７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのマルチアームポリマー複合体を用いた抵抗性または難治性の癌の治療方法
哺乳動物における抵抗性または難治性の癌を治療する方法であって、下記化合物：
【化１】
を有効量で前記哺乳動物に投与する工程を有してなる方法。好ましい態様では、前記癌は、カンプトテシンまたはＣＰＴ−１１での治療に対して抵抗性または難治性である。
【化１】
を有効量で前記哺乳動物に投与する工程を有してなる方法。好ましい態様では、前記癌は、カンプトテシンまたはＣＰＴ−１１での治療に対して抵抗性または難治性である。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の説明】
【０００１】
本願は、参照することによりその内容が本願に援用される、２００７年２月９日出願の米国仮特許出願第６０／９００，５９２号の優先権の利益を主張するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、抵抗性または難治性の癌を治療する方法に関する。詳細には、本発明は、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリエチレングリコール複合体を使用して、カンプトテシンまたはＣＰＴ−１１に対して抵抗性または難治性の癌を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
長年にわたり、多くの一般的な癌が、治癒的療法に対し、抵抗性または難治性の現象を示すことが報告されている。一部の癌は、反応を示さないか、あるいは最初は反応するが、その後間もなく治療に対して抵抗性となる。他の癌では、早期治療が成功した後に続く治療を含む療法に対し、反応を示さない。他の事例では、効果的な治療の完了後、数年で癌が再発する。化学療法、放射線治療、または他の癌治療に対する抵抗性または難治性の現象を予防または克服することができれば、医薬分野における大幅な進歩となるであろう。
【０００４】
癌治療の取り組みにおいて、さまざまな抗癌剤が開発されている。それら抗癌剤候補の多くは、残念なことに、さまざまな機構を通じた薬物抵抗性を示す。一部の腫瘍は、特定のタイプの抗癌剤に対し、最初の短い治療反応を示した後、反応しなくなる。一部の事例では、癌は、最初は抗癌剤に対して反応を示していたにもかかわらず、腫瘍の縮小に逆行し、腫瘍が再び増殖し始める。
【０００５】
抗癌剤候補の１つに、カンプトテシンがある。カンプトテシンおよび関連類似体は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤として知られている。イリノテカン（ＣＰＴ−１１、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））は、現在市販されているＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤であり、ある程度の抗癌活性を有する。現在市販されていないが、ＣＰＴ−１１の活性代謝産物である７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンもまた、ある程度の抗癌活性を有すると考えられている。他の抗癌剤と同様、カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体にも薬物抵抗性が観察されている。たとえば、９−アミノまたは９−ニトロ置換されたカンプトテシンに対する抵抗性が、一般的な癌において報告されている。特許文献１を参照のこと。
【０００６】
抗癌剤に関連した薬物抵抗性または難治性の現象を克服するため、さまざまな提案がなされている。カンプトテシンまたはカンプトテシン類似体に関連した障壁を克服するための早期の試みの１つは、毒性のより少ないＣＰＴ誘導体の開発を対象としていた。他の試みとしては、上皮細胞増殖因子受容体アンタゴニストおよびＮａ+／Ｋ+ ＡＴＰアーゼ阻害剤など、薬物抵抗性の潜在的遮断薬の使用が挙げられる。特許文献２および３参照。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，１９４，５７９号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／００１２６６３号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／０１３５４６８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これらの試みおよび進歩にもかかわらず、抵抗性または難治性の癌の治療方法の提供が依然として必要とされている。本発明はこの要求に応えるものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記問題を克服し、癌治療のための療法を改善するため、哺乳動物における抵抗性または難治性の癌の治療方法を提供する。
【００１０】
本発明の１つの態様では、哺乳動物における抵抗性または難治性の癌の治療方法が提供され、該方法は、
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
【００１１】
またはそれらの薬学的に許容される塩を、有効量で、哺乳動物に投与する工程を有してなり、
ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、ＯＨまたは
【化２】
【００１２】
であり、
ここで、
Ｌは二官能性のリンカーであり、
ｍは０または正の整数であり、
ｎは正の整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4 のすべてがＯＨではないことを条件とする。
【００１３】
本発明の１つの特定の態様では、抵抗性または難治性の癌の治療を目的とした７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマープロドラッグには、下記構造式：
【化３】
【００１４】
を有する４−アームＰＥＧ−７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン複合体が用いられ、ここでｎは約２８〜約３４１であり、約１１４〜約２２７であることが好ましく、約２２７であることがさらに好ましい。
【００１５】
本明細書に記載する方法で治療することのできる抵抗性または難治性の癌としては、充実性腫瘍、リンパ腫、肺癌、小細胞肺癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、卵巣癌および胃癌が挙げられる。前記リストは、排他的であることを意味するものではなく、当然ながら、本明細書において特に明記されない他の抵抗性または難治性の癌を含むことが意図されていることを、当業者は理解するであろう。
【００１６】
本発明の１つの態様は、化学療法に対して抵抗性または難治性の癌の治療方法を提供する。１つの特定の態様では、その治療は、カンプトテシン（ＣＰＴ）またはＣＰＴ−１１に関連する治療に対して抵抗性または難治性の癌に有効である。あるいは、本発明は、トポイソメラーゼＩ介在性の抵抗性または難治性の現象を示す癌の治療方法を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、ＣＰＴまたはＣＰＴ−１１のポリエチレングリコール複合体など、ポリマープロドラッグの形態をしたＣＰＴまたはＣＰＴ−１１の投与に関連した治療に抵抗性または難治性の癌の治療方法を提供する。
【００１８】
本発明にしたがった７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマープロドラッグは、治療開始時またはその後の治療回において、抵抗性または難治性の癌に対して有効である。本発明は、ＣＰＴ−１１に感受性、すなわち、最初の治療回において阻害されているように見えるが、２回目以降の治療回では抵抗性となる、難治性の癌の治療を可能にする。７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマープロドラッグは、治療の中断後の癌の再発の治療にさらに有効でありうる。
【００１９】
本発明の別の態様では、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマープロドラッグは、複合体の非ポリマー部分に基づいて、約０．１〜約４５ｍｇ／ｍ2／回の量で投与される。本明細書に記載されるポリマープロドラッグは、所望の結果が観察されるまで、各治療サイクルで３週間ごとに１回、または週１回投与され、その後、各サイクルで１週間の休息期間をとる。
【００２０】
本発明の利点の１つは、相乗的な利益のために、別の抗癌治療薬と組み合わせて、同時に、または連続して、有効量の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマープロドラッグで患者を治療することができることである。
【００２１】
本発明のさらに別の利点は、本明細書に記載されるプロドラッグ製剤が、先行技術の医薬品製剤と比較して、毒性が低減され、および／または直面する困難が克服されていることである。
【００２２】
他の利点およびさらなる利点は、次の説明および図面から明らかであろう。
【００２３】
本発明の目的では、「残基」という用語は、化合物の部分、すなわち、別の化合物との置換反応が行なわれた後に残る、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、アミノ酸などを意味するものと解されるものとする。
【００２４】
本発明の目的では、「ポリマー含有残基」または「ＰＥＧ残基」という用語は、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン含有化合物と反応させた後に残る、ポリマーまたはＰＥＧの部分のことを意味するものと解されるものとする。
【００２５】
本発明の目的では、本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基を含む、飽和脂肪族炭化水素のことをいう。「アルキル」という用語には、アルキル−チオ−アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、Ｃ1-6ヒドロカルボニル基も含まれる。アルキル基は１〜１２の炭素を有することが好ましい。約１〜７炭素の低級アルキルであることがさらに好ましく、約１〜４炭素であることがさらになお好ましい。アルキル基は、置換または非置換でありうる。置換される場合は、置換基には、好ましくは、ハロ、オキシ、アジド、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキル−チオ、アルキル−チオ−アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、トリハロメチル、ヒドロキシル、メルカプト、ヒドロキシ、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、Ｃ1-6ヒドロカルボニル、アリール、およびアミノ基が含まれる。
【００２６】
本発明の目的では、本明細書で用いられる「置換」という用語は、官能基または化合物に含まれる１つ以上の原子に、ハロ、オキシ、アジド、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキル−チオ、アルキル−チオ−アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、トリハロメチル、ヒドロキシル、メルカプト、ヒドロキシ、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、Ｃ1-6ヒドロカルボニル、アリール、およびアミノ基の群に由来する部分のうちの１つが付加されるか、または置換されることをいう。
【００２７】
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、直鎖、分岐鎖、および環式基を含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む基のことをいう。アルケニル基は約２〜１２の炭素を有することが好ましい。それは約２〜７炭素の低級アルケニルであることがさらに好ましく、約２〜４炭素であることがさらになお好ましい。アルケニル基は、置換または非置換でありうる。置換される場合は、置換基には、好ましくは、ハロ、オキシ、アジド、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキル−チオ、アルキル−チオ−アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、トリハロメチル、ヒドロキシル、メルカプト、ヒドロキシ、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、Ｃ1-6ヒドロカルボニル、アリール、およびアミノ基が含まれる。
【００２８】
「アルキニル」という用語は、本明細書では、直鎖、分岐鎖、および環式基を含む、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む基のことをいう。アルキニル基は約２〜１２の炭素を有することが好ましい。約２〜７炭素の低級アルキニルであることがさらに好ましく、約２〜４炭素であることがさらになお好ましい。アルキニル基は、置換または非置換でありうる。置換される場合は、置換基には、好ましくは、ハロ、オキシ、アジド、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキル−チオ、アルキル−チオ−アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、トリハロメチル、ヒドロキシル、メルカプト、ヒドロキシ、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、Ｃ1-6ヒドロカルボニル、アリール、およびアミノ基が含まれる。「アルキニル」の例として、プロパギル、プロピン、および３−ヘキシンが挙げられる。
【００２９】
「アリール」という用語は、本明細書では、少なくとも１つの芳香族環を含む芳香族炭化水素環系のことをいう。芳香族環は、随意的に、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環と縮合するか、他の方法で結合していてもよい。アリール基の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、およびビフェニルが挙げられる。アリール基の好ましい例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３０】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書では、Ｃ3-8環状炭化水素のことをいう。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００３１】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書では、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、Ｃ3-8環状炭化水素のことをいう。シクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書では、Ｃ3-8シクロアルキル基で置換されたアルキル基のことをいう。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルエチルが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、本明細書では、酸素橋を通じて親化合物部分に結合している、所望の炭素原子数のアルキル基のことをいう。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシが挙げられる。
【００３２】
「アルキルアリール」基は、本明細書では、アルキル基で置換されたアリール基のことをいう。
【００３３】
「アラルキル」基は、本明細書では、アリール基で置換されたアルキル基のことをいう。
【００３４】
「アルコキシアルキル」基という用語は、本明細書では、アルコキシ基で置換されたアルキル基のことをいう。
【００３５】
「アルキル−チオ−アルキル」という用語は、本明細書では、例えばメチルチオメチルまたはメチルチオエチルなど、アルキル−Ｓ−アルキルチオエーテルのことをいう。
【００３６】
「アミノ」という用語は、本明細書では、有機ラジカルによって１つ以上の水素ラジカルが置換されることにより、アンモニアから誘導される、当技術分野で既知の窒素含有基のことをいう。例えば、「アシルアミノ」および「アルキルアミノ」という用語は、それぞれ、アシルおよびアルキル置換基を有する、特定のＮ−置換有機ラジカルのことをいう。
【００３７】
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書では、アルキル基で置換されたカルボニル基のことをいう。
【００３８】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書では、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のことをいう。
【００３９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書では、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのへテロ原子を含む、非芳香族環系のことをいう。ヘテロシクロアルキル環は、随意的に、他のヘテロシクロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環と縮合するか、他の方法で結合していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、３〜７員環であることが好ましい。ヘテロシクロアルキル基の例として、例えば、ピペラジン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、およびピラゾールが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル基として、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびピロリジニルが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書では、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのへテロ原子を含む、芳香族環系のことをいう。ヘテロアリール環は、１つ以上のヘテロアリール環、芳香族または非芳香族炭化水素環、またはヘテロシクロアルキル環と縮合するか、他の方法で結合していてもよい。ヘテロアリール基の例として、例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、およびピリミジンが挙げられる。ヘテロアリール基の好ましい例として、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、
オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、およびベンゾピラゾリルが挙げられる。
【００４１】
本明細書では、「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、および硫黄のことをいう。
【００４２】
一部の実施の形態では、置換アルキルは、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、およびメルカプトアルキルを含み、置換アルケニルは、カルボキシアルケニル、アミノアルケニル、ジアルケニルアミノ、ヒドロキシアルケニル、およびメルカプトアルケニルを含み、置換アルキニルは、カルボキシアルキニル、アミノアルキニル、ジアルキニルアミノ、ヒドロキシアルキニル、およびメルカプトアルキニルを含み、置換シクロアルキルは、４−クロロシクロヘキシルなどの部分を含み、アリールは、ナフチルなどの部分を含み、置換アリールは、３−ブロモフェニルなどの部分を含み、アラルキルは、トリルなどの部分を含み、へテロアルキルはエチルチオフェンなどの部分を含み、置換へテロアルキルは、３−メトキシ−チオフェンなどの部分を含み、アルコキシは、メトキシなどの部分を含み、フェノキシは、３−ニトロフェノキシなどの部分を含む。
【００４３】
本発明の目的では、「正の整数」は、１以上の整数を含み、当然のことながら当業者には、当業者の合理性の範囲内であるとものと解されるものとする。
【００４４】
「有効量」および「十分量」という用語は、本発明の目的では、当業者に理解されるような効果として、所望の効果または治療効果を達成する量を意味するものとする。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】実施例１に記載するＣＰＴ−１１難治性結腸直腸腫瘍の治療における４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの抗癌活性。
【図２】実施例２に記載するＣＰＴ−１１難治性結腸直腸腫瘍の治療における４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの抗癌活性。
【図３】実施例３に記載するＣＰＴに対して難治性の細胞における４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのインビトロでの細胞毒性。
【図４】実施例３に記載するＣＰＴに対して難治性ではない細胞における４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのインビトロでの細胞毒性。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
Ａ．概要
本発明の１つの態様では、哺乳動物における抵抗性または難治性の癌を治療する方法であって、
式（Ｉ）の化合物：
【化４】
【００４７】
またはそれらの薬学的に許容される塩を、それらを必要とする哺乳動物に投与する工程を有してなり、
ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立してＯＨまたは
【化５】
【００４８】
であり、
ここで、
Ｌは二官能性のリンカーであり、
ｍは０または正の整数であり、１であることが好ましく、
ｎは正の整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4 が、すべてがＯＨではないことを条件とする、
方法を提供する。
【００４９】
別の実施の形態では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうち１つ、２つまたは３つがＣＨ3でありうる。
【００５０】
本発明の目的では、難治性または抵抗性の癌は、以前の抗癌療法または抗癌治療に対して反応しない癌として定義される。１つの好ましい態様では、癌は、ＣＰＴ−１１の治療に対して難治性または抵抗性である。癌は、治療の開始時に抵抗性または難治性でありうるか、または、治療の間に抵抗性または難治性になる場合もある。難治性の癌には、治療開始時に反応しないか、あるいは、最初の短い期間は反応するが、治療に対して反応しなくなる腫瘍が挙げられる。難治性の癌には、抗癌療法を用いた治療に反応するが、その後の治療回では反応しなくなる腫瘍も含まれる。本発明の目的では、難治性の癌は、抗癌療法を用いた治療によって阻害されるように見えるが、治療の中断後、５年以内、時には１０年以内かそれ以上経過して再発する腫瘍も含まれる。抗癌治療は、化学療法薬単独で、放射線単独で、またはそれらを組み合わせて用いることができる。説明を簡略化するためであって、限定はしないが、難治性の癌は、抵抗性癌と置き換えることができることが、理解されよう。
【００５１】
本発明の目的では、抵抗性または難治性の癌の治療の成功とは、本明細書に記載される治療の不存在下で観察される場合と比較して、抗癌治療の間および／または治療後に、抵抗性または難治性の症状または病状が予防、最小化、または軽症化されることを意味すると解されるものとする。最小化、軽症化、または予防された難治性の病状は、当業者によって予定される臨床マーカーによって確認することができる。１つの例では、本明細書に記載される治療の不存在下で観察されるものと比較した場合、細胞増殖および／または当業者によって予定される他の臨床マーカーを含めた再発において、少なくとも５％、または好ましくは１０％、さらに好ましくは２０％以上（すなわち、３０、４０、５０％以上）の阻害または減少があった場合、抵抗性または難治性の癌の治療の成功が生じたとみなされるものとする。難治性の癌の重症度および規模における変化を示す臨床マーカーは、臨床医学者によって決定されうる。一部の態様では、抵抗性または難治性の癌は、次のうちの１つ以上でありうる：充実性腫瘍、リンパ腫、小細胞肺癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、膵臓癌、膠芽細胞腫、卵巣癌、胃癌など。本方法は、とりわけ、哺乳動物における、腫瘍性疾患の治療、全身腫瘍組織量の低減、新生物の転移の予防、および腫瘍／新生物の増殖の再発の予防に有用である。特定の態様では、抵抗性または難治性の癌は、充実性腫瘍または転移性の癌である。１つの特定の態様では、抵抗性または難治性の癌は、結腸直腸癌である。
【００５２】
本発明は、化学療法に対して抵抗性または難治性の癌の治療方法を提供する。１つの好ましい態様では、本発明は、カンプトテシン（ＣＰＴ）またはカンプトテシン類似体を用いた療法に対して抵抗性または難治性の癌の治療方法を提供する。あるいは、本明細書に記載される方法は、ポリエチレングリコールなどのポリマーと複合体化したＣＰＴまたはＣＰＴ類似体に対して抵抗性または難治性の癌の治療に有効でありうる。さらに好ましい態様では、本発明は、カンプトテシンまたはＣＰＴ−１１を用いた療法に対して抵抗性または難治性の癌の治療方法を提供する。
【００５３】
カンプトテシンおよび特定の関連する類似体は、下記構造式を共有する：
【化６】
【００５４】
このコア構造から、いくつかの既知の類似体が調製されている。例えば、環Ａの１０位、１１位のいずれかまたは両方は、ＯＨで置換されうる。環Ａはまた、随意的にヘテロ原子、すなわちＯまたはＳが環に連結した、直鎖または分岐鎖Ｃ1-30アルキルまたはＣ1-17アルコキシで置換されうる。環Ｂは、７位を、直鎖または分岐鎖Ｃ1-30アルキル（好ましくはＣ2アルキル）、Ｃ5-8シクロアルキル、Ｃ1-30アルコキシ、フェニルアルキルなど、アルキルカルバメート、アルキルカルバジド、フェニルヒドラジン誘導体などで置換されうる。環Ｃ、Ｄ、およびＥにおける他の置換も可能である。例えば、参照することにより本明細書に取り込まれる、米国特許第５，００４，７５８号、同第４，９４３，５７９号、同第４，４７３，６９２号の各明細書、および米国再発行特許ＲＥ３２，５１８号明細書を参照のこと。１０−ヒドロキシカンプトテシン、１１−ヒドロキシカンプトテシン、および１０，１１−ジヒドロキシカンプトテシン類似体は、カンレンボク（C. Acuminata）およびそれに関連する種における微量成分の１つとして天然に存在する。これらの化合物に対するさらなる置換、すなわち、７−アルキル、７−置換アルキル、７−アミノ、７−アミノアルキル、７−アラルキル、９−アルキル、９−アラルキル−カンプトテシンなどの誘導体は、既知の合成技術を使用して作られる。一部のカンプトテカ属アルカロイドは、下記の構造式を有する：
【化７】
【００５５】
上記構造式において、Ｒ7は、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ3、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＯＯＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-8アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ1-3アルキル、ＣＮ、ＣＨ2ＮＨ2、ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、ＣＨ2Ｎ(Ｃ1-3アルキル)、Ｏ−、ＮＨ−およびＳ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2、Ｏ−、ＮＨ−およびＳ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2、Ｏ−、ＮＨ−およびＳ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2、Ｏ−、ＮＨ−およびＳ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ2)2、Ｏ−、ＮＨ−およびＳ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、Ｏ−、ＮＨ−およびＳ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、ＣＨＯまたはＣ1-3アルキルのうちの１つである。
【００５６】
上記構造式（ＩＩ）におけるＲ8は、ＨまたはＣ1-8アルキル（好ましくはＣ2アルキル）、またはＣＨ2ＮＲ9Ｒ10でありうるが、ここで、
（ａ）Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルであり、あるいは、
（ｂ）Ｒ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルであってよく、Ｒ10は、ＣＯＲ11であって、ここで、Ｒ11は水素、Ｃ1-6アルキル、ペルハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルであり、あるいは、
（ｃ）Ｒ9およびＲ10は、それらに付加する窒素原子と共に、Ｏ、ＳまたはＮＲ12基を含みうる飽和３〜７員の複素環を形成し、ここでＲ12は水素、Ｃ1-6アルキル、ペルハロ−Ｃ1-6アルキル、アリール、ならびに、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ペルハロ−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルおよび−ＣＯＲ13からなる群より選択される１つ以上の基で置換されたアリールであって、ここでＲ13は水素、Ｃ1-6アルキル、ペルハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、ならびに、Ｃ1-6アルキル、ペルハロ−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基のうち１つ以上で置換されたアリールであり、
Ｒ110−Ｒ111は、それぞれ、水素；ハロ；アシル；アルキル（たとえばＣ1-6アルキル）；置換アルキル；アルコキシ（たとえばＣ1-6アルコキシ）；置換アルコキシ；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；アジド；アミド；ヒドラジン；アミノ；置換アミノ（たとえばモノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ）；ヒドロキシカルボニル；アルコキシカルボニル；アルキルカルボニルオキシ；アルキルカルボニルアミノ；カルバモイルオキシ；アリールスルホニルオキシ；アルキルスルホニルオキシ；−Ｃ(Ｒ117)＝Ｎ−(Ｏ)j−Ｒ118であって、ここでＲ117はＨ、アルキル、アルケニル, シクロアルキル、またはアリールであり、ｊは０または１であり、Ｒ118はＨ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、または複素環である；Ｒ119Ｃ(Ｏ)Ｏ−であって、ここでＲ119はハロゲン、アミノ、置換アミノ、複素環、置換複素環、またはＲ120−Ｏ−(ＣＨ2)k−であって、ここでｋは１〜１０の整数であり、Ｒ120はアルキル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、または置換複素環である；の中から独立して選択され、あるいは、
Ｒ7がＲ110と共に、またはＲ110がＲ111と共に、置換または非置換のメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはエチレンオキシを形成し、
Ｒ112はＨまたはＯＲ'であり、ここでＲ'はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルである。
【００５７】
アリール基はフェニルおよびナフチルでありうる。Ｒ9およびＲ10が、それらに付加する窒素原子と共に形成する場合の適切な複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、テトラヒドロアゼピン、Ｎ−メチル−テトラヒドロアゼピン、チアゾリジンなどが挙げられる。
【００５８】
本発明の別の態様では、本発明の治療は、本明細書に記載される化合物を有効量で、トポイソメラーゼＩ介在性の抵抗性または難治性の現象を示す抵抗性または難治性の癌を有する哺乳動物に投与する工程を有してなる。
【００５９】
さらに別の態様では、本発明は、放射線療法単独、または第２の化学療法と組み合わせた放射線療法に関連する、抵抗性または難治性の癌を治療する方法を提供する。放射線療法の標準プロトコルは当技術分野でよく知られており、したがって、本明細書に記載される化合物を使用する併用療法は、過度の実験をすることなく行なうことができる。
【００６０】
さらに別の態様では、本発明の治療は、有効量の本明細書に記載される化合物を、単独で、または第２の化学療法薬と組み合わせて、同時にまたは連続して投与する工程を有してなる。７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのマルチアーム・ポリマープロドラッグは、化学療法薬と同時に、または化学療法薬の投与後に投与することができる。したがって、本発明に用いられる化合物は、第２の化学療法薬の治療の間、または治療後に投与することができる。
【００６１】
たとえば、第２の化学療法薬の非限定的なリストには、
（ｉ）ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害薬：アドリアマイシン、アムサクリン、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、またはミトキサントロン；
（ｉｉ）微小管阻害薬：パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンプラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンを含む、タキサンなど；
（ｉｉｉ）ＤＮＡ傷害剤：アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン（hexamethylmelamineoxaliplatin）、イホスファミド（iphosphamide）、メルファラン、メルクロエタミン（merchlorehtamine）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソレール、テニポシド、トリエチレンチオホスフォラミドまたはエトポシド（ＶＰ１６）；
（ｉｖ）代謝拮抗物質：葉酸拮抗薬；
（ｖ）ヌクレオシド類似体: ５−フルオロウラシル；シトシンアラビノシド、アザシチジン、６−メルカプトプリン、アザチオプリン； ５−ヨード−２'−デオキシウリジン；６−チオグアニン、２−デオキシコホルマイシン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、ＡＺＴ（ジドブジン）、ＡＣＶ、バラシクロビル、ファムシクロビル、アシクロビル、シドフォビル、ペンシクロビル、ガンシクロビル、リバビリン、ｄｄＣ、ｄｄＩ（ザルシタビン）、ラムビジン（lamuvidine）、アバカビル、アデフォビル、ディダノシン、ｄ４Ｔ（スタブジン）、３ＴＣ、ＢＷ１５９２、ＰＭＥＡ／ビス−ＰＯＭ ＰＭＥＡ、ｄｄＴ、ＨＰＭＰＣ、ＨＰＭＰＧ、ＨＰＭＰＡ、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＧ、ｄＯＴＣ；ＤＡＰＤ、Ａｒａ−ＡＣ、ペントスタチン、ジヒドロ−５−アザシチジン、チアゾフリン、サンギバマイシン、Ａｒａ−Ａ（ビダラビン）、６−ＭＭＰＲ、５−ＦＵＤＲ（フロクスウリジン）、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ；シトシンアラビノシド）、５−アザシチジン（アザシチジン）、ＨＢＧ［９−（４−ヒドロキシブチル）グアニン］、（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−シクロプロピル−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ｍ−エタノールスクシナート（「１５９Ｕ８９」）、ウリジン、チミジン、イドクスウリジン、３−デアザウリジン、シクロシチジン、ジヒドロ−５−アザシチジン、トリシリビン、リバビリン、フルダラビン、アシクロビル、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−Ｅ−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、２'−フルオロ炭素環−２'−デオキシグアノシン； ６'−フルオロ炭素環−２'−デオキシグアノシン；１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５（Ｅ）−（２−ヨードビニル）ウラシル；｛（１ｒ−１α，２β，３α）−２−アミノ−９−（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−６Ｈ−プリン−６−オン｝ロブカビル、９Ｈ−プリン−２−アミン、９−（（２−（１−メチルエトキシ）−１−（（１−メチルエトキシ）−メチル）エトキシ）メチル）−（９Ｃｌ）；トリフルオロチミジン、 ９→（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）−メチルグアニン（ガンシクロビル）、５−エチル−２'−デオキシウリジン；Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２'−デオキシウリジン；５−（２−クロロエチル）−２'−デオキシウリジン、ブシクロビル、６−デオキシアシクロビル；９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）グアニン、Ｅ−５−（２−ヨードビニル）−２'−デオキシウリジン、５−ビニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルチミン；２'−ノル−２'デオキシグアノシン；および１− β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン、
が含まれる。
【００６２】
他の抗癌剤候補は、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、ホリン酸カルシウム、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、クリサンタスパーゼ（crisantaspase）、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレサミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレクスト、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択される。他の多くの抗癌剤は、参照することによりその内容を本明細書に援用する、米国特許出願公開第２００６／０１３５４６８号明細書に記載されている。当業者に認識されるように、第２の化学療法薬を送達するための量およびプロトコルは、治療される病状、認識される許容量、および第２の化学療法薬の用量に応じて大幅に変化しうる。このような第２の薬剤の用量の範囲は、実施の成功のためには、当業者による過度の実験を必要としない。
【００６３】
本発明の特定の実施の形態では、抵抗性または難治性の癌の治療には、下記の中の化合物が使用される：
【化８−１】
【化８−２】
【００６４】
特に好ましい化合物の１つは、
【化９】
【００６５】
であり、
ここで、ポリマーの４つのアームのすべてが、グリシンを介して７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンと複合化しており、ｎは約２８〜約３４１であり、約１１４〜約２２７が好ましく、約２２７がさらに好ましい。本発明の１つの好ましい実施の形態（化合物９）は、約４０，０００の分子量、および、下記構造式を有する：
【化１０】
【００６６】
理論に縛られることはないが、ＣＰＴ−１１難治性腫瘍の治療における本明細書に記載される方法の予想外の効果は、少なくともある程度、本明細書に記載されるポリマー化合物の好ましい薬物動態および体内動態（biodistribution）特性に起因すると考えられる。 本明細書に記載される化合物の予想外の効果はまた、一部には、インビボにおける薬物の新規の作用機序にも基づいているであろう。もう１つのＴＯＰ１阻害剤であるトポテカンは、低酸素誘導性因子（ＨＩＦ）−１αを阻害し、血管系性の著しい低下および顕著な腫瘍増殖阻害をもたらすことが報告されている。この観察と一致して、本発明の治療は細胞におけるＨＩＦ−１αの減少を誘発し、それによって、ＣＰＴ−１１難治性（または感受性）腫瘍におけるＥＰＲ効果に起因して、本明細書に記載される化合物を蓄積させると考えられる。しかしながら、ＣＰＴ−１１は、ＣＰＴ−１１難治性腫瘍におけるＨＩＦ−１αの減少の誘発を損ない、さらなる血管形成を生じさせると考えられる。この態様では、増強されたＥＰＲ効果に起因して、血管の多い腫瘍の治療は本明細書に記載される本発明にかかる化合物の蓄積の利益を受けることができる。
【００６７】
ＴＯＰ１の低い濃度は組織培養におけるＣＰＴ−１１抵抗性と関係していることから、ＣＰＴ−１１抵抗性腫瘍はＴＯＰ１濃度が低いであろうことも報告されている。本明細書に記載される療法に従った７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマーエステル誘導体は、インビボの細胞に対して、ＣＰＴ−１１よりも７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの曝露を多くもたらしうる。薬物濃度は、低濃度のＴＯＰ１でも細胞を死滅させるのに十分でありうる。あるいは、さまざまな濃度のカルボキシルエステラーゼはＣＰＴ−１１抵抗性をもたらす別の要因となることがあり、この酵素は本明細書に記載される７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン複合体のポリマーエステル誘導体から７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンが放出されることを必要としない。
【００６８】
Ｂ．７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのマルチアームポリマー複合体
１. マルチアーム ポリマー
７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマープロドラッグには、二官能性リンカーを介して７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの２０−ＯＨ基に結合する４−アームＰＥＧが含まれる。本発明の１つの態様では、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマープロドラッグには、下記構造式：
【化１１】
【００６９】
を有する、複合化する前の４−アームＰＥＧが含まれ、
ここで、ｎは正の整数である。
【００７０】
ポリマーは、参照することによりその開示が本明細書に取り込まれる、日油株式会社の薬物送達システムカタログ第８版、２００６年４月に記載されるものである。
【００７１】
本発明の１つの好ましい実施の形態では、ポリマーの重合度（ｎ）は、約２８〜約３４１であり、それによって約５，０００〜約６０，０００の総分子量を有するポリマーを提供し、好ましくは重合度が約１１４〜約２２７であって、それにより２０，０００〜４０，０００の総分子量を有するポリマーを提供する。（ｎ）はポリマー鎖の繰り返し単位の数を表し、ポリマーの分子量に応じて決まる。１つの特に好ましい実施の形態では、ｎは約２２７であって、約４０，０００の総分子量を有するポリマー部分を提供する。
【００７２】
２．二官能性リンカー
本発明の特定の態様では、Ｌは、アミノ酸残基である。アミノ酸は、任意の既知の天然Ｌ−アミノ酸から選択されて差し支えなく、例えば、ほんの数例として、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、セリン、スレオニン、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、および／またはそれらの組合せが挙げられる。別の態様では、Ｌはペプチド残基でありうる。ペプチドは、その大きさが、例えば約２〜約１０の範囲のアミノ酸残基でありうる。
【００７３】
天然アミノ酸の誘導体および類似体、並びに、疎水性または非疎水性の、さまざまな技術的に知られた非天然アミノ酸（Ｄ型またはＬ型）も、本発明の範囲内にあることが意図されている。単に例を挙げれば、アミノ酸類似体および誘導体としては、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、β−アラニン、β−アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、ピペリジン酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、２，４−アミノ酪酸、デスモシン、２，２−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロイソロイシン、Ｎ−メチルグリシンまたはサルコシン、Ｎ−メチル−イソロイシン、６−Ｎ−メチルリジン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチンなど枚挙にいとまがなく、これらは参照することにより本明細書に取り込まれる、米国連邦規則６３ Ｆｅｄ.Ｒｅｇ．，２９６２０，２９６２２に記載されている。一部の好ましいＬ基としては、グリシン、アラニン、メチオニン、またはサルコシン残基が挙げられる。例えば、化合物は下記のものでありうる：
【化１２】
【００７４】
説明を簡略化するためであって限定はしないが、４−アームＰＥＧの１つのアームを示す。４−アームＰＥＧの１つから最大４つのアームが７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンと複合化することができる。
【００７５】
本発明の化合物は、リンカー基（Ｌ）としてのグリシン残基を含むことがさらに好ましい。
【００７６】
あるいは、カンプトテシン類似体とポリマーとの間に付加した後のＬは、下記の中から選択され：
【化１３−１】
【化１３−２】
【化１３−３】
【００７７】
ここで、
Ｒ21−Ｒ29は、独立して、水素、アミノ、置換アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シリルエーテル、スルホニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルメルカプト、アリールメルカプト, 置換アリールメルカプト, 置換Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-19分岐鎖アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ1-6置換アルキル、Ｃ2-6 置換アルケニル、Ｃ2-6置換アルキニル、Ｃ3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ2-6アルカノイル、アリールカルボニル、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ2-6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ2-6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、Ｃ2-6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、Ｃ2-6置換アルカノイルオキシ、および置換アリールカルボニルオキシから選択され、
（ｔ）、（ｔ’） および（ｙ）は、独立して、ゼロまたは正の整数から選択され、約１〜約１０が好ましく、
（ｖ）は０または１である。
【００７８】
一部の好ましい実施の形態では、Ｌは下記のものを含みうる：
【化１４−１】
【化１４−２】
【化１４−３】
【００７９】
ここで（ｔ）、（ｔ’） および（ｙ）は、独立して、ゼロまたは正の整数から選択され、約１〜約１０が好ましく、
（ｖ）は０または１である。
【００８０】
本発明の一部の態様では、化合物は、１〜約１０単位の二官能性リンカーを含む。本発明の一部の好ましい態様では、化合物は、１単位、すなわちｍが１の二官能性リンカーを含む。
【００８１】
さらなるリンカーは、ここに参照することによりその内容が取り込まれる、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら（Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1998, 6:551-562）の表１に記載されている。
【００８２】
Ｃ．プロドラッグの合成
一般に、本明細書に記載されるポリマー性の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのプロドラッグは、アミノ基とポリマーのカルボン酸基との反応を有効に生じさせ、結合を形成するのに十分な条件下で、１当量以上の活性化マルチアームポリマーを、活性部位当たり１当量以上のアミノ酸−（２０）−７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物と反応させることにより調製される。合成の詳細は、参照することにより本明細書にその内容全体が援用される、「乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌および肺がんの治療のための７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのマルチアームポリマー複合体（Multiarm Polymeric Conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin For Treatment of Breast, Colorectal, Pancreatic, Ovarian and Lung Cancers）」という発明の名称の米国特許出願第１１／７０４，６０７号明細書に記載されている。その合成方法にしたがって作られた化合物のＨＰＬＣ分析は、平均して、４つの７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン分子が１つの４−アームＰＥＧ分子と複合体化していることを示した（４重量％）。
【００８３】
Ｄ．組成物／製剤
本発明のポリマー複合体を含む医薬組成物は、例えば、さまざまな周知の混合、溶解、粒状化、粉末化、乳化、カプセル化、封入化、または凍結乾燥化の方法を使用する、当技術分野で周知の方法によって製造されうる。組成物は、活性化合物を薬学的に使用することのできる調剤に加工することを容易にする賦形剤および助剤を含む、１種類以上の生理学的に許容される担体と併せて製剤化されうる。適切な製剤は、選択される投与経路に応じて決まる。本発明の多くの態様では、非経口の経路が好ましい。
【００８４】
限定はしないが、静脈、筋肉内、および皮下注射を含む注入では、本発明の化合物は水溶液、好ましくは、緩衝生理食塩水などの生理的に適合する緩衝液、または、限定はしないがピロリドンまたはジメチルスルホキシドを含む極性溶媒で製剤されうる。
【００８５】
化合物は、例えばボーラス注入または持続注入などによって、非経口投与用に製剤されることが好ましい。注入用の製剤は、例えばアンプルまたは複数回用量の容器などの単位投薬形態で存在しうる。有用な組成物としては、限定はしないが、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳液が挙げられ、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの添加剤を含めてもよい。非経口投与用の医薬組成物としては、限定はしないが、活性化合物の塩など、水溶性の形態の水溶液が挙げられる。さらには、活性化合物の懸濁液は、脂肪親和性の媒体中で調製されうる。適切な脂肪親和性の媒体としては、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルおよびトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームなどの物質が挙げられる。水性の注入用懸濁液には、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁液の粘性を高める物質を含めてもよい。随意的に、懸濁液には、化合物の溶解性を増大させて高濃度の溶液の調製を可能にする適切な安定剤および／または薬剤を含めてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、例えば殺菌された、発熱物質を含まない水などの適切な媒体で構成するための粉末の形態であって差し支えない。
【００８６】
経口投与用途では、化合物は、活性化合物を、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせて製剤することができる。このような担体は、本発明の化合物を、患者が経口摂取するための錠剤、丸薬、トローチ剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、ペースト、スラリー、溶液、懸濁液、患者の飲用水で希釈するための濃縮溶液および懸濁液、患者の食餌で希釈するためのプレミックスなどに製剤することを可能にする。経口用の医薬品は、固体の賦形剤を用いて、随意的に得られた混合物を粉砕し、混合物を顆粒に加工し、必要に応じて他の適切な助剤を加えた後、錠剤または糖衣錠のコアを得ることにより作ることができる。有用な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、およびジャガイモデンプンなどのセルロース調製物、並びにゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの他の材料のような充填剤である。必要に応じて、架橋結合したポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸などの崩壊剤を加えてもよい。アルギン酸ナトリウムなどの塩も使用して差し支えない。
【００８７】
吸入による投与では、本発明の化合物は、通常、加圧パックまたは噴霧器、および適切な推進剤を使用して、エアゾール・スプレーの形態で送達することができる。
【００８８】
化合物は、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐剤用基剤を使用して、坐剤または保持浣腸剤（retention enemas）などの直腸用組成物に製剤化してもよい。
【００８９】
前述の製剤に加えて、化合物は、持続性製剤として製剤化されうる。これらの長時間作用型の製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉注射によって、投与されて差し支えない。本発明の化合物は、適切なポリマーまたは疎水性材料を用いて（例えば、薬理学的に許容できる油を用いたエマルションの形態で）、イオン交換樹脂を用いて、または限定はしないが、やや溶けにくい塩など、やや溶けにくい誘導体として、この投薬経路用に製剤化されうる。
【００９０】
さらには、本化合物は、治療薬を含む固体の疎水性ポリマーの半透性マトリクスなどの持続放出系を用いて送達されてもよい。さまざまな持続放出性の材料が確立されており、当業者によく知られている。持続放出性のカプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から最大で１００日を越える期間にわたり、化合物を放出しうる。特定の化合物の化学的性質および生物学的安定性に応じて、追加の安定化方策を用いてもよい。
【００９１】
リポソームおよびエマルションなど、他の送達システムも使用することができる。
【００９２】
Ｅ．用量
治療に有効な量とは、カンプトテシンまたは例えばＣＰＴ−１１のような関連類似体などの抗癌剤に対して抵抗性または難治性の現象を予防、軽減、または改善するのに効果的な化合物量のことをいう。治療に有効な量の決定は、特に本明細書の開示を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内にある。
【００９３】
本発明の方法に使用する任意の化合物では、治療に有効な量は、初めに、インビトロでのアッセイから推定することができる。次いで、用量は、効果的な用量を含む血中濃度範囲を実現するため、動物モデル用に製剤化されうる。次に、これらの情報を、患者に有用な用量をさらに正確に決定するのに使用することができる。
【００９４】
例えばプロドラッグとして用いるなど、投与される組成物の量は、該組成物に含まれる親分子に応じて決まる。一般には、本治療方法に用いられるプロドラッグの量は、哺乳動物において所望の治療結果を有効に達成する量である。当然ながら、さまざまなプロドラッグ化合物の用量は、親化合物、インビボにおける加水分解速度、ポリマーの分子量などに応じて多少変化しうる。加えて、用量は、当然、投薬形態および投与経路に応じて変化しうる。
【００９５】
しかしながら、一般には、本明細書に記載される７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマーエステル誘導体は、全身送達のためには、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ／回の範囲の量で投与することができ、約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ／回が好ましく、約０．６〜約６ｍｇ／ｋｇ／回がさらに好ましい。
【００９６】
上記範囲は実例であって、当業者は臨床経験および治療適応に基づいて選択されるプロドラッグの最適用量を決定するであろう。さらには、的確な剤形、投与経路、および用量は、患者の病状を考慮して、個々の内科医が選択することができる。加えて、本明細書に記載される化合物の毒性および治療効果は、当技術分野で周知の方法を使用して、細胞培養または実験動物において標準的な薬学的手順によって決定することができる。
【００９７】
１つの実施の形態では、本発明に係る治療には、本明細書に記載される化合物を、約０．３〜約６ｍｇ／ｋｇ／回の量で、ＣＰＴおよびＣＰＴ−１１を用いた治療などに対して抵抗性または難治性の癌を有する哺乳動物に投与することを含む。
【００９８】
あるいは、好ましくは、投与される化合物の量は人または他の哺乳動物の体表面積に基づきうる。したがって、本明細書の治療は、本明細書に記載される化合物を、約０．１〜約４５ｍｇ／ｍ2体表面／回の量で投与することを含む。本明細書に記載される化合物の量は、約０．２〜約２５ｍｇ／ｍ2体表面／回の範囲であることが好ましい。一部の好ましい用量は、次のうちの１つを含む：１．２５、２．０、２．５、３．３、５、１０、および１６．５ｍｇ／ｍ2／回。投与される量は、約１．２５〜約１６．５ｍｇ／ｍ2体表面／回の範囲であることが好ましい。あるいは、約２．５〜約１３ｍｇ／ｍ2体表面／回、または約２〜約５ｍｇ／ｍ2体表面／回であって構わない。
【００９９】
治療プロトコルは、３週間ごとに１回投与される単回投与に基づいてもよく、あるいは、複数週の治療プロトコルの一環として与えられる複数回投与に分けてもよい。よって治療計画は、各治療サイクルで３週間ごとに１回の投与を含むか、あるいは、各サイクルで３週間にわたり毎週１回の投与とその後の１週間の休息期間を含みうる。
【０１００】
正確な用量は当業者に認識されるように、治療される患者の病状の段階および重症度、および個々の特性に応じて決まるであろう。治療は、満足する結果が観察されるまで継続されることも意図されており、この結果には約３〜約６サイクルまたはそれ以上のサイクルが必要とされるであろうが、１サイクルの後すぐに満足する結果が得られてもよい。
【０１０１】
一部の好ましい実施の形態では、治療プロトコルは、３週間ごとに約１．２５〜約１６．５ｍｇ／ｍ2体表面／回の範囲の量を、約３サイクル以上繰り返し、投与することを含む。各サイクル当たりの投与量は、約２．５〜約１６．５ｍｇ／ｍ2体表面／回であることがさらに好ましい。あるいは、本明細書に記載される化合物は、３週間にわたり毎週投与の後１週間治療せずにおき、これを所望の結果が観察されるまで約３サイクル以上繰り返すことができる。
【０１０２】
１つの特定の実施の形態では、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマーエステル誘導体は、結腸癌の治療において、３週間ごとに１０ｍｇ／ｍ2などの１回用量を投与することができる。治療サイクルの用量は、２つ以上の治療サイクルを適用する場合、用量漸増法として設計することができる。ポリマー性の薬物は、静脈内注射を通じて投与することが好ましい。
【０１０３】
ポリマー複合体が投与される本発明のすべての態様では、記載された用量は、投与されるポリマー複合体の量ではなく、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの量に基づいている。治療は、所望の結果がもたらされるまで、１回以上のサイクルの間、与えられるであろう。本発明の化合物の的確な量、頻度および投与期間は、当然、性別、年齢、および患者の病状、ならびに主治医によって決定される疾病の重症度に応じて変化するであろう。
【０１０４】
さらなる態様は、本明細書に記載される治療を、相乗的利益または付加的利益を目的として、他の抗癌治療と併用することを含む。１つの特定の実施の形態では、本明細書に記載される化合物は、エルビタックス（Erbitux（登録商標））と組み合わせて投与することができる。本明細書に記載される化合物に４００ｍｇ／ｍ2の「エルビタックス」を加えたものを、初期投与量として投与し、その後、疾患が進行するまで、毎週２５０ｍｇ／ｍ2を投与してもよい。「エルビタックス」の投薬情報の詳細は、その内容が本明細書に取り込まれる、添付文書に記載されている。
【実施例】
【０１０５】
以下の実施例は、本発明をさらに認識するために提供されるものであって、多少なりとも、本発明の効力範囲を制限することを意味するものではない。
【０１０６】
実施例１：ＣＰＴ−１１に対して難治性のヒト結腸直腸腫瘍を異種移植したマウスにおける４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）の治療効果
ヌードマウスにおける難治性ヒトＨＴ−２９結腸直腸腫瘍の増殖に対する４−アーム ＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）の治療効果を決定した。右脇腹に１×１０6細胞／マウスを皮下注射することによってヌードマウスにヒトＨＴ−２９結腸直腸腫瘍を定着させた。腫瘍が１００ｍｍ3の平均体積に達したときに、マウスをＣＰＴ−１１で処置した（４０ｍｇ／ｋｇ／回；ｑ２ｄ×４）。マウスの腫瘍増殖をモニターした。１５日目にＣＰＴ−１１を用いた療法に反応しない腫瘍を有するマウス（腫瘍体積≧３×ＣＰＴ−１１療法開始時の初期腫瘍体積）を、ＣＰＴ−１１難治性とみなした。これらのマウスを選択し、無作為化して２群に分けた。１つの群はＭＴＤ（最大耐量）のＣＰＴ−１１（４０ｍｇ／ｋｇ／回；ｑ２ｄ×５）での治療、もう一方の群はＭＴＤの４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）（化合物９）（１０ｍｇ／ｋｇ／回、ｑ２ｄ×５）での治療を１６日目に開始した。薬物は尾静脈から静脈投与された。
【０１０７】
結果を図１に示す。さらにＣＰＴ−１１で処置したＣＰＴ−１１難治性マウスでは、腫瘍は増殖し続けた。４２日目には、腫瘍体積は１５日目と比較して２５５％増加した。４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）（化合物９）で処置したマウスでは、腫瘍体積は４２日目には１５日目と比較して２５％減少した。ＣＰＴ−１１で処置した２９％および１００％の動物が、それぞれ４２日目および５４日目に、過剰の全身腫瘍組織量（＞１，６５０ｍｍ3）に起因して致死した。４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）で処置された群では、６３日目に７匹のうちわずかに１匹のみが致死した。 ４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）で処置されたマウスの５８％が、７２日目には＜１，６５０ｍｍ3の腫瘍を有していた。この結果は、４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）が、ＣＰＴ−１１難治性の癌の処置において治療効果を有することを示すものである。図１のデータは平均±標準偏差（ｎ＝７）を表している。
【０１０８】
理論に縛られはしないが、本明細書に記載される化合物を使用する療法は、予想外に、ＣＰＴ−１１に関連する抵抗性を無効にする。本明細書に記載される療法は、潜在的薬物抵抗性を回避し、低減することにより、さらに効果的に癌を治療する方法を提供する。患者および臨床医学者は、癌治療におけるＣＰＴ−１１系の療法と比較して、本明細書に記載される化合物に対する抵抗性が予想外に欠如していることによる恩恵を受けうる。
【０１０９】
実施例２：ＣＰＴ−１１に対して難治性のヒト結腸直腸腫瘍を異種移植したマウスの２回目の処置における４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）の治療効果
右脇腹に１×１０6細胞／マウスを皮下注射することによってヌードマウスにヒトＨＴ−２９結腸直腸腫瘍を定着させた。腫瘍が１００ｍｍ3の平均体積に達したときに、マウスをＣＰＴ−１１で処置した（４０ｍｇ／ｋｇ／回；ｑ２ｄ×４）。マウスの腫瘍増殖をモニターした。１５日目にＣＰＴ−１１療法に反応するマウス（腫瘍体積＜３×ＣＰＴ−１１療法開始時の初期腫瘍体積を有するマウス、すなわち、ＣＰＴ感受性とみなされたマウス）を選択し、無作為化して２群に分けた。１つの群はＭＴＤ（最大耐量）のＣＰＴ−１１（４０ｍｇ／ｋｇ／回；ｑ２ｄ×５）でのさらなる処置、もう一方の群はＭＴＤの４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）（１０ｍｇ／ｋｇ／回、ｑ２ｄ×５）での処置を、１６日目に開始した。薬物は尾静脈から静脈投与された。
【０１１０】
結果を図２に示す。５４日目には、ＣＰＴ−１１で処置したマウスでは、腫瘍体積は１日目と比較して１２９８％増加した。４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）で処置したマウスでは、腫瘍体積は緩やかに１９３％増加した。さらには、ＣＰＴ−１１で処置した群では、６１日目現在、６０％の動物が過剰の全身腫瘍組織量のために致死した。４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）（化合物９）で処置された群では、６１日目において、致死したものはなかった。この結果は、４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）が、ＣＰＴ−１１の治療活性よりも優れており、ＣＰＴ−１１難治性の癌の処置における２回目以降の回においてきわめて効果的であることを示すものである。図２のデータは平均±標準偏差（ｎ＝１０）を表している。
【０１１１】
実施例３．ＣＰＴ難治性細胞系における４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−(７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン) のインビトロにおける細胞毒性
ＣＰＴ−１１難治性細胞系（ＣＥＭ／Ｃ２）および対応する非難治性の親細胞系をＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、およびＣＰＴ−１１で処置した。ＣＥＭ／Ｃ２およびＣＥＭは、ＮＣＩから入手した。ＣＥＭ細胞系は、急性リンパ芽球性白血病細胞系である。各薬物のインビトロ細胞毒性について、ＭＴＳアッセイを使用して測定した。簡潔に説明すると、細胞を９６ウェルプレートに設置し（８×１０4／ウェル）、次に ３７℃で２日間、４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）（化合物９）、ＣＰＴまたは遊離型の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを、連続希釈法で処置した。培養の終わりにＭＴＳ染料を加え、３７℃で２〜３時間インキュベートし、 着色した生成物（ホルマザン）の形成を４９０ｎｍで測定した。各薬物濃度における％生存能力を、［ＯＤ試験サンプル−バックグラウンド］／［ＯＤ対照（未処置）−バックグラウンド］として算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して算出した％生存能力（生存率）およびＩＣ50値を関数として、対数プロット（薬物）によってシグモイド型の用量反応曲線を得た。
【０１１２】
結果を図３および４に記載する。細胞毒性（ＩＣ50となる各化合物のμＭ）は、各化合物のインビトロにおける抗腫瘍有効性を示す。この研究は、ＣＰＴ−難治性の癌における４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）の治療効果を決定するのに用いられた。４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）は、図３に示すようなＣＰＴに対して難治性の急性リンパ芽球性白血病細胞系において、ＣＰＴ−１１よりも約１０倍有効であった。さらには、４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）、ＣＰＴ−１１および７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのすべてが、図４に示すような親細胞系（ＣＥＭ）において同様の有効性を示した。この結果は、４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）がＣＰＴなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤に対して抵抗性の癌の治療に有効であることを示している。
【関連出願の説明】
【０００１】
本願は、参照することによりその内容が本願に援用される、２００７年２月９日出願の米国仮特許出願第６０／９００，５９２号の優先権の利益を主張するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、抵抗性または難治性の癌を治療する方法に関する。詳細には、本発明は、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリエチレングリコール複合体を使用して、カンプトテシンまたはＣＰＴ−１１に対して抵抗性または難治性の癌を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
長年にわたり、多くの一般的な癌が、治癒的療法に対し、抵抗性または難治性の現象を示すことが報告されている。一部の癌は、反応を示さないか、あるいは最初は反応するが、その後間もなく治療に対して抵抗性となる。他の癌では、早期治療が成功した後に続く治療を含む療法に対し、反応を示さない。他の事例では、効果的な治療の完了後、数年で癌が再発する。化学療法、放射線治療、または他の癌治療に対する抵抗性または難治性の現象を予防または克服することができれば、医薬分野における大幅な進歩となるであろう。
【０００４】
癌治療の取り組みにおいて、さまざまな抗癌剤が開発されている。それら抗癌剤候補の多くは、残念なことに、さまざまな機構を通じた薬物抵抗性を示す。一部の腫瘍は、特定のタイプの抗癌剤に対し、最初の短い治療反応を示した後、反応しなくなる。一部の事例では、癌は、最初は抗癌剤に対して反応を示していたにもかかわらず、腫瘍の縮小に逆行し、腫瘍が再び増殖し始める。
【０００５】
抗癌剤候補の１つに、カンプトテシンがある。カンプトテシンおよび関連類似体は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤として知られている。イリノテカン（ＣＰＴ−１１、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））は、現在市販されているＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤であり、ある程度の抗癌活性を有する。現在市販されていないが、ＣＰＴ−１１の活性代謝産物である７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンもまた、ある程度の抗癌活性を有すると考えられている。他の抗癌剤と同様、カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体にも薬物抵抗性が観察されている。たとえば、９−アミノまたは９−ニトロ置換されたカンプトテシンに対する抵抗性が、一般的な癌において報告されている。特許文献１を参照のこと。
【０００６】
抗癌剤に関連した薬物抵抗性または難治性の現象を克服するため、さまざまな提案がなされている。カンプトテシンまたはカンプトテシン類似体に関連した障壁を克服するための早期の試みの１つは、毒性のより少ないＣＰＴ誘導体の開発を対象としていた。他の試みとしては、上皮細胞増殖因子受容体アンタゴニストおよびＮａ+／Ｋ+ ＡＴＰアーゼ阻害剤など、薬物抵抗性の潜在的遮断薬の使用が挙げられる。特許文献２および３参照。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，１９４，５７９号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／００１２６６３号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／０１３５４６８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これらの試みおよび進歩にもかかわらず、抵抗性または難治性の癌の治療方法の提供が依然として必要とされている。本発明はこの要求に応えるものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記問題を克服し、癌治療のための療法を改善するため、哺乳動物における抵抗性または難治性の癌の治療方法を提供する。
【００１０】
本発明の１つの態様では、哺乳動物における抵抗性または難治性の癌の治療方法が提供され、該方法は、
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
【００１１】
またはそれらの薬学的に許容される塩を、有効量で、哺乳動物に投与する工程を有してなり、
ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、ＯＨまたは
【化２】
【００１２】
であり、
ここで、
Ｌは二官能性のリンカーであり、
ｍは０または正の整数であり、
ｎは正の整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4 のすべてがＯＨではないことを条件とする。
【００１３】
本発明の１つの特定の態様では、抵抗性または難治性の癌の治療を目的とした７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマープロドラッグには、下記構造式：
【化３】
【００１４】
を有する４−アームＰＥＧ−７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン複合体が用いられ、ここでｎは約２８〜約３４１であり、約１１４〜約２２７であることが好ましく、約２２７であることがさらに好ましい。
【００１５】
本明細書に記載する方法で治療することのできる抵抗性または難治性の癌としては、充実性腫瘍、リンパ腫、肺癌、小細胞肺癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、卵巣癌および胃癌が挙げられる。前記リストは、排他的であることを意味するものではなく、当然ながら、本明細書において特に明記されない他の抵抗性または難治性の癌を含むことが意図されていることを、当業者は理解するであろう。
【００１６】
本発明の１つの態様は、化学療法に対して抵抗性または難治性の癌の治療方法を提供する。１つの特定の態様では、その治療は、カンプトテシン（ＣＰＴ）またはＣＰＴ−１１に関連する治療に対して抵抗性または難治性の癌に有効である。あるいは、本発明は、トポイソメラーゼＩ介在性の抵抗性または難治性の現象を示す癌の治療方法を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、ＣＰＴまたはＣＰＴ−１１のポリエチレングリコール複合体など、ポリマープロドラッグの形態をしたＣＰＴまたはＣＰＴ−１１の投与に関連した治療に抵抗性または難治性の癌の治療方法を提供する。
【００１８】
本発明にしたがった７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマープロドラッグは、治療開始時またはその後の治療回において、抵抗性または難治性の癌に対して有効である。本発明は、ＣＰＴ−１１に感受性、すなわち、最初の治療回において阻害されているように見えるが、２回目以降の治療回では抵抗性となる、難治性の癌の治療を可能にする。７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマープロドラッグは、治療の中断後の癌の再発の治療にさらに有効でありうる。
【００１９】
本発明の別の態様では、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマープロドラッグは、複合体の非ポリマー部分に基づいて、約０．１〜約４５ｍｇ／ｍ2／回の量で投与される。本明細書に記載されるポリマープロドラッグは、所望の結果が観察されるまで、各治療サイクルで３週間ごとに１回、または週１回投与され、その後、各サイクルで１週間の休息期間をとる。
【００２０】
本発明の利点の１つは、相乗的な利益のために、別の抗癌治療薬と組み合わせて、同時に、または連続して、有効量の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマープロドラッグで患者を治療することができることである。
【００２１】
本発明のさらに別の利点は、本明細書に記載されるプロドラッグ製剤が、先行技術の医薬品製剤と比較して、毒性が低減され、および／または直面する困難が克服されていることである。
【００２２】
他の利点およびさらなる利点は、次の説明および図面から明らかであろう。
【００２３】
本発明の目的では、「残基」という用語は、化合物の部分、すなわち、別の化合物との置換反応が行なわれた後に残る、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、アミノ酸などを意味するものと解されるものとする。
【００２４】
本発明の目的では、「ポリマー含有残基」または「ＰＥＧ残基」という用語は、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン含有化合物と反応させた後に残る、ポリマーまたはＰＥＧの部分のことを意味するものと解されるものとする。
【００２５】
本発明の目的では、本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基を含む、飽和脂肪族炭化水素のことをいう。「アルキル」という用語には、アルキル−チオ−アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、Ｃ1-6ヒドロカルボニル基も含まれる。アルキル基は１〜１２の炭素を有することが好ましい。約１〜７炭素の低級アルキルであることがさらに好ましく、約１〜４炭素であることがさらになお好ましい。アルキル基は、置換または非置換でありうる。置換される場合は、置換基には、好ましくは、ハロ、オキシ、アジド、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキル−チオ、アルキル−チオ−アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、トリハロメチル、ヒドロキシル、メルカプト、ヒドロキシ、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、Ｃ1-6ヒドロカルボニル、アリール、およびアミノ基が含まれる。
【００２６】
本発明の目的では、本明細書で用いられる「置換」という用語は、官能基または化合物に含まれる１つ以上の原子に、ハロ、オキシ、アジド、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキル−チオ、アルキル−チオ−アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、トリハロメチル、ヒドロキシル、メルカプト、ヒドロキシ、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、Ｃ1-6ヒドロカルボニル、アリール、およびアミノ基の群に由来する部分のうちの１つが付加されるか、または置換されることをいう。
【００２７】
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、直鎖、分岐鎖、および環式基を含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む基のことをいう。アルケニル基は約２〜１２の炭素を有することが好ましい。それは約２〜７炭素の低級アルケニルであることがさらに好ましく、約２〜４炭素であることがさらになお好ましい。アルケニル基は、置換または非置換でありうる。置換される場合は、置換基には、好ましくは、ハロ、オキシ、アジド、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキル−チオ、アルキル−チオ−アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、トリハロメチル、ヒドロキシル、メルカプト、ヒドロキシ、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、Ｃ1-6ヒドロカルボニル、アリール、およびアミノ基が含まれる。
【００２８】
「アルキニル」という用語は、本明細書では、直鎖、分岐鎖、および環式基を含む、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む基のことをいう。アルキニル基は約２〜１２の炭素を有することが好ましい。約２〜７炭素の低級アルキニルであることがさらに好ましく、約２〜４炭素であることがさらになお好ましい。アルキニル基は、置換または非置換でありうる。置換される場合は、置換基には、好ましくは、ハロ、オキシ、アジド、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキル−チオ、アルキル−チオ−アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、トリハロメチル、ヒドロキシル、メルカプト、ヒドロキシ、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、Ｃ1-6ヒドロカルボニル、アリール、およびアミノ基が含まれる。「アルキニル」の例として、プロパギル、プロピン、および３−ヘキシンが挙げられる。
【００２９】
「アリール」という用語は、本明細書では、少なくとも１つの芳香族環を含む芳香族炭化水素環系のことをいう。芳香族環は、随意的に、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環と縮合するか、他の方法で結合していてもよい。アリール基の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、およびビフェニルが挙げられる。アリール基の好ましい例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３０】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書では、Ｃ3-8環状炭化水素のことをいう。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００３１】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書では、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、Ｃ3-8環状炭化水素のことをいう。シクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書では、Ｃ3-8シクロアルキル基で置換されたアルキル基のことをいう。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルエチルが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、本明細書では、酸素橋を通じて親化合物部分に結合している、所望の炭素原子数のアルキル基のことをいう。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシが挙げられる。
【００３２】
「アルキルアリール」基は、本明細書では、アルキル基で置換されたアリール基のことをいう。
【００３３】
「アラルキル」基は、本明細書では、アリール基で置換されたアルキル基のことをいう。
【００３４】
「アルコキシアルキル」基という用語は、本明細書では、アルコキシ基で置換されたアルキル基のことをいう。
【００３５】
「アルキル−チオ−アルキル」という用語は、本明細書では、例えばメチルチオメチルまたはメチルチオエチルなど、アルキル−Ｓ−アルキルチオエーテルのことをいう。
【００３６】
「アミノ」という用語は、本明細書では、有機ラジカルによって１つ以上の水素ラジカルが置換されることにより、アンモニアから誘導される、当技術分野で既知の窒素含有基のことをいう。例えば、「アシルアミノ」および「アルキルアミノ」という用語は、それぞれ、アシルおよびアルキル置換基を有する、特定のＮ−置換有機ラジカルのことをいう。
【００３７】
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書では、アルキル基で置換されたカルボニル基のことをいう。
【００３８】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書では、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のことをいう。
【００３９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書では、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのへテロ原子を含む、非芳香族環系のことをいう。ヘテロシクロアルキル環は、随意的に、他のヘテロシクロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環と縮合するか、他の方法で結合していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、３〜７員環であることが好ましい。ヘテロシクロアルキル基の例として、例えば、ピペラジン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、およびピラゾールが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル基として、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびピロリジニルが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書では、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのへテロ原子を含む、芳香族環系のことをいう。ヘテロアリール環は、１つ以上のヘテロアリール環、芳香族または非芳香族炭化水素環、またはヘテロシクロアルキル環と縮合するか、他の方法で結合していてもよい。ヘテロアリール基の例として、例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、およびピリミジンが挙げられる。ヘテロアリール基の好ましい例として、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、
オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、およびベンゾピラゾリルが挙げられる。
【００４１】
本明細書では、「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、および硫黄のことをいう。
【００４２】
一部の実施の形態では、置換アルキルは、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、およびメルカプトアルキルを含み、置換アルケニルは、カルボキシアルケニル、アミノアルケニル、ジアルケニルアミノ、ヒドロキシアルケニル、およびメルカプトアルケニルを含み、置換アルキニルは、カルボキシアルキニル、アミノアルキニル、ジアルキニルアミノ、ヒドロキシアルキニル、およびメルカプトアルキニルを含み、置換シクロアルキルは、４−クロロシクロヘキシルなどの部分を含み、アリールは、ナフチルなどの部分を含み、置換アリールは、３−ブロモフェニルなどの部分を含み、アラルキルは、トリルなどの部分を含み、へテロアルキルはエチルチオフェンなどの部分を含み、置換へテロアルキルは、３−メトキシ−チオフェンなどの部分を含み、アルコキシは、メトキシなどの部分を含み、フェノキシは、３−ニトロフェノキシなどの部分を含む。
【００４３】
本発明の目的では、「正の整数」は、１以上の整数を含み、当然のことながら当業者には、当業者の合理性の範囲内であるとものと解されるものとする。
【００４４】
「有効量」および「十分量」という用語は、本発明の目的では、当業者に理解されるような効果として、所望の効果または治療効果を達成する量を意味するものとする。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】実施例１に記載するＣＰＴ−１１難治性結腸直腸腫瘍の治療における４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの抗癌活性。
【図２】実施例２に記載するＣＰＴ−１１難治性結腸直腸腫瘍の治療における４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの抗癌活性。
【図３】実施例３に記載するＣＰＴに対して難治性の細胞における４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのインビトロでの細胞毒性。
【図４】実施例３に記載するＣＰＴに対して難治性ではない細胞における４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのインビトロでの細胞毒性。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
Ａ．概要
本発明の１つの態様では、哺乳動物における抵抗性または難治性の癌を治療する方法であって、
式（Ｉ）の化合物：
【化４】
【００４７】
またはそれらの薬学的に許容される塩を、それらを必要とする哺乳動物に投与する工程を有してなり、
ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立してＯＨまたは
【化５】
【００４８】
であり、
ここで、
Ｌは二官能性のリンカーであり、
ｍは０または正の整数であり、１であることが好ましく、
ｎは正の整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4 が、すべてがＯＨではないことを条件とする、
方法を提供する。
【００４９】
別の実施の形態では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうち１つ、２つまたは３つがＣＨ3でありうる。
【００５０】
本発明の目的では、難治性または抵抗性の癌は、以前の抗癌療法または抗癌治療に対して反応しない癌として定義される。１つの好ましい態様では、癌は、ＣＰＴ−１１の治療に対して難治性または抵抗性である。癌は、治療の開始時に抵抗性または難治性でありうるか、または、治療の間に抵抗性または難治性になる場合もある。難治性の癌には、治療開始時に反応しないか、あるいは、最初の短い期間は反応するが、治療に対して反応しなくなる腫瘍が挙げられる。難治性の癌には、抗癌療法を用いた治療に反応するが、その後の治療回では反応しなくなる腫瘍も含まれる。本発明の目的では、難治性の癌は、抗癌療法を用いた治療によって阻害されるように見えるが、治療の中断後、５年以内、時には１０年以内かそれ以上経過して再発する腫瘍も含まれる。抗癌治療は、化学療法薬単独で、放射線単独で、またはそれらを組み合わせて用いることができる。説明を簡略化するためであって、限定はしないが、難治性の癌は、抵抗性癌と置き換えることができることが、理解されよう。
【００５１】
本発明の目的では、抵抗性または難治性の癌の治療の成功とは、本明細書に記載される治療の不存在下で観察される場合と比較して、抗癌治療の間および／または治療後に、抵抗性または難治性の症状または病状が予防、最小化、または軽症化されることを意味すると解されるものとする。最小化、軽症化、または予防された難治性の病状は、当業者によって予定される臨床マーカーによって確認することができる。１つの例では、本明細書に記載される治療の不存在下で観察されるものと比較した場合、細胞増殖および／または当業者によって予定される他の臨床マーカーを含めた再発において、少なくとも５％、または好ましくは１０％、さらに好ましくは２０％以上（すなわち、３０、４０、５０％以上）の阻害または減少があった場合、抵抗性または難治性の癌の治療の成功が生じたとみなされるものとする。難治性の癌の重症度および規模における変化を示す臨床マーカーは、臨床医学者によって決定されうる。一部の態様では、抵抗性または難治性の癌は、次のうちの１つ以上でありうる：充実性腫瘍、リンパ腫、小細胞肺癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、膵臓癌、膠芽細胞腫、卵巣癌、胃癌など。本方法は、とりわけ、哺乳動物における、腫瘍性疾患の治療、全身腫瘍組織量の低減、新生物の転移の予防、および腫瘍／新生物の増殖の再発の予防に有用である。特定の態様では、抵抗性または難治性の癌は、充実性腫瘍または転移性の癌である。１つの特定の態様では、抵抗性または難治性の癌は、結腸直腸癌である。
【００５２】
本発明は、化学療法に対して抵抗性または難治性の癌の治療方法を提供する。１つの好ましい態様では、本発明は、カンプトテシン（ＣＰＴ）またはカンプトテシン類似体を用いた療法に対して抵抗性または難治性の癌の治療方法を提供する。あるいは、本明細書に記載される方法は、ポリエチレングリコールなどのポリマーと複合体化したＣＰＴまたはＣＰＴ類似体に対して抵抗性または難治性の癌の治療に有効でありうる。さらに好ましい態様では、本発明は、カンプトテシンまたはＣＰＴ−１１を用いた療法に対して抵抗性または難治性の癌の治療方法を提供する。
【００５３】
カンプトテシンおよび特定の関連する類似体は、下記構造式を共有する：
【化６】
【００５４】
このコア構造から、いくつかの既知の類似体が調製されている。例えば、環Ａの１０位、１１位のいずれかまたは両方は、ＯＨで置換されうる。環Ａはまた、随意的にヘテロ原子、すなわちＯまたはＳが環に連結した、直鎖または分岐鎖Ｃ1-30アルキルまたはＣ1-17アルコキシで置換されうる。環Ｂは、７位を、直鎖または分岐鎖Ｃ1-30アルキル（好ましくはＣ2アルキル）、Ｃ5-8シクロアルキル、Ｃ1-30アルコキシ、フェニルアルキルなど、アルキルカルバメート、アルキルカルバジド、フェニルヒドラジン誘導体などで置換されうる。環Ｃ、Ｄ、およびＥにおける他の置換も可能である。例えば、参照することにより本明細書に取り込まれる、米国特許第５，００４，７５８号、同第４，９４３，５７９号、同第４，４７３，６９２号の各明細書、および米国再発行特許ＲＥ３２，５１８号明細書を参照のこと。１０−ヒドロキシカンプトテシン、１１−ヒドロキシカンプトテシン、および１０，１１−ジヒドロキシカンプトテシン類似体は、カンレンボク（C. Acuminata）およびそれに関連する種における微量成分の１つとして天然に存在する。これらの化合物に対するさらなる置換、すなわち、７−アルキル、７−置換アルキル、７−アミノ、７−アミノアルキル、７−アラルキル、９−アルキル、９−アラルキル−カンプトテシンなどの誘導体は、既知の合成技術を使用して作られる。一部のカンプトテカ属アルカロイドは、下記の構造式を有する：
【化７】
【００５５】
上記構造式において、Ｒ7は、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ3、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＯＯＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-8アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ1-3アルキル、ＣＮ、ＣＨ2ＮＨ2、ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、ＣＨ2Ｎ(Ｃ1-3アルキル)、Ｏ−、ＮＨ−およびＳ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2、Ｏ−、ＮＨ−およびＳ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2、Ｏ−、ＮＨ−およびＳ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2、Ｏ−、ＮＨ−およびＳ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ2)2、Ｏ−、ＮＨ−およびＳ−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、Ｏ−、ＮＨ−およびＳ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、ＣＨＯまたはＣ1-3アルキルのうちの１つである。
【００５６】
上記構造式（ＩＩ）におけるＲ8は、ＨまたはＣ1-8アルキル（好ましくはＣ2アルキル）、またはＣＨ2ＮＲ9Ｒ10でありうるが、ここで、
（ａ）Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルであり、あるいは、
（ｂ）Ｒ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルであってよく、Ｒ10は、ＣＯＲ11であって、ここで、Ｒ11は水素、Ｃ1-6アルキル、ペルハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルであり、あるいは、
（ｃ）Ｒ9およびＲ10は、それらに付加する窒素原子と共に、Ｏ、ＳまたはＮＲ12基を含みうる飽和３〜７員の複素環を形成し、ここでＲ12は水素、Ｃ1-6アルキル、ペルハロ−Ｃ1-6アルキル、アリール、ならびに、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ペルハロ−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルおよび−ＣＯＲ13からなる群より選択される１つ以上の基で置換されたアリールであって、ここでＲ13は水素、Ｃ1-6アルキル、ペルハロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、ならびに、Ｃ1-6アルキル、ペルハロ−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基のうち１つ以上で置換されたアリールであり、
Ｒ110−Ｒ111は、それぞれ、水素；ハロ；アシル；アルキル（たとえばＣ1-6アルキル）；置換アルキル；アルコキシ（たとえばＣ1-6アルコキシ）；置換アルコキシ；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；アジド；アミド；ヒドラジン；アミノ；置換アミノ（たとえばモノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ）；ヒドロキシカルボニル；アルコキシカルボニル；アルキルカルボニルオキシ；アルキルカルボニルアミノ；カルバモイルオキシ；アリールスルホニルオキシ；アルキルスルホニルオキシ；−Ｃ(Ｒ117)＝Ｎ−(Ｏ)j−Ｒ118であって、ここでＲ117はＨ、アルキル、アルケニル, シクロアルキル、またはアリールであり、ｊは０または１であり、Ｒ118はＨ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、または複素環である；Ｒ119Ｃ(Ｏ)Ｏ−であって、ここでＲ119はハロゲン、アミノ、置換アミノ、複素環、置換複素環、またはＲ120−Ｏ−(ＣＨ2)k−であって、ここでｋは１〜１０の整数であり、Ｒ120はアルキル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、または置換複素環である；の中から独立して選択され、あるいは、
Ｒ7がＲ110と共に、またはＲ110がＲ111と共に、置換または非置換のメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはエチレンオキシを形成し、
Ｒ112はＨまたはＯＲ'であり、ここでＲ'はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルである。
【００５７】
アリール基はフェニルおよびナフチルでありうる。Ｒ9およびＲ10が、それらに付加する窒素原子と共に形成する場合の適切な複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、テトラヒドロアゼピン、Ｎ−メチル−テトラヒドロアゼピン、チアゾリジンなどが挙げられる。
【００５８】
本発明の別の態様では、本発明の治療は、本明細書に記載される化合物を有効量で、トポイソメラーゼＩ介在性の抵抗性または難治性の現象を示す抵抗性または難治性の癌を有する哺乳動物に投与する工程を有してなる。
【００５９】
さらに別の態様では、本発明は、放射線療法単独、または第２の化学療法と組み合わせた放射線療法に関連する、抵抗性または難治性の癌を治療する方法を提供する。放射線療法の標準プロトコルは当技術分野でよく知られており、したがって、本明細書に記載される化合物を使用する併用療法は、過度の実験をすることなく行なうことができる。
【００６０】
さらに別の態様では、本発明の治療は、有効量の本明細書に記載される化合物を、単独で、または第２の化学療法薬と組み合わせて、同時にまたは連続して投与する工程を有してなる。７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのマルチアーム・ポリマープロドラッグは、化学療法薬と同時に、または化学療法薬の投与後に投与することができる。したがって、本発明に用いられる化合物は、第２の化学療法薬の治療の間、または治療後に投与することができる。
【００６１】
たとえば、第２の化学療法薬の非限定的なリストには、
（ｉ）ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害薬：アドリアマイシン、アムサクリン、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、またはミトキサントロン；
（ｉｉ）微小管阻害薬：パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンプラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンを含む、タキサンなど；
（ｉｉｉ）ＤＮＡ傷害剤：アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン（hexamethylmelamineoxaliplatin）、イホスファミド（iphosphamide）、メルファラン、メルクロエタミン（merchlorehtamine）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソレール、テニポシド、トリエチレンチオホスフォラミドまたはエトポシド（ＶＰ１６）；
（ｉｖ）代謝拮抗物質：葉酸拮抗薬；
（ｖ）ヌクレオシド類似体: ５−フルオロウラシル；シトシンアラビノシド、アザシチジン、６−メルカプトプリン、アザチオプリン； ５−ヨード−２'−デオキシウリジン；６−チオグアニン、２−デオキシコホルマイシン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、ＡＺＴ（ジドブジン）、ＡＣＶ、バラシクロビル、ファムシクロビル、アシクロビル、シドフォビル、ペンシクロビル、ガンシクロビル、リバビリン、ｄｄＣ、ｄｄＩ（ザルシタビン）、ラムビジン（lamuvidine）、アバカビル、アデフォビル、ディダノシン、ｄ４Ｔ（スタブジン）、３ＴＣ、ＢＷ１５９２、ＰＭＥＡ／ビス−ＰＯＭ ＰＭＥＡ、ｄｄＴ、ＨＰＭＰＣ、ＨＰＭＰＧ、ＨＰＭＰＡ、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＧ、ｄＯＴＣ；ＤＡＰＤ、Ａｒａ−ＡＣ、ペントスタチン、ジヒドロ−５−アザシチジン、チアゾフリン、サンギバマイシン、Ａｒａ−Ａ（ビダラビン）、６−ＭＭＰＲ、５−ＦＵＤＲ（フロクスウリジン）、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ；シトシンアラビノシド）、５−アザシチジン（アザシチジン）、ＨＢＧ［９−（４−ヒドロキシブチル）グアニン］、（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−シクロプロピル−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−ｍ−エタノールスクシナート（「１５９Ｕ８９」）、ウリジン、チミジン、イドクスウリジン、３−デアザウリジン、シクロシチジン、ジヒドロ−５−アザシチジン、トリシリビン、リバビリン、フルダラビン、アシクロビル、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−Ｅ−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、２'−フルオロ炭素環−２'−デオキシグアノシン； ６'−フルオロ炭素環−２'−デオキシグアノシン；１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５（Ｅ）−（２−ヨードビニル）ウラシル；｛（１ｒ−１α，２β，３α）−２−アミノ−９−（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−６Ｈ−プリン−６−オン｝ロブカビル、９Ｈ−プリン−２−アミン、９−（（２−（１−メチルエトキシ）−１−（（１−メチルエトキシ）−メチル）エトキシ）メチル）−（９Ｃｌ）；トリフルオロチミジン、 ９→（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）−メチルグアニン（ガンシクロビル）、５−エチル−２'−デオキシウリジン；Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２'−デオキシウリジン；５−（２−クロロエチル）−２'−デオキシウリジン、ブシクロビル、６−デオキシアシクロビル；９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）グアニン、Ｅ−５−（２−ヨードビニル）−２'−デオキシウリジン、５−ビニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルチミン；２'−ノル−２'デオキシグアノシン；および１− β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン、
が含まれる。
【００６２】
他の抗癌剤候補は、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、ホリン酸カルシウム、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、クリサンタスパーゼ（crisantaspase）、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレサミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレクスト、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択される。他の多くの抗癌剤は、参照することによりその内容を本明細書に援用する、米国特許出願公開第２００６／０１３５４６８号明細書に記載されている。当業者に認識されるように、第２の化学療法薬を送達するための量およびプロトコルは、治療される病状、認識される許容量、および第２の化学療法薬の用量に応じて大幅に変化しうる。このような第２の薬剤の用量の範囲は、実施の成功のためには、当業者による過度の実験を必要としない。
【００６３】
本発明の特定の実施の形態では、抵抗性または難治性の癌の治療には、下記の中の化合物が使用される：
【化８−１】
【化８−２】
【００６４】
特に好ましい化合物の１つは、
【化９】
【００６５】
であり、
ここで、ポリマーの４つのアームのすべてが、グリシンを介して７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンと複合化しており、ｎは約２８〜約３４１であり、約１１４〜約２２７が好ましく、約２２７がさらに好ましい。本発明の１つの好ましい実施の形態（化合物９）は、約４０，０００の分子量、および、下記構造式を有する：
【化１０】
【００６６】
理論に縛られることはないが、ＣＰＴ−１１難治性腫瘍の治療における本明細書に記載される方法の予想外の効果は、少なくともある程度、本明細書に記載されるポリマー化合物の好ましい薬物動態および体内動態（biodistribution）特性に起因すると考えられる。 本明細書に記載される化合物の予想外の効果はまた、一部には、インビボにおける薬物の新規の作用機序にも基づいているであろう。もう１つのＴＯＰ１阻害剤であるトポテカンは、低酸素誘導性因子（ＨＩＦ）−１αを阻害し、血管系性の著しい低下および顕著な腫瘍増殖阻害をもたらすことが報告されている。この観察と一致して、本発明の治療は細胞におけるＨＩＦ−１αの減少を誘発し、それによって、ＣＰＴ−１１難治性（または感受性）腫瘍におけるＥＰＲ効果に起因して、本明細書に記載される化合物を蓄積させると考えられる。しかしながら、ＣＰＴ−１１は、ＣＰＴ−１１難治性腫瘍におけるＨＩＦ−１αの減少の誘発を損ない、さらなる血管形成を生じさせると考えられる。この態様では、増強されたＥＰＲ効果に起因して、血管の多い腫瘍の治療は本明細書に記載される本発明にかかる化合物の蓄積の利益を受けることができる。
【００６７】
ＴＯＰ１の低い濃度は組織培養におけるＣＰＴ−１１抵抗性と関係していることから、ＣＰＴ−１１抵抗性腫瘍はＴＯＰ１濃度が低いであろうことも報告されている。本明細書に記載される療法に従った７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマーエステル誘導体は、インビボの細胞に対して、ＣＰＴ−１１よりも７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの曝露を多くもたらしうる。薬物濃度は、低濃度のＴＯＰ１でも細胞を死滅させるのに十分でありうる。あるいは、さまざまな濃度のカルボキシルエステラーゼはＣＰＴ−１１抵抗性をもたらす別の要因となることがあり、この酵素は本明細書に記載される７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン複合体のポリマーエステル誘導体から７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンが放出されることを必要としない。
【００６８】
Ｂ．７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのマルチアームポリマー複合体
１. マルチアーム ポリマー
７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマープロドラッグには、二官能性リンカーを介して７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの２０−ＯＨ基に結合する４−アームＰＥＧが含まれる。本発明の１つの態様では、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマープロドラッグには、下記構造式：
【化１１】
【００６９】
を有する、複合化する前の４−アームＰＥＧが含まれ、
ここで、ｎは正の整数である。
【００７０】
ポリマーは、参照することによりその開示が本明細書に取り込まれる、日油株式会社の薬物送達システムカタログ第８版、２００６年４月に記載されるものである。
【００７１】
本発明の１つの好ましい実施の形態では、ポリマーの重合度（ｎ）は、約２８〜約３４１であり、それによって約５，０００〜約６０，０００の総分子量を有するポリマーを提供し、好ましくは重合度が約１１４〜約２２７であって、それにより２０，０００〜４０，０００の総分子量を有するポリマーを提供する。（ｎ）はポリマー鎖の繰り返し単位の数を表し、ポリマーの分子量に応じて決まる。１つの特に好ましい実施の形態では、ｎは約２２７であって、約４０，０００の総分子量を有するポリマー部分を提供する。
【００７２】
２．二官能性リンカー
本発明の特定の態様では、Ｌは、アミノ酸残基である。アミノ酸は、任意の既知の天然Ｌ−アミノ酸から選択されて差し支えなく、例えば、ほんの数例として、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、セリン、スレオニン、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、および／またはそれらの組合せが挙げられる。別の態様では、Ｌはペプチド残基でありうる。ペプチドは、その大きさが、例えば約２〜約１０の範囲のアミノ酸残基でありうる。
【００７３】
天然アミノ酸の誘導体および類似体、並びに、疎水性または非疎水性の、さまざまな技術的に知られた非天然アミノ酸（Ｄ型またはＬ型）も、本発明の範囲内にあることが意図されている。単に例を挙げれば、アミノ酸類似体および誘導体としては、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、β−アラニン、β−アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、ピペリジン酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、２，４−アミノ酪酸、デスモシン、２，２−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロイソロイシン、Ｎ−メチルグリシンまたはサルコシン、Ｎ−メチル−イソロイシン、６−Ｎ−メチルリジン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチンなど枚挙にいとまがなく、これらは参照することにより本明細書に取り込まれる、米国連邦規則６３ Ｆｅｄ.Ｒｅｇ．，２９６２０，２９６２２に記載されている。一部の好ましいＬ基としては、グリシン、アラニン、メチオニン、またはサルコシン残基が挙げられる。例えば、化合物は下記のものでありうる：
【化１２】
【００７４】
説明を簡略化するためであって限定はしないが、４−アームＰＥＧの１つのアームを示す。４−アームＰＥＧの１つから最大４つのアームが７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンと複合化することができる。
【００７５】
本発明の化合物は、リンカー基（Ｌ）としてのグリシン残基を含むことがさらに好ましい。
【００７６】
あるいは、カンプトテシン類似体とポリマーとの間に付加した後のＬは、下記の中から選択され：
【化１３−１】
【化１３−２】
【化１３−３】
【００７７】
ここで、
Ｒ21−Ｒ29は、独立して、水素、アミノ、置換アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シリルエーテル、スルホニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルメルカプト、アリールメルカプト, 置換アリールメルカプト, 置換Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-19分岐鎖アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ1-6置換アルキル、Ｃ2-6 置換アルケニル、Ｃ2-6置換アルキニル、Ｃ3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ2-6アルカノイル、アリールカルボニル、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ2-6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ2-6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、Ｃ2-6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、Ｃ2-6置換アルカノイルオキシ、および置換アリールカルボニルオキシから選択され、
（ｔ）、（ｔ’） および（ｙ）は、独立して、ゼロまたは正の整数から選択され、約１〜約１０が好ましく、
（ｖ）は０または１である。
【００７８】
一部の好ましい実施の形態では、Ｌは下記のものを含みうる：
【化１４−１】
【化１４−２】
【化１４−３】
【００７９】
ここで（ｔ）、（ｔ’） および（ｙ）は、独立して、ゼロまたは正の整数から選択され、約１〜約１０が好ましく、
（ｖ）は０または１である。
【００８０】
本発明の一部の態様では、化合物は、１〜約１０単位の二官能性リンカーを含む。本発明の一部の好ましい態様では、化合物は、１単位、すなわちｍが１の二官能性リンカーを含む。
【００８１】
さらなるリンカーは、ここに参照することによりその内容が取り込まれる、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら（Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1998, 6:551-562）の表１に記載されている。
【００８２】
Ｃ．プロドラッグの合成
一般に、本明細書に記載されるポリマー性の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのプロドラッグは、アミノ基とポリマーのカルボン酸基との反応を有効に生じさせ、結合を形成するのに十分な条件下で、１当量以上の活性化マルチアームポリマーを、活性部位当たり１当量以上のアミノ酸−（２０）−７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物と反応させることにより調製される。合成の詳細は、参照することにより本明細書にその内容全体が援用される、「乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌および肺がんの治療のための７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのマルチアームポリマー複合体（Multiarm Polymeric Conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin For Treatment of Breast, Colorectal, Pancreatic, Ovarian and Lung Cancers）」という発明の名称の米国特許出願第１１／７０４，６０７号明細書に記載されている。その合成方法にしたがって作られた化合物のＨＰＬＣ分析は、平均して、４つの７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン分子が１つの４−アームＰＥＧ分子と複合体化していることを示した（４重量％）。
【００８３】
Ｄ．組成物／製剤
本発明のポリマー複合体を含む医薬組成物は、例えば、さまざまな周知の混合、溶解、粒状化、粉末化、乳化、カプセル化、封入化、または凍結乾燥化の方法を使用する、当技術分野で周知の方法によって製造されうる。組成物は、活性化合物を薬学的に使用することのできる調剤に加工することを容易にする賦形剤および助剤を含む、１種類以上の生理学的に許容される担体と併せて製剤化されうる。適切な製剤は、選択される投与経路に応じて決まる。本発明の多くの態様では、非経口の経路が好ましい。
【００８４】
限定はしないが、静脈、筋肉内、および皮下注射を含む注入では、本発明の化合物は水溶液、好ましくは、緩衝生理食塩水などの生理的に適合する緩衝液、または、限定はしないがピロリドンまたはジメチルスルホキシドを含む極性溶媒で製剤されうる。
【００８５】
化合物は、例えばボーラス注入または持続注入などによって、非経口投与用に製剤されることが好ましい。注入用の製剤は、例えばアンプルまたは複数回用量の容器などの単位投薬形態で存在しうる。有用な組成物としては、限定はしないが、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳液が挙げられ、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの添加剤を含めてもよい。非経口投与用の医薬組成物としては、限定はしないが、活性化合物の塩など、水溶性の形態の水溶液が挙げられる。さらには、活性化合物の懸濁液は、脂肪親和性の媒体中で調製されうる。適切な脂肪親和性の媒体としては、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルおよびトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームなどの物質が挙げられる。水性の注入用懸濁液には、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁液の粘性を高める物質を含めてもよい。随意的に、懸濁液には、化合物の溶解性を増大させて高濃度の溶液の調製を可能にする適切な安定剤および／または薬剤を含めてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、例えば殺菌された、発熱物質を含まない水などの適切な媒体で構成するための粉末の形態であって差し支えない。
【００８６】
経口投与用途では、化合物は、活性化合物を、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせて製剤することができる。このような担体は、本発明の化合物を、患者が経口摂取するための錠剤、丸薬、トローチ剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、ペースト、スラリー、溶液、懸濁液、患者の飲用水で希釈するための濃縮溶液および懸濁液、患者の食餌で希釈するためのプレミックスなどに製剤することを可能にする。経口用の医薬品は、固体の賦形剤を用いて、随意的に得られた混合物を粉砕し、混合物を顆粒に加工し、必要に応じて他の適切な助剤を加えた後、錠剤または糖衣錠のコアを得ることにより作ることができる。有用な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、およびジャガイモデンプンなどのセルロース調製物、並びにゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの他の材料のような充填剤である。必要に応じて、架橋結合したポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸などの崩壊剤を加えてもよい。アルギン酸ナトリウムなどの塩も使用して差し支えない。
【００８７】
吸入による投与では、本発明の化合物は、通常、加圧パックまたは噴霧器、および適切な推進剤を使用して、エアゾール・スプレーの形態で送達することができる。
【００８８】
化合物は、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐剤用基剤を使用して、坐剤または保持浣腸剤（retention enemas）などの直腸用組成物に製剤化してもよい。
【００８９】
前述の製剤に加えて、化合物は、持続性製剤として製剤化されうる。これらの長時間作用型の製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉注射によって、投与されて差し支えない。本発明の化合物は、適切なポリマーまたは疎水性材料を用いて（例えば、薬理学的に許容できる油を用いたエマルションの形態で）、イオン交換樹脂を用いて、または限定はしないが、やや溶けにくい塩など、やや溶けにくい誘導体として、この投薬経路用に製剤化されうる。
【００９０】
さらには、本化合物は、治療薬を含む固体の疎水性ポリマーの半透性マトリクスなどの持続放出系を用いて送達されてもよい。さまざまな持続放出性の材料が確立されており、当業者によく知られている。持続放出性のカプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から最大で１００日を越える期間にわたり、化合物を放出しうる。特定の化合物の化学的性質および生物学的安定性に応じて、追加の安定化方策を用いてもよい。
【００９１】
リポソームおよびエマルションなど、他の送達システムも使用することができる。
【００９２】
Ｅ．用量
治療に有効な量とは、カンプトテシンまたは例えばＣＰＴ−１１のような関連類似体などの抗癌剤に対して抵抗性または難治性の現象を予防、軽減、または改善するのに効果的な化合物量のことをいう。治療に有効な量の決定は、特に本明細書の開示を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内にある。
【００９３】
本発明の方法に使用する任意の化合物では、治療に有効な量は、初めに、インビトロでのアッセイから推定することができる。次いで、用量は、効果的な用量を含む血中濃度範囲を実現するため、動物モデル用に製剤化されうる。次に、これらの情報を、患者に有用な用量をさらに正確に決定するのに使用することができる。
【００９４】
例えばプロドラッグとして用いるなど、投与される組成物の量は、該組成物に含まれる親分子に応じて決まる。一般には、本治療方法に用いられるプロドラッグの量は、哺乳動物において所望の治療結果を有効に達成する量である。当然ながら、さまざまなプロドラッグ化合物の用量は、親化合物、インビボにおける加水分解速度、ポリマーの分子量などに応じて多少変化しうる。加えて、用量は、当然、投薬形態および投与経路に応じて変化しうる。
【００９５】
しかしながら、一般には、本明細書に記載される７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマーエステル誘導体は、全身送達のためには、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ／回の範囲の量で投与することができ、約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ／回が好ましく、約０．６〜約６ｍｇ／ｋｇ／回がさらに好ましい。
【００９６】
上記範囲は実例であって、当業者は臨床経験および治療適応に基づいて選択されるプロドラッグの最適用量を決定するであろう。さらには、的確な剤形、投与経路、および用量は、患者の病状を考慮して、個々の内科医が選択することができる。加えて、本明細書に記載される化合物の毒性および治療効果は、当技術分野で周知の方法を使用して、細胞培養または実験動物において標準的な薬学的手順によって決定することができる。
【００９７】
１つの実施の形態では、本発明に係る治療には、本明細書に記載される化合物を、約０．３〜約６ｍｇ／ｋｇ／回の量で、ＣＰＴおよびＣＰＴ−１１を用いた治療などに対して抵抗性または難治性の癌を有する哺乳動物に投与することを含む。
【００９８】
あるいは、好ましくは、投与される化合物の量は人または他の哺乳動物の体表面積に基づきうる。したがって、本明細書の治療は、本明細書に記載される化合物を、約０．１〜約４５ｍｇ／ｍ2体表面／回の量で投与することを含む。本明細書に記載される化合物の量は、約０．２〜約２５ｍｇ／ｍ2体表面／回の範囲であることが好ましい。一部の好ましい用量は、次のうちの１つを含む：１．２５、２．０、２．５、３．３、５、１０、および１６．５ｍｇ／ｍ2／回。投与される量は、約１．２５〜約１６．５ｍｇ／ｍ2体表面／回の範囲であることが好ましい。あるいは、約２．５〜約１３ｍｇ／ｍ2体表面／回、または約２〜約５ｍｇ／ｍ2体表面／回であって構わない。
【００９９】
治療プロトコルは、３週間ごとに１回投与される単回投与に基づいてもよく、あるいは、複数週の治療プロトコルの一環として与えられる複数回投与に分けてもよい。よって治療計画は、各治療サイクルで３週間ごとに１回の投与を含むか、あるいは、各サイクルで３週間にわたり毎週１回の投与とその後の１週間の休息期間を含みうる。
【０１００】
正確な用量は当業者に認識されるように、治療される患者の病状の段階および重症度、および個々の特性に応じて決まるであろう。治療は、満足する結果が観察されるまで継続されることも意図されており、この結果には約３〜約６サイクルまたはそれ以上のサイクルが必要とされるであろうが、１サイクルの後すぐに満足する結果が得られてもよい。
【０１０１】
一部の好ましい実施の形態では、治療プロトコルは、３週間ごとに約１．２５〜約１６．５ｍｇ／ｍ2体表面／回の範囲の量を、約３サイクル以上繰り返し、投与することを含む。各サイクル当たりの投与量は、約２．５〜約１６．５ｍｇ／ｍ2体表面／回であることがさらに好ましい。あるいは、本明細書に記載される化合物は、３週間にわたり毎週投与の後１週間治療せずにおき、これを所望の結果が観察されるまで約３サイクル以上繰り返すことができる。
【０１０２】
１つの特定の実施の形態では、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのポリマーエステル誘導体は、結腸癌の治療において、３週間ごとに１０ｍｇ／ｍ2などの１回用量を投与することができる。治療サイクルの用量は、２つ以上の治療サイクルを適用する場合、用量漸増法として設計することができる。ポリマー性の薬物は、静脈内注射を通じて投与することが好ましい。
【０１０３】
ポリマー複合体が投与される本発明のすべての態様では、記載された用量は、投与されるポリマー複合体の量ではなく、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの量に基づいている。治療は、所望の結果がもたらされるまで、１回以上のサイクルの間、与えられるであろう。本発明の化合物の的確な量、頻度および投与期間は、当然、性別、年齢、および患者の病状、ならびに主治医によって決定される疾病の重症度に応じて変化するであろう。
【０１０４】
さらなる態様は、本明細書に記載される治療を、相乗的利益または付加的利益を目的として、他の抗癌治療と併用することを含む。１つの特定の実施の形態では、本明細書に記載される化合物は、エルビタックス（Erbitux（登録商標））と組み合わせて投与することができる。本明細書に記載される化合物に４００ｍｇ／ｍ2の「エルビタックス」を加えたものを、初期投与量として投与し、その後、疾患が進行するまで、毎週２５０ｍｇ／ｍ2を投与してもよい。「エルビタックス」の投薬情報の詳細は、その内容が本明細書に取り込まれる、添付文書に記載されている。
【実施例】
【０１０５】
以下の実施例は、本発明をさらに認識するために提供されるものであって、多少なりとも、本発明の効力範囲を制限することを意味するものではない。
【０１０６】
実施例１：ＣＰＴ−１１に対して難治性のヒト結腸直腸腫瘍を異種移植したマウスにおける４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）の治療効果
ヌードマウスにおける難治性ヒトＨＴ−２９結腸直腸腫瘍の増殖に対する４−アーム ＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）の治療効果を決定した。右脇腹に１×１０6細胞／マウスを皮下注射することによってヌードマウスにヒトＨＴ−２９結腸直腸腫瘍を定着させた。腫瘍が１００ｍｍ3の平均体積に達したときに、マウスをＣＰＴ−１１で処置した（４０ｍｇ／ｋｇ／回；ｑ２ｄ×４）。マウスの腫瘍増殖をモニターした。１５日目にＣＰＴ−１１を用いた療法に反応しない腫瘍を有するマウス（腫瘍体積≧３×ＣＰＴ−１１療法開始時の初期腫瘍体積）を、ＣＰＴ−１１難治性とみなした。これらのマウスを選択し、無作為化して２群に分けた。１つの群はＭＴＤ（最大耐量）のＣＰＴ−１１（４０ｍｇ／ｋｇ／回；ｑ２ｄ×５）での治療、もう一方の群はＭＴＤの４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）（化合物９）（１０ｍｇ／ｋｇ／回、ｑ２ｄ×５）での治療を１６日目に開始した。薬物は尾静脈から静脈投与された。
【０１０７】
結果を図１に示す。さらにＣＰＴ−１１で処置したＣＰＴ−１１難治性マウスでは、腫瘍は増殖し続けた。４２日目には、腫瘍体積は１５日目と比較して２５５％増加した。４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）（化合物９）で処置したマウスでは、腫瘍体積は４２日目には１５日目と比較して２５％減少した。ＣＰＴ−１１で処置した２９％および１００％の動物が、それぞれ４２日目および５４日目に、過剰の全身腫瘍組織量（＞１，６５０ｍｍ3）に起因して致死した。４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）で処置された群では、６３日目に７匹のうちわずかに１匹のみが致死した。 ４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）で処置されたマウスの５８％が、７２日目には＜１，６５０ｍｍ3の腫瘍を有していた。この結果は、４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）が、ＣＰＴ−１１難治性の癌の処置において治療効果を有することを示すものである。図１のデータは平均±標準偏差（ｎ＝７）を表している。
【０１０８】
理論に縛られはしないが、本明細書に記載される化合物を使用する療法は、予想外に、ＣＰＴ−１１に関連する抵抗性を無効にする。本明細書に記載される療法は、潜在的薬物抵抗性を回避し、低減することにより、さらに効果的に癌を治療する方法を提供する。患者および臨床医学者は、癌治療におけるＣＰＴ−１１系の療法と比較して、本明細書に記載される化合物に対する抵抗性が予想外に欠如していることによる恩恵を受けうる。
【０１０９】
実施例２：ＣＰＴ−１１に対して難治性のヒト結腸直腸腫瘍を異種移植したマウスの２回目の処置における４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）の治療効果
右脇腹に１×１０6細胞／マウスを皮下注射することによってヌードマウスにヒトＨＴ−２９結腸直腸腫瘍を定着させた。腫瘍が１００ｍｍ3の平均体積に達したときに、マウスをＣＰＴ−１１で処置した（４０ｍｇ／ｋｇ／回；ｑ２ｄ×４）。マウスの腫瘍増殖をモニターした。１５日目にＣＰＴ−１１療法に反応するマウス（腫瘍体積＜３×ＣＰＴ−１１療法開始時の初期腫瘍体積を有するマウス、すなわち、ＣＰＴ感受性とみなされたマウス）を選択し、無作為化して２群に分けた。１つの群はＭＴＤ（最大耐量）のＣＰＴ−１１（４０ｍｇ／ｋｇ／回；ｑ２ｄ×５）でのさらなる処置、もう一方の群はＭＴＤの４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）（１０ｍｇ／ｋｇ／回、ｑ２ｄ×５）での処置を、１６日目に開始した。薬物は尾静脈から静脈投与された。
【０１１０】
結果を図２に示す。５４日目には、ＣＰＴ−１１で処置したマウスでは、腫瘍体積は１日目と比較して１２９８％増加した。４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）で処置したマウスでは、腫瘍体積は緩やかに１９３％増加した。さらには、ＣＰＴ−１１で処置した群では、６１日目現在、６０％の動物が過剰の全身腫瘍組織量のために致死した。４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）（化合物９）で処置された群では、６１日目において、致死したものはなかった。この結果は、４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）が、ＣＰＴ−１１の治療活性よりも優れており、ＣＰＴ−１１難治性の癌の処置における２回目以降の回においてきわめて効果的であることを示すものである。図２のデータは平均±標準偏差（ｎ＝１０）を表している。
【０１１１】
実施例３．ＣＰＴ難治性細胞系における４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−(７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン) のインビトロにおける細胞毒性
ＣＰＴ−１１難治性細胞系（ＣＥＭ／Ｃ２）および対応する非難治性の親細胞系をＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、およびＣＰＴ−１１で処置した。ＣＥＭ／Ｃ２およびＣＥＭは、ＮＣＩから入手した。ＣＥＭ細胞系は、急性リンパ芽球性白血病細胞系である。各薬物のインビトロ細胞毒性について、ＭＴＳアッセイを使用して測定した。簡潔に説明すると、細胞を９６ウェルプレートに設置し（８×１０4／ウェル）、次に ３７℃で２日間、４−アーム40KＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）（化合物９）、ＣＰＴまたは遊離型の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを、連続希釈法で処置した。培養の終わりにＭＴＳ染料を加え、３７℃で２〜３時間インキュベートし、 着色した生成物（ホルマザン）の形成を４９０ｎｍで測定した。各薬物濃度における％生存能力を、［ＯＤ試験サンプル−バックグラウンド］／［ＯＤ対照（未処置）−バックグラウンド］として算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して算出した％生存能力（生存率）およびＩＣ50値を関数として、対数プロット（薬物）によってシグモイド型の用量反応曲線を得た。
【０１１２】
結果を図３および４に記載する。細胞毒性（ＩＣ50となる各化合物のμＭ）は、各化合物のインビトロにおける抗腫瘍有効性を示す。この研究は、ＣＰＴ−難治性の癌における４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）の治療効果を決定するのに用いられた。４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）は、図３に示すようなＣＰＴに対して難治性の急性リンパ芽球性白血病細胞系において、ＣＰＴ−１１よりも約１０倍有効であった。さらには、４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）、ＣＰＴ−１１および７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのすべてが、図４に示すような親細胞系（ＣＥＭ）において同様の有効性を示した。この結果は、４−アームＰＥＧ−Ｇｌｙ−（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）がＣＰＴなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤に対して抵抗性の癌の治療に有効であることを示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における抵抗性または難治性の癌の治療方法であって、
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
またはそれらの薬学的に許容される塩を、有効量で、哺乳動物に投与する工程を有してなり、
ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、ＯＨまたは
【化２】
であり、
ここで、
Ｌは二官能性のリンカーであり、
ｍは０または正の整数であり、
ｎは正の整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4 のすべてがＯＨではないことを条件とする、
方法。
【請求項２】
前記抵抗性または難治性の癌が、充実性腫瘍、リンパ腫、肺癌、小細胞肺癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、卵巣癌および胃癌からなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記抵抗性または難治性の癌が結腸直腸癌であることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記抵抗性または難治性の癌が充実性腫瘍を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記抵抗性または難治性の癌が転移性癌を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記癌がカンプトテシンまたはカンプトテシン類似体を用いた治療に対して抵抗性または難治性であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記癌がＣＰＴ−１１を用いた治療に対して抵抗性または難治性であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記癌がカンプトテシンを用いた治療に対して抵抗性または難治性であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項９】
Ｌがアミノ酸またはアミノ酸誘導体の残基であり、前記アミノ酸誘導体が、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、β−アラニン、β−アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、ピペリジン酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、２，４−アミノ酪酸、デスモシン、２，２−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロイソロイシン、Ｎ−メチルグリシン、サルコシン、Ｎ−メチル−イソロイシン、６−Ｎ−メチルリジン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、およびオルニチンからなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１０】
Ｌが、グリシン、アラニン、メチオニン、またはサルコシン残基であることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｌがグリシン残基であることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１２】
Ｌが下記からなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の方法であって、
【化３−１】
【化３−２】
【化３−３】
ここで、
Ｒ21−Ｒ29は、独立して、水素、アミノ、置換アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シリルエーテル、スルホニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルメルカプト、アリールメルカプト、置換アリールメルカプト、置換Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-19分岐鎖アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6置換アルキル、Ｃ2-6 置換アルケニル、Ｃ2-6置換アルキニル、Ｃ3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ2-6アルカノイル、アリールカルボニル、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ2-6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ2-6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、Ｃ2-6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、Ｃ2-6置換アルカノイルオキシ、および置換アリールカルボニルオキシから選択され、
（ｔ）、（ｔ’） および（ｙ）は、独立して、ゼロまたは正の整数から選択され、
（ｖ）は０または１である、
方法。
【請求項１３】
ｍが約１〜約１０であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１４】
ｍが約１であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１５】
ｎが約２８〜約３４１であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１６】
ｎが約１１４〜約２２７であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１７】
ｎが約２２７であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）の化合物が医薬組成物の一部であり、かつ、該医薬組成物に含まれる前記式（Ｉ）の化合物が約３．９単位の：
【化４】
を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記からなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の方法：
【化５−１】
【化５−２】
【請求項２０】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記：
【化６】
であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、約０．１〜約４５ｍｇ／ｍ2／回の量で投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、約１．２５〜約１６．５ｍｇ／ｍ2／回の量で投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、第２の化学療法剤と組み合わせて、同時にまたは連続して投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２４】
哺乳動物における抵抗性または難治性の癌を治療する方法であって、下記化合物：
【化７】
を、約１．２５〜約１６．５ｍｇ／ｍ2／回の有効量で、前記哺乳動物に投与する工程を有してなり、
ここで、ｎは約２８〜約３４１である、
方法。
【請求項２５】
前記癌が、カンプトテシンまたはＣＰＴ−１１に対して抵抗性または難治性であり、ｎが約２２７であることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項１】
哺乳動物における抵抗性または難治性の癌の治療方法であって、
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
またはそれらの薬学的に許容される塩を、有効量で、哺乳動物に投与する工程を有してなり、
ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、ＯＨまたは
【化２】
であり、
ここで、
Ｌは二官能性のリンカーであり、
ｍは０または正の整数であり、
ｎは正の整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4 のすべてがＯＨではないことを条件とする、
方法。
【請求項２】
前記抵抗性または難治性の癌が、充実性腫瘍、リンパ腫、肺癌、小細胞肺癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、卵巣癌および胃癌からなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記抵抗性または難治性の癌が結腸直腸癌であることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記抵抗性または難治性の癌が充実性腫瘍を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記抵抗性または難治性の癌が転移性癌を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記癌がカンプトテシンまたはカンプトテシン類似体を用いた治療に対して抵抗性または難治性であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記癌がＣＰＴ−１１を用いた治療に対して抵抗性または難治性であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記癌がカンプトテシンを用いた治療に対して抵抗性または難治性であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項９】
Ｌがアミノ酸またはアミノ酸誘導体の残基であり、前記アミノ酸誘導体が、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、β−アラニン、β−アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、ピペリジン酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、２，４−アミノ酪酸、デスモシン、２，２−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロイソロイシン、Ｎ−メチルグリシン、サルコシン、Ｎ−メチル−イソロイシン、６−Ｎ−メチルリジン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、およびオルニチンからなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１０】
Ｌが、グリシン、アラニン、メチオニン、またはサルコシン残基であることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｌがグリシン残基であることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１２】
Ｌが下記からなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の方法であって、
【化３−１】
【化３−２】
【化３−３】
ここで、
Ｒ21−Ｒ29は、独立して、水素、アミノ、置換アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シリルエーテル、スルホニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルメルカプト、アリールメルカプト、置換アリールメルカプト、置換Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-19分岐鎖アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6置換アルキル、Ｃ2-6 置換アルケニル、Ｃ2-6置換アルキニル、Ｃ3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ2-6アルカノイル、アリールカルボニル、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ2-6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ2-6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、Ｃ2-6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、Ｃ2-6置換アルカノイルオキシ、および置換アリールカルボニルオキシから選択され、
（ｔ）、（ｔ’） および（ｙ）は、独立して、ゼロまたは正の整数から選択され、
（ｖ）は０または１である、
方法。
【請求項１３】
ｍが約１〜約１０であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１４】
ｍが約１であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１５】
ｎが約２８〜約３４１であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１６】
ｎが約１１４〜約２２７であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１７】
ｎが約２２７であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）の化合物が医薬組成物の一部であり、かつ、該医薬組成物に含まれる前記式（Ｉ）の化合物が約３．９単位の：
【化４】
を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記からなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の方法：
【化５−１】
【化５−２】
【請求項２０】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記：
【化６】
であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、約０．１〜約４５ｍｇ／ｍ2／回の量で投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、約１．２５〜約１６．５ｍｇ／ｍ2／回の量で投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、第２の化学療法剤と組み合わせて、同時にまたは連続して投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２４】
哺乳動物における抵抗性または難治性の癌を治療する方法であって、下記化合物：
【化７】
を、約１．２５〜約１６．５ｍｇ／ｍ2／回の有効量で、前記哺乳動物に投与する工程を有してなり、
ここで、ｎは約２８〜約３４１である、
方法。
【請求項２５】
前記癌が、カンプトテシンまたはＣＰＴ−１１に対して抵抗性または難治性であり、ｎが約２２７であることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１０−５１８１２０（Ｐ２０１０−５１８１２０Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４９２５９（Ｐ２００９−５４９２５９）
【出願日】平成２０年２月８日（２００８．２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３４３８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９８１７８
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５０５３５４８９９）エンゾン ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド (28)
【氏名又は名称原語表記】ＥＮＺＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月８日（２００８．２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３４３８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９８１７８
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５０５３５４８９９）エンゾン ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド (28)
【氏名又は名称原語表記】ＥＮＺＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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