５−フェニル−ピラゾロピリジンのアセチレン系誘導体、これの調製および治療的使用
塩基のまたは酸による付加塩の形の、式（Ｉ）
（式中：Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ３は、１個以上の水素もしくはハロゲン原子を表し、Ｘは、互いに同じでありまたは異なり、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、１から４個の置換基を表す。）の化合物。
治療的使用および合成方法。
（式中：Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ３は、１個以上の水素もしくはハロゲン原子を表し、Ｘは、互いに同じでありまたは異なり、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、１から４個の置換基を表す。）の化合物。
治療的使用および合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチレン系５−フェニルピラゾロピリジン誘導体、これの調製ならびにＮＲ４Ａ２、ＮＯＴ、ＴＩＮＵＲ、ＲＮＲ−１およびＨＺＦ３としても公知のＮｕｒｒ−１核内受容体に関係する疾患の処置または予防における治療的用途に関するものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明の主題は、塩基のまたは酸による付加塩の形の、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
の化合物であって、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３は、１個以上の水素もしくはハロゲン原子を表し、
Ｘは、互いに同じでありまたは異なり、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、１から４個の置換基を表す。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を備えることができる。これらはこのため、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明に含まれる。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基のまたは酸による付加塩の形で存在することができる。このような付加塩は本発明に含まれる。
【０００６】
これらの塩は医薬的に許容される酸によって調製することができるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離で有用な他の酸の塩も、本発明に含まれる。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形でも、即ち水の１個以上の分子または溶媒との化合または会合の形でも存在することができる。このような水和物および溶媒和物も、本発明に含まれる。
【０００８】
本発明の状況において、
（Ｃｘ−Ｃｔ）基は、ｘ個とｔ個の間の炭素原子を備える基を意味すると理解される。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解される。
アルキル基は、飽和直鎖、分枝または環式アルキル基によって場合により置換された飽和直鎖、分枝または環式脂肪族基を意味すると理解される。一例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピルまたはシクロプロピルメチル基などが挙げられ得る。
【０００９】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１の群は、塩基のまたは酸による付加塩の形の化合物
（式中、
Ｘは、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３は、１個以上の水素もしくはハロゲン原子を表す。）
で構成される。
【００１０】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２の群は、塩基のまたは酸による付加塩の形の化合物
（式中、
Ｘは、塩素、フッ素またはメチル基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ３は、水素原子またはジフルオロ基を表す。）
で構成される。
【００１１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、特に以下の化合物が挙げられ得る：
１−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−２−イン−１−オール
２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール
１−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛２，６−ジフルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛３−［２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛３−［２−（ｐ−トリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）フェニル］プロパ−２−イン−１−オール
（−）−１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
（＋）−１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
（−）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール
（＋）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール。
【００１２】
本発明により、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載された方法に従って調製できる。
【００１３】
【化２】
【００１４】
本発明の化合物は、例えばＳ．Ｃｈａｓｓａｉｎｇ，Ｍ．Ｋｕｅｎｙ−Ｓｔｏｔｚ，Ｇ．Ｉｓｏｒｅｚ ａｎｄ Ｒ．Ｂｒｏｕｉｌｌａｒｄ ｉｎ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２４３８によって記載された方法に従って、一般式（Ｉ）の化合物を得るために、一般式（ＩＩＩ）の有機金属誘導体（式中、Ｒ１は上で定義された通りであり、Ｙは金属誘導体、例えばマグネシウムハライドを表す。）の一般式（ＩＩ）のカルボニル誘導体（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、上で定義した通りである。）に対する作用によって、スキーム１に従って調製することができる。
【００１５】
一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、上で定義した通りである。）は、例えばＡ．Ｇｕｅｉｆｆｉｅｒ ｉｎ Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，２００１，８４，３６１０によって記載された方法に従って、一般式（ＩＶ）のピラゾロピリジン（式中、Ｘは上で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）と一般式（Ｖ）のカルボニル誘導体（式中、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りであり、Ｚは、ホウ素またはスズ誘導体を表す。）との間の、パラジウムなどの金属によって触媒されたカップリング反応によって得ることができる。
【００１６】
本発明により、一般式（ＩＶ）の化合物は、スキーム２に記載された方法に従って調製できる。
【００１７】
【化３】
【００１８】
スキーム２の経路Ａにおいて、一般式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｘは上で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）は、例えばＹ．Ｔａｍｕｒａ，Ｊ．−Ｈ．Ｋｉｍ，Ｙ．Ｍｉｋｉ，Ｈ．Ｈａｙａｓｈｉ ａｎｄ Ｍ．Ｉｋｅｄａ，ｉｎ Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，１２，４８１によって記載された方法に従って、Ｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）の一般式（ＶＩ）の化合物（式中、ＸおよびＨａｌは上で定義された通りである。）に対する作用によって調製することができる。
【００１９】
スキーム２の経路Ｂにおいて、一般式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｘは上で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）は、例えばＫ．Ｓ．Ｇｕｄｍｕｎｄｓｓｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，１３，５３４６によって記載された方法に従って、トリエチルアミンなどの塩基の存在下での、無水トリフルオロ酢酸などの酸無水物の作用、続いての塩化鉄などの触媒の存在下での、一般式（ＩＶ）の化合物を得るための環化による、一般式（ＶＩ）の化合物の一般式（ＶＩ’）の化合物（式中、ＸおよびＨａｌは上で定義された通りである。）への変換によって調製することができる。
【００２０】
化合物（ＶＩ）は、化合物（ＶＩＩ）に対するヒドロキシルアミンの作用によって得ることができる。
【００２１】
化合物（ＶＩＩ）は、例えばＫ．Ｓ．Ｇｕｄｍｕｎｄｓｓｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，１３，５３４６によって記載された方法に従って、化合物（ＩＸ）から、強塩基の存在下での一般式（ＶＩＩＩ）のエステル（式中、Ｘは上で定義された通りであり、Ａｌｋはアルキル基を表す。）の作用によって得ることができる。
【００２２】
スキーム１および２において、出発化合物および反応物質は、これらの調製方法が記載されていないときは、市販されているか、または文献に記載されているか、さもなければ文献に記載されているもしくは当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、例えば炭化水素型（例えばヘプタン）およびアルコール型（例えばメタノールおよびエタノール）の溶媒を用いた溶離による、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μｍ型のキラルカラムでのクロマトグラフィーによって、ラセミ化合物の分割によって得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下の実施例は、本発明によるある化合物の調製について記載する。これらの実施例は限定的ではなく、本発明を例証する役割のみを果たす。実施例の化合物の番号は、下の表に示した番号を指し、表では本発明による幾つかの化合物の化学構造および物理的特性が例証されている。
【実施例】
【００２５】
［実施例１］
１−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１．１ ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタノン
４−ブロモ−２−メチルピリジン５ｇ（２９．０７ｍｍｏｌ）およびエチル４−クロロベンゾアート１１．２７ｇ（６１．０４ｍｍｏｌ）を窒素流下で丸底フラスコに入れ、無水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解させる。溶液を５℃まで冷却して、ヘキサメチルジシラザンリチウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）７０ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）を滴加する。滴加後、混合物を周囲温度にて２時間撹拌して、５℃まで冷却し、次に水１００ｍｌを徐々に添加する。続いて媒体を酢酸エチル２５０ｍｌおよび水１００ｍｌで希釈する。有機相を分離して、水相を酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過する。続いてシリカ１５ｇを濾液に添加して、混合物を減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９／１）を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。化合物８．４ｇ（９３％）を黄色粉末の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１０
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．６（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．５ ｔｏ ７．６（ｍ，６Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｄ，２Ｈ）；８．１（ｄ，２Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；１５．０（ｓ，１Ｈ）．（ケト／エノール混合物：４０／６０）。
【００２６】
１．２ ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタノンオキシム
２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタノン８．４ｇ（２７．０５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内のエタノール１５０ｍｌ中に入れる。ピリジン２２ｍｌ（２７２．５６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンモノヒドロクロリド７．５ｇ（１０７．９３ｍｍｏｌ）を添加する。続いて混合物を周囲温度にて５時間撹拌して、次に反応媒体をペースト状黄色固体が得られるまで減圧下で濃縮し、この固体を酢酸エチル４００ｍｌおよび水４００ｍｌに取る。有機相を分離して、水相を酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。化合物８．１ｇ（９１．９％）を青色粉末の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２５
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．３（ｓ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；１１．６５（ｓ，１Ｈ）。
【００２７】
１．３ ５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
エチルＯ−（２−メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサメート１２．９ｇ（４５．２１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内の１，４−ジオキサン３０ｍｌ中に入れる。混合物を０℃まで冷却して、過塩素酸（水中７０％）１３．５ｍｌ（１５６．６０ｍｍｏｌ）を添加する。続いて１，４−ジオキサン１０ｍｌを添加して、次に媒体を０℃にて２時間３０分にわたって激しく撹拌した。続いて媒体を氷冷水３５０ｍｌに注入する。媒体をおよそ０℃にて１０分間放置して、次に形成された白色固体を焼結ガラス漏斗（完全に乾燥させないこと。生成物は乾燥状態では爆発する可能性がある。）での濾過によって回収する。得られたペースト状白色固体を氷冷水３５０ｍｌによって洗浄して、次におよそ約５ｇまで冷却された１，２−ジクロロエタン２５０ｍｌおよび塩水１５０ｍｌに取る。有機相を回収して、疎水性カートリッジで濾過する。濾液を回収して、およそ０℃まで冷却された２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタノンオキシム（段階１．２で得た化合物）８．１ｇ（２４．８８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン１５０ｍｌによる溶液に滴加する。
【００２８】
添加後、混合物を周囲温度まで戻して、周囲温度にて３時間撹拌する。続いてジクロロメタン２５０ｍｌ、水２００ｍｌおよびＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）１００ｍｌを媒体に連続して添加する。混合物を撹拌したままにして、次に沈降により分離する。有機相を分離して、水相をジクロロメタン２００ｍｌで２回抽出する。続いて有機相を合せ、疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過して、次にシリカ１５ｇと混合する。続いて濾液を減圧下で濃縮する。褐色粉末を得て、この粉末をシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用して、溶離をシクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物（１／１）を用いて行う。化合物５．８ｇ（７５％）をやや黄色の綿状固体の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０７
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．０（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，２Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，２Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）。
【００２９】
１．４ ３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド
１．３に記載されたプロトコルに従って得た５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．３００ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸０．２９２ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．９４ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよび水の９／１混合物５ｍｌ中に窒素流下で導入する。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０８ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を添加して、媒体を７０℃にて２時間加熱する。続いて媒体を周囲温度に戻して、次にジクロロメタンおよび水で希釈する。媒体を疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過して、有機相を回収し、これにシリカ２ｇを添加する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９／１）を用いて行う。予想生成物０．３０２ｇ（９３％）を黄色粉末の形で得る。
融点（℃）：１５２−１５４
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．２（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｔ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【００３０】
１．５ １−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１．４に従って得られた３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド０．１００ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を窒素流下でテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解させる。エチニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）０．８００ｍｌ（０．４０ｍｍｏｌ）の低速での添加のために、媒体を０℃まで冷却する。続いて媒体を周囲温度に戻して、次に４５分間撹拌する。加水分解を冷却条件下で塩化アンモニウム飽和水溶液を滴加することによって行い、次に酢酸エチル４０ｍｌおよび水３０ｍｌを用いて希釈を行う。有機相を回収して、水相を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出する。続いて有機相を合せ、次にシリカ１ｇを添加した後に減圧下で濃縮する。続いて残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、固体析出物の溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９／１）を用いて行う。予想生成物０．０２ｇ（１８％）をベージュ色粉末の形で得る。
融点（℃）：１９５−１９７。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５９
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．５５（ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｍ，１Ｈ）；６．１５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，４Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｍ，３Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００３１】
［実施例２］
１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール（表の化合物２）
２．１ ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン
４−ブロモ−２−ピコリン５．０ｇ（２９．０７ｍｍｏｌ）およびエチル４−フルオロベンゾアート１０．２ｇ（６０．９５ｍｍｏｌ）を窒素流下で丸底フラスコに入れ、無水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解させる。溶液を０℃まで冷却して、ヘキサメチルジシラザンリチウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）７０ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）を滴加する。滴加後、混合物を周囲温度にて２時間撹拌して、５℃まで冷却し、次に水１００ｍｌを徐々に添加する。続いて媒体を酢酸エチル２５０ｍｌおよび水１００ｍｌで希釈する。有機相を分離して、水相を酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過する。続いてシリカ１５ｇを濾液に添加して、次に減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（９／１）の混合物を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。化合物７．５ｇ（８８％）を黄色粉末の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９４（ケト／エノール比：４３／５７）
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．３４（ｓ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．２３ ｔｏ ７．４０（ｍ，５Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．８１ ｔｏ ７．９２（ｍ，２Ｈ）；ｆｒｏｍ ８．０４ ｔｏ ８．１６（ｍ，２Ｈ）；８．２９（ｄ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，１Ｈ）；１５．０（ｓ，１Ｈ）。
【００３２】
２．２ ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノンオキシム
２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン７．５ｇ（２４．２６ｍｍｏｌ）を、無水エタノール１００ｍｌを含有する丸底フラスコに入れる。ピリジン２０ｍｌ（２４７．７８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンモノヒドロクロリド７．０８ｇ（１０１．８８ｍｍｏｌ）を添加してから、媒体を周囲温度にて３時間撹拌したままにする。続いてエタノールを真空下で蒸発させ、得られた残渣を水２５０ｍｌおよび酢酸エチル２５０ｍｌに取る。有機相を分離して、次に水相を酢酸エチル１５０ｍｌで５回抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で濃縮する。化合物７．８２ｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０９
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．２６（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｔ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；１１．５０（ｓ，１Ｈ）．（（Ｅ）得られたオキシム）。
【００３３】
２．３ ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノンオキシム７．８２ｇ（２５．５０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れて、１，２−ジクロロエタン４００ｍｌに溶解させる。Ｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミンの溶液（１，２−ジクロロエタン中０．２７Ｍ、１．３に記載されたプロトコルに従って得た化合物）１７０ｍｌを、およそ０℃に冷却した媒体に滴加する。滴加後、媒体を周囲温度にて１時間３０分撹拌する。続いて媒体を水２００ｍｌおよび水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）２００ｍｌで希釈する。２相媒体を撹拌して、次に沈降により分離する。有機相を分離して、次に水相をジクロロメタン２００ｍｌで４回抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過する。続いてシリカ１５ｇを濾液に添加して、次に混合物を減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物（１／１）を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。化合物５．０６ｇ（６８％）を白色綿状粉末として得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９１
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：ｆｒｏｍ ７．００ ｔｏ ７．１０（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；８．０５（ｍ，３Ｈ）；８．７０（ｄ，１Ｈ）。
【００３４】
２．４ ３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド
段階２．３で得られた５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．２００ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸０．１２５ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．６７０ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）を窒素流下でテトラヒドロフランおよび水の９／１混合物５ｍｌ中に導入する。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０５５ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を添加して、媒体を７０℃にて３時間加熱する。７０℃にて４時間撹拌したまま、続いてさらなる３−ホルミルフェニルボロン酸０．０６３ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．３３５ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０２８ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。続いて媒体を周囲温度に戻して、次にジクロロメタンおよび水で希釈する。２相媒体を疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過して、有機相を回収し、これにシリカ１．２ｇを添加する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）を用いて行う。予想生成物０．１７５ｇ（８０％）を白色粉末の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１７
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．１５（ｓ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．３０ ｔｏ ７．３７（ｍ，３Ｈ）；７．７７（ｔ，１Ｈ）；７．９８（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｄ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【００３５】
２．５ １−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
段階２．４で得られた３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド０．１００ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を窒素流下でテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解させる。エチニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）２ｍｌ（１ｍｍｏｌ）の低速での添加（ｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）のために、媒体を５℃まで冷却する。媒体を徐々に周囲温度に戻して、次に３０分間撹拌する。加水分解を冷却条件下で塩化アンモニウム飽和水溶液を滴加することによって行い、次に媒体をジクロロメタン５０ｍｌおよび水４０ｍｌによって希釈する。続いて媒体を疎水性カートリッジ（７０ｍｌの液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過して（ｆｌｏａｔｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ）、有機相を回収し、これにシリカ１ｇを添加してから、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、固体析出物の溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７／３）を用いて行う。予想生成物０．０５５ｇ（５０％）を白色固体の形で得る。
融点（℃）：１９２−１９４
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．５５（ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｍ，１Ｈ）；６．１５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｑ，２Ｈ）；７．７５（ｑ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００３６】
［実施例３］
１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−２−イン−１−オール（表の化合物３）
段階２．５に記載された手順に従い、２．４に記載された方法に従って得られた３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド０．３００ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌによる溶液から開始して、（プロピン−１−イル）マグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）５．７０ｍｌ（２．８５ｍｍｏｌ）の添加を続け、シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチル（８／２）の混合物によって行った後、予想生成物０．２３ｇ（６７％）を薄黄色粉末の形で得る。
融点（℃）：１６４−１６６
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５７
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．８７（ｓ，３Ｈ）；５．４５（ｍ，１Ｈ）；５．９５（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．７８（ｄ，１Ｈ）。
【００３７】
［実施例４］
２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール（表の化合物４）
４．１ １−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝エタノン
段階２．４に記載された手順に従って、テトラヒドロフランおよび水の９／１混合物５ｍｌ中の、段階２．３で得られた５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．３００ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、３−アセチルフェニルボロン酸０．１８５ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１．００ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０８４ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）から開始する。シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）によって行った後、予想生成物０．２６８ｇ（７８％）をベージュ色粉末の形で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．７０（ｓ，３Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．６８（ｍ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．９５ ｔｏ ８．１２（ｍ，５Ｈ）；８．３２（ｍ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００３８】
４．２ ２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール
段階２．５に記載された手順に従い、段階４．１で得られた１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝エタノン０．２６１ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン１０ｍｌによる溶液から開始して、エチニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）４．７４ｍｌ（２．３７ｍｍｏｌ）の添加を続け、シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をシクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物（１／９）によって行った後、予想生成物０．０１８ｇ（６％）を白色粉末の形で得る。
融点（℃）：２１５−２１７
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５７
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．７５（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｓ，１Ｈ）；６．２０（ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．９８（ｍ，２Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００３９】
［実施例５］
１−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール（表の化合物５）
５．１ ２−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド
段階２．４に記載された手順に従って、テトラヒドロフランおよび水の９／１混合物５ｍｌ中の、段階２．３で得られた５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．３００ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸０．１７０ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１．００ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０８４ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）から開始する。シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８５／１５）によって行った後、予想生成物０．２５４ｇ（７７％）をベージュ色粉末の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１７
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．０５（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，２Ｈ）；７．７８（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｍ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，２Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
【００４０】
５．２ １−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
段階２．５に記載された手順に従い、段階５．１で得られた２−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド０．２４５ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍｌによる溶液から開始して、エチニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）４．６５ｍｌ（２．３２ｍｍｏｌ）の添加を続け、シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をジクロロメタンによって行った後、予想生成物０．０８ｇ（３０％）を薄黄色粉末の形で得る。
融点（℃）：１０４−１０６
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．５０（ｓ，１Ｈ）；５．３５（ｍ，１Ｈ）；６．１２（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．３０ ｔｏ ７．４０（ｍ，３Ｈ）；７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．６９（ｍ，１Ｈ）；７．８３（ｍ，１Ｈ）；８．０７（ｍ，２Ｈ）；８．７８（ｄ，１Ｈ）。
【００４１】
［実施例６］
１−｛２，６−ジフルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール（表の化合物６）
６．１ ２，６−ジフルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド
段階２．４に記載された手順に従って、テトラヒドロフランおよび水９／１混合物５ｍｌ中の、段階２．３で得られた５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．３００ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−３−ホルミルフェニルボロン酸０．２１０ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１．００ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０８４ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）から開始する。シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）によって行った後、予想生成物０．２７８ｇ（７６％）をベージュ色粉末の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．３０ ｔｏ ７．５０（ｍ，３Ｈ）；７．９５（ｍ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ８．０５ ｔｏ ８．１５（ｍ，３Ｈ）；８．８５（ｄ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）。
【００４２】
６．２ １−｛２，６−ジフルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
段階２．５に記載された手順に従い、段階６．１で得られた２，６−ジフルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド０．２７０ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍｌによる溶液から開始して、エチニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）４．６０ｍｌ（２．３０ｍｍｏｌ）の添加を続け、シリカゲルによるクロマトグラフィーにより溶離をシクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物（１／３）によって行った後、予想生成物０．１７１ｇ（５７％）を薄黄色粉末の形で得る。
融点（℃）：１５１−１５３
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７９
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．５０（ｓ，１Ｈ）；５．７５（ｓ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．２５ ｔｏ ７．３８（ｍ，３Ｈ）；７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，２Ｈ）；８．７８（ｄ，１Ｈ）。
【００４３】
［実施例７］
１−｛３−［２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール（表の化合物７）
７．１ ５−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
４−ブロモ−２−メチルピリジン１ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）およびメチル２−フルオロベンゾアート１．８８ｇ（１２．２０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、窒素流下で無水テトラヒドロフラン２５ｍｌに溶解させる。溶液を５℃まで冷却して、ヘキサメチルジシラザンリチウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）１４ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）を滴加する。滴加後、混合物を周囲温度にて２時間３０分撹拌して、５℃まで冷却し、次に水１５ｍｌを徐々に添加する。続いて媒体を酢酸エチル１００ｍｌおよび水１００ｍｌで希釈する。有機相を分離して、水相を酢酸エチル１００ｍｌで抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過する。続いてシリカ６ｇを濾液に添加して、混合物を減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９５／５）を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。黄色粉末１．７１ｇを回収し、この粉末をヒドロキシルアミンヒドロクロリド１．６０ｇ（２３．０２ｍｍｏｌ）、ピリジン５ｍｌ（６１．９５ｍｍｏｌ）およびエタノール３０ｍｌの存在下で丸底フラスコに入れる。媒体を周囲温度にて一晩撹拌したままにして、次に反応媒体を減圧下で濃縮する。得られた残渣を酢酸エチル５０ｍｌおよび水５０ｍｌに取る。有機相を回収して、次に水相を酢酸エチル５０ｍｌで抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、次に減圧下で濃縮する。オレンジ色ろう状物質１．０５ｇが得られ、このろう状物質を１，２−ジクロロエタン５０ｍｌを含有する丸底フラスコに入れる。次に混合物をおよそ５℃まで冷却して、次にＯ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミンの１，２−ジクロロエタンによる溶液（ｃ＝０．１１ｍｏｌ／ｌ）６１ｍｌを滴加する。媒体を周囲温度にて一晩撹拌して、次に水５０ｍｌ、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）５０ｍｌおよびジクロロメタン１００ｍｌを添加する。有機相を回収して、次に水相をジクロロメタン１００ｍｌで抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過する。続いてシリカ５ｇを濾液に添加して、次に混合物を減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。予想生成物０．６７５ｇ（３９．９％）を黄色粉末の形で回収する。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９１
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．０３（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｄｄ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．３３ ｔｏ ７．４３（ｍ，２Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．４８ ｔｏ ７．５５（ｍ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ８．０５ ｔｏ ８．１８（ｍ，２Ｈ）；８．７３（ｄ，１Ｈ）。
【００４４】
７．２ ３−［２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド
段階２．４に記載された手順に従って、テトラヒドロフランおよび水の９／１混合物５ｍｌ中の、段階７．１で得られた５−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．１５０ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸０．０９２ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．５０２ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０４２ｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）から開始する。シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）によって行った後、予想生成物０．１３０ｇ（７９％）をベージュ色粉末の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１７
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．１０（ｍ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．３５ ｔｏ ７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．７８（ｔ，１Ｈ）；７．９８（ｍ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ８．１５ ｔｏ ８．２５（ｍ，３Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．８８（ｄ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【００４５】
７．３ １−｛３−［２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
段階２．５に記載された手順に従い、段階７．２で得られた３−［２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド０．１２５ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍｌによる溶液から開始して、エチニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）３．５０ｍｌ（１．７５ｍｍｏｌ）の添加を続け、シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）によって行った後、予想生成物０．１１２ｇ（８２％）をベージュ色粉末の形で得る。
融点（℃）：１５７−１５９
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．５５（ｄ，１Ｈ）；５．５５（ｍ，１Ｈ）；６．１５（ｍ，１Ｈ）；７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．３２ ｔｏ ７．４５（ｍ，２Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．４６ ｔｏ ７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．８２（ｄ，１Ｈ）。
【００４６】
［実施例８］
１−［３−（２−｛ｐ−トリル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）フェニル］プロパ−２−イン−１−オール（表の化合物８）
８．１ ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（ｐ−トリル）エタノン
４−ブロモ−２−メチルピリジン１ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）およびメチル４−メチルベンゾアート１．７５ｇ（１１．６０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、窒素流下で無水テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解させる。溶液を５℃まで冷却して、ヘキサメチルジシラザンリチウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）１４ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）を滴加する。滴加後、混合物を周囲温度にて２時間３０分撹拌して、次に５℃まで冷却し、水２０ｍｌを徐々に添加する。続いて媒体を酢酸エチル２００ｍｌおよび水２００ｍｌで希釈する。有機相を分離して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過する。続いてシリカ５ｇを濾液に添加してから、これを減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９５／５）を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。化合物１．０３ｇ（６１％）を黄色粉末の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９０。
【００４７】
８．２ ４−ブロモ−２−（３−｛ｐ−トリル｝−２Ｈ−アジリン−２−イル）ピリジン
段階８．１で得られた２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（ｐ−トリル）エタノン１．０３ｇを、ヒドロキシルアミンモノヒドロクロリド０．９９ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）、ピリジン３ｍｌ（３７ｍｍｏｌ）およびエタノール１００ｍｌと共に丸底フラスコに入れる。反応媒体を一晩撹拌したままにして、次に減圧下で濃縮する。得られた残渣を次に酢酸エチル２００ｍｌおよび水２００ｍｌに取る。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで脱水して、次に減圧下で濃縮する。化合物１．１０ｇを回収して、トリエチルアミン０．６６０ｍｌ（４．７４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン３０ｍｌを含有する丸底フラスコに溶解させる。続いて反応媒体をおよそ５℃まで冷却して、次に無水トリフルオロ酢酸０．２００ｍｌ（１．４２ｍｍｏｌ）を滴加する。続いて媒体を周囲温度にて３時間撹拌してから、水１００ｍｌによって加水分解する。続いて媒体を１０分間撹拌してから、疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過する。続いてシリカ１．２ｇを濾液に添加してから、これを減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９５／５）を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。予想化合物０．７４６ｇ（７７％）を白色粉末の形で回収する。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．４２（ｄ，３Ｈ）；３．４５（ｓ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．４２ ｔｏ ７．５８（ｍ，４Ｈ）；７．７８（ｍ，２Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）。
【００４８】
８．３ ５−ブロモ−２−（ｐ−トリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
段階８．２で得られた４−ブロモ−２−（３−｛ｐ−トリル｝−２Ｈ−アジリン−２−イル）ピリジン０．７４６ｇを、塩化鉄（ＩＩ）６．６ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）の存在下で１，２−ジメトキシエタン３０ｍｌに溶解させる。次に媒体を６時間還流させる。続いてさらなる塩化鉄（ＩＩ）１０ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）を添加して、続いて混合物を再度、３時間にわたって還流下で撹拌したままにする。次に媒体を酢酸エチル５０ｍｌおよび水５０ｍｌで希釈する。続いて有機相を回収し、硫酸ナトリウムで脱水して、次に濾過する。続いてシリカ２ｇを濾液に添加して、これを減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８５／１５）を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。予想化合物０．５３４ｇ（７１％）を黄色粉末の形で回収する。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８７
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．４８（ｍ，３Ｈ）；７．００（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｍ，２Ｈ）；８．００（ｍ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，１Ｈ）。
【００４９】
８．４ ３−（２−｛ｐ−トリル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド
段階２．４に記載された手順に従って、テトラヒドロフランおよび水の９／１混合物５ｍｌ中の、段階８．３で得られた５−ブロモ−２−（ｐ−トリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．１５７ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸０．０９８ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．５３５ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０４５ｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）から開始する。シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）によって行った後、予想生成物０．１１０ｇ（６５％）をベージュ色粉末の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．３８（ｓ，３Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．７８（ｍ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．９０ ｔｏ ８．００（ｍ，３Ｈ）；８．１２（ｍ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【００５０】
８．５ １−［３−（２−｛ｐ−トリル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）フェニル］プロパ−２−イン−１−オール
段階２．５に記載された手順に従い、段階８．４で得られた３−（２｛ｐ−トリル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド０．１０５ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍｌによる溶液から開始して、エチニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）３．２０ｍｌ（１．６０ｍｍｏｌ）の添加を続け、シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）によって行った後、予想生成物０．０６２ｇ（５４％）を黄色粉末の形で得る。
融点（℃）：１８３−１８５。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３９
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｄ，１Ｈ）；５．５５（ｍ，１Ｈ）；６．１５（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）； ７．７８（ｍ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．９０ ｔｏ ７．９５（ｍ，３Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００５１】
［実施例９］
（−）−１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール（表の化合物９）
実施例２に記載されたように得られた１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール０．２１７ｇを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μｍキラル静止相（８＊３５ｃｍ）１２００ｇを含有するカラムに注入する。溶離は、ヘプタン、エタノールおよびメタノールの混合物（７０／１５／１５）を溶離液として用いて１４０ｍｌ／分で、次に１８０ｍｌ／分で行う。エナンチオマー（−）−１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オールが最初に溶離する（保持時間＝６０分）。減圧下で濃縮した後、予想生成物０．１０６ｇを白色粉末の形で得る。
融点（℃）：１４７−１４９。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．５５（ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｍ，１Ｈ）；６．１５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｑ，２Ｈ）；７．７５（ｑ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
旋光度：αＤ＝−６．９°（ｃ＝０．４２７ｇ／ｄｌ，ＤＭＳＯ，５８９ｎｍ）
エナンチオマー純度：９９．５％（ヘキサン／エタノール／メタノール（７０／１５／１５）混合物を溶離液として用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍカラム（２５０＊４．６ｍｍ）による（１ｍｌ／分）、保持時間１８．５１分）
【００５２】
［実施例１０］
（＋）−１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール（表の化合物１０）
エナンチオマー（＋）−１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オールを、実施例９で行った分離の間に２番目に溶離させる（保持時間＝８０分）。減圧下で濃縮した後、予想生成物０．０９８ｇを淡黄色粉末の形で得る。
融点（℃）：１３９−１４１。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．５５（ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｍ，１Ｈ）；６．１５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｑ，２Ｈ）；７．７５（ｑ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；８，８０（ｄ，１Ｈ）。
旋光度：αＤ＝＋８．８°（ｃ＝０．５０２ｇ／ｄｌ，ＤＭＳＯ，５８９ｎｍ）
エナンチオマー純度：９９％（ヘキサン／エタノール／メタノール（７０／１５／１５）混合物を溶離液として用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍカラム（２５０＊４．６ｍｍ）による（１ｍｌ／分）、保持時間２４．５８分）
【００５３】
［実施例１１］
（−）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール（表の化合物１１）
実施例３に記載されたように得られた２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール０．１６７ｇを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μｍキラル静止相（８＊３５ｃｍ）１２００ｇを含有するカラムに注入する。溶離は、ヘプタン、エタノールおよびメタノールの混合物（７０／１５／１５）を溶離液として用いて２５０ｍｌ／分で行う。エナンチオマー（−）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オールが最初に溶離される（保持時間＝３２分）。減圧下で濃縮した後、予想生成物０．０８２ｇを白色粉末の形で得る。
融点（℃）：１２２−１２４。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５７
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．８７（ｓ，３Ｈ）；５．４５（ｍ，１Ｈ）；５．９５（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．７８（ｄ，１Ｈ）。
旋光度：αＤ＝−１４．２°（ｃ＝０．３２３ｇ／ｄｌ，ＭｅＯＨ，５８９ｎｍ）
エナンチオマー純度：１００％（ヘキサン／エタノール／メタノール（７０／１５／１５）混合物を溶離液として用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍカラム（２５０＊４．６ｍｍ）による（１ｍｌ／分）、保持時間１５．００分）
【００５４】
［実施例１２］
（＋）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール（表の化合物１２）
エナンチオマー（＋）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オールを、実施例１１で行った分離の間に２番目に溶離させる（保持時間＝４４分）。減圧下で濃縮した後、予想生成物０．０８３ｇを白色粉末の形で得る。
融点（℃）：１２６−１２８。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５７
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．８７（ｓ，３Ｈ）；５．４５（ｍ，１Ｈ）；５．９５（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．７８（ｄ，１Ｈ）。
旋光度：αＤ＝＋１８°（ｃ＝０．２４４ｇ／ｄｌ，ＭｅＯＨ，５８９ｎｍ）
エナンチオマー純度：９９．５％（ヘキサン／エタノール／メタノール（７０／１５／１５）混合物を溶離液として用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍカラム（２５０＊４．６ｍｍ）による（１ｍｌ／分）、保持時間２１．１０分）
【００５５】
続いての表は、本発明による化合物の幾つかの例の一般式（Ｉ）の化学構造（表１）および物理化学的特徴（表２）を例証する。
【００５６】
これらの表において、
「融点」列は、生成物の融点を摂氏温度（℃）で表す。
「位置」列は、フェニル核における
【００５７】
【化４】
基の置換位置を表す（２、３または４）。
【００５８】
【化５】
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
本発明による化合物は、ＮＯＴに対するこれらの調節効果を判定できるようにする薬理学的アッセイの対象となった。
【００６２】
Ｎ２Ａ細胞に対するインビトロ活性の評価
本発明による化合物の活性を、マウスＮｕｒｒｌ受容体を内因的に発現し、ルシフェラーゼレポーター遺伝子にカップリングされたＮＯＴ結合応答要素（ＮＢＲＥ）が安定的にトランスフェクトされた株化細胞（Ｎ２Ａ）に対して評価した。アッセイは、下に記載した手順に従って行った。
【００６３】
Ｎｅｕｒｏ−２Ａ株化細胞を標準販売元（ＡＴＣＣ）から入手する。Ｎｅｕｒｏ−２Ａクローンは、Ｒ．Ｊ Ｋｌｅｂｅ ｅｔ ａｌ．によるアルビノマウス株Ａから発生した自然発生腫瘍から取得した。このＮｅｕｒｏ−２Ａ系統は続いて、８ＮＢＲＥルシフェラーゼに安定的にトランスフェクトされる。Ｎ２Ａ ８ＮＢＲＥ細胞を、１０％のウシ胎仔血清、４．５ｇ／ｌのグルコースおよび０．４ｍｇ／ｍｌのジェネティシンが添加されたＤＭＥＭを含有する７５ｃｍ２培養フラスコ内でコンフルエントまで培養する。１週間の培養の後、細胞を、０．２５％トリプシンを用いて３０秒間回収して、次に４．５ｇ／ｌのグルコースおよび１０％のＨｙｃｌｏｎｅ脱脂血清を含有する、フェノールレッドなしのＤＭＥＭに再懸濁させ、透明底９６ウェル・ホワイト・プレート内に配置する。細胞を７５μｌ中６００００／ウェルの割合で２４時間配置してから、生成物を添加した。生成物を２５μｌ加えて、さらに２４時間インキュベートする。測定日に同量（１００μｌ）のＳｔｅａｄｙｌｉｔｅを各ウェルに添加して、次に、完全な細胞溶解および最大シグナル産生を得るために、３０分の期間にわたって放置する。続いて、接着フィルムで密封した後に、プレートをマイクロプレート用ルミネッセンスカウンタで測定する。生成物を１０−２Ｍの原液の形で調製して、次に１００％のＤＭＳＯで希釈する。各生成物濃縮物は細胞によるインキュベーションの前に培養媒体で事前に希釈され、このため０．６２５％のＤＭＳＯ最終濃度を含有していた。
【００６４】
最良の化合物は、０．１ｎＭと１０μＭとの間のＥＣ５０を有する。
【００６５】
例えば化合物番号２は、３ｎＭのＥＣ５０値を示した。
【００６６】
このため本発明による化合物がＮＯＴに対する調節効果を有することが明らかである。
【００６７】
本発明による化合物はこのため、ＮＯＴ受容体に関係する疾患の処置または予防におけるこれらの治療的用途のための医薬の調製に使用することができる。
【００６８】
このため、別の態様により、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸による付加塩を備える医薬である。
【００６９】
これらの医薬は特に、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病またはタウオパチー（例えば進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症またはピック病）；脳外傷、例えば虚血および頭蓋外傷およびてんかん；精神疾患、例えば統合失調症、うつ病、物質依存または注意欠陥過活動性障害；中枢神経系の炎症性疾患、例えば多発性硬化症、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、ならびに他の炎症性疾患、例えば血管病変、アテローム性動脈硬化、関節の炎症、関節症または関節リウマチ；変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎；アレルギー性炎症性疾患、例えば喘息；自己免疫疾患、例えば１型糖尿病、狼瘡、強皮症、ギラン−バレー症候群、アジソン病および他の免疫媒介疾患；骨粗鬆症；または癌の処置および予防で治療的に使用される。
【００７０】
これらの化合物は、幹細胞移植および／またはグラフトに関連する処置としても使用でき得る。
【００７１】
本発明は、別の態様により、本発明による化合物を活性成分として備える医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効量の本発明による少なくとも１つの化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩と、少なくとも１つ医薬的に許容される賦形剤も備える。
【００７２】
前記賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に応じて、当業者に公知である通常の賦形剤から選択される。
【００７３】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻内、経皮または経直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上の式（Ｉ）の活性成分、またはこれの塩は単位投与形で、在来の医薬賦形剤との混合物として、上の障害または疾患の予防または処置のために動物またはヒトに投与することができる。
【００７４】
適切な単位投与形は、経口形、例えば錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル剤、粉剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁剤、舌下、頬側、気管内、眼内もしくは鼻内投与形または吸入投与形、外用、経皮、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与形、経直腸投与形およびインプラントを含む。外用用途では、本発明による化合物はクリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【００７５】
一例として、錠剤形の本発明による化合物の単位投与形は、以下の構成成分を備えることができる：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
【００７６】
より多いまたはより少ない用量が適切である特定の症例があり得る。このような用量は、本発明の範囲から逸脱しない。通常の実施により、各患者に適切な用量は、投与方法ならびに前記患者の体重および応答に従って、医師により決定される。
【００７７】
本発明は、別の態様により、患者への有効量の本発明による化合物またはこれの医薬的に許容される塩の１つの投与を備える、上で指摘された病状の処置のための方法にも関する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチレン系５−フェニルピラゾロピリジン誘導体、これの調製ならびにＮＲ４Ａ２、ＮＯＴ、ＴＩＮＵＲ、ＲＮＲ−１およびＨＺＦ３としても公知のＮｕｒｒ−１核内受容体に関係する疾患の処置または予防における治療的用途に関するものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明の主題は、塩基のまたは酸による付加塩の形の、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
の化合物であって、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３は、１個以上の水素もしくはハロゲン原子を表し、
Ｘは、互いに同じでありまたは異なり、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、１から４個の置換基を表す。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を備えることができる。これらはこのため、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明に含まれる。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基のまたは酸による付加塩の形で存在することができる。このような付加塩は本発明に含まれる。
【０００６】
これらの塩は医薬的に許容される酸によって調製することができるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離で有用な他の酸の塩も、本発明に含まれる。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形でも、即ち水の１個以上の分子または溶媒との化合または会合の形でも存在することができる。このような水和物および溶媒和物も、本発明に含まれる。
【０００８】
本発明の状況において、
（Ｃｘ−Ｃｔ）基は、ｘ個とｔ個の間の炭素原子を備える基を意味すると理解される。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解される。
アルキル基は、飽和直鎖、分枝または環式アルキル基によって場合により置換された飽和直鎖、分枝または環式脂肪族基を意味すると理解される。一例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピルまたはシクロプロピルメチル基などが挙げられ得る。
【０００９】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１の群は、塩基のまたは酸による付加塩の形の化合物
（式中、
Ｘは、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３は、１個以上の水素もしくはハロゲン原子を表す。）
で構成される。
【００１０】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２の群は、塩基のまたは酸による付加塩の形の化合物
（式中、
Ｘは、塩素、フッ素またはメチル基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ３は、水素原子またはジフルオロ基を表す。）
で構成される。
【００１１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、特に以下の化合物が挙げられ得る：
１−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−２−イン−１−オール
２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール
１−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛２，６−ジフルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛３−［２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛３−［２−（ｐ−トリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）フェニル］プロパ−２−イン−１−オール
（−）−１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
（＋）−１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
（−）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール
（＋）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール。
【００１２】
本発明により、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載された方法に従って調製できる。
【００１３】
【化２】
【００１４】
本発明の化合物は、例えばＳ．Ｃｈａｓｓａｉｎｇ，Ｍ．Ｋｕｅｎｙ−Ｓｔｏｔｚ，Ｇ．Ｉｓｏｒｅｚ ａｎｄ Ｒ．Ｂｒｏｕｉｌｌａｒｄ ｉｎ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２４３８によって記載された方法に従って、一般式（Ｉ）の化合物を得るために、一般式（ＩＩＩ）の有機金属誘導体（式中、Ｒ１は上で定義された通りであり、Ｙは金属誘導体、例えばマグネシウムハライドを表す。）の一般式（ＩＩ）のカルボニル誘導体（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、上で定義した通りである。）に対する作用によって、スキーム１に従って調製することができる。
【００１５】
一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、上で定義した通りである。）は、例えばＡ．Ｇｕｅｉｆｆｉｅｒ ｉｎ Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，２００１，８４，３６１０によって記載された方法に従って、一般式（ＩＶ）のピラゾロピリジン（式中、Ｘは上で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）と一般式（Ｖ）のカルボニル誘導体（式中、Ｒ２およびＲ３は上で定義した通りであり、Ｚは、ホウ素またはスズ誘導体を表す。）との間の、パラジウムなどの金属によって触媒されたカップリング反応によって得ることができる。
【００１６】
本発明により、一般式（ＩＶ）の化合物は、スキーム２に記載された方法に従って調製できる。
【００１７】
【化３】
【００１８】
スキーム２の経路Ａにおいて、一般式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｘは上で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）は、例えばＹ．Ｔａｍｕｒａ，Ｊ．−Ｈ．Ｋｉｍ，Ｙ．Ｍｉｋｉ，Ｈ．Ｈａｙａｓｈｉ ａｎｄ Ｍ．Ｉｋｅｄａ，ｉｎ Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，１２，４８１によって記載された方法に従って、Ｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）の一般式（ＶＩ）の化合物（式中、ＸおよびＨａｌは上で定義された通りである。）に対する作用によって調製することができる。
【００１９】
スキーム２の経路Ｂにおいて、一般式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｘは上で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）は、例えばＫ．Ｓ．Ｇｕｄｍｕｎｄｓｓｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，１３，５３４６によって記載された方法に従って、トリエチルアミンなどの塩基の存在下での、無水トリフルオロ酢酸などの酸無水物の作用、続いての塩化鉄などの触媒の存在下での、一般式（ＩＶ）の化合物を得るための環化による、一般式（ＶＩ）の化合物の一般式（ＶＩ’）の化合物（式中、ＸおよびＨａｌは上で定義された通りである。）への変換によって調製することができる。
【００２０】
化合物（ＶＩ）は、化合物（ＶＩＩ）に対するヒドロキシルアミンの作用によって得ることができる。
【００２１】
化合物（ＶＩＩ）は、例えばＫ．Ｓ．Ｇｕｄｍｕｎｄｓｓｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，１３，５３４６によって記載された方法に従って、化合物（ＩＸ）から、強塩基の存在下での一般式（ＶＩＩＩ）のエステル（式中、Ｘは上で定義された通りであり、Ａｌｋはアルキル基を表す。）の作用によって得ることができる。
【００２２】
スキーム１および２において、出発化合物および反応物質は、これらの調製方法が記載されていないときは、市販されているか、または文献に記載されているか、さもなければ文献に記載されているもしくは当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、例えば炭化水素型（例えばヘプタン）およびアルコール型（例えばメタノールおよびエタノール）の溶媒を用いた溶離による、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μｍ型のキラルカラムでのクロマトグラフィーによって、ラセミ化合物の分割によって得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下の実施例は、本発明によるある化合物の調製について記載する。これらの実施例は限定的ではなく、本発明を例証する役割のみを果たす。実施例の化合物の番号は、下の表に示した番号を指し、表では本発明による幾つかの化合物の化学構造および物理的特性が例証されている。
【実施例】
【００２５】
［実施例１］
１−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１．１ ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタノン
４−ブロモ−２−メチルピリジン５ｇ（２９．０７ｍｍｏｌ）およびエチル４−クロロベンゾアート１１．２７ｇ（６１．０４ｍｍｏｌ）を窒素流下で丸底フラスコに入れ、無水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解させる。溶液を５℃まで冷却して、ヘキサメチルジシラザンリチウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）７０ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）を滴加する。滴加後、混合物を周囲温度にて２時間撹拌して、５℃まで冷却し、次に水１００ｍｌを徐々に添加する。続いて媒体を酢酸エチル２５０ｍｌおよび水１００ｍｌで希釈する。有機相を分離して、水相を酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過する。続いてシリカ１５ｇを濾液に添加して、混合物を減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９／１）を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。化合物８．４ｇ（９３％）を黄色粉末の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１０
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．６（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．５ ｔｏ ７．６（ｍ，６Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｄ，２Ｈ）；８．１（ｄ，２Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；１５．０（ｓ，１Ｈ）．（ケト／エノール混合物：４０／６０）。
【００２６】
１．２ ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタノンオキシム
２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタノン８．４ｇ（２７．０５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内のエタノール１５０ｍｌ中に入れる。ピリジン２２ｍｌ（２７２．５６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンモノヒドロクロリド７．５ｇ（１０７．９３ｍｍｏｌ）を添加する。続いて混合物を周囲温度にて５時間撹拌して、次に反応媒体をペースト状黄色固体が得られるまで減圧下で濃縮し、この固体を酢酸エチル４００ｍｌおよび水４００ｍｌに取る。有機相を分離して、水相を酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。化合物８．１ｇ（９１．９％）を青色粉末の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２５
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．３（ｓ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；１１．６５（ｓ，１Ｈ）。
【００２７】
１．３ ５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
エチルＯ−（２−メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサメート１２．９ｇ（４５．２１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内の１，４−ジオキサン３０ｍｌ中に入れる。混合物を０℃まで冷却して、過塩素酸（水中７０％）１３．５ｍｌ（１５６．６０ｍｍｏｌ）を添加する。続いて１，４−ジオキサン１０ｍｌを添加して、次に媒体を０℃にて２時間３０分にわたって激しく撹拌した。続いて媒体を氷冷水３５０ｍｌに注入する。媒体をおよそ０℃にて１０分間放置して、次に形成された白色固体を焼結ガラス漏斗（完全に乾燥させないこと。生成物は乾燥状態では爆発する可能性がある。）での濾過によって回収する。得られたペースト状白色固体を氷冷水３５０ｍｌによって洗浄して、次におよそ約５ｇまで冷却された１，２−ジクロロエタン２５０ｍｌおよび塩水１５０ｍｌに取る。有機相を回収して、疎水性カートリッジで濾過する。濾液を回収して、およそ０℃まで冷却された２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタノンオキシム（段階１．２で得た化合物）８．１ｇ（２４．８８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン１５０ｍｌによる溶液に滴加する。
【００２８】
添加後、混合物を周囲温度まで戻して、周囲温度にて３時間撹拌する。続いてジクロロメタン２５０ｍｌ、水２００ｍｌおよびＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）１００ｍｌを媒体に連続して添加する。混合物を撹拌したままにして、次に沈降により分離する。有機相を分離して、水相をジクロロメタン２００ｍｌで２回抽出する。続いて有機相を合せ、疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過して、次にシリカ１５ｇと混合する。続いて濾液を減圧下で濃縮する。褐色粉末を得て、この粉末をシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用して、溶離をシクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物（１／１）を用いて行う。化合物５．８ｇ（７５％）をやや黄色の綿状固体の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０７
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．０（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，２Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，２Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）。
【００２９】
１．４ ３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド
１．３に記載されたプロトコルに従って得た５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．３００ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸０．２９２ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．９４ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよび水の９／１混合物５ｍｌ中に窒素流下で導入する。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０８ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を添加して、媒体を７０℃にて２時間加熱する。続いて媒体を周囲温度に戻して、次にジクロロメタンおよび水で希釈する。媒体を疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過して、有機相を回収し、これにシリカ２ｇを添加する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９／１）を用いて行う。予想生成物０．３０２ｇ（９３％）を黄色粉末の形で得る。
融点（℃）：１５２−１５４
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．２（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｔ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【００３０】
１．５ １−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１．４に従って得られた３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド０．１００ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を窒素流下でテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解させる。エチニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）０．８００ｍｌ（０．４０ｍｍｏｌ）の低速での添加のために、媒体を０℃まで冷却する。続いて媒体を周囲温度に戻して、次に４５分間撹拌する。加水分解を冷却条件下で塩化アンモニウム飽和水溶液を滴加することによって行い、次に酢酸エチル４０ｍｌおよび水３０ｍｌを用いて希釈を行う。有機相を回収して、水相を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出する。続いて有機相を合せ、次にシリカ１ｇを添加した後に減圧下で濃縮する。続いて残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、固体析出物の溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９／１）を用いて行う。予想生成物０．０２ｇ（１８％）をベージュ色粉末の形で得る。
融点（℃）：１９５−１９７。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５９
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．５５（ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｍ，１Ｈ）；６．１５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，４Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｍ，３Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００３１】
［実施例２］
１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール（表の化合物２）
２．１ ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン
４−ブロモ−２−ピコリン５．０ｇ（２９．０７ｍｍｏｌ）およびエチル４−フルオロベンゾアート１０．２ｇ（６０．９５ｍｍｏｌ）を窒素流下で丸底フラスコに入れ、無水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解させる。溶液を０℃まで冷却して、ヘキサメチルジシラザンリチウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）７０ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）を滴加する。滴加後、混合物を周囲温度にて２時間撹拌して、５℃まで冷却し、次に水１００ｍｌを徐々に添加する。続いて媒体を酢酸エチル２５０ｍｌおよび水１００ｍｌで希釈する。有機相を分離して、水相を酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過する。続いてシリカ１５ｇを濾液に添加して、次に減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（９／１）の混合物を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。化合物７．５ｇ（８８％）を黄色粉末の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９４（ケト／エノール比：４３／５７）
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．３４（ｓ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．２３ ｔｏ ７．４０（ｍ，５Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．８１ ｔｏ ７．９２（ｍ，２Ｈ）；ｆｒｏｍ ８．０４ ｔｏ ８．１６（ｍ，２Ｈ）；８．２９（ｄ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，１Ｈ）；１５．０（ｓ，１Ｈ）。
【００３２】
２．２ ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノンオキシム
２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン７．５ｇ（２４．２６ｍｍｏｌ）を、無水エタノール１００ｍｌを含有する丸底フラスコに入れる。ピリジン２０ｍｌ（２４７．７８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンモノヒドロクロリド７．０８ｇ（１０１．８８ｍｍｏｌ）を添加してから、媒体を周囲温度にて３時間撹拌したままにする。続いてエタノールを真空下で蒸発させ、得られた残渣を水２５０ｍｌおよび酢酸エチル２５０ｍｌに取る。有機相を分離して、次に水相を酢酸エチル１５０ｍｌで５回抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で濃縮する。化合物７．８２ｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０９
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．２６（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｔ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；１１．５０（ｓ，１Ｈ）．（（Ｅ）得られたオキシム）。
【００３３】
２．３ ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノンオキシム７．８２ｇ（２５．５０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れて、１，２−ジクロロエタン４００ｍｌに溶解させる。Ｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミンの溶液（１，２−ジクロロエタン中０．２７Ｍ、１．３に記載されたプロトコルに従って得た化合物）１７０ｍｌを、およそ０℃に冷却した媒体に滴加する。滴加後、媒体を周囲温度にて１時間３０分撹拌する。続いて媒体を水２００ｍｌおよび水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）２００ｍｌで希釈する。２相媒体を撹拌して、次に沈降により分離する。有機相を分離して、次に水相をジクロロメタン２００ｍｌで４回抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過する。続いてシリカ１５ｇを濾液に添加して、次に混合物を減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物（１／１）を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。化合物５．０６ｇ（６８％）を白色綿状粉末として得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９１
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：ｆｒｏｍ ７．００ ｔｏ ７．１０（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；８．０５（ｍ，３Ｈ）；８．７０（ｄ，１Ｈ）。
【００３４】
２．４ ３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド
段階２．３で得られた５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．２００ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸０．１２５ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．６７０ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）を窒素流下でテトラヒドロフランおよび水の９／１混合物５ｍｌ中に導入する。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０５５ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を添加して、媒体を７０℃にて３時間加熱する。７０℃にて４時間撹拌したまま、続いてさらなる３−ホルミルフェニルボロン酸０．０６３ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．３３５ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０２８ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。続いて媒体を周囲温度に戻して、次にジクロロメタンおよび水で希釈する。２相媒体を疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過して、有機相を回収し、これにシリカ１．２ｇを添加する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）を用いて行う。予想生成物０．１７５ｇ（８０％）を白色粉末の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１７
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．１５（ｓ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．３０ ｔｏ ７．３７（ｍ，３Ｈ）；７．７７（ｔ，１Ｈ）；７．９８（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｄ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【００３５】
２．５ １−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
段階２．４で得られた３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド０．１００ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を窒素流下でテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解させる。エチニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）２ｍｌ（１ｍｍｏｌ）の低速での添加（ｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）のために、媒体を５℃まで冷却する。媒体を徐々に周囲温度に戻して、次に３０分間撹拌する。加水分解を冷却条件下で塩化アンモニウム飽和水溶液を滴加することによって行い、次に媒体をジクロロメタン５０ｍｌおよび水４０ｍｌによって希釈する。続いて媒体を疎水性カートリッジ（７０ｍｌの液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過して（ｆｌｏａｔｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ）、有機相を回収し、これにシリカ１ｇを添加してから、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、固体析出物の溶離はシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７／３）を用いて行う。予想生成物０．０５５ｇ（５０％）を白色固体の形で得る。
融点（℃）：１９２−１９４
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．５５（ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｍ，１Ｈ）；６．１５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｑ，２Ｈ）；７．７５（ｑ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００３６】
［実施例３］
１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−２−イン−１−オール（表の化合物３）
段階２．５に記載された手順に従い、２．４に記載された方法に従って得られた３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド０．３００ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌによる溶液から開始して、（プロピン−１−イル）マグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）５．７０ｍｌ（２．８５ｍｍｏｌ）の添加を続け、シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチル（８／２）の混合物によって行った後、予想生成物０．２３ｇ（６７％）を薄黄色粉末の形で得る。
融点（℃）：１６４−１６６
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５７
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．８７（ｓ，３Ｈ）；５．４５（ｍ，１Ｈ）；５．９５（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．７８（ｄ，１Ｈ）。
【００３７】
［実施例４］
２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール（表の化合物４）
４．１ １−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝エタノン
段階２．４に記載された手順に従って、テトラヒドロフランおよび水の９／１混合物５ｍｌ中の、段階２．３で得られた５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．３００ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、３−アセチルフェニルボロン酸０．１８５ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１．００ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０８４ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）から開始する。シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）によって行った後、予想生成物０．２６８ｇ（７８％）をベージュ色粉末の形で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．７０（ｓ，３Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．６８（ｍ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．９５ ｔｏ ８．１２（ｍ，５Ｈ）；８．３２（ｍ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００３８】
４．２ ２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール
段階２．５に記載された手順に従い、段階４．１で得られた１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝エタノン０．２６１ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン１０ｍｌによる溶液から開始して、エチニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）４．７４ｍｌ（２．３７ｍｍｏｌ）の添加を続け、シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をシクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物（１／９）によって行った後、予想生成物０．０１８ｇ（６％）を白色粉末の形で得る。
融点（℃）：２１５−２１７
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５７
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．７５（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｓ，１Ｈ）；６．２０（ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．９８（ｍ，２Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００３９】
［実施例５］
１−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール（表の化合物５）
５．１ ２−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド
段階２．４に記載された手順に従って、テトラヒドロフランおよび水の９／１混合物５ｍｌ中の、段階２．３で得られた５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．３００ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸０．１７０ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１．００ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０８４ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）から開始する。シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８５／１５）によって行った後、予想生成物０．２５４ｇ（７７％）をベージュ色粉末の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１７
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．０５（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，２Ｈ）；７．７８（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｍ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，２Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
【００４０】
５．２ １−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
段階２．５に記載された手順に従い、段階５．１で得られた２−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド０．２４５ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍｌによる溶液から開始して、エチニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）４．６５ｍｌ（２．３２ｍｍｏｌ）の添加を続け、シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をジクロロメタンによって行った後、予想生成物０．０８ｇ（３０％）を薄黄色粉末の形で得る。
融点（℃）：１０４−１０６
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．５０（ｓ，１Ｈ）；５．３５（ｍ，１Ｈ）；６．１２（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．３０ ｔｏ ７．４０（ｍ，３Ｈ）；７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．６９（ｍ，１Ｈ）；７．８３（ｍ，１Ｈ）；８．０７（ｍ，２Ｈ）；８．７８（ｄ，１Ｈ）。
【００４１】
［実施例６］
１−｛２，６−ジフルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール（表の化合物６）
６．１ ２，６−ジフルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド
段階２．４に記載された手順に従って、テトラヒドロフランおよび水９／１混合物５ｍｌ中の、段階２．３で得られた５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．３００ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−３−ホルミルフェニルボロン酸０．２１０ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１．００ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０８４ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）から開始する。シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）によって行った後、予想生成物０．２７８ｇ（７６％）をベージュ色粉末の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．３０ ｔｏ ７．５０（ｍ，３Ｈ）；７．９５（ｍ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ８．０５ ｔｏ ８．１５（ｍ，３Ｈ）；８．８５（ｄ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）。
【００４２】
６．２ １−｛２，６−ジフルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
段階２．５に記載された手順に従い、段階６．１で得られた２，６−ジフルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド０．２７０ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍｌによる溶液から開始して、エチニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）４．６０ｍｌ（２．３０ｍｍｏｌ）の添加を続け、シリカゲルによるクロマトグラフィーにより溶離をシクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物（１／３）によって行った後、予想生成物０．１７１ｇ（５７％）を薄黄色粉末の形で得る。
融点（℃）：１５１−１５３
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７９
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．５０（ｓ，１Ｈ）；５．７５（ｓ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．２５ ｔｏ ７．３８（ｍ，３Ｈ）；７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，２Ｈ）；８．７８（ｄ，１Ｈ）。
【００４３】
［実施例７］
１−｛３−［２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール（表の化合物７）
７．１ ５−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
４−ブロモ−２−メチルピリジン１ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）およびメチル２−フルオロベンゾアート１．８８ｇ（１２．２０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、窒素流下で無水テトラヒドロフラン２５ｍｌに溶解させる。溶液を５℃まで冷却して、ヘキサメチルジシラザンリチウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）１４ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）を滴加する。滴加後、混合物を周囲温度にて２時間３０分撹拌して、５℃まで冷却し、次に水１５ｍｌを徐々に添加する。続いて媒体を酢酸エチル１００ｍｌおよび水１００ｍｌで希釈する。有機相を分離して、水相を酢酸エチル１００ｍｌで抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過する。続いてシリカ６ｇを濾液に添加して、混合物を減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９５／５）を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。黄色粉末１．７１ｇを回収し、この粉末をヒドロキシルアミンヒドロクロリド１．６０ｇ（２３．０２ｍｍｏｌ）、ピリジン５ｍｌ（６１．９５ｍｍｏｌ）およびエタノール３０ｍｌの存在下で丸底フラスコに入れる。媒体を周囲温度にて一晩撹拌したままにして、次に反応媒体を減圧下で濃縮する。得られた残渣を酢酸エチル５０ｍｌおよび水５０ｍｌに取る。有機相を回収して、次に水相を酢酸エチル５０ｍｌで抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、次に減圧下で濃縮する。オレンジ色ろう状物質１．０５ｇが得られ、このろう状物質を１，２−ジクロロエタン５０ｍｌを含有する丸底フラスコに入れる。次に混合物をおよそ５℃まで冷却して、次にＯ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミンの１，２−ジクロロエタンによる溶液（ｃ＝０．１１ｍｏｌ／ｌ）６１ｍｌを滴加する。媒体を周囲温度にて一晩撹拌して、次に水５０ｍｌ、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）５０ｍｌおよびジクロロメタン１００ｍｌを添加する。有機相を回収して、次に水相をジクロロメタン１００ｍｌで抽出する。続いて有機相を合せ、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過する。続いてシリカ５ｇを濾液に添加して、次に混合物を減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。予想生成物０．６７５ｇ（３９．９％）を黄色粉末の形で回収する。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９１
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．０３（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｄｄ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．３３ ｔｏ ７．４３（ｍ，２Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．４８ ｔｏ ７．５５（ｍ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ８．０５ ｔｏ ８．１８（ｍ，２Ｈ）；８．７３（ｄ，１Ｈ）。
【００４４】
７．２ ３−［２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド
段階２．４に記載された手順に従って、テトラヒドロフランおよび水の９／１混合物５ｍｌ中の、段階７．１で得られた５−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．１５０ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸０．０９２ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．５０２ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０４２ｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）から開始する。シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）によって行った後、予想生成物０．１３０ｇ（７９％）をベージュ色粉末の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１７
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．１０（ｍ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．３５ ｔｏ ７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．７８（ｔ，１Ｈ）；７．９８（ｍ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ８．１５ ｔｏ ８．２５（ｍ，３Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．８８（ｄ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【００４５】
７．３ １−｛３−［２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
段階２．５に記載された手順に従い、段階７．２で得られた３−［２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアルデヒド０．１２５ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍｌによる溶液から開始して、エチニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）３．５０ｍｌ（１．７５ｍｍｏｌ）の添加を続け、シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）によって行った後、予想生成物０．１１２ｇ（８２％）をベージュ色粉末の形で得る。
融点（℃）：１５７−１５９
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．５５（ｄ，１Ｈ）；５．５５（ｍ，１Ｈ）；６．１５（ｍ，１Ｈ）；７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．３２ ｔｏ ７．４５（ｍ，２Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．４６ ｔｏ ７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．８２（ｄ，１Ｈ）。
【００４６】
［実施例８］
１−［３−（２−｛ｐ−トリル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）フェニル］プロパ−２−イン−１−オール（表の化合物８）
８．１ ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（ｐ−トリル）エタノン
４−ブロモ−２−メチルピリジン１ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）およびメチル４−メチルベンゾアート１．７５ｇ（１１．６０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、窒素流下で無水テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解させる。溶液を５℃まで冷却して、ヘキサメチルジシラザンリチウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）１４ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）を滴加する。滴加後、混合物を周囲温度にて２時間３０分撹拌して、次に５℃まで冷却し、水２０ｍｌを徐々に添加する。続いて媒体を酢酸エチル２００ｍｌおよび水２００ｍｌで希釈する。有機相を分離して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過する。続いてシリカ５ｇを濾液に添加してから、これを減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９５／５）を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。化合物１．０３ｇ（６１％）を黄色粉末の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９０。
【００４７】
８．２ ４−ブロモ−２−（３−｛ｐ−トリル｝−２Ｈ−アジリン−２−イル）ピリジン
段階８．１で得られた２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（ｐ−トリル）エタノン１．０３ｇを、ヒドロキシルアミンモノヒドロクロリド０．９９ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）、ピリジン３ｍｌ（３７ｍｍｏｌ）およびエタノール１００ｍｌと共に丸底フラスコに入れる。反応媒体を一晩撹拌したままにして、次に減圧下で濃縮する。得られた残渣を次に酢酸エチル２００ｍｌおよび水２００ｍｌに取る。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで脱水して、次に減圧下で濃縮する。化合物１．１０ｇを回収して、トリエチルアミン０．６６０ｍｌ（４．７４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン３０ｍｌを含有する丸底フラスコに溶解させる。続いて反応媒体をおよそ５℃まで冷却して、次に無水トリフルオロ酢酸０．２００ｍｌ（１．４２ｍｍｏｌ）を滴加する。続いて媒体を周囲温度にて３時間撹拌してから、水１００ｍｌによって加水分解する。続いて媒体を１０分間撹拌してから、疎水性カートリッジ（７０ｍｌ液体／液体抽出カラム、Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標））で濾過する。続いてシリカ１．２ｇを濾液に添加してから、これを減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９５／５）を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。予想化合物０．７４６ｇ（７７％）を白色粉末の形で回収する。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．４２（ｄ，３Ｈ）；３．４５（ｓ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．４２ ｔｏ ７．５８（ｍ，４Ｈ）；７．７８（ｍ，２Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）。
【００４８】
８．３ ５−ブロモ−２−（ｐ−トリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
段階８．２で得られた４−ブロモ−２−（３−｛ｐ−トリル｝−２Ｈ−アジリン−２−イル）ピリジン０．７４６ｇを、塩化鉄（ＩＩ）６．６ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）の存在下で１，２−ジメトキシエタン３０ｍｌに溶解させる。次に媒体を６時間還流させる。続いてさらなる塩化鉄（ＩＩ）１０ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）を添加して、続いて混合物を再度、３時間にわたって還流下で撹拌したままにする。次に媒体を酢酸エチル５０ｍｌおよび水５０ｍｌで希釈する。続いて有機相を回収し、硫酸ナトリウムで脱水して、次に濾過する。続いてシリカ２ｇを濾液に添加して、これを減圧下で濃縮する。得られた粉末を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８５／１５）を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーに固体析出物として使用する。予想化合物０．５３４ｇ（７１％）を黄色粉末の形で回収する。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８７
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．４８（ｍ，３Ｈ）；７．００（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｍ，２Ｈ）；８．００（ｍ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，１Ｈ）。
【００４９】
８．４ ３−（２−｛ｐ−トリル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド
段階２．４に記載された手順に従って、テトラヒドロフランおよび水の９／１混合物５ｍｌ中の、段階８．３で得られた５−ブロモ−２−（ｐ−トリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．１５７ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸０．０９８ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．５３５ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）０．０４５ｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）から開始する。シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）によって行った後、予想生成物０．１１０ｇ（６５％）をベージュ色粉末の形で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．３８（ｓ，３Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．７８（ｍ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．９０ ｔｏ ８．００（ｍ，３Ｈ）；８．１２（ｍ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【００５０】
８．５ １−［３−（２−｛ｐ−トリル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）フェニル］プロパ−２−イン−１−オール
段階２．５に記載された手順に従い、段階８．４で得られた３−（２｛ｐ−トリル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド０．１０５ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍｌによる溶液から開始して、エチニルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）３．２０ｍｌ（１．６０ｍｍｏｌ）の添加を続け、シリカゲルによるクロマトグラフィーで溶離をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８／２）によって行った後、予想生成物０．０６２ｇ（５４％）を黄色粉末の形で得る。
融点（℃）：１８３−１８５。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３９
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｄ，１Ｈ）；５．５５（ｍ，１Ｈ）；６．１５（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）； ７．７８（ｍ，１Ｈ）；ｆｒｏｍ ７．９０ ｔｏ ７．９５（ｍ，３Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００５１】
［実施例９］
（−）−１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール（表の化合物９）
実施例２に記載されたように得られた１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール０．２１７ｇを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μｍキラル静止相（８＊３５ｃｍ）１２００ｇを含有するカラムに注入する。溶離は、ヘプタン、エタノールおよびメタノールの混合物（７０／１５／１５）を溶離液として用いて１４０ｍｌ／分で、次に１８０ｍｌ／分で行う。エナンチオマー（−）−１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オールが最初に溶離する（保持時間＝６０分）。減圧下で濃縮した後、予想生成物０．１０６ｇを白色粉末の形で得る。
融点（℃）：１４７−１４９。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．５５（ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｍ，１Ｈ）；６．１５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｑ，２Ｈ）；７．７５（ｑ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。
旋光度：αＤ＝−６．９°（ｃ＝０．４２７ｇ／ｄｌ，ＤＭＳＯ，５８９ｎｍ）
エナンチオマー純度：９９．５％（ヘキサン／エタノール／メタノール（７０／１５／１５）混合物を溶離液として用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍカラム（２５０＊４．６ｍｍ）による（１ｍｌ／分）、保持時間１８．５１分）
【００５２】
［実施例１０］
（＋）−１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール（表の化合物１０）
エナンチオマー（＋）−１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オールを、実施例９で行った分離の間に２番目に溶離させる（保持時間＝８０分）。減圧下で濃縮した後、予想生成物０．０９８ｇを淡黄色粉末の形で得る。
融点（℃）：１３９−１４１。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４３
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．５５（ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｍ，１Ｈ）；６．１５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｑ，２Ｈ）；７．７５（ｑ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；８，８０（ｄ，１Ｈ）。
旋光度：αＤ＝＋８．８°（ｃ＝０．５０２ｇ／ｄｌ，ＤＭＳＯ，５８９ｎｍ）
エナンチオマー純度：９９％（ヘキサン／エタノール／メタノール（７０／１５／１５）混合物を溶離液として用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍカラム（２５０＊４．６ｍｍ）による（１ｍｌ／分）、保持時間２４．５８分）
【００５３】
［実施例１１］
（−）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール（表の化合物１１）
実施例３に記載されたように得られた２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール０．１６７ｇを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μｍキラル静止相（８＊３５ｃｍ）１２００ｇを含有するカラムに注入する。溶離は、ヘプタン、エタノールおよびメタノールの混合物（７０／１５／１５）を溶離液として用いて２５０ｍｌ／分で行う。エナンチオマー（−）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オールが最初に溶離される（保持時間＝３２分）。減圧下で濃縮した後、予想生成物０．０８２ｇを白色粉末の形で得る。
融点（℃）：１２２−１２４。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５７
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．８７（ｓ，３Ｈ）；５．４５（ｍ，１Ｈ）；５．９５（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．７８（ｄ，１Ｈ）。
旋光度：αＤ＝−１４．２°（ｃ＝０．３２３ｇ／ｄｌ，ＭｅＯＨ，５８９ｎｍ）
エナンチオマー純度：１００％（ヘキサン／エタノール／メタノール（７０／１５／１５）混合物を溶離液として用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍカラム（２５０＊４．６ｍｍ）による（１ｍｌ／分）、保持時間１５．００分）
【００５４】
［実施例１２］
（＋）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール（表の化合物１２）
エナンチオマー（＋）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オールを、実施例１１で行った分離の間に２番目に溶離させる（保持時間＝４４分）。減圧下で濃縮した後、予想生成物０．０８３ｇを白色粉末の形で得る。
融点（℃）：１２６−１２８。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５７
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．８７（ｓ，３Ｈ）；５．４５（ｍ，１Ｈ）；５．９５（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．７８（ｄ，１Ｈ）。
旋光度：αＤ＝＋１８°（ｃ＝０．２４４ｇ／ｄｌ，ＭｅＯＨ，５８９ｎｍ）
エナンチオマー純度：９９．５％（ヘキサン／エタノール／メタノール（７０／１５／１５）混合物を溶離液として用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍカラム（２５０＊４．６ｍｍ）による（１ｍｌ／分）、保持時間２１．１０分）
【００５５】
続いての表は、本発明による化合物の幾つかの例の一般式（Ｉ）の化学構造（表１）および物理化学的特徴（表２）を例証する。
【００５６】
これらの表において、
「融点」列は、生成物の融点を摂氏温度（℃）で表す。
「位置」列は、フェニル核における
【００５７】
【化４】
基の置換位置を表す（２、３または４）。
【００５８】
【化５】
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
本発明による化合物は、ＮＯＴに対するこれらの調節効果を判定できるようにする薬理学的アッセイの対象となった。
【００６２】
Ｎ２Ａ細胞に対するインビトロ活性の評価
本発明による化合物の活性を、マウスＮｕｒｒｌ受容体を内因的に発現し、ルシフェラーゼレポーター遺伝子にカップリングされたＮＯＴ結合応答要素（ＮＢＲＥ）が安定的にトランスフェクトされた株化細胞（Ｎ２Ａ）に対して評価した。アッセイは、下に記載した手順に従って行った。
【００６３】
Ｎｅｕｒｏ−２Ａ株化細胞を標準販売元（ＡＴＣＣ）から入手する。Ｎｅｕｒｏ−２Ａクローンは、Ｒ．Ｊ Ｋｌｅｂｅ ｅｔ ａｌ．によるアルビノマウス株Ａから発生した自然発生腫瘍から取得した。このＮｅｕｒｏ−２Ａ系統は続いて、８ＮＢＲＥルシフェラーゼに安定的にトランスフェクトされる。Ｎ２Ａ ８ＮＢＲＥ細胞を、１０％のウシ胎仔血清、４．５ｇ／ｌのグルコースおよび０．４ｍｇ／ｍｌのジェネティシンが添加されたＤＭＥＭを含有する７５ｃｍ２培養フラスコ内でコンフルエントまで培養する。１週間の培養の後、細胞を、０．２５％トリプシンを用いて３０秒間回収して、次に４．５ｇ／ｌのグルコースおよび１０％のＨｙｃｌｏｎｅ脱脂血清を含有する、フェノールレッドなしのＤＭＥＭに再懸濁させ、透明底９６ウェル・ホワイト・プレート内に配置する。細胞を７５μｌ中６００００／ウェルの割合で２４時間配置してから、生成物を添加した。生成物を２５μｌ加えて、さらに２４時間インキュベートする。測定日に同量（１００μｌ）のＳｔｅａｄｙｌｉｔｅを各ウェルに添加して、次に、完全な細胞溶解および最大シグナル産生を得るために、３０分の期間にわたって放置する。続いて、接着フィルムで密封した後に、プレートをマイクロプレート用ルミネッセンスカウンタで測定する。生成物を１０−２Ｍの原液の形で調製して、次に１００％のＤＭＳＯで希釈する。各生成物濃縮物は細胞によるインキュベーションの前に培養媒体で事前に希釈され、このため０．６２５％のＤＭＳＯ最終濃度を含有していた。
【００６４】
最良の化合物は、０．１ｎＭと１０μＭとの間のＥＣ５０を有する。
【００６５】
例えば化合物番号２は、３ｎＭのＥＣ５０値を示した。
【００６６】
このため本発明による化合物がＮＯＴに対する調節効果を有することが明らかである。
【００６７】
本発明による化合物はこのため、ＮＯＴ受容体に関係する疾患の処置または予防におけるこれらの治療的用途のための医薬の調製に使用することができる。
【００６８】
このため、別の態様により、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸による付加塩を備える医薬である。
【００６９】
これらの医薬は特に、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病またはタウオパチー（例えば進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症またはピック病）；脳外傷、例えば虚血および頭蓋外傷およびてんかん；精神疾患、例えば統合失調症、うつ病、物質依存または注意欠陥過活動性障害；中枢神経系の炎症性疾患、例えば多発性硬化症、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、ならびに他の炎症性疾患、例えば血管病変、アテローム性動脈硬化、関節の炎症、関節症または関節リウマチ；変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎；アレルギー性炎症性疾患、例えば喘息；自己免疫疾患、例えば１型糖尿病、狼瘡、強皮症、ギラン−バレー症候群、アジソン病および他の免疫媒介疾患；骨粗鬆症；または癌の処置および予防で治療的に使用される。
【００７０】
これらの化合物は、幹細胞移植および／またはグラフトに関連する処置としても使用でき得る。
【００７１】
本発明は、別の態様により、本発明による化合物を活性成分として備える医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効量の本発明による少なくとも１つの化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩と、少なくとも１つ医薬的に許容される賦形剤も備える。
【００７２】
前記賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に応じて、当業者に公知である通常の賦形剤から選択される。
【００７３】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻内、経皮または経直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上の式（Ｉ）の活性成分、またはこれの塩は単位投与形で、在来の医薬賦形剤との混合物として、上の障害または疾患の予防または処置のために動物またはヒトに投与することができる。
【００７４】
適切な単位投与形は、経口形、例えば錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル剤、粉剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁剤、舌下、頬側、気管内、眼内もしくは鼻内投与形または吸入投与形、外用、経皮、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与形、経直腸投与形およびインプラントを含む。外用用途では、本発明による化合物はクリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【００７５】
一例として、錠剤形の本発明による化合物の単位投与形は、以下の構成成分を備えることができる：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
【００７６】
より多いまたはより少ない用量が適切である特定の症例があり得る。このような用量は、本発明の範囲から逸脱しない。通常の実施により、各患者に適切な用量は、投与方法ならびに前記患者の体重および応答に従って、医師により決定される。
【００７７】
本発明は、別の態様により、患者への有効量の本発明による化合物またはこれの医薬的に許容される塩の１つの投与を備える、上で指摘された病状の処置のための方法にも関する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３は、１個以上の水素もしくはハロゲン原子を表し、
Ｘは、互いに同じでありまたは異なり、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、１から４個の置換基を表す。）
の、塩基のまたは酸による付加塩の形の、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｘは、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３は、１個以上の水素もしくはハロゲン原子を表す
ことを特徴とする、塩基のまたは酸による付加塩の形の、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｘは、塩素、フッ素またはメチル基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ３は、水素原子またはジフルオロ基を表す
ことを特徴とする、塩基のまたは酸による付加塩の形の、化合物。
【請求項４】
１−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−２−イン−１−オール
２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール
１−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛２，６−ジフルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛３−［２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛３−［２−（ｐ−トリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）フェニル］プロパ−２−イン−１−オール
（−）−１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
（＋）−１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
（−）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール
（＋）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール
の、化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される酸によるこの化合物の付加塩を備えることを特徴とする、医薬。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を備えることを特徴とする、医薬。
【請求項７】
神経変性疾患の処置または予防を目的とする医薬の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
脳外傷およびてんかんの処置または予防を目的とする医薬の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
精神疾患の処置または予防を目的とする医薬の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
炎症性疾患の処置または予防を目的とする医薬の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
骨粗鬆症および癌の処置または予防を目的とする医薬の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
パーキンソン病、アルツハイマー病、タウオパチーまたは多発性硬化症の処置または予防を目的とする医薬の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
統合失調症、うつ病、物質依存または注意欠陥過活動性障害の処置または予防を目的とする医薬の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３は、１個以上の水素もしくはハロゲン原子を表し、
Ｘは、互いに同じでありまたは異なり、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、１から４個の置換基を表す。）
の、塩基のまたは酸による付加塩の形の、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｘは、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３は、１個以上の水素もしくはハロゲン原子を表す
ことを特徴とする、塩基のまたは酸による付加塩の形の、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｘは、塩素、フッ素またはメチル基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ３は、水素原子またはジフルオロ基を表す
ことを特徴とする、塩基のまたは酸による付加塩の形の、化合物。
【請求項４】
１−｛３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−２−イン−１−オール
２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール
１−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛２，６−ジフルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛３−［２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
１−｛３−［２−（ｐ−トリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）フェニル］プロパ−２−イン−１−オール
（−）−１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
（＋）−１−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
（−）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール
（＋）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−２−オール
の、化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される酸によるこの化合物の付加塩を備えることを特徴とする、医薬。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を備えることを特徴とする、医薬。
【請求項７】
神経変性疾患の処置または予防を目的とする医薬の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
脳外傷およびてんかんの処置または予防を目的とする医薬の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
精神疾患の処置または予防を目的とする医薬の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
炎症性疾患の処置または予防を目的とする医薬の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
骨粗鬆症および癌の処置または予防を目的とする医薬の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
パーキンソン病、アルツハイマー病、タウオパチーまたは多発性硬化症の処置または予防を目的とする医薬の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
統合失調症、うつ病、物質依存または注意欠陥過活動性障害の処置または予防を目的とする医薬の調製での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１３−５０５２２６（Ｐ２０１３−５０５２２６Ａ）
【公表日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２９３２８（Ｐ２０１２−５２９３２８）
【出願日】平成２２年９月１７日（２０１０．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５１９３１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３３２２９
【国際公開日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月１７日（２０１０．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５１９３１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３３２２９
【国際公開日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
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