５−ホルミル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸エステルの製造方法
5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸エステル(I)[式中、Zは水素またはハロゲンであり；Z1は水素、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；かつR1、R2は独立してC1〜C10-アルキルである]を製造する方法であって、(i)式(II)[式中、記号は式(I)において定義した通りである]の化合物を、ニトロソ化剤(III)、R3-O-N=O(III)[式中、R3はC1〜C8-アルキルである]と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコラートまたは炭酸塩の存在下、極性非プロトン性溶媒中、-45〜40℃の温度で反応させて、オキシム化合物(IV)[式中、Z、Z1、R1およびR2は式(I)において定義した通りである]を得る工程、(ii)オキシム化合物(IV)を、ルイス酸の存在下、0〜100℃の範囲の温度で、脂肪族C1〜C10-アルデヒドと反応させる工程を含む、前記方法。式(I)の化合物は、除草性イミダゾリノン類、例えばイマザモックスの合成における有用な中間物質である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸エステルの製造方法、この方法の中間物質、およびこれらの化合物から除草性5-置換-2-(2-イミダゾリン-2-イル)ニコチン酸（例えばイマザモックス(imazamox)）へのさらなる変換に関する。
【背景技術】
【０００２】
2-(2-イミダゾリン-2-イル)ニコチン酸の誘導体、例えばイマザモックス（2-[(RS)-4-イソプロピル-4-メチル-5-オキソ-2-イミダゾリン-2-イル]-5-メトキシメチルニコチン酸)
【化１】
【０００３】
は、ALS阻害剤として作用する有用な選択的除草剤であり、発芽前および発芽後の施用において使用することができる。
【０００４】
これらの化合物の合成のための種々の方法が文献により公知である。例えば、EP-A 0 322 616（特許文献１）、EP-A 0 747 360（特許文献２）、EP-A 0 933 362（特許文献３）またはQ. Bi et al, Modern Agrochemicals 6(2)(2007) 10-14（非特許文献１）を参照されたい。
【０００５】
これらの方法により工業規模での合成が実施されているが、依然として、特に経済的および環境的見地から、例えば全収率の向上またはある種の溶媒または試薬の使用を避けることなどの改善の余地がある。
【０００６】
EP-A 0 322 616（特許文献１）には、各5-メチル化合物の塩素化による5-クロロメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸無水物の調製およびこれらの化合物から除草性イミダゾリノン類へのさらなる変換が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】EP-A 0 322 616
【特許文献２】EP-A 0 747 360
【特許文献３】EP-A 0 933 362
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Q. Bi et al, Modern Agrochemicals 6(2)(2007) 10-14
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の一つの課題は、5-クロロメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸無水物の合成のための改良法および新規の有用な中間物質を提供することである。本発明のさらなる課題は、除草性イミダゾリノン類、例えばイマザモックスの製造のための改良法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
5-メチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸エステルを容易にニトロシル化して、さらに各5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸エステルに変換できることが見いだされた。これらの化合物を各アルコールに還元して、5-クロロメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸無水物に変換することができる。ブチルリチウムなどの強塩基による低温でのメチル-ピリジンのニトロソ化は、Heterocycles 24 (1992) 1605に開示されているが、3-メチル-ピリジンを用いる場合の収率は非常に低い。
【００１１】
したがって、本発明の一態様において、5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸エステル(I)
【化２】
【００１２】
[式中、
Zは、水素またはハロゲンであり；
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；かつ
R1、R2は独立してC1〜C10-アルキルである]
を製造する方法であって、
(i) 式(II)
【化３】
【００１３】
[式中、記号は式(I)において定義した通りである]
の化合物を、ニトロソ化剤(III)
R3-O-N=O (III)
[式中、R3はC1〜C8-アルキルである]
と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコラートの存在下、極性非プロトン性溶媒中、-45〜40℃の温度で反応させて、オキシム化合物(IV)
【化４】
【００１４】
[式中、Z、Z1、R1およびR2は式(I)において定義した通りである]
を得る工程、
(ii) オキシム化合物(IV)を、酸の存在下、0〜100℃の範囲の温度で、脂肪族C1〜C10-アルデヒドと反応させる工程を含む、前記方法が提供される。
【００１５】
本発明のさらなる態様において、オキシム化合物(IV)、および除草性イミダゾリノン類の合成における中間物質としてのその使用が提供される。
【００１６】
本発明のさらに別の態様において、5-クロロメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸無水物(V)
【化５】
【００１７】
[式中、
Zは、水素またはハロゲンであり；
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロである]
を製造する方法であって、
(i)/(ii) 上記の通りに式(I)の化合物を調製する工程、
(iii) 化合物(I)を、-20〜60℃の範囲の温度で、希釈剤中の金属ヒドリド錯体により還元し、化合物(I)のエステル基を加水分解して、ヒドロキシル化合物(VI)
【化６】
【００１８】
[式中、Z、Z1は式(V)において定義した通りである]
を得る工程、
(iv) ヒドロキシル化合物(VI)をリンまたは硫黄の塩化物またはオキシ塩化物により処理して酸無水物(V)を形成する工程
を含む、前記方法が提供される。
【００１９】
ヒドロキシル化合物(VI)は新規であり、この化合物、および除草性イミダゾリノン類の合成の中間物質としてのその使用が本発明によりさらに提供される。
【００２０】
本発明の別の態様において、式(VII)
【化７】
【００２１】
[式中、
Z、Z1は式(I)において定義した通りであり；
R4はC1〜C4アルキルであり；
R5はC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりメチル基により置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基を表し；かつ
R6は、水素、または好ましくはアルカリ金属、アルカリ土類金属、マンガン、銅、鉄、亜鉛、コバルト、鉛、銀、ニッケル、アンモニウムおよび有機アンモニウムからなる群より選択されるカチオンである]
の除草性イミダゾリノン化合物を調製する方法が提供される。
【００２２】
本発明の方法により、化合物(I)が優れた収率および高い純度で生成し、そのため、除草性イミダゾリノン類の合成における価値ある中間物質である5-クロロメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸無水物を製造するために有利である。
【００２３】
出発物質である3-メチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸エステル(II)およびその調製は、例えばEP-A 0 933 362により公知である。
【００２４】
好ましい式(II)の化合物は、Z = Z1 = Hであり、R1、R2が独立して(C1〜C4)-アルキルであるものである。特に好ましいのは、Z = Z1 = Hであり、R1、R2が独立してCH3およびC2H5である化合物(II)である。
【００２５】
亜硝酸アルキルR3-ONOであって、Rが直鎖または分枝鎖C1〜C8-アルキル基であるものが好適なニトロソ化剤である。Me-ONO、イソ-Pe-ONO（亜硝酸3-メチル-1-ブチル、亜硝酸イソアミル）、n-Bu-ONOおよびt-BuONOが好ましく、n-Bu-ONOが特に好ましい。一般に0.9〜2当量のニトロソ化剤を使用し（化合物(II)に対して）、好ましいのは1.1〜1.3当量である。
【００２６】
本発明の方法に使用するのに好適な塩基は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属のアルコラートである。
【００２７】
アルカリ金属およびアルカリ土類金属のC1〜C8-アルコラート、例えば、NaOCH3、NaOC2H5、KOCH3、KOC2H5、KO-tert-C4H9、Ca(OCH3)2が好ましく、NaOCH3、NaOC2H5、KOCH3およびKOC2H5がより好ましい。NaOCH3およびKOCH3が特に好ましい。これらの塩基の混合物も使用することができる。
【００２８】
典型的には1〜3、好ましくは1〜2、特に1〜1.3当量の塩基（化合物(II)に対して）を使用する。
【００２９】
反応は、一般に双極性非プロトン性溶媒中で実施する。好ましい溶媒の種類は、スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、環状スルホン類、例えば、スルホラン、N,N-ジアルキルアミド類、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、ピロリドン類、例えば、N-メチルピロリドン(NMP)、環状尿素類、例えば、N,N-ジメチルエチレン尿素(DMEU)、およびN,N-1,3,4-トリメチルエチレン尿素(TMEU)である。DMF、NMPおよびDMEUが好ましい。これらの溶媒の2種以上を含む混合物を使用することも可能である。溶媒の量はかなりの程度で変わってもよい。好ましくは、1モルの化合物(II)に対して1〜5L、より好ましくは1.5〜3Lの溶媒を使用する。
【００３０】
反応は、-45〜40℃、好ましくは-10〜30℃、特に0〜25℃の範囲の温度で実施する。
【００３１】
好ましい実施形態において、化合物(II)およびニトロソ化剤を溶媒に溶解し、混合物を反応温度に冷却し、塩基を連続的にまたはバッチ方式で加え、反応が完了するまで反応温度で攪拌する。
【００３２】
当業者に公知の通常の方法により後処理を実施することができる。例えば、酸の水溶液を加え、生成物を水に非混和性の有機溶媒により抽出し、場合により溶媒を除去して化合物(IV)をさらに精製する。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態において、オキシム(IV)は単離することなく、化合物(I)のワンポット合成のために反応混合物を工程(ii)に直接使用する。
【００３４】
オキシム化合物(IV)は新規であり、有機合成、特に除草性イミダゾリノン類、例えばイマザモックスの合成における価値ある中間物質である。
【００３５】
記号が以下の意味：
Zは好ましくはHであり、
Z1は好ましくはHであり、
R1、R2は独立して、好ましくはC1〜C8-アルキル、特にC1〜C4-アルキルである
を有する式(IV)の化合物が好ましい。
【００３６】
好ましい化合物(IV)は、すべての記号が好ましい意味を有するものである。特に好ましい実施形態において、Z = Z1 = Hであり、R1 = R2 = CH3である。さらなる特に好ましい実施形態において、Z = Z1 = Hであり、R1 ≠ R2 = C1〜C4-アルキル、特にCH3およびn-C4H9である。反応中の部分的エステル交換のために、典型的には混合エステル（例えば、ジメチル、ジブチル、メチルブチル）が得られる。このような混合エステルは分離することなくさらなる変換に使用することができる。
【００３７】
工程(ii)において、オキシム化合物(IV)にオキシム交換反応をおこない、ホルミル化合物(I)を得る。好ましい化合物(Ia)およびパラホルムアルデヒドについて下に示す。
【化８】
【００３８】
R1、R2 = Me、Bu
原則として、反応にはいかなる脂肪族アルデヒドも使用し得るが、直鎖または分枝鎖C1〜C8-アルデヒドが好ましい。ホルムアルデヒドおよびアセトアルデヒドが特に好ましく、とりわけホルムアルデヒド（例えば水溶液（ホルマリン）として、またはパラホルムアルデヒドとして）が好ましい。
【００３９】
一般に1〜20、好ましくは5〜10、より好ましくは2〜5当量のアルデヒド（化合物(IV)に対して）を使用する。
【００４０】
多種多様な酸、特にルイス酸が、オキシム交換の触媒に有用である。鉱酸、カルボン酸、スルホン酸、酸性イオン交換樹脂、金属ハロゲン化物および半金属ハロゲン化物が好ましく、例えば、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンフェンスルホン酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、BF3、AlCl3、FeCl2、SnCl4、TiCl4およびZnCl2が好ましい。塩酸および硫酸が特に好ましく、一般に水溶液として使用する。
【００４１】
化合物(IV)に対して、典型的には3〜20、好ましくは3〜5当量の酸を使用する。
【００４２】
反応は、一般に、さらに双極性非プロトン性またはプロトン性溶媒、特に工程(i)において使用した溶媒を含んでもよい水性媒体中で実施する。
【００４３】
反応は、一般に0〜100℃、好ましくは20〜80℃、より好ましくは30〜65℃の範囲の温度で実施する。
【００４４】
好ましい実施形態において、化合物(IV)およびアルデヒドを酸性の水性媒体中に希釈し、反応が完了するまで攪拌する。
【００４５】
後処理は当業者に公知の通常の方法により実施することができる。例えば、生成物（化合物(I)）を水に非混和性の有機溶媒により抽出し、乾燥し、溶媒を除去した後、場合によりさらに精製する。
【００４６】
別の好ましい実施形態において、工程(i)および(ii)をワンポット反応として実施する。この実施形態において、アルデヒドおよび酸の水溶液を工程(i)で得られた反応混合物に加え、混合物を工程(ii)に必要な反応温度にして、目的の生成物(I)の生成が完了するまで攪拌する。
【００４７】
後処理は上記の方法により実施することができる。ホルミル化合物(I)のさらなる精製は、通常の方法、例えばクロマトグラフィー法または再結晶により実施することができる。典型的には、粗生成物を、除草性イミダゾリノン類(VII)のさらなる合成における中間物質として直接使用する。
【００４８】
本発明の一実施形態において、ホルミル化合物(I)を金属ヒドリド錯体により還元してヒドロキシル化合物(VI)を得る。好ましい化合物(Ia)および(VIa)について下に例示する。
【化９】
【００４９】
R1’、R2’ = Me、Bu
典型的な金属ヒドリド錯体としては、化合物M1x(M2Hy)[式中、M1はアルカリ金属、好ましくはLiまたはNaまたはKであり、M2は金属または半金属、好ましくはBまたはAlであり、xおよびyは金属の酸化状態に依存する]が挙げられる。LiBH4、NaBH4、KBH4、LiAlH4、NaAlH4およびKAlH4が好ましい。水およびアルコールに対して比較的安定な化合物、例えばNaBH4およびKBH4が好ましい。ソーダライ(soda lye)中のNaBH4の工業用溶液（例えば、Rohm and Haas, Philadelphia, USAより市販されているBorol(登録商標)、またはSigma Aldrich, Saint Louis, USA）が特に好ましい。
【００５０】
1当量の化合物(I)に対して一般に1〜3、好ましくは1〜1.5当量（活性水素に基づく）の金属ヒドリド錯体を使用する。
【００５１】
還元剤は固体として、または好適な溶媒中の溶液もしくは懸濁液として使用し得る。このような溶媒は当業者に公知であり、例えば、水、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する第一級、第二級および第三級アルコール、例えばイソプロパノール、エタノールおよびメタノールが挙げられる。好ましくは、このような溶液または懸濁液はアルカリにより安定化される。
【００５２】
還元剤を水性溶液または水性懸濁液として使用することが好ましい。好ましい実施形態において、金属塩、例えばLiClまたはNaHSO4を溶液に加える。
【００５３】
還元は、一般に-20〜60℃、好ましくは-10〜40℃、特に-5〜25℃の範囲の温度で実施する。
【００５４】
好ましい実施形態において、ホルミル化合物(I)を還元剤の溶液／懸濁液に加えて、反応混合物を所望の温度で所望の変換の程度まで攪拌する。
【００５５】
後処理は当業者に公知の通常の方法により実施することができる。遊離酸を得るために、強酸、例えばHClを加えてpH値を調節する。未加工の生成物は、例えば溶媒を除去し、場合により乾燥することにより単離することができる。さらなる精製は、例えば再結晶またはクロマトグラフィー法により実施することができる。好ましい実施形態において、未加工の生成物をさらに精製することなく、次の製造工程、即ち(iv)同時に起こる塩素化および酸無水物の形成に直接使用する。工程(iv)を好ましい化合物(VIa)および(Va)について下に例示する。
【化１０】
【００５６】
工程(iv)において、塩素化および脱水の両方の作用を有する試薬として硫黄およびリンの塩化物およびオキシ塩化物、例えば、SOCl2、SO2Cl2、PCl3、PCl5、POCl3を使用する。SOCl2およびPOCl3が好ましく、SOCl2が特に好ましい。
【００５７】
典型的には1〜10、好ましくは2〜5、特に2〜4当量の塩素化／脱水剤を使用する。過剰な塩素化剤は反応の完了後に回収してもよい。
【００５８】
塩素化／脱水剤を溶媒として使用しても、別の不活性溶媒を加えてもよい。好適な溶媒としては、芳香族炭化水素およびエーテル、例えばトルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)、テトラヒドロフラン(THF)およびジオキサンが挙げられ、トルエンが好ましい。
【００５９】
反応は典型的には還流しながら、すなわち、溶媒または塩素化剤の沸点で実施する。
【００６０】
好ましい実施形態において、ヒドロキシル化合物(VI)を溶媒中に溶解し、加熱還流した後、塩素化剤を加えて反応が完了するまで還流を続ける。
【００６１】
後処理は当業者に公知の通常の方法により実施することができる。例えば、溶媒を除去し、共沸蒸留（例えばトルエンを用いて）により乾燥する。
【００６２】
所望の場合には、生成物(V)をさらに精製してもよいが、このようにして得られた生成物は除草性イミダゾリノン類(VII)へのさらなる変換を実施するのに十分な純度を有する。
【００６３】
式(V)の化合物は有機合成における価値ある中間物質であり、除草性イミダゾリノン化合物(VII)への変換に特に有用である。
【００６４】
本発明の一態様において、式(VII)の除草性イミダゾリノンを製造する方法であって、
(i)/(ii)/(iii)/(iv) 上記の通りに式(V)の化合物を調製する工程、
(v-a) 化合物(V)を2-アミノアルカンカルボキサミド(VIII)
H2N-CR4R5-CONH2 (VIII)
[式中、R4およびR5は式(VII)において定義した通りである]
と反応させる工程、
または
(v-b) (v-b1)化合物(V)を2-アミノアルカンカルボニトリル(IX)
H2N-CR4R5-CN (IX)
[式中、R4およびR5は式(VII)において定義した通りである]
と反応させ、(v-b2)そのニトリル基を加水分解して、アミド(X)
【化１１】
【００６５】
[式中、Z、Z1、R4、R5、R6は式(VII)において定義した通りである]
を得る工程；
(vi) 化合物(X)をCH3OMまたはMOH/CH3OH [式中、Mはアルカリ金属カチオン、好ましくはNaまたはKである]と反応させた後、酸性化して、除草性イミダゾリノン(VII)を形成する
工程を含む、前記方法が提供される。
【００６６】
一実施形態において、工程(v-a)は、EP-A 0 322 616の実施例10に開示される方法と同様にして実施することができる。化合物(V)、置換2-アミノアルカンカルボキサミド(VIII)および第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンを極性非プロトン性溶媒（例えばアセトニトリル）中で反応させて、アンモニウム塩(VII)を得る。これを酸性化して酸(VII)を得ることができる。
【００６７】
別の好ましい実施形態において、化合物(V)を2-アミノアルカンカルボニトリル(IX)と反応させて(工程v-b1)、2-カルバモイル-ニコチン酸(XI)
【化１２】
【００６８】
[式中、R4およびR5は式(VII)において定義した通りである]
を形成し、これをさらに加水分解して(工程(v-b2))、アミド化合物(X)を得る。
【００６９】
好ましい実施形態において、化合物(Va)を好ましい1-アミノアルカンカルボニトリル(IXa)と反応させて、好ましいカルボニトリル化合物(XIa)を形成する。
【化１３】
【００７０】
アミノニトリル(IX)は市販されているものを使用するか、当業者に公知の方法により調製することができる。一般に1当量の化合物(V)に対して0.8〜1.2当量のアミノニトリル(IX)を使用する。好ましくは0.95〜1.1当量を使用する。
【００７１】
反応は、好ましくは芳香族炭化水素、好ましくはトルエン、メシチレン、塩素化芳香族炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩素化炭化水素、例えば1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸、およびそれらの混合物より選択される溶媒中で実施する。
【００７２】
酢酸を主溶媒として使用しない場合には、0.5〜4当量、好ましくは1〜3当量（化合物(V)に対して）を加えることが有利である。開環反応の選択性（2位対3位）を改善するために有利なさらなる添加物は、US 4,562,257に挙げられており、ピリジン、4-ピコリン、2-ピコリンおよびキノリンが含まれる。
【００７３】
反応は、一般に約40〜約120℃、好ましくは約60〜約100℃の範囲の温度で実施する。反応時間は一般に約1〜約3時間である。
【００７４】
好ましい実施形態において、化合物(V)を溶媒に溶解し、反応温度にして、アミノニトリル(IX)をゆっくりと加える。反応が完了して、冷却した後、ニトリル化合物(XI)を標準的な方法により単離することができる。
【００７５】
しかしながら、好ましい実施形態において、化合物(XI)を単離することなく、反応混合物を直接次のニトリルの加水分解工程に使用する。例えば、下記の通りである。
【化１４】
【００７６】
典型的方法において、わずかに過剰（例えば、(XI)に対して1.1〜1.5当量）の強鉱酸、好ましくは硫酸（好ましくは30〜98%の濃度）および水（例えば2〜10当量）を、一般に約30〜120℃、好ましくは50〜90℃の範囲の温度で加える。混合物を変換が完了するまでさらに攪拌する。反応時間は一般に1〜8時間、好ましくは1〜5時間である。
【００７７】
後処理および単離は、標準的な方法、例えば水溶液からの沈殿（例えばそのアンモニウム塩として）により実施することができる。好ましい実施形態において、反応混合物を直接次の反応工程に使用する。
【００７８】
本発明の方法のさらなる工程(vi)において、アミド化合物(X)の変換により除草性イミダゾリノン化合物(VII)を調製する。
【００７９】
工程(vi)の1つの代替法において、EP 0 322 616の実施例11と同様にして、アミド化合物(X)を、好ましくはアンモニウム塩（R6がHNR3である）の形態で、メタノール中でアルカリ金属メトキシド、好ましくはNaOCH3と反応させる。得られた懸濁液を変換が完了するまで還流する。冷却した後、混合物を酸性化して、化合物(III)を、アンモニウム塩（約4のpHに酸性化した場合）または遊離酸（pH≦2に酸性化した場合）のいずれかとして得る。
【００８０】
さらなる好ましい実施形態において、化合物(X)、好ましくは工程(v)の反応混合物を、水性塩基（一般に(X)に対して3〜100当量）の存在下で、メタノール（一般に(X)に対して2〜100当量）と反応させる。塩基は、好ましくはMOHおよびMOCH3 [式中、Mはアルカリ金属カチオン、好ましくはNaまたはK、特にNaである]より選択される。
【００８１】
反応は、20〜120℃、好ましくは40〜90℃の範囲の温度で実施する。反応は大気圧でまたは加圧して実施することができる。好ましくは所望の反応温度において形成される圧力で反応を実施する。反応時間は、一般に1〜8時間、好ましくは1〜5時間である。
【００８２】
生成物(VII)の単離は標準的な方法により実施することができる。好ましい実施形態において、水を加えて、有機溶媒を蒸留により除去する。残渣を水に入れ、酸性にすると、化合物(VII)が沈殿する。濾過した後、粗生成物を、例えば水を加えて攪拌することにより、または再結晶によりさらに精製することができる。
【００８３】
本発明のさらなる実施形態において、式(VII)の除草性イミダゾリノン類を調製する方法であって、
(i)/(ii)/(iii)/(iv)/(v-b1) 上記の通りにカルボニトリル(XI)を調製する工程、
(v-b2)/(vi)) 化合物(XI)を、MOHおよびMOCH3 [式中、Mはアルカリ金属カチオンである]より選択される塩基および（水性）H2O2をメタノール中で反応させ、次いで場合により酸性化する工程を含む、前記方法が提供される。
【化１５】
【００８４】
反応は、EP-A 0 144 595に記載される方法と同様にして実施することができる。
【００８５】
本発明のさらなる実施形態において、式(XII)
【化１６】
【００８６】
[式中、Z、Z1は式(I)において定義した通りである]
の化合物を調製する方法であって、
(i)/(ii)/(iii)/(iv) 上記の通りに式(V)の化合物を調製する工程、
(v-α) 化合物(V)をメタノール中において、MOHまたはMOCH3 [式中、Mはアルカリ金属カチオンである]の存在下で反応させた後、酸性化する工程を含む、前記方法が提供される。
【００８７】
好ましい実施形態において、(V)をメタノール（一般に(V)に対して2〜100当量）に溶解し、塩基を加える（一般に3〜100当量）。好ましい実施形態において、水を、好ましくは塩基に対して5〜200重量％の量で加える。塩基は、好ましくは、NaOH、KOH、NaOCH3およびKOCH3より選択される。特に50重量％水溶液としてのNaOHが特に好ましい。
【００８８】
反応温度は、一般に約20〜約120℃、好ましくは約40〜約90℃の範囲である。反応は一般に大気圧で、または加圧して実施する。反応時間は、一般に1〜8時間、好ましくは1〜5時間である。
【００８９】
化合物(XII)の後処理および単離は標準的手段により実施することができる。化合物(XII)を脱水剤、例えば無水酢酸により処理して、酸無水物(XIII)を形成することができる。
【化１７】
【００９０】
酸無水物(XIII)は、化合物(V)の変換と同様にして除草性イミダゾリノン(VII)に変換することができる。各工程による化合物(VII)の調製は本発明のさらなる目的である。
【００９１】
本発明のこの実施形態によれば、上記の式(VII)の除草性イミダゾリノン化合物を調製する方法であって、
(i)/(ii)/(iii)/(iv) 上記の通りに式(V)の化合物を調製する工程、
(v-α) 化合物(V)をメタノール中でMOHまたはMOCH3 [式中、Mはアルカリ金属カチオンである]と反応させた後、酸性化して、化合物(XII)
【化１８】
【００９２】
[式中、Z、Z1は式(I)において定義した通りである]
を形成する工程、
(v-β) 化合物(XII)を脱水剤により処理して、酸無水物(XIII)
【化１９】
【００９３】
[式中、Z、Z1は式(II)において定義した通りである]
を形成する工程、および、
(v-γa1) 酸無水物(XIII)をアミノニトリル(IX)
H2N-CR4R5-CN (IX)
[式中、R4およびR5は式(VII)において定義した通りである]
と反応させてニトリル化合物(XIV)
【化２０】
【００９４】
[式中、記号は式(VII)において定義した通りである]
を得て、
(v-γa2) 化合物(XIV)中のニトリル基を加水分解して、アミド(XV)
【化２１】
【００９５】
[式中、記号は式(VII)において定義した通りである]
を得る工程、または
(v-γb) 酸無水物(XIII)をアミノカルボキサミド(VIII)
H2N-CR4R5-CONH2 (VIII)
[式中、R4およびR5は式(VII)において定義した通りである]
と反応させて、アミド(XV)を得る工程、ならびに
(vi-α) アミド(XV)を縮合して除草性イミダゾリノン(VII)を得る工程
を含む、前記方法が提供される。
【００９６】
本発明を以下の実施例により例証するが、本発明はそれにより限定されない。
[実施例]
【実施例１】
【００９７】
5-(ヒドロキシイミノメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチル/メチルエステル（混合物）
50 g(0.24 mol)のMPDC-DME(5-メチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ジメチルエステル(IIa))を、-45℃で、750 mlのDMF中で27.1 g(0.26 mol)のn-BuONOと混合した。次に、25.1 g(0.36 mol)のKOMeを同じ温度で少しずつ加えて、混合物を同じ温度で2時間攪拌した後、氷水(2500 ml)および濃HCl(250 ml)の混合物に加えた。得られた混合物を200 mlのメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)により3回抽出し、有機相を合わせて水により1回、飽和食塩水により1回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、有機溶媒を減圧除去した。
【００９８】
41.7 gの5-(ヒドロキシイミノメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステルの約1:1の混合物が得られた。純度は90%(1H-NMR)であった。収率67%。
【００９９】
1H-NMR (CDCl3):0.95 ppm (m, 6H, CH3), 1.45 ppm (m, 4H, CH2), 1.75 ppm (m, 4H, CH2), 3.95 ppm (s, 2H, OCH3), 4.0 ppm (m, 2H, OCH2), 4.05 ppm (s, 2H, OCH3), 4.4 ppm (m, 2H, OCH2), 8.2 ppm (s, 2H, 2x CH), 8.35 ppm (s, 2H, 2x CH), 8.95 ppm (s, 2H, 2x CH=N)。
【実施例２】
【０１００】
5-(ヒドロキシイミノメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステル（混合物）
20 g(0.1 mol)のMPDC-DMEを、-10℃で、30 mlのDMF中で10.8 g(0.11 mol)のn-BuONOと混合した。次に、7.7 g(0.14 mol)のNaOMeを同じ温度で少しずつ加えて、混合物を同じ温度で0.5時間攪拌した後、氷水(1000 ml)および濃HCl(100 ml)の混合物に加えた。得られた混合物を100 mlのMTBEにより3回抽出し、有機相を合わせて水により1回、飽和食塩水により1回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、有機溶媒を減圧除去した。
【０１０１】
18.1 gの5-(ヒドロキシイミノメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステルの約1:1の混合物が得られた。純度は90%(1H-NMR)であった。収率：72%。
【実施例３】
【０１０２】
5-(ヒドロキシイミノメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステル（混合物）
20 g(0.1 mol)のMPDC-DMEを、0℃で、30 mlのDMF中で10.8 g(0.11 mol)のn-BuONOと混合した。次に、7.7 g(0.14 mol)のNaOMeを同じ温度で少しずつ加え、混合物を同じ温度で0.5時間攪拌した後、氷水(1000 ml)および濃HCl(100 ml)の混合物に加えた。得られた混合物を100 mlのMTBEにより3回抽出し、有機相を合わせて水により1回、飽和食塩水により1回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、有機溶媒を減圧除去した。
【０１０３】
19.5 gの5-(ヒドロキシイミノメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステルの約1:1の混合物が得られた。純度は90%(1H-NMR)であった。収率：78%。
【実施例４】
【０１０４】
5-(ヒドロキシイミノメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステル（混合物）
20 g(0.1 mol)のMPDC-DMEを、20℃で、30 mlのDMF中で10.8 g(0.11 mol)のn-BuONOと混合した。次に、7.7 g(0.14 mol)のNaOMeを同じ温度で少しずつ加え、混合物を同じ温度で0.5時間攪拌した後、氷水(1000 ml)および濃HCl(100 ml)の混合物に加えた。得られた混合物を100 mlのMTBEにより3回抽出し、有機相を合わせて水により1回、飽和食塩水により1回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、有機溶媒を減圧除去した。
【０１０５】
16.0 gの5-(ヒドロキシイミノメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステルの約1:1混合物が得られた。純度は95%(1H-NMR)であった。収率：68%。
【実施例５】
【０１０６】
5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステル（混合物）
41.2 g(0.17 mol)の5-(ヒドロキシイミノメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステル混合物を、252 gの5%塩酸水溶液中で、58.2 g(1.9 mol)のパラホルムアルデヒドと共に60℃で2時間攪拌した。冷却後、混合物を100 mlのジクロロメタンにより3回抽出し、有機相を合わせて水により1回、飽和食塩水により1回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、有機溶媒を減圧除去した。
【０１０７】
36.6 gの5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステルの90%混合物（約1:1）が得られた。収率：86%。
【０１０８】
1H-NMR (CDCl3):0.95 ppm (m, 6H, CH3), 1.45 ppm (m, 4H, CH2), 1.75 ppm (m, 4H, CH2), 4.0 ppm (s, 2H, OCH3), 4.05 ppm (s, 2H, OCH3), 4.4 ppm (m, 2H, OCH2), 4.45 ppm (m, 2H, OCH2,), 8.7 ppm (s, 2H, 2x CH), 9.25 ppm (s, 2H, 2x CH), 10.2 ppm (s, 2H, 2x CHO)。
【実施例６】
【０１０９】
5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステル（混合物）（ワンポット法）
20 g(0.1 mol)のMPDC-DMEを、0℃で、30 mlのDMF中で10.8 g(0.11 mol)のn-BuONOと混合した。次に、7.7 g(0.14 mol)のNaOMeを同じ温度で少しずつ加え、混合物を同じ温度で0.5時間攪拌した後、0℃で攪拌しながら、244 gの5% HCl水溶液に加えた。31.6 g(1.5 mol)のパラホルムアルデヒドを加えて、混合物を60℃で2時間攪拌した。冷却した後、混合物を100 mlのジクロロメタンにより3回抽出し、有機相を合わせて水により1回、飽和食塩水により1回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、有機溶媒を減圧除去した。
【０１１０】
16.6 gの5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステルの82%混合物（約1:1）が得られた。収率：64%。
【実施例７】
【０１１１】
5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸
10 g(0.04 mol)の90% 5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステル混合物を、0℃で、工業等級の水素化ホウ素ナトリウム(Sigma-Aldrich)の水(100 ml)溶液に加えて、この温度で1時間攪拌した。次に、冷却しながら2N HClを加えてpH値を2に調節し、水を減圧蒸発させ、残渣を100 mlのトルエンにより2回共沸乾燥した。単離された生成物は依然として塩を含んでおり、1H-/13C-NMRによると30%である。収率：85%。
【０１１２】
1H-NMR (DMSO-d6):4.65 ppm (s, 2H, CH2), 6.6 ppm (s, 1H, OH), 8.35 ppm (s, 1H, CH), 8.75 ppm (s, 1H, CH)。
【実施例８】
【０１１３】
5-クロロメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸無水物（3-クロロメチル-フロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン）(Va)
5 g(0.008 mol)の5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸(30%)を20 mlのトルエンに溶解し、加熱還流した。次に、9.1 g(0.08 mol)の塩化チオニルを加えた。3時間還流した後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣を40 mlのトルエンにより2回共沸乾燥し、40 mlの熱いトルエンに取り、トルエンを減圧蒸発させた。
【０１１４】
0.8 gの5-クロロメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸無水物が、純度90% (1H-NMR)で得られた。収率：48%。
【０１１５】
1H-NMR (CDCl3):4.8 ppm (s, 2H, CH2), 8.45 ppm (s, 1H, CH) 9.2 ppm (s, 1H, CH)。
【実施例９】
【０１１６】
イマザモックス(VIIa)の合成
(a) カルボニトリル(XIa)の合成
【化２２】
【０１１７】
9.6 g(48 mmol)の酸無水物(Va)、40.0 g(435 mmol)のトルエンおよび6.7 g(112 mmol)の酢酸を反応器に入れ、69℃に加熱した。7.2 g(51 mmol)のα-アミノ-1,2-ジメチルブチロニトリル(Va)を、72℃〜76℃の間の温度で25分間かけて加えた。混合物を75℃でさらに90分間攪拌した。冷却した後、混合物を直接次の段階に使用した。
【０１１８】
(b) 2-[(1-カルバモイル-1,2-ジメチルプロピル)カルバモイル]-5-クロロメチルニコチン酸(Xa)の合成
【化２３】
【０１１９】
14.9 g(48 mmol)のニトリル(XI)（段階(a)で調製したもの）に、6.0 g(59 mmol)の硫酸(98%)を、69℃〜80℃で5分以内に加えた。4.1 g(228 mmol)の水を70℃〜78℃で加えて、69℃で5時間攪拌を続けた。得られた生成物はトルエンに不溶性のオイルを形成する。反応混合物を後処理することなく、次の段階に使用した。
【０１２０】
(c) イマザモックス(VIIa)の合成
【化２４】
【０１２１】
15.7 g(48 mmol)のアミド化合物(Xa)（段階(b)の反応混合物）に、65℃で、94 g(2.94 mol)のメタノール、次いで42 g(525 mmol)のNaOH（50%水溶液）を加えた。溶液は懸濁液となり、さらに90分間攪拌を続けた。
【０１２２】
80 gの水を加えて、溶媒を50℃、80-8 mbarで除去した。残渣を水に溶解し、塩基性の溶液を29 gの硫酸(98%)により酸性化した。イマザモックスはpH 4から沈殿し始めた。室温で懸濁液を濾過し、100 mlの水により洗浄した。
【０１２３】
収量：16.5 g（純度82%、44 mmol、92%）。
【０１２４】
粗生成物に水を加えて攪拌することにより、純度は>95% (HPLC)に向上した。
【実施例１０】
【０１２５】
5-メトキシメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸(XIIa)の合成
【化２５】
【０１２６】
7.0 g(35 mmol)の5-クロロメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸無水物(Va)を、室温で165 g(5.16 mol)のメタノールに溶解すると、モノエステルが形成した。14 g(350 mmol)のNaOH(50%水溶液)をゆっくりと加えると、温度が50℃に上昇し、カルボン酸塩が沈殿し始めた。65℃でさらに5時間攪拌を続けた。
【０１２７】
次に、溶媒を減圧除去して、固体の残渣を53 gの水に溶解して、19 gの硫酸(98%)によりpH = 1.5まで酸性化した。水溶液を40℃で90 gのTHFにより3回抽出し、有機相を合わせて濃縮し、乾固させた。
【０１２８】
収量：7.4 g (32 mmol、90%)。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸エステルの製造方法、この方法の中間物質、およびこれらの化合物から除草性5-置換-2-(2-イミダゾリン-2-イル)ニコチン酸（例えばイマザモックス(imazamox)）へのさらなる変換に関する。
【背景技術】
【０００２】
2-(2-イミダゾリン-2-イル)ニコチン酸の誘導体、例えばイマザモックス（2-[(RS)-4-イソプロピル-4-メチル-5-オキソ-2-イミダゾリン-2-イル]-5-メトキシメチルニコチン酸)
【化１】
【０００３】
は、ALS阻害剤として作用する有用な選択的除草剤であり、発芽前および発芽後の施用において使用することができる。
【０００４】
これらの化合物の合成のための種々の方法が文献により公知である。例えば、EP-A 0 322 616（特許文献１）、EP-A 0 747 360（特許文献２）、EP-A 0 933 362（特許文献３）またはQ. Bi et al, Modern Agrochemicals 6(2)(2007) 10-14（非特許文献１）を参照されたい。
【０００５】
これらの方法により工業規模での合成が実施されているが、依然として、特に経済的および環境的見地から、例えば全収率の向上またはある種の溶媒または試薬の使用を避けることなどの改善の余地がある。
【０００６】
EP-A 0 322 616（特許文献１）には、各5-メチル化合物の塩素化による5-クロロメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸無水物の調製およびこれらの化合物から除草性イミダゾリノン類へのさらなる変換が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】EP-A 0 322 616
【特許文献２】EP-A 0 747 360
【特許文献３】EP-A 0 933 362
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Q. Bi et al, Modern Agrochemicals 6(2)(2007) 10-14
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の一つの課題は、5-クロロメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸無水物の合成のための改良法および新規の有用な中間物質を提供することである。本発明のさらなる課題は、除草性イミダゾリノン類、例えばイマザモックスの製造のための改良法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
5-メチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸エステルを容易にニトロシル化して、さらに各5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸エステルに変換できることが見いだされた。これらの化合物を各アルコールに還元して、5-クロロメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸無水物に変換することができる。ブチルリチウムなどの強塩基による低温でのメチル-ピリジンのニトロソ化は、Heterocycles 24 (1992) 1605に開示されているが、3-メチル-ピリジンを用いる場合の収率は非常に低い。
【００１１】
したがって、本発明の一態様において、5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸エステル(I)
【化２】
【００１２】
[式中、
Zは、水素またはハロゲンであり；
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；かつ
R1、R2は独立してC1〜C10-アルキルである]
を製造する方法であって、
(i) 式(II)
【化３】
【００１３】
[式中、記号は式(I)において定義した通りである]
の化合物を、ニトロソ化剤(III)
R3-O-N=O (III)
[式中、R3はC1〜C8-アルキルである]
と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコラートの存在下、極性非プロトン性溶媒中、-45〜40℃の温度で反応させて、オキシム化合物(IV)
【化４】
【００１４】
[式中、Z、Z1、R1およびR2は式(I)において定義した通りである]
を得る工程、
(ii) オキシム化合物(IV)を、酸の存在下、0〜100℃の範囲の温度で、脂肪族C1〜C10-アルデヒドと反応させる工程を含む、前記方法が提供される。
【００１５】
本発明のさらなる態様において、オキシム化合物(IV)、および除草性イミダゾリノン類の合成における中間物質としてのその使用が提供される。
【００１６】
本発明のさらに別の態様において、5-クロロメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸無水物(V)
【化５】
【００１７】
[式中、
Zは、水素またはハロゲンであり；
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロである]
を製造する方法であって、
(i)/(ii) 上記の通りに式(I)の化合物を調製する工程、
(iii) 化合物(I)を、-20〜60℃の範囲の温度で、希釈剤中の金属ヒドリド錯体により還元し、化合物(I)のエステル基を加水分解して、ヒドロキシル化合物(VI)
【化６】
【００１８】
[式中、Z、Z1は式(V)において定義した通りである]
を得る工程、
(iv) ヒドロキシル化合物(VI)をリンまたは硫黄の塩化物またはオキシ塩化物により処理して酸無水物(V)を形成する工程
を含む、前記方法が提供される。
【００１９】
ヒドロキシル化合物(VI)は新規であり、この化合物、および除草性イミダゾリノン類の合成の中間物質としてのその使用が本発明によりさらに提供される。
【００２０】
本発明の別の態様において、式(VII)
【化７】
【００２１】
[式中、
Z、Z1は式(I)において定義した通りであり；
R4はC1〜C4アルキルであり；
R5はC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりメチル基により置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基を表し；かつ
R6は、水素、または好ましくはアルカリ金属、アルカリ土類金属、マンガン、銅、鉄、亜鉛、コバルト、鉛、銀、ニッケル、アンモニウムおよび有機アンモニウムからなる群より選択されるカチオンである]
の除草性イミダゾリノン化合物を調製する方法が提供される。
【００２２】
本発明の方法により、化合物(I)が優れた収率および高い純度で生成し、そのため、除草性イミダゾリノン類の合成における価値ある中間物質である5-クロロメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸無水物を製造するために有利である。
【００２３】
出発物質である3-メチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸エステル(II)およびその調製は、例えばEP-A 0 933 362により公知である。
【００２４】
好ましい式(II)の化合物は、Z = Z1 = Hであり、R1、R2が独立して(C1〜C4)-アルキルであるものである。特に好ましいのは、Z = Z1 = Hであり、R1、R2が独立してCH3およびC2H5である化合物(II)である。
【００２５】
亜硝酸アルキルR3-ONOであって、Rが直鎖または分枝鎖C1〜C8-アルキル基であるものが好適なニトロソ化剤である。Me-ONO、イソ-Pe-ONO（亜硝酸3-メチル-1-ブチル、亜硝酸イソアミル）、n-Bu-ONOおよびt-BuONOが好ましく、n-Bu-ONOが特に好ましい。一般に0.9〜2当量のニトロソ化剤を使用し（化合物(II)に対して）、好ましいのは1.1〜1.3当量である。
【００２６】
本発明の方法に使用するのに好適な塩基は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属のアルコラートである。
【００２７】
アルカリ金属およびアルカリ土類金属のC1〜C8-アルコラート、例えば、NaOCH3、NaOC2H5、KOCH3、KOC2H5、KO-tert-C4H9、Ca(OCH3)2が好ましく、NaOCH3、NaOC2H5、KOCH3およびKOC2H5がより好ましい。NaOCH3およびKOCH3が特に好ましい。これらの塩基の混合物も使用することができる。
【００２８】
典型的には1〜3、好ましくは1〜2、特に1〜1.3当量の塩基（化合物(II)に対して）を使用する。
【００２９】
反応は、一般に双極性非プロトン性溶媒中で実施する。好ましい溶媒の種類は、スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、環状スルホン類、例えば、スルホラン、N,N-ジアルキルアミド類、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、ピロリドン類、例えば、N-メチルピロリドン(NMP)、環状尿素類、例えば、N,N-ジメチルエチレン尿素(DMEU)、およびN,N-1,3,4-トリメチルエチレン尿素(TMEU)である。DMF、NMPおよびDMEUが好ましい。これらの溶媒の2種以上を含む混合物を使用することも可能である。溶媒の量はかなりの程度で変わってもよい。好ましくは、1モルの化合物(II)に対して1〜5L、より好ましくは1.5〜3Lの溶媒を使用する。
【００３０】
反応は、-45〜40℃、好ましくは-10〜30℃、特に0〜25℃の範囲の温度で実施する。
【００３１】
好ましい実施形態において、化合物(II)およびニトロソ化剤を溶媒に溶解し、混合物を反応温度に冷却し、塩基を連続的にまたはバッチ方式で加え、反応が完了するまで反応温度で攪拌する。
【００３２】
当業者に公知の通常の方法により後処理を実施することができる。例えば、酸の水溶液を加え、生成物を水に非混和性の有機溶媒により抽出し、場合により溶媒を除去して化合物(IV)をさらに精製する。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態において、オキシム(IV)は単離することなく、化合物(I)のワンポット合成のために反応混合物を工程(ii)に直接使用する。
【００３４】
オキシム化合物(IV)は新規であり、有機合成、特に除草性イミダゾリノン類、例えばイマザモックスの合成における価値ある中間物質である。
【００３５】
記号が以下の意味：
Zは好ましくはHであり、
Z1は好ましくはHであり、
R1、R2は独立して、好ましくはC1〜C8-アルキル、特にC1〜C4-アルキルである
を有する式(IV)の化合物が好ましい。
【００３６】
好ましい化合物(IV)は、すべての記号が好ましい意味を有するものである。特に好ましい実施形態において、Z = Z1 = Hであり、R1 = R2 = CH3である。さらなる特に好ましい実施形態において、Z = Z1 = Hであり、R1 ≠ R2 = C1〜C4-アルキル、特にCH3およびn-C4H9である。反応中の部分的エステル交換のために、典型的には混合エステル（例えば、ジメチル、ジブチル、メチルブチル）が得られる。このような混合エステルは分離することなくさらなる変換に使用することができる。
【００３７】
工程(ii)において、オキシム化合物(IV)にオキシム交換反応をおこない、ホルミル化合物(I)を得る。好ましい化合物(Ia)およびパラホルムアルデヒドについて下に示す。
【化８】
【００３８】
R1、R2 = Me、Bu
原則として、反応にはいかなる脂肪族アルデヒドも使用し得るが、直鎖または分枝鎖C1〜C8-アルデヒドが好ましい。ホルムアルデヒドおよびアセトアルデヒドが特に好ましく、とりわけホルムアルデヒド（例えば水溶液（ホルマリン）として、またはパラホルムアルデヒドとして）が好ましい。
【００３９】
一般に1〜20、好ましくは5〜10、より好ましくは2〜5当量のアルデヒド（化合物(IV)に対して）を使用する。
【００４０】
多種多様な酸、特にルイス酸が、オキシム交換の触媒に有用である。鉱酸、カルボン酸、スルホン酸、酸性イオン交換樹脂、金属ハロゲン化物および半金属ハロゲン化物が好ましく、例えば、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンフェンスルホン酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、BF3、AlCl3、FeCl2、SnCl4、TiCl4およびZnCl2が好ましい。塩酸および硫酸が特に好ましく、一般に水溶液として使用する。
【００４１】
化合物(IV)に対して、典型的には3〜20、好ましくは3〜5当量の酸を使用する。
【００４２】
反応は、一般に、さらに双極性非プロトン性またはプロトン性溶媒、特に工程(i)において使用した溶媒を含んでもよい水性媒体中で実施する。
【００４３】
反応は、一般に0〜100℃、好ましくは20〜80℃、より好ましくは30〜65℃の範囲の温度で実施する。
【００４４】
好ましい実施形態において、化合物(IV)およびアルデヒドを酸性の水性媒体中に希釈し、反応が完了するまで攪拌する。
【００４５】
後処理は当業者に公知の通常の方法により実施することができる。例えば、生成物（化合物(I)）を水に非混和性の有機溶媒により抽出し、乾燥し、溶媒を除去した後、場合によりさらに精製する。
【００４６】
別の好ましい実施形態において、工程(i)および(ii)をワンポット反応として実施する。この実施形態において、アルデヒドおよび酸の水溶液を工程(i)で得られた反応混合物に加え、混合物を工程(ii)に必要な反応温度にして、目的の生成物(I)の生成が完了するまで攪拌する。
【００４７】
後処理は上記の方法により実施することができる。ホルミル化合物(I)のさらなる精製は、通常の方法、例えばクロマトグラフィー法または再結晶により実施することができる。典型的には、粗生成物を、除草性イミダゾリノン類(VII)のさらなる合成における中間物質として直接使用する。
【００４８】
本発明の一実施形態において、ホルミル化合物(I)を金属ヒドリド錯体により還元してヒドロキシル化合物(VI)を得る。好ましい化合物(Ia)および(VIa)について下に例示する。
【化９】
【００４９】
R1’、R2’ = Me、Bu
典型的な金属ヒドリド錯体としては、化合物M1x(M2Hy)[式中、M1はアルカリ金属、好ましくはLiまたはNaまたはKであり、M2は金属または半金属、好ましくはBまたはAlであり、xおよびyは金属の酸化状態に依存する]が挙げられる。LiBH4、NaBH4、KBH4、LiAlH4、NaAlH4およびKAlH4が好ましい。水およびアルコールに対して比較的安定な化合物、例えばNaBH4およびKBH4が好ましい。ソーダライ(soda lye)中のNaBH4の工業用溶液（例えば、Rohm and Haas, Philadelphia, USAより市販されているBorol(登録商標)、またはSigma Aldrich, Saint Louis, USA）が特に好ましい。
【００５０】
1当量の化合物(I)に対して一般に1〜3、好ましくは1〜1.5当量（活性水素に基づく）の金属ヒドリド錯体を使用する。
【００５１】
還元剤は固体として、または好適な溶媒中の溶液もしくは懸濁液として使用し得る。このような溶媒は当業者に公知であり、例えば、水、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する第一級、第二級および第三級アルコール、例えばイソプロパノール、エタノールおよびメタノールが挙げられる。好ましくは、このような溶液または懸濁液はアルカリにより安定化される。
【００５２】
還元剤を水性溶液または水性懸濁液として使用することが好ましい。好ましい実施形態において、金属塩、例えばLiClまたはNaHSO4を溶液に加える。
【００５３】
還元は、一般に-20〜60℃、好ましくは-10〜40℃、特に-5〜25℃の範囲の温度で実施する。
【００５４】
好ましい実施形態において、ホルミル化合物(I)を還元剤の溶液／懸濁液に加えて、反応混合物を所望の温度で所望の変換の程度まで攪拌する。
【００５５】
後処理は当業者に公知の通常の方法により実施することができる。遊離酸を得るために、強酸、例えばHClを加えてpH値を調節する。未加工の生成物は、例えば溶媒を除去し、場合により乾燥することにより単離することができる。さらなる精製は、例えば再結晶またはクロマトグラフィー法により実施することができる。好ましい実施形態において、未加工の生成物をさらに精製することなく、次の製造工程、即ち(iv)同時に起こる塩素化および酸無水物の形成に直接使用する。工程(iv)を好ましい化合物(VIa)および(Va)について下に例示する。
【化１０】
【００５６】
工程(iv)において、塩素化および脱水の両方の作用を有する試薬として硫黄およびリンの塩化物およびオキシ塩化物、例えば、SOCl2、SO2Cl2、PCl3、PCl5、POCl3を使用する。SOCl2およびPOCl3が好ましく、SOCl2が特に好ましい。
【００５７】
典型的には1〜10、好ましくは2〜5、特に2〜4当量の塩素化／脱水剤を使用する。過剰な塩素化剤は反応の完了後に回収してもよい。
【００５８】
塩素化／脱水剤を溶媒として使用しても、別の不活性溶媒を加えてもよい。好適な溶媒としては、芳香族炭化水素およびエーテル、例えばトルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)、テトラヒドロフラン(THF)およびジオキサンが挙げられ、トルエンが好ましい。
【００５９】
反応は典型的には還流しながら、すなわち、溶媒または塩素化剤の沸点で実施する。
【００６０】
好ましい実施形態において、ヒドロキシル化合物(VI)を溶媒中に溶解し、加熱還流した後、塩素化剤を加えて反応が完了するまで還流を続ける。
【００６１】
後処理は当業者に公知の通常の方法により実施することができる。例えば、溶媒を除去し、共沸蒸留（例えばトルエンを用いて）により乾燥する。
【００６２】
所望の場合には、生成物(V)をさらに精製してもよいが、このようにして得られた生成物は除草性イミダゾリノン類(VII)へのさらなる変換を実施するのに十分な純度を有する。
【００６３】
式(V)の化合物は有機合成における価値ある中間物質であり、除草性イミダゾリノン化合物(VII)への変換に特に有用である。
【００６４】
本発明の一態様において、式(VII)の除草性イミダゾリノンを製造する方法であって、
(i)/(ii)/(iii)/(iv) 上記の通りに式(V)の化合物を調製する工程、
(v-a) 化合物(V)を2-アミノアルカンカルボキサミド(VIII)
H2N-CR4R5-CONH2 (VIII)
[式中、R4およびR5は式(VII)において定義した通りである]
と反応させる工程、
または
(v-b) (v-b1)化合物(V)を2-アミノアルカンカルボニトリル(IX)
H2N-CR4R5-CN (IX)
[式中、R4およびR5は式(VII)において定義した通りである]
と反応させ、(v-b2)そのニトリル基を加水分解して、アミド(X)
【化１１】
【００６５】
[式中、Z、Z1、R4、R5、R6は式(VII)において定義した通りである]
を得る工程；
(vi) 化合物(X)をCH3OMまたはMOH/CH3OH [式中、Mはアルカリ金属カチオン、好ましくはNaまたはKである]と反応させた後、酸性化して、除草性イミダゾリノン(VII)を形成する
工程を含む、前記方法が提供される。
【００６６】
一実施形態において、工程(v-a)は、EP-A 0 322 616の実施例10に開示される方法と同様にして実施することができる。化合物(V)、置換2-アミノアルカンカルボキサミド(VIII)および第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンを極性非プロトン性溶媒（例えばアセトニトリル）中で反応させて、アンモニウム塩(VII)を得る。これを酸性化して酸(VII)を得ることができる。
【００６７】
別の好ましい実施形態において、化合物(V)を2-アミノアルカンカルボニトリル(IX)と反応させて(工程v-b1)、2-カルバモイル-ニコチン酸(XI)
【化１２】
【００６８】
[式中、R4およびR5は式(VII)において定義した通りである]
を形成し、これをさらに加水分解して(工程(v-b2))、アミド化合物(X)を得る。
【００６９】
好ましい実施形態において、化合物(Va)を好ましい1-アミノアルカンカルボニトリル(IXa)と反応させて、好ましいカルボニトリル化合物(XIa)を形成する。
【化１３】
【００７０】
アミノニトリル(IX)は市販されているものを使用するか、当業者に公知の方法により調製することができる。一般に1当量の化合物(V)に対して0.8〜1.2当量のアミノニトリル(IX)を使用する。好ましくは0.95〜1.1当量を使用する。
【００７１】
反応は、好ましくは芳香族炭化水素、好ましくはトルエン、メシチレン、塩素化芳香族炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩素化炭化水素、例えば1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸、およびそれらの混合物より選択される溶媒中で実施する。
【００７２】
酢酸を主溶媒として使用しない場合には、0.5〜4当量、好ましくは1〜3当量（化合物(V)に対して）を加えることが有利である。開環反応の選択性（2位対3位）を改善するために有利なさらなる添加物は、US 4,562,257に挙げられており、ピリジン、4-ピコリン、2-ピコリンおよびキノリンが含まれる。
【００７３】
反応は、一般に約40〜約120℃、好ましくは約60〜約100℃の範囲の温度で実施する。反応時間は一般に約1〜約3時間である。
【００７４】
好ましい実施形態において、化合物(V)を溶媒に溶解し、反応温度にして、アミノニトリル(IX)をゆっくりと加える。反応が完了して、冷却した後、ニトリル化合物(XI)を標準的な方法により単離することができる。
【００７５】
しかしながら、好ましい実施形態において、化合物(XI)を単離することなく、反応混合物を直接次のニトリルの加水分解工程に使用する。例えば、下記の通りである。
【化１４】
【００７６】
典型的方法において、わずかに過剰（例えば、(XI)に対して1.1〜1.5当量）の強鉱酸、好ましくは硫酸（好ましくは30〜98%の濃度）および水（例えば2〜10当量）を、一般に約30〜120℃、好ましくは50〜90℃の範囲の温度で加える。混合物を変換が完了するまでさらに攪拌する。反応時間は一般に1〜8時間、好ましくは1〜5時間である。
【００７７】
後処理および単離は、標準的な方法、例えば水溶液からの沈殿（例えばそのアンモニウム塩として）により実施することができる。好ましい実施形態において、反応混合物を直接次の反応工程に使用する。
【００７８】
本発明の方法のさらなる工程(vi)において、アミド化合物(X)の変換により除草性イミダゾリノン化合物(VII)を調製する。
【００７９】
工程(vi)の1つの代替法において、EP 0 322 616の実施例11と同様にして、アミド化合物(X)を、好ましくはアンモニウム塩（R6がHNR3である）の形態で、メタノール中でアルカリ金属メトキシド、好ましくはNaOCH3と反応させる。得られた懸濁液を変換が完了するまで還流する。冷却した後、混合物を酸性化して、化合物(III)を、アンモニウム塩（約4のpHに酸性化した場合）または遊離酸（pH≦2に酸性化した場合）のいずれかとして得る。
【００８０】
さらなる好ましい実施形態において、化合物(X)、好ましくは工程(v)の反応混合物を、水性塩基（一般に(X)に対して3〜100当量）の存在下で、メタノール（一般に(X)に対して2〜100当量）と反応させる。塩基は、好ましくはMOHおよびMOCH3 [式中、Mはアルカリ金属カチオン、好ましくはNaまたはK、特にNaである]より選択される。
【００８１】
反応は、20〜120℃、好ましくは40〜90℃の範囲の温度で実施する。反応は大気圧でまたは加圧して実施することができる。好ましくは所望の反応温度において形成される圧力で反応を実施する。反応時間は、一般に1〜8時間、好ましくは1〜5時間である。
【００８２】
生成物(VII)の単離は標準的な方法により実施することができる。好ましい実施形態において、水を加えて、有機溶媒を蒸留により除去する。残渣を水に入れ、酸性にすると、化合物(VII)が沈殿する。濾過した後、粗生成物を、例えば水を加えて攪拌することにより、または再結晶によりさらに精製することができる。
【００８３】
本発明のさらなる実施形態において、式(VII)の除草性イミダゾリノン類を調製する方法であって、
(i)/(ii)/(iii)/(iv)/(v-b1) 上記の通りにカルボニトリル(XI)を調製する工程、
(v-b2)/(vi)) 化合物(XI)を、MOHおよびMOCH3 [式中、Mはアルカリ金属カチオンである]より選択される塩基および（水性）H2O2をメタノール中で反応させ、次いで場合により酸性化する工程を含む、前記方法が提供される。
【化１５】
【００８４】
反応は、EP-A 0 144 595に記載される方法と同様にして実施することができる。
【００８５】
本発明のさらなる実施形態において、式(XII)
【化１６】
【００８６】
[式中、Z、Z1は式(I)において定義した通りである]
の化合物を調製する方法であって、
(i)/(ii)/(iii)/(iv) 上記の通りに式(V)の化合物を調製する工程、
(v-α) 化合物(V)をメタノール中において、MOHまたはMOCH3 [式中、Mはアルカリ金属カチオンである]の存在下で反応させた後、酸性化する工程を含む、前記方法が提供される。
【００８７】
好ましい実施形態において、(V)をメタノール（一般に(V)に対して2〜100当量）に溶解し、塩基を加える（一般に3〜100当量）。好ましい実施形態において、水を、好ましくは塩基に対して5〜200重量％の量で加える。塩基は、好ましくは、NaOH、KOH、NaOCH3およびKOCH3より選択される。特に50重量％水溶液としてのNaOHが特に好ましい。
【００８８】
反応温度は、一般に約20〜約120℃、好ましくは約40〜約90℃の範囲である。反応は一般に大気圧で、または加圧して実施する。反応時間は、一般に1〜8時間、好ましくは1〜5時間である。
【００８９】
化合物(XII)の後処理および単離は標準的手段により実施することができる。化合物(XII)を脱水剤、例えば無水酢酸により処理して、酸無水物(XIII)を形成することができる。
【化１７】
【００９０】
酸無水物(XIII)は、化合物(V)の変換と同様にして除草性イミダゾリノン(VII)に変換することができる。各工程による化合物(VII)の調製は本発明のさらなる目的である。
【００９１】
本発明のこの実施形態によれば、上記の式(VII)の除草性イミダゾリノン化合物を調製する方法であって、
(i)/(ii)/(iii)/(iv) 上記の通りに式(V)の化合物を調製する工程、
(v-α) 化合物(V)をメタノール中でMOHまたはMOCH3 [式中、Mはアルカリ金属カチオンである]と反応させた後、酸性化して、化合物(XII)
【化１８】
【００９２】
[式中、Z、Z1は式(I)において定義した通りである]
を形成する工程、
(v-β) 化合物(XII)を脱水剤により処理して、酸無水物(XIII)
【化１９】
【００９３】
[式中、Z、Z1は式(II)において定義した通りである]
を形成する工程、および、
(v-γa1) 酸無水物(XIII)をアミノニトリル(IX)
H2N-CR4R5-CN (IX)
[式中、R4およびR5は式(VII)において定義した通りである]
と反応させてニトリル化合物(XIV)
【化２０】
【００９４】
[式中、記号は式(VII)において定義した通りである]
を得て、
(v-γa2) 化合物(XIV)中のニトリル基を加水分解して、アミド(XV)
【化２１】
【００９５】
[式中、記号は式(VII)において定義した通りである]
を得る工程、または
(v-γb) 酸無水物(XIII)をアミノカルボキサミド(VIII)
H2N-CR4R5-CONH2 (VIII)
[式中、R4およびR5は式(VII)において定義した通りである]
と反応させて、アミド(XV)を得る工程、ならびに
(vi-α) アミド(XV)を縮合して除草性イミダゾリノン(VII)を得る工程
を含む、前記方法が提供される。
【００９６】
本発明を以下の実施例により例証するが、本発明はそれにより限定されない。
[実施例]
【実施例１】
【００９７】
5-(ヒドロキシイミノメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチル/メチルエステル（混合物）
50 g(0.24 mol)のMPDC-DME(5-メチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ジメチルエステル(IIa))を、-45℃で、750 mlのDMF中で27.1 g(0.26 mol)のn-BuONOと混合した。次に、25.1 g(0.36 mol)のKOMeを同じ温度で少しずつ加えて、混合物を同じ温度で2時間攪拌した後、氷水(2500 ml)および濃HCl(250 ml)の混合物に加えた。得られた混合物を200 mlのメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)により3回抽出し、有機相を合わせて水により1回、飽和食塩水により1回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、有機溶媒を減圧除去した。
【００９８】
41.7 gの5-(ヒドロキシイミノメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステルの約1:1の混合物が得られた。純度は90%(1H-NMR)であった。収率67%。
【００９９】
1H-NMR (CDCl3):0.95 ppm (m, 6H, CH3), 1.45 ppm (m, 4H, CH2), 1.75 ppm (m, 4H, CH2), 3.95 ppm (s, 2H, OCH3), 4.0 ppm (m, 2H, OCH2), 4.05 ppm (s, 2H, OCH3), 4.4 ppm (m, 2H, OCH2), 8.2 ppm (s, 2H, 2x CH), 8.35 ppm (s, 2H, 2x CH), 8.95 ppm (s, 2H, 2x CH=N)。
【実施例２】
【０１００】
5-(ヒドロキシイミノメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステル（混合物）
20 g(0.1 mol)のMPDC-DMEを、-10℃で、30 mlのDMF中で10.8 g(0.11 mol)のn-BuONOと混合した。次に、7.7 g(0.14 mol)のNaOMeを同じ温度で少しずつ加えて、混合物を同じ温度で0.5時間攪拌した後、氷水(1000 ml)および濃HCl(100 ml)の混合物に加えた。得られた混合物を100 mlのMTBEにより3回抽出し、有機相を合わせて水により1回、飽和食塩水により1回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、有機溶媒を減圧除去した。
【０１０１】
18.1 gの5-(ヒドロキシイミノメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステルの約1:1の混合物が得られた。純度は90%(1H-NMR)であった。収率：72%。
【実施例３】
【０１０２】
5-(ヒドロキシイミノメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステル（混合物）
20 g(0.1 mol)のMPDC-DMEを、0℃で、30 mlのDMF中で10.8 g(0.11 mol)のn-BuONOと混合した。次に、7.7 g(0.14 mol)のNaOMeを同じ温度で少しずつ加え、混合物を同じ温度で0.5時間攪拌した後、氷水(1000 ml)および濃HCl(100 ml)の混合物に加えた。得られた混合物を100 mlのMTBEにより3回抽出し、有機相を合わせて水により1回、飽和食塩水により1回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、有機溶媒を減圧除去した。
【０１０３】
19.5 gの5-(ヒドロキシイミノメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステルの約1:1の混合物が得られた。純度は90%(1H-NMR)であった。収率：78%。
【実施例４】
【０１０４】
5-(ヒドロキシイミノメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステル（混合物）
20 g(0.1 mol)のMPDC-DMEを、20℃で、30 mlのDMF中で10.8 g(0.11 mol)のn-BuONOと混合した。次に、7.7 g(0.14 mol)のNaOMeを同じ温度で少しずつ加え、混合物を同じ温度で0.5時間攪拌した後、氷水(1000 ml)および濃HCl(100 ml)の混合物に加えた。得られた混合物を100 mlのMTBEにより3回抽出し、有機相を合わせて水により1回、飽和食塩水により1回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、有機溶媒を減圧除去した。
【０１０５】
16.0 gの5-(ヒドロキシイミノメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステルの約1:1混合物が得られた。純度は95%(1H-NMR)であった。収率：68%。
【実施例５】
【０１０６】
5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステル（混合物）
41.2 g(0.17 mol)の5-(ヒドロキシイミノメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステル混合物を、252 gの5%塩酸水溶液中で、58.2 g(1.9 mol)のパラホルムアルデヒドと共に60℃で2時間攪拌した。冷却後、混合物を100 mlのジクロロメタンにより3回抽出し、有機相を合わせて水により1回、飽和食塩水により1回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、有機溶媒を減圧除去した。
【０１０７】
36.6 gの5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステルの90%混合物（約1:1）が得られた。収率：86%。
【０１０８】
1H-NMR (CDCl3):0.95 ppm (m, 6H, CH3), 1.45 ppm (m, 4H, CH2), 1.75 ppm (m, 4H, CH2), 4.0 ppm (s, 2H, OCH3), 4.05 ppm (s, 2H, OCH3), 4.4 ppm (m, 2H, OCH2), 4.45 ppm (m, 2H, OCH2,), 8.7 ppm (s, 2H, 2x CH), 9.25 ppm (s, 2H, 2x CH), 10.2 ppm (s, 2H, 2x CHO)。
【実施例６】
【０１０９】
5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステル（混合物）（ワンポット法）
20 g(0.1 mol)のMPDC-DMEを、0℃で、30 mlのDMF中で10.8 g(0.11 mol)のn-BuONOと混合した。次に、7.7 g(0.14 mol)のNaOMeを同じ温度で少しずつ加え、混合物を同じ温度で0.5時間攪拌した後、0℃で攪拌しながら、244 gの5% HCl水溶液に加えた。31.6 g(1.5 mol)のパラホルムアルデヒドを加えて、混合物を60℃で2時間攪拌した。冷却した後、混合物を100 mlのジクロロメタンにより3回抽出し、有機相を合わせて水により1回、飽和食塩水により1回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、有機溶媒を減圧除去した。
【０１１０】
16.6 gの5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステルの82%混合物（約1:1）が得られた。収率：64%。
【実施例７】
【０１１１】
5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸
10 g(0.04 mol)の90% 5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸ブチルエステル/メチルエステル混合物を、0℃で、工業等級の水素化ホウ素ナトリウム(Sigma-Aldrich)の水(100 ml)溶液に加えて、この温度で1時間攪拌した。次に、冷却しながら2N HClを加えてpH値を2に調節し、水を減圧蒸発させ、残渣を100 mlのトルエンにより2回共沸乾燥した。単離された生成物は依然として塩を含んでおり、1H-/13C-NMRによると30%である。収率：85%。
【０１１２】
1H-NMR (DMSO-d6):4.65 ppm (s, 2H, CH2), 6.6 ppm (s, 1H, OH), 8.35 ppm (s, 1H, CH), 8.75 ppm (s, 1H, CH)。
【実施例８】
【０１１３】
5-クロロメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸無水物（3-クロロメチル-フロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン）(Va)
5 g(0.008 mol)の5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸(30%)を20 mlのトルエンに溶解し、加熱還流した。次に、9.1 g(0.08 mol)の塩化チオニルを加えた。3時間還流した後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣を40 mlのトルエンにより2回共沸乾燥し、40 mlの熱いトルエンに取り、トルエンを減圧蒸発させた。
【０１１４】
0.8 gの5-クロロメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸無水物が、純度90% (1H-NMR)で得られた。収率：48%。
【０１１５】
1H-NMR (CDCl3):4.8 ppm (s, 2H, CH2), 8.45 ppm (s, 1H, CH) 9.2 ppm (s, 1H, CH)。
【実施例９】
【０１１６】
イマザモックス(VIIa)の合成
(a) カルボニトリル(XIa)の合成
【化２２】
【０１１７】
9.6 g(48 mmol)の酸無水物(Va)、40.0 g(435 mmol)のトルエンおよび6.7 g(112 mmol)の酢酸を反応器に入れ、69℃に加熱した。7.2 g(51 mmol)のα-アミノ-1,2-ジメチルブチロニトリル(Va)を、72℃〜76℃の間の温度で25分間かけて加えた。混合物を75℃でさらに90分間攪拌した。冷却した後、混合物を直接次の段階に使用した。
【０１１８】
(b) 2-[(1-カルバモイル-1,2-ジメチルプロピル)カルバモイル]-5-クロロメチルニコチン酸(Xa)の合成
【化２３】
【０１１９】
14.9 g(48 mmol)のニトリル(XI)（段階(a)で調製したもの）に、6.0 g(59 mmol)の硫酸(98%)を、69℃〜80℃で5分以内に加えた。4.1 g(228 mmol)の水を70℃〜78℃で加えて、69℃で5時間攪拌を続けた。得られた生成物はトルエンに不溶性のオイルを形成する。反応混合物を後処理することなく、次の段階に使用した。
【０１２０】
(c) イマザモックス(VIIa)の合成
【化２４】
【０１２１】
15.7 g(48 mmol)のアミド化合物(Xa)（段階(b)の反応混合物）に、65℃で、94 g(2.94 mol)のメタノール、次いで42 g(525 mmol)のNaOH（50%水溶液）を加えた。溶液は懸濁液となり、さらに90分間攪拌を続けた。
【０１２２】
80 gの水を加えて、溶媒を50℃、80-8 mbarで除去した。残渣を水に溶解し、塩基性の溶液を29 gの硫酸(98%)により酸性化した。イマザモックスはpH 4から沈殿し始めた。室温で懸濁液を濾過し、100 mlの水により洗浄した。
【０１２３】
収量：16.5 g（純度82%、44 mmol、92%）。
【０１２４】
粗生成物に水を加えて攪拌することにより、純度は>95% (HPLC)に向上した。
【実施例１０】
【０１２５】
5-メトキシメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸(XIIa)の合成
【化２５】
【０１２６】
7.0 g(35 mmol)の5-クロロメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸無水物(Va)を、室温で165 g(5.16 mol)のメタノールに溶解すると、モノエステルが形成した。14 g(350 mmol)のNaOH(50%水溶液)をゆっくりと加えると、温度が50℃に上昇し、カルボン酸塩が沈殿し始めた。65℃でさらに5時間攪拌を続けた。
【０１２７】
次に、溶媒を減圧除去して、固体の残渣を53 gの水に溶解して、19 gの硫酸(98%)によりpH = 1.5まで酸性化した。水溶液を40℃で90 gのTHFにより3回抽出し、有機相を合わせて濃縮し、乾固させた。
【０１２８】
収量：7.4 g (32 mmol、90%)。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸エステル(I)
【化１】
[式中、
Zは、水素またはハロゲンであり；
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；かつ
R1、R2は独立してC1〜C10-アルキルである]
を製造する方法であって、
(i) 式(II)
【化２】
[式中、記号は式(I)において定義した通りである]
の化合物を、ニトロソ化剤(III)
R3-O-N=O (III)
[式中、R3はC1〜C8-アルキルである]
と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコラートまたは炭酸塩の存在下、極性非プロトン性溶媒中、-45〜40℃の温度で反応させて、オキシム化合物(IV)
【化３】
[式中、Z、Z1、R1およびR2は式(I)において定義した通りである]
を得る工程、および
(ii) オキシム化合物(IV)を、酸の存在下、0〜100℃の範囲の温度で、脂肪族C1〜C10-アルデヒドと反応させる工程
を含む、前記方法。
【請求項２】
工程(i)および(ii)をワンポット反応として実施する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R1およびR2がCH3および／またはC4H9である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
式(I)、(II)および(IV)におけるZおよびZ1がHである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
工程(i)におけるニトロソ化剤が亜硝酸n-ブチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
工程(i)における塩基がNaOCH3またはKOCH3である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
工程(ii)における脂肪族アルデヒドがパラホルムアルデヒドである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
酸が塩酸および硫酸より選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
5-クロロメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸無水物(V)
【化４】
[式中、
Zは、水素またはハロゲンであり；
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロである]
を製造する方法であって、
(i)/(ii) 請求項1〜8のいずれか1項に従って式(I)の化合物を調製する工程、
(iii) 化合物(I)を、-20〜60℃の範囲の温度で、希釈剤中の金属ヒドリド錯体により還元し、化合物(I)のエステル基を加水分解して、ヒドロキシル化合物(VI)
【化５】
[式中、Z、Z1は式(V)において定義した通りである]
を得る工程、および
(iv) ヒドロキシル化合物(VI)をリンまたは硫黄の塩化物またはオキシ塩化物により処理して酸無水物(V)を形成する工程
を含む、前記方法。
【請求項１０】
式(VII)
【化６】
[式中、
Z、Z1は、請求項1において式(I)について定義した通りであり；
R4はC1〜C4アルキルであり；
R5はC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり；またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりメチル基により置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基を表し；かつ
R6は、水素またはカチオンである]
の除草性イミダゾリノン化合物を製造する方法であって、
(i)/(ii)/(iii)/(iv) 請求項9に従って式(V)の化合物を調製する工程；
(v-a) 化合物(V)を2-アミノアルカンカルボキサミド(VIII)
H2N-CR4R5-CONH2 (VIII)
[式中、R4およびR5は式(VII)において定義した通りである]
と反応させる工程、
または
(v-b) (v-b1)化合物(V)を2-アミノアルカンカルボニトリル(IX)
H2N-CR1R2-CN (IX)
[式中、R1およびR2は式(I)において定義した通りである]
と反応させ、(v-b2)そのニトリル基を加水分解して、アミド(X)
【化７】
[式中、Z、Z1、R4、R5、R6は式(VII)において定義した通りである]
を得る工程；
(vi) 化合物(X)をCH3OMまたはMOH/CH3OH [式中、Mはアルカリ金属カチオン、好ましくはNaまたはKである]と反応させた後、酸性化して、除草性イミダゾリノン(VII)を形成する
工程
を含む、前記方法。
【請求項１１】
請求項10に記載の式(VII)の除草性イミダゾリノン化合物を製造する方法であって、
(i)/(ii)/(iii)/(iv) 請求項9に従って式(V)の化合物を調製する工程、
(v-b1) 化合物(V)を2-アミノアルカンカルボニトリル(IX)
H2N-CR1R2-CN (XI)
と反応させて、2-カルバモイル-ニコチン酸(XI)
【化８】
[式中、R4およびR5は式(VII)において定義した通りである]
を形成する工程、
(vi) 化合物(XI)を、MOHおよびMOCH3 [式中、Mはアルカリ金属カチオンである]より選択される塩基および（水性）H2O2をメタノール中で反応させ、次いで場合により酸性化する
工程
を含む、前記方法。
【請求項１２】
請求項10に記載の式(VII)の除草性イミダゾリノン化合物を製造する方法であって、
(i)/(ii)/(iii)/(iv) 請求項9に従って式(V)の化合物を調製する工程；
(v-α) 化合物(V)をメタノール中でMOHまたはMOCH3 [式中、Mはアルカリ金属カチオンである]と反応させた後、酸性化して、化合物(XII)
【化９】
[式中、Z、Z1は式(I)において定義した通りである]
を形成する工程、および
(v-β) 化合物(XII)を脱水剤により処理して、酸無水物XIII
【化１０】
[式中、Z、Z1は式(V)において定義した通りである]
を形成する工程、および
(v-γa1) 酸無水物(XIII)をアミノニトリル(IX)
H2N-CR4R5-CN (IX)
[式中、R4およびR5は式(VII)において定義した通りである]
と反応させてニトリル化合物(XIV)
【化１１】
[式中、記号は式(VII)において定義した通りである]
を得て、
(v-γa2) 化合物(XIV)中のニトリル基を加水分解して、アミド(XV)
【化１２】
[式中、記号は式(VII)において定義した通りである]
を得る工程、または
(v-γb) 酸無水物(XIII)をアミノカルボキサミド(VIII)
H2N-CR4R5-CONH2 (VIII)
[式中、R4およびR5は式(VII)において定義した通りである]
と反応させて、アミド(XV)を得る工程、ならびに
(vi-α) アミド(XV)を縮合して除草性イミダゾリノン(VII)を得る工程
を含む、前記方法。
【請求項１３】
式(IV)
【化１３】
[式中、
Zは、水素またはハロゲンであり；
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；かつ
R1、R2は独立してC1〜C10-アルキルである]
のオキシム化合物。
【請求項１４】
式(VI)
【化１４】
[式中、
Zは、水素またはハロゲンであり；
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロである]
のヒドロキシメチル化合物。
【請求項１５】
除草性イミダゾリノン類の合成における中間物質としての、請求項13に記載のオキシム化合物(IV)および／または請求項14に記載のヒドロキシメチル化合物(VI)の使用。
【請求項１】
5-ホルミル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸エステル(I)
【化１】
[式中、
Zは、水素またはハロゲンであり；
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；かつ
R1、R2は独立してC1〜C10-アルキルである]
を製造する方法であって、
(i) 式(II)
【化２】
[式中、記号は式(I)において定義した通りである]
の化合物を、ニトロソ化剤(III)
R3-O-N=O (III)
[式中、R3はC1〜C8-アルキルである]
と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコラートまたは炭酸塩の存在下、極性非プロトン性溶媒中、-45〜40℃の温度で反応させて、オキシム化合物(IV)
【化３】
[式中、Z、Z1、R1およびR2は式(I)において定義した通りである]
を得る工程、および
(ii) オキシム化合物(IV)を、酸の存在下、0〜100℃の範囲の温度で、脂肪族C1〜C10-アルデヒドと反応させる工程
を含む、前記方法。
【請求項２】
工程(i)および(ii)をワンポット反応として実施する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R1およびR2がCH3および／またはC4H9である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
式(I)、(II)および(IV)におけるZおよびZ1がHである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
工程(i)におけるニトロソ化剤が亜硝酸n-ブチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
工程(i)における塩基がNaOCH3またはKOCH3である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
工程(ii)における脂肪族アルデヒドがパラホルムアルデヒドである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
酸が塩酸および硫酸より選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
5-クロロメチル-ピリジン-2,3-ジカルボン酸無水物(V)
【化４】
[式中、
Zは、水素またはハロゲンであり；
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロである]
を製造する方法であって、
(i)/(ii) 請求項1〜8のいずれか1項に従って式(I)の化合物を調製する工程、
(iii) 化合物(I)を、-20〜60℃の範囲の温度で、希釈剤中の金属ヒドリド錯体により還元し、化合物(I)のエステル基を加水分解して、ヒドロキシル化合物(VI)
【化５】
[式中、Z、Z1は式(V)において定義した通りである]
を得る工程、および
(iv) ヒドロキシル化合物(VI)をリンまたは硫黄の塩化物またはオキシ塩化物により処理して酸無水物(V)を形成する工程
を含む、前記方法。
【請求項１０】
式(VII)
【化６】
[式中、
Z、Z1は、請求項1において式(I)について定義した通りであり；
R4はC1〜C4アルキルであり；
R5はC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり；またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりメチル基により置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基を表し；かつ
R6は、水素またはカチオンである]
の除草性イミダゾリノン化合物を製造する方法であって、
(i)/(ii)/(iii)/(iv) 請求項9に従って式(V)の化合物を調製する工程；
(v-a) 化合物(V)を2-アミノアルカンカルボキサミド(VIII)
H2N-CR4R5-CONH2 (VIII)
[式中、R4およびR5は式(VII)において定義した通りである]
と反応させる工程、
または
(v-b) (v-b1)化合物(V)を2-アミノアルカンカルボニトリル(IX)
H2N-CR1R2-CN (IX)
[式中、R1およびR2は式(I)において定義した通りである]
と反応させ、(v-b2)そのニトリル基を加水分解して、アミド(X)
【化７】
[式中、Z、Z1、R4、R5、R6は式(VII)において定義した通りである]
を得る工程；
(vi) 化合物(X)をCH3OMまたはMOH/CH3OH [式中、Mはアルカリ金属カチオン、好ましくはNaまたはKである]と反応させた後、酸性化して、除草性イミダゾリノン(VII)を形成する
工程
を含む、前記方法。
【請求項１１】
請求項10に記載の式(VII)の除草性イミダゾリノン化合物を製造する方法であって、
(i)/(ii)/(iii)/(iv) 請求項9に従って式(V)の化合物を調製する工程、
(v-b1) 化合物(V)を2-アミノアルカンカルボニトリル(IX)
H2N-CR1R2-CN (XI)
と反応させて、2-カルバモイル-ニコチン酸(XI)
【化８】
[式中、R4およびR5は式(VII)において定義した通りである]
を形成する工程、
(vi) 化合物(XI)を、MOHおよびMOCH3 [式中、Mはアルカリ金属カチオンである]より選択される塩基および（水性）H2O2をメタノール中で反応させ、次いで場合により酸性化する
工程
を含む、前記方法。
【請求項１２】
請求項10に記載の式(VII)の除草性イミダゾリノン化合物を製造する方法であって、
(i)/(ii)/(iii)/(iv) 請求項9に従って式(V)の化合物を調製する工程；
(v-α) 化合物(V)をメタノール中でMOHまたはMOCH3 [式中、Mはアルカリ金属カチオンである]と反応させた後、酸性化して、化合物(XII)
【化９】
[式中、Z、Z1は式(I)において定義した通りである]
を形成する工程、および
(v-β) 化合物(XII)を脱水剤により処理して、酸無水物XIII
【化１０】
[式中、Z、Z1は式(V)において定義した通りである]
を形成する工程、および
(v-γa1) 酸無水物(XIII)をアミノニトリル(IX)
H2N-CR4R5-CN (IX)
[式中、R4およびR5は式(VII)において定義した通りである]
と反応させてニトリル化合物(XIV)
【化１１】
[式中、記号は式(VII)において定義した通りである]
を得て、
(v-γa2) 化合物(XIV)中のニトリル基を加水分解して、アミド(XV)
【化１２】
[式中、記号は式(VII)において定義した通りである]
を得る工程、または
(v-γb) 酸無水物(XIII)をアミノカルボキサミド(VIII)
H2N-CR4R5-CONH2 (VIII)
[式中、R4およびR5は式(VII)において定義した通りである]
と反応させて、アミド(XV)を得る工程、ならびに
(vi-α) アミド(XV)を縮合して除草性イミダゾリノン(VII)を得る工程
を含む、前記方法。
【請求項１３】
式(IV)
【化１３】
[式中、
Zは、水素またはハロゲンであり；
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；かつ
R1、R2は独立してC1〜C10-アルキルである]
のオキシム化合物。
【請求項１４】
式(VI)
【化１４】
[式中、
Zは、水素またはハロゲンであり；
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロである]
のヒドロキシメチル化合物。
【請求項１５】
除草性イミダゾリノン類の合成における中間物質としての、請求項13に記載のオキシム化合物(IV)および／または請求項14に記載のヒドロキシメチル化合物(VI)の使用。
【公表番号】特表２０１２−５１１５０８（Ｐ２０１２−５１１５０８Ａ）
【公表日】平成２４年５月２４日（２０１２．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３９０４６（Ｐ２０１１−５３９０４６）
【出願日】平成２１年１２月７日（２００９．１２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６６４９５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６６６６８
【国際公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（５０８０２０１５５）ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア (2,842)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ ＳＥ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月２４日（２０１２．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月７日（２００９．１２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６６４９５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６６６６８
【国際公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（５０８０２０１５５）ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア (2,842)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ ＳＥ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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