４−［２−（２−フルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン化合物を調製するためのプロセス
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製するプロセスおよび中間体に関する：式中、ａ、Ｒ１およびＲ３〜６は本明細書に定義されるとおりである。式（Ｉ）の化合物はセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬である。本発明は、セロトニン再取り込み阻害活性およびノルエピネフリン再取り込み阻害活性を有することが明らかになった化合物を調製するための新規な中間体およびプロセスを提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物は４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジンまたはその薬学的に許容される塩である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン（５−ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥ：ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）再取り込み（ｒｅｕｐｔａｋｅ）阻害薬としての活性を持つ４−［２−（２−フルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛とは、組織損傷が実際に起こった、もしくは起こりそうなときの、あるいはそのような損傷の際に表現される、不快な感覚体験および情動体験である（国際疼痛学会：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎ（ＩＡＳＰ）、疼痛用語（Ｐａｉｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ））。慢性疼痛とは、急性疼痛の通常の経過あるいは障害の治癒のための予測される時間を超えて持続する痛みである（米国疼痛協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｉｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ）．「Ｐａｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃａｒｅ Ｓｅｔｔｉｎｇ」，２００６：１５）。神経因性疼痛とは、神経系の一次的な損傷または機能障害が原因となる、あるいはそれによって惹起される疼痛である。その損傷または機能障害が末梢神経系に影響するときに起こるのが末梢性神経因性疼痛であり、その損傷または機能障害が中枢神経系に影響ときに起こるのが中枢性神経因性疼痛である（ＩＡＳＰ）。
【０００３】
現在、神経因性疼痛の処置には、たとえば、三環系抗鬱薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬、カルシウムチャネルリガンド（たとえば、ガバペンチンおよびプレガバリン）、局所リドカインおよびオピオイドアゴニスト（たとえば、モルヒネ、オキシコドン、メサドン、レボルファノールおよびトラマドール）など様々な種類の治療薬が使用されている。
【０００４】
本明細書に記載した４−［２−（２−フルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン化合物は、セロトニントランスポーターおよびノルエピネフリントランスポーターに結合することによりセロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込みを共に阻害する。こうした化合物を調製する効率的なプロセスが求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、セロトニン再取り込み阻害活性およびノルエピネフリン再取り込み阻害活性を有することが見い出された化合物を調製するための新規な中間体およびプロセスを提供する。
【０００６】
本発明の一態様は、下記式Ｉの化合物
【０００７】
【化１】
【０００８】
またはその塩を調製するプロセスであって、式中：ａは０、１、２、３または４であり；Ｒ１は各々独立にハロまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３は水素、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に水素またはハロであり；前記プロセスは：
（ａ）下記式１の化合物：
【０００９】
【化２】
【００１０】
またはその塩を塩基の存在下で下記式２の化合物：
【００１１】
【化３】
【００１２】
と反応させて下記式３の化合物：
【００１３】
【化４】
【００１４】
またはその塩を得るステップであって、式中、Ｌは脱離基であり、Ｐはアミノ保護基であるステップ；
（ｂ）式３の化合物またはその塩からアミノ保護基Ｐを除去して式Ｉの化合物またはその塩を得るステップ
を含む、プロセスに関する。
【００１５】
一実施形態では、式Ｉの化合物は４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジンまたはその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は下記のとおり定義される化合物
またはその薬学的に許容される塩である：
（ａ）Ｒ３およびＲ５は水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、そしてａは０である；
（ｉｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、そしてＲ１は４−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルまたは６−フルオロである；
（ｉｉｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、そしてＲ１は４，５−ジフルオロ、４，６−ジフルオロまたは５，６−ジフルオロである；
（ｉｖ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はクロロであり、そしてａは０である；
（ｖ）Ｒ４はクロロであり、Ｒ６はフルオロであり、そしてａは０である；または
（ｖｉ）Ｒ４はブロモであり、Ｒ６はクロロであり、そしてａは０である；あるいは
（ｂ）Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ６はクロロであり、かつ：
（ｉ）ａは０である；
（ｉｉ）ａは１であり、そしてＲ１は５−フルオロまたは６−フルオロである；または
（ｉｉｉ）ａは２であり、そしてＲ１は４，６−ジフルオロである；あるいは
（ｃ）Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ６はフルオロであり、かつ；
（ｉ）Ｒ３はフルオロであり、そしてａは０である；
（ｉｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは１であり、そしてＲ１は３−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルまたは６−フルオロである；
（ｉｉｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは２であり、そしてＲ１は４，６−ジフルオロである；または
（ｉｖ）Ｒ３はクロロまたはメチルであり、そしてａは０である；あるいは
（ｄ）Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ６はＨであり、そしてａは０である；
（ｉｉ）Ｒ６はＨであり、ａは１であり、そしてＲ１は５−フルオロまたは６−フルオロである；
（ｉｉｉ）Ｒ６はフルオロであり、そしてａは０である；
（ｉｖ）Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、そしてＲ１は４−フルオロ、５−フルオロまたは６−フルオロである；
（ｖ）Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、そしてＲ１は４，５−ジフルオロまたは４，６−ジフルオロである；
（ｖｉ）Ｒ６はクロロであり、そしてａは０である；
（ｖｉｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは１であり、そしてＲ１は４−フルオロ、６−フルオロまたは５−トリフルオロメチルである；
（ｖｉｉｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは２であり、そしてＲ１は４，５−ジフルオロである；または
（ｉｘ）Ｒ６はブロモであり、そしてａは０である。
【００１６】
本発明の別の態様は、式１の化合物またはその塩を調製するプロセスであって：
（ａ’）下記式４の化合物：
【００１７】
【化５】
【００１８】
またはその塩を還元剤と反応させて下記式５の化合物：
【００１９】
【化６】
【００２０】
またはその塩を得るステップ；および
（ｂ’）上記式５の化合物のヒドロキシル基またはその塩を脱離基Ｌに変換して式１の化合物またはその塩を得るステップ
を含む、プロセスに関する。
【００２１】
本発明のなお別の態様は、本発明のプロセスに使用される新規な中間体に関する。こうした一態様では、本発明の新規な中間体は下記式１またはその塩を持つ：
【００２２】
【化７】
【００２３】
式中：Ｌはブロモ、ヨードまたは−ＯＳ（Ｏ２）−Ｒであり、Ｒは−Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルであり、フェニルは任意に−Ｃ１〜４アルキル、ハロまたはニトロで置換されており；ａは０、１、２、３または４であり；Ｒ１は各々独立にハロまたはトリフルオロメチルであり；Ｐはアミノ保護基である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、下記式Ｉの化合物：
【００２５】
【化８】
【００２６】
および下記式１の化合物：
【００２７】
【化９】
【００２８】
またはその塩を調製する新規なプロセスに関する。
【００２９】
整数「ａ」は０、１、２、３または４である。特定の一実施形態では、ａは０（すなわち、Ｒ１は存在しない）、１または２である。Ｒ１部分は各々独立にハロまたはトリフルオロメチルである。Ｒ３部分は水素、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６部分は各々独立に水素またはハロである。特定の一実施形態では、ａは０である。別の実施形態では、ａは０であり、Ｒ３およびＲ５は水素であり、Ｒ４およびＲ６はフルオロである。
【００３０】
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスについて記載する場合、以下の用語は、他に記載がない限り、以下の意味を持つ。また、本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、対応する複数形を含む。「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「を持つ（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、包括的であるということ意図しており、記載された要素以外に別の要素が存在し得ることを意味する。本明細書に使用する成分、分子量などの特性、反応条件などの量を表す数字はみな、他に記載がない限り、すべての場合において「約」という用語により修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書に記載する数字は、本発明が得ようとする所望の特性によって変化し得る近似値である。いずれにしても、各数字は少なくとも報告された有効桁数に照らして、通常の丸め法を適用して解釈すべきものであるが、これは均等論の適用を特許請求の範囲に限定しようとするものではない。
【００３１】
本明細書に記載の化合物は通常、市販されているＭＤＬ（登録商標）ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗソフトウェア（Ｓｙｍｙｘ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）のＡｕｔｏＮｏｍプログラムを用いて命名してある。典型的には、式Ｉの化合物は、４−［２−（２−フルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジンと命名した。本明細書に記載の化合物の番号付けは以下のとおりである：
【００３２】
【化１０】
【００３３】
本明細書で使用する場合、「式を持つ」または「構造を持つ」という語句は限定的であることを意図するものではなく、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が一般に使用されるのと同じ要領で使用される。
【００３４】
「アルキル」という用語は、直鎖でも分枝でもよい一価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義しない限り、こうしたアルキル基は典型的には１〜１０個の炭素原子を含むものであり、たとえば−Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜８アルキルが挙げられる。代表的なアルキル基として、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルおよび同種のものが挙げられる。
【００３５】
本明細書に使用する特定の用語について具体的な炭素原子の数を意図する場合、用語の前に下付きでその炭素原子数を示す。たとえば、「−Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を持つアルキル基を意味し、炭素原子は許容可能な任意の立体配置である。
【００３６】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「式の」、「式を持つ」または「構造を持つ」という語句は、限定的であることを意図するものではなく、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が一般に使用されるのと同じ要領で使用される。
【００３８】
「塩」という用語は、化合物と組み合わせて使用する場合、無機もしくは有機塩基または無機もしくは有機酸から得られる化合物の塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物がアミンなどの塩基性部分とカルボン酸などの酸性部分とを共に含む場合、双性イオンが形成される場合があり、これも本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。無機塩基から得られる塩として、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩（三価の鉄塩）、第一鉄塩（二価の鉄塩）、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩（三価のマンガン塩）、第一マンガン塩（二価のマンガン塩）、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩および同種のものが挙げられる。特に好ましいのはアンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。有機塩基から得られる塩として、置換アミン、環状アミン、天然アミンおよび同種のものを含む第一級、第二級および第三級アミンの塩があり、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよび同種のものが挙げられる。無機酸から得られる塩としては、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が挙げられる。有機酸から得られる塩として、脂肪族ヒドロキシル酸（たとえばクエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（たとえば酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（たとえば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（たとえばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（たとえば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、スルホン酸（たとえば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸（ｅｄｉｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ酸および同種のものの塩が挙げられる。特に好ましいのはクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与が許容される、塩基または酸から調製される塩（たとえば哺乳動物に対して所定の投与計画での安全性が許容される塩）を意味する。ただし、患者への投与を意図していない中間体化合物の塩など、本発明に包含される塩は薬学的に許容される塩である必要はないことが理解されよう。
【００３９】
本明細書に使用する他の用語はすべて、当該技術分野の当業者が理解している通常の意味を有するものとする。
【００４０】
プロセス条件
本発明のプロセスに使用するのに好適な不活性希釈液として、限定としてではなく例示として、酢酸、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ：ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ：ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔ−ブチルエーテル、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコールおよび同種のものなどの有機希釈液が挙げられる。また、水性希釈液を使用してもよく、水のほか、塩基性および酸性の水性希釈液が含まれる。さらに前述の希釈液のいずれかの組み合わせも企図している。
【００４１】
本発明のプロセスに使用するのに好適な塩基は多くある。例示的な有機塩基としては、限定としてではなく例示として、第一級アルキルアミン（たとえばメチルアミン、エタノールアミン、トリス緩衝剤および同種のもの）、第二級アルキルアミン（たとえばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ：ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）および同種のもの）、第三級アミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミンおよび同種のもの）を含むアミン；水酸化アンモニウムおよびヒドラジンなどのアンモニア化合物；水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドおよび同種のものなどのアルカリ金属水酸化物；金属ヒドリド；さらに酢酸ナトリウムおよび同種のものなどのアルカリ金属カルボン酸塩が挙げられる）。例示的な無機塩基として、限定としてではなく例示として：炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび同種のものなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウムおよび同種のものなど他の炭酸塩；さらにリン酸カリウムおよび同種のものなどのアルカリ金属リン酸塩が挙げられる）。
【００４２】
すべての反応は通常約−７８℃〜約１１０℃の範囲内の温度、たとえば室温で行われる。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ：ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ：ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）および／またはＬＣＭＳを用いて終了するまでモニターすればよい。反応は数分で終了する場合もあれば、典型的には１〜２時間など数時間から４８時間まで、あるいは、３〜４日までなど数日かかる場合もある。
【００４３】
プロセスの各ステップのいずれかが終了したら、所望の生成物を得るため、得られた混合物または反応生成物をさらに処理してもよい。たとえば、得られた混合物または反応生成物を以下の手順：希釈（たとえば飽和ＮａＨＣＯ３またはＥｔＯＡｃを使用）；抽出（たとえばＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、水性ＨＣｌを使用）；洗浄（たとえばＤＣＭ、１．０ＭのＮａＯＨ水溶液、飽和ＮａＣｌ水または飽和ＮａＨＣＯ３を使用）；蒸留；乾燥（たとえばＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４の使用または真空中）；沈殿；濾過；再溶解（たとえば１：１酢酸：Ｈ２Ｏ溶液中）；精製（たとえば分取ＨＰＬＣ、逆相分取ＨＰＬＣまたは結晶化による）；および／または結晶化（たとえばＥｔＯＡｃ／エタノールまたはイソプロパノール／水から）；および／または濃縮（たとえば真空中）の１つまたは複数に付してもよい。
【００４４】
式Ｉの化合物またはその塩を調製するプロセスは２つのステップで行う。プロセスの第１のステップは求核置換カップリング反応であり、塩基の存在下で式１の化合物またはその塩を式２の２−フルオロフェノール化合物と合わせて式３の化合物またはその塩を形成する。
【００４５】
式１の化合物およびその塩は、当該技術分野において公知の技法、または本明細書に記載の方法により調製することができる。２−フルオロフェノール化合物は市販品を使用するか、あるいは、当該技術分野において周知の技法により容易に合成される。
【００４６】
一実施形態では、式１の化合物の量に対してやや過剰量の２−フルオロフェノール化合物を使用する。一実施形態では、約１．０〜約２．０当量の２−フルオロフェノール化合物を使用し、別の実施形態では、約１．０〜１．５当量を使用する。
【００４７】
典型的には、式１の化合物を不活性希釈液に溶解させ、次いで２−フルオロフェノール化合物および塩基を加える。一実施形態では、式１の化合物の量に対して過剰量の塩基を使用する。一実施形態では、約２．０〜約４．０当量の塩基を使用し、別の実施形態では、約３．０当量を使用する。一実施形態では、塩基はアルカリ金属炭酸塩であり、特定の一実施形態では、炭酸カリウムである。例示的な不活性希釈液としてアセトニトリルがある。
【００４８】
式３の化合物またはその塩の形成は典型的には約４０℃〜約６０℃の範囲の温度で行い；一実施形態では約４５℃〜約５５℃の範囲の温度で約５〜約２４時間行う。次いで反応混合物を室温まで放冷する。
【００４９】
式３の化合物またはその塩の形成が実質的に終了したら、上清を塩基および他の固体から分離し、次のステップに使用すればよい。あるいは、脱保護ステップの前に、得られた生成物を従来の手順により単離および精製してもよい。
【００５０】
式１の化合物は、求核置換反応などの置換反応において別の官能基または原子で置換され得る官能基または原子である脱離基を持ち、これを「Ｌ」で示す。たとえば、代表的な脱離基として、ハロゲン（たとえば、クロロ基、ブロモ基およびヨード基）；メシラート、トシラート、ブロシラート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、ノシラートおよび同種のものなどのスルホン酸エステル基；およびアセトキシ、トリフルオロアセトキシおよび同種のものなどのアシルオキシ基が挙げられる。特に興味があるのは、式−ＯＳ（Ｏ２）−Ｒで表すことができるスルホン酸エステル基であり、式中、Ｒは−Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルで、フェニル基は−Ｃ１〜４アルキル、ハロまたはニトロで置換されていてもよい。特定の一実施形態では、脱離基は−ＯＳ（Ｏ２）−ＣＨ３または−ＯＳ（Ｏ２）−４−メチルフェニルである。
【００５１】
式１および式３の化合物はアミノ保護基を持ち、これを「Ｐ」で示す。アミノ保護基はアミノ官能基に共有結合した基であり、官能基が好ましくない反応を起こすのを防ぐものであるが、保護基を好適な試薬で処理すると官能基を再生（すなわち脱保護または保護基除去）することができる。代表的なアミノ保護基として、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ：ｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、トリチル（Ｔｒ：ｔｒｉｔｙｌ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ：ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ：ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ：ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ：ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）および同種のものが挙げられるが、これに限定されるものではない。特定の一実施形態では、アミノ保護基はＢｏｃである。その他の代表的なアミノ保護基については、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されている。
【００５２】
プロセスの第２のステップは脱保護ステップであり、アミノ保護基Ｐを式３の化合物またはその塩から除去して式Ｉの化合物またはその塩を得るステップを含む。Ｐ基の除去には、標準的な脱保護法およびＴＦＡ（単独またはＤＣＭ中）またはＨＣｌ（１，４−ジオキサンまたはエタノール中）などの試薬を使用する。たとえば、Ｂｏｃ基は塩酸、トリフルオロ酢酸および同種のものなどの酸性試薬を用いて除去できるが、Ｃｂｚ基はＨ２（１気圧）、アルコール溶媒中の１０％Ｐｄ／Ｃなど触媒的水素化条件を用いて除去することができる。
【００５３】
典型的には、式３の化合物と脱保護試薬とを任意に不活性希釈液中で合わせる。試薬は過剰量で使用する。一実施形態では、式３の化合物の量に対して約５．０〜約２５．０当量の試薬を使用し；別の実施形態では、約１０．０〜約２０．０当量の試薬を使用する。
【００５４】
この脱保護ステップは典型的には約１０℃〜約３０℃の範囲の温度で行い；一実施形態では、約１５℃〜約２５℃の範囲の温度で約２０〜約２８時間行い、一実施形態では、約２４時間または一晩または反応が実質的に終了するまで行う。一実施形態では、脱保護試薬はＥｔＯＨ中のＴＦＡまたはＨＣｌである。
【００５５】
式Ｉの化合物またはその塩の形成が実質的に終了したら、次いで得られた生成物を従来の手順により単離および精製すればよい。式Ｉの化合物は、酢酸エチルおよびエタノールでさらに結晶化し、さらに任意にイソプロパノールおよび水で再結晶化してもよい。
【００５６】
式１の化合物またはその塩の調製プロセスは２つのステップで行う。プロセスの第１のステップはボランによる還元反応で、１当量の式４の化合物またはその塩を１当量以上の還元剤と合わせて式５の化合物またはその塩を形成するステップを含む。
【００５７】
典型的には、テトラヒドロフランなどの不活性希釈液中で式４の化合物の混合物に還元剤をゆっくりと加える。一実施形態では、式４の化合物の量に対して約１．５〜２．５当量の還元剤を使用し；別の実施形態では、約２．０当量を使用する。
【００５８】
式４の化合物、たとえば、４−（２−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｐ＝Ｂｏｃ）は、市販されている。好適な還元剤としては、ボランジメチルスルフィド錯体、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ボラン１，２−ビス（ｔ−ブチルチオ）エタン錯体、ボランｔ−ブチルアミン錯体、ボランジ（ｔ−ブチル）ホスフィン錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体などが挙げられる。特定の一実施形態では、還元剤はボランジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体である。
【００５９】
式５の化合物の形成は典型的には約２０℃〜約７０℃の範囲の温度で行い；一実施形態では室温で短時間撹拌し、次いで約４０℃〜６０℃に加熱し、加熱時間は４０〜１２０分の範囲、一実施形態では６０分または式５の化合物の形成が実質的に終了するまでとする。反応は典型的には窒素下で行う。式５の化合物の形成が実質的に終了したら、反応をクエンチすればよく、次いで得られた生成物を従来の手順により単離および精製する。
【００６０】
プロセスの第２のステップは式５の化合物またはその塩のヒドロキシル基を脱離基Ｌに変換して式１の化合物またはその塩を得るステップを含む。
【００６１】
典型的には１当量の式５の化合物を、ヒドロキシル基を脱離基に変換するのに好適な１当量以上の試薬と合わせる。一実施形態では、式５の化合物の量に対して約１．０〜１．７当量の試薬を使用し；別の実施形態では、約１．１〜約１．５当量を使用する。
【００６２】
式１またはその塩の形成は典型的には約−１０℃〜約１０℃の範囲の温度で行い；約０℃で４０〜１２０分の範囲、一実施形態では６０〜９０分または式１の化合物またはその塩の形成が実質的に終了するまで行う。反応は典型的には窒素下で行う。式１の化合物またはその塩の形成が実質的に終了したら、次いで得られた生成物を従来の手順により単離および／または精製する。
【００６３】
ヒドロキシル基のハロゲン脱離基への変換に好適な試薬として、ハロゲン化剤：チオニルクロリドまたは三塩化リン（Ｌ＝Ｃｌ）；四臭化炭素（トリフェニルホスフィンまたは炭酸カリウムとの併用）、臭化水素または三臭化リン（Ｌ＝Ｂｒ）；ヨウ化セシウム（三塩化アルミニウム（（（Ｌ＝Ｉ）；などが挙げられる。
【００６４】
ヒドロキシル基のスルホン酸エステル基脱離基への変換に好適な試薬として、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（トシラートを形成、Ｌ＝−ＯＳ（Ｏ２）−４−メチルフェニル）、メタンスルホン酸無水物（メシラートを形成、Ｌ＝−ＯＳ（Ｏ２）−ＣＨ３）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（ブロシラートを形成、Ｌ＝−ＯＣ（Ｏ）−４−ブロモフェニル）、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ノシラートを形成、Ｌ＝−ＯＣ（Ｏ）−４−ニトロフェニル）などが挙げられる。この反応は典型的には好適な塩基を用いて行う。一実施形態では、式５の化合物の量に対して約１．２〜１．８当量の塩基を使用し；別の実施形態では、約１．４〜１．６当量を使用する。こうした試薬と併用できる例示的な塩基として、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第二級アルキルアミン、およびトリエチレンジアミンなどの第三級アミンが挙げられる。
【００６５】
ヒドロキシル基のアシルオキシ基脱離基への変換に好適な試薬として、アセチルクロリド（Ｌ＝アセトキシまたは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）、トリフルオロアセチルクロリド（Ｌ＝トリフルオロアセトキシ−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）などが挙げられる。こうした試薬は典型的にはテトラヒドロフランなどの不活性希釈液と併用される。
【００６６】
一実施形態では、ヒドロキシル基を変換する試薬はｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはメタンスルホン酸無水物である。この反応に関するさらなる詳細は、たとえば、Ｈａｒｔｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １２：１４３３−１４３８に記載されている。
【００６７】
本明細書に記載の中間体の中には新規な中間体と考えられるものもあり、したがって、たとえば、下記式１の化合物またはその塩は本発明のさらなる態様として提供される：
【００６８】
【化１１】
【００６９】
式中、Ｌはブロモ、ヨードまたは−ＯＳ（Ｏ２）−Ｒであり、Ｒは−Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルであり、フェニルは任意に−Ｃ１〜４アルキル、ハロまたはニトロで置換されており；ａは０、１、２、３または４であり；Ｒ１は各々独立にハロまたはトリフルオロメチルであり；Ｐはアミノ保護基である。特定の一実施形態では、Ｌは−ＯＳ（Ｏ２）−Ｒであり、Ｒはメチルまたは４−メチル−フェニルであり；ａは０であり；Ｐはｔ−ブトキシカルボニルである。
【００７０】
代表的な本発明の化合物またはその中間体を調製する具体的な反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下に示す実施例に記載する。
【実施例】
【００７１】
以下の調製および実施例は、本発明の具体的な実施形態を説明することを目的として提供される。ただし、こうした具体的な実施形態は、特に記載がない限り、いかなる意味においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００７２】
以下の略語は、他に記載がない限り、下記の意味を持ち、本明細書に使用するその他の任意の略語で定義されていないものは、標準的な意味を持つ：
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ ジクロロメタン（すなわち、塩化メチレン）
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＩＰＡｃ 酢酸イソプロピル
ＭｅＣＮ アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）
ＭｅＯＨ メタノール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴｓＣｌ ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたは４−メチルベンゼンスルホニルクロリド
本明細書に使用するその他の任意の略語で定義されていないものは、一般に受け入れられている標準的な意味を持つ。他に記載がない限り、試薬、出発材料および溶媒などの材料はすべて商業事業者（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。
【００７３】
調製１
４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【００７４】
【化１２】
【００７５】
４−（２−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（１３０ｍＬ、１．７ｍｏｌ）を窒素下、室温で合わせた。ボランジメチルスルフィド錯体（２．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して加え、混合物を５分間撹拌し、次いで還流状態で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、次いで回転蒸発法（ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）により濃縮した。この材料をＭｅＯＨ（２×４０ｍＬ）で共沸した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、次いでＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．８ｇ）を淡黄色の透明な油として得、静置し凝固させた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．３４ - ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）； ７．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ７．２， １Ｈ）； ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）； ４．３２−４．１４ （ｍ， ２Ｈ）； ３．００ （ｔｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １２．０， １Ｈ）； ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）； １．７８− １．５６ （ｍ， ４Ｈ）； １．４７ （ｍ， ９Ｈ）。
【００７６】
４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチレンジアミン（２２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．４当量）をＤＣＭ（１１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）に溶解させた。混合物を窒素下、０℃で冷却し、ＴｓＣｌ（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を０℃でさらに６０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮して表題化合物（５００ｍｇ）を得、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ７．３７−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）； ７．２５−７．２１ （ｍ， １Ｈ）； ７．２１−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）； ４．３４−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）； ２．８１−２．６１ （ｍ， ３Ｈ）； ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）； １．７０−１．５２ （ｍ， ４Ｈ）； １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
【００７７】
調製２
４−（２−メタンスルホニルオキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【００７８】
【化１３】
【００７９】
４−（２−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（１００ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を窒素下、室温で合わせた。１．０Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体を含むＴＨＦ（３２．７ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０分にわたり滴下して加えた（５℃で発熱、ガス発生）。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで５０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、反応をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし（穏やかに発熱、顕著なガスの発生）、次いで回転蒸発法により濃縮した。この材料をＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で共沸した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．４ｇ）を淡黄色の透明な油として得、静置し凝固させた。
【００８０】
４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（５００ｍＬ、８０００ｍｍｏｌ）に溶解させた。混合物を窒素下、０℃で冷却し、メタンスルホン酸無水物（４４．８ｇ、２５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に加えた。ＤＩＰＥＡ（４７．８ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ、１．６当量）を５分にわたり滴下して加え、混合物を０℃で９０分間撹拌した。水（４００ｍＬ、２０ｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。相を分離し、有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して表題化合物（７０ｇ）を粘性（ｔｈｉｃｋ）油として得、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ） ７．３７−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）。
【００８１】
（実施例１）
４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン
【００８２】
【化１４】
【００８３】
４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（４６ｍＬ、８９０ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，４，６−トリフルオロフェノール（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）に加えた。混合物を５０℃で一晩振盪し、次いで室温まで冷却した。上清をＫ２ＣＯ３および他の固体から分離した。上清にＴＦＡ（７ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、混合物を一晩室温で振盪した。次いでこの溶液を濃縮して粗残渣を得た。残渣を５．０ｍＬの１：１ ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、次いで追加の２．０ｍＬのＡｃＯＨに溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物をＴＦＡ塩（１．３ｇ、９７．５％純度）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＮＯの計算値，３２２．１３；観測値 ３２２．２。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ９．８３ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）； ９．３２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）； ７．４６−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）； ７．２６−７．２１ （ｍ， １Ｈ）； ６．７６−６．６６ （ｍ， ２Ｈ）； ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）； ３．６９−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ３．２０−３．０２ （ｍ， ２Ｈ）； ２．１９ （ｑ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； ２．１２−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）。
【００８４】
ＨＣｌ塩としての４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジンの合成
４−（２−メタンスルホニルオキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２７．０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（５４０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２５ｇ、１８０ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，４，６−トリフルオロフェノール（１３．５ｇ、９０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）に加えた。混合物を５０℃で６時間激しく撹拌し、熱を除去し、一晩撹拌した。混合物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）および水（７００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機層を１．０ＭのＮａＯＨ水溶液（２×４００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水（１×４００ｍＬ）で２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して粗４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）−フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５．０ｇ）を得た。粗生成物を、より小規模な実験で得られたものと合わせて合計３０ｇとし、クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２．０ｇ）を得た。
【００８５】
このｔ−ブチルエステル（２２．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１．２５ＭのＨＣｌを含むＥｔＯＨ（２５０ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ、１０．０当量）と合わせた。混合物を室温で８時間撹拌し、次いで−１０℃で約４８時間にわたり保存した。溶媒の大部分を回転蒸発法により除去した。得られた粘性スラリーにＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加え、続いて室温で２時間撹拌した。第１の収穫物（ｃｒｏｐ）を濾過により単離し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて表題化合物をヒドロクロリド塩（８．５ｇ、＞９９％純度）の白色の固体として得た。濾液のＨＰＬＣから、生成物の面積の約２５％であることが示される。第２の収穫物では、溶媒を回転蒸発法により除去し、得られた固体（約１０ｇ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で最初に室温、次いで６０℃、再度室温にてスラリー化して表題化合物をヒドロクロリド塩（１．７ｇ、＞９９％純度）として得た。
【００８６】
（実施例２）
４−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン
【００８７】
【化１５】
【００８８】
４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２５ｍｇ、５０５μｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（５．０ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，６−ジフルオロフェノール（９８ｍｇ、７６０μｍｏｌ、１．５当量）に加えた。混合物を５０℃で一晩振盪し、次いで室温まで冷却した。上清をＫ２ＣＯ３および他の固体から分離した。
【００８９】
上清にＴＦＡ（８００μＬ、１０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、混合物を一晩室温で振盪した。次いで溶液を濃縮して粗残渣を得た。残渣を１．５ｍＬの１：１ ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、次いで追加の０．３ｍＬのＡｃＯＨに溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物をＴＦＡ塩（１１５ｍｇ、９５％純度）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２ＮＯの計算値 ３０４．１４；観測値 ３０４．２。
【００９０】
本発明についてその具体的な態様または実施形態を参照しながら記載してきたが、本発明の真の趣旨および範囲を逸脱することなく様々な変更が可能であり、あるいは、等価物に置き換えることが可能であることを当業者であれば理解するであろう。加えて、適用される特許法（ｓｔａｔｕｅｓ）および規則で認められる範囲で、本明細書に引用する刊行物、特許および特許出願はすべて、各文書を参照によって本明細書に個別に援用してあるのと同じ程度に参照によってその全体を本明細書に援用する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン（５−ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥ：ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）再取り込み（ｒｅｕｐｔａｋｅ）阻害薬としての活性を持つ４−［２−（２−フルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛とは、組織損傷が実際に起こった、もしくは起こりそうなときの、あるいはそのような損傷の際に表現される、不快な感覚体験および情動体験である（国際疼痛学会：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎ（ＩＡＳＰ）、疼痛用語（Ｐａｉｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ））。慢性疼痛とは、急性疼痛の通常の経過あるいは障害の治癒のための予測される時間を超えて持続する痛みである（米国疼痛協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｉｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ）．「Ｐａｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃａｒｅ Ｓｅｔｔｉｎｇ」，２００６：１５）。神経因性疼痛とは、神経系の一次的な損傷または機能障害が原因となる、あるいはそれによって惹起される疼痛である。その損傷または機能障害が末梢神経系に影響するときに起こるのが末梢性神経因性疼痛であり、その損傷または機能障害が中枢神経系に影響ときに起こるのが中枢性神経因性疼痛である（ＩＡＳＰ）。
【０００３】
現在、神経因性疼痛の処置には、たとえば、三環系抗鬱薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬、カルシウムチャネルリガンド（たとえば、ガバペンチンおよびプレガバリン）、局所リドカインおよびオピオイドアゴニスト（たとえば、モルヒネ、オキシコドン、メサドン、レボルファノールおよびトラマドール）など様々な種類の治療薬が使用されている。
【０００４】
本明細書に記載した４−［２−（２−フルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン化合物は、セロトニントランスポーターおよびノルエピネフリントランスポーターに結合することによりセロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込みを共に阻害する。こうした化合物を調製する効率的なプロセスが求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、セロトニン再取り込み阻害活性およびノルエピネフリン再取り込み阻害活性を有することが見い出された化合物を調製するための新規な中間体およびプロセスを提供する。
【０００６】
本発明の一態様は、下記式Ｉの化合物
【０００７】
【化１】
【０００８】
またはその塩を調製するプロセスであって、式中：ａは０、１、２、３または４であり；Ｒ１は各々独立にハロまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３は水素、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に水素またはハロであり；前記プロセスは：
（ａ）下記式１の化合物：
【０００９】
【化２】
【００１０】
またはその塩を塩基の存在下で下記式２の化合物：
【００１１】
【化３】
【００１２】
と反応させて下記式３の化合物：
【００１３】
【化４】
【００１４】
またはその塩を得るステップであって、式中、Ｌは脱離基であり、Ｐはアミノ保護基であるステップ；
（ｂ）式３の化合物またはその塩からアミノ保護基Ｐを除去して式Ｉの化合物またはその塩を得るステップ
を含む、プロセスに関する。
【００１５】
一実施形態では、式Ｉの化合物は４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジンまたはその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は下記のとおり定義される化合物
またはその薬学的に許容される塩である：
（ａ）Ｒ３およびＲ５は水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、そしてａは０である；
（ｉｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、そしてＲ１は４−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルまたは６−フルオロである；
（ｉｉｉ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、そしてＲ１は４，５−ジフルオロ、４，６−ジフルオロまたは５，６−ジフルオロである；
（ｉｖ）Ｒ４はフルオロであり、Ｒ６はクロロであり、そしてａは０である；
（ｖ）Ｒ４はクロロであり、Ｒ６はフルオロであり、そしてａは０である；または
（ｖｉ）Ｒ４はブロモであり、Ｒ６はクロロであり、そしてａは０である；あるいは
（ｂ）Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ６はクロロであり、かつ：
（ｉ）ａは０である；
（ｉｉ）ａは１であり、そしてＲ１は５−フルオロまたは６−フルオロである；または
（ｉｉｉ）ａは２であり、そしてＲ１は４，６−ジフルオロである；あるいは
（ｃ）Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ６はフルオロであり、かつ；
（ｉ）Ｒ３はフルオロであり、そしてａは０である；
（ｉｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは１であり、そしてＲ１は３−フルオロ、５−フルオロ、５−トリフルオロメチルまたは６−フルオロである；
（ｉｉｉ）Ｒ３はフルオロであり、ａは２であり、そしてＲ１は４，６−ジフルオロである；または
（ｉｖ）Ｒ３はクロロまたはメチルであり、そしてａは０である；あるいは
（ｄ）Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり、かつ：
（ｉ）Ｒ６はＨであり、そしてａは０である；
（ｉｉ）Ｒ６はＨであり、ａは１であり、そしてＲ１は５−フルオロまたは６−フルオロである；
（ｉｉｉ）Ｒ６はフルオロであり、そしてａは０である；
（ｉｖ）Ｒ６はフルオロであり、ａは１であり、そしてＲ１は４−フルオロ、５−フルオロまたは６−フルオロである；
（ｖ）Ｒ６はフルオロであり、ａは２であり、そしてＲ１は４，５−ジフルオロまたは４，６−ジフルオロである；
（ｖｉ）Ｒ６はクロロであり、そしてａは０である；
（ｖｉｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは１であり、そしてＲ１は４−フルオロ、６−フルオロまたは５−トリフルオロメチルである；
（ｖｉｉｉ）Ｒ６はクロロであり、ａは２であり、そしてＲ１は４，５−ジフルオロである；または
（ｉｘ）Ｒ６はブロモであり、そしてａは０である。
【００１６】
本発明の別の態様は、式１の化合物またはその塩を調製するプロセスであって：
（ａ’）下記式４の化合物：
【００１７】
【化５】
【００１８】
またはその塩を還元剤と反応させて下記式５の化合物：
【００１９】
【化６】
【００２０】
またはその塩を得るステップ；および
（ｂ’）上記式５の化合物のヒドロキシル基またはその塩を脱離基Ｌに変換して式１の化合物またはその塩を得るステップ
を含む、プロセスに関する。
【００２１】
本発明のなお別の態様は、本発明のプロセスに使用される新規な中間体に関する。こうした一態様では、本発明の新規な中間体は下記式１またはその塩を持つ：
【００２２】
【化７】
【００２３】
式中：Ｌはブロモ、ヨードまたは−ＯＳ（Ｏ２）−Ｒであり、Ｒは−Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルであり、フェニルは任意に−Ｃ１〜４アルキル、ハロまたはニトロで置換されており；ａは０、１、２、３または４であり；Ｒ１は各々独立にハロまたはトリフルオロメチルであり；Ｐはアミノ保護基である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、下記式Ｉの化合物：
【００２５】
【化８】
【００２６】
および下記式１の化合物：
【００２７】
【化９】
【００２８】
またはその塩を調製する新規なプロセスに関する。
【００２９】
整数「ａ」は０、１、２、３または４である。特定の一実施形態では、ａは０（すなわち、Ｒ１は存在しない）、１または２である。Ｒ１部分は各々独立にハロまたはトリフルオロメチルである。Ｒ３部分は水素、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６部分は各々独立に水素またはハロである。特定の一実施形態では、ａは０である。別の実施形態では、ａは０であり、Ｒ３およびＲ５は水素であり、Ｒ４およびＲ６はフルオロである。
【００３０】
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスについて記載する場合、以下の用語は、他に記載がない限り、以下の意味を持つ。また、本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、対応する複数形を含む。「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「を持つ（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、包括的であるということ意図しており、記載された要素以外に別の要素が存在し得ることを意味する。本明細書に使用する成分、分子量などの特性、反応条件などの量を表す数字はみな、他に記載がない限り、すべての場合において「約」という用語により修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書に記載する数字は、本発明が得ようとする所望の特性によって変化し得る近似値である。いずれにしても、各数字は少なくとも報告された有効桁数に照らして、通常の丸め法を適用して解釈すべきものであるが、これは均等論の適用を特許請求の範囲に限定しようとするものではない。
【００３１】
本明細書に記載の化合物は通常、市販されているＭＤＬ（登録商標）ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗソフトウェア（Ｓｙｍｙｘ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）のＡｕｔｏＮｏｍプログラムを用いて命名してある。典型的には、式Ｉの化合物は、４−［２−（２−フルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジンと命名した。本明細書に記載の化合物の番号付けは以下のとおりである：
【００３２】
【化１０】
【００３３】
本明細書で使用する場合、「式を持つ」または「構造を持つ」という語句は限定的であることを意図するものではなく、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が一般に使用されるのと同じ要領で使用される。
【００３４】
「アルキル」という用語は、直鎖でも分枝でもよい一価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義しない限り、こうしたアルキル基は典型的には１〜１０個の炭素原子を含むものであり、たとえば−Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜８アルキルが挙げられる。代表的なアルキル基として、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルおよび同種のものが挙げられる。
【００３５】
本明細書に使用する特定の用語について具体的な炭素原子の数を意図する場合、用語の前に下付きでその炭素原子数を示す。たとえば、「−Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を持つアルキル基を意味し、炭素原子は許容可能な任意の立体配置である。
【００３６】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「式の」、「式を持つ」または「構造を持つ」という語句は、限定的であることを意図するものではなく、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が一般に使用されるのと同じ要領で使用される。
【００３８】
「塩」という用語は、化合物と組み合わせて使用する場合、無機もしくは有機塩基または無機もしくは有機酸から得られる化合物の塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物がアミンなどの塩基性部分とカルボン酸などの酸性部分とを共に含む場合、双性イオンが形成される場合があり、これも本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。無機塩基から得られる塩として、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩（三価の鉄塩）、第一鉄塩（二価の鉄塩）、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩（三価のマンガン塩）、第一マンガン塩（二価のマンガン塩）、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩および同種のものが挙げられる。特に好ましいのはアンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。有機塩基から得られる塩として、置換アミン、環状アミン、天然アミンおよび同種のものを含む第一級、第二級および第三級アミンの塩があり、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよび同種のものが挙げられる。無機酸から得られる塩としては、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が挙げられる。有機酸から得られる塩として、脂肪族ヒドロキシル酸（たとえばクエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（たとえば酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（たとえば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（たとえばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（たとえば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、スルホン酸（たとえば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸（ｅｄｉｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ酸および同種のものの塩が挙げられる。特に好ましいのはクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与が許容される、塩基または酸から調製される塩（たとえば哺乳動物に対して所定の投与計画での安全性が許容される塩）を意味する。ただし、患者への投与を意図していない中間体化合物の塩など、本発明に包含される塩は薬学的に許容される塩である必要はないことが理解されよう。
【００３９】
本明細書に使用する他の用語はすべて、当該技術分野の当業者が理解している通常の意味を有するものとする。
【００４０】
プロセス条件
本発明のプロセスに使用するのに好適な不活性希釈液として、限定としてではなく例示として、酢酸、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ：ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ：ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔ−ブチルエーテル、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコールおよび同種のものなどの有機希釈液が挙げられる。また、水性希釈液を使用してもよく、水のほか、塩基性および酸性の水性希釈液が含まれる。さらに前述の希釈液のいずれかの組み合わせも企図している。
【００４１】
本発明のプロセスに使用するのに好適な塩基は多くある。例示的な有機塩基としては、限定としてではなく例示として、第一級アルキルアミン（たとえばメチルアミン、エタノールアミン、トリス緩衝剤および同種のもの）、第二級アルキルアミン（たとえばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ：ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）および同種のもの）、第三級アミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミンおよび同種のもの）を含むアミン；水酸化アンモニウムおよびヒドラジンなどのアンモニア化合物；水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドおよび同種のものなどのアルカリ金属水酸化物；金属ヒドリド；さらに酢酸ナトリウムおよび同種のものなどのアルカリ金属カルボン酸塩が挙げられる）。例示的な無機塩基として、限定としてではなく例示として：炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび同種のものなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウムおよび同種のものなど他の炭酸塩；さらにリン酸カリウムおよび同種のものなどのアルカリ金属リン酸塩が挙げられる）。
【００４２】
すべての反応は通常約−７８℃〜約１１０℃の範囲内の温度、たとえば室温で行われる。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ：ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ：ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）および／またはＬＣＭＳを用いて終了するまでモニターすればよい。反応は数分で終了する場合もあれば、典型的には１〜２時間など数時間から４８時間まで、あるいは、３〜４日までなど数日かかる場合もある。
【００４３】
プロセスの各ステップのいずれかが終了したら、所望の生成物を得るため、得られた混合物または反応生成物をさらに処理してもよい。たとえば、得られた混合物または反応生成物を以下の手順：希釈（たとえば飽和ＮａＨＣＯ３またはＥｔＯＡｃを使用）；抽出（たとえばＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、水性ＨＣｌを使用）；洗浄（たとえばＤＣＭ、１．０ＭのＮａＯＨ水溶液、飽和ＮａＣｌ水または飽和ＮａＨＣＯ３を使用）；蒸留；乾燥（たとえばＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４の使用または真空中）；沈殿；濾過；再溶解（たとえば１：１酢酸：Ｈ２Ｏ溶液中）；精製（たとえば分取ＨＰＬＣ、逆相分取ＨＰＬＣまたは結晶化による）；および／または結晶化（たとえばＥｔＯＡｃ／エタノールまたはイソプロパノール／水から）；および／または濃縮（たとえば真空中）の１つまたは複数に付してもよい。
【００４４】
式Ｉの化合物またはその塩を調製するプロセスは２つのステップで行う。プロセスの第１のステップは求核置換カップリング反応であり、塩基の存在下で式１の化合物またはその塩を式２の２−フルオロフェノール化合物と合わせて式３の化合物またはその塩を形成する。
【００４５】
式１の化合物およびその塩は、当該技術分野において公知の技法、または本明細書に記載の方法により調製することができる。２−フルオロフェノール化合物は市販品を使用するか、あるいは、当該技術分野において周知の技法により容易に合成される。
【００４６】
一実施形態では、式１の化合物の量に対してやや過剰量の２−フルオロフェノール化合物を使用する。一実施形態では、約１．０〜約２．０当量の２−フルオロフェノール化合物を使用し、別の実施形態では、約１．０〜１．５当量を使用する。
【００４７】
典型的には、式１の化合物を不活性希釈液に溶解させ、次いで２−フルオロフェノール化合物および塩基を加える。一実施形態では、式１の化合物の量に対して過剰量の塩基を使用する。一実施形態では、約２．０〜約４．０当量の塩基を使用し、別の実施形態では、約３．０当量を使用する。一実施形態では、塩基はアルカリ金属炭酸塩であり、特定の一実施形態では、炭酸カリウムである。例示的な不活性希釈液としてアセトニトリルがある。
【００４８】
式３の化合物またはその塩の形成は典型的には約４０℃〜約６０℃の範囲の温度で行い；一実施形態では約４５℃〜約５５℃の範囲の温度で約５〜約２４時間行う。次いで反応混合物を室温まで放冷する。
【００４９】
式３の化合物またはその塩の形成が実質的に終了したら、上清を塩基および他の固体から分離し、次のステップに使用すればよい。あるいは、脱保護ステップの前に、得られた生成物を従来の手順により単離および精製してもよい。
【００５０】
式１の化合物は、求核置換反応などの置換反応において別の官能基または原子で置換され得る官能基または原子である脱離基を持ち、これを「Ｌ」で示す。たとえば、代表的な脱離基として、ハロゲン（たとえば、クロロ基、ブロモ基およびヨード基）；メシラート、トシラート、ブロシラート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、ノシラートおよび同種のものなどのスルホン酸エステル基；およびアセトキシ、トリフルオロアセトキシおよび同種のものなどのアシルオキシ基が挙げられる。特に興味があるのは、式−ＯＳ（Ｏ２）−Ｒで表すことができるスルホン酸エステル基であり、式中、Ｒは−Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルで、フェニル基は−Ｃ１〜４アルキル、ハロまたはニトロで置換されていてもよい。特定の一実施形態では、脱離基は−ＯＳ（Ｏ２）−ＣＨ３または−ＯＳ（Ｏ２）−４−メチルフェニルである。
【００５１】
式１および式３の化合物はアミノ保護基を持ち、これを「Ｐ」で示す。アミノ保護基はアミノ官能基に共有結合した基であり、官能基が好ましくない反応を起こすのを防ぐものであるが、保護基を好適な試薬で処理すると官能基を再生（すなわち脱保護または保護基除去）することができる。代表的なアミノ保護基として、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ：ｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、トリチル（Ｔｒ：ｔｒｉｔｙｌ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ：ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ：ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ：ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ：ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）および同種のものが挙げられるが、これに限定されるものではない。特定の一実施形態では、アミノ保護基はＢｏｃである。その他の代表的なアミノ保護基については、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されている。
【００５２】
プロセスの第２のステップは脱保護ステップであり、アミノ保護基Ｐを式３の化合物またはその塩から除去して式Ｉの化合物またはその塩を得るステップを含む。Ｐ基の除去には、標準的な脱保護法およびＴＦＡ（単独またはＤＣＭ中）またはＨＣｌ（１，４−ジオキサンまたはエタノール中）などの試薬を使用する。たとえば、Ｂｏｃ基は塩酸、トリフルオロ酢酸および同種のものなどの酸性試薬を用いて除去できるが、Ｃｂｚ基はＨ２（１気圧）、アルコール溶媒中の１０％Ｐｄ／Ｃなど触媒的水素化条件を用いて除去することができる。
【００５３】
典型的には、式３の化合物と脱保護試薬とを任意に不活性希釈液中で合わせる。試薬は過剰量で使用する。一実施形態では、式３の化合物の量に対して約５．０〜約２５．０当量の試薬を使用し；別の実施形態では、約１０．０〜約２０．０当量の試薬を使用する。
【００５４】
この脱保護ステップは典型的には約１０℃〜約３０℃の範囲の温度で行い；一実施形態では、約１５℃〜約２５℃の範囲の温度で約２０〜約２８時間行い、一実施形態では、約２４時間または一晩または反応が実質的に終了するまで行う。一実施形態では、脱保護試薬はＥｔＯＨ中のＴＦＡまたはＨＣｌである。
【００５５】
式Ｉの化合物またはその塩の形成が実質的に終了したら、次いで得られた生成物を従来の手順により単離および精製すればよい。式Ｉの化合物は、酢酸エチルおよびエタノールでさらに結晶化し、さらに任意にイソプロパノールおよび水で再結晶化してもよい。
【００５６】
式１の化合物またはその塩の調製プロセスは２つのステップで行う。プロセスの第１のステップはボランによる還元反応で、１当量の式４の化合物またはその塩を１当量以上の還元剤と合わせて式５の化合物またはその塩を形成するステップを含む。
【００５７】
典型的には、テトラヒドロフランなどの不活性希釈液中で式４の化合物の混合物に還元剤をゆっくりと加える。一実施形態では、式４の化合物の量に対して約１．５〜２．５当量の還元剤を使用し；別の実施形態では、約２．０当量を使用する。
【００５８】
式４の化合物、たとえば、４−（２−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｐ＝Ｂｏｃ）は、市販されている。好適な還元剤としては、ボランジメチルスルフィド錯体、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ボラン１，２−ビス（ｔ−ブチルチオ）エタン錯体、ボランｔ−ブチルアミン錯体、ボランジ（ｔ−ブチル）ホスフィン錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体などが挙げられる。特定の一実施形態では、還元剤はボランジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体である。
【００５９】
式５の化合物の形成は典型的には約２０℃〜約７０℃の範囲の温度で行い；一実施形態では室温で短時間撹拌し、次いで約４０℃〜６０℃に加熱し、加熱時間は４０〜１２０分の範囲、一実施形態では６０分または式５の化合物の形成が実質的に終了するまでとする。反応は典型的には窒素下で行う。式５の化合物の形成が実質的に終了したら、反応をクエンチすればよく、次いで得られた生成物を従来の手順により単離および精製する。
【００６０】
プロセスの第２のステップは式５の化合物またはその塩のヒドロキシル基を脱離基Ｌに変換して式１の化合物またはその塩を得るステップを含む。
【００６１】
典型的には１当量の式５の化合物を、ヒドロキシル基を脱離基に変換するのに好適な１当量以上の試薬と合わせる。一実施形態では、式５の化合物の量に対して約１．０〜１．７当量の試薬を使用し；別の実施形態では、約１．１〜約１．５当量を使用する。
【００６２】
式１またはその塩の形成は典型的には約−１０℃〜約１０℃の範囲の温度で行い；約０℃で４０〜１２０分の範囲、一実施形態では６０〜９０分または式１の化合物またはその塩の形成が実質的に終了するまで行う。反応は典型的には窒素下で行う。式１の化合物またはその塩の形成が実質的に終了したら、次いで得られた生成物を従来の手順により単離および／または精製する。
【００６３】
ヒドロキシル基のハロゲン脱離基への変換に好適な試薬として、ハロゲン化剤：チオニルクロリドまたは三塩化リン（Ｌ＝Ｃｌ）；四臭化炭素（トリフェニルホスフィンまたは炭酸カリウムとの併用）、臭化水素または三臭化リン（Ｌ＝Ｂｒ）；ヨウ化セシウム（三塩化アルミニウム（（（Ｌ＝Ｉ）；などが挙げられる。
【００６４】
ヒドロキシル基のスルホン酸エステル基脱離基への変換に好適な試薬として、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（トシラートを形成、Ｌ＝−ＯＳ（Ｏ２）−４−メチルフェニル）、メタンスルホン酸無水物（メシラートを形成、Ｌ＝−ＯＳ（Ｏ２）−ＣＨ３）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（ブロシラートを形成、Ｌ＝−ＯＣ（Ｏ）−４−ブロモフェニル）、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ノシラートを形成、Ｌ＝−ＯＣ（Ｏ）−４−ニトロフェニル）などが挙げられる。この反応は典型的には好適な塩基を用いて行う。一実施形態では、式５の化合物の量に対して約１．２〜１．８当量の塩基を使用し；別の実施形態では、約１．４〜１．６当量を使用する。こうした試薬と併用できる例示的な塩基として、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第二級アルキルアミン、およびトリエチレンジアミンなどの第三級アミンが挙げられる。
【００６５】
ヒドロキシル基のアシルオキシ基脱離基への変換に好適な試薬として、アセチルクロリド（Ｌ＝アセトキシまたは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）、トリフルオロアセチルクロリド（Ｌ＝トリフルオロアセトキシ−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）などが挙げられる。こうした試薬は典型的にはテトラヒドロフランなどの不活性希釈液と併用される。
【００６６】
一実施形態では、ヒドロキシル基を変換する試薬はｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはメタンスルホン酸無水物である。この反応に関するさらなる詳細は、たとえば、Ｈａｒｔｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １２：１４３３−１４３８に記載されている。
【００６７】
本明細書に記載の中間体の中には新規な中間体と考えられるものもあり、したがって、たとえば、下記式１の化合物またはその塩は本発明のさらなる態様として提供される：
【００６８】
【化１１】
【００６９】
式中、Ｌはブロモ、ヨードまたは−ＯＳ（Ｏ２）−Ｒであり、Ｒは−Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルであり、フェニルは任意に−Ｃ１〜４アルキル、ハロまたはニトロで置換されており；ａは０、１、２、３または４であり；Ｒ１は各々独立にハロまたはトリフルオロメチルであり；Ｐはアミノ保護基である。特定の一実施形態では、Ｌは−ＯＳ（Ｏ２）−Ｒであり、Ｒはメチルまたは４−メチル−フェニルであり；ａは０であり；Ｐはｔ−ブトキシカルボニルである。
【００７０】
代表的な本発明の化合物またはその中間体を調製する具体的な反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下に示す実施例に記載する。
【実施例】
【００７１】
以下の調製および実施例は、本発明の具体的な実施形態を説明することを目的として提供される。ただし、こうした具体的な実施形態は、特に記載がない限り、いかなる意味においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００７２】
以下の略語は、他に記載がない限り、下記の意味を持ち、本明細書に使用するその他の任意の略語で定義されていないものは、標準的な意味を持つ：
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ ジクロロメタン（すなわち、塩化メチレン）
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＩＰＡｃ 酢酸イソプロピル
ＭｅＣＮ アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）
ＭｅＯＨ メタノール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴｓＣｌ ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたは４−メチルベンゼンスルホニルクロリド
本明細書に使用するその他の任意の略語で定義されていないものは、一般に受け入れられている標準的な意味を持つ。他に記載がない限り、試薬、出発材料および溶媒などの材料はすべて商業事業者（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。
【００７３】
調製１
４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【００７４】
【化１２】
【００７５】
４−（２−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（１３０ｍＬ、１．７ｍｏｌ）を窒素下、室温で合わせた。ボランジメチルスルフィド錯体（２．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して加え、混合物を５分間撹拌し、次いで還流状態で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、次いで回転蒸発法（ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）により濃縮した。この材料をＭｅＯＨ（２×４０ｍＬ）で共沸した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、次いでＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．８ｇ）を淡黄色の透明な油として得、静置し凝固させた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．３４ - ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）； ７．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ７．２， １Ｈ）； ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）； ４．３２−４．１４ （ｍ， ２Ｈ）； ３．００ （ｔｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １２．０， １Ｈ）； ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）； １．７８− １．５６ （ｍ， ４Ｈ）； １．４７ （ｍ， ９Ｈ）。
【００７６】
４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチレンジアミン（２２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．４当量）をＤＣＭ（１１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）に溶解させた。混合物を窒素下、０℃で冷却し、ＴｓＣｌ（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を０℃でさらに６０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮して表題化合物（５００ｍｇ）を得、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ７．３７−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）； ７．２５−７．２１ （ｍ， １Ｈ）； ７．２１−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）； ４．３４−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）； ２．８１−２．６１ （ｍ， ３Ｈ）； ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）； １．７０−１．５２ （ｍ， ４Ｈ）； １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
【００７７】
調製２
４−（２−メタンスルホニルオキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【００７８】
【化１３】
【００７９】
４−（２−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（１００ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を窒素下、室温で合わせた。１．０Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体を含むＴＨＦ（３２．７ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０分にわたり滴下して加えた（５℃で発熱、ガス発生）。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで５０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、反応をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし（穏やかに発熱、顕著なガスの発生）、次いで回転蒸発法により濃縮した。この材料をＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で共沸した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．４ｇ）を淡黄色の透明な油として得、静置し凝固させた。
【００８０】
４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（５００ｍＬ、８０００ｍｍｏｌ）に溶解させた。混合物を窒素下、０℃で冷却し、メタンスルホン酸無水物（４４．８ｇ、２５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に加えた。ＤＩＰＥＡ（４７．８ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ、１．６当量）を５分にわたり滴下して加え、混合物を０℃で９０分間撹拌した。水（４００ｍＬ、２０ｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。相を分離し、有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して表題化合物（７０ｇ）を粘性（ｔｈｉｃｋ）油として得、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ） ７．３７−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）。
【００８１】
（実施例１）
４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン
【００８２】
【化１４】
【００８３】
４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（４６ｍＬ、８９０ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，４，６−トリフルオロフェノール（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）に加えた。混合物を５０℃で一晩振盪し、次いで室温まで冷却した。上清をＫ２ＣＯ３および他の固体から分離した。上清にＴＦＡ（７ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、混合物を一晩室温で振盪した。次いでこの溶液を濃縮して粗残渣を得た。残渣を５．０ｍＬの１：１ ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、次いで追加の２．０ｍＬのＡｃＯＨに溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物をＴＦＡ塩（１．３ｇ、９７．５％純度）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＮＯの計算値，３２２．１３；観測値 ３２２．２。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ９．８３ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）； ９．３２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）； ７．４６−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）； ７．２６−７．２１ （ｍ， １Ｈ）； ６．７６−６．６６ （ｍ， ２Ｈ）； ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）； ３．６９−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ３．２０−３．０２ （ｍ， ２Ｈ）； ２．１９ （ｑ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； ２．１２−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）。
【００８４】
ＨＣｌ塩としての４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジンの合成
４−（２−メタンスルホニルオキシメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２７．０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（５４０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２５ｇ、１８０ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，４，６−トリフルオロフェノール（１３．５ｇ、９０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）に加えた。混合物を５０℃で６時間激しく撹拌し、熱を除去し、一晩撹拌した。混合物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）および水（７００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機層を１．０ＭのＮａＯＨ水溶液（２×４００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水（１×４００ｍＬ）で２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して粗４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）−フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５．０ｇ）を得た。粗生成物を、より小規模な実験で得られたものと合わせて合計３０ｇとし、クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して４−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２．０ｇ）を得た。
【００８５】
このｔ−ブチルエステル（２２．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１．２５ＭのＨＣｌを含むＥｔＯＨ（２５０ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ、１０．０当量）と合わせた。混合物を室温で８時間撹拌し、次いで−１０℃で約４８時間にわたり保存した。溶媒の大部分を回転蒸発法により除去した。得られた粘性スラリーにＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加え、続いて室温で２時間撹拌した。第１の収穫物（ｃｒｏｐ）を濾過により単離し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて表題化合物をヒドロクロリド塩（８．５ｇ、＞９９％純度）の白色の固体として得た。濾液のＨＰＬＣから、生成物の面積の約２５％であることが示される。第２の収穫物では、溶媒を回転蒸発法により除去し、得られた固体（約１０ｇ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で最初に室温、次いで６０℃、再度室温にてスラリー化して表題化合物をヒドロクロリド塩（１．７ｇ、＞９９％純度）として得た。
【００８６】
（実施例２）
４−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン
【００８７】
【化１５】
【００８８】
４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２５ｍｇ、５０５μｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（５．０ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，６−ジフルオロフェノール（９８ｍｇ、７６０μｍｏｌ、１．５当量）に加えた。混合物を５０℃で一晩振盪し、次いで室温まで冷却した。上清をＫ２ＣＯ３および他の固体から分離した。
【００８９】
上清にＴＦＡ（８００μＬ、１０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、混合物を一晩室温で振盪した。次いで溶液を濃縮して粗残渣を得た。残渣を１．５ｍＬの１：１ ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、次いで追加の０．３ｍＬのＡｃＯＨに溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物をＴＦＡ塩（１１５ｍｇ、９５％純度）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２ＮＯの計算値 ３０４．１４；観測値 ３０４．２。
【００９０】
本発明についてその具体的な態様または実施形態を参照しながら記載してきたが、本発明の真の趣旨および範囲を逸脱することなく様々な変更が可能であり、あるいは、等価物に置き換えることが可能であることを当業者であれば理解するであろう。加えて、適用される特許法（ｓｔａｔｕｅｓ）および規則で認められる範囲で、本明細書に引用する刊行物、特許および特許出願はすべて、各文書を参照によって本明細書に個別に援用してあるのと同じ程度に参照によってその全体を本明細書に援用する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物：
【化１６】
またはその塩を調製するプロセスであって、式中：ａは０、１、２、３または４であり；Ｒ１は各々独立にハロまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３は水素、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に水素またはハロであり；前記プロセスは：
（ａ）下記式１の化合物：
【化１７】
またはその塩を塩基の存在下で下記式２の化合物：
【化１８】
と反応させて下記式３の化合物：
【化１９】
またはその塩を得るステップであって、式中、Ｌは脱離基であり、Ｐはアミノ保護基である、ステップ；および
（ｂ）前記式３の化合物またはその塩から前記アミノ保護基Ｐを除去して式Ｉの化合物またはその塩を得るステップ
を含む、プロセス。
【請求項２】
ａは０であり、Ｒ３およびＲ５は水素であり、そしてＲ４およびＲ６はフルオロである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｌはハロゲン基、スルホン酸エステル基およびアシルオキシ基から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｌは式−ＯＳ（Ｏ２）−Ｒを持つスルホン酸エステル基であり、式中、Ｒは−Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルであり、そして前記フェニル基は任意に−Ｃ１〜４アルキル、ハロまたはニトロで置換されている、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
Ｌは−ＯＳ（Ｏ２）−ＣＨ３または−ＯＳ（Ｏ２）−４−メチルフェニルである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
Ｐはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルから選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
Ｐはｔ−ブトキシカルボニルである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
ステップ（ａ）の前記塩基はアルカリ金属炭酸塩である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記アルカリ金属炭酸塩は炭酸カリウムである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記式１の化合物またはその塩は：
（ａ’）下記式４の化合物：
【化２０】
またはその塩を還元剤と反応させて下記式５の化合物：
【化２１】
またはその塩を得るステップ；および
（ｂ’）前記式５の化合物またはその塩のヒドロキシル基を脱離基Ｌに変換して式１の化合物またはその塩を得るステップ
を含むプロセスにより調製される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
ａは０である、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
Ｌはハロゲン基、スルホン酸エステル基およびアシルオキシ基から選択される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
Ｌは式−ＯＳ（Ｏ２）−Ｒを持つスルホン酸エステル基であり、式中、Ｒは−Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルであり、そして前記フェニル基は任意に−Ｃ１〜４アルキル、ハロまたはニトロで置換されている、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
Ｌは−ＯＳ（Ｏ２）−ＣＨ３または−ＯＳ（Ｏ２）−４−メチルフェニルである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記還元剤はボランジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体である、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１６】
ステップ（ｂ’）でｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはメタンスルホン酸無水物が使用される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１７】
下記式１の化合物であって：
【化２２】
式中：Ｌはブロモ、ヨードまたは−ＯＳ（Ｏ２）−Ｒであり、Ｒは−Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルであり、前記フェニルは任意に−Ｃ１〜４アルキル、ハロまたはニトロで置換されており；ａは０、１、２、３または４であり；Ｒ１は各々独立にハロまたはトリフルオロメチルであり；そしてＰはアミノ保護基である
化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｌは−ＯＳ（Ｏ２）−Ｒであり、Ｒはメチルまたは４−メチル−フェニルであり；ａは０であり；そしてＰはｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１】
下記式Ｉの化合物：
【化１６】
またはその塩を調製するプロセスであって、式中：ａは０、１、２、３または４であり；Ｒ１は各々独立にハロまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３は水素、ハロまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に水素またはハロであり；前記プロセスは：
（ａ）下記式１の化合物：
【化１７】
またはその塩を塩基の存在下で下記式２の化合物：
【化１８】
と反応させて下記式３の化合物：
【化１９】
またはその塩を得るステップであって、式中、Ｌは脱離基であり、Ｐはアミノ保護基である、ステップ；および
（ｂ）前記式３の化合物またはその塩から前記アミノ保護基Ｐを除去して式Ｉの化合物またはその塩を得るステップ
を含む、プロセス。
【請求項２】
ａは０であり、Ｒ３およびＲ５は水素であり、そしてＲ４およびＲ６はフルオロである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｌはハロゲン基、スルホン酸エステル基およびアシルオキシ基から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｌは式−ＯＳ（Ｏ２）−Ｒを持つスルホン酸エステル基であり、式中、Ｒは−Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルであり、そして前記フェニル基は任意に−Ｃ１〜４アルキル、ハロまたはニトロで置換されている、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
Ｌは−ＯＳ（Ｏ２）−ＣＨ３または−ＯＳ（Ｏ２）−４−メチルフェニルである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
Ｐはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルから選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
Ｐはｔ−ブトキシカルボニルである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
ステップ（ａ）の前記塩基はアルカリ金属炭酸塩である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記アルカリ金属炭酸塩は炭酸カリウムである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記式１の化合物またはその塩は：
（ａ’）下記式４の化合物：
【化２０】
またはその塩を還元剤と反応させて下記式５の化合物：
【化２１】
またはその塩を得るステップ；および
（ｂ’）前記式５の化合物またはその塩のヒドロキシル基を脱離基Ｌに変換して式１の化合物またはその塩を得るステップ
を含むプロセスにより調製される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
ａは０である、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
Ｌはハロゲン基、スルホン酸エステル基およびアシルオキシ基から選択される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
Ｌは式−ＯＳ（Ｏ２）−Ｒを持つスルホン酸エステル基であり、式中、Ｒは−Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルであり、そして前記フェニル基は任意に−Ｃ１〜４アルキル、ハロまたはニトロで置換されている、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
Ｌは−ＯＳ（Ｏ２）−ＣＨ３または−ＯＳ（Ｏ２）−４−メチルフェニルである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記還元剤はボランジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体である、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１６】
ステップ（ｂ’）でｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはメタンスルホン酸無水物が使用される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１７】
下記式１の化合物であって：
【化２２】
式中：Ｌはブロモ、ヨードまたは−ＯＳ（Ｏ２）−Ｒであり、Ｒは−Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルであり、前記フェニルは任意に−Ｃ１〜４アルキル、ハロまたはニトロで置換されており；ａは０、１、２、３または４であり；Ｒ１は各々独立にハロまたはトリフルオロメチルであり；そしてＰはアミノ保護基である
化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｌは−ＯＳ（Ｏ２）−Ｒであり、Ｒはメチルまたは４−メチル−フェニルであり；ａは０であり；そしてＰはｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１７に記載の化合物。
【公表番号】特表２０１２−５０８７５９（Ｐ２０１２−５０８７５９Ａ）
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３６４９０（Ｐ２０１１−５３６４９０）
【出願日】平成２１年１１月１３日（２００９．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４３０４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５６９３８
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１３日（２００９．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４３０４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５６９３８
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
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