーティングは通常本発明の錠剤の約２０％から約９０％（ｗ／ｗ）、あるいは約２５％から約９０％，あるいは約３０％から約８５％，あるいは約３５％から約８５％，あるいは約４０％から約８５％，あるいは約４５％から約８５％，あるいは約４５％から約９０％，あるいは約５０％から約９０％あるいは約５０％から約８５％，あるいは約５５％から約９０％，あるいは約５５％から約８５％，あるいは約５５％から約８０％，あるいは約６０％から約９０％，あるいは約６０％から約８５％，あるいは約６０％から約８０％，あるいは約６０％から約７５％，あるいは約６５％から約９０％，あるいは約６５％から約８５％，あるいは約６５％から約８０％，あるいは約６５％から約７５％，あるいは約６５％から約７０％あるいは約７５％を構成する。コーティングは任意の結合剤を含むことが多い。
【００５４】
（コーティングのポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドン）
コーティング中のポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物の重量％は、幅広い数値範囲のうちのいずれであってもよい。コーティング中の主成分の水への溶解度に応じて、コーティング中のポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物の量を調節することができる。米国特許公報第２００１／００３８８５２号は、このような調節ができる方法を記載している。例えば、水に可溶性〜極めて可溶性の主成分については、ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物はコーティングの約２０から約８０重量％、好ましくは約３０から約６５重量％、あるいは約４０から約５０重量％とすることができる。以下に示す具体的な実施態様においては、コリドンＴＭＳＲは、塩酸トラマドールが重量で約３１％であり、キサンタンガムが約２３％であるコーティングの重量の約４５％を構成する。米国特許公報第２００１／００３８８５２号に記載されているように、水にやや溶けにくい〜溶けにくい主成分については、ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物の量はしばしばより少なくなる。
【００５５】
ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物におけるポリビニルピロリドンに対するポリ酢酸ビニルの重量比率は、幅広い数値範囲のうちのいずれであってもよい。好ましくは、このような比率は約６：４から９：１，より好ましくは約７：３から６：１，さらに好ましくは約８：２である。
【００５６】
ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物におけるポリ酢酸ビニル成分の分子量は、幅広い数値範囲をとることができる。好ましくは、ポリ酢酸ビニルの平均分子量は約１００から約１０，０００，０００，あるいは約１，０００から約１，０００，０００，あるいは約１０，０００から約１，０００，０００，あるいは約１００，０００〜約１，０００，０００、あるいは約４５０，０００である。
【００５７】
ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物におけるポリビニルピロリドン成分の分子量は、幅広い数値範囲をとることができる。ポリビニルピロリドンの平均分子量は約１００から約１０，０００，０００，あるいは約１，０００から約１，０００，０００，あるいは約５，０００から約５００，０００，あるいは約１０，０００から約１００，０００あるいは約５０，０００とすることができる。
【００５８】
ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドン混合物は、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの粉末を単純に混合することなどの多様な方法によって調製することができる。好ましい実施態様においては、このような混合物はコロイド分散したポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンを噴霧乾燥した粉末である。任意に、噴霧乾燥中の凝集を防止するためにラウリル硫酸ナトリウムを安定化剤として用い、かつ／あるいはポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物の流動性を改善するためにコロイド状シリカを用いる。ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンは、任意にランダムあるいはブロック共重合体を形成することができる。
【００５９】
（任意の成分）
本発明に適した結合剤は植物エキス、ゴム類、合成あるいは天然多糖類、ポリペプチド類、アルギン酸類、合成ポリマーあるいはその混合物を含むが、これに限定されない。
【００６０】
ゲル化剤として用いられる適当な植物エキスは寒天、イスパキュラ、オオバコ、マルメロ、イナゴマメまたはその混合物を含むが、これに限定されない。
【００６１】
ゲル化剤として用いられる適当なゴム類はキサンタンガム、グアーガム、アラビアガム、インドゴム、カラヤゴム、トラガントガムまたはその混合物を含むが、これに限定されない。
【００６２】
ゲル化剤として用いられる適当な合成あるいは天然親水性多糖類はヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、デキストリン、寒天、カラゲナン、ペクチン、フルセララン、デンプンまたはデンプン誘導体、架橋高アミロースデンプン、あるいはその混合物を含むが、これに限定されない。
【００６３】
ゲル化剤として用いられる適当なポリペプチドはゼラチン、コラーゲン、ポリゼリンまたはその混合物を含むが、これに限定されない。
【００６４】
ゲル化剤として用いられる適当なアルギン酸類はアルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウムまたはその混合物を含むが、これに限定されない。
【００６５】
ゲル化剤として用いられる適当な合成ポリマーはカルボキシビニル重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体、およびその共重合体またはその混合物を含むが、これに限定されない。
【００６６】
好ましい実施態様においては、ゲル化剤はキサンタンガム、グアーガム、アラビアガム、インドゴム、カラヤゴム、トラガントガムまたはその混合物などのゴム類、ＰＥＯ７，０００，０００およびＨＰＭＣ
Ｋ１００Ｍである。
【００６７】
最も好ましい実施態様においては、ゲル化剤はキサンタンガムである。
【００６８】
（コーティング中の主薬）
本発明の適当な活性医薬成分は、持続放出剤型で送達されることが望ましいあらゆる活性成分である。適当な薬物の包括的なリストは、The
Merck Index第１２版で確認することができる。好ましくは、薬物はイソニコチン酸ヒドラジド、サリチル酸ナトリウム、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン、アセトアミノフェンまたはジクロフェナクナトリウム、ベラパミル、グリピジド、ニフェジピン、フェロジピン、ベタヒスチン、アルブテロール、アクリバスチン、オメプラゾール、ミソプロストール、トラマドール（登録商標），オキシブチニン、トリメブチン、シプロフロキサシンおよびその塩であるが、これに限定されない。さらに、薬物はケトコナゾールなどの抗真菌剤、あるいはアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジフルニサル、ナプロキセン、ケトロラク、ジクロフェナク、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカム、メフェナム酸、デキストロメトルファンなどの鎮痛薬、サリチル酸類などの他の非ステロイド性抗炎症薬、薬学的に許容できるその塩あるいはその混合物とすることができる。
【００６９】
水溶液中の薬物の溶解度は、幅広い値とすることができる。薬物の水に対する溶解度は１０−３ｇ／Ｌ未満、１０−３ｇ／Ｌ以上、１０−２ｇ／Ｌ以上、１０−１ｇ／Ｌ以上、１ｇ／Ｌ以上、１０ｇ／Ｌ以上、１００ｇ／Ｌ以上、５００ｇ／Ｌ以上、１０００ｇ／Ｌ以上、あるいは２０００ｇ／Ｌ以上とすることができる。好ましくは、溶解度は１００ｇ／Ｌ以上である。より好ましくは、溶解度は５００ｇ／Ｌあるいはさらに１０００ｇ／Ｌ以上である。
【００７０】
薬物は多様な投与条件を満たすことができる。例えば、薬物の投与条件は１ｍｇ／投与単位未満、１ｍｇ／投与単位以上、１０ｍｇ／投与単位以上、１００ｍｇ／投与単位以上、２００ｍｇ／投与単位以上、３００ｍｇ／投与単位以上、４００ｍｇ／投与単位以上、５００ｍｇ／投与単位以上、あるいは１０００ｍｇ／投与単位以上としてもよい。好ましくは、薬物は５０ｍｇ／投与単位以上である。より好ましくは、薬物は１００ｍｇ／投与単位以上である。最も好ましくは、薬物は２００ｍｇ／投与単位以上である。
【００７１】
コーティングは活性医薬成分（ａｐｉ）重量にしての約５％から約９０％であるか、あるいはａｐｉ重量で約５％から約８０％、あるいはａｐｉ重量で約１０％から約７０％、あるいはａｐｉ重量で約１０％から約６０％、あるいはａｐｉ重量で約１５％から約５０％、あるいはａｐｉ重量で約１５％から約４５％、ａｐｉ重量で約１５％から約４０％、あるいはａｐｉ重量で約２０％から約３５％、あるいはａｐｉ重量で約２０％から約３０％とすることができる。
【００７２】
以下に示す具体的な実施態様においては１００ｍｇトラマドール錠に由来するトラマドールの重量は、コーティングの重量の約２１％である。２００ｍｇ錠に由来するトラマドールの重量は、コーティングの重量の約３１％である。３００ｍｇ錠に由来するトラマドールの重量は、コーティングの重量の約３０％である。
【００７３】
（投与経路）
本発明の錠剤組成物は、経口、舌下および直腸など数多くの経路より投与できるが、これに限定されない。本発明の組成物の好ましい投与経路は経口である。
【００７４】
経口投与に適した本発明の組成物は、錠剤または顆粒などの個別単位として提供してもよい。好ましくは、本発明の組成物は錠剤の形態で提供される。このような錠剤は従来通り圧縮あるいは成形によって形成されてもよい。圧縮錠剤は、適当な機械において上述の成分の１つまたはそれ以上の混合物を圧縮することにより調製してもよい。成形錠剤は、上記の成分を適当な機械において型抜きして製造してもよく、これを不活性液体希釈剤で適宜湿らせることができる。錠剤は適宜コーティングしかつ／あるいは消費者が見ることができる他の識別表示を付けてもよい。また錠剤は、例えば裸錠、ドライコート錠、フィルムコート錠などの多様な形態とすることもできる。また錠剤は、多様な形状（例：楕円形、球形など）およびサイズとすることができる。錠剤の包括的な議論は、LachmanらによるThe
Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第３版 （Lea &
Febiger, 1986）などの参照文献で確認することができる。
【００７５】
（持続放出組成物の溶解プロフィール）
組成物の主薬は、ＵＳＰ Ｉ型装置により５０ｍＭリン酸ｐＨ６．８中で、かつ５０から１５０ｒｐｍで撹拌しながら測定するとき、以下のｉｎ
ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールを示す：ＵＳＰ Ｉ型装置を用い５０ｍＭリン酸ｐＨ６．８中で、かつ５０から１５０ｒｐｍで撹拌しながらｉｎ ｖｉｔｒｏ試験すると、０から２時間の間に薬物が毎時１０％から３０％の速度で放出され、あるいは０から約２時間の測定時に製剤より１０％から４０％の薬物が放出され、２から約７時間の測定時に製剤より約３０から６０％の薬物が放出され、７から約１２時間後の測定時に製剤より約５０％から８０％の薬物が放出され、かつ約２０時間の測定時に製剤より約８０％から１００％の薬物が放出され、あるいはより好ましくは２時間の測定の間に製剤より１５％から３５％の薬物が放出され、７時間の測定時間の間に製剤より約４０％から６０％の薬物が放出され、１２時間の測定時に製剤より約６０％から８０％の薬物が放出され、かつ約２０時間後の測定時に製剤より約８５％から１００％の薬物が放出され、あるいは２時間の測定の間に製剤より２０％から４０％の薬物が放出され、７時間の測定の間に製剤より約４０％から６０％の薬物が放出され、１２時間の測定時に製剤より約６０％から８０％の薬物が放出され、かつ約２０時間後の測定時に製剤より約８５％〜１００％の薬物が放出される。
【００７６】
本発明は、本発明の範囲を限定するためではなくそれを例示するために示された以下の実施例を参照することにより、より容易に理解することができるであろう。
【実施例】
【００７７】
これらの実施例に用いられる架橋高アミロースデンプンは、架橋および化学的に修飾し、その後ゼラチン化および乾燥する手順を含む方法によって形成される。このような方法は、２００３年８月１９日に公表された米国特許第６，６０７，７４８（Lenaerts et al.）により詳細に記載され、市場ではコントラミド（登録商標）の名称で知られ、かつ実施例１および２に記載されている。
【００７８】
（実施例１）
（Ａ．架橋）
約７０％ｗ／ｗのアミロースを含む高アミロースデンプン（Cl AmyloGel 03003）（３．０ｋｇ）を反応装置に入れる。この反応装置に水酸化ナトリウム（３３．０ｇ）および硫酸ナトリウム（２．４０ｋｇ）を含んだ水（５５．０Ｌ）を加える。生成したスラリーを温度３０℃まで加熱する。反応混合物にオキシ塩化リン（２２．５ｇ）を加え、１時間反応させる。
【００７９】
（Ｂ．化学的修飾、ヒドロキシプロピル化）
Ａ節に由来する粗反応混合物をヒドロキシプロピル化反応装置に移す。反応混合物を４０℃で３０分間加熱し、さらに反応物を窒素パージする。完全にパージした後、プロピレンオキシド（１．８０ｋｇ）を添加する。反応混合物を４０℃で２０時間保持する。０．１Ｎ Ｈ２Ｓ０４を用いて（１：２ｖ／ｖ）反応混合物をｐＨ５．５に中和する。デンプンスラリーを、遠心速度１２００ｒｍｐのバスケット遠心機で洗浄する。得られたデンプンケークを３５Ｌの水で再スラリー化し、２度目の遠心分離を行う。生成したデンプンケークをフラッシュドライヤー中で入口温度１６０℃、かつ出口温度６０℃で乾燥する。
【００８０】
（Ｃ．ゼラチン化）
修飾した顆粒状デンプンケークを脱イオン水で希釈し、乾燥物質について算出して約８％の濃度のスラリーを形成する。生成したスラリーの水に対する比重は１．０３２ｋｇ／Ｌである。修飾デンプンスラリーのｐＨを６．０に調節する。次にスラリーを直接蒸気噴射（Schlick
Model 825）により１６０℃に加熱する。温度変動は１℃を上回らない。スラリーを温度１６０℃、かつ圧力５．５ｂａｒで保持カラム内に４分間保持する。次にフラッシュを通過させることにより圧力を大気圧まで下げる。次にスラリーを９５℃で保持タンク内に保持する。
【００８１】
（Ｄ．噴霧乾燥）
０．８ｍｍノズルを装備しかつ１０Ｌ／時間でフィードするＮｉｒｏＦＳＤ４噴霧乾燥塔を用いてＣ節に由来するスラリーの乾燥を実施する。入口温度は３００℃、かつ出口温度は１２０℃に固定する。得られる粉末は、以下の特性を有する放出制御賦形剤である。
【００８２】
【表１】
【００８３】
（実施例２）
（Ａ．架橋）
約７０％ｗ／ｗのアミロースを含む高アミロースデンプン（Cl AmyloGel 03003）（３．０ｋｇ）を反応装置に入れる。この反応装置に水酸化ナトリウム（３３．０ｇ）および硫酸ナトリウム（２．４０ｋｇ）を含んだ水（５５．０Ｌ）を加える。生成したスラリーを温度３０℃まで加熱する。反応混合物にトリメタリン酸ナトリウム（４５ｇ）を加え、１時間反応させる。
【００８４】
（Ｂ．化学的修飾、ヒドロキシプロピル化）
Ａ節に由来する粗反応混合物をヒドロキシプロピル化反応装置に移す。反応混合物を４０℃で３０分間加熱し、さらに反応物を窒素パージする。完全にパージした後、プロピレンオキシド（１．８０ｋｇ）を添加する。反応混合物を４０℃で２０時間保持する。０．１Ｎ Ｈ２Ｓ０４を用いて（１：２ｖ／ｖ）反応混合物をｐＨ５．５に中和する。デンプンスラリーを、遠心速度１２００ｒｍｐのバスケット遠心機で洗浄する。得られたデンプンケークを３５Ｌの水で再スラリー化し、２度目の遠心分離を行う。生成したデンプンケークをフラッシュドライヤー中にて入口温度１６０℃、かつ出口温度６０℃で乾燥する。
【００８５】
（Ｃ．ゼラチン化）
修飾した顆粒状デンプンケークを脱イオン水で希釈し、乾燥物質について算出して約８％の濃度のスラリーを形成する。生成したスラリーの水に対する比重は１．０３２ｋｇ／Ｌである。修飾デンプンスラリーのｐＨを６．０に調節する。次にスラリーを直接蒸気噴射（Schlick
Model 825）により１６０℃に加熱する。温度変動は＋１℃を上回らない。スラリーを温度１６０℃、かつ圧力５．５ｂａｒで保持カラム内に４分間保持する。次にフラッシュを通過させることにより圧力を大気圧まで下げる。次にスラリーを９５℃で保持タンク内に保持する。
【００８６】
（Ｄ．噴霧乾燥）
０．８ｍｍノズルを装備しかつ１０Ｌ／時間でフィードするＮｉｒｏＦＳＤ４噴霧乾燥塔を用いてＣ節に由来するスラリーを実施する。入口温度は３００℃、かつ出口温度は１２０℃に固定する。得られる粉末は、以下の特性を有する放出制御賦形剤である。
【００８７】
【表２】
【００８８】
ラブリタブＯはペンウエスト製薬株式会社（米国アイオワ州シダーラピッズ）が販売する製品である。コリドンＴＭＳＲはＢＡＳＦ社（ドイツ）が製造する製品である。エンコンプレスＴＭは、マンデール社（ニューヨーク州パターソン）より購入することができるリン酸二カルシウム二水和物である。塩酸トラマドールはケマジス社（3
Hashlosha Street, P. O. Box 9091, 61090, Tel Aviv, Israel）より入手可能である。トラマドールの合成および精製方法は、例えば米国特許第３，６５２，５８９号、第５，４１４，１２９号、第５，６７２，７５５号、第５，８７４，６２０号、第５，８７７，３５１号および第６，１６９，２０５号に記載されている。
【００８９】
（製造方法）
本発明の錠剤は、図１のフローチャートに一般的に記載され、以下により詳細に記載されている方法に従って製造することができる。
【００９０】
秤量：原料は明確にラベル表示された容器に入れる。
【００９１】
中心錠の予備混合：コントラミドとコロイド状二酸化ケイ素の一部を＃３０メッシュのふるいを篩過して適当な容器に入れる。
【００９２】
中心錠の混合：コントラミド（登録商標）の一部を取って混合機に入れる。塩酸トラマドールを＃３０メッシュのふるいで篩過し、かつ混合機に加える。コントラミド（登録商標）の一部で容器をすすぎ、さらに混合機に加える。硬化植物油Ｉ型を＃３０メッシュのふるいで篩過し、かつ混合機に加える。中心錠予備混合物を混合機に加える。残りのコントラミド（登録商標）を混合機に入れ、かつ全ての成分を混合する。ステアリン酸マグネシウムを＃３０メッシュのふるいで篩過し、かつ他の成分との混合物を加える。混合物を適当な容器に入れ、中心錠混合物として識別する。
【００９３】
ドライコーティングの予備混合：キサンタンガムの一部とコロイド状二酸化ケイ素の全量を混合し、＃３０メッシュのふるいで篩過する。
【００９４】
ドライコーティングの混合：コリドン（登録商標）ＳＲの一部を取って混合機に入れる。
塩酸トラマドールを＃３０メッシュのふるいをつけたＫａｓｏｎ分離器で篩過して適当な容器に入れ、さらに混合器に加える。残りのキサンタンガムで容器をすすぎ、さらに混合機に入れる。硬化植物油１型を＃３０メッシュのふるいで篩過し、かつ混合機に加える。ドライコーティング予備混合物とコリドン（登録商標）ＳＲの残りを混合機に入れ、全ての成分を混合する。ステアリン酸マグネシウムを＃３０メッシュのふるいで篩過し、かつ他の成分と混合する。顆粒を適当な容器に入れ、ドライコーティング混合物として識別する。
【００９５】
圧縮：Ｍａｎｅｓｔｙ Ｄｒｙ−Ｃｏｔａ圧縮機を用いて圧縮コーティング錠を製造する。
【００９６】
（実施例３）
表３に示すように、製剤Ａ，ＢおよびＣは上述の方法に従って製造した。
【００９７】
【表３】
【００９８】
製剤Ａ，ＢおよびＣの溶解プロフィールを図２に示す。
【００９９】
（トラマドール１日１回型製剤）
本発明は、経口投与より２時間以内に鎮痛効果をもたらし、かつ投与後少なくとも２４時間持続する放出制御錠剤組成物に関する。
【０１００】
驚くべきことに、本発明の放出制御組成物の２００ｍｇ用量は、経口投与より２時間以内に迅速な鎮痛作用の発現をもたらし、かつ１回投与後少なくとも２４時間は平均トラマドール血漿濃度が１００ｎｇ／ｍＬから２００ｎｇ／ｍＬである。
【０１０１】
さらに、定常状態において平均血漿トラマドール濃度は１００ｎｇ／ｍＬから３５０ｎｇ／ｍＬを維持する。驚くべきことに、本発明の放出制御組成物は経口投与後少なくとも２４時間の間完全な臨床効果をもたらすことが示されている。
【０１０２】
（バイオアベイラビリティ試験）
本発明の目的の１つは、１日１回型製剤により多様な鎮痛要求を有する患者に対して柔軟な投与の選択肢を提供することである。
【０１０３】
本発明の実施態様の１つは、初回に１００ｍｇを摂取するとき望ましい早期の作用発現をもたらすが、２から２４時間には少なくとも４５ｎｇ／ｍＬの平均トラマドール血漿濃度を達成すると思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１０４】
本発明の他の実施態様の１つは、初回に２００ｍｇを摂取するとき望ましい早期の作用発現をもたらすが、２から２４時間には少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均トラマドール血漿濃度を達成すると思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１０５】
本発明のさらなる実施態様の１つは、初回に３００ｍｇを摂取するとき望ましい早期の作用発現をもたらすが、２から２４時間には少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均トラマドール血漿濃度を達成すると思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１０６】
本発明のさらなる実施態様の１つは、初回に４００ｍｇを摂取するとき望ましい早期の作用発現をもたらすが、２から２４時間後に少なくとも１８０ｎｇ／ｍＬの平均トラマドール血漿濃度を達成すると思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１０７】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に用量に対するＣ’ｍａｘの比率が約０．９０から約１．０となると思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１０８】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に約４から約６時間のＴｍａｘでトラマドール最高濃度を達成するまでに一定して上昇するトラマドール血漿濃度をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、Ｔｍａｘは約５時間から約５．５時間に発生する。
【０１０９】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＴｍａｘ後に緩やかではあるが一定した形で低下し、消失過程に加えて持続する吸収を反映するトラマドール血漿濃度をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、Ｔｍａｘ後のトラマドール血漿濃度の低下は対数線形の形で起こり、見かけ上の最終消失半減期の平均は約５．５時間から約６．５時間である。
【０１１０】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＴｍａｘ後に緩やかではあるが一定した形で低下し、消失過程に加えて持続する吸収を反映し、摂取された用量の吸収が開始されたときより少なくとも２０時間吸収が持続するトラマドール血漿濃度をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１１１】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に、Ｔｍａｘ後に対数線形型に低下し、見かけ上の最終消失速度定数（λｚ）が約０．１２ｈ−１であるトラマドール血漿濃度をもたらす１日１回型製剤を提供することである。
【０１１２】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に約１５時間から約１８時間のトラマドール平均滞留時間（ＭＲＴ）をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１１３】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に約２２．５時間から約２５．４時間のトラマドール半減時間（ＨＶＤ）をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１１４】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＡＵＣ０−∞に対するＣ’ｍａｘの比率が約０．０４ｈ−１から約０．０６ｈ−１となると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、ＡＵＣ０−∞に対するＣ’ｍａｘの比率は約０．０４ｈ−１から約０．０５ｈ−１である。Ｃ’ｍａｘ／ＡＵＣ０−∞比率は薬物吸収速度の評価に用いられる。
【０１１５】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に放出制御組成物の用量力価１００ｍｇから３００ｍｇの範囲に渡りトラマドール血漿濃度についての平均ＡＵＣ０−２４が用量と比例して増加すると思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１１６】
本発明の他の実施態様は、初回の１００ｍｇを摂取する際に約６１０ｎｇ・ｈ／ｍＬから６３０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−Ｔｍａｘをもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１１７】
本発明の他の実施態様は、初回の２００ｍｇを摂取する際に約９１０ｎｇ・ｈ／ｍＬから９２０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−Ｔｍａｘをもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１１８】
本発明の他の実施態様は、初回の３００ｍｇを摂取する際に約１５７０ｎｇ・ｈ／ｍＬから１５９０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−Ｔｍａｘをもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１１９】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にトラマドール血漿濃度のＡＵＣ０−２４／ＡＵＣ０−∞の平均比率が約７０％から約８５％となると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、トラマドール血漿濃度のＡＵＣ０−２４／ＡＵＣ０−∞ は約７４％から約８０％である。その結果、投与より２４時間後の血漿中には投与された用量に応じて投与された用量の約１５％から約３０％が未だに循環している。
【０１２０】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に、最初の２４時間に血漿中に放出された用量（すなわち、ＡＵＣ０−２４／ＡＵＣ０−∞に用量をかけたもの）に対するＣ’ｍａｘの比率が約１．１０から約１．３５となると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、比率は約１．１５から約０．３１である。
【０１２１】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に用量に対するＣ’ｍａｘ／Ｔｍａｘの比率が約０．１０から約０．２０となると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、比率は約０．１２から０．１９である。
【０１２２】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に、最高血漿レベル後のｎｇ／ｍＬ・ｈｒ単位の勾配がｍｇ単位の全投与量の約０．０３５倍を上回らないと思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、係数は約０．０３である。
【０１２３】
放出制御組成物のトラマドール薬物動態パラメータを表４に示す。
【０１２４】
【表４】
【０１２５】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に血漿Ｏ−デスメチルトラマドール血漿濃度について算出されたＣ’ｍａｘのトラマドール用量に対する比率が約０．１９から約０．２２となると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、前記比率は約０．２０から０．２１である。
【０１２６】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に約８から約１６時間のＴｍａｘでトラマドール最高濃度を達成するまでに一定して上昇するＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１２７】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＴｍａｘ後に緩やかではあるが一定した形で低下し、消失過程に加えて持続するトラマドール吸収およびこれに続く代謝物の形成を反映するＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、Ｏ−デスメチルトラマドール血漿濃度の低下は対数線形の形で起こり、見かけ上の最終消失半減期の平均は約６．７時間から約８．１時間である。
【０１２８】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に少なくとも１８時間の間代謝物の形成をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１２９】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に、Ｔｍａｘ後に見かけ上の最終消失速度定数（λｚ）約０．１ｈ−１でＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度を対数線形型に低下させると思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１３０】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に約２５．６時間から約２８．１時間のＯ−デスメチルトラマドール半減時間（ＨＶＤ）をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１３１】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度について算出されたＡＵＣ０−∞に対するＣ’ｍａｘの比率が約０．０４ｈ−１となると思われる１日１回型製剤を提供することである。Ｃ’ｍａｘ／ＡＵＣ０−∞比率は代謝物形成速度の評価に用いられる。
【０１３２】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度について算出され、放出制御組成物の用量力価１００ｍｇから３００ｍｇの範囲に渡って用量と比例して増加する平均ＡＵＣ０−２４をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１３３】
本発明の他の実施態様は、初回に用量１００ｍｇを摂取する際にＯ−デスメチルトラマドールの血漿濃度について約１７５ｎｇ・ｈ／ｍＬから１８０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−Ｔｍａｘをもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１３４】
本発明の他の実施態様は、初回に用量２００ｍｇを摂取する際にＯ−デスメチルトラマドールの血漿濃度について約５３０ｎｇ・ｈ／ｍＬから５５０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−Ｔｍａｘをもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１３５】
本発明の他の実施態様は、初回に用量３００ｍｇを摂取する際にＯ−デスメチルトラマドールの血漿濃度について約５８０ｎｇ・ｈ／ｍＬから約５９０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−Ｔｍａｘをもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１３６】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度のＡＵＣ０−２４／ＡＵＣ０−∞平均比率が約６５％から約８０％となると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、Ｏ−デスメチルトラマドール血漿濃度のＡＵＣ０−２４／ＡＵＣ０−∞の平均は約６８％から約７５％である。その結果、投与より２４時間後の血漿中には未だに約２５％から約３２％の活性代謝物が循環している。
【０１３７】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に投与後２４時間のＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度に対するＯ−デスメチルトラマドールの血漿濃度について算出されたＣ’ｍａｘの比率（ＡＵＣ０−２４／ＡＵＣ０−Ｔｍａｘにトラマドール用量をかけたもの）が約０．００２５から約０．００３５となると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、比率は約０．００２７から約０．００３１である。
【０１３８】
放出制御組成物のトラマドール薬物動態パラメータを表５に示す。
【０１３９】
【表５】
【０１４０】
（実施例４）
（（ｉ）用量比例性−単回投与）
３用量力価（１００ｍｇ，２００ｍｇおよび３００ｍｇ）間の用量比例性を評価するためにバイオアベイラビリティ試験を実施した。この試験は、各投与間に適当なウォッシュアウト期間をおいて実施した。２７例の健常ヒトボランティアに対して絶食状態で投与を行った。
【０１４１】
図３は、本発明の放出制御組成物（１００ｍｇ、２００ｍｇおよび３００ｍｇ用量の塩酸トラマドール）の投与後の被験者より得たトラマドール平均血漿濃度時間プロフィールを描出する。図３の作成に用いたデータは表６に含まれている。
【０１４２】
【表６】
【０１４３】
この試験による結果は、本発明の放出制御組成物の１００ｍｇ、２００ｍｇおよび３００ｍｇ製剤は、トラマドールの吸収速度および吸収度およびＯ−デスメチルトラマドールの形成速度および形成度について用量比例的であることを示した。
【０１４４】
本発明の放出制御組成物の薬物動態特性の特徴を解明し、かつ対照製品と比較するとき薬物および／あるいはその活性代謝物の曝露が同様であることを証明するためにバイオアベイラビリティ試験を実施した。
【０１４５】
（実施例５）
（ｉｉ）１日２回製剤との比較−単回投与）
２４例の健常ヒトボランティアを対象とした絶食状態での投与後の比較バイオアベイラビリティ試験において、本発明の放出制御組成物の２×２００ｍｇ用量を、ラボラトリーズ・ヘキスト・ホウデ社が製造する１日２回型製剤トパルジック（登録商標）ＬＰ（２００ｍｇ）錠と比較した。
【０１４６】
被験製品と参照製品の生物学的同等性を評価するために、本発明の放出制御組成物からの薬物動態の結果を、参照製剤の１日２回投与後（１２時間間隔）に得られたものと比較した。参照製品に対する被験製品の幾何平均比率の９０％信頼区間の算出に基づき、曝露度（用量標準化後のトラマドールのＡＵＣ０−tおよびＡＵＣ０−∞の評価より算出）は対数変換パラメータについて従来の生物学的同等性区間である８０から１２５％の範囲内であった。従って、本発明の放出制御組成物および１日２回型製剤は全般的なトラマドール曝露について生物学的に同等であることが確認された。トラマドールＡＵＣ０−∞についての結果を表７に示す。
【０１４７】
【表７】
【０１４８】
図５は、２４例の健常ボランティアを対象として、本発明の放出制御組成物（Test formation）を１日１回および参照製品（Reference formation）を１２時間おきに１日投与した後に得られたトラマドールの算術平均血漿濃度経時変化プロフィールを描出する。図５の作成に用いたデータは表８に含まれている。
【０１４９】
【表８】
【０１５０】
図６は、２４例の健常ボランティアを対象として、本発明の放出制御組成物（Test formation）を１日１回および参照製品（Reference formation）を１２時間おきに１日投与した後に得られたＯ−デスメチルトラマドールの算術平均血漿濃度経時変化プロフィールを描出する。図６の作成に用いたデータは表９に含まれている。
【０１５１】
【表９】
【０１５２】
（実施例６）
（（ｉｉｉ）１日２回型製剤との比較−定常状態）
【０１５３】
２６例の健常ヒトボランティアを対象とした絶食状態における複数回投与後の比較バイオアベイラビリティ試験において、本発明の放出制御組成物の２００ｍｇ用量を、ラボラトリーズ・ヘキスト・ホウデ社が製造する１日２回型製剤トパルジック（登録商標）ＬＰ（１００ｍｇ）錠と比較した。
【０１５４】
この試験による結果は、本発明の放出制御組成物は、トラマドールの吸収速度および吸収度およびＯ−デスメチルトラマドールの形成速度および形成度について参照製品と同等であることを示した。２製品の比較バイオアベイラビリティは、従来の生物学的同等性範囲である８０％から１２５％に関して、トラマドールおよびＯ−デスメチルトラマドールについての主要変数ＡＵＣｓｓの信頼区間に基づいて評価した。トラマドールＡＵＣｓｓについての結果を表１０に示す。
【０１５５】
【表１０】
【０１５６】
図７は、２００ｍｇ用量の本発明の放出制御組成物１日１回および参照製品（Reference formulation：トパルジック（ｒ）ＬＰ１００ｍＢＩＤ）１２時間おきに１日投与後のトラマドールおよびＯ−デスメチルトラマドール（Metabolite）の算術平均血漿濃度経時変化プロフィールを描出する。図７の作成に用いたデータは表１１に含まれている。
【０１５７】
【表１１】
【０１５８】
本発明は、本発明の最も好ましい実施態様を例示することを意図したこれらの実施例に開示された具体的な実施態様による範囲に限定されない。実際に、本明細書に示され、かつ記載されたものと機能的に同等である本発明の多様な変法あるいは他の実施態様は当業者に明らかになると思われ、かつ添付した請求項の対象となることを意図している。
【０１５９】
数多くの参照文献が引用されており、その開示の全文が参照文献として本明細書に組み入れられている。
【０１６０】
本発明の組み合わされた要素の多様な実例が記載されているものの、これらは包括的であることを意図せず、かつ１つの実施態様の特性が他のものと組み合わされてもよいことが理解されると思われ、かつこのような他の組み合わせが本明細書に開示された本発明の範囲内となることを意図している。
【図面の簡単な説明】
【０１６１】
本発明の多様な特性および利点は、添付した図面に関して与えられた以下に示すより詳細な説明によって明確になると思われる。
【図１】錠剤の製造方法を示すフローチャート。
【図２】製剤（Formulation）Ａ，ＢおよびＣの溶解プロフィール：ＵＳＰ１型条件の下での５０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．８，１００ｒｐｍにおける製剤Ａ，ＢおよびＣのｉｎ ｖｉｔｒｏ成績。各測定時につき６錠を試験した。
【図３】（ｉ）本発明の用量１００ｍｇの放出制御組成物（●）、（ｉｉ）本発明の用量２００ｍｇの放出制御組成物（■）、および本発明の（ｉｉｉ）用量３００ｍｇの放出制御組成物（▲）１回投与後の平均トラマドール（Tramadol）血漿濃度。
【図４】１００ｍｇ（◆）、２００ｍｇ（○）、あるいは３００ｍｇ（△）力価のトラマドール製剤（それぞれＡ，ＢおよびＣ）の１回投与後の血漿Ｏ−デスメチルトラマドール濃度。
【図５】（ｉ）本発明の放出制御組成物の用量２×２００mｇ（▲）および（ｉｉ）トルパジック（登録商標）ＬＰ２００ｍｇ１２時間おき１日２回（△）の１用量投与後の平均血漿トラマドール濃度。
【図６】（ｉ）本発明の放出制御組成物の用量２×２００mｇ（▲）および（ｉｉ）トルパジック（登録商標）ＬＰ２００ｍｇ１２時間おき１日２回（△）の１回投与後の平均血漿Ｏ−デスメチルトラマドール（O-Desmethyltramadol）濃度。
【図７】（ｉ）本発明の放出制御組成物の用量２００mｇ（●および○）および（ｉｉ）トルパジック（登録商標）ＬＰ１００ｍｇ１２時間おき１日２回（▲および△）の投与後の平均定常状態血漿トラマドールおよびＯ−デスメチルトラマドール濃度。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トラマドールおよびその塩の放出制御を目的とした新規１日１回型経口医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（トラマドール医薬製剤）
塩酸（ＨＣｌ）トラマドールはドイツのグリュネンタール株式会社によって開発された。ドイツでは１９７７年（例：トラマリール）以来、および米国では１９９５年以来アルトラムとして（登録商標）販売されている。塩酸トラマドールの有効性および安全性プロフィールより、慢性的疼痛に対する長期投与に適している。
【０００３】
塩酸トラマドールは、多様な急性および慢性疼痛状態に有効であることが示されている合成中枢神経作用性鎮痛薬である。具他的には、速放型および遅延放出型剤型のいずれの塩酸トラマドールとも、非ステロイド性抗炎症約（ＮＳＡＩＤ）と共に（Roth SH. "Efficacy and safety of tramadol HCI
in breakthrough musculoskeletal pain attributed to osteoarthritis". J. Rheumatol 1998; 25: 1358-1363. Wilder-Smith CHら"Treatment of severe pain from osteoarthritis with
slow-release tramadol or dihydrocodeine in combination with NSAID's : a
randomized study comparing analgesia, antinociception and gastrointestinal
effects". Pain 2001;
91: 23-31. ）、変形性関節症が原因とされる疼痛を軽減することが証明されている。塩酸トラマドールは、経口投与された後ほぼ完全に吸収され、大半が代謝される。主要な代謝経路は肝臓におけるN−およびＯ−脱メチル化およびグルクロニド化あるいはスルホン化であると見られる。薬学的に活性である代謝物はモノＯ−デスメチルトラマドール（Ｍ１）のみであり、これはμ−オピオイド受容体に対する親和性がラセミ体トラマドールの２００倍高い（DeJong
R. "Comment on the hypoalgesic effect of tramadol in relation to
CYP2D6"（コメント）Pain Dig 1997; 7: 245; Kogel B.ら"Involvement of
metabolites in the analgesic action of tramadol" Proc. gth World Congress on Pain, Vienna, 1999）。健康なヒトでは、トラマドールは多型酵素チトクロームＰ４５０
２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）により脱メチル化を受けてＭ１代謝物に変換される。
【０００４】
塩酸トラマドールの作用機序は完全に解明されていない。 動物モデルより、薬物（およびそのＭ１代謝物）がオピオイド作動薬として作用し、これはμ−受容体における選択的活性によると見られることが指摘される。塩酸トラマドールは、オピオイド作動活性の他、薬物の鎮痛作用に寄与すると見られるある種のモノアミン（ノルエピネフィリン、セロトニン）の再取り込み阻害も示す。動物およびヒトを対象とした数件の試験では、塩酸トラマドールの鎮痛効果はナロキセンにより部分的にのみ拮抗される。さらに、薬物のオピオイド作動活性により、塩酸トラマドールは依存性をもたらすことが示唆されているが、その乱用の可能性は低いと見られ、また塩酸トラマドールは１９７０年のアメリカ合衆国連邦規制薬物法の下での指定薬物としての「規制対象」ではない。
【０００５】
塩酸トラマドールの速放性製剤は技術上既知である。しかしこのような製剤は有効な鎮痛を得るために頻繁な投与を必要とする。高頻度投与療法を行うときコンプライアンスが欠けると、血漿薬物濃度が一定せずかつこれにより鎮痛作用が一定しないことがある。１日２回型製剤は入手可能であり、かつ投与後により長い鎮痛持続時間をもたらし、また必要な投与頻度が少ないので速放性製剤よりも望ましい。有効性、安全性および簡便性の向上のためには、１日１回型製剤がより好ましい。
【０００６】
錠剤または他の固形剤型の形で経口投与された後身体による活性医薬成分の吸収速度に影響し、かつこれにより安全性および有効性に影響する決定的な因子は、摂取後のその剤型からの活性医薬成分の放出速度である。
【０００７】
従って、数時間、数週間あるいは数ヶ月にわたって活性医薬成分の緩慢で均一な放出および吸収をもたらすよう設計されたいわゆる放出制御、長時間放出、持続放出あるいは長時間作用型医薬製剤の基礎を構成するのは、剤型成分が放出速度を制御する能力である。このような放出制御製剤の長所は、薬物の必要投与回数が従来の速放型剤型と比較して減少するためにしばしば患者のコンプライアンスが改善されること、安定した体内薬物濃度が維持されるため設定した時間に渡って治療効果が維持されること、および速放型剤型の投与後に発生する高血漿濃度により生じる主薬の望ましくない副作用の発生率および強度が低下することを含む。
【０００８】
活性医薬成分の放出制御を目的とした基剤として多くの材料が提案および開発されている。これらには例えばポリ塩化ビニル、ポリエチレンアミド類、エチルセルロース、シリコンおよびポリ（メタクリル酸ヒドロキシメチル）などのポリマー材料が含まれる。例えばEndicottらへの米国特許第３，０８７，８６０号、Levesqueらへの米国特許第２，９８７，４４５号、SalomonらのPharm.
Acta Helv．，55,174-182（1980）、Korsmeyerの
Diffusion Controlled Systems：Hydrogels，Polymers for Controlled Drug Delivery，Tarcha編 CRC
Press，Boca Raton，Fla．USA（1991）第２章１５〜３７ページ 、およびBuriらのPharm.
Acta Helv. 55，189-197（1980）などを参照されたい。
【０００９】
高アミロースデンプンも放出制御を目的として使用され、また特に最近の進歩により架橋高アミラーゼデンプンが実用化されている。例えば２００１年３年９月４日に公表された米国特許第６，２８４，２７３号（Lenaertsら）および２００２年７月１６日に公表された第６，４１９，９５７号（Lenaertsら）は、薬品の乾燥粉末および架橋高アミロースデンプンの粉末を含んだ錠剤の形態の固形放出制御経口医薬投与単位であって、前記架橋高アミロースデンプンが重量で約１０〜６０％のアミロペクチンと約４０〜９０％のアミロースの混合物を含む基剤である投与単位を教示する。２００３年８月１９日に公表された米国特許第６，６０７，７４８号（Lenaertsら）は、コントラミドの名称で知られる架橋高アミロースデンプンの製造方法を記載する。 持続放出型製剤は技術上周知である。
【００１０】
塩酸トラマドールに関する長時間放出および放出制御製剤が提案されており、２００３年７月３１日公開の米国特許広報第２００３／０１４３２７０（Deboeckら）、２００１年７月３日公表の米国特許第６，２５４，８８７号（Millerら）、２００１年１１月１日公開の米国特許広報第２００１／００３６４７７号（Millerら）、２００１年１２月４日公表の米国特許第６，３２６，０２７号（Millerら）および１９９７年１月７日公表の米国特許第５，５９１，４５２号（Millerら）、および２００２年３月２７日公開の欧州特許第１ １９０ ７１２号（Vanderbist）に実施例が記載されている。
【００１１】
市場には１日１回型製剤と称する放出制御塩酸トラマドール製剤がいくつか存在するものの、これらはいずれも１日２回型塩酸トラマドール製剤と入れ替わることに成功していない。
【００１２】
「１日１回」型と推定される塩酸トラマドール製剤と速放性塩酸トラマドール製剤の比較データが提示された論文：Adlerら"A Comparison of Once-Daily Tramadol with Normal
Release Tramadol in the Treatment of Pain in Osteoarthritis，" The Journal
of Rheumatology（2002）29（10）：2195-2199；およびBodaliaら"A
Comparison of the Pharmacokinetics, Clinical
Efficacy, and Tolerability of Once-Daily Tramadol Tablets with Normal Release
Tramadol Capsules，"Journal of Pain and Symptom Management（2003）25（2）：142-149が公表されている。
【００１３】
（塩酸トラマドール投与による有害事象）
米国での臨床試験で認められた最も報告頻度の高いトラマドールの副作用は、便秘、悪心、めまい感／めまい、頭痛、傾眠および嘔吐である。これらは典型的なオピオイド薬物の有害作用である。発作およびアナフィラキシー様反応も報告されているが、塩酸トラマドールを投与されている患者における発作の発生率は１％未満と見積もられている（Kazmierczak，R．およびColey，K．："Doctor
letters on prescribing: evaluation of the use of tramadol HCI."Formulary
32：977-978，1997）。
【００１４】
上述のAdlerらは、変形性関節炎の疼痛の治療における１日１回型トラマドール製剤と速放型トラマドールを比較する臨床試験の結果について報告する。著者らは両投与群の患者等について有害事象プロフィールが同様であると報告する。Adlerらの表２は、１日１回投与群において有害事象のために中止した患者の割合は、他の投与群よりも高いことを示す。
【００１５】
上述のBodaliaらにおいては、著者らは１５０ｍｇ１日１回投与、２００ｍｇ１日１回投与および５０ｍｇ通常放出型トラマドール製剤の３回投与の認容性がほぼ同じであると報告する。しかしこの論文は「１日１回型」とされる製剤の製造方法についての情報を全く含まず、また論文は１回投与後の薬物動態データも全く公開していない。
【００１６】
本節における何らかの参照文献の引用または特定は、このような参照文献が本発明に対する先行技術として利用できることの承認として解釈してはならない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の目的は、２４時間鎮痛作用が有効である改善型持続放出トラマドール製剤を提供することである。
【００１８】
本発明の態様の１つに従えば、組成物が、初回の１用量を投与する際に２時間以内の鎮痛作用の開始をもたらし、この鎮痛作用が少なくとも投与後２４時間持続するトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物が提供される。
【００１９】
本発明の他の態様に従い、トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも２２時間の間少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物が提供される。
【００２０】
本発明の実施態様においては、トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも２２時間の間少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続け、かつ平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が投与後２４時間に得られる血漿濃度（Ｃ２４ｈ）の平均の２．２倍未満である組成物が提供される。
【００２１】
用語「λｚ」は、対数線形相での回帰の勾配より算出される見かけ上の最終消失速度定数である。
【００２２】
用語「ＡＵＣ０−Ｔｍａｘ」は、時間０からＴｍａｘまでの血漿濃度−時間曲線下面積の平均であり、かつ薬物吸収あるいは代謝物形成速度の指標として用いられる。バイオアベイラビリティ試験の各参加者について算出された時間０からＴｍａｘまでの血漿濃度−時間曲線下面積の算術平均として算出される。
【００２３】
用語「ＡＵＣ０−∞」は、無限時間に外挿された血漿濃度−時間曲線下面積の平均である。バイオアベイラビリティ試験の各参加者について算出された、時間０から無限時間まで外挿された血漿濃度−時間曲線下面積の算術平均として算出される。
【００２４】
本発明の目的について、用語「鎮痛効果」は少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの平均トラマドール血漿濃度をもたらすことと定義される。
【００２５】
本発明の目的について、用語「Ｃ’ｍａｘ」は、各最高血漿濃度の平均として算出される、最高実測血漿濃度である。
【００２６】
本発明の目的について用語「放出制御」は、 製剤からの活性医薬成分の放出速度が製剤中に残る活性医薬成分の濃度および／あるいは製剤周囲の媒質における活性医薬成分の溶解度のみに依存せず、かつ医薬製剤からの主成分の放出の経時変化および／あるいは位置が従来の剤型では提供されない治療的あるいは簡便性の目的を達成するために選択される経口薬物送達方法として定義される。
【００２７】
用語「半減期」は、見かけ上の最終消失半減期である。
【００２８】
用語「ＨＶＤ」は半減時間、すなわちトラマドール濃度がＣ’ｍａｘの半分を上回る時間である。このパラメータは、血漿濃度時間曲線の形状の指標である。
【００２９】
本発明の目的について、用語「初回投与」は患者または被験者に対して投与された主薬を含む製剤の初回の１用量あるいは適当なウォッシュアウト期間後に患者または被験者に対して投与された最初の１用量と定義される。
【００３０】
用語「ＭＲＴ」は平均滞留時間であり、トラマドール分子が経口投与後に体内に滞留する平均時間の概算値である。
【００３１】
本発明の目的について、用語「平均最高血漿濃度」（Ｃｍａｘ）は平均血漿濃度の最高値と定義される。
【００３２】
本発明の目的について、用語「平均血漿濃度」は血漿濃度の算術平均と定義される。
【００３３】
用語「ｔｍａｘ」はＣｍａｘが達成される時間である。
【００３４】
用語「Ｔｍａｘ」は、バイオアベイラビリティ試験の各参加者について最高血中濃度が観察された時間である。
【００３５】
用語「Ｒｓｔａｒｔ」は、血漿濃度が対数線形型に低下し始める時間、すなわち薬物の吸収または代謝物の形成が完了する時間である。
【００３６】
本明細書で使用される単語「トラマドール」はトラマドール、その立体異性体、および薬学的に許容できるその塩を指す。
【００３７】
本明細書の目的について、用語「定常状態」は、複数用量の投与後に薬物消失速度と薬インプット速度が一致し、かつ投与と投与の間の所与の時に血漿薬物濃度が各投与間でほぼ同じである状態と定義される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
（中心錠）
本発明の錠剤の中心錠は、少なくとも１つの主成分および基剤を含み、これらの成分は基剤からの医薬成分の放出を調節するように関係している。具体的な態様においては、中心錠の基剤はコントラミドの名称で知られ、２００３年８月１９日に公表された米国特許第６，６０７，７４８号（Lenaertsら）に記最近載された架橋高アミロースデンプンである。本発明の状況における好ましい製剤は、米国特許第６，６０７，７４８号の明細書において提供されている。
【００３９】
好ましくは、中心錠は成分を（顆粒あるいは粉末の形態で）混合した後、混合物を圧縮して中心錠を形成し、その後その上層にコーティングを形成する。中心錠の重量は、組成物全体の重量の１０％から８０％のうちいずれの百分率としてもよい。好ましい百分率は、とりわけ薬物の総用量に依存する。以下にさらに記載する具体的な実施態様においては、錠剤が塩酸トラマドール１００mｇを含み、中心錠は総重量で錠剤の約２６％である。他の実施態様においては、錠剤が塩酸トラマドール２００ｍｇを含み、かつ中心錠は錠剤の総重量の約３３％を構成する。他の実施態様においては、錠剤は塩酸トラマドール３００ｍｇを含み、かつ中心錠は錠剤の総重量の約３３％に寄与する。
【００４０】
（中心錠中の主成分 ）
本発明の組成物の中心錠中には活性医薬成分が存在する。本発明の適当な医薬成分は持続放出製剤の形態で送達されることが望ましいような成分のいずれかである。適当な薬物の包括的なリストは、The
Merck Index第１２版で確認することができる。好ましくは、医薬成分はイソニコチン酸ヒドラジド、サリチル酸ナトリウム、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン、アセトアミノフェンまたはジクロフェナクナトリウム、ベラパミル、グリピジド、ニフェジピン、フェロジピン、ベタヒスチン、アルブテロール、アクリバスチン、オメプラゾール、ミソプロストール、トラマドール（登録商標）、オキシブチニン、トリメブチン、シプロフロキサシンおよびその塩であるが、これに限定されない。さらに、薬物はケトコナゾールなどの抗真菌剤、あるいはアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジフルニサル、ナプロキセン、ケトロラク、ジクロフェナク、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカム、メフェナム酸、デキストロメトルファンなどの鎮痛薬、サリチル酸類などの他の非ステロイド性抗炎症薬、薬学的に許容できるその塩あるいはその混合物とすることができる。プロドラッグは本発明の一部である。
【００４１】
水溶液中の薬物の溶解度は、幅広い値とすることができる。薬物の水に対する溶解度は１０−３ｇ／Ｌ未満、１０−３ｇ／Ｌ以上、１０−２ｇ／Ｌ以上、１０−１ｇ／Ｌ以上、１ｇ／Ｌ以上、１０ｇ／Ｌ以上、１００ｇ／Ｌ以上、５００ｇ／Ｌ以上、１０００ｇ／Ｌ以上、あるいは２０００ｇ／Ｌ以上であってもよい。好ましくは、溶解度は１００ｇ／Ｌ以上である。より好ましくは、溶解度は５００ｇ／Ｌ以上である。最も好ましくは、溶解度は１０００ｇ／Ｌ以上である。
【００４２】
薬物は多様な投与条件を満たすことができる。例えば、薬物の投与条件は１ｍｇ／投与単位未満、１ｍｇ／投与単位以上、１０ｍｇ／投与単位以上、１００ｍｇ／投与単位以上、２００ｍｇ／投与単位以上、３００ｍｇ／投与単位以上、４００ｍｇ／投与単位以上、５００ｍｇ／投与単位以上、あるいは１０００ｍｇ／投与単位以上とすることができる。好ましくは、薬物は５０ｍｇ／投与単位以上である。より好ましくは、薬物は１００ｍｇ／投与単位、あるいはそれ以上、例えば１５０ｍｇ／投与単位、あるいは２００ｍｇ／投与単位、あるいは２５０ｍｇ／投与単位、あるいは３００ｍｇ／投与単位、あるいはそれ以上である。
【００４３】
具体的な実施態様は、塩酸トラマドールを含有する中心錠であって、中心錠が錠剤中に存在する全トラマドールの約１０％から９０％、例えば１００ｍｇ力価錠の約４５ｍｇ（錠剤中全量の４５％）、あるいは２００ｍｇ力価錠の９０ｍｇ（錠剤中全量の４５％）、あるいは３００ｍｇ力価錠の約１５１ｍｇ（錠剤中全量の５０％）を含有する中心錠を含む。
【００４４】
（中心錠の基剤）
中心錠中に位置する活性医薬成分の製剤からの放出は、コーティングの基剤中に位置する活性医薬成分の放出よりも遅い。中心錠の好ましい基剤は、コントラミドの名称で知られ、かつ米国特許第６，６０７，７４８号に記載されている架橋高アミロースデンプンである。 具体的な実施態様においては、基剤は中心錠の重量の約１０％から約９０％を構成、すなわち中心錠の主成分に対する中心錠の基剤の比率（ｗ／ｗ）は約０．１から約１０，あるいは約０．２から約９，あるいは約０．２から約８，あるいは約０．３から約７，あるいは約０．４から約６，あるいは約０．５から約５，あるいは約０．６から約４，あるいは約０．７から約４あるいは約１から約４，あるいは約１から約３および約１．５から２．５である。具体的な態様の１つにおいては、中心錠は全量約９０ｍｇであり、そのうち約４４ｍｇはコントラミド、かつ約４５ｍｇは塩酸トラマドールである。従ってこれらの例においては、コントラミドは中心錠の約４９重量％を構成する。
【００４５】
（任意の成分）
本発明の中心錠組成物は、薬学的に許容できる担体または媒質を任意に含むことができる。このような担体または媒質は当業者に周知であり、例えばRemingtons's Pharmaceutical Sciences, 第１４版（1970）において確認される。このような担体または媒質の例は乳糖、デンプン、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、マンニトールおよび粉糖を含む。さらに必要であれば適当な結合剤、滑沢剤、および崩壊剤を含めることができる。望ましい場合は色素と同様甘味料あるいは着香料を含めることができる。
【００４６】
本発明の中心錠の成分は、微結晶性セルロース、デンプン、架橋デンプン、架橋ポリ（ビニルピロリドン）、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの分散剤、着香料、着色料、結合剤、防腐剤、界面活性剤などを含むがこれに限定されない副成分を任意に含有することができる。
【００４７】
また中心錠は、当業者に周知である１種類またはそれ以上の適当な結合剤も任意に含むことができる。
【００４８】
微結晶性セルロースの適当な形態は、例えばＭＣＣ−ＰＨ１０１，ＭＣＣ−１０２，ＭＣＣ−１０５などである。
【００４９】
当業者に周知のもののような適当な滑沢剤を含んでもよい。
例えば、ステアリン酸マグネシウム、植物油、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸などである。
【００５０】
技術上周知である適当な流動化剤も含めることができる。このような流動化剤の例にはタルク、コロイド状二酸化ケイ素などがあるが、これに限定されない。
【００５１】
（割合）
主薬は中心錠の総重量の約１から約９０重量％、好ましくは中心錠の全組成物の約１０から約７０重量％、より好ましくは中心錠の全組成物の約２０から約６０重量％、かつおそらく最も多くは中心錠の全組成物の約３０から約５０重量％の範囲のレベルで存在する。
【００５２】
当然ながら、全成分の総量は１００重量％であり、当業者は有用な組成物を得るために記載された範囲で量を変えることができる。
【００５３】
（コーティング）
剤型のコーティングはポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの物理的混合物、およびコーティングの活性医薬成分を含む。コーティングは、例えばコントラミドなどの架橋高アミロースデンプンおよび他の任意の成分を含むことができる。好ましい実施態様においては、コーティングは乾燥圧縮法によって形成される。コーティングの重量は、組成物全体の重量の約１０％から約９０％のうちいずれの百分率とすることもできるが、好ましくはこの範囲内のより多い部分であることが望ましい。従ってコーティングは通常本発明の錠剤の約２０％から約９０％（ｗ／ｗ）、あるいは約２５％から約９０％，あるいは約３０％から約８５％，あるいは約３５％から約８５％，あるいは約４０％から約８５％，あるいは約４５％から約８５％，あるいは約４５％から約９０％，あるいは約５０％から約９０％あるいは約５０％から約８５％，あるいは約５５％から約９０％，あるいは約５５％から約８５％，あるいは約５５％から約８０％，あるいは約６０％から約９０％，あるいは約６０％から約８５％，あるいは約６０％から約８０％，あるいは約６０％から約７５％，あるいは約６５％から約９０％，あるいは約６５％から約８５％，あるいは約６５％から約８０％，あるいは約６５％から約７５％，あるいは約６５％から約７０％あるいは約７５％を構成する。コーティングは任意の結合剤を含むことが多い。
【００５４】
（コーティングのポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドン）
コーティング中のポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物の重量％は、幅広い数値範囲のうちのいずれであってもよい。コーティング中の主成分の水への溶解度に応じて、コーティング中のポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物の量を調節することができる。米国特許公報第２００１／００３８８５２号は、このような調節ができる方法を記載している。例えば、水に可溶性〜極めて可溶性の主成分については、ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物はコーティングの約２０から約８０重量％、好ましくは約３０から約６５重量％、あるいは約４０から約５０重量％とすることができる。以下に示す具体的な実施態様においては、コリドンＴＭＳＲは、塩酸トラマドールが重量で約３１％であり、キサンタンガムが約２３％であるコーティングの重量の約４５％を構成する。米国特許公報第２００１／００３８８５２号に記載されているように、水にやや溶けにくい〜溶けにくい主成分については、ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物の量はしばしばより少なくなる。
【００５５】
ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物におけるポリビニルピロリドンに対するポリ酢酸ビニルの重量比率は、幅広い数値範囲のうちのいずれであってもよい。好ましくは、このような比率は約６：４から９：１，より好ましくは約７：３から６：１，さらに好ましくは約８：２である。
【００５６】
ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物におけるポリ酢酸ビニル成分の分子量は、幅広い数値範囲をとることができる。好ましくは、ポリ酢酸ビニルの平均分子量は約１００から約１０，０００，０００，あるいは約１，０００から約１，０００，０００，あるいは約１０，０００から約１，０００，０００，あるいは約１００，０００〜約１，０００，０００、あるいは約４５０，０００である。
【００５７】
ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物におけるポリビニルピロリドン成分の分子量は、幅広い数値範囲をとることができる。ポリビニルピロリドンの平均分子量は約１００から約１０，０００，０００，あるいは約１，０００から約１，０００，０００，あるいは約５，０００から約５００，０００，あるいは約１０，０００から約１００，０００あるいは約５０，０００とすることができる。
【００５８】
ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドン混合物は、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの粉末を単純に混合することなどの多様な方法によって調製することができる。好ましい実施態様においては、このような混合物はコロイド分散したポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンを噴霧乾燥した粉末である。任意に、噴霧乾燥中の凝集を防止するためにラウリル硫酸ナトリウムを安定化剤として用い、かつ／あるいはポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物の流動性を改善するためにコロイド状シリカを用いる。ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンは、任意にランダムあるいはブロック共重合体を形成することができる。
【００５９】
（任意の成分）
本発明に適した結合剤は植物エキス、ゴム類、合成あるいは天然多糖類、ポリペプチド類、アルギン酸類、合成ポリマーあるいはその混合物を含むが、これに限定されない。
【００６０】
ゲル化剤として用いられる適当な植物エキスは寒天、イスパキュラ、オオバコ、マルメロ、イナゴマメまたはその混合物を含むが、これに限定されない。
【００６１】
ゲル化剤として用いられる適当なゴム類はキサンタンガム、グアーガム、アラビアガム、インドゴム、カラヤゴム、トラガントガムまたはその混合物を含むが、これに限定されない。
【００６２】
ゲル化剤として用いられる適当な合成あるいは天然親水性多糖類はヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、デキストリン、寒天、カラゲナン、ペクチン、フルセララン、デンプンまたはデンプン誘導体、架橋高アミロースデンプン、あるいはその混合物を含むが、これに限定されない。
【００６３】
ゲル化剤として用いられる適当なポリペプチドはゼラチン、コラーゲン、ポリゼリンまたはその混合物を含むが、これに限定されない。
【００６４】
ゲル化剤として用いられる適当なアルギン酸類はアルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウムまたはその混合物を含むが、これに限定されない。
【００６５】
ゲル化剤として用いられる適当な合成ポリマーはカルボキシビニル重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体、およびその共重合体またはその混合物を含むが、これに限定されない。
【００６６】
好ましい実施態様においては、ゲル化剤はキサンタンガム、グアーガム、アラビアガム、インドゴム、カラヤゴム、トラガントガムまたはその混合物などのゴム類、ＰＥＯ７，０００，０００およびＨＰＭＣ
Ｋ１００Ｍである。
【００６７】
最も好ましい実施態様においては、ゲル化剤はキサンタンガムである。
【００６８】
（コーティング中の主薬）
本発明の適当な活性医薬成分は、持続放出剤型で送達されることが望ましいあらゆる活性成分である。適当な薬物の包括的なリストは、The
Merck Index第１２版で確認することができる。好ましくは、薬物はイソニコチン酸ヒドラジド、サリチル酸ナトリウム、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン、アセトアミノフェンまたはジクロフェナクナトリウム、ベラパミル、グリピジド、ニフェジピン、フェロジピン、ベタヒスチン、アルブテロール、アクリバスチン、オメプラゾール、ミソプロストール、トラマドール（登録商標），オキシブチニン、トリメブチン、シプロフロキサシンおよびその塩であるが、これに限定されない。さらに、薬物はケトコナゾールなどの抗真菌剤、あるいはアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジフルニサル、ナプロキセン、ケトロラク、ジクロフェナク、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカム、メフェナム酸、デキストロメトルファンなどの鎮痛薬、サリチル酸類などの他の非ステロイド性抗炎症薬、薬学的に許容できるその塩あるいはその混合物とすることができる。
【００６９】
水溶液中の薬物の溶解度は、幅広い値とすることができる。薬物の水に対する溶解度は１０−３ｇ／Ｌ未満、１０−３ｇ／Ｌ以上、１０−２ｇ／Ｌ以上、１０−１ｇ／Ｌ以上、１ｇ／Ｌ以上、１０ｇ／Ｌ以上、１００ｇ／Ｌ以上、５００ｇ／Ｌ以上、１０００ｇ／Ｌ以上、あるいは２０００ｇ／Ｌ以上とすることができる。好ましくは、溶解度は１００ｇ／Ｌ以上である。より好ましくは、溶解度は５００ｇ／Ｌあるいはさらに１０００ｇ／Ｌ以上である。
【００７０】
薬物は多様な投与条件を満たすことができる。例えば、薬物の投与条件は１ｍｇ／投与単位未満、１ｍｇ／投与単位以上、１０ｍｇ／投与単位以上、１００ｍｇ／投与単位以上、２００ｍｇ／投与単位以上、３００ｍｇ／投与単位以上、４００ｍｇ／投与単位以上、５００ｍｇ／投与単位以上、あるいは１０００ｍｇ／投与単位以上としてもよい。好ましくは、薬物は５０ｍｇ／投与単位以上である。より好ましくは、薬物は１００ｍｇ／投与単位以上である。最も好ましくは、薬物は２００ｍｇ／投与単位以上である。
【００７１】
コーティングは活性医薬成分（ａｐｉ）重量にしての約５％から約９０％であるか、あるいはａｐｉ重量で約５％から約８０％、あるいはａｐｉ重量で約１０％から約７０％、あるいはａｐｉ重量で約１０％から約６０％、あるいはａｐｉ重量で約１５％から約５０％、あるいはａｐｉ重量で約１５％から約４５％、ａｐｉ重量で約１５％から約４０％、あるいはａｐｉ重量で約２０％から約３５％、あるいはａｐｉ重量で約２０％から約３０％とすることができる。
【００７２】
以下に示す具体的な実施態様においては１００ｍｇトラマドール錠に由来するトラマドールの重量は、コーティングの重量の約２１％である。２００ｍｇ錠に由来するトラマドールの重量は、コーティングの重量の約３１％である。３００ｍｇ錠に由来するトラマドールの重量は、コーティングの重量の約３０％である。
【００７３】
（投与経路）
本発明の錠剤組成物は、経口、舌下および直腸など数多くの経路より投与できるが、これに限定されない。本発明の組成物の好ましい投与経路は経口である。
【００７４】
経口投与に適した本発明の組成物は、錠剤または顆粒などの個別単位として提供してもよい。好ましくは、本発明の組成物は錠剤の形態で提供される。このような錠剤は従来通り圧縮あるいは成形によって形成されてもよい。圧縮錠剤は、適当な機械において上述の成分の１つまたはそれ以上の混合物を圧縮することにより調製してもよい。成形錠剤は、上記の成分を適当な機械において型抜きして製造してもよく、これを不活性液体希釈剤で適宜湿らせることができる。錠剤は適宜コーティングしかつ／あるいは消費者が見ることができる他の識別表示を付けてもよい。また錠剤は、例えば裸錠、ドライコート錠、フィルムコート錠などの多様な形態とすることもできる。また錠剤は、多様な形状（例：楕円形、球形など）およびサイズとすることができる。錠剤の包括的な議論は、LachmanらによるThe
Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第３版 （Lea &
Febiger, 1986）などの参照文献で確認することができる。
【００７５】
（持続放出組成物の溶解プロフィール）
組成物の主薬は、ＵＳＰ Ｉ型装置により５０ｍＭリン酸ｐＨ６．８中で、かつ５０から１５０ｒｐｍで撹拌しながら測定するとき、以下のｉｎ
ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールを示す：ＵＳＰ Ｉ型装置を用い５０ｍＭリン酸ｐＨ６．８中で、かつ５０から１５０ｒｐｍで撹拌しながらｉｎ ｖｉｔｒｏ試験すると、０から２時間の間に薬物が毎時１０％から３０％の速度で放出され、あるいは０から約２時間の測定時に製剤より１０％から４０％の薬物が放出され、２から約７時間の測定時に製剤より約３０から６０％の薬物が放出され、７から約１２時間後の測定時に製剤より約５０％から８０％の薬物が放出され、かつ約２０時間の測定時に製剤より約８０％から１００％の薬物が放出され、あるいはより好ましくは２時間の測定の間に製剤より１５％から３５％の薬物が放出され、７時間の測定時間の間に製剤より約４０％から６０％の薬物が放出され、１２時間の測定時に製剤より約６０％から８０％の薬物が放出され、かつ約２０時間後の測定時に製剤より約８５％から１００％の薬物が放出され、あるいは２時間の測定の間に製剤より２０％から４０％の薬物が放出され、７時間の測定の間に製剤より約４０％から６０％の薬物が放出され、１２時間の測定時に製剤より約６０％から８０％の薬物が放出され、かつ約２０時間後の測定時に製剤より約８５％〜１００％の薬物が放出される。
【００７６】
本発明は、本発明の範囲を限定するためではなくそれを例示するために示された以下の実施例を参照することにより、より容易に理解することができるであろう。
【実施例】
【００７７】
これらの実施例に用いられる架橋高アミロースデンプンは、架橋および化学的に修飾し、その後ゼラチン化および乾燥する手順を含む方法によって形成される。このような方法は、２００３年８月１９日に公表された米国特許第６，６０７，７４８（Lenaerts et al.）により詳細に記載され、市場ではコントラミド（登録商標）の名称で知られ、かつ実施例１および２に記載されている。
【００７８】
（実施例１）
（Ａ．架橋）
約７０％ｗ／ｗのアミロースを含む高アミロースデンプン（Cl AmyloGel 03003）（３．０ｋｇ）を反応装置に入れる。この反応装置に水酸化ナトリウム（３３．０ｇ）および硫酸ナトリウム（２．４０ｋｇ）を含んだ水（５５．０Ｌ）を加える。生成したスラリーを温度３０℃まで加熱する。反応混合物にオキシ塩化リン（２２．５ｇ）を加え、１時間反応させる。
【００７９】
（Ｂ．化学的修飾、ヒドロキシプロピル化）
Ａ節に由来する粗反応混合物をヒドロキシプロピル化反応装置に移す。反応混合物を４０℃で３０分間加熱し、さらに反応物を窒素パージする。完全にパージした後、プロピレンオキシド（１．８０ｋｇ）を添加する。反応混合物を４０℃で２０時間保持する。０．１Ｎ Ｈ２Ｓ０４を用いて（１：２ｖ／ｖ）反応混合物をｐＨ５．５に中和する。デンプンスラリーを、遠心速度１２００ｒｍｐのバスケット遠心機で洗浄する。得られたデンプンケークを３５Ｌの水で再スラリー化し、２度目の遠心分離を行う。生成したデンプンケークをフラッシュドライヤー中で入口温度１６０℃、かつ出口温度６０℃で乾燥する。
【００８０】
（Ｃ．ゼラチン化）
修飾した顆粒状デンプンケークを脱イオン水で希釈し、乾燥物質について算出して約８％の濃度のスラリーを形成する。生成したスラリーの水に対する比重は１．０３２ｋｇ／Ｌである。修飾デンプンスラリーのｐＨを６．０に調節する。次にスラリーを直接蒸気噴射（Schlick
Model 825）により１６０℃に加熱する。温度変動は１℃を上回らない。スラリーを温度１６０℃、かつ圧力５．５ｂａｒで保持カラム内に４分間保持する。次にフラッシュを通過させることにより圧力を大気圧まで下げる。次にスラリーを９５℃で保持タンク内に保持する。
【００８１】
（Ｄ．噴霧乾燥）
０．８ｍｍノズルを装備しかつ１０Ｌ／時間でフィードするＮｉｒｏＦＳＤ４噴霧乾燥塔を用いてＣ節に由来するスラリーの乾燥を実施する。入口温度は３００℃、かつ出口温度は１２０℃に固定する。得られる粉末は、以下の特性を有する放出制御賦形剤である。
【００８２】
【表１】
【００８３】
（実施例２）
（Ａ．架橋）
約７０％ｗ／ｗのアミロースを含む高アミロースデンプン（Cl AmyloGel 03003）（３．０ｋｇ）を反応装置に入れる。この反応装置に水酸化ナトリウム（３３．０ｇ）および硫酸ナトリウム（２．４０ｋｇ）を含んだ水（５５．０Ｌ）を加える。生成したスラリーを温度３０℃まで加熱する。反応混合物にトリメタリン酸ナトリウム（４５ｇ）を加え、１時間反応させる。
【００８４】
（Ｂ．化学的修飾、ヒドロキシプロピル化）
Ａ節に由来する粗反応混合物をヒドロキシプロピル化反応装置に移す。反応混合物を４０℃で３０分間加熱し、さらに反応物を窒素パージする。完全にパージした後、プロピレンオキシド（１．８０ｋｇ）を添加する。反応混合物を４０℃で２０時間保持する。０．１Ｎ Ｈ２Ｓ０４を用いて（１：２ｖ／ｖ）反応混合物をｐＨ５．５に中和する。デンプンスラリーを、遠心速度１２００ｒｍｐのバスケット遠心機で洗浄する。得られたデンプンケークを３５Ｌの水で再スラリー化し、２度目の遠心分離を行う。生成したデンプンケークをフラッシュドライヤー中にて入口温度１６０℃、かつ出口温度６０℃で乾燥する。
【００８５】
（Ｃ．ゼラチン化）
修飾した顆粒状デンプンケークを脱イオン水で希釈し、乾燥物質について算出して約８％の濃度のスラリーを形成する。生成したスラリーの水に対する比重は１．０３２ｋｇ／Ｌである。修飾デンプンスラリーのｐＨを６．０に調節する。次にスラリーを直接蒸気噴射（Schlick
Model 825）により１６０℃に加熱する。温度変動は＋１℃を上回らない。スラリーを温度１６０℃、かつ圧力５．５ｂａｒで保持カラム内に４分間保持する。次にフラッシュを通過させることにより圧力を大気圧まで下げる。次にスラリーを９５℃で保持タンク内に保持する。
【００８６】
（Ｄ．噴霧乾燥）
０．８ｍｍノズルを装備しかつ１０Ｌ／時間でフィードするＮｉｒｏＦＳＤ４噴霧乾燥塔を用いてＣ節に由来するスラリーを実施する。入口温度は３００℃、かつ出口温度は１２０℃に固定する。得られる粉末は、以下の特性を有する放出制御賦形剤である。
【００８７】
【表２】
【００８８】
ラブリタブＯはペンウエスト製薬株式会社（米国アイオワ州シダーラピッズ）が販売する製品である。コリドンＴＭＳＲはＢＡＳＦ社（ドイツ）が製造する製品である。エンコンプレスＴＭは、マンデール社（ニューヨーク州パターソン）より購入することができるリン酸二カルシウム二水和物である。塩酸トラマドールはケマジス社（3
Hashlosha Street, P. O. Box 9091, 61090, Tel Aviv, Israel）より入手可能である。トラマドールの合成および精製方法は、例えば米国特許第３，６５２，５８９号、第５，４１４，１２９号、第５，６７２，７５５号、第５，８７４，６２０号、第５，８７７，３５１号および第６，１６９，２０５号に記載されている。
【００８９】
（製造方法）
本発明の錠剤は、図１のフローチャートに一般的に記載され、以下により詳細に記載されている方法に従って製造することができる。
【００９０】
秤量：原料は明確にラベル表示された容器に入れる。
【００９１】
中心錠の予備混合：コントラミドとコロイド状二酸化ケイ素の一部を＃３０メッシュのふるいを篩過して適当な容器に入れる。
【００９２】
中心錠の混合：コントラミド（登録商標）の一部を取って混合機に入れる。塩酸トラマドールを＃３０メッシュのふるいで篩過し、かつ混合機に加える。コントラミド（登録商標）の一部で容器をすすぎ、さらに混合機に加える。硬化植物油Ｉ型を＃３０メッシュのふるいで篩過し、かつ混合機に加える。中心錠予備混合物を混合機に加える。残りのコントラミド（登録商標）を混合機に入れ、かつ全ての成分を混合する。ステアリン酸マグネシウムを＃３０メッシュのふるいで篩過し、かつ他の成分との混合物を加える。混合物を適当な容器に入れ、中心錠混合物として識別する。
【００９３】
ドライコーティングの予備混合：キサンタンガムの一部とコロイド状二酸化ケイ素の全量を混合し、＃３０メッシュのふるいで篩過する。
【００９４】
ドライコーティングの混合：コリドン（登録商標）ＳＲの一部を取って混合機に入れる。
塩酸トラマドールを＃３０メッシュのふるいをつけたＫａｓｏｎ分離器で篩過して適当な容器に入れ、さらに混合器に加える。残りのキサンタンガムで容器をすすぎ、さらに混合機に入れる。硬化植物油１型を＃３０メッシュのふるいで篩過し、かつ混合機に加える。ドライコーティング予備混合物とコリドン（登録商標）ＳＲの残りを混合機に入れ、全ての成分を混合する。ステアリン酸マグネシウムを＃３０メッシュのふるいで篩過し、かつ他の成分と混合する。顆粒を適当な容器に入れ、ドライコーティング混合物として識別する。
【００９５】
圧縮：Ｍａｎｅｓｔｙ Ｄｒｙ−Ｃｏｔａ圧縮機を用いて圧縮コーティング錠を製造する。
【００９６】
（実施例３）
表３に示すように、製剤Ａ，ＢおよびＣは上述の方法に従って製造した。
【００９７】
【表３】
【００９８】
製剤Ａ，ＢおよびＣの溶解プロフィールを図２に示す。
【００９９】
（トラマドール１日１回型製剤）
本発明は、経口投与より２時間以内に鎮痛効果をもたらし、かつ投与後少なくとも２４時間持続する放出制御錠剤組成物に関する。
【０１００】
驚くべきことに、本発明の放出制御組成物の２００ｍｇ用量は、経口投与より２時間以内に迅速な鎮痛作用の発現をもたらし、かつ１回投与後少なくとも２４時間は平均トラマドール血漿濃度が１００ｎｇ／ｍＬから２００ｎｇ／ｍＬである。
【０１０１】
さらに、定常状態において平均血漿トラマドール濃度は１００ｎｇ／ｍＬから３５０ｎｇ／ｍＬを維持する。驚くべきことに、本発明の放出制御組成物は経口投与後少なくとも２４時間の間完全な臨床効果をもたらすことが示されている。
【０１０２】
（バイオアベイラビリティ試験）
本発明の目的の１つは、１日１回型製剤により多様な鎮痛要求を有する患者に対して柔軟な投与の選択肢を提供することである。
【０１０３】
本発明の実施態様の１つは、初回に１００ｍｇを摂取するとき望ましい早期の作用発現をもたらすが、２から２４時間には少なくとも４５ｎｇ／ｍＬの平均トラマドール血漿濃度を達成すると思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１０４】
本発明の他の実施態様の１つは、初回に２００ｍｇを摂取するとき望ましい早期の作用発現をもたらすが、２から２４時間には少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均トラマドール血漿濃度を達成すると思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１０５】
本発明のさらなる実施態様の１つは、初回に３００ｍｇを摂取するとき望ましい早期の作用発現をもたらすが、２から２４時間には少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均トラマドール血漿濃度を達成すると思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１０６】
本発明のさらなる実施態様の１つは、初回に４００ｍｇを摂取するとき望ましい早期の作用発現をもたらすが、２から２４時間後に少なくとも１８０ｎｇ／ｍＬの平均トラマドール血漿濃度を達成すると思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１０７】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に用量に対するＣ’ｍａｘの比率が約０．９０から約１．０となると思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１０８】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に約４から約６時間のＴｍａｘでトラマドール最高濃度を達成するまでに一定して上昇するトラマドール血漿濃度をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、Ｔｍａｘは約５時間から約５．５時間に発生する。
【０１０９】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＴｍａｘ後に緩やかではあるが一定した形で低下し、消失過程に加えて持続する吸収を反映するトラマドール血漿濃度をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、Ｔｍａｘ後のトラマドール血漿濃度の低下は対数線形の形で起こり、見かけ上の最終消失半減期の平均は約５．５時間から約６．５時間である。
【０１１０】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＴｍａｘ後に緩やかではあるが一定した形で低下し、消失過程に加えて持続する吸収を反映し、摂取された用量の吸収が開始されたときより少なくとも２０時間吸収が持続するトラマドール血漿濃度をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１１１】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に、Ｔｍａｘ後に対数線形型に低下し、見かけ上の最終消失速度定数（λｚ）が約０．１２ｈ−１であるトラマドール血漿濃度をもたらす１日１回型製剤を提供することである。
【０１１２】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に約１５時間から約１８時間のトラマドール平均滞留時間（ＭＲＴ）をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１１３】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に約２２．５時間から約２５．４時間のトラマドール半減時間（ＨＶＤ）をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１１４】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＡＵＣ０−∞に対するＣ’ｍａｘの比率が約０．０４ｈ−１から約０．０６ｈ−１となると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、ＡＵＣ０−∞に対するＣ’ｍａｘの比率は約０．０４ｈ−１から約０．０５ｈ−１である。Ｃ’ｍａｘ／ＡＵＣ０−∞比率は薬物吸収速度の評価に用いられる。
【０１１５】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に放出制御組成物の用量力価１００ｍｇから３００ｍｇの範囲に渡りトラマドール血漿濃度についての平均ＡＵＣ０−２４が用量と比例して増加すると思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１１６】
本発明の他の実施態様は、初回の１００ｍｇを摂取する際に約６１０ｎｇ・ｈ／ｍＬから６３０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−Ｔｍａｘをもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１１７】
本発明の他の実施態様は、初回の２００ｍｇを摂取する際に約９１０ｎｇ・ｈ／ｍＬから９２０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−Ｔｍａｘをもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１１８】
本発明の他の実施態様は、初回の３００ｍｇを摂取する際に約１５７０ｎｇ・ｈ／ｍＬから１５９０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−Ｔｍａｘをもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１１９】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にトラマドール血漿濃度のＡＵＣ０−２４／ＡＵＣ０−∞の平均比率が約７０％から約８５％となると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、トラマドール血漿濃度のＡＵＣ０−２４／ＡＵＣ０−∞ は約７４％から約８０％である。その結果、投与より２４時間後の血漿中には投与された用量に応じて投与された用量の約１５％から約３０％が未だに循環している。
【０１２０】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に、最初の２４時間に血漿中に放出された用量（すなわち、ＡＵＣ０−２４／ＡＵＣ０−∞に用量をかけたもの）に対するＣ’ｍａｘの比率が約１．１０から約１．３５となると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、比率は約１．１５から約０．３１である。
【０１２１】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に用量に対するＣ’ｍａｘ／Ｔｍａｘの比率が約０．１０から約０．２０となると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、比率は約０．１２から０．１９である。
【０１２２】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に、最高血漿レベル後のｎｇ／ｍＬ・ｈｒ単位の勾配がｍｇ単位の全投与量の約０．０３５倍を上回らないと思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、係数は約０．０３である。
【０１２３】
放出制御組成物のトラマドール薬物動態パラメータを表４に示す。
【０１２４】
【表４】
【０１２５】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に血漿Ｏ−デスメチルトラマドール血漿濃度について算出されたＣ’ｍａｘのトラマドール用量に対する比率が約０．１９から約０．２２となると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、前記比率は約０．２０から０．２１である。
【０１２６】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に約８から約１６時間のＴｍａｘでトラマドール最高濃度を達成するまでに一定して上昇するＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１２７】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＴｍａｘ後に緩やかではあるが一定した形で低下し、消失過程に加えて持続するトラマドール吸収およびこれに続く代謝物の形成を反映するＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、Ｏ−デスメチルトラマドール血漿濃度の低下は対数線形の形で起こり、見かけ上の最終消失半減期の平均は約６．７時間から約８．１時間である。
【０１２８】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に少なくとも１８時間の間代謝物の形成をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１２９】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に、Ｔｍａｘ後に見かけ上の最終消失速度定数（λｚ）約０．１ｈ−１でＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度を対数線形型に低下させると思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１３０】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に約２５．６時間から約２８．１時間のＯ−デスメチルトラマドール半減時間（ＨＶＤ）をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１３１】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度について算出されたＡＵＣ０−∞に対するＣ’ｍａｘの比率が約０．０４ｈ−１となると思われる１日１回型製剤を提供することである。Ｃ’ｍａｘ／ＡＵＣ０−∞比率は代謝物形成速度の評価に用いられる。
【０１３２】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度について算出され、放出制御組成物の用量力価１００ｍｇから３００ｍｇの範囲に渡って用量と比例して増加する平均ＡＵＣ０−２４をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１３３】
本発明の他の実施態様は、初回に用量１００ｍｇを摂取する際にＯ−デスメチルトラマドールの血漿濃度について約１７５ｎｇ・ｈ／ｍＬから１８０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−Ｔｍａｘをもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１３４】
本発明の他の実施態様は、初回に用量２００ｍｇを摂取する際にＯ−デスメチルトラマドールの血漿濃度について約５３０ｎｇ・ｈ／ｍＬから５５０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−Ｔｍａｘをもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１３５】
本発明の他の実施態様は、初回に用量３００ｍｇを摂取する際にＯ−デスメチルトラマドールの血漿濃度について約５８０ｎｇ・ｈ／ｍＬから約５９０ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−Ｔｍａｘをもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。
【０１３６】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度のＡＵＣ０−２４／ＡＵＣ０−∞平均比率が約６５％から約８０％となると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、Ｏ−デスメチルトラマドール血漿濃度のＡＵＣ０−２４／ＡＵＣ０−∞の平均は約６８％から約７５％である。その結果、投与より２４時間後の血漿中には未だに約２５％から約３２％の活性代謝物が循環している。
【０１３７】
本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に投与後２４時間のＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度に対するＯ−デスメチルトラマドールの血漿濃度について算出されたＣ’ｍａｘの比率（ＡＵＣ０−２４／ＡＵＣ０−Ｔｍａｘにトラマドール用量をかけたもの）が約０．００２５から約０．００３５となると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、比率は約０．００２７から約０．００３１である。
【０１３８】
放出制御組成物のトラマドール薬物動態パラメータを表５に示す。
【０１３９】
【表５】
【０１４０】
（実施例４）
（（ｉ）用量比例性−単回投与）
３用量力価（１００ｍｇ，２００ｍｇおよび３００ｍｇ）間の用量比例性を評価するためにバイオアベイラビリティ試験を実施した。この試験は、各投与間に適当なウォッシュアウト期間をおいて実施した。２７例の健常ヒトボランティアに対して絶食状態で投与を行った。
【０１４１】
図３は、本発明の放出制御組成物（１００ｍｇ、２００ｍｇおよび３００ｍｇ用量の塩酸トラマドール）の投与後の被験者より得たトラマドール平均血漿濃度時間プロフィールを描出する。図３の作成に用いたデータは表６に含まれている。
【０１４２】
【表６】
【０１４３】
この試験による結果は、本発明の放出制御組成物の１００ｍｇ、２００ｍｇおよび３００ｍｇ製剤は、トラマドールの吸収速度および吸収度およびＯ−デスメチルトラマドールの形成速度および形成度について用量比例的であることを示した。
【０１４４】
本発明の放出制御組成物の薬物動態特性の特徴を解明し、かつ対照製品と比較するとき薬物および／あるいはその活性代謝物の曝露が同様であることを証明するためにバイオアベイラビリティ試験を実施した。
【０１４５】
（実施例５）
（ｉｉ）１日２回製剤との比較−単回投与）
２４例の健常ヒトボランティアを対象とした絶食状態での投与後の比較バイオアベイラビリティ試験において、本発明の放出制御組成物の２×２００ｍｇ用量を、ラボラトリーズ・ヘキスト・ホウデ社が製造する１日２回型製剤トパルジック（登録商標）ＬＰ（２００ｍｇ）錠と比較した。
【０１４６】
被験製品と参照製品の生物学的同等性を評価するために、本発明の放出制御組成物からの薬物動態の結果を、参照製剤の１日２回投与後（１２時間間隔）に得られたものと比較した。参照製品に対する被験製品の幾何平均比率の９０％信頼区間の算出に基づき、曝露度（用量標準化後のトラマドールのＡＵＣ０−tおよびＡＵＣ０−∞の評価より算出）は対数変換パラメータについて従来の生物学的同等性区間である８０から１２５％の範囲内であった。従って、本発明の放出制御組成物および１日２回型製剤は全般的なトラマドール曝露について生物学的に同等であることが確認された。トラマドールＡＵＣ０−∞についての結果を表７に示す。
【０１４７】
【表７】
【０１４８】
図５は、２４例の健常ボランティアを対象として、本発明の放出制御組成物（Test formation）を１日１回および参照製品（Reference formation）を１２時間おきに１日投与した後に得られたトラマドールの算術平均血漿濃度経時変化プロフィールを描出する。図５の作成に用いたデータは表８に含まれている。
【０１４９】
【表８】
【０１５０】
図６は、２４例の健常ボランティアを対象として、本発明の放出制御組成物（Test formation）を１日１回および参照製品（Reference formation）を１２時間おきに１日投与した後に得られたＯ−デスメチルトラマドールの算術平均血漿濃度経時変化プロフィールを描出する。図６の作成に用いたデータは表９に含まれている。
【０１５１】
【表９】
【０１５２】
（実施例６）
（（ｉｉｉ）１日２回型製剤との比較−定常状態）
【０１５３】
２６例の健常ヒトボランティアを対象とした絶食状態における複数回投与後の比較バイオアベイラビリティ試験において、本発明の放出制御組成物の２００ｍｇ用量を、ラボラトリーズ・ヘキスト・ホウデ社が製造する１日２回型製剤トパルジック（登録商標）ＬＰ（１００ｍｇ）錠と比較した。
【０１５４】
この試験による結果は、本発明の放出制御組成物は、トラマドールの吸収速度および吸収度およびＯ−デスメチルトラマドールの形成速度および形成度について参照製品と同等であることを示した。２製品の比較バイオアベイラビリティは、従来の生物学的同等性範囲である８０％から１２５％に関して、トラマドールおよびＯ−デスメチルトラマドールについての主要変数ＡＵＣｓｓの信頼区間に基づいて評価した。トラマドールＡＵＣｓｓについての結果を表１０に示す。
【０１５５】
【表１０】
【０１５６】
図７は、２００ｍｇ用量の本発明の放出制御組成物１日１回および参照製品（Reference formulation：トパルジック（ｒ）ＬＰ１００ｍＢＩＤ）１２時間おきに１日投与後のトラマドールおよびＯ−デスメチルトラマドール（Metabolite）の算術平均血漿濃度経時変化プロフィールを描出する。図７の作成に用いたデータは表１１に含まれている。
【０１５７】
【表１１】
【０１５８】
本発明は、本発明の最も好ましい実施態様を例示することを意図したこれらの実施例に開示された具体的な実施態様による範囲に限定されない。実際に、本明細書に示され、かつ記載されたものと機能的に同等である本発明の多様な変法あるいは他の実施態様は当業者に明らかになると思われ、かつ添付した請求項の対象となることを意図している。
【０１５９】
数多くの参照文献が引用されており、その開示の全文が参照文献として本明細書に組み入れられている。
【０１６０】
本発明の組み合わされた要素の多様な実例が記載されているものの、これらは包括的であることを意図せず、かつ１つの実施態様の特性が他のものと組み合わされてもよいことが理解されると思われ、かつこのような他の組み合わせが本明細書に開示された本発明の範囲内となることを意図している。
【図面の簡単な説明】
【０１６１】
本発明の多様な特性および利点は、添付した図面に関して与えられた以下に示すより詳細な説明によって明確になると思われる。
【図１】錠剤の製造方法を示すフローチャート。
【図２】製剤（Formulation）Ａ，ＢおよびＣの溶解プロフィール：ＵＳＰ１型条件の下での５０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．８，１００ｒｐｍにおける製剤Ａ，ＢおよびＣのｉｎ ｖｉｔｒｏ成績。各測定時につき６錠を試験した。
【図３】（ｉ）本発明の用量１００ｍｇの放出制御組成物（●）、（ｉｉ）本発明の用量２００ｍｇの放出制御組成物（■）、および本発明の（ｉｉｉ）用量３００ｍｇの放出制御組成物（▲）１回投与後の平均トラマドール（Tramadol）血漿濃度。
【図４】１００ｍｇ（◆）、２００ｍｇ（○）、あるいは３００ｍｇ（△）力価のトラマドール製剤（それぞれＡ，ＢおよびＣ）の１回投与後の血漿Ｏ−デスメチルトラマドール濃度。
【図５】（ｉ）本発明の放出制御組成物の用量２×２００mｇ（▲）および（ｉｉ）トルパジック（登録商標）ＬＰ２００ｍｇ１２時間おき１日２回（△）の１用量投与後の平均血漿トラマドール濃度。
【図６】（ｉ）本発明の放出制御組成物の用量２×２００mｇ（▲）および（ｉｉ）トルパジック（登録商標）ＬＰ２００ｍｇ１２時間おき１日２回（△）の１回投与後の平均血漿Ｏ−デスメチルトラマドール（O-Desmethyltramadol）濃度。
【図７】（ｉ）本発明の放出制御組成物の用量２００mｇ（●および○）および（ｉｉ）トルパジック（登録商標）ＬＰ１００ｍｇ１２時間おき１日２回（▲および△）の投与後の平均定常状態血漿トラマドールおよびＯ−デスメチルトラマドール濃度。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、２時間以内の鎮痛作用の開始をもたらし、その鎮痛作用が少なくとも投与後２４時間持続する組成物。
【請求項２】
トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２２時間の間少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物である。
【請求項３】
トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２３時間の間少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物である。
【請求項４】
トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２４時間の間少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物である。
【請求項５】
請求項１，２，３または４に記載された１日１回型経口医薬組成物であって、前記医薬組成物が約２００ｍｇのトラマドールまたはその塩を含む組成物。
【請求項６】
トラマドールまたはその塩を１００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２２時間の間少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。
【請求項７】
トラマドールまたはその塩を１００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２３時間の間少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。
【請求項８】
トラマドールまたはその塩を３００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を最初に投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２２時間の間少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。
【請求項９】
トラマドールまたはその塩を３００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を最初に投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２３時間の間少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。
【請求項１０】
トラマドールまたはその塩を３００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を最初に投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２４時間の間少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。
【請求項１１】
トラマドールまたはその塩を２００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、初回に４００ｍｇを投与するとき、前記組成物が投与後少なくとも２２時間の間少なくとも２００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらす組成物。
【請求項１２】
トラマドールまたはその塩を１９０ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、初回に４００ｍｇを投与するとき、前記組成物が投与後少なくとも２３時間の間少なくとも１９０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらす組成物。
【請求項１３】
トラマドールまたはその塩を１８０ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、初回に４００ｍｇを投与するとき、前記組成物が投与後少なくとも２４時間の間少なくとも１８０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらす組成物。
【請求項１４】
請求項６または７に記載された１日１回型経口医薬組成物であって、前記平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が１００ｎｇ／ｍＬ未満である組成物。
【請求項１５】
請求項１，２，３，４または５に記載された１日１回型経口医薬組成物であって、前記平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が３００ｎｇ／ｍＬ未満である組成物。
【請求項１６】
請求項１，２，３，４または５に記載された１日１回型経口医薬組成物であって、前記平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が２００ｎｇ／ｍＬ未満である組成物。
【請求項１７】
請求項１，２，３，４あるいは５に記載された１日１回型医薬品組成物であって、前記平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が投与後２４時間に得られる平均血漿濃度（Ｃ２４ｈ）の２．２倍未満である組成物。
【請求項１８】
請求項８，９または１０に記載された１日１回型経口医薬組成物であって、前記平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が３００ｎｇ／ｍＬ未満である組成物。
【請求項１９】
請求項８，９あるいは１０に記載された１日１回型医薬組成物であって、前記平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が投与後２４時間に得られる平均血漿濃度（Ｃ２４ｈ）の２倍未満である組成物。
【請求項２０】
請求項１１，１２あるいは１３に記載された１日１回型医薬組成物であって、前記平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が投与後２４時間に得られる平均血漿濃度（Ｃ２４ｈ）の２．３倍未満である組成物。
【請求項２１】
請求項１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９あるいは２０に記載された１日１回型医薬組成物であって、平均最高血漿濃度到達時間の中央値（ｔｍａｘ）が２から１０時間である組成物。
【請求項２２】
請求項１，２，３，４，５，８，９，１０，１１，１２，１３，１５，１６，１７，１８，１９，２０あるいは２１に記載された１日１回型医薬組成物であって、前記ｔｍａｘが３から６時間である組成物。
【請求項２３】
請求項１，２，３，４，５，８，９，１０，１１，１２，１３，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１あるいは２２に記載された１日１回型医薬組成物であって、前記ｔｍａｘが５から６時間である組成物。
【請求項２４】
トラマドールまたはその塩を２００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも２４ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２４時間の間少なくとも２５ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。
【請求項２５】
トラマドールまたはその塩を２００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１１ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２４時間の間少なくとも１２ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。
【請求項２６】
トラマドールまたはその塩を２００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも３２ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２４時間の間少なくとも３２ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。
【請求項２７】
トラマドールまたはその塩を２００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、初回に４００ｍｇを投与する際に、前記組成物が投与より２時間以内に少なくとも５０ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２４時間の間少なくとも５０ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。
【請求項２８】
前述の請求項のいずれかに記載された１日１回型経口医薬組成物であって、前記組成物が錠剤である組成物。
【請求項２９】
前述の請求項のいずれかに記載された製剤であって、０から約２時間の測定時に前記製剤より前記薬物の１０％から４０％が放出され、２から約７時間の測定時に前記製剤より前記薬物の約３０から６０％が放出され、７から約１２時間の測定時に前記製剤より前記薬物の約５０％から８０％が放出され、かつ約２０時間の測定後に前記製剤より前記薬物の約８０％から１００％が放出される製剤。
【請求項３０】
トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、２時間以内の鎮痛作用の開始をもたらし、その鎮痛作用が少なくとも投与後２４時間持続しかつ５０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．８において１００ｒｐｍのＨＰＬＣ−ＵＳＰ１型機器で測定するとき、ｉｎ
ｖｉｔｒｏ溶解速度が１時間後に約５％から約３０％；２時間後に約１５％から約４０％；４時間後に約２０％から約５０％；８時間後に約３０％から約７０％；１２時間後に約４０％から約９０％；１６時間後に約５０％から約１００％；２４時間後に約６０％から約１００％である組成物。
【請求項３１】
トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、２時間以内の鎮痛作用の開始をもたらし、その鎮痛作用が少なくとも投与後２４時間持続しかつ５０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．８において１００ｒｐｍのＨＰＬＣ−ＵＳＰ１型機器で測定するとき、ｉｎ
ｖｉｔｒｏ溶解速度が１時間後に約１０％から約２５％；２時間後に約１５％から約３０％；４時間後に約２５％から約４０％；８時間後に約４０％から約５５％；１２時間後に約６０％から約７５％；１６時間後に約７０％から約９０％；２４時間後に約９０％から約１００％である組成物。
【請求項３２】
請求項３０および３１に記載された１日１回型経口医薬組成物であって、前記組成物が約２００ｍｇのトラマドールまたはその塩を含む組成物。
【請求項１】
トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、２時間以内の鎮痛作用の開始をもたらし、その鎮痛作用が少なくとも投与後２４時間持続する組成物。
【請求項２】
トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２２時間の間少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物である。
【請求項３】
トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２３時間の間少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物である。
【請求項４】
トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２４時間の間少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物である。
【請求項５】
請求項１，２，３または４に記載された１日１回型経口医薬組成物であって、前記医薬組成物が約２００ｍｇのトラマドールまたはその塩を含む組成物。
【請求項６】
トラマドールまたはその塩を１００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２２時間の間少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。
【請求項７】
トラマドールまたはその塩を１００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２３時間の間少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。
【請求項８】
トラマドールまたはその塩を３００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を最初に投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２２時間の間少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。
【請求項９】
トラマドールまたはその塩を３００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を最初に投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２３時間の間少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。
【請求項１０】
トラマドールまたはその塩を３００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を最初に投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２４時間の間少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。
【請求項１１】
トラマドールまたはその塩を２００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、初回に４００ｍｇを投与するとき、前記組成物が投与後少なくとも２２時間の間少なくとも２００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらす組成物。
【請求項１２】
トラマドールまたはその塩を１９０ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、初回に４００ｍｇを投与するとき、前記組成物が投与後少なくとも２３時間の間少なくとも１９０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらす組成物。
【請求項１３】
トラマドールまたはその塩を１８０ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、初回に４００ｍｇを投与するとき、前記組成物が投与後少なくとも２４時間の間少なくとも１８０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらす組成物。
【請求項１４】
請求項６または７に記載された１日１回型経口医薬組成物であって、前記平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が１００ｎｇ／ｍＬ未満である組成物。
【請求項１５】
請求項１，２，３，４または５に記載された１日１回型経口医薬組成物であって、前記平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が３００ｎｇ／ｍＬ未満である組成物。
【請求項１６】
請求項１，２，３，４または５に記載された１日１回型経口医薬組成物であって、前記平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が２００ｎｇ／ｍＬ未満である組成物。
【請求項１７】
請求項１，２，３，４あるいは５に記載された１日１回型医薬品組成物であって、前記平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が投与後２４時間に得られる平均血漿濃度（Ｃ２４ｈ）の２．２倍未満である組成物。
【請求項１８】
請求項８，９または１０に記載された１日１回型経口医薬組成物であって、前記平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が３００ｎｇ／ｍＬ未満である組成物。
【請求項１９】
請求項８，９あるいは１０に記載された１日１回型医薬組成物であって、前記平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が投与後２４時間に得られる平均血漿濃度（Ｃ２４ｈ）の２倍未満である組成物。
【請求項２０】
請求項１１，１２あるいは１３に記載された１日１回型医薬組成物であって、前記平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が投与後２４時間に得られる平均血漿濃度（Ｃ２４ｈ）の２．３倍未満である組成物。
【請求項２１】
請求項１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９あるいは２０に記載された１日１回型医薬組成物であって、平均最高血漿濃度到達時間の中央値（ｔｍａｘ）が２から１０時間である組成物。
【請求項２２】
請求項１，２，３，４，５，８，９，１０，１１，１２，１３，１５，１６，１７，１８，１９，２０あるいは２１に記載された１日１回型医薬組成物であって、前記ｔｍａｘが３から６時間である組成物。
【請求項２３】
請求項１，２，３，４，５，８，９，１０，１１，１２，１３，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１あるいは２２に記載された１日１回型医薬組成物であって、前記ｔｍａｘが５から６時間である組成物。
【請求項２４】
トラマドールまたはその塩を２００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも２４ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２４時間の間少なくとも２５ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。
【請求項２５】
トラマドールまたはその塩を２００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１１ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２４時間の間少なくとも１２ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。
【請求項２６】
トラマドールまたはその塩を２００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも３２ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２４時間の間少なくとも３２ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。
【請求項２７】
トラマドールまたはその塩を２００ｍｇ含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、初回に４００ｍｇを投与する際に、前記組成物が投与より２時間以内に少なくとも５０ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらしかつ投与後少なくとも２４時間の間少なくとも５０ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし続ける組成物。
【請求項２８】
前述の請求項のいずれかに記載された１日１回型経口医薬組成物であって、前記組成物が錠剤である組成物。
【請求項２９】
前述の請求項のいずれかに記載された製剤であって、０から約２時間の測定時に前記製剤より前記薬物の１０％から４０％が放出され、２から約７時間の測定時に前記製剤より前記薬物の約３０から６０％が放出され、７から約１２時間の測定時に前記製剤より前記薬物の約５０％から８０％が放出され、かつ約２０時間の測定後に前記製剤より前記薬物の約８０％から１００％が放出される製剤。
【請求項３０】
トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、２時間以内の鎮痛作用の開始をもたらし、その鎮痛作用が少なくとも投与後２４時間持続しかつ５０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．８において１００ｒｐｍのＨＰＬＣ−ＵＳＰ１型機器で測定するとき、ｉｎ
ｖｉｔｒｏ溶解速度が１時間後に約５％から約３０％；２時間後に約１５％から約４０％；４時間後に約２０％から約５０％；８時間後に約３０％から約７０％；１２時間後に約４０％から約９０％；１６時間後に約５０％から約１００％；２４時間後に約６０％から約１００％である組成物。
【請求項３１】
トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、前記組成物が、初回の１用量を投与する際に、２時間以内の鎮痛作用の開始をもたらし、その鎮痛作用が少なくとも投与後２４時間持続しかつ５０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．８において１００ｒｐｍのＨＰＬＣ−ＵＳＰ１型機器で測定するとき、ｉｎ
ｖｉｔｒｏ溶解速度が１時間後に約１０％から約２５％；２時間後に約１５％から約３０％；４時間後に約２５％から約４０％；８時間後に約４０％から約５５％；１２時間後に約６０％から約７５％；１６時間後に約７０％から約９０％；２４時間後に約９０％から約１００％である組成物。
【請求項３２】
請求項３０および３１に記載された１日１回型経口医薬組成物であって、前記組成物が約２００ｍｇのトラマドールまたはその塩を含む組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２００６−５０７２７７（Ｐ２００６−５０７２７７Ａ）
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４５６５５（Ｐ２００４−５４５６５５）
【出願日】平成１５年１０月２７日（２００３．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００３／００１６３８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３７２２２
【国際公開日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【出願人】（５０４３５５２７３）ラボファーマ インコーポレイテッド (6)
【出願人】（５０４３５５２８４）ラボファーマ ヨーロッパ リミテッド (4)
【出願人】（５０４３５５２９５）ラボファーマ（バルバドス）リミテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月２７日（２００３．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００３／００１６３８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３７２２２
【国際公開日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【出願人】（５０４３５５２７３）ラボファーマ インコーポレイテッド (6)
【出願人】（５０４３５５２８４）ラボファーマ ヨーロッパ リミテッド (4)
【出願人】（５０４３５５２９５）ラボファーマ（バルバドス）リミテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
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