８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態Ｂ
【課題】製薬学的調製において取り扱い易い８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＣＣＤＣ）の限定された変態の結晶形の提供。
【解決手段】式（Ｉ）の結晶変態Ｂ、その製造法及び製薬学的調製物中におけるその使用。
【解決手段】式（Ｉ）の結晶変態Ｂ、その製造法及び製薬学的調製物中におけるその使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の限定された結晶変態、その製造法及び製薬学的調製物中におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記において、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
【０００４】
の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸をＣＣＤＣと呼ぶ。
【０００５】
ＣＣＤＣはＤＥ−Ａ １９ ６３３ ８０５又はＰＣＴ出願Ｎｏ．９７ ９０３ ２６０．４から既知である。これらの刊行物に従うと、それは補助塩基の存在下に、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物中で７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンと反応させることにより製造される。混合物に水を加え、次いでジクロロメタンを用いてＣＣＤＣを水から抽出し、抽出剤を除去することにより単離する。これは、その結晶変態が明瞭でない粉末を与える。それどころか、粉末は大部分非晶質であり、種々の結晶変態の混合物を含有し得る。偶然に均一な結晶変態が生成しても、それをどのようにして限定された形態で抽出し、得ることができるかが明らかでない。しかしながら、種々の結晶変態で存在し得る活性化合物に関し、その結晶変態のいずれを薬剤の製造に用いるかを明瞭に述べ得ることは、薬剤の製造のための必須条件である。
【０００６】
上記で概述した製造法により得られる部分的に非晶質の粉末はさらに吸湿性である。しかしながら、非晶質の固体、そして特に吸湿性の固体は、例えばそれらが低い嵩密度及び不満足な流動性を有しているために、製薬学的に処理する場合に取り扱い難い。さらに、吸湿性の固体の取り扱いは、例えば活性化合物含有率又は調製される固体調剤の安定性に関して再現性のある結果を得るために、特殊な作業法及び装置を必要とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＤＥ−Ａ １９ ６３３ ８０５
【特許文献２】ＰＣＴ出願Ｎｏ．９７ ９０３ ２６０．４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、その物理的性質、特にその結晶性及び水に対するその挙動のおかげで製薬学的調製において取り扱い易いＣＣＤＣの限定された変態の結晶形を製造することである。
【０００９】
この目的は、本発明に従い、以下において変態Ｂと呼ぶＣＣＤＣの新規な結晶形により達成される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、本発明は、下記の表１に挙げる高及び中強度（＞３０％相対強度）の反射シグナル（２シータ）を有するＸ−線粉末回折図を有することを特徴とするＣＣＤＣの結晶変態Ｂを提供する。
【００１１】
【表１】
【００１２】
変態ＢのＸ−線粉末回折図をまた図１に示す。
【００１３】
さらに、本発明に従うＣＣＤＣ変態Ｂは、もっと別の複数の性質においてＣＣＤＣの他の形態と異なる。これらの性質は、また、独立して又は他のパラメーターと一緒になって、本発明に従うＣＣＤＣ変態Ｂを特性化するためにも役立つ。
【００１４】
変態ＢのＣＣＤＣは、示差熱分析（ＤＴＡ）を用いて決定される２４３℃〜２４５℃の融点により特徴付けられる。特徴的な示差熱分析図（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｔｈｅ
ｒｍｏｄｉａｇｒａｍ）を図２に示す。
【００１５】
変態ＢのＣＣＤＣは、それが図３に示すようなＫＢｒ中で測定される赤外スペクトルを有することを特徴とする。
【００１６】
変態ＢのＣＣＤＣは、下記に示す製造法の１つによりそれが得られ得ることを特徴とする。ＣＣＤＣの結晶変態Ｂは、式（ＩＩ）
【００１７】
【化２】
【００１８】
［式中、
Ｈａｌはフッ素を示すか、又は好ましくは塩素を示す］
の７−ハロゲノ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び式（ＩＩＩ）
【００１９】
【化３】
【００２０】
の（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを適宜塩基の存在下に、極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド及びスルホランとの混合物におけるエタノール中で反応させることによるか、
あるいは
未知の変態のＣＣＤＣをエタノール、プロパノールもしくはイソプロパノールのような希釈剤中、又はこれらのアルコールと極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランとの混合物中で、適宜塩基の存在下において加熱し、続いて混合物を冷却し、結晶変態ＢのＣＣＤＣを単離することにより得られる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、ＣＣＤＣの結晶変態ＢのＸ−線粉末回折図である。
【図２】図２は、ＣＣＤＣの結晶変態Ｂの示差熱分析図である。
【図３】図３は、ＣＣＤＣの赤外スペクトル（ＫＢｒ）である。
【図４】図４は、非晶質ＣＣＤＣのＸ−線粉末回折図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
結晶変態ＢのＣＣＤＣは驚く程安定であり、長期間保存しても他の結晶変態又は非晶質
形態に変化しない。さらに、非晶質ＣＣＤＣと比較して、変態Ｂは大気から吸収する水が少ないという傾向がある。これらの理由で、それは錠剤又は他の固体調剤の調製に非常に適している。その安定性のおかげで、それはこれらの調剤に所望の長期保存安定性を与える。従って、結晶変態Ｂを用い、限定され且つ目標とする方法で（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍａｎｎｅｒ）、ＣＣＤＣの安定な固体調製物を調製することが可能である。
【００２３】
結晶変態ＢのＣＣＤＣは、ヒトの医学及び獣医学の分野における病原性バクテリアに対して非常に活性である。その広い使用分野はＣＣＤＣのそれに相当する。
【００２４】
変態ＢのＣＣＤＣの製造のために好ましい塩基は、第３級アミン類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）、Ｎ−メチル−ピペリジン、Ｎ−エチル−ピペリジン、Ｎ−プロピルピペリジン及びＮ−ブチル−ピペリジンである。トリエチルアミン及びエチル−ジイソプロピルアミンが特別に好ましい。化合物（ＩＩ）のモル当たりに１〜２モルの塩基、好ましくは１．１〜１．５モルの塩基が通常用いられる。
【００２５】
エタノールならびにＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド及びスルホランの混合物が用いられる場合、エタノール及び極性非プロトン性溶媒は０．５対１〜４対１の比率で存在し；１対１〜３対１の比率が好ましい。
【００２６】
反応は大気圧において、又は１バール〜１００バール、好ましくは１バール〜２０バールの高められた圧力で行われる。
【００２７】
反応は０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１５０℃の温度で行われる。
【００２８】
化合物（ＩＩ）のモル当たりに１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルの化合物（ＩＩＩ）が通常用いられる。
【００２９】
結晶変態ＢのＣＣＤＣは反応混合物から沈澱し、吸引濾過され得る。吸引濾過された固体をエタノールを用いる洗浄により精製することができる。
【００３０】
ＣＣＤＣの製造のための式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の出発材料は既知である（ＤＥ−Ａ
１９ ６３３ ８０５を参照されたい）。
【００３１】
未知の変態のＣＣＤＣをエタノール、プロパノールもしくはイソプロパノールのような希釈剤中で、あるいはこれらのアルコールと極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランとの混合物中で複数時間加熱する場合は、続いてそれを室温で吸引濾過し、エタノールで洗浄し、次いで乾燥する。この方法の場合、同様にトリエチルアミン又はエチル−ジイソプロピルアミンを塩基として加えるのが好ましい（活性化合物のモル当たりに約０．０１〜０．１モルの塩基）。
【００３２】
ＣＣＤＣの結晶変態Ｂを特性化するためのＸ−線粉末回折図は、Ｓｔｏｅからの位置−感受性検出器（ｌｏｃａｔｉｏｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）（ＰＳＤ２）を有する透過型回折装置（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ）ＳＴＡＤＩ−Ｐを用いて得た。
【００３３】
示差熱分析の融点はＭｅｔｔｌｅｒ−ＴｏｌｅｄｏからのＤＳＣ ８２０装置を用いて得た。この場合、結晶変態ＢのＣＣＤＣの試料をアルミニウムるつぼ中で、大気にさらして１０Ｋ／分で加熱した。ＫＢｒ ＩＲスペクトルはＢｉｏｒａｄからのＦＴＳ ６０Ａ装置を用いて得た。
【００３４】
下記の実施例は、本発明を制限することなく、それを例示するものである。下記の実施例で用いる溶媒／塩基系が特に好ましい。
【実施例】
【００３５】
比較実施例
３．０７ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１．３９ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、２．２４ｇの１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、２９．５ｍｌのジメチルホルムアミド及び２９．５ｍｌのアセトニトリルの混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を６０℃の浴温で回転蒸発器を用いて濃縮し、残留物を１０ｍｌの水中に取り上げる。得られる溶液を希塩酸を用いてｐＨ７に調節し、固体を濾過する。濾液を各回２０ｍｌのジクロロメタンを用いて３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を６０℃の浴温で回転蒸発器を用いて濃縮する。これは２．４ｇの明−褐色の固体を与え、それは図４に示すＸ−線粉末回折図を有し、従って主に非晶質である。
【００３６】
９５％の相対大気湿度において（水中の沈降物を有するＮａ2ＨＰＯ4ｘ１２Ｈ2Ｏの飽和溶液を用いて確立）、この方法に従って得た固体は１日以内に約１７重量％の水を吸収する。
【００３７】
実施例１
１０１２ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を最初に３３００ｍｌのエタノール、１９８０ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び５３４ｇのジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）の混合物中に入れる。混合物を加熱還流し、次いで４５９ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを滴下する。滴下が終了した後、混合物を還流下でさらに３時間撹拌し、次いで室温に冷まし、固体を吸引濾過し、合計で１８００ｍｌのエタノールを用いて洗浄する。
【００３８】
得られる固体を４６５０ｍｌのエタノール及び４１ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混合物中に懸濁させ、反応混合物を還流下で３時間加熱する。反応混合物を再び室温に冷まし、固体を吸引濾過し、合計で１０００ｍｌのＥｔＯＨを用いて洗浄し、重量が一定のままになるまで真空乾燥室中で６０〜７０℃において乾燥する。これは１１３０ｇのベージュ色の固体を与え、それは図１に示すＸ−線粉末回折図、図２に示す示差熱分析図及び図３に示すＩＲスペクトルを有する。
【００３９】
９５％の相対大気湿度において（水中の沈降物を有するＮａ2ＨＰＯ4ｘ１２Ｈ2Ｏの飽和溶液を用いて確立）、この方法に従って得た固体は１日以内に約１重量％の水を吸収する。
【００４０】
実施例２
４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのエタノール、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び１．９ｇのトリエチルアミンの混合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。室温において、固体を吸引濾過し、合計で１０ｍｌのエタノールを用いて洗浄し、重量が一定のままになるまで乾燥する。これは５．２３ｇのベージュ色の固体を与え、その示差熱分析図は変態Ｂのそれに相当する。
【００４１】
実施例３
４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのエタノール、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び２．１２ｇのＮ−エチル−ピペリジンの混合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。室温において、固体を吸引濾過し、合計で１０ｍｌのエタノールを用いて洗浄し、重量が一定のままになるまで乾燥する。これは５．１ｇのベージュ色の固体を与え、その示差熱分析図は変態Ｂのそれに相当する。
【００４２】
実施例４
９．２ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、３０ｍｌのエタノール、１８ｍｌのジメチルホルムアミド及び４．８５ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混合物を加熱還流する。４．１７ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。室温において、固体を吸引濾過し、合計で２０ｍｌのエタノールを用いて洗浄し、重量が一定のままになるまで乾燥する。これは１１ｇのベージュ色の固体を与え、その示差熱分析図は変態Ｂのそれに相当する。
【００４３】
実施例５
９．２ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、３０ｍｌのエタノール、１８ｍｌのスルホラン及び４．８５ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混合物を加熱還流する。４．１７ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。室温において、固体を吸引濾過し、合計で２０ｍｌのエタノールを用いて洗浄し、重量が一定のままになるまで乾燥する。これは１０．８ｇのベージュ色の固体を与え、その示差熱分析図は変態Ｂのそれに相当する。
【００４４】
実施例６
０．５ｇの比較実施例からの固体を３ｍｌのエタノール中に懸濁させる。反応混合物を還流において３時間加熱し、固体を室温で吸引濾過し、乾燥する。Ｘ−線粉末回折図は変態Ｂのそれに相当する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の限定された結晶変態、その製造法及び製薬学的調製物中におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記において、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
【０００４】
の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸をＣＣＤＣと呼ぶ。
【０００５】
ＣＣＤＣはＤＥ−Ａ １９ ６３３ ８０５又はＰＣＴ出願Ｎｏ．９７ ９０３ ２６０．４から既知である。これらの刊行物に従うと、それは補助塩基の存在下に、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物中で７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンと反応させることにより製造される。混合物に水を加え、次いでジクロロメタンを用いてＣＣＤＣを水から抽出し、抽出剤を除去することにより単離する。これは、その結晶変態が明瞭でない粉末を与える。それどころか、粉末は大部分非晶質であり、種々の結晶変態の混合物を含有し得る。偶然に均一な結晶変態が生成しても、それをどのようにして限定された形態で抽出し、得ることができるかが明らかでない。しかしながら、種々の結晶変態で存在し得る活性化合物に関し、その結晶変態のいずれを薬剤の製造に用いるかを明瞭に述べ得ることは、薬剤の製造のための必須条件である。
【０００６】
上記で概述した製造法により得られる部分的に非晶質の粉末はさらに吸湿性である。しかしながら、非晶質の固体、そして特に吸湿性の固体は、例えばそれらが低い嵩密度及び不満足な流動性を有しているために、製薬学的に処理する場合に取り扱い難い。さらに、吸湿性の固体の取り扱いは、例えば活性化合物含有率又は調製される固体調剤の安定性に関して再現性のある結果を得るために、特殊な作業法及び装置を必要とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＤＥ−Ａ １９ ６３３ ８０５
【特許文献２】ＰＣＴ出願Ｎｏ．９７ ９０３ ２６０．４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、その物理的性質、特にその結晶性及び水に対するその挙動のおかげで製薬学的調製において取り扱い易いＣＣＤＣの限定された変態の結晶形を製造することである。
【０００９】
この目的は、本発明に従い、以下において変態Ｂと呼ぶＣＣＤＣの新規な結晶形により達成される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、本発明は、下記の表１に挙げる高及び中強度（＞３０％相対強度）の反射シグナル（２シータ）を有するＸ−線粉末回折図を有することを特徴とするＣＣＤＣの結晶変態Ｂを提供する。
【００１１】
【表１】
【００１２】
変態ＢのＸ−線粉末回折図をまた図１に示す。
【００１３】
さらに、本発明に従うＣＣＤＣ変態Ｂは、もっと別の複数の性質においてＣＣＤＣの他の形態と異なる。これらの性質は、また、独立して又は他のパラメーターと一緒になって、本発明に従うＣＣＤＣ変態Ｂを特性化するためにも役立つ。
【００１４】
変態ＢのＣＣＤＣは、示差熱分析（ＤＴＡ）を用いて決定される２４３℃〜２４５℃の融点により特徴付けられる。特徴的な示差熱分析図（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｔｈｅ
ｒｍｏｄｉａｇｒａｍ）を図２に示す。
【００１５】
変態ＢのＣＣＤＣは、それが図３に示すようなＫＢｒ中で測定される赤外スペクトルを有することを特徴とする。
【００１６】
変態ＢのＣＣＤＣは、下記に示す製造法の１つによりそれが得られ得ることを特徴とする。ＣＣＤＣの結晶変態Ｂは、式（ＩＩ）
【００１７】
【化２】
【００１８】
［式中、
Ｈａｌはフッ素を示すか、又は好ましくは塩素を示す］
の７−ハロゲノ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び式（ＩＩＩ）
【００１９】
【化３】
【００２０】
の（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを適宜塩基の存在下に、極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド及びスルホランとの混合物におけるエタノール中で反応させることによるか、
あるいは
未知の変態のＣＣＤＣをエタノール、プロパノールもしくはイソプロパノールのような希釈剤中、又はこれらのアルコールと極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランとの混合物中で、適宜塩基の存在下において加熱し、続いて混合物を冷却し、結晶変態ＢのＣＣＤＣを単離することにより得られる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、ＣＣＤＣの結晶変態ＢのＸ−線粉末回折図である。
【図２】図２は、ＣＣＤＣの結晶変態Ｂの示差熱分析図である。
【図３】図３は、ＣＣＤＣの赤外スペクトル（ＫＢｒ）である。
【図４】図４は、非晶質ＣＣＤＣのＸ−線粉末回折図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
結晶変態ＢのＣＣＤＣは驚く程安定であり、長期間保存しても他の結晶変態又は非晶質
形態に変化しない。さらに、非晶質ＣＣＤＣと比較して、変態Ｂは大気から吸収する水が少ないという傾向がある。これらの理由で、それは錠剤又は他の固体調剤の調製に非常に適している。その安定性のおかげで、それはこれらの調剤に所望の長期保存安定性を与える。従って、結晶変態Ｂを用い、限定され且つ目標とする方法で（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍａｎｎｅｒ）、ＣＣＤＣの安定な固体調製物を調製することが可能である。
【００２３】
結晶変態ＢのＣＣＤＣは、ヒトの医学及び獣医学の分野における病原性バクテリアに対して非常に活性である。その広い使用分野はＣＣＤＣのそれに相当する。
【００２４】
変態ＢのＣＣＤＣの製造のために好ましい塩基は、第３級アミン類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）、Ｎ−メチル−ピペリジン、Ｎ−エチル−ピペリジン、Ｎ−プロピルピペリジン及びＮ−ブチル−ピペリジンである。トリエチルアミン及びエチル−ジイソプロピルアミンが特別に好ましい。化合物（ＩＩ）のモル当たりに１〜２モルの塩基、好ましくは１．１〜１．５モルの塩基が通常用いられる。
【００２５】
エタノールならびにＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド及びスルホランの混合物が用いられる場合、エタノール及び極性非プロトン性溶媒は０．５対１〜４対１の比率で存在し；１対１〜３対１の比率が好ましい。
【００２６】
反応は大気圧において、又は１バール〜１００バール、好ましくは１バール〜２０バールの高められた圧力で行われる。
【００２７】
反応は０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１５０℃の温度で行われる。
【００２８】
化合物（ＩＩ）のモル当たりに１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルの化合物（ＩＩＩ）が通常用いられる。
【００２９】
結晶変態ＢのＣＣＤＣは反応混合物から沈澱し、吸引濾過され得る。吸引濾過された固体をエタノールを用いる洗浄により精製することができる。
【００３０】
ＣＣＤＣの製造のための式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の出発材料は既知である（ＤＥ−Ａ
１９ ６３３ ８０５を参照されたい）。
【００３１】
未知の変態のＣＣＤＣをエタノール、プロパノールもしくはイソプロパノールのような希釈剤中で、あるいはこれらのアルコールと極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランとの混合物中で複数時間加熱する場合は、続いてそれを室温で吸引濾過し、エタノールで洗浄し、次いで乾燥する。この方法の場合、同様にトリエチルアミン又はエチル−ジイソプロピルアミンを塩基として加えるのが好ましい（活性化合物のモル当たりに約０．０１〜０．１モルの塩基）。
【００３２】
ＣＣＤＣの結晶変態Ｂを特性化するためのＸ−線粉末回折図は、Ｓｔｏｅからの位置−感受性検出器（ｌｏｃａｔｉｏｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）（ＰＳＤ２）を有する透過型回折装置（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ）ＳＴＡＤＩ−Ｐを用いて得た。
【００３３】
示差熱分析の融点はＭｅｔｔｌｅｒ−ＴｏｌｅｄｏからのＤＳＣ ８２０装置を用いて得た。この場合、結晶変態ＢのＣＣＤＣの試料をアルミニウムるつぼ中で、大気にさらして１０Ｋ／分で加熱した。ＫＢｒ ＩＲスペクトルはＢｉｏｒａｄからのＦＴＳ ６０Ａ装置を用いて得た。
【００３４】
下記の実施例は、本発明を制限することなく、それを例示するものである。下記の実施例で用いる溶媒／塩基系が特に好ましい。
【実施例】
【００３５】
比較実施例
３．０７ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１．３９ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、２．２４ｇの１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、２９．５ｍｌのジメチルホルムアミド及び２９．５ｍｌのアセトニトリルの混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を６０℃の浴温で回転蒸発器を用いて濃縮し、残留物を１０ｍｌの水中に取り上げる。得られる溶液を希塩酸を用いてｐＨ７に調節し、固体を濾過する。濾液を各回２０ｍｌのジクロロメタンを用いて３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を６０℃の浴温で回転蒸発器を用いて濃縮する。これは２．４ｇの明−褐色の固体を与え、それは図４に示すＸ−線粉末回折図を有し、従って主に非晶質である。
【００３６】
９５％の相対大気湿度において（水中の沈降物を有するＮａ2ＨＰＯ4ｘ１２Ｈ2Ｏの飽和溶液を用いて確立）、この方法に従って得た固体は１日以内に約１７重量％の水を吸収する。
【００３７】
実施例１
１０１２ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を最初に３３００ｍｌのエタノール、１９８０ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び５３４ｇのジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）の混合物中に入れる。混合物を加熱還流し、次いで４５９ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを滴下する。滴下が終了した後、混合物を還流下でさらに３時間撹拌し、次いで室温に冷まし、固体を吸引濾過し、合計で１８００ｍｌのエタノールを用いて洗浄する。
【００３８】
得られる固体を４６５０ｍｌのエタノール及び４１ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混合物中に懸濁させ、反応混合物を還流下で３時間加熱する。反応混合物を再び室温に冷まし、固体を吸引濾過し、合計で１０００ｍｌのＥｔＯＨを用いて洗浄し、重量が一定のままになるまで真空乾燥室中で６０〜７０℃において乾燥する。これは１１３０ｇのベージュ色の固体を与え、それは図１に示すＸ−線粉末回折図、図２に示す示差熱分析図及び図３に示すＩＲスペクトルを有する。
【００３９】
９５％の相対大気湿度において（水中の沈降物を有するＮａ2ＨＰＯ4ｘ１２Ｈ2Ｏの飽和溶液を用いて確立）、この方法に従って得た固体は１日以内に約１重量％の水を吸収する。
【００４０】
実施例２
４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのエタノール、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び１．９ｇのトリエチルアミンの混合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。室温において、固体を吸引濾過し、合計で１０ｍｌのエタノールを用いて洗浄し、重量が一定のままになるまで乾燥する。これは５．２３ｇのベージュ色の固体を与え、その示差熱分析図は変態Ｂのそれに相当する。
【００４１】
実施例３
４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのエタノール、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び２．１２ｇのＮ−エチル−ピペリジンの混合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。室温において、固体を吸引濾過し、合計で１０ｍｌのエタノールを用いて洗浄し、重量が一定のままになるまで乾燥する。これは５．１ｇのベージュ色の固体を与え、その示差熱分析図は変態Ｂのそれに相当する。
【００４２】
実施例４
９．２ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、３０ｍｌのエタノール、１８ｍｌのジメチルホルムアミド及び４．８５ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混合物を加熱還流する。４．１７ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。室温において、固体を吸引濾過し、合計で２０ｍｌのエタノールを用いて洗浄し、重量が一定のままになるまで乾燥する。これは１１ｇのベージュ色の固体を与え、その示差熱分析図は変態Ｂのそれに相当する。
【００４３】
実施例５
９．２ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、３０ｍｌのエタノール、１８ｍｌのスルホラン及び４．８５ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混合物を加熱還流する。４．１７ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。室温において、固体を吸引濾過し、合計で２０ｍｌのエタノールを用いて洗浄し、重量が一定のままになるまで乾燥する。これは１０．８ｇのベージュ色の固体を与え、その示差熱分析図は変態Ｂのそれに相当する。
【００４４】
実施例６
０．５ｇの比較実施例からの固体を３ｍｌのエタノール中に懸濁させる。反応混合物を還流において３時間加熱し、固体を室温で吸引濾過し、乾燥する。Ｘ−線粉末回折図は変態Ｂのそれに相当する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の高及び中強度の反射シグナル（２シータ）
【表１】
を有するＸ−線粉末回折図を有することを特徴とする８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＣＣＤＣ）の結晶変態Ｂ。
【請求項２】
以下の高及び中強度の反射シグナル（２シータ）
【表２】
を有するＸ−線粉末回折図、ならびにＤＴＡにより決定される２４３℃〜２４５℃の融点を有することを特徴とする８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＣＣＤＣ）の結晶変態Ｂ。
【請求項３】
式（ＩＩ）
【化１】
［式中、
Ｈａｌはフッ素又は塩素を示す］
の７−ハロゲノ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び式（ＩＩＩ）
【化２】
の（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを適宜塩基の存在下に、極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド及びスルホランとの混合物におけるエタノール中で反応させることによるか；
あるいは
未知の変態のＣＣＤＣをエタノール、プロパノールもしくはイソプロパノールのような希釈剤中又はこれらのアルコールと極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランとの混合物中で、適宜塩基の存在下において加熱し、続いて混合物を冷却し、ＣＣＤＣの結晶変態Ｂを単離することにより得られ得る、８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＣＣＤＣ）の結晶変態Ｂ。
【請求項４】
式（ＩＩ）
【化３】
［式中、
Ｈａｌはフッ素又は塩素を示す］
の７−ハロゲノ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び式（ＩＩＩ）
【化４】
の（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを適宜塩基の存在下に、極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド及びスルホランとの混合物におけるエタノール中で反応させるか、
あるいは
未知の変態のＣＣＤＣをエタノール、プロパノールもしくはイソプロパノールのような希釈剤中又はこれらのアルコールと極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランとの混合物中で、適宜塩基の存在下において加熱し、続いて混合物を冷却し、ＣＣＤＣの結晶変態Ｂを単離することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のＣＣＤＣの結晶変態Ｂの製造法。
【請求項５】
用いられる溶媒がエタノールの場合、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランをさらなる溶媒として用いることを特徴とする請求項４に記載のＣＣＤＣの結晶変態Ｂの製造法。
【請求項６】
用いられる溶媒がエタノールの場合、Ｎ−メチル−ピロリドンをさらなる溶媒として用いることを特徴とする請求項４に記載のＣＣＤＣの結晶変態Ｂの製造法。
【請求項７】
用いられる塩基がトリメチルアミン、トリエチルアミン又はエチル−ジイソプロピルアミンであることを特徴とする請求項４に記載のＣＣＤＣの結晶変態Ｂの製造法。
【請求項８】
助剤及び賦形剤に加えて、請求項１〜３のいずれかに記載のＣＣＤＣの結晶変態Ｂを含んでなることを特徴とする薬剤。
【請求項９】
薬剤の製造のための請求項１〜３のいずれかに記載のＣＣＤＣの結晶変態Ｂの使用。
【請求項１０】
抗バクテリア組成物の製造における請求項１〜３のいずれかに記載のＣＣＤＣの結晶変態Ｂの使用。
【請求項１】
以下の高及び中強度の反射シグナル（２シータ）
【表１】
を有するＸ−線粉末回折図を有することを特徴とする８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＣＣＤＣ）の結晶変態Ｂ。
【請求項２】
以下の高及び中強度の反射シグナル（２シータ）
【表２】
を有するＸ−線粉末回折図、ならびにＤＴＡにより決定される２４３℃〜２４５℃の融点を有することを特徴とする８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＣＣＤＣ）の結晶変態Ｂ。
【請求項３】
式（ＩＩ）
【化１】
［式中、
Ｈａｌはフッ素又は塩素を示す］
の７−ハロゲノ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び式（ＩＩＩ）
【化２】
の（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを適宜塩基の存在下に、極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド及びスルホランとの混合物におけるエタノール中で反応させることによるか；
あるいは
未知の変態のＣＣＤＣをエタノール、プロパノールもしくはイソプロパノールのような希釈剤中又はこれらのアルコールと極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランとの混合物中で、適宜塩基の存在下において加熱し、続いて混合物を冷却し、ＣＣＤＣの結晶変態Ｂを単離することにより得られ得る、８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＣＣＤＣ）の結晶変態Ｂ。
【請求項４】
式（ＩＩ）
【化３】
［式中、
Ｈａｌはフッ素又は塩素を示す］
の７−ハロゲノ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び式（ＩＩＩ）
【化４】
の（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを適宜塩基の存在下に、極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド及びスルホランとの混合物におけるエタノール中で反応させるか、
あるいは
未知の変態のＣＣＤＣをエタノール、プロパノールもしくはイソプロパノールのような希釈剤中又はこれらのアルコールと極性非プロトン性希釈剤、例えばＮ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランとの混合物中で、適宜塩基の存在下において加熱し、続いて混合物を冷却し、ＣＣＤＣの結晶変態Ｂを単離することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のＣＣＤＣの結晶変態Ｂの製造法。
【請求項５】
用いられる溶媒がエタノールの場合、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はスルホランをさらなる溶媒として用いることを特徴とする請求項４に記載のＣＣＤＣの結晶変態Ｂの製造法。
【請求項６】
用いられる溶媒がエタノールの場合、Ｎ−メチル−ピロリドンをさらなる溶媒として用いることを特徴とする請求項４に記載のＣＣＤＣの結晶変態Ｂの製造法。
【請求項７】
用いられる塩基がトリメチルアミン、トリエチルアミン又はエチル−ジイソプロピルアミンであることを特徴とする請求項４に記載のＣＣＤＣの結晶変態Ｂの製造法。
【請求項８】
助剤及び賦形剤に加えて、請求項１〜３のいずれかに記載のＣＣＤＣの結晶変態Ｂを含んでなることを特徴とする薬剤。
【請求項９】
薬剤の製造のための請求項１〜３のいずれかに記載のＣＣＤＣの結晶変態Ｂの使用。
【請求項１０】
抗バクテリア組成物の製造における請求項１〜３のいずれかに記載のＣＣＤＣの結晶変態Ｂの使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１２−２３６８４１（Ｐ２０１２−２３６８４１Ａ）
【公開日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１６７３５２（Ｐ２０１２−１６７３５２）
【出願日】平成２４年７月２７日（２０１２．７．２７）
【分割の表示】特願２０００−５８３９０４（Ｐ２０００−５８３９０４）の分割
【原出願日】平成１１年１１月１５日（１９９９．１１．１５）
【出願人】（５０９０６３０２９）バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング (6)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年７月２７日（２０１２．７．２７）
【分割の表示】特願２０００−５８３９０４（Ｐ２０００−５８３９０４）の分割
【原出願日】平成１１年１１月１５日（１９９９．１１．１５）
【出願人】（５０９０６３０２９）バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング (6)
【Ｆターム（参考）】
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