３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［２−（フェニルスルホニル）エチル］１Ｈ−インドールの合成
本発明は、エレトリプタンの名前で知られる薬物である、３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール、またはその塩の合成に関する。特に本発明は、エレトリプタン又はその塩を合成する方法に関し、以下のステップを含む：ａ）ジカルボン酸を用いて化学式（６）の中間体を塩化し、誘導体塩を得るステップと、ｂ）任意で、ステップａ）に従って得られた前記粗塩を、溶媒結晶化により精製して、化学式（６）の中間体の精製した塩を得るステップと、ｃ）ステップａ）に従った化学式（６）の中間体の前記塩、又はステップｂ）に従った前記精製した塩を、化学式（１０）の中間体に転換するステップと、ｄ）化学式（１０）の中間体をエレトリプタン又はその塩に転換するステップ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エレトリプタンの名前で知られる、３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［２−(フェニルスルホニル)エチル］−１Ｈ−インドール、又はその塩の合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
臭化水素酸塩として現在市販されている３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［２−(フェニルスルホニル)エチル］−１Ｈ−インドールすなわちエレトリプタンは、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ）受容体のアゴニストであり、片頭痛の治療に使用される。
【０００３】
このような分子の様々な合成の方法が知られているが、一般的に使用されているものの１つが、図１に示されるとおり、５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドールと、フェニルビニルスルホンとの間のヘック反応（ステップ４又は４ｂ）により、１−（３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン中間体を得る合成方法である。
【０００４】
この反応は、反応環境中に存在する不純物に非常に敏感である、パラジウムベースの触媒を用いる。したがって、５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール中間体を、フェニルビニルスルホンと反応させる前に、十分に精製することが不可欠である。
【０００５】
先行技術文献（欧州特許第０５９２４３８号，米国特許第５，５４５，６４４号及び米国特許第６，１００，２９１号）において、５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール中間体の精製は、クロマトグラフィーカラムを用いて行われる。これは、ほとんど実験室内のみで実施できる方法であるが、いかなる場合でも高コストと長い処理時間を要し、さらに大量の溶媒を使用するため、環境的に推奨されない方法である。
【０００６】
さらに、５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール中間体の結晶化（国際公開第２００８／１５０５００号、及び米国特許第５，５４５，６４４号）により得られる精製された中間体では、その含有率は９８％を超えないことが知られている（ＨＰＬＣ解析により確認）。
【０００７】
中間体のこれらの特性は、後続工程のために十分に純粋な生成物を得られるように、後続するヘック反応の理想的な実行を保証するのには不十分である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明が取り組む課題は、高純度の５−ブロモインドール中間体を介したエレトリプタンを合成する方法を提供することである。
【０００９】
このような問題は、添付の特許請求の範囲に記載の方法により解決される。このクレームの規定は本明細書の一部を構成する。
【００１０】
図面は、例示を目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、先行技術の方法に従ったエレトリプタンの合成図を示す。
【図２】図２は、本発明の特定の態様に従ったエレトリプタンの合成図を示す。
【図３】図３は、本発明の方法に従って得られたエレトリプタン臭化水素酸塩のＰＸＲＤパターンを示す（ブルカー社 ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ；ＣｕＫα，γ＝１．５４０６Å ４０ｋＶ、及び４０ｍＡ ３秒／ステップ、０．０２°／ステップ）。
【図４】図４は、本発明の方法に従って得られたエレトリプタン臭化水素酸塩のＤＳＣスペクトルを示す（メトラートレド社 ＤＳＣ８２０；２０℃／分）。
【図５】図５は、本発明の方法に従って得られたエレトリプタン臭化水素酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す（パーキンエルマー社；ヌジョールマル法）。
【図６】図６は、より狭い波長範囲に拡張した、本発明の方法に従って得られたエレトリプタン臭化水素酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図７】図７は、本発明の方法に従って得られたエレトリプタン臭化水素酸塩のＦＴ−ＩＲ ＡＴＲスペクトルを示す（パーキンエルマー社 ＦＴ−ＩＲ ＡＴＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ １００）。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、以下のステップを含む、エレトリプタンを合成する方法に関する：
ａ）ジカルボン酸を用いて化学式６の中間体を塩化して、対応する塩を得るステップと、
【化１】
ｂ）任意で、ステップａ）に従って得られた前記塩を溶媒結晶化によって精製して、化学式６の中間体の精製した塩を得るステップと、
ｃ）ステップａ）に従った化学式６の中間体の前記塩、又はステップｂ）に従って精製した前記塩を、化学式１０の中間体に転換するステップと、
【化２】
ｄ）化学式１０の中間体をエレトリプタン又はその塩に転換するステップ。
【００１３】
一態様において、中間体６を塩化し、得られた塩を結晶化するためのステップａ）及びｂ）は、有機溶媒中、又は水と水に混和性の有機溶媒との混合物中で実施される。好ましくは、有機溶媒はアルコールであり、より好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、及びペンタノールの中から選択されるアルコールである。特に好ましい態様において、アルコールはイソプロパノールである。
【００１４】
有機溶媒と水との混合物が使用される場合、混合物中の水の量は、１０体積％〜２０体積％の間で含まれることが好ましい。
【００１５】
好ましくは、溶媒に対する粗製中間体６の重量／体積％の量は、８％〜１５％の間で変化し、一般には、使用する溶媒に応じて実験的に定められる。
【００１６】
ジカルボン酸は、粗製中間体６に対し化学量論量で、又は最大１５％のモル過剰量で用いられる。
【００１７】
これに従って得られたものは、以下の化学式を有する化合物である。
【化３】
ここで、ＨＡはジカルボン酸である。
【００１８】
好ましいジカルボン酸は、フマル酸又はシュウ酸であり、より好ましくはシュウ酸である。
【００１９】
一態様において、中間体６のイソプロパノール溶液を、シュウ酸又はフマル酸が溶解しているイソプロパノール／水の溶液中に、上記の量で室温で滴下する。
【００２０】
異なる態様において、シュウ酸又はフマル酸を、固体の形態で中間体６のエタノール溶液に添加する。
【００２１】
中間体６の塩の沈殿後、分離し、溶媒を用いて洗浄し、乾燥して、ＨＰＬＣ分析によって９９％以上の純度が確認された中間体６の塩を得る。特定の態様において、中間体６のシュウ酸塩を、加熱下での水への再溶解及び再沈殿によって水で再結晶化し、洗浄及び乾燥することにより、ＨＰＬＣによって９９．５％以上の純度が確認された中間体６のシュウ酸塩が得られる。このような態様において、好ましくは水は、中間体６の体積／重量の量において、約１０：１で使用するものとする。一態様において、中間体６の塩を中間体１０に転換するステップｃ）は、インドールの窒素原子のアシル化、及びこれに続く、得られた中間体とフェニルビニルスルホンとのヘック縮合によって行われる。このような方法は、２つの分子を反応させるために、トリ−ｏ−トリルホスフィン及び触媒Ｐｄ（Ａｃ）２の存在を必要とする。
【００２２】
一態様において、中間体６の精製された塩は、塩基中間体６を遊離させるように、塩基性水溶液、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液を用いて処理される。これはその後単離され、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド又は類似の双極性非プロトン性溶媒に溶解され、有機塩基及びアシル化剤で処理される。一態様において、無水酢酸及びトリエチルアミンが使用される。こうして、インドールの窒素はアセチル化される。反応は、７０℃を超える温度、好ましくは約１００℃で、遊離の塩基中間体６がアセチル化生成物（図２の分子８）に実質的に完全に転換するのに十分な時間に亘り行われる。これは、ＨＰＬＣ分析により確認することができる。
【００２３】
好ましい態様において、得られたアセチル化中間体６は単離されてないが、適切な溶媒の溶液に添加される。溶媒は、好ましくはアシル化工程において使用されたのと同じ溶媒であり、Ｐｄ（Ａｃ）２、トリ−ｏ−トリルホスフィン、フェニルビニルスルホン、及びトリエチルアミンを含む。
【００２４】
前記試薬と中間体６とのモル比は、ヘック反応の従来の化学量論によって決められ、例えば約１：１のフェニルビニルスルホン／中間体６の比、約１：１０のトリ−ｏ−トリルホスフィン／中間体６の比、及び０．５〜０．８：１０のＰｄ（Ａｃ）２／中間体６の比とすることができる。このようなモル比は、当業者の管理下で、反応の進行を妨げることなく、所定の範囲内で変更することができることは明らかである。縮合反応は、７０℃と溶媒の沸点との間の温度で、反応を完了するのに十分な時間で、好ましくは実行される。
【００２５】
一態様において、得られた化学式１０の中間体を、エレトリプタン又はその塩に転換するステップｄ）は、
ｄ１）化学式１０の中間体の脱アセチル化反応、及び
ｄ２）エレトリプタン又はその塩を得るように行われるスルホン基に隣接するＣ＝Ｃ二重結合の還元
を含む。
【００２６】
一態様において、ステップｄ１）は塩基との反応によって実施される。好ましくは、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、又はトリアルキルアミンのアルコール溶液が使用される。例えば、反応は、炭酸カリウム又はジメチルエチルアミンのメタノール溶液の存在下で実施され得る。
【００２７】
一態様において、ステップｄ２）は接触水素化によって実施され、例えば触媒Ｐｄ／Ｃの存在下で実施される。
【００２８】
一態様において、脱アセチル化された中間体１０は、接触水素化に供する前に臭化水素酸で塩化され、上記の水素化反応の後に、エレトリプタン臭化水素酸塩が直接得られる。
【００２９】
好ましい一態様において、ステップｄ１）及びステップｄ２）は１つのステップにおいて、すなわち、それぞれの中間体を単離することなく、実施される。
【００３０】
化学式６の中間体は、例えば図２に示す合成図に従って調製される。すなわち、プロリンのカルボキシル基の活性化の後、Ｒ−ベンジルオキシカルボニルプロリンと５−ブロモインドールとの縮合、及びこれに続く、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いた還元による、ベンジルオキシカルボニル保護基の脱離が行われる。さらに実施例として、使用した方法の詳細を、実施例１、２及び３に示す。本発明の方法の変更に従って、アセチル化された化学式８の中間体も、塩、特にフマル酸塩又はシュウ酸塩の形成、及びこれに続く結晶化によって精製される。中間体（８）のシュウ酸塩は、化学式６の中間体に関して、上記したように、結晶化することが可能である。
【００３１】
一態様に従って、本発明の方法は、塩化して中間体６を場合により精製するステップａ）及びｂ）を省略し、代わりに、中間体８を塩化し、得られた塩を場合により精製する方法に置き換えてもよい。
【００３２】
上記で得られたものは、化学式
【化４】
の中間体であり、ここで、ＨＡは、ジカルボン酸、好ましくはフマル酸又はシュウ酸である。
【００３３】
従って、方法は以下のステップを含むものとする。
ｉ）ジカルボン酸を用いて化学式８の中間体を塩化して、誘導体塩、好ましくはフマル酸又はシュウ酸の塩を得るステップ、
【化５】
ｉｉ）任意で、ステップｉ）に従って得られた前記塩を溶媒結晶化により精製し、精製した化学式８の中間体の塩を得るステップ、
ｉｉｉ）ステップｉ）に従った化学式８の中間体の前記塩、又はステップｉｉ）に従った前記精製した塩を、化学式１０の中間体に転換するステップ、及び
【化６】
ｉｖ）化学式１０の中間体をエレプトリタン又はその塩に転換するステップ。
【００３４】
中間体８の塩化及び、任意で行われるこれの結晶化と再結晶化による精製は、化学式６の中間体に関して記載したと同様の方法によって実施されるため、繰り返して記載しないものとする。
【００３５】
一態様において、エレトリプタンの光学的純度は、エレトリプタン遊離塩基をエタノールに溶解し、及びこれをエレトリプタンの重量に対し２重量％〜６重量％の量のシュウ酸で処理することによって、実質的に１００％の光学的純度まで増加させることができる。この方法は、エレトリプタンシュウ酸塩（Ｓ体で濃縮）を沈殿させ、一方で、主たる異性体（Ｒ異性体）は溶液中に残る。
【００３６】
光学的に精製したエレトリプタン遊離塩基の溶液は、次にこれを臭化水素酸で処理し、得られた塩を結晶化することによって、エレトリプタン臭化水素酸塩に転換することができる。
【００３７】
これにより、本発明のさらなる目的は、上記で定義した方法であり、前記エレトリプタン遊離塩基を、エレトリプタンに対し２重量％〜６重量％の量のシュウ酸のエタノール溶液で処理し、任意で活性炭を添加し、形成された固体を濾別し、濾液から光学的純度が約１００％のエレトリプタン遊離塩基を回収し、任意で、前記光学的に精製されたエレトリプタン遊離塩基を臭化水素酸塩に転換するステップをさらに含む。
【００３８】
驚くことに、本発明の方法により、エレトリプタン臭化水素酸塩が、安定であり、且つ吸湿性でない単変性β型多形体として得られることが分かった。本発明のエレトリプタン臭化水素酸塩のβ安定型多形体は、針状結晶を含む。
【００３９】
エレトリプタン臭化水素酸塩のβ型は知られており、かつファイザーの名義で米国特許第６，１１０，９４０号に開示された。しかしながら、この特許において、β型のエレトリプタン臭化水素酸塩は安定ではなく、かつ高い融点を有するα型に転換されることが報告されている。β型のα型への転換は、含水アセトン中で実施される。後の欧州特許第１１３５３８１Ｂ１号公報において、ファイザーはβ型エレトリプタン臭化水素酸塩の不安定性を確認している。国際公開第２００８／１３７１３４号において、Ｔｅｖａ ｐｈａｅｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＵＳＡは、イソブタノール、酢酸メチル、ＴＨＦと水との混合物、シクロヘキサンなどの有機溶媒中でのスラリー化による、β型からα型への転換方法を記載している。さらに、α型は、β型を５０℃、真空下で２４時間単純に加熱することにより製造される。同文献においては、ＴＨＦ／水、若しくは酢酸エチル／水、若しくはＭＩＢＫ中で８０℃、又はエチレングリコール中で２５℃でスラリー化することにより、β型をアモルファスへと転換する方法も記載されている。
【００４０】
上記の方法によって調製されたエレトリプタン臭化水素酸塩の単変性β型は、大変安定であるばかりでなく、吸湿性でも無いことが、本出願の発明者によって確認されている。いかなる理論に縛られること無く、本発明の方法で得られる結果は、ファイザー及びＴｅｖａが報告したβ型の不安定性に関与し得る、現実に知られていない検出不可能な不純物を含まないエレトリプタン塩を得るためのものと考えられる。ファイザー及びＴｅｖａにより記載されたエレトリプタン臭化水素酸塩β型の調製方法は、本発明の方法とは異なる。何故なら、例えば、分子１１の水素化は、臭化水素酸塩の代わりにメシル酸塩で実施されるからである。本発明の方法は、メタンスルホン酸エステル及びカウンターイオン交換に関与する、遺伝毒性のある不純物の潜在的な形成を回避する。
【００４１】
図３〜７は、本発明の方法で得られたエレトリプタン臭化水素酸塩β安定型のスペクトルデータ及びＰＸＲＤパターン、ＤＳＣ曲線及びＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【００４２】
本発明において得られたエレトリプタン臭化水素酸塩β安定型は、ＰＸＲＤパターンのピークが５．４，１０．７，１２．６，１３．０，１５．４，１７．３，１７．９，１８．９，１９．９，２２．３，２３．３，２４．５，２７．５°／２θであり；ＤＳＣ吸熱ピーク最大が１５５℃（２０℃／分）であり；ヌジョール法におけるＦＴ−ＩＲ吸収帯が３２４０，２６７３，２５２８，１４４９，１４０９，１３０２，１２９３，１２３７，１１５２，１１３８，１１２２，１０８６，９７３，９２６，８７０，８１１，７９１，７７１，７４７，６８９，６３１ｃｍ−１であり；ＦＴ−ＩＲ ＡＴＲ吸収帯が３２３７，２９４１，２６５６，１４７９，１４４７，１４３２，１４０９，１３０２，１２９３，１２３７，１１５２，１１２２，１０８７，９７３，９２６，８７０，７９０，７７０，７４５，６８８ｃｍ−１であることによって特徴付けられる。
【００４３】
下記の実施例１８は、本発明に従ったエレトリプタン臭化水素酸塩β安定型について実施されたいくつかの試験を示し、生成物は試験した全ての条件で安定であることを示し、これにはβ型から他の型への転換について先行技術文献に記載された条件も含まれる。
【００４４】
下記の実施例１９は、本発明に従ったエレトリプタン臭化水素酸塩β安定型の吸湿性試験を示し、生成物が吸湿性でないことを示す。
【実施例】
【００４５】
実施例１（図２の分子０２）
ベンジル（２Ｒ）−２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
４０ｍＬのトルエンと４０ｍＬの塩化オキサリルとを含む混合物を、トルエン２００ｍＬ及びＤＭＦ０．５ｍＬ中に、１００ｇの１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−プロリンを含む溶液に、室温で３０分間かけて添加した。２０〜２５℃で２時間攪拌後、ＨＰＬＣは完全な転換を示した。反応混合物をオイルで真空下、約４０℃で濃縮し、トルエンに再溶解し、再濃縮することにより１２２．１ｇの残留物を得た。２０〜２５℃で、残留物を１００．００ｍLのＴＨＦに溶解し、この溶液を実施例２で使用した。
【００４６】
実施例２（図２の分子０５）
ベンジル（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］ピロリジン−１−カルボキシレート
２９０．００ｍＬの塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦで３Ｍ）溶液を、ＭＴＢＥ１２００ｍＬ及びＴＨＦ４００ｍＬ中に、１５７．３ｇの５−ブロモ−１Ｈ−インドールを含む溶液に、室温で４５分間かけて添加した。短時間の攪拌後、実施例１で得られた溶液を、３〜１７℃で素早く添加した。２０℃で３０分間攪拌した後、８００ｍＬの１０％クエン酸水溶液を反応混合物にゆっくり添加し、ｐＨ３の２つの溶解相を得た。中間層を濾過した後、下部の水相を分離し廃棄した。上部の水相を、２００ｍＬの１０％クエン酸溶液及び２００ｍＬの塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、真空下で濃縮して残留物を得た。８００ｍＬのＭＴＢＥを添加した後、得られた懸濁液を還流させながら６０分間加熱して、水を蒸留して取り除いた。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、２時間の攪拌後、濾過した。生成物を２００ｍＬのＭＴＢＥで部分に分けて洗浄し、乾燥させて、ＨＰＬＣ分析で９９．４％、カールフィッシャー法で０．４７％の、１０９．６ｇの標題の化合物を得た。
【００４７】
実施例３（図２の分子０６）
５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１H−インドール
ＴＨＦ８２０ｍＬ中に、２０５ｇのベンジル（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−１H−インドール−３−イル）カルボニル］ピロリジン−１−カルボキシレートを含む溶液を、６０℃で３０分間かけて、３０７．５ｍＬのＴＨＦ及び４７９．２ｍＬの１０％ＬｉＡｌＨ４を含むフラスコ中に滴下した。３時間の還流後、対照ＨＰＬＣが反応の完了を示し、反応混合物を２０〜２５℃に冷却した。この温度において、２０．５ｍＬの水と８２ｍＬのＴＨＦとを含む混合物を、約１５分間かけて滴下した。その後、別の２０．５ｍＬの水を約１５分間、続いて４１ｍＬの１５％ＮａＯＨを約１５分間、最後に別の１２３ｍＬの水を１５分間かけて、それぞれ添加した。３０分間の攪拌後、塩を濾過し、ケーキを４１０ｍＬのイソプロパノールで洗浄した。反応混合物（ＨＰＬＣ分析で６５．３％）を濃縮して、残留物として、１６５．３ｇのオイルを得た。この残留物を４１０ｍＬのイソプロパノールで希釈し、シュウ酸塩を得るために使用した。
【００４８】
実施例４（図２の分子０７）
粗製５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドールエタンジオエート
実施例３で得られた溶液の半分を、６６６．２ｍＬのイソプロパノール、１５３．５ｍＬの水、及び２１．６ｇのシュウ酸を含むフラスコ内に、室温での攪拌下で２時間かけて滴下した。２０〜２５℃で２時間の攪拌後、得られた結晶を濾過し、１０３ｍＬのイソプロパノールで洗浄した。５０℃で乾燥後、生成物は６７．２ｇ（ＨＰＬＣ純度９６．５％）であった。
【００４９】
実施例５（分子０７）
純粋５−ブロモ−３−｛［２Ｒ］−１−メチルピロリジン−２−イル｝メチル｝−１Ｈ−インドールエタンジオエート
実施例４で得られた粗製生成物を別の粗製生成物と合わせて合計２４４ｇ（ＨＰＬＣ平均分析９６．４％）としたものを、還流下で２４４０ｍＬの水に溶解し、１２．２ｇの活性炭と共に加熱処理し、加熱下で濾過し、約４０分かけて０℃まで冷却した。０℃で１時間の攪拌後、結晶性生成物を濾過し、２４４ｍＬの水で洗浄し、乾燥後、ＨＰＬＣ分析で９９．５％、カールフィッシャー法で０．１４％の、１９９ｇのシュウ酸塩分子７を得た。
【００５０】
実施例６（分子０７）
５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドールエタンジオエート
１０ｇの５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（微量のトルエンを含むオイル状のもの、ＨＰＬＣ純度９８．３％）の２０ｍＬイソプロパノール溶液を、６５ｍＬのイソプロパノール、１５ｍＬの水、及び３．４ｇの無水シュウ酸を含む溶液に、２０〜２５℃で約２時間かけて滴下した。２０〜２５℃で２時間攪拌後、反応混合物を濾過し、結晶性生成物を８０℃で乾燥させて、８．７２ｇ（カールフィッシャー法で０．０９％、ＨＰＬＣ純度９９．６％）を得た。生成物（シュウ酸塩分子０７）は１９２．５℃（ＤＳＣ１０°／分）の融点、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトル：δ１１．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，ｊ＝１．９Ｈｚ及び８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，ｊ＝１４Ｈｚ及び４．９Ｈｚ，１H），３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，１Ｈ）、及び、シュウ酸との１：１の化学量論に相当するＮａＯＨの力価を有する。
【００５１】
実施例７（フマル酸塩分子０７）
５−ブロモ−３−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（２Ｅ）ｂｕｔ−２−エンジオエート
３．４６ｇのフマル酸を、８．７５ｇの粗製５−ブロモ−３−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（ＨＰＬＣ分析で６４．９％）の４３．７５ｍＬエタノール溶液に添加した。２時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、１／１の比の１０ｍＬのエタノール／ヘプタンで洗浄し、結晶を真空下のオーブン内で、７．１ｇ（ＨＰＬＣ純度９１．７％）の一定重量が得られるまで乾燥させた。
【００５２】
実施例８（フマル酸塩分子０７）
５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（２Ｅ）ｂｕｔ−２−エンジオエート
１０ｇの５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（微量のトルエンを含むオイルとして、ＨＰＬＣ純度９８．３％）の２０ｍＬイソプロパノール溶液を、６５ｍＬのイソプロパノール、１５ｍＬの水、及び４．４ｇの無水フマル酸を含む溶液中に、３０〜３５℃で約２時間かけて滴下した。２０〜２５℃で２時間攪拌後、反応混合物を濾過し、結晶性生成物を８０℃で乾燥させて、７．１２ｇ（カールフィッシャー法で０．０８％、ＨＰＬＣ純度９９．４％）を得た。母液を−１５℃に冷却することによって、１．２３ｇ（カールフィッシャー法で０．１７％、ＨＰＬＣ純度９９．０％）をさらに得た。生成物（分子７のフマル酸塩）は、１９９．４℃（ＤＳＣ１０°／分）の融点、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトル：δ１１．１８（ｂｒ ｓｒ，１Ｈ），７．７５（ｄ，ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄ，ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄ，ｊ＝２，３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，ｊ＝１．９Ｈｚ及び８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，ｊ＝１４Ｈｚ及び４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，１Ｈ）、及びフマル酸との１：１の化学量論に相当するＮａＯＨの力価を有する。
【００５３】
実施例９（分子１０）
１−（３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン
５７０グラムの５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドールエタンジオエート、４３６０ｍＬのトルエン、４３６０ｍＬの水、及び４３６ｍＬの５０重量％ＫＯＨ水溶液の混合物を、反応器に入れ、２１〜２５℃で１５分間攪拌し、デカント後、下部の水相を廃棄し、有機相を４３６ｍＬの水で洗浄し、濃縮して、残留物として５１２ｇのオイルを得た。この残留物を３４９ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、その後２８９ｍＬのトリエチルアミン及び１９６ｍＬの無水酢酸を添加した。反応混合物を１００℃で４時間、攪拌下で加熱した結果、ＨＰＬＣ対照は、アセチル化化合物への完全な転換を示した。９５９ｍＬの脱気したＤＭＦ、２０．７ｇの酢酸パラジウム、及び５６．７ｇのトリ−ｏ−トリルホスフィンを、別のフラスコに添加した。３０分間の攪拌後、３１３ｇのフェニルビニルスルホン、４３６ｍＬのトリエチルアミン、及び先に調製したアセチル化化合物の溶液を添加した。５時間還流（約１１５℃）させ、続いて５０℃に冷却した後、反応混合物を、５５℃の、２５５０ｍＬの酢酸イソプロピル及び４３６ｍＬの水を含む反応器内に添加した。４４ｇの活性炭を添加し、１時間の攪拌後、反応混合物を、カートリッジで濾過し、９３９ｍＬの酢酸イソプロピルで洗浄した。別の５００ｍＬの酢酸イソプロピルをカートリッジの洗浄に使用し、続いて真空下で蒸留して体積を戻した。３４８９ｍＬの水を、２０〜２３℃で、１時間かけて添加し、約１６時間攪拌しながら放置した。その後、反応混合物を濾過し、粗製生成物を１３１０ｍＬの水で洗浄し、４６０．３ｇ（カールフィッシャー法で６．９％、ＨＰＬＣ純度９７．０％）の重量になるまで、３５℃で乾燥した。
【００５４】
実施例１０（分子０８のシュウ酸塩）
１−（５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノンエタンジオエート
実施例９と同様の方法で得られたアセチル化化合物（１４．２ｇの粗製オイル、純度約９３％、トルエンを含む）を１４．２ｍＬのエタノールに溶解し、３．７９ｇの無水シュウ酸の４７．３ｍＬのエタノール溶液に滴下した。結晶化の後、生成物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、純度９９．５％の１−（５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノンエタンジオエート９．０ｇを得た。生成物（分子８のシュウ酸塩）は、１５０℃（ＤＳＣ１０°／分）の融点、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトル：δ８．２７（ｄ，ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｄ，ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，ｊ＝１．９Ｈｚ及び８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ ｄｄ，ｊ＝１３．９Ｈｚ及び４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、及びシュウ酸との１：１の化学量論に相当するＮａＯＨの力価を有する。
【００５５】
実施例１１（分子１０）
１−（３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン
精製のために、実施例９で得られた生成物１６０ｇをアセトンに溶解し、４００ｇのシリカゲルが充填されたカラム内に入れ、４リットルのアセトン／トリエチルアミン（比率９９：１）で溶出した。生成物を含む画分を濃縮した後、１４３．３ｇの生成物を得た。このうち１３０ｇを、３９０ｍＬのアセトンに溶解し、５２０ｍＬの水をゆっくり添加して再沈殿させた。２０〜２５℃で２時間後、生成物を濾過し、一定重量に達するまで３５℃で乾燥し、１３４．８ｇ（カールフィッシャー法で０．５４％、ＨＰＬＣ純度９９．１％）を得た。
【００５６】
実施例１２（分子１０）
１−（３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン
精製のために、実施例９で得られた生成物１６０ｇをアセトンに溶解し、４００ｇのシリカゲルを充填したカラム内に入れ、４リットルのアセトン／トリエチルアミン（比率９９：１）で溶出した。生成物を含む画分を濃縮した後、１４２．６ｇの生成物を得た。このうち、１２０ｇを６２３ｍＬのトルエンに溶解し、５ｇの脱色炭で処理した後、６２３ｍＬのヘプタンをゆっくり添加して再沈殿させた。２０〜２５℃でその週末が過ぎた後、生成物を濾過し、一定重量に達するまで３５℃で乾燥し、１０５．６ｇ（カールフィッシャー法で０．２７％、ＨＰＬＣ純度９８．６％）を得た。
【００５７】
実施例１３（分子１０）
１−（３｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン
精製のために、実施例９と同様の方法で得られた粗製生成物１２１ｇを、４８４ｍＬのトルエン及び４８４ｍＬのヘプタンで希釈した。処理及びこれに続く脱色炭６ｇを用いた熱濾過後、４８４ｍＬのヘプタンを、２０〜２５℃で１時間かけて添加した。２０〜２５℃で２時間後、生成物を濾過し、一定重量に達するまで３５℃で乾燥し、１１０．２ｇを得た（カールフィッシャー法で０．２３％、ＨＰＬＣ純度９９．０％）。
【００５８】
実施例１４（分子１３）
３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩（エレトリプタン臭化水素酸塩）
水５．６ｍＬ中に２．８ｇの炭酸カリウムを含む溶液を、２２２ｍＬメタノール中に５５．６ｇの１−（３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノンを含む溶液の混合物を含むフラスコ中に、滴下した。２０分後、ＨＰＬＣにより３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−インドールへの定量的な転換が示された。そこで３３３ｍＬの水を添加した後、溶媒を残留物が２７７ｍＬになるまで真空下で蒸発させ、２７８ｍＬのメチルテトラヒドロフランを攪拌下で添加し、２つの透明な相を形成した。分離後、水相を８３ｍＬのメチルテトラヒドロフランで再抽出し、再混合させた有機相を１３８ｍＬの水で洗浄した。濃縮して残留物を得た後（５０．４ｇのオイル、ＨＰＬＣ純度９９．１％を得た）、３５０ｍＬのアセトン及び１００ｍＬの水を添加した。活性炭で処理後、１０ｍＬの６２％臭化水素酸水溶液を、ｐＨ１．５になるまでゆっくり添加した。炭で処理後、１８．５ｇの５％パラジウム炭素（湿度５０％）を触媒として２回に分けて添加し、２０℃の、その後５０℃のオートクレーブ内で、反応混合物を水素化した。反応の完了後、触媒を濾過した後、反応混合物を濃縮して残留物を得、約１６時間攪拌させながら、５００ｍＬのアセトンで希釈した。生成物を濾過し、一定重量に達するまで４０℃で乾燥して、３８．５ｇ（カールフィッシャー法で０．１９％、ＨＰＬＣ純度９９．６％）を得た。
【００５９】
実施例１５（分子１３）
３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−１H−インドール臭化水素酸塩（エレトリプタン臭化水素酸塩）
アセチル誘導体（分子１０）を有機アミンで加水分解することにより、実施例１４の調製を再び行った。
【００６０】
３ｇの分子１０を１２ｍｌのメタノールに溶解し、その後１．５８ｍｌのジメチルエチルアミンを一滴ずつ添加した。室温で１時間攪拌し、５時間還流させた後、反応混合物を濃縮し、１５ｍｌのメタノールに再溶解し、この操作を再度繰り返した。残留物を２７ｍｌのメタノールに溶解し、０．５４ｍｌの６０％ＨＢｒ水溶液を一滴ずつ添加した。２時間後、結晶化した生成物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、９９．８％の純度の２．３ｇの分子１２を得た。この中間体は、実施例１４に開示する水素化に供することができる。
【００６１】
実施例１６（分子１３）
３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−１H−インドール臭化水素酸塩（エレトリプタン臭化水素酸塩）
５ｍｌ水中に２．５ｇの無水炭酸カリウムを含む溶液を、２００ｍｌエタノール中に５０ｇの分子１０を含む溶液に、１５分間かけて滴加した。反応は、２０〜２５℃で攪拌しながら実施し、ＨＰＬＣでモニターした。出発化合物の量が０．５％未満となったら、５ｍｌの酢酸を添加して反応混合物をｐＨ８にし、脱色炭で処理した。ほとんどの溶媒が蒸発した後、３００ｍｌの水を加え、残留物が２５０ｍＬとなるように、溶媒を再度蒸発させた。メチルテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）を添加し、混合物のｐＨを６ｍｌの３０％ＮａＯＨ水溶液で、約１２にした。相を互いに分離し、水相を７５ｍｌのメチルテトラヒドロフランで抽出した。有機相を回収し、水で洗浄した。得られた有機相を５０℃の真空下で濃縮し、４６．８ｇの分子１１をオイルとして得た。
【００６２】
このオイルを４５０ｍｌのメタノールに溶解し、ｐＨ１．５に達するまで９ｍｌの６２％ＨＢｒ水溶液を滴下して、分子１２を得た。２０〜２５℃で１時間攪拌後、１６．２５ｇの５％Ｐｄ／Ｃ（湿度５０％）を懸濁液に添加し、反応混合物を、５ａｔｍの水素及び２０〜２５℃で、オートクレーブ中で水素化した。出発化合物の量が０．５％未満となるまで、反応をＨＰＬＣでモニターし、その後触媒を濾別し、混合物を真空下でオイルへと濃縮した。残留物を１３５ｍｌのイソプロパノールに溶解し、再度真空下で、オイルへと濃縮した。残留物を４５０ｍｌのイソプロパノールで希釈し、還流下で３０分間加熱した。さらに２００ｍｌのイソプロパノールを添加し、混合物を活性炭で濾過し、当初の体積まで濃縮した。
【００６３】
温度を徐々に２０〜２５℃にし、その後懸濁液を２０〜２５℃で攪拌し、濾過し、４５ｍｌのイソプロパノールで洗浄した。固体を乾燥させて、３７．９ｇの未精製の分子１３を得た。収率は６９．１％であり、ＨＰＬＣ純度は９９．７％であった。
【００６４】
粗分子１３（７０ｇ）を１６８ｍｌのアセトン及び６７２ｍｌのイソプロパノールで希釈した。得られた混合物を溶解するまで還流下で加熱し、脱色炭で処理し、溶媒を除去した。残留物を１５４ｍｌのアセトン及び６１６ｍｌのイソプロパノールで希釈し、その後１時間かけて１０℃まで冷却し、少なくとも２時間、１０℃で攪拌した。固体を濾過し、１４０ｍｌのイソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、結晶化収率が８８％、ＨＰＬＣ純度が９９．７％の、６１．６ｇのエレトリプタン臭化水素酸塩を得た。
【００６５】
実施例１７（分子１３）
３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール（エレトリプタン）の光学的精製
７１ｇのエレトリプタン臭化水素酸塩（９１％のＲ型と９％のＳ型のエナンチオマー純度を有する）を、３５５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び約１９０ｍＬの２％ＮａＯＨ水溶液で処理した。ｐＨを１２に調整し、その後水相を分離して、１０６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。２つの有機相を混合し、１０６ｍＬの水で洗浄した。脱色炭及び硫酸ナトリウムで処理した後、溶媒をロータリーエバポレータで除去し、オイルとして５６．３ｇのエレトリプタン遊離塩基を得た。
【００６６】
９１％のＲ型、及び９％のＳ型のエナンチオマー純度を有する、５３ｇのエレトリプタン遊離塩基を、５３０ｍｌのエタノールに溶解し、エタノール２６５ｍｌ中に２．５ｇの無水シュウ酸を含む溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩保ち、その後濾過して固体（Ｓ−エナンチオマーに富んだエレトリプタンシュウ酸塩）を分離した。濾過物を２ｇの炭素で処理して、濾過し、濃縮して乾燥させ、３１．３ｇの、Ｒ型が１００％のエレトリプタン遊離塩基を得た。
【００６７】
任意に、このようにして得られた生成物を、３００ｍｌの塩化メチレン及び１００ｍｌの水に溶解し、１０％ＫＯＨ水溶液を添加して、ｐＨを１２にする。水相を分離する一方で、有機相を濃縮することにより、２９．６ｇの残留物が得られる。この残留物を５９２ｍｌのイソプロパノールに溶解し、５．８ｍｌの６２％臭化水素酸水溶液を添加して、最終のｐＨを２．５とする。臭化水素酸塩を結晶化する。攪拌下で２時間後、これを濾過して、６０ｍｌのイソプロパノールで洗浄する。乾燥後、Ｒ型が１００％の、２９．８ｇのエレトリプタン臭化水素酸塩が得られる。
【００６８】
実施例１８
エレトリプタン臭化水素酸塩β型多形体の安定性試験
本発明の方法に従って得られたエレトリプタン臭化水素酸塩β型を、より融点の高いα型、またはアモルファスへの転換に対する安定性を評価するための一連の試験に供した。これらの試験は、様々な溶媒、様々な温度及び時間の条件において実施した。すべての試験において、エレトリプタン臭化水素酸塩β型は、Ａ型、アモルファス、若しくは他の結晶形態、又はいかなる水素化型にも転換しなかった。ＤＳＣトレースは、実施例１８に従って製造された全ての生成物で同じであり、β多型体のものと同じである。
【００６９】
結果を以下の表で示す。
【表１−１】
【表１−２】
【００７０】
また、米国特許第６，１１０，９４０号（実施例２）及び国際公開第２００８／１３７１３４号（実施例１６、１７、１８、１９）に記載されているエレトリプタンβ型をα型に転換するための同じ試験、並びに国際公開第２００８／１３７１３４号（実施例２、７、８、１２、及び１３）に記載されているエレトリプタンβ型をアモルファスに転換するための同じ試験を、本発明のエレトリプタン臭化水素酸塩のβ型について、全く同じ条件を適用して実施した。これら全ての試験は、エレトリプタン臭化水素酸塩β型にのみを与えた。さらに、本発明のエレトリプタン臭化水素酸塩β型の他の型への、加熱／冷却サイクルによる転換についてのＤＳＣ試験中に実施された全ての試験は、常にβ型を提供した。これらの結果は、本発明のエレトリプタン臭化水素酸塩β型の安定性、及び従来技術に記載された同じ型のものと比較した際の異なる挙動を裏付ける。
【００７１】
実施例１９
エレトリプタン臭化水素酸塩β型多形体の吸湿性試験
本発明の方法に従って得られたエレトリプタン臭化水素酸塩β安定型を用いて、ヨーロッパ薬局方５．０（２５℃、８０％相対湿度、２４時間）に記載されている吸湿性試験を行った。エレトリプタン臭化水素酸塩は、吸湿性を示さなかった（０．１％）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エレトリプタンの名前で知られる、３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［２−(フェニルスルホニル)エチル］−１Ｈ−インドール、又はその塩の合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
臭化水素酸塩として現在市販されている３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［２−(フェニルスルホニル)エチル］−１Ｈ−インドールすなわちエレトリプタンは、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ）受容体のアゴニストであり、片頭痛の治療に使用される。
【０００３】
このような分子の様々な合成の方法が知られているが、一般的に使用されているものの１つが、図１に示されるとおり、５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドールと、フェニルビニルスルホンとの間のヘック反応（ステップ４又は４ｂ）により、１−（３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン中間体を得る合成方法である。
【０００４】
この反応は、反応環境中に存在する不純物に非常に敏感である、パラジウムベースの触媒を用いる。したがって、５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール中間体を、フェニルビニルスルホンと反応させる前に、十分に精製することが不可欠である。
【０００５】
先行技術文献（欧州特許第０５９２４３８号，米国特許第５，５４５，６４４号及び米国特許第６，１００，２９１号）において、５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール中間体の精製は、クロマトグラフィーカラムを用いて行われる。これは、ほとんど実験室内のみで実施できる方法であるが、いかなる場合でも高コストと長い処理時間を要し、さらに大量の溶媒を使用するため、環境的に推奨されない方法である。
【０００６】
さらに、５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール中間体の結晶化（国際公開第２００８／１５０５００号、及び米国特許第５，５４５，６４４号）により得られる精製された中間体では、その含有率は９８％を超えないことが知られている（ＨＰＬＣ解析により確認）。
【０００７】
中間体のこれらの特性は、後続工程のために十分に純粋な生成物を得られるように、後続するヘック反応の理想的な実行を保証するのには不十分である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明が取り組む課題は、高純度の５−ブロモインドール中間体を介したエレトリプタンを合成する方法を提供することである。
【０００９】
このような問題は、添付の特許請求の範囲に記載の方法により解決される。このクレームの規定は本明細書の一部を構成する。
【００１０】
図面は、例示を目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、先行技術の方法に従ったエレトリプタンの合成図を示す。
【図２】図２は、本発明の特定の態様に従ったエレトリプタンの合成図を示す。
【図３】図３は、本発明の方法に従って得られたエレトリプタン臭化水素酸塩のＰＸＲＤパターンを示す（ブルカー社 ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ；ＣｕＫα，γ＝１．５４０６Å ４０ｋＶ、及び４０ｍＡ ３秒／ステップ、０．０２°／ステップ）。
【図４】図４は、本発明の方法に従って得られたエレトリプタン臭化水素酸塩のＤＳＣスペクトルを示す（メトラートレド社 ＤＳＣ８２０；２０℃／分）。
【図５】図５は、本発明の方法に従って得られたエレトリプタン臭化水素酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す（パーキンエルマー社；ヌジョールマル法）。
【図６】図６は、より狭い波長範囲に拡張した、本発明の方法に従って得られたエレトリプタン臭化水素酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図７】図７は、本発明の方法に従って得られたエレトリプタン臭化水素酸塩のＦＴ−ＩＲ ＡＴＲスペクトルを示す（パーキンエルマー社 ＦＴ−ＩＲ ＡＴＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ １００）。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、以下のステップを含む、エレトリプタンを合成する方法に関する：
ａ）ジカルボン酸を用いて化学式６の中間体を塩化して、対応する塩を得るステップと、
【化１】
ｂ）任意で、ステップａ）に従って得られた前記塩を溶媒結晶化によって精製して、化学式６の中間体の精製した塩を得るステップと、
ｃ）ステップａ）に従った化学式６の中間体の前記塩、又はステップｂ）に従って精製した前記塩を、化学式１０の中間体に転換するステップと、
【化２】
ｄ）化学式１０の中間体をエレトリプタン又はその塩に転換するステップ。
【００１３】
一態様において、中間体６を塩化し、得られた塩を結晶化するためのステップａ）及びｂ）は、有機溶媒中、又は水と水に混和性の有機溶媒との混合物中で実施される。好ましくは、有機溶媒はアルコールであり、より好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、及びペンタノールの中から選択されるアルコールである。特に好ましい態様において、アルコールはイソプロパノールである。
【００１４】
有機溶媒と水との混合物が使用される場合、混合物中の水の量は、１０体積％〜２０体積％の間で含まれることが好ましい。
【００１５】
好ましくは、溶媒に対する粗製中間体６の重量／体積％の量は、８％〜１５％の間で変化し、一般には、使用する溶媒に応じて実験的に定められる。
【００１６】
ジカルボン酸は、粗製中間体６に対し化学量論量で、又は最大１５％のモル過剰量で用いられる。
【００１７】
これに従って得られたものは、以下の化学式を有する化合物である。
【化３】
ここで、ＨＡはジカルボン酸である。
【００１８】
好ましいジカルボン酸は、フマル酸又はシュウ酸であり、より好ましくはシュウ酸である。
【００１９】
一態様において、中間体６のイソプロパノール溶液を、シュウ酸又はフマル酸が溶解しているイソプロパノール／水の溶液中に、上記の量で室温で滴下する。
【００２０】
異なる態様において、シュウ酸又はフマル酸を、固体の形態で中間体６のエタノール溶液に添加する。
【００２１】
中間体６の塩の沈殿後、分離し、溶媒を用いて洗浄し、乾燥して、ＨＰＬＣ分析によって９９％以上の純度が確認された中間体６の塩を得る。特定の態様において、中間体６のシュウ酸塩を、加熱下での水への再溶解及び再沈殿によって水で再結晶化し、洗浄及び乾燥することにより、ＨＰＬＣによって９９．５％以上の純度が確認された中間体６のシュウ酸塩が得られる。このような態様において、好ましくは水は、中間体６の体積／重量の量において、約１０：１で使用するものとする。一態様において、中間体６の塩を中間体１０に転換するステップｃ）は、インドールの窒素原子のアシル化、及びこれに続く、得られた中間体とフェニルビニルスルホンとのヘック縮合によって行われる。このような方法は、２つの分子を反応させるために、トリ−ｏ−トリルホスフィン及び触媒Ｐｄ（Ａｃ）２の存在を必要とする。
【００２２】
一態様において、中間体６の精製された塩は、塩基中間体６を遊離させるように、塩基性水溶液、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液を用いて処理される。これはその後単離され、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド又は類似の双極性非プロトン性溶媒に溶解され、有機塩基及びアシル化剤で処理される。一態様において、無水酢酸及びトリエチルアミンが使用される。こうして、インドールの窒素はアセチル化される。反応は、７０℃を超える温度、好ましくは約１００℃で、遊離の塩基中間体６がアセチル化生成物（図２の分子８）に実質的に完全に転換するのに十分な時間に亘り行われる。これは、ＨＰＬＣ分析により確認することができる。
【００２３】
好ましい態様において、得られたアセチル化中間体６は単離されてないが、適切な溶媒の溶液に添加される。溶媒は、好ましくはアシル化工程において使用されたのと同じ溶媒であり、Ｐｄ（Ａｃ）２、トリ−ｏ−トリルホスフィン、フェニルビニルスルホン、及びトリエチルアミンを含む。
【００２４】
前記試薬と中間体６とのモル比は、ヘック反応の従来の化学量論によって決められ、例えば約１：１のフェニルビニルスルホン／中間体６の比、約１：１０のトリ−ｏ−トリルホスフィン／中間体６の比、及び０．５〜０．８：１０のＰｄ（Ａｃ）２／中間体６の比とすることができる。このようなモル比は、当業者の管理下で、反応の進行を妨げることなく、所定の範囲内で変更することができることは明らかである。縮合反応は、７０℃と溶媒の沸点との間の温度で、反応を完了するのに十分な時間で、好ましくは実行される。
【００２５】
一態様において、得られた化学式１０の中間体を、エレトリプタン又はその塩に転換するステップｄ）は、
ｄ１）化学式１０の中間体の脱アセチル化反応、及び
ｄ２）エレトリプタン又はその塩を得るように行われるスルホン基に隣接するＣ＝Ｃ二重結合の還元
を含む。
【００２６】
一態様において、ステップｄ１）は塩基との反応によって実施される。好ましくは、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、又はトリアルキルアミンのアルコール溶液が使用される。例えば、反応は、炭酸カリウム又はジメチルエチルアミンのメタノール溶液の存在下で実施され得る。
【００２７】
一態様において、ステップｄ２）は接触水素化によって実施され、例えば触媒Ｐｄ／Ｃの存在下で実施される。
【００２８】
一態様において、脱アセチル化された中間体１０は、接触水素化に供する前に臭化水素酸で塩化され、上記の水素化反応の後に、エレトリプタン臭化水素酸塩が直接得られる。
【００２９】
好ましい一態様において、ステップｄ１）及びステップｄ２）は１つのステップにおいて、すなわち、それぞれの中間体を単離することなく、実施される。
【００３０】
化学式６の中間体は、例えば図２に示す合成図に従って調製される。すなわち、プロリンのカルボキシル基の活性化の後、Ｒ−ベンジルオキシカルボニルプロリンと５−ブロモインドールとの縮合、及びこれに続く、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いた還元による、ベンジルオキシカルボニル保護基の脱離が行われる。さらに実施例として、使用した方法の詳細を、実施例１、２及び３に示す。本発明の方法の変更に従って、アセチル化された化学式８の中間体も、塩、特にフマル酸塩又はシュウ酸塩の形成、及びこれに続く結晶化によって精製される。中間体（８）のシュウ酸塩は、化学式６の中間体に関して、上記したように、結晶化することが可能である。
【００３１】
一態様に従って、本発明の方法は、塩化して中間体６を場合により精製するステップａ）及びｂ）を省略し、代わりに、中間体８を塩化し、得られた塩を場合により精製する方法に置き換えてもよい。
【００３２】
上記で得られたものは、化学式
【化４】
の中間体であり、ここで、ＨＡは、ジカルボン酸、好ましくはフマル酸又はシュウ酸である。
【００３３】
従って、方法は以下のステップを含むものとする。
ｉ）ジカルボン酸を用いて化学式８の中間体を塩化して、誘導体塩、好ましくはフマル酸又はシュウ酸の塩を得るステップ、
【化５】
ｉｉ）任意で、ステップｉ）に従って得られた前記塩を溶媒結晶化により精製し、精製した化学式８の中間体の塩を得るステップ、
ｉｉｉ）ステップｉ）に従った化学式８の中間体の前記塩、又はステップｉｉ）に従った前記精製した塩を、化学式１０の中間体に転換するステップ、及び
【化６】
ｉｖ）化学式１０の中間体をエレプトリタン又はその塩に転換するステップ。
【００３４】
中間体８の塩化及び、任意で行われるこれの結晶化と再結晶化による精製は、化学式６の中間体に関して記載したと同様の方法によって実施されるため、繰り返して記載しないものとする。
【００３５】
一態様において、エレトリプタンの光学的純度は、エレトリプタン遊離塩基をエタノールに溶解し、及びこれをエレトリプタンの重量に対し２重量％〜６重量％の量のシュウ酸で処理することによって、実質的に１００％の光学的純度まで増加させることができる。この方法は、エレトリプタンシュウ酸塩（Ｓ体で濃縮）を沈殿させ、一方で、主たる異性体（Ｒ異性体）は溶液中に残る。
【００３６】
光学的に精製したエレトリプタン遊離塩基の溶液は、次にこれを臭化水素酸で処理し、得られた塩を結晶化することによって、エレトリプタン臭化水素酸塩に転換することができる。
【００３７】
これにより、本発明のさらなる目的は、上記で定義した方法であり、前記エレトリプタン遊離塩基を、エレトリプタンに対し２重量％〜６重量％の量のシュウ酸のエタノール溶液で処理し、任意で活性炭を添加し、形成された固体を濾別し、濾液から光学的純度が約１００％のエレトリプタン遊離塩基を回収し、任意で、前記光学的に精製されたエレトリプタン遊離塩基を臭化水素酸塩に転換するステップをさらに含む。
【００３８】
驚くことに、本発明の方法により、エレトリプタン臭化水素酸塩が、安定であり、且つ吸湿性でない単変性β型多形体として得られることが分かった。本発明のエレトリプタン臭化水素酸塩のβ安定型多形体は、針状結晶を含む。
【００３９】
エレトリプタン臭化水素酸塩のβ型は知られており、かつファイザーの名義で米国特許第６，１１０，９４０号に開示された。しかしながら、この特許において、β型のエレトリプタン臭化水素酸塩は安定ではなく、かつ高い融点を有するα型に転換されることが報告されている。β型のα型への転換は、含水アセトン中で実施される。後の欧州特許第１１３５３８１Ｂ１号公報において、ファイザーはβ型エレトリプタン臭化水素酸塩の不安定性を確認している。国際公開第２００８／１３７１３４号において、Ｔｅｖａ ｐｈａｅｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＵＳＡは、イソブタノール、酢酸メチル、ＴＨＦと水との混合物、シクロヘキサンなどの有機溶媒中でのスラリー化による、β型からα型への転換方法を記載している。さらに、α型は、β型を５０℃、真空下で２４時間単純に加熱することにより製造される。同文献においては、ＴＨＦ／水、若しくは酢酸エチル／水、若しくはＭＩＢＫ中で８０℃、又はエチレングリコール中で２５℃でスラリー化することにより、β型をアモルファスへと転換する方法も記載されている。
【００４０】
上記の方法によって調製されたエレトリプタン臭化水素酸塩の単変性β型は、大変安定であるばかりでなく、吸湿性でも無いことが、本出願の発明者によって確認されている。いかなる理論に縛られること無く、本発明の方法で得られる結果は、ファイザー及びＴｅｖａが報告したβ型の不安定性に関与し得る、現実に知られていない検出不可能な不純物を含まないエレトリプタン塩を得るためのものと考えられる。ファイザー及びＴｅｖａにより記載されたエレトリプタン臭化水素酸塩β型の調製方法は、本発明の方法とは異なる。何故なら、例えば、分子１１の水素化は、臭化水素酸塩の代わりにメシル酸塩で実施されるからである。本発明の方法は、メタンスルホン酸エステル及びカウンターイオン交換に関与する、遺伝毒性のある不純物の潜在的な形成を回避する。
【００４１】
図３〜７は、本発明の方法で得られたエレトリプタン臭化水素酸塩β安定型のスペクトルデータ及びＰＸＲＤパターン、ＤＳＣ曲線及びＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【００４２】
本発明において得られたエレトリプタン臭化水素酸塩β安定型は、ＰＸＲＤパターンのピークが５．４，１０．７，１２．６，１３．０，１５．４，１７．３，１７．９，１８．９，１９．９，２２．３，２３．３，２４．５，２７．５°／２θであり；ＤＳＣ吸熱ピーク最大が１５５℃（２０℃／分）であり；ヌジョール法におけるＦＴ−ＩＲ吸収帯が３２４０，２６７３，２５２８，１４４９，１４０９，１３０２，１２９３，１２３７，１１５２，１１３８，１１２２，１０８６，９７３，９２６，８７０，８１１，７９１，７７１，７４７，６８９，６３１ｃｍ−１であり；ＦＴ−ＩＲ ＡＴＲ吸収帯が３２３７，２９４１，２６５６，１４７９，１４４７，１４３２，１４０９，１３０２，１２９３，１２３７，１１５２，１１２２，１０８７，９７３，９２６，８７０，７９０，７７０，７４５，６８８ｃｍ−１であることによって特徴付けられる。
【００４３】
下記の実施例１８は、本発明に従ったエレトリプタン臭化水素酸塩β安定型について実施されたいくつかの試験を示し、生成物は試験した全ての条件で安定であることを示し、これにはβ型から他の型への転換について先行技術文献に記載された条件も含まれる。
【００４４】
下記の実施例１９は、本発明に従ったエレトリプタン臭化水素酸塩β安定型の吸湿性試験を示し、生成物が吸湿性でないことを示す。
【実施例】
【００４５】
実施例１（図２の分子０２）
ベンジル（２Ｒ）−２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
４０ｍＬのトルエンと４０ｍＬの塩化オキサリルとを含む混合物を、トルエン２００ｍＬ及びＤＭＦ０．５ｍＬ中に、１００ｇの１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−プロリンを含む溶液に、室温で３０分間かけて添加した。２０〜２５℃で２時間攪拌後、ＨＰＬＣは完全な転換を示した。反応混合物をオイルで真空下、約４０℃で濃縮し、トルエンに再溶解し、再濃縮することにより１２２．１ｇの残留物を得た。２０〜２５℃で、残留物を１００．００ｍLのＴＨＦに溶解し、この溶液を実施例２で使用した。
【００４６】
実施例２（図２の分子０５）
ベンジル（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］ピロリジン−１−カルボキシレート
２９０．００ｍＬの塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦで３Ｍ）溶液を、ＭＴＢＥ１２００ｍＬ及びＴＨＦ４００ｍＬ中に、１５７．３ｇの５−ブロモ−１Ｈ−インドールを含む溶液に、室温で４５分間かけて添加した。短時間の攪拌後、実施例１で得られた溶液を、３〜１７℃で素早く添加した。２０℃で３０分間攪拌した後、８００ｍＬの１０％クエン酸水溶液を反応混合物にゆっくり添加し、ｐＨ３の２つの溶解相を得た。中間層を濾過した後、下部の水相を分離し廃棄した。上部の水相を、２００ｍＬの１０％クエン酸溶液及び２００ｍＬの塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、真空下で濃縮して残留物を得た。８００ｍＬのＭＴＢＥを添加した後、得られた懸濁液を還流させながら６０分間加熱して、水を蒸留して取り除いた。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、２時間の攪拌後、濾過した。生成物を２００ｍＬのＭＴＢＥで部分に分けて洗浄し、乾燥させて、ＨＰＬＣ分析で９９．４％、カールフィッシャー法で０．４７％の、１０９．６ｇの標題の化合物を得た。
【００４７】
実施例３（図２の分子０６）
５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１H−インドール
ＴＨＦ８２０ｍＬ中に、２０５ｇのベンジル（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−１H−インドール−３−イル）カルボニル］ピロリジン−１−カルボキシレートを含む溶液を、６０℃で３０分間かけて、３０７．５ｍＬのＴＨＦ及び４７９．２ｍＬの１０％ＬｉＡｌＨ４を含むフラスコ中に滴下した。３時間の還流後、対照ＨＰＬＣが反応の完了を示し、反応混合物を２０〜２５℃に冷却した。この温度において、２０．５ｍＬの水と８２ｍＬのＴＨＦとを含む混合物を、約１５分間かけて滴下した。その後、別の２０．５ｍＬの水を約１５分間、続いて４１ｍＬの１５％ＮａＯＨを約１５分間、最後に別の１２３ｍＬの水を１５分間かけて、それぞれ添加した。３０分間の攪拌後、塩を濾過し、ケーキを４１０ｍＬのイソプロパノールで洗浄した。反応混合物（ＨＰＬＣ分析で６５．３％）を濃縮して、残留物として、１６５．３ｇのオイルを得た。この残留物を４１０ｍＬのイソプロパノールで希釈し、シュウ酸塩を得るために使用した。
【００４８】
実施例４（図２の分子０７）
粗製５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドールエタンジオエート
実施例３で得られた溶液の半分を、６６６．２ｍＬのイソプロパノール、１５３．５ｍＬの水、及び２１．６ｇのシュウ酸を含むフラスコ内に、室温での攪拌下で２時間かけて滴下した。２０〜２５℃で２時間の攪拌後、得られた結晶を濾過し、１０３ｍＬのイソプロパノールで洗浄した。５０℃で乾燥後、生成物は６７．２ｇ（ＨＰＬＣ純度９６．５％）であった。
【００４９】
実施例５（分子０７）
純粋５−ブロモ−３−｛［２Ｒ］−１−メチルピロリジン−２−イル｝メチル｝−１Ｈ−インドールエタンジオエート
実施例４で得られた粗製生成物を別の粗製生成物と合わせて合計２４４ｇ（ＨＰＬＣ平均分析９６．４％）としたものを、還流下で２４４０ｍＬの水に溶解し、１２．２ｇの活性炭と共に加熱処理し、加熱下で濾過し、約４０分かけて０℃まで冷却した。０℃で１時間の攪拌後、結晶性生成物を濾過し、２４４ｍＬの水で洗浄し、乾燥後、ＨＰＬＣ分析で９９．５％、カールフィッシャー法で０．１４％の、１９９ｇのシュウ酸塩分子７を得た。
【００５０】
実施例６（分子０７）
５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドールエタンジオエート
１０ｇの５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（微量のトルエンを含むオイル状のもの、ＨＰＬＣ純度９８．３％）の２０ｍＬイソプロパノール溶液を、６５ｍＬのイソプロパノール、１５ｍＬの水、及び３．４ｇの無水シュウ酸を含む溶液に、２０〜２５℃で約２時間かけて滴下した。２０〜２５℃で２時間攪拌後、反応混合物を濾過し、結晶性生成物を８０℃で乾燥させて、８．７２ｇ（カールフィッシャー法で０．０９％、ＨＰＬＣ純度９９．６％）を得た。生成物（シュウ酸塩分子０７）は１９２．５℃（ＤＳＣ１０°／分）の融点、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトル：δ１１．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，ｊ＝１．９Ｈｚ及び８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，ｊ＝１４Ｈｚ及び４．９Ｈｚ，１H），３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，１Ｈ）、及び、シュウ酸との１：１の化学量論に相当するＮａＯＨの力価を有する。
【００５１】
実施例７（フマル酸塩分子０７）
５−ブロモ−３−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（２Ｅ）ｂｕｔ−２−エンジオエート
３．４６ｇのフマル酸を、８．７５ｇの粗製５−ブロモ−３−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（ＨＰＬＣ分析で６４．９％）の４３．７５ｍＬエタノール溶液に添加した。２時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、１／１の比の１０ｍＬのエタノール／ヘプタンで洗浄し、結晶を真空下のオーブン内で、７．１ｇ（ＨＰＬＣ純度９１．７％）の一定重量が得られるまで乾燥させた。
【００５２】
実施例８（フマル酸塩分子０７）
５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（２Ｅ）ｂｕｔ−２−エンジオエート
１０ｇの５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール（微量のトルエンを含むオイルとして、ＨＰＬＣ純度９８．３％）の２０ｍＬイソプロパノール溶液を、６５ｍＬのイソプロパノール、１５ｍＬの水、及び４．４ｇの無水フマル酸を含む溶液中に、３０〜３５℃で約２時間かけて滴下した。２０〜２５℃で２時間攪拌後、反応混合物を濾過し、結晶性生成物を８０℃で乾燥させて、７．１２ｇ（カールフィッシャー法で０．０８％、ＨＰＬＣ純度９９．４％）を得た。母液を−１５℃に冷却することによって、１．２３ｇ（カールフィッシャー法で０．１７％、ＨＰＬＣ純度９９．０％）をさらに得た。生成物（分子７のフマル酸塩）は、１９９．４℃（ＤＳＣ１０°／分）の融点、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトル：δ１１．１８（ｂｒ ｓｒ，１Ｈ），７．７５（ｄ，ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄ，ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄ，ｊ＝２，３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，ｊ＝１．９Ｈｚ及び８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，ｊ＝１４Ｈｚ及び４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，１Ｈ）、及びフマル酸との１：１の化学量論に相当するＮａＯＨの力価を有する。
【００５３】
実施例９（分子１０）
１−（３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン
５７０グラムの５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドールエタンジオエート、４３６０ｍＬのトルエン、４３６０ｍＬの水、及び４３６ｍＬの５０重量％ＫＯＨ水溶液の混合物を、反応器に入れ、２１〜２５℃で１５分間攪拌し、デカント後、下部の水相を廃棄し、有機相を４３６ｍＬの水で洗浄し、濃縮して、残留物として５１２ｇのオイルを得た。この残留物を３４９ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、その後２８９ｍＬのトリエチルアミン及び１９６ｍＬの無水酢酸を添加した。反応混合物を１００℃で４時間、攪拌下で加熱した結果、ＨＰＬＣ対照は、アセチル化化合物への完全な転換を示した。９５９ｍＬの脱気したＤＭＦ、２０．７ｇの酢酸パラジウム、及び５６．７ｇのトリ−ｏ−トリルホスフィンを、別のフラスコに添加した。３０分間の攪拌後、３１３ｇのフェニルビニルスルホン、４３６ｍＬのトリエチルアミン、及び先に調製したアセチル化化合物の溶液を添加した。５時間還流（約１１５℃）させ、続いて５０℃に冷却した後、反応混合物を、５５℃の、２５５０ｍＬの酢酸イソプロピル及び４３６ｍＬの水を含む反応器内に添加した。４４ｇの活性炭を添加し、１時間の攪拌後、反応混合物を、カートリッジで濾過し、９３９ｍＬの酢酸イソプロピルで洗浄した。別の５００ｍＬの酢酸イソプロピルをカートリッジの洗浄に使用し、続いて真空下で蒸留して体積を戻した。３４８９ｍＬの水を、２０〜２３℃で、１時間かけて添加し、約１６時間攪拌しながら放置した。その後、反応混合物を濾過し、粗製生成物を１３１０ｍＬの水で洗浄し、４６０．３ｇ（カールフィッシャー法で６．９％、ＨＰＬＣ純度９７．０％）の重量になるまで、３５℃で乾燥した。
【００５４】
実施例１０（分子０８のシュウ酸塩）
１−（５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノンエタンジオエート
実施例９と同様の方法で得られたアセチル化化合物（１４．２ｇの粗製オイル、純度約９３％、トルエンを含む）を１４．２ｍＬのエタノールに溶解し、３．７９ｇの無水シュウ酸の４７．３ｍＬのエタノール溶液に滴下した。結晶化の後、生成物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、純度９９．５％の１−（５−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノンエタンジオエート９．０ｇを得た。生成物（分子８のシュウ酸塩）は、１５０℃（ＤＳＣ１０°／分）の融点、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトル：δ８．２７（ｄ，ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｄ，ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，ｊ＝１．９Ｈｚ及び８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ ｄｄ，ｊ＝１３．９Ｈｚ及び４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、及びシュウ酸との１：１の化学量論に相当するＮａＯＨの力価を有する。
【００５５】
実施例１１（分子１０）
１−（３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン
精製のために、実施例９で得られた生成物１６０ｇをアセトンに溶解し、４００ｇのシリカゲルが充填されたカラム内に入れ、４リットルのアセトン／トリエチルアミン（比率９９：１）で溶出した。生成物を含む画分を濃縮した後、１４３．３ｇの生成物を得た。このうち１３０ｇを、３９０ｍＬのアセトンに溶解し、５２０ｍＬの水をゆっくり添加して再沈殿させた。２０〜２５℃で２時間後、生成物を濾過し、一定重量に達するまで３５℃で乾燥し、１３４．８ｇ（カールフィッシャー法で０．５４％、ＨＰＬＣ純度９９．１％）を得た。
【００５６】
実施例１２（分子１０）
１−（３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン
精製のために、実施例９で得られた生成物１６０ｇをアセトンに溶解し、４００ｇのシリカゲルを充填したカラム内に入れ、４リットルのアセトン／トリエチルアミン（比率９９：１）で溶出した。生成物を含む画分を濃縮した後、１４２．６ｇの生成物を得た。このうち、１２０ｇを６２３ｍＬのトルエンに溶解し、５ｇの脱色炭で処理した後、６２３ｍＬのヘプタンをゆっくり添加して再沈殿させた。２０〜２５℃でその週末が過ぎた後、生成物を濾過し、一定重量に達するまで３５℃で乾燥し、１０５．６ｇ（カールフィッシャー法で０．２７％、ＨＰＬＣ純度９８．６％）を得た。
【００５７】
実施例１３（分子１０）
１−（３｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン
精製のために、実施例９と同様の方法で得られた粗製生成物１２１ｇを、４８４ｍＬのトルエン及び４８４ｍＬのヘプタンで希釈した。処理及びこれに続く脱色炭６ｇを用いた熱濾過後、４８４ｍＬのヘプタンを、２０〜２５℃で１時間かけて添加した。２０〜２５℃で２時間後、生成物を濾過し、一定重量に達するまで３５℃で乾燥し、１１０．２ｇを得た（カールフィッシャー法で０．２３％、ＨＰＬＣ純度９９．０％）。
【００５８】
実施例１４（分子１３）
３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩（エレトリプタン臭化水素酸塩）
水５．６ｍＬ中に２．８ｇの炭酸カリウムを含む溶液を、２２２ｍＬメタノール中に５５．６ｇの１−（３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノンを含む溶液の混合物を含むフラスコ中に、滴下した。２０分後、ＨＰＬＣにより３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［（Ｅ）−２−（フェニルスルホニル）エテニル］−１Ｈ−インドールへの定量的な転換が示された。そこで３３３ｍＬの水を添加した後、溶媒を残留物が２７７ｍＬになるまで真空下で蒸発させ、２７８ｍＬのメチルテトラヒドロフランを攪拌下で添加し、２つの透明な相を形成した。分離後、水相を８３ｍＬのメチルテトラヒドロフランで再抽出し、再混合させた有機相を１３８ｍＬの水で洗浄した。濃縮して残留物を得た後（５０．４ｇのオイル、ＨＰＬＣ純度９９．１％を得た）、３５０ｍＬのアセトン及び１００ｍＬの水を添加した。活性炭で処理後、１０ｍＬの６２％臭化水素酸水溶液を、ｐＨ１．５になるまでゆっくり添加した。炭で処理後、１８．５ｇの５％パラジウム炭素（湿度５０％）を触媒として２回に分けて添加し、２０℃の、その後５０℃のオートクレーブ内で、反応混合物を水素化した。反応の完了後、触媒を濾過した後、反応混合物を濃縮して残留物を得、約１６時間攪拌させながら、５００ｍＬのアセトンで希釈した。生成物を濾過し、一定重量に達するまで４０℃で乾燥して、３８．５ｇ（カールフィッシャー法で０．１９％、ＨＰＬＣ純度９９．６％）を得た。
【００５９】
実施例１５（分子１３）
３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−１H−インドール臭化水素酸塩（エレトリプタン臭化水素酸塩）
アセチル誘導体（分子１０）を有機アミンで加水分解することにより、実施例１４の調製を再び行った。
【００６０】
３ｇの分子１０を１２ｍｌのメタノールに溶解し、その後１．５８ｍｌのジメチルエチルアミンを一滴ずつ添加した。室温で１時間攪拌し、５時間還流させた後、反応混合物を濃縮し、１５ｍｌのメタノールに再溶解し、この操作を再度繰り返した。残留物を２７ｍｌのメタノールに溶解し、０．５４ｍｌの６０％ＨＢｒ水溶液を一滴ずつ添加した。２時間後、結晶化した生成物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、９９．８％の純度の２．３ｇの分子１２を得た。この中間体は、実施例１４に開示する水素化に供することができる。
【００６１】
実施例１６（分子１３）
３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−１H−インドール臭化水素酸塩（エレトリプタン臭化水素酸塩）
５ｍｌ水中に２．５ｇの無水炭酸カリウムを含む溶液を、２００ｍｌエタノール中に５０ｇの分子１０を含む溶液に、１５分間かけて滴加した。反応は、２０〜２５℃で攪拌しながら実施し、ＨＰＬＣでモニターした。出発化合物の量が０．５％未満となったら、５ｍｌの酢酸を添加して反応混合物をｐＨ８にし、脱色炭で処理した。ほとんどの溶媒が蒸発した後、３００ｍｌの水を加え、残留物が２５０ｍＬとなるように、溶媒を再度蒸発させた。メチルテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）を添加し、混合物のｐＨを６ｍｌの３０％ＮａＯＨ水溶液で、約１２にした。相を互いに分離し、水相を７５ｍｌのメチルテトラヒドロフランで抽出した。有機相を回収し、水で洗浄した。得られた有機相を５０℃の真空下で濃縮し、４６．８ｇの分子１１をオイルとして得た。
【００６２】
このオイルを４５０ｍｌのメタノールに溶解し、ｐＨ１．５に達するまで９ｍｌの６２％ＨＢｒ水溶液を滴下して、分子１２を得た。２０〜２５℃で１時間攪拌後、１６．２５ｇの５％Ｐｄ／Ｃ（湿度５０％）を懸濁液に添加し、反応混合物を、５ａｔｍの水素及び２０〜２５℃で、オートクレーブ中で水素化した。出発化合物の量が０．５％未満となるまで、反応をＨＰＬＣでモニターし、その後触媒を濾別し、混合物を真空下でオイルへと濃縮した。残留物を１３５ｍｌのイソプロパノールに溶解し、再度真空下で、オイルへと濃縮した。残留物を４５０ｍｌのイソプロパノールで希釈し、還流下で３０分間加熱した。さらに２００ｍｌのイソプロパノールを添加し、混合物を活性炭で濾過し、当初の体積まで濃縮した。
【００６３】
温度を徐々に２０〜２５℃にし、その後懸濁液を２０〜２５℃で攪拌し、濾過し、４５ｍｌのイソプロパノールで洗浄した。固体を乾燥させて、３７．９ｇの未精製の分子１３を得た。収率は６９．１％であり、ＨＰＬＣ純度は９９．７％であった。
【００６４】
粗分子１３（７０ｇ）を１６８ｍｌのアセトン及び６７２ｍｌのイソプロパノールで希釈した。得られた混合物を溶解するまで還流下で加熱し、脱色炭で処理し、溶媒を除去した。残留物を１５４ｍｌのアセトン及び６１６ｍｌのイソプロパノールで希釈し、その後１時間かけて１０℃まで冷却し、少なくとも２時間、１０℃で攪拌した。固体を濾過し、１４０ｍｌのイソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、結晶化収率が８８％、ＨＰＬＣ純度が９９．７％の、６１．６ｇのエレトリプタン臭化水素酸塩を得た。
【００６５】
実施例１７（分子１３）
３−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール（エレトリプタン）の光学的精製
７１ｇのエレトリプタン臭化水素酸塩（９１％のＲ型と９％のＳ型のエナンチオマー純度を有する）を、３５５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び約１９０ｍＬの２％ＮａＯＨ水溶液で処理した。ｐＨを１２に調整し、その後水相を分離して、１０６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。２つの有機相を混合し、１０６ｍＬの水で洗浄した。脱色炭及び硫酸ナトリウムで処理した後、溶媒をロータリーエバポレータで除去し、オイルとして５６．３ｇのエレトリプタン遊離塩基を得た。
【００６６】
９１％のＲ型、及び９％のＳ型のエナンチオマー純度を有する、５３ｇのエレトリプタン遊離塩基を、５３０ｍｌのエタノールに溶解し、エタノール２６５ｍｌ中に２．５ｇの無水シュウ酸を含む溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩保ち、その後濾過して固体（Ｓ−エナンチオマーに富んだエレトリプタンシュウ酸塩）を分離した。濾過物を２ｇの炭素で処理して、濾過し、濃縮して乾燥させ、３１．３ｇの、Ｒ型が１００％のエレトリプタン遊離塩基を得た。
【００６７】
任意に、このようにして得られた生成物を、３００ｍｌの塩化メチレン及び１００ｍｌの水に溶解し、１０％ＫＯＨ水溶液を添加して、ｐＨを１２にする。水相を分離する一方で、有機相を濃縮することにより、２９．６ｇの残留物が得られる。この残留物を５９２ｍｌのイソプロパノールに溶解し、５．８ｍｌの６２％臭化水素酸水溶液を添加して、最終のｐＨを２．５とする。臭化水素酸塩を結晶化する。攪拌下で２時間後、これを濾過して、６０ｍｌのイソプロパノールで洗浄する。乾燥後、Ｒ型が１００％の、２９．８ｇのエレトリプタン臭化水素酸塩が得られる。
【００６８】
実施例１８
エレトリプタン臭化水素酸塩β型多形体の安定性試験
本発明の方法に従って得られたエレトリプタン臭化水素酸塩β型を、より融点の高いα型、またはアモルファスへの転換に対する安定性を評価するための一連の試験に供した。これらの試験は、様々な溶媒、様々な温度及び時間の条件において実施した。すべての試験において、エレトリプタン臭化水素酸塩β型は、Ａ型、アモルファス、若しくは他の結晶形態、又はいかなる水素化型にも転換しなかった。ＤＳＣトレースは、実施例１８に従って製造された全ての生成物で同じであり、β多型体のものと同じである。
【００６９】
結果を以下の表で示す。
【表１−１】
【表１−２】
【００７０】
また、米国特許第６，１１０，９４０号（実施例２）及び国際公開第２００８／１３７１３４号（実施例１６、１７、１８、１９）に記載されているエレトリプタンβ型をα型に転換するための同じ試験、並びに国際公開第２００８／１３７１３４号（実施例２、７、８、１２、及び１３）に記載されているエレトリプタンβ型をアモルファスに転換するための同じ試験を、本発明のエレトリプタン臭化水素酸塩のβ型について、全く同じ条件を適用して実施した。これら全ての試験は、エレトリプタン臭化水素酸塩β型にのみを与えた。さらに、本発明のエレトリプタン臭化水素酸塩β型の他の型への、加熱／冷却サイクルによる転換についてのＤＳＣ試験中に実施された全ての試験は、常にβ型を提供した。これらの結果は、本発明のエレトリプタン臭化水素酸塩β型の安定性、及び従来技術に記載された同じ型のものと比較した際の異なる挙動を裏付ける。
【００７１】
実施例１９
エレトリプタン臭化水素酸塩β型多形体の吸湿性試験
本発明の方法に従って得られたエレトリプタン臭化水素酸塩β安定型を用いて、ヨーロッパ薬局方５．０（２５℃、８０％相対湿度、２４時間）に記載されている吸湿性試験を行った。エレトリプタン臭化水素酸塩は、吸湿性を示さなかった（０．１％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のステップを含む、エレトリプタン又はその塩を合成する方法：
ａ）ジカルボン酸を用いて化学式（６）の中間体を塩化し、誘導体塩を得るステップと、
【化１】
ｂ）任意で、ステップａ）に従って得られた前記塩を溶媒結晶化によって精製して、化学式（６）の中間体の精製した塩を得るステップと、
ｃ）ステップａ）に従った前記化学式（６）の中間体の塩、又はステップｂ）に従った前記精製した塩を、化学式（１０）の中間体に転換するステップと、
【化２】
ｄ）化学式（１０）の中間体をエレトリプタン又はその塩に転換するステップ。
【請求項２】
中間体（６）を塩化してその後得られた塩を結晶化するための前記ステップａ）及びｂ）は、有機溶媒中、又は水と水に混合可能な有機溶媒との混合物中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機溶媒はアルコールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、及びペンタノールの中から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒と水の混合物を使用する場合、混合物中の水は、１０体積％〜２０体積％の間の量で含まれる、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
溶媒に対する粗製中間体（６）の重量／体積％の量は８％〜１５％の間で変化する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ジカルボン酸は、粗製中間体（６）に対し化学量論量で、又は最大１５％のモル過剰量で使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ジカルボン酸はフマル酸又はシュウ酸である、請求項1〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ステップａ）及びｂ）において、中間体（６）のイソプロパノール溶液を、シュウ酸又はフマル酸が溶解したイソプロパノール／水の溶液中に室温で滴下する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ステップａ）及びｂ）において、シュウ酸またはフマル酸を、固体の形態で中間体（６）のエタノール溶液に添加する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ジカルボン酸はシュウ酸であり、中間体（６）のシュウ酸塩は、加熱下での再溶解と再沈殿を通じて水により再結晶化される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
水は、中間体（６）の体積／重量の量において、約１０：１で用いられる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記中間体（６）の精製した塩は、ＨＰＬＣ法によって確認される９９％以上、又は９９．５％以上の純度を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ステップａ）又はステップｂ）に従って得られた中間体（６）の塩を、前記中間体（１０）に転換する前記ステップｃ）は、インドールの窒素のアシル化、及びこれにより得られた中間体と、フェニルビニルスルホンとの、トリ−ｏ−トリルホスフィン及び触媒Ｐｄ（Ａｃ）２の存在下でのヘック縮合によって行われる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記中間体（６）の塩は、中間体（６）の遊離塩基を遊離させるように、あらかじめ塩基性水溶液で処理され、かつ前記中間体（６）の遊離塩基を単離し、適切な溶媒に溶解し、有機塩基及びアシル化剤が添加される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒はジメチルホルムアミド又は別の双極性非プロトン性溶媒であり、前記アシル化剤は無水酢酸であり、前記塩基はトリエチルアミンであり、かつ７０℃を超える温度、または約１００℃で、ＨＰＬＣ法で検出可能であるように、遊離塩基中間体（６）のアセチル化生成物への実質的に完全な転換を行うのに十分な時間で反応が行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記アセチル化された中間体（６）は、シュウ酸塩に転換され、適切な溶媒を用いた結晶化及び可能な再結晶化により精製される、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記アセチル化された中間体（６）は、単離されることなく、Ｐｄ（Ａｃ）２／トリ−ｏ−トリルホスフィン、フェニルビニルスルホン、及びトリエチルアミンを含む溶液に添加される、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記試薬と中間体（６）のモル比は、フェニルビニルスルホンでは約１：１であり、トリ−ｏ−トリルホスフィンでは約１：１０であり、Ｐｄ（Ａｃ）２では０．５〜０．８：１０である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記濃縮反応は、７０℃から溶媒の沸点までの間の温度で、反応が完了するのに十分な時間で実施される、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
化学式（１０）の中間体をエレトリプタン又はその塩に転換する前記ステップｄ）は、ｄ１）化学式（１０）の中間体の脱アセチル化反応、及びｄ２）エレトリプタン又はその塩が得られるように、スルホン酸に近接する二重結合Ｃ＝Ｃを還元することを含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ステップｄ１）は、炭酸カリウムのメタノール溶液の存在下、又はトリアルキルアミンの存在下で実施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ステップｄ２）は、接触水素化によって実施される、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記脱アセチル化された中間体（１０）は、接触水素化に供される前に臭化水素酸で塩化され、この水素化反応の後に、エレトリプタン臭化水素酸塩を直接得る、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ステップｄ１）及び前記ステップｄ２）は、それぞれの中間体を単離することなく１つのステップで実施される、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記エレトリプタン遊離塩基を、エレトリプタンの重量に対し２重量％〜６重量％の量のシュウ酸のエタノール溶液で処理し、形成された固体を濾別し、及び濾液から光学的純度が約１００％のエレトリプタン遊離塩基を回収するステップをさらに含む、請求項１〜２３に記載の方法。
【請求項２７】
光学的に精製したエレトリプタン遊離塩基を臭化水素酸で処理して、光学的に精製したエレトリプタン臭化水素酸塩を得るステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
下記化学式で表わされ、
【化３】
前記ＨＡはジカルボン酸である、化合物。
【請求項２９】
前記ＨＡはフマル酸又はシュウ酸である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
以下のステップを含み、ステップｉ）及びｉｉ）は、中間体（６）に関する請求項１〜２７の記載に従って行われる、エレトリプタン又はその塩を合成する方法であって、以下のステップを含む方法。
ｉ）ジカルボン酸を用いて化学式（８）の中間体を塩化し、誘導体塩、好ましくはフマル酸又はシュウ酸の塩を得るステップと、
【化４】
ｉｉ）任意で、ステップｉ）に従って得られた前記塩を溶媒結晶法により精製して、精製した化学式（８）の中間体の塩を得るステップと、
ｉｉｉ）ステップｉ）に従った前記化学式（８）の中間体の塩、又はステップｉｉ）に従った前記精製した塩を、化学式（１０）の中間体に転換するステップと、
【化５】
ｉｖ）化学式（１０）の中間体をエレトリプタン又はその塩に転換するステップ。
【請求項３１】
【化６】
の化学式で表わされ、前記ＨＡはジカルボン酸であり、好ましくはフマル酸又はシュウ酸である、化合物。
【請求項３２】
【化７】
の化学式のエレトリプタン臭化水素酸塩であって、より高い融点のα型への転換に対して安定なβ安定型である、エレトリプタン臭化水素酸塩。
【請求項３３】
吸湿性でない、請求項３２に記載のエレトリプタン臭化水素酸塩。
【請求項３４】
針状結晶を含む、請求項３２に記載のエレトリプタン臭化水素酸塩。
【請求項３５】
請求項１〜２７、又は３０のいずれか１項の方法で取得可能な、請求項３２、３３、又は３４に記載のエレトリプタン臭化水素酸塩。
【請求項３６】
ＰＸＲＤパターンが５．４，１０．７，１２．６，１３．０，１５．４，１７．３，１７．９，１８．９，１９．９，２２．３，２３．３，２４．５，２７．５°２θのピークを有し、及び／又はＤＳＣ吸熱ピークが最大で１５５℃（２０℃／分）であり、及び／又はヌジョール法におけるＦＴ−ＩＲ吸収バンドが３２４０，２６７３，２５２８，１４４９，１４０９，１３０２，１２９３，１２３７，１１５２，１１３８，１１２２，１０８６，９７３，９２６，８７０，８１１，７９１，７７１，７４７，６８９，６３１ｃｍ−１であり、及び／又はＦＴ−ＩＲ ＡＴＲ吸収バンドが、３２３７，２９４１，２６５６，１４７９，１４４７，１４３２，１４０９，１３０２，１２９３，１２３７，１１５２，１１２２，１０８７，９７３， ９２６，８７０，７９０，７７０，７４５，６８８ｃｍ−１であることによって特徴付けられる、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載のエレトリプタン臭化水素酸塩。
【請求項１】
以下のステップを含む、エレトリプタン又はその塩を合成する方法：
ａ）ジカルボン酸を用いて化学式（６）の中間体を塩化し、誘導体塩を得るステップと、
【化１】
ｂ）任意で、ステップａ）に従って得られた前記塩を溶媒結晶化によって精製して、化学式（６）の中間体の精製した塩を得るステップと、
ｃ）ステップａ）に従った前記化学式（６）の中間体の塩、又はステップｂ）に従った前記精製した塩を、化学式（１０）の中間体に転換するステップと、
【化２】
ｄ）化学式（１０）の中間体をエレトリプタン又はその塩に転換するステップ。
【請求項２】
中間体（６）を塩化してその後得られた塩を結晶化するための前記ステップａ）及びｂ）は、有機溶媒中、又は水と水に混合可能な有機溶媒との混合物中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機溶媒はアルコールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、及びペンタノールの中から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒と水の混合物を使用する場合、混合物中の水は、１０体積％〜２０体積％の間の量で含まれる、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
溶媒に対する粗製中間体（６）の重量／体積％の量は８％〜１５％の間で変化する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ジカルボン酸は、粗製中間体（６）に対し化学量論量で、又は最大１５％のモル過剰量で使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ジカルボン酸はフマル酸又はシュウ酸である、請求項1〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ステップａ）及びｂ）において、中間体（６）のイソプロパノール溶液を、シュウ酸又はフマル酸が溶解したイソプロパノール／水の溶液中に室温で滴下する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ステップａ）及びｂ）において、シュウ酸またはフマル酸を、固体の形態で中間体（６）のエタノール溶液に添加する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ジカルボン酸はシュウ酸であり、中間体（６）のシュウ酸塩は、加熱下での再溶解と再沈殿を通じて水により再結晶化される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
水は、中間体（６）の体積／重量の量において、約１０：１で用いられる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記中間体（６）の精製した塩は、ＨＰＬＣ法によって確認される９９％以上、又は９９．５％以上の純度を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ステップａ）又はステップｂ）に従って得られた中間体（６）の塩を、前記中間体（１０）に転換する前記ステップｃ）は、インドールの窒素のアシル化、及びこれにより得られた中間体と、フェニルビニルスルホンとの、トリ−ｏ−トリルホスフィン及び触媒Ｐｄ（Ａｃ）２の存在下でのヘック縮合によって行われる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記中間体（６）の塩は、中間体（６）の遊離塩基を遊離させるように、あらかじめ塩基性水溶液で処理され、かつ前記中間体（６）の遊離塩基を単離し、適切な溶媒に溶解し、有機塩基及びアシル化剤が添加される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒はジメチルホルムアミド又は別の双極性非プロトン性溶媒であり、前記アシル化剤は無水酢酸であり、前記塩基はトリエチルアミンであり、かつ７０℃を超える温度、または約１００℃で、ＨＰＬＣ法で検出可能であるように、遊離塩基中間体（６）のアセチル化生成物への実質的に完全な転換を行うのに十分な時間で反応が行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記アセチル化された中間体（６）は、シュウ酸塩に転換され、適切な溶媒を用いた結晶化及び可能な再結晶化により精製される、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記アセチル化された中間体（６）は、単離されることなく、Ｐｄ（Ａｃ）２／トリ−ｏ−トリルホスフィン、フェニルビニルスルホン、及びトリエチルアミンを含む溶液に添加される、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記試薬と中間体（６）のモル比は、フェニルビニルスルホンでは約１：１であり、トリ−ｏ−トリルホスフィンでは約１：１０であり、Ｐｄ（Ａｃ）２では０．５〜０．８：１０である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記濃縮反応は、７０℃から溶媒の沸点までの間の温度で、反応が完了するのに十分な時間で実施される、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
化学式（１０）の中間体をエレトリプタン又はその塩に転換する前記ステップｄ）は、ｄ１）化学式（１０）の中間体の脱アセチル化反応、及びｄ２）エレトリプタン又はその塩が得られるように、スルホン酸に近接する二重結合Ｃ＝Ｃを還元することを含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ステップｄ１）は、炭酸カリウムのメタノール溶液の存在下、又はトリアルキルアミンの存在下で実施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ステップｄ２）は、接触水素化によって実施される、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記脱アセチル化された中間体（１０）は、接触水素化に供される前に臭化水素酸で塩化され、この水素化反応の後に、エレトリプタン臭化水素酸塩を直接得る、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ステップｄ１）及び前記ステップｄ２）は、それぞれの中間体を単離することなく１つのステップで実施される、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記エレトリプタン遊離塩基を、エレトリプタンの重量に対し２重量％〜６重量％の量のシュウ酸のエタノール溶液で処理し、形成された固体を濾別し、及び濾液から光学的純度が約１００％のエレトリプタン遊離塩基を回収するステップをさらに含む、請求項１〜２３に記載の方法。
【請求項２７】
光学的に精製したエレトリプタン遊離塩基を臭化水素酸で処理して、光学的に精製したエレトリプタン臭化水素酸塩を得るステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
下記化学式で表わされ、
【化３】
前記ＨＡはジカルボン酸である、化合物。
【請求項２９】
前記ＨＡはフマル酸又はシュウ酸である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
以下のステップを含み、ステップｉ）及びｉｉ）は、中間体（６）に関する請求項１〜２７の記載に従って行われる、エレトリプタン又はその塩を合成する方法であって、以下のステップを含む方法。
ｉ）ジカルボン酸を用いて化学式（８）の中間体を塩化し、誘導体塩、好ましくはフマル酸又はシュウ酸の塩を得るステップと、
【化４】
ｉｉ）任意で、ステップｉ）に従って得られた前記塩を溶媒結晶法により精製して、精製した化学式（８）の中間体の塩を得るステップと、
ｉｉｉ）ステップｉ）に従った前記化学式（８）の中間体の塩、又はステップｉｉ）に従った前記精製した塩を、化学式（１０）の中間体に転換するステップと、
【化５】
ｉｖ）化学式（１０）の中間体をエレトリプタン又はその塩に転換するステップ。
【請求項３１】
【化６】
の化学式で表わされ、前記ＨＡはジカルボン酸であり、好ましくはフマル酸又はシュウ酸である、化合物。
【請求項３２】
【化７】
の化学式のエレトリプタン臭化水素酸塩であって、より高い融点のα型への転換に対して安定なβ安定型である、エレトリプタン臭化水素酸塩。
【請求項３３】
吸湿性でない、請求項３２に記載のエレトリプタン臭化水素酸塩。
【請求項３４】
針状結晶を含む、請求項３２に記載のエレトリプタン臭化水素酸塩。
【請求項３５】
請求項１〜２７、又は３０のいずれか１項の方法で取得可能な、請求項３２、３３、又は３４に記載のエレトリプタン臭化水素酸塩。
【請求項３６】
ＰＸＲＤパターンが５．４，１０．７，１２．６，１３．０，１５．４，１７．３，１７．９，１８．９，１９．９，２２．３，２３．３，２４．５，２７．５°２θのピークを有し、及び／又はＤＳＣ吸熱ピークが最大で１５５℃（２０℃／分）であり、及び／又はヌジョール法におけるＦＴ−ＩＲ吸収バンドが３２４０，２６７３，２５２８，１４４９，１４０９，１３０２，１２９３，１２３７，１１５２，１１３８，１１２２，１０８６，９７３，９２６，８７０，８１１，７９１，７７１，７４７，６８９，６３１ｃｍ−１であり、及び／又はＦＴ−ＩＲ ＡＴＲ吸収バンドが、３２３７，２９４１，２６５６，１４７９，１４４７，１４３２，１４０９，１３０２，１２９３，１２３７，１１５２，１１２２，１０８７，９７３， ９２６，８７０，７９０，７７０，７４５，６８８ｃｍ−１であることによって特徴付けられる、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載のエレトリプタン臭化水素酸塩。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１２−５２４７３６（Ｐ２０１２−５２４７３６Ａ）
【公表日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０６３５１（Ｐ２０１２−５０６３５１）
【出願日】平成２１年１１月９日（２００９．１１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６４８５０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２１６７３
【国際公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【出願人】（５０６３９９６３１）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月９日（２００９．１１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６４８５０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２１６７３
【国際公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【出願人】（５０６３９９６３１）
【Ｆターム（参考）】
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